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Enfermedad de Parkinson
Dra. Asunción César Arce
R3MI
®
Parkinsónicos Famosos
•
•
•
•
Adolf Hitler
Papa Juan Pablo II
Michael J. Fox
Mohamed Alí
®
Historia
• James Parkinson, 1817
- Descripción “parálisis agitante”
• Charcot
- Descripción bradicinesia
- Distinción esclerosis múltiple
• Brissaud
- Alteraciones mesencefálicas
• 1921: boletín Johns Hopkins
®
Historia
• Pérdida de las neuronas pigmentadas dopaminérgicas
de pars compacta de sustancia nigra
1960
• Birkmayer y Hornykiewicks
1961 • Administración de levodopa
1974
1982
90s
• Bromocriptina
• Pergolide
• Inhibidores MAO B y COMT
®
Definición
• Trastorno neurodegenerativo, progresivo, secundario a
degeneración de neuronas pigmentadas dopaminérgicas
de la vía nigro-estriada
Bradicinesia, rigidez, temblor e
inestabilidad postural
NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND
TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185
R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109
L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35
®
Enfermedad de Parkinson
• Sinucleopatía esporádica
• Trastorno multisistémico que afecta diversas áreas del
sistema nervioso
• Involucro selectivo que refleja la distribución regional
de la patología
NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND
TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185
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L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35
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Enfermedad de Parkinson
• Formación de inclusiones inmunorreactivas a la -
sinucleína, que aparecen en forma de fibras (neuritas de
Lewy) o como estructuras ovoideas pálidas en el soma
de las neuronas afectadas (cuerpos de Lewy)
• Afecta principalmente las neuronas de proyección con
axón largo, delgado y amielínico o poco meilinizado
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Epidemiología
• Trastorno de movimiento más frecuente
• Segundo trastorno degenerativo más frecuente
• Afecta a 1 millón de personas en EUA
• 600,000 casos nuevos por año
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Epidemiología
Incidencia
• Varía entre 8–18 por 100 000 personas-año
• El inicio es raro antes de los 50 años con un pico
después de los 60 años
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Epidemiología
• Ambos sexos, discreto predominio en hombres
1.4:1
• Edad factor de riesgo más consistente
• Tabaquismo disminuye el riesgo en un 50% en la EP de
inicio juvenil
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Epidemiología
Prevalencia
0.3%
Población
general
1%
Mayores de
60 años
4%
Mayores de
80 años
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Epidemiolología
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Dorsey, E. R. et al. Neurology 2007;68:384-386
Epidemiología
4.6 millones a 9.3 millones
Dorsey, E. R. et al. Neurology 2007;68:384-386
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Factores de Riesgo
• Edad: >65 años
• Hombre: mujer: 1.2 a 1.4
• Caucásicos América del norte, Europa > africanos,
asiáticos.
• Estrés: emocional o físico
(prisioneros de guerra)
• Alelo E4 gen de la apolipoproteína E
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Patogenia
Predisposición
Genética
Exposición a
Tóxicos
• Alteración del metabolismo oxidativo y disfunción
mitocondrial: muerte neuronal
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Patogenia
Exposición a pesticidas,
herbicidas y agua tratada
Tóxicos
Uso del análogo de meperidina
1-Metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP) en
adictos a heroína
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Patogenia
MPTP
Inhibe el
complejo NADHubiquinona
(transporte
electrónico
mitocondrial)
Falla energética
y disminución
ATP
Muerte celular
de pars
compacta de
sustancia nigra
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Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo
en el envejecimiento normal y en la EP.
MPTP liposoluble penetra la BHE. Convertida por la MAO B a su metabolito activo
MPP+, el cual se acumula por transportadores monoamínicos en la memb. plasmática
de neuronas dopaminérgicas. En el int. neuronal MPP+ penetra las mitocondrias donde
inhibe al complejo I de la cadena respiratoria produciendo muerte celular.
®
Neurología molecular. Joseph Martin ed. Fascículo 2. Scientific American 1998.
Patogenia
Aumento en peróxido y radicales
(superóxido, peroxilo, hidroxilo y oxido
nítrico)
Incrementa
estrés
oxidativo
Degeneración
selectiva de
células de la
sustancia nigra
Por niveles altos de Fe++ y
bajos de glutation en la pars
compacta de la sustancia
nigra
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Patogenia
Citotoxicidad del
glutamato
(Receptor
NMDA)
Incrementa Ca++
intracelular
Activación de
proteasas,
endonucleasas,
fosfolipasas y
sintasa de NO.
Generación de
NO y radicales
libres
Induce
peroxidación
lipídica y
alteración función
mitocondrial
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Mecanismos de Vulnerabilidad Selectiva
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Susceptibility
 Expression of UPS components
Age-related  UPS activity
Oxidative dopamine metabolism
Toxic processes
Oxidative stress
Mitochondrial dysfunction
Toxins
Protein accumulation
Ubiquitin-dependent
proteasomal proteolysis
System failure
Cell dysfunction
Gene mutations
-synuclein
Parkin
UCH L1
LRRK2
Lewy body formation
Cell death
modified from McNaught & Olanow. Ann Neurol 2003;53:S73-86.
®
Patogenia
• Disminución de los factores neurotrópicos:
apoptosis
neuronal.
- F. neurotrópico derivado de la glia (GDNF).
- F. neurotrópico derivado cerebral (BDNF).
• Respuesta inmunológica
- Microglia positiva a HLA-DR
- Incremento IL-1 y TNF en pars compacta de sustancia
nigra.
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Genética
• Idiopática más frecuente
• Historia familiar positiva
• 10-25% de los casos: tipo familiar
• Herencia: autosómica dominante
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Genética.
• Mutaciones en familias
- Mutación en gen de la -sinucleina (SNCA), en Cr 4q
denominado PARK 1
- Mutaciones Ala53Thr y Ala30Pro.
• Disminución recaptura de 18F-dopa en el estriado (putamen) en
PET.
- Filamentos de -sinucleína en cuerpos Lewy
• Sin embargo las mutaciones en la -sinucleina: causa rara de
E. Parkinson.
- Persina: b y g-sinucleina
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Genética.
•
•
•
•
Locus Cr 2 (2p13): PARK 3
-
Autosómica dominante, penetrancia baja del 40%, demencia.
Locus 4p14-16.3: gen PARK 4
Gen PARK 5 (UCH-L1)
-
Inclusiones secundarias a déficit en la vía de la ubiquitina
Formas recesivas: gen PARK 2
Formas juveniles y precoces
Degeneración de la pars compacta de la sustancia nigra
Sensibilidad a levodopa excelente
Discinesias precoces y fluctuaciones “on-off”
Disminución en pigmentos de neuromelanina y ausencia de cuerpos de
Lewy
- Cr 6q
-
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®
®
Patofisiología
•
•
Áreas de la corteza se proyectan al putamen
A través de una vía directa y una indirecta
-
Directa:
• Neurotransmisores: GABA, sustancia P y dinorfina.
• Receptores D1.
• Función: aumentar la función excitatoria tálamo-cortical.
-
Indirecta: se proyecta al GPe.
•
•
•
•
Neurotransmisores: GABA y encefalina.
Receptores D2.
GPe ef. al N. subtalámico (NST) y al GPi.
NST excita al GPe y a la SNpr, los cuales se proyectan al N. ventro-lat. y
ventral ant. del tálamo (VL) y de ahí a las áreas premotoras corticales
(acción excitatoria).
• GPi tiene ef. gabaérgicas mediante el ansa lenticulares y la SNpr al tálamo,
inhibiéndolo y a la región no colinérgica del N. del pedúnculo pontino.
• La SNr tiene eferencias al colículo sup.
• Función: inhibir la función excitatoria tálamo-cortical.
-
E. Parkinson efecto contrario: disminuye la excitación de tálamo a
corteza al aumentar la inhibición desde la sustancia nigra y Gpi.
®
Fisiopatología
• Degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la
substancia nigra pars compacta, resultando en la
depleción de la dopamina estriatal
• Dopamina regula el flujo excitatorio e inhibitorio de los
ganglios basales
• Algunas
neuronas
sobrevivientes
contienen
inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas o
cuerpos de Lewy que son en parte compuestos por
numerosas proteínas
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®
Fisiopatología
• Síntomas.
- Pérdida de la influencia excitatoria de la dopamina en la
vía directa.
- Incremento de la inhibición en la vía indirecta
• Inhibición talámica: suprime la corteza motora
- Acinesia, rigidez y temblor
• Inhibición proyecciones descendentes hacia el tallo
cerebral
- Anl. en marcha y postura.
®
Fisiopatología
• Muerte neuronas dopaminérgicas
Pars compacta de sustancia nigra.
N. catecolaminérgicos y serotoninérgicos del tallo cerebral.
N. basal colinérgico de Meynert.
Neuronas hipotalámicas.
Neuronas pequeñas corticales: giro del cíngulo y corteza
entorrinal.
- Bulbo olfatorio.
- G. simpáticos y neuronas parasimpáticas intestinales.
-
®
Fisiopatología
• Síntomas aparecen cuando se pierde
- 70-90% de céls. dopaminérgicas de pars compacta de
sustancia nigra
- >80% de dopamina del estriado
P. cerebral.
III N.C.
N. III N.C.
S. gris
IV N.C.
S. nigra
N. Rojo
Acueducto
Colículo sup.
Colículo inf.
®
Fisiopatología
• Muerte neuronal mayor en la parte ventrolateral
de la pars compacta de sustancia nigra
- Lo opuesto en envejecimiento
• Pérdida neuronal estriado (putamen dorsal e
intermedio)
- Acinesia y rigidez
®
Fisiopatología
• Pérdida neuronal en sustancia nigra medial con
involucro a las proyecciones al N. caudado y
lesiones en el N. basal de Meynert, L. coeruleus,
corteza cerebral entorrinal
- Disfunción cognoscitiva.
• Afección bulbo olfatorio
- Anosmia
®
Fisiopatología
• Degeneración columnas intermedio-lateral de la
médula y ganglios simpáticos y parasimpáticos del N.
central amigdalino
- Disfunción autonómica
• Degeneración N. serotoninérgicos y noradrenégicos
tallo cerebral
- Alteraciones conductuales y depresión
®
Fisiopatología
• Pérdida neuronas colinérgicas en ganglios.
basales, presencia de cuerpos de Lewy en
corteza cerebral y depleción dopaminérgica en
caudado o en el sistema meso-cortico-límbico
- Demencia
®
Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el
envejecimiento normal y en E. Parkinson
Envejecimiento normal: mayor pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra en la hilera dorsal (azul
oscuro) que en la zona ventral (azul claro). Mayor degeneración de neuronas mediales que en las laterales.
E. Parkinson: mayor degeneración de neuronas en la región ventral (rojo oscuro) y en la zona lateral. También en área tegmentaria medial
aunque con menor intensidad que en sustancia nigra
Tomado de: Neurología molecular. Joseph Martin editor. Fascículo 2. Scientific American 1998.
®
Enfermedad de Parkinson
Cuerpos
de Lewy
INESPECIFICAS
Ataxia telangiectasia
Enf. de Hallevorden-Spatz
Demencia pugilística
Panencefalitis esclerosante
Inclusiones hialinas
eosinofílicas
intraneuronales
subaguda
Centro eosinofílico denso
y un halo pálido.
Contienen proteínas nerofilamentosas
hiperfosforiladas, lípidos, hierro,
ubiquitina y -sinucleína
®
Cuerpos de Lewy
-synuclein
Ubiquitin
Tofaris & Spillantini. Mov Disord 2005;20 Suppl 12:S37-44.
®
Confirmación
de EP
®
Cuerpos y Neuritas de Lewy
®
Enfermedad de Parkinson
• Estadios 1 y 2: bulbo raquídeo (núcleo motor
del vago), tegmento pontino y estructuras
olfatorias anteriores
®
Enfermedad de Parkinson
• Estadios 3 y 4: sustancia nigra (pars
compacta) y otras estructuras temporales
(mesocórtex y alocórtex) y basales del
prosencéfalo
®
Enfermedad de Parkinson
•
Estadio 3
Otras áreas afectadas:
Núcleo pedunculopontino
Subnúcleo cental de la amígdala
Núcleos magnocelulares del prosencéfalo rostral
(núcleo septal medial, núcleo intersticial de la
banda diagonal y el núcelo basal de Meynert
4. Núcleos tuberomamilares del hipotálamo
1.
2.
3.
®
Enfermedad de Parkinson
• Estadio 5
(neocórtex):
mayor lesión
temporal y
extensión a
ínsula y
cíngulo, así
como áreas de
asociación
temporales
®
Enfermedad de Parkinson
• Estadio 6
(neocórtex): mayor
densidad de lesiones y
afección de áreas
corticales secundarias
e incluso primarias
(sensitivas, motoras,
auditivas). Mayor
afección autonómica,
límbica y
sensitivomotora
®
Clasificación
• Idiopática
• Parkinson plus
• Heredo-degenerativa
• Por edad:
- Parkinsonismo juvenil: <21a.
- E. Parkinson de inicio en el joven: 21-39a.
®
Cuadro Clínico
Acinesia
Temblor
Rigidez
®
®
Temblor
Cuadro Clínico
•
•
•
•
•
•
4-6 Hz
1er signo: 70%
Inicio unilateral
Predomina en reposo
“cuenta monedas”
Posteriormente en 4 extremidades, mandíbula, lengua
y cabeza
• Asimétrico: predomina en el lado inicialmente afectado
• Temblor postural y de acción
®
Cuadro Clínico
Hiperactividad del
reflejo de
estiramiento
transcortical
Endurecimiento
con dolor en el
brazo, puede
progresar a
hombro congelado
Rueda
dentada
Rigidez
®
Cuadro Clínico
Postura
• Flexión global
- Manos:
Flexión metacarpofalángica
Extensión interfalángicas
“Mano estriada”
®
Cuadro Clínico
Postura
• Alteración de reflejos
posturales:
- CAIDAS
- Empujar cuidadosamente hacia
atrás al paciente, estando éste
de pie con los brazos en
aducción y los pies juntos
• Nl: cierta oscilación
• E. Parkinson: caída en bloque
®
Cuadro Clínico
Bradicinesia
75%
•
Lentitud de movimientos
•
Exagerada contracción de los músculos antagonistas durante el
movimiento y contracciones en reposo
•
Facies inexpresiva debido a la hipomimia facial:
-
aspecto de “máscara”
•
Disartria e hipofonía
•
Pérdida del balanceo de las extremidades al caminar o imposibilidad
para ponerse de pie en un solo intento
•
Dificultad para girarse en la cama
®
Cuadro Clínico
Acatisia
• Incapcidad para mantenerse quieto
®
Cuadro Clínico
Acinesia
•
Ausencia de movimientos
•
Dificultad para iniciar la marcha: “signo del imán”
•
Dificultad para terminar la marcha
•
Los estímulos visuales la modifican.
-
Mayor dificultad pasar por un pasillo angosto o a través del arco de una
puerta
-
Mejora al seguir rayas perpendiculares en el piso
®
Cuadro Clínico
Hipocinesia
•
Disminución en la amplitud de movimientos
Cinesia Paradójica
•
Mejoría súbita secundaria a la exposición a un estímulo externo
(visual)
®
Enfermedad de Parkinson
CONGELAMIENTO
• Bloqueo brusco de una actividad motora
• Puede suceder al hablar o escribir
• Segundos de duración
• Sedestación en bloque
®
Enfermedad de Parkinson
• Dubitación de inicio
- “pies imantados al suelo”
• Dubitación terminal
- dificultad para dar giros
- Algunos estímulos visuales (suelo con rayas
perpendiculares) o auditivos (música) pueden ayudar a
“desbloquearse”
®
Cuadro Clínico
• Marcha
-
Pasos cortos
Propulsiva
Pobre base de sustentación
Rigida
®
Cuadro Clínico
• Mejoría posterior al reposo o al sueño
- Corto-circuito de g. basales y acumulación de
dopamina durante el descanso
- Esta mejoría se pierde al progresar la enfermedad y
debido a que levodopa y agonistas dopaminérgicos
tienen efectos deletéreos sobre el sueño
®
Cuadro Clínico
• Aprosodia
• Taquifemia: junta las palabras
• Micrografia
• Sialorrea
• Dificultad respiratoria
• Fatiga
- Secundaria a la acinesia
®
Cuadro Clínico
• Emociones influyen en la sintomatología
- Estrés: incrementa temblor y rigidez
- Alteraciones piramidales tienen el efecto opuesto,
acción facilitadora de los actos motores
®
Cuadro Clínico
Distonía
• Secundaria a contracción músculos antagonistas
• Secundaria a aumento tono colinérgico
- Respuesta a anticolinérgicos y a toxina botulínica
• Focales, segmentarias, hemicorporales o
generalizadas
• Más comunes en formas precoces
®
Cuadro Clínico
Alteraciones Autonómicas
• Palidez, constipación, vaciamiento vesical inadecuado,
disfunción sexual y seborrea
Síndrome demencial
• Hasta un 65% en >85 años
• Demencia subcortical:
- afecta fluencia verbal
- funciones viso-espaciales
- memoria de evocación
®
Cuadro Clínico
Ansiedad y depresión
80%
• Durante los episodios de “off”: ataques de pánico
• Depresión contribuye a los trastornos cognoscitivos
Síntomas psicóticos
10%
• Favorecidos por levodopa y agonistas dopaminérgicos
• Alucinaciones, euforia, hipomanía, delirios, trastornos de la
personalidad y conductas paranoicas
®
Enfermedad de Parkinson
TRASTORNOS DEL SUEÑO:
• Insomnio y fragmentación del sueño:
- Degeneración de los centros centrales de la regulación del
sueño en el tallo cerebral y proyecciones talamocorticlaes
- Respiración anormal durante el sueño por apnea obstructiva
(aún en los no obesos) que puede mejorar con CPAP
- Patrón narcoléptico de sueño NMOR; pesadillas vívidas sobre
todo en demenciados (mejoran con quetiapina)
®
Enfermedad de Parkinson
TRASTORNOS DEL SUEÑO:
• Somnolencia diurna excesiva:
- Presente hasta en el 50% de los
pacientes.
• Síndrome de las pienas inquietas
®
Criterios Diagnóstico de la Sociedad
Brítanica de Parkinson
Paso 2
(exclusión)
Paso 1
• Bradicinecia
• 1 de los
siguientes:
• Rigidez
• Temblor 4-6
Hz
• Inestabilidad
postural
•
•
•
•
traumatismos
Encefalitis
Neurolepticos
unilateral
Paso 3
• Inici unilateral
• Temblor en
reposo
• Progresión
• asimetria
• 70-100%
responde a
levodopa
Hughes et al. JNNP;55:181-184
®
Diagnóstico
®
Estudios Complementarios
• No útil en diagnóstico
RM
• Por lo general normal
• Hipo o hiperintensidad y atrofia del putamen.
- Degeneración estriado-nigral
• Cambios pontinos y cerebelosos.
- Atrofia olivo-ponto-cerebelosa
• Atrofia mesencefálica
®
Estudios complementarios.
• Atrofia cortical asimétrica
- Degeneración ganglionar cortico-basal
RM
• Infartos en estriado y sustancia blanca periventricular
- Parkinsonismo vascular
®
Estudios Complementarios
• TAC, EEG y SPECT: poco útiles
• PET 18F-dopa o SPECT b-carbometoxi-3-b-(4-
iodofenil) tropano.
- Captación disminuida en estriado (putamen post).
- Parkinson plus: disminuida en putamen + N.
caudado.
®
Disminución de la recaptura de 18-fluorodopa PET en putamen
post. E. Parkinson, comparado con un control normal
An algorithm /decisión tree for the management of Parkinson’s disease (2001):
Treatment guidelines. CW Olanow, RL Watts, WK Koller editors. Neurology 2001;56(11) suppl 5:S3.
®
Imagen del Sistema Dopa
SPECT
Kim et al. Mov Disord 2002;17:303-312
®
Enfermedad de Parkinson
ESCALAS
®
UPDRS/ MDS-UPDRS
• I. ESTADO MENTAL. COMPORTAMIENTO Y
ESTADO DE ANIMO
• II. ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA
• III. EXPLORACIÓN DE ASPECTOS MOTORES
• IV. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO
®
Hoehn y Yahr
0: sin signos de la enfermedad
I: enfermedad unilateral
II: enfermedad bilateral sin afección del equilibrio
III: enfermedad bilateral, leve a moderada; cierta
inestabilidad postural; físicamente independiente
IV: incapacidad grave; aún capaz de caminar o
permanecer de pie sin ayuda
V: permanece en silla de ruedas o en cama si no tiene
ayuda.
®
Schwab y England
100%-Completamente independiente. Capaz de realizar cualquier tarea con/sin lentitud
o dificultad.
90%-Completamente independiente. Capaz de realizar cualquier tarea con/sin lentitud
o dificultad. Puede tardar el doble de lo normal.
80%-Independiente en la mayoría de tareas. Tarda el doble. Consciente de la
dificultad y enlentecimiento.
70%-No completamente independiente. En algunas tareas tarda 3 o 4 veces más de
lo normal, pudiéndole tomar gran parte del día.
60%-Alguna dependencia. Puede hacer la mayoría de tareas, pero muy lentamente y
con mucho esfuerzo.
50%-Más dependiente. Necesita ayuda en la mitad de tareas cotidianas. Dificultad
para todo.
40%-Muy dependiente. Sólo puede realizar algunas tareas sin ayuda.
30%-Con mucho esfuerzo puede realizar alguna tarea. Necesita mucha ayuda.
20%-Ninguna tarea solo. Severa invalidez.
10%-Totalmente dependiente.
0%-Funciones vegetativas como la deglución, función urinaria e intestinal no
funcionan. Postrado en cama.
®
Medicamentos
Parkinsonismo
-
Antieméticos: metoclopramida, procloperazina.
Bloqueadores de canales Ca++: verapamil, diltiazem, flunarizina,
cinarizina
-
Amiodarona
-
Neurolépticos: fenotiazinas flufenazina, butirofenonas,
haloperidol, tioxantanos
Antidepresivos: amoxapina
Otros antihipertensivos: metildopa, reserpina, captopril.
Lovastatina
Citosin-arabinósido
Vincristina
AE: VPA, PHT
Veraliprida (aclimafel)
Litio
-
®
Parkinsonismo
- MPTP
- CO
- Cianuro
- Manganeso
Tóxicos
- Herbicidas.
- Disulfuro de carbon.
- Metanol
- N-hexano
- Thinner
®
Causas de Parkinsonismo.
Sx. Parkinson Plus
- ELA-Parkinson-
- Vascular
• Infartos en caudado,
Demencia (Guam)
putamen, globo pálido, tallo
Síndrome de Lubag
cerebral
(ligado a X)
- Lesiones estructurales
Temblor esencial familiar
• Neoplasias en g. basales
o tallo cerebral o extraEnfermedad de Wilson
axiales compresivas de las
Corea de Huntington
mismas regiones.
Hidrocefalia
• Abscesos bacterianos,
tuberculoma, fungoma.
Parkinson
• Metabólicas
postencefalítico
- Hipo e hiperparatiroidismo.
TCE: demencia
pugilistica
- Degeneración hepatocerebral.
Degeneración corticobasal
- Mielonolisis pontina.
®
TRATAMIENTO
®
Tratamiento
®
Levodopa
Tratamiento
• L-3,4-dihidroxifenilalanina
• Precursor de dopamina
• VO se absorbe en intestestino delgado por
transporte de AA aromáticos
- [ ] máx. 0.5-2hrs.
- T ½: 1-3hrs.
• Pasa BHE por transporte de AA aromáticos
®
Levodopa
Tratamiento
• Descarboxilación a dopamina en terminales
presinápticas de neuronas dopaminérgicas del estriado
• Recaptura presináptica, MAO, COMT
• Administración con inhibidores de la descarboxilasa LAA
aromática: carbidopa o benseracida
• No penetran SNC.
• Evitan el metabolismo intestinal de levodopa por MAO
– Permitiendo su llegada a cerebro.
• De manera contraria solo llegaría el 1%.
– Evitando manifestaciones periféricas: náusea
®
Levodopa
Tratamiento
• Dosis inicial.
- Carbidopa/levodopa: 25/100mg 2-3v/d.
- C/L depot: 50/200mg 2v/d.
• Dosis promedio.
- Levodopa 200-1200mg levodopa.
- C/L depot: 200-1200mg levodopa.
®
Levodopa
Tratamiento
• Ventajas
- Eficaz en E. Parkinson
- Todos los pacientes con E. Parkinson
responden
- Mejora la inhabilidad y prolonga la
capacidad de mantenerse empleado e
independiente en actividades diarias
®
Levodopa
Tratamiento
Desventajas
- Efectos colaterales
- Discinesia: movs. involuntarios (corea), distonía
- Fluctuaciones motoras
-
• Variaciones en niveles de levodopa cerebrales y
plasmáticas
• Fenómeno on/off
Náusea
Alteraciones neuropsiquiátricas: confusión y psicosis
Sedación
Alteraciones autonómicas
®
Agonistas
Dopaminérgicos
Tratamiento
• Bromocriptina (Parlodel), Pergolide (Permax),
Cabergolina, Pramipexol (Sifrol), ropinirol, lisuride,
apomorfina
• Acción en receptores de dopamina en estriado
- Bromocriptina: agonista D2, antagonista parcial D1
- Pergolide: agonista D1 y D2
- Ropinirol y pramipexol: agonistas D2 y D3
®
Agonistas
Dopaminérgicos
Tratamiento
- T ½ VO
• Bromocriptina: 3-7hrs.
• Cabergolina: 24hrs.
• Pergolide: 7-16hrs.
• Pramipexol: 8-12hrs.
• Ropinirol: 6-8hrs.
- Duración acción 8-24hrs
• Mayor que Levodopa
®
Agonistas dopaminérgicos: dosis
Fármaco
Bromocriptina
Dosis inicial
(mg)
1.25 x2
Rango de dosis
(mg/d)
3.75-40
Pergolide
0.05 x1
0.75-5
Pramipexol
0.125 x3
0.75-9
Ropinirol
0.25 x3
1.5-24
Cabergolina
0.25 x1
0.5-5
Lisuride
0.2 x1
1-2
Rotigotina
2 x1
6
Iniciar a dosis bajas, aumento gradual en semanas a meses.
®
Agonistas
Dopaminérgicos
Tratamiento
Ventajas
• Más eficaces que levodopa en etapas tardías.
• Uso como monoterapia o adjuntos a levodopa
• Como monoterapia menos eficaz que levodopa pero
menos tóxicos
• En combinación con levodopa en etapas avanzadas
• Más selectivos en su acción
• Duración mayor que levodopa.
• Disminuyen liberación de dopamina endógena
- Ahorran dosis de levodopa.
®
Agonistas
Dopaminérgicos
Tratamiento
Desventajas
•
•
•
•
•
•
•
Discinesias.
Náusea
Fatiga
Hipotensión arterial
Confusión, psicosis (alucinaciones)
Sedación
No útiles para: “congelamiento”, inestabilidad
postural, disautonomía, demencia
®
Antagonistas de
receptor muscarínico
antiAch
Tratamiento
• Acción en interneuronas de neoestriado
• Trihexifenidilo (Artane).
- Dosis inicial: 1mg x2.
- Dosis promedio: 2-4mg/ x3 (2-15mg/d).
• Mesilato de benztropina.
- Dosis: 1-4mg x2.
• Biperideno (Akineton).
• Hidrocl. difenhidramina (Benadryl)
- Dosis: 25-50mg x3-4.
®
Antagonistas de
receptor muscarínico
antiAch
Tratamiento
• Ventajas:
- En etapas tempranas o adjunto a Tx. dopaminérgico.
- Útiles v/s temblor.
- Tx. de sialorrea.
• Desventajas
- Efecto moderado.
- Sedación, confusión
- Constipación
®
IMAO
Tratamiento
• Selegiline.
- IMAO B
• MAO B predomina en estriado.
- Inhibición irreversible
• No inhibe MAO perif. x ello no produce crisis hipertensiva y
se puede administrar con levodopa.
- Dosis: 5mg 1-1-0.
• Rasagilina.
- IMAO B.
®
IMAO
Tratamiento
Ventajas.
• Junto a levodopa, reduce fluctuaciones motoras
- Ahorra dosis de levodopa.
• Útil en etapas tempranas
Desventajas
• Poco efecto para los síntomas
• En etapas tardías aumenta los síntomas motores y
cognitivos de levodopa
• Ansiedad, insomnio,
®
Tratamiento
Amantadina
• Alteran la liberación y recaptura de dopamina en
estriado (NMDA)
• Dosis inicial 100mg x2.
• Dosis promedio 100-200mg/d
• Ventajas
- Adjunto a levodopa, evita fluctuaciones
- Posible efecto neuroprotector.
• Desventaja
- Efectos sintomáticos limitado
-
Alt. sueño.
Náusea, vómito.
®
Inhibidores
COMT
Tratamiento
• Transfiere grupo metilo desde dopa-adenosil-L-
metionina produciendo metabolitos inactivos.
- Levodopa---COMT---3-O-metil DOPA.
- Dopamina---COMT---3-metoxitiramina.
• Aumentan T ½ de levodopa.
®
Inhibidores
COMT
Ttratamiento
• Entacapone (Comtan).
- Inhibe COMT periférica.
- Dosis inicial: 200mg con c/toma de levodopa.
- Dosis promedio: 600-2000mg.
- Presentación en combinación con levodopa (Stalevo)
• Tolcapone (Tasmar).
- Inhibe COMT central y periférica.
- T ½ mayor.
- Dosis inicial: 100mg x2-3.
- Dosis promedio: 200-600mg.
®
Inhibidores
COMT
Ttratamiento
• Ventajas
- No requieren aumento gradual de dosis.
- Disminuyen “off”
- Aumentan respuestas motoras en aquellos con
fluctuaciones por levodopa
- Pueden reducir el riesgo de complicaciones motoras.
• Desventajas y E. colat.
- Discinesia
- Náusea
- Hipotensión ortostática
®
Tratamiento
®
®
Pronóstico
• Sin tratamiento progresión en 5-10 años a estado rígido-
acinético.
• Muerte por complicaciones de inmovilidad
- Neumonía x aspiración
- TEP
®