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Año 2006, Volumen 22 nº 2
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EN ESTE NÚMERO …
1 • Utilización de medicamentos
Agonistas dopaminérgicos en el tratamiento inicial de la
enfermedad de Parkinson
El papel de los agonistas dopaminérgicos en la fase inicial del tratamiento de la enfermedad de Parkinson ha sido objeto de controversia durante largo tiempo.
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Utilización de medicamentos
Agonistas dopaminérgicos
en el tratamiento inicial
de la enfermedad
de Parkinson
RESUMEN
ANDALUZ
Boletín Terapéutico
Depósito Legal: GR–356–1984. ISSN 0212–9450. Año XXI, n.º 154 Marzo Abril 2006, Franqueo Concertado 18/30
1
Los agonistas dopaminérgicos se han venido utilizando como
coadyuvantes al tratamiento con levodopa de la enfermedad de
Parkinson. En los últimos años la atención se ha centrado en
la posibilidad de utilizarlos como monoterapia o en combinación con levodopa, como tratamiento de primera línea en la
enfermedad de Parkinson precoz. Tales estrategias de tratamiento permitirían un inicio posterior de levodopa o bien el
uso de menores dosis de levodopa (terapia combinada), retrasando potencialmente las complicaciones asociadas a la terapia con levodopa.
El papel de los agonistas dopaminérgicos en la fase inicial del
tratamiento de la enfermedad de Parkinson ha constituido el
objeto de una viva controversia en los últimos 20 años. Algunos estudios clínicos recientes muestran su eficacia como tratamiento en monoterapia en las fases precoces de la enfermedad de Parkinson, lo que permitiría retrasar la introducción de
la levodopa y la aparición de las complicaciones motoras asociadas a la misma; si bien, en la actualidad no se dispone de
estudios en los que se haya comparado la eficacia de los agonistas dopaminérgicos de más reciente introducción.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central de carácter crónico y progresivo que produce una progresiva
discapacidad del paciente (1,2). Se caracteriza clínicamente por la aparición progresiva de temblor (de reposo, fundamentalmente), lentitud en la realización de movimientos (bradicinesia), aumento del tono muscular (rigidez), inestabilidad postural y
“freezing” de la marcha, debido a la pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la sustancia nigra (3). Se estima una prevalencia de entre 100 a 200 casos
por 100.000 habitantes. El coste social y financiero de la EP es muy elevado, con
tendencia a incrementarse en los últimos tiempos dado el progresivo envejecimiento que experimenta la población en nuestro medio (2). Aunque la causa que origina
la enfermedad sigue siendo desconocida, en cuanto a su fisiopatología, se conoce
que los síntomas anteriores parecen causados por una disminución del neurotransmisor dopamina debido a la pérdida progresiva de neuronas en la sustancia nigra del
cerebro. El grado de depleción de dopamina junto a los cambios fisiopatologicos consecuentes que ocurren en los ganglios basales y otras estructuras del sistema nervioso, determinan la gravedad de la sintomatología del paciente con EP (4,5).
LIMITACIONES DEL TRATAMIENTO
ANTIPARKINSONIANO
El abordaje general para el tratamiento de los pacientes con EP consiste en
la administración de medicamentos que alivian los síntomas y, tal vez, retrasar la
evolución de la enfermedad por su acción neuroprotectora. Esto puede lograrse
tras la restauración de la dopamina mediante la administración de su precursor la
levodopa, que proporciona un control inmediato y satisfactorio para la mayoría de
los síntomas (1).
Sin embargo, tras un período de tiempo variable durante el que se consigue
una respuesta estable al tratamiento con levodopa, aproximadamente hasta el 75%
de los pacientes sufren complicaciones derivadas del tratamiento que suelen presentarse a los 5-6 años de inicio del mismo. Estas aparecen, fundamentalmente
en aquellos pacientes con inicio más precoz de la enfermedad, por debajo de los
60 años, donde prácticamente el 100% presenta algún tipo de complicación. Las
COMPLICACIONES A LARGO PLAZO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Complicaciones atribuibles al tratamiento con levodopa
Motoras
No motoras
Fluctuaciones en la respuesta
Dicinesias
Sensoriales/Psiquiátricas
Deterioro “fin de dosis”
Respuesta “on-off”
De pico de dosis
Dicinesias difásicas
Dolor, acatisia, piernas inquietas
Alteraciones del sueño: fragmentación, pesadillas, sueños
vívidos. Alteraciones del humor. Alteraciones del
comportamiento: hipersexualidad, ludopatía. Alucinaciones,
delirio.
Otras complicaciones
Deterioro cognitivo con evolución a demencia. Alteraciones sensoriales: dolor, parestesias, acatisia nocturna. Alteraciones del sistema nervioso autónomo: gastrointestinales, genitourinarias, piel, cardiovasculares, transpiración. Alteraciones de la marcha y caídas.
Alteraciones del habla.
Tabla 1. Modificada de 5
complicaciones a largo plazo de la EP pueden ser
motoras (se agrupan en fluctuaciones motoras y
discinesias) y no motoras (6,7) (tabla 1).
Algunas personas sufren contracturas fijas
de manos o piernas que pueden resultar muy dolorosas y debilitadoras. Tradicionalmente estas fluctuaciones en la respuesta a la levodopa se tratan
aumentando la frecuencia de administración, lo que
permite reducir la incidencia de fenómenos asociados al deterioro del final de dosis. Por el contrario,
otras fluctuaciones en la respuesta que se derivan
de cambios en los niveles plasmáticos de levodopa (el denominado fenómeno yo-yo) resultan impredecibles y no suelen responder a estas modificaciones sobre la dosificación (1,5).
Debido a las limitaciones antes mencionadas
que pueden ocurrir durante el tratamiento con levodopa, se han explorado nuevos abordajes terapéuticos. Así, la utilización de formulaciones de liberación controlada de levodopa retrasan su absorción,
dando lugar a concentraciones plasmáticas más
estables, aunque no se ha demostrado en estudios
aleatorizados que las preparaciones de liberación
controlada sean superiores a los preparados de levodopa de liberación inmediata en la terapia inicial de
la EP (8). Existen algunas evidencias que respaldarían la utilización de las formulaciones de liberación
controlada desde el inicio del tratamiento, por su
capacidad para prevenir o retrasar las fluctuaciones
en la respuesta motora y las dicinesias (1); sin embargo, y por otra parte, también se ha descrito que presentarían una absorción errática proporcionando un
control de los síntomas poco predecible (2,9).
Se ha demostrado que los “valles” asociados
con la liberación pulsátil de levodopa provocan un
activación insuficiente del receptor dopaminérgico
y, eventualmente, una regulación de la señal a la
baja y esto puede desencadenar las complicaciones motoras (10-11).
Existen otros fármacos que aumentan la biodisponibilidad de la dopamina como son los inhibidores de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida) y los inhibidores de la catecol-orto-metiltransferasa (COMT) como son la entacapona y tolcapona (12-13). Otro mecanismo farmacológico
para aumentar la biodisponibilidad de la dopamina
consiste en emplear inhibidores de la mono-aminooxidasa B (MAO-B): selegilina y rasagilina.
Excepto los estudios que comparan agonistas dopaminérgicos (AD) levodopa, no existen evidencias fiables que establezcan la eficacia entre los
distintos fármacos empleados para el tratamiento
de la EP. No obstante, la experiencia clínica sugiere que los agentes dopaminérgicos son mas potentes que los anticolinérgicos, amantadina o los inhibidores de la MAO-B.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Inicialmente se emplearon como coadyuvantes al tratamiento convencional con levodopa. En los
6 Bol Ter ANDAL
2006; 22 (2)
últimos años la atención se centró en la posibilidad
de utilizar los AD en monoterapia o en combinación
con levodopa, como tratamiento de primera línea en
la EP precoz. Tales estrategias de tratamiento permitirían un inicio posterior de levodopa o bien el uso
de menores dosis de levodopa (terapia combinada),
retrasando potencialmente las complicaciones asociadas a la terapia con levodopa. Los AD evitan las
neuronas deterioradas de la sustancia nigra, estimulando directamente los receptores dopaminérgicos, de manera que una de las ventajas teóricas que
supondría su utilización frente a levodopa sería que
al presentar una vida media más larga producirían
una estimulación menos pulsátil (2,4,14).
La administración de AD, de los cuales el primero disponible en terapéutica fue la bromocriptina,
ha sido una de las vías terapéuticas utilizadas para
retrasar el inicio de las complicaciones motoras asociadas a la EP. Existen fuertes evidencias que indican que la activación de los receptores dopaminérgicos D2 resulta crucial para su acción sobre los síntomas motores; si bien, por otra parte, la estimulación simultanea de los receptores D1 y D2 parece
ser necesaria para que se produzcan efectos óptimos desde el punto de vista fisiológico (15).
No obstante, el papel que juegan los distintos
receptores de la dopamina constituye la principal
confusión en la investigación de esta enfermedad.
Existiendo además considerables diferencias entre
los distintos agentes en cuanto a su vida media y
afinidad por los distintos receptores dopaminérgicos,
noradrenérgicos y serotoninérgicos. El papel de los
AD en la fase inicial del tratamiento de la EP ha constituido el objeto de una viva controversia en los últimos 20 años (2); que, en parte, ha sido debida a la
inexistencia de estudios con un diseño adecuado, a
la existencia de estrategias diferentes apoyadas en
el conocimiento empírico y personal, y a la extrapolación de resultados de estudios experimentales de
los que resulta difícil establecer la significación clínica de sus resultados (6).
Entre los AD disponibles en nuestro medio, y
atendiendo a su estructura, pueden distinguirse dos
grandes grupos (tabla 2). Por un lado, el constituido por los derivados de los alcaloides del ergot (cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida y pergolida); y por
otro los no ergóticos (apomorfina, pramipexol y ropinirol) (16). Bromocriptina, lisurida, ropinirol y –en cierta medida– pramipexol presentan una vida media
relativamente corta; mientras que, ésta es más prolongada en el caso de pergolida y cabergolina. La
apomorfina administrada por vía subcutánea presenta un efecto tan potente como el de la levodopa, si bien éste es más breve, como consecuencia
de su breve vida media (30-60 min) (17).
PAPEL EN TERAPÉUTICA
Algunos estudios clínicos recientes muestran la eficacia de los AD como tratamiento en
monoterapia en las fases precoces de la EP, lo
que permitiría retrasar la introducción de la levodopa y la aparición de las complicaciones motoras asociadas a la misma (2,7,14,17,18). La cabergolina, pergolida, ropinirol y pramipexol se encuentran entre los AD dotados de mayor eficacia, han
sido estudiados en monoterapia en las forma precoces de EP sin tratamiento previo, utilizándose
en los estudios realizados como criterio de valoración de la eficacia la mejoría en la puntuación
alcanzada en la escala Unified Parkinson Disease Rating (UPDRS) y el tiempo de latencia hasta
la aparición de las complicaciones motoras (7,1921).
En ninguno de los anteriores trabajos se utilizó como medida de eficacia el tiempo transcurrido hasta la aparición de discinesia. En los pacientes que recibieron ropinirol o pramipexol en monoterapia, se observaron una menor incidencia de
complicaciones motoras con relación a los pacientes que recibieron tratados inicialmente con levodopa. Este efecto también se mantuvo cuando el
grupo tratado con AD inició tratamiento suplementario con levodopa para el control de los síntomas motores. Estos hallazgos apoyarían la recomendación de iniciar el tratamiento sintomático utilizando AD en aquellos pacientes con EP sin alteración de la función cognitiva (14,22).
En la actualidad no se dispone de estudios
en los que se haya comparado la eficacia de los
AD de más reciente introducción. Se dispone de
algunos estudios en los que se compararon pergolida, ropinirol, pramipexol o cabergolina frente a
la bromocriptina, respecto a la cual han mostrado
mayor eficacia en la EP, tanto en la fase inicial
como en la avanzada (23-30). No se dispone de
estudios publicados, sin deficiencias metodológicas importantes, en los que de forma clara se observe una superioridad de un AD sobre otro; por lo
que algunos autores consideran que, de acuerdo
a la evidencia disponible, deberían ser considerados como medicamentos “me too”, marcando la
diferencia entre estos no tanto su eficacia sino los
efectos adversos y/o la forma de administración,
así como la tolerabilidad individual (31).
La sustitución de un AD por otro agente de
este grupo, cuando se estime necesaria ante falta
de eficacia o la aparición de efectos adversos,
puede realizarse con diversas modalidades temporales: así puede realizarse una sustitución inmediata, o más lenta. Aunque las evidencias son limitadas, se dispone de algunos estudios en los que
se ha evidenciado la seguridad de la sustitución
inmediata (1 día) con relación a la lenta (8 semanas) con pramipexol en pacientes tratados con bromocriptina o pergolida (6,14,31).
Se dispone de ciertas evidencias, provenientes en su mayoría de estudios experimentales
(de neuroimagen con tomografía, in vitro y animales de experimentación) que sugerirían la existen-
cia de un efecto neuroprotector, en cuanto a lentificar o detener el desarrollo de la degeneración neuronal que constituye el mecanismo patogénico esencial de la enfermedad (7,17,32,33). La hipótesis formulada en la mayoría de estos estudios se apoya
en el efecto que ejercen los AD sobre los radicales
libres, mejorando la actividad neurotrófica (33). No
obstante, hasta la fecha no se dispone de estudios
clínicos específicamente diseñados para evaluar
dicho efecto neuroprotector (7).
SEGURIDAD
Todos los AD se asocian, en general, a los
mismos efectos secundarios que los descritos tras
el tratamiento con levodopa, principalmente: nau-
seas, dolores abdominales, hipotensión ortostática,
vértigo, somnolencia y psicosis dopaminérgica (alucinaciones, delirio). No obstante se ha observado
en algunos estudios que, los pacientes que recibieron tratamiento con AD presentaron en algunos
casos efectos adversos más graves, con relación
a los que recibieron tratamiento con levodopa, tales
como: náuseas, somnolencia, alucinaciones, edema
de las extremidades inferiores e hipotensión ortostática (2,14); datos que por otra parte, parece vienen a coincidir con la experiencia en cuanto a su
utilización en la práctica clínica.
Los trastornos digestivos asociados al tratamiento con AD pueden reducirse o prevenirse mediante la utilización de domperidona. Como se ha comentado, el desarrollo de edema en las extremidades
inferiores es un efecto adverso asociado a la utili-
zación de la totalidad de los AD; si bien en la práctica, al parecer, su incidencia sería superior con los
agonistas ergóticos (17).
La aparición poco frecuente de fibrosis retroperitoneal y pleural han sido descritas desde hace
años asociadas a la utilización de los derivados del
ergot, por lo que parece constituir un efecto de clase
de estos medicamentos (34). La reciente alerta sobre
el aumento del riesgo de aparición de valvulopatías cardíacas en pacientes tratados con pergolida
hace que sea considerada en la actualidad como
fármaco de segunda línea, tras el empleo sin éxito
de un agente AD no ergolínico (17,35).
En los últimos tiempos, se ha detectado el
problema de la aparición de acusada somnolencia
asociada a la utilización de antiparkinsonianos, en
particular con algunos AD de segunda generación:
CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DISPONIBLES EN ESPAÑA
Tiempo (mín.)
hasta alcanzar concentraciones
plasmáticas
máximas
Unión a proteínas plasmáticas (%)
Biodisponibilidad (%)
Dosificación
Equivalencia
de dosis
(mg /100 mg
de levodopa)
Eficacia
80
90
8
15-39 mg/d
10
Eficaz en el tratamiento de las formas avanzadas como terapia
add on; probablemente
eficaz como monoterapia en las formas iniciales.
120-240
40
60
2-6 mg/d
No indicado
Eficaz como monoterapia en las formas iniciales de EP; y, en las
avanzadas, asociada a
levodopa.
60
70
20
0,6-5 mg/d
0,6
Probablemente eficaz
como monoterapia; eficaz como terapia add
on.
60-120
90
20
1,5-4,5 mg/d
1
Eficaz como monoterapia en las formas iniciales de EP; y, en las
avanzadas, asociada a
levodopa.
Apomorfina
10
90
90 (vía subcutánea)
No indicado
Probablemente eficaz
en las formas avanzadas de la EP.
Pramipexol
60-180
<20
>90
1,05-3,3
mg/d
1
Eficaz como monoterapia en las formas iniciales; y, en las avanzadas, como terapia
add on.
90
25
50
3-9 mg/d
6
Eficaz como monoterapia en las formas iniciales de EP; y, en las
avanzadas, asociada a
levodopa.
Medicamento
Derivados del ergot
Bromocriptina
Cabergolina
Lisurida
Pergolida
No ergóticos
Ropinirol
Tabla 2. Modificada de 17
Bol Ter ANDAL 2006; 22 (2) 7
pramipexol y ropinirol, ha sido objeto de un interés
creciente en la literatura. No obstante, este tipo de
efectos adversos parece asociarse a todos los fármacos dopaminérgicos eficaces (17)
Aunque la aparición de cuadros de psicosis
(alucinaciones, delirio) en los pacientes con EP
puede aparecer durante el tratamiento con levodopa, se asocia sobretodo, a la utilización de AD. En
caso de aparición se recomienda interrumpir la administración del AD o utilizar las dosis más bajas posibles de levodopa, a riesgo de empeorar la situación
motora del paciente, por lo que a veces precisa la
asociación con algún neuroléptico atípico (clozapina, quetiapina) para un mejor control de los síntomas psicóticos (14,17).
CONCLUSIONES
La levodopa continúa siendo el tratamiento
farmacológico más eficaz y potente constituyendo
la base del tratamiento durante el curso de la EP.
La mayor parte de los pacientes que inician tratamiento con AD, es necesario suplementar el tratamiento en plazo de 2-5 años, adicionando levodopa. Se dispone de datos clínicas que sugieren que
el tratamiento con levodopa lentificaría la progresión de la enfermedad o presentaría un prolongado efecto sobre sus síntomas. Por el contrario, datos
provenientes de estudios de neuroimagen vienen
a sugerir que la administración de levodopa, bien
aceleraría la pérdida de las terminaciones nerviosas dopaminérgicas en el núcleo nigroestriado; o
bien, su efecto farmacológico afectaría al transporte de dopamina. De todas formas los efectos potenciales de la levodopa, a largo plazo, sobre la evolución de la EP, no se encuentran totalmente establecidos.
El abordaje el tratamiento farmacológico en
la fases inicial de la enfermedad debe ser la monoterapia. Tanto el tratamiento con levodopa, como
con algunos AD muestran ser efectivos en mejorar
la discapacidad y las actividades de la vida diaria
en los pacientes con EP.
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En la revisión de este artículo ha participado como consultor externo el Dr. D. Francisco Javier Barrero Hernández, Facultativo Especialista de Área, Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada.
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