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Universidad de Costa Rica Escuela de Medicina Departamento de Farmacología Curso: Farmacología Clínica II Tutor: Chih Hao Chen Ku Estudiantes: Elier De la O Ríos Sofía Herrera Salas Giannina Araya Marín Ma. Laura Quirós Quesada TERAPIA TROMBOLÍTICA Los agentes fibrinolíticos actúan de acuerdo a el mecanismo de acción fisiológico de la vía fibrinolítica, la cual se encarga de disolver coágulos a través de la acción de la plasmina. El activador del plasminógeno tisular transforma el plasminógeno a plasmina. Esta última digiera la fibrina, sobre la cual se depositan los elementos celulares para formar el trombo, al destruirlo se mejora la perfusión arterial que se había ocluido. Existen 2 tipos de agentes fibrinolíticos, inicialmente se crearon los no fibrina específicos que actúan sobre todo el plasminógeno, tanto el unido al trombo como el libre, puede llevar a lisis sistémica y aumentar el riesgo de sangrado. Por otra parte, los agentes fibrina específicos tienen una pobre actividad en ausencia de fibrina, por lo que se limita su acción a sitios más específicos1. La vieja generación, estreptoquinasa y uroquinasa son clasificados como no específicos para fibrina. La nueva generación, alteplasa, reteplasa y tenecteplasa, son fibrina específicos y son más eficientes disolviendo el trombo sin depletar los factores de coagulación sistémicos. El riesgo de sangrado asociado a la administración dirigida al coágulo es menor que cuando es sistémica1. Fibrinolisis en el evento coronario agudo con elevación del ST La terapia trombolítica es una opción de reperfusión en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del ST los cuales se presentan a los centros de atención médica dentro de un plazo de 12 horas desde el inicio de los síntomas y en los que por alguna razón se va a demorar el tratamiento definitivo con la intervención primaria percutánea (PCI)2,3. El beneficio en la disminución de la tasa de mortalidad y morbilidad con el uso de trombolíticos es tiempo dependiente, a pesar de que no es una relación lineal, entre más temprano se administre mayor beneficio. Es incluso preferida sobre la PCI cuando los pacientes se presentan dentro de un lapso de 3h desde el inicio de síntomas y la PCI se va a retrasar. La hora de oro deriva de estas observaciones y se ha visto una reducción absoluta de mortalidad en este plazo de 6.5%. Por otra parte el beneficio después de 12h no está bien establecido1. Estudios como el Danish Acute Myocardial Infarction 2 (DANAMI 2) y el Cardiovascular Patient Outcome Research Team (C-­‐PORT), entre otros, muestran que al comparar la reducción de tasa de mortalidad no es significativa al comparar PCI con trombolisis, a pesar de que se ve una tendencia hacia menor riesgo con PCI que se sustenta en menor tasa de reinfarto3,4,5. La terapia es controversial en pacientes mayores de 75 años, ya que es este grupo en el que se representan más complicaciones hemorrágicas. No obstante, la edad no es contraindicación para el uso de fibrinolíticos; se usa indistintamente de la edad, de hecho algunos estudios como el Fibrinolytic 1 Therapy Trialists (FTT) muestran que se ha visto mejores resultados en pacientes mayores de 75 años, por otra parte, se ha visto que con tener cuidado con la terapia coadyuvante se reducen las tasas de sangrado y hemorragia intracraneana. Este grupo adquiere un beneficio significativo con el uso de agentes fibrinolíticos cuando se utilizan dentro del periodo de 12h en reducción del riesgo de mortalidad2,4. La recomendación por la American College of cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) es preferir los agentes fibrinolíticos específicos. También se sabe que la administración temprana del agente abre un porcentaje mayor de arterias infartadas y al iniciar temprano se tienen infartos más pequeños por lo que se debería reducir la mortalidad2,3,4. Indicaciones Terapia fibrinolítica cuando hay un retraso anticipado en realizar la intervención primaria percutánea dentro de un lapso de 120 minutos desde el primer contacto médico (FMC: First Medical Contact): Tabla 1. Indicación de uso de agentes fibrinolíticos Indicación Clase de recomendación Nivel de evidencia En la ausencia de contraindicaciones, la terapia fibrinolítica debe ser dada a pacientes con STEMI, y que iniciaron con síntomas isquémicos dentro de las 12h previas cuando se anticipa que no se puede hacer PCI dentro de 120 desde el FMC. I A En la ausencia de contraindicaciones y cuando la PCI no esta disponible, la terapia fibrinolítica es razonable para pacientes con STEMI si hay evidencia clínica y/o electrocardiográfica de isquemia persistente dentro de un lapso de 12-­‐24h del inicio de los síntomas y hay una gran área del miocardio en riesgo o inestabilidad hemodinámica. IIa C No se debe administrar a pacientes con depresión del ST excepto cuando se sospecha un verdadero infarto posterior (inferobasal) o cuando se asocia con elevación del ST en la derribada aVR. III B Fuente: ACCF/AHA Guideline for the management of ST-­‐Elevation Myocardial Infarction, 2013. Contraindicaciones La decisión de uso de la terapia se basa en análisis de riesgo/beneficio, que integra el tiempo de presentación de síntomas, características clínicas y hemodinámicas en la presentación, comorbilidades del paciente, riesgo de sangrado, presencia de contraindicaciones y tiempo de retraso para PCI. En pacientes con alto riesgo de sangrado, incluyendo los que tienen hemorragia intracraneana, tienen contraindicación absoluta o relativa. En el caso de ser relativa pueden recibir la terapia si el riesgo de muerte por el infarto es mayor que el riesgo de hemorragia3,4. Terapia prehospitalaria Es importante reconocer que la terapia fibrinolítica prehospitalaria sirve para reducir el tiempo de retraso entre el inicio de los síntomas y el tratamiento definitivo del paciente, un meta-­‐análisis revela una 2 reducción en el tiempo de tratamiento de aproximadamente 60 minutos, en el cual además se demuestra una reducción del 17% de riesgo relativo de muerte por cualquier causa3. Además otros estudios sugieran igualmente que la administración prehospitalaria de fibrinolíticos puede bajar la tasa de mortalidad en pacientes con infarto con elevación del ST3. Tabla 2. Contraindicaciones del uso de agentes fibrinolíticos Absolutas HIC previa Sospecha de disección aórtica Sangrado activo o diátesis Hipertensión severa no controlada Lesión vascular cerebral Trauma significativo estructural cerrado de cabeza o cara dentro de 3 meses Cirugía intracraneal o Para estreptoquinasa; intraespinal dentro de 2 tratamiento previo meses dentro 6 meses anteriores Neoplasia maligna intracraneana AVC isquémico dentro de 3 meses excepto si es dentro de 4.5h Historia de HTA severa, pobremente tratada Demencia Cirugía mayor (<3 semanas) Embarazo Tensión arterial a la presentación PAS > 180 mmHg o PAD > 110 mmHg Patología intracraneana Sangrado interno conocida, no cubierta reciente (2 a 4 en las semanas) contraindicaciones absolutas Ulcera péptica activa Historia de AVC más de 3 meses CPR traumático o prolongado (> 10min) Anticoagulantes orales Relativas punciones vasculares no compresibles Fuente: ACCF/AHA Guideline for the management of ST-­‐Elevation Myocardial Infarction, 2013. Terapia coadyuvante La terapia trombolítica además va acompañada de una terapia coadyuvante conformada por agentes antitrombóticos y anticoagulantes. Estas terapias se indican sin importar la opción de agente fibrinolítico3. Agentes farmacológicos 1. Tenecteplasa (TNK-­‐tPA): comparada con alteplasa en diferentes estudios ha demostrado no tener diferencia significativa en cuanto eficacia o complicaciones, solo que por su forma de uso en bolo posee un mejor perfil para uso extrahospitalario6. No reduce más la mortalidad comparado con alteplasa, lo que si se ha visto es que reduce el sangrado en zonas no cerebrales6. 2. Reteplasa (rPA): se administra en 2 bolos de 10 UI separadas por 30 minutos, en estudios comparado con alteplasa se tiene que presentan igual eficacia en cuanto a las tasas de mortalidad a los 30 días. No obstante con el estudio Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO-­‐1) se vio que comparado 3 con estreptoquinasa tiene tasas de mortalidad menor, con tasas de patencia coronaria mayor y con una tasa de hemorragia intracraneana ligeramente mayor6. 3. Alteplasa (rt-­‐PA): es un activador del plasminógeno tisular, producido por tecnología recombinante de ADN, el cual cuenta con una conversion de plasminógeno a plasman inducida por fibrina, por lo que se da fibrinolisis localizada. El uso de infusiones aceleradas de este médicamente fue evaluada por el estudio GUSTO-­‐1 en pacientes con infarto agudo del miocardio, en general se concluye que la incidencia de mortalidad a 30 días es 1% menor en pacientes con alteplasa en comparación con estreptoquinasa8. 4. Estreptoquinasa: es una de las más utilizadas alrededor del mundo principalmente por su bajo costo, además por se la que posee menos riesgo de hemorragia intracraneana comparado con los agentes fibrina específicos5. Se vio en un estudio en 65 hospitales del medio oriente que el uso de estreptoquinasa en comparación con los agentes fibrina específicos tuvo menos disminución en la mortalidad por cualquier causa8. Fibrinolisis en el evento cerebrovascular isquémico El alteplasa (rt-­‐PA) es el único agente fibrinolítico con evidencia A aprobado para el manejo agudo de eventos cerebrovasculares isquémicos. La reperfusión temprana (menor a 3 horas desde el inicio de los síntomas) con rt-­‐PA intravenoso ha demostrado la reducción de la discapacidad ocasionada por los eventos cerebrovasculares isquémicos9. El rt-­‐PA fue aprobado en 1996 en los Estados Unidos con base al estudio NINDS (National Institutes of Neurologic Disorders and Stroke), por su parte en Europa se aprobó en 2002 basados en los estudios ECASS I y II (European Cooperative Acute Stroke Study). El estudio NINDS, es un estudio en el cual 624 pacientes con evento cerebrovascular isquémico agudo fueron tratados con placebo o rt-­‐PA intravenoso dentro de las tres horas posteriores al inicio de los síntomas9. El 39% de los pacientes tratados con alteplasa obtuvo “resultados excelentes” versus el 26% de los pacientes con placebo. Se catalogó como resultados excelentes la presencia de discapacidad mínima o ausente a los tres meses posteriores al evento cerebrovascular (escala Rankin modificada 0-­‐1). Esto se traduce en un NNT de 810,11. El beneficio se observó a pesar del riesgo incrementado 10 veces de hemorragia intracerebral en los pacientes que utilizaron rt-­‐PA 6,4% versus placebo 0,6%; siendo el riesgo mayor en pacientes con síntomas basales muy severos, NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) mayor a 20 y cambios isquémicos tempranos en el TAC. La tasa de mortalidad global, sin embargo, no difirió entre los dos grupos 17% rt-­‐PA y 21% placebo. Los investigadores del NINDS además encontraron que si se administraba el rt-­‐PA dentro de los primeros 90 minutos los resultados eran mejores que si se iniciaba entre el minuto 91 a 180 con OR de 2.11 versus 1.69 respectivamente9. Por lo tanto en pacientes elegibles para terapia intravenosa con rt-­‐PA los beneficios de la terapia son tiempo dependiente y el tratamiento debería iniciarse tan rápido como sea posible. El tiempo desde el 4 ingreso del paciente al hospital hasta la aplicación del medicamento no debería extenderse más de 60 minutos9. Criterio de elegibilidad: Los criterios estándares de elegibilidad están basados en el estudio NINDS y han sido revisados y publicados en las guías de AHA (ver tabla 3). Algunos puntos a comentar son los siguientes9,12: • Síntomas menores o aislados no deberían ser tratados. Sin embargo, tratar síntomas aislados como la afasia es razonable. • Si el tiempo exacto de inicio de los síntomas no puede ser determinado, entonces se considera el momento en que el paciente fue visto bien por última vez como el tiempo en el que iniciaron los síntomas. • Es aceptado proceder con la administración del rt-­‐PA antes de obtener los resultados de coagulación y plaquetas si no hay sospecha clínica de una anormalidad potencial, ya que la espera de estos resultados podría atrasar el inicio del tratamiento. • Se puede intentar reducir la presión arterial para obtener el parámetro requerido de menos de 185/110 mm Hg. Sin embargo, no se debería usar medidas agresivas para bajar la presión debido al riesgo incrementado de hemorragia intracraneana con el uso de rt-­‐PA. A pesar de ello no existen guías basadas en evidencia de cuales deben ser esas “medidas no agresivas”. • Si los pacientes se presentan con convulsiones al momento de los síntomas se debe confirmar la presencia de un ictus isquémico mediante RMN o angioTAC para justificar el tratamiento con rt-­‐PA y atribuir el déficit neurológico al evento y no a un fenómeno de Todd (postictal). Administración El único agente aprobado por la FDA para la trombolisis en evento cerebro vascular agudo (EVC) isquémico es el rt-­‐PA11. La administración intravenosa de tenecteplasa, reteplasa, desmoteplasa, urokinsa u otros agentes fibrinolíticos no ha sido bien establecida y sólo deberían usarse en el contexto de ensayo clínicos9. La dosis para el EVC isquémico agudo es de 0,9 mg/kg (dosis máxima 90 mg). El 10% de la dosis total se administra en bolo durante 1-­‐2 minutos, el resto de la dosis se administra en infusión continua durante una hora. No se administra heparina, aspirina o anticoagulantes orales en las siguientes 24 h. Esta dosis es más baja que la dosis empleada en infarto agudo al miocardio (1,1mg/Kg), ya que el riesgo de hemorragia intracraneal sintomática sería inaceptablemente alto con esta dosis9. Complicaciones La principal complicación durante la aplicación de rt-­‐PA es la hemorragia intracraneal. La frecuencia de hemorragia intracraneal sintomática y asintomática ronda el 6 y 7% respectivamente. La hemorragia sintomática esta asociada a un 45% de mortalidad. Las recomendaciones de tratamiento actual incluyen transfusión urgente de plaquetas (6-­‐8 U) y crioprecipitados (6-­‐8 U). Aunque actualmente no hay datos confiables sobre el manejo óptimo12. 5 En un estudio llevado a cabo por Tanne et al. en el cual se analizó 1205 pacientes se determinó que la glicemia basal, la historia de diabetes mellitus, la gravedad del ictus (NIH basal), un recuento bajo de plaquetas y la afectación isquémica de más de un tercio del territorio de la arteria cerebral media en el TAC eran factores predictores independientes de hemorragia cerebral sintomática9,12,13. En los casos en que se viola los criterios de inclusión del protocolo NINDS puede hallarse hemorragia sintomática hasta en el 38% de los pacientes10. El angioedema se presenta en 1-­‐2% de los pacientes tratados con rt-­‐PA y puede observarse hasta en un 5,1% de los pacientes si se realiza un examen minucioso. Se presenta con más frecuencia en los pacientes que consumen IECAS y en aquellos con infarto isquémico frontal e insular. Su curso es típicamente benigno, sin embargo se recomienda vigilancia monitorizada y administración de tratamiento12. Uso del rt-­‐PA después de 3 horas Las guías de la AHA/ACC recomiendan la administración de rt-­‐PA de 3 a 4.5 horas posterior al inicio de los síntomas adicionando los siguientes criterios de exclusión: pacientes mayores de 80 años; aquellos que se encuentren tomando anticoagulantes orales, independientemente del INR; aquellos con NIHSS basal mayor a 25, evidencia imagenológica de afectación mayor a 1/3 del territorio de la arteria cerebral media o aquellos con antecedentes de diabetes mellitus con un ictus previo. Esto con base en los resultados del ECASS III, sin embargo existe debate en cuanto al límite superior de tiempo de aplicación9. Subsecuente al estudio NINDS, 5 estudios clínicos habían examinado el uso del rt-­‐PA hasta las 6 horas después del inicio de los síntomas del ictus. Los primeros 4 estudios ECASS I y ECASS II, ATLANTIS A y ATLANTIS B (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke), en conjunto incluyeron 1847 pacientes en quienes se aplicó el medicamento en el período de tiempo entre las 3 a 6 horas. Ninguno de los 4 estudios de forma individual obtuvo resultados positivos para su punto final primario pre-­‐especificado. En el análisis en conjunto se sugirió beneficio de la terapia en la ventana de 3-­‐
4.5 horas en el incremento de la tasa de “resultados excelentes”. En el periodo de 4.5-­‐6 horas se obtuvo incremento de “resultados excelente” no significativos. Posterior a este período de tiempo no se encontró beneficio en la aplicación del alteplasa8,9. En la ventana de 3-­‐4,5 horas, en todos los estudios, las tasas radiológicas de hematoma parenquimatosos fue mayor con la terapia fibrinolítica (5,9 versus 1,7%), pero la mortalidad no tuvo incremento (13% versus 12%). En la ventana de 4,5 a 6 horas, la terapia fibrinolítica incrementó tanto las tasas radiológicas de hematoma parenquimatoso (6,9% versus 1,0%) como de mortalidad (15% versus 10%)9. El ECASS III se llevo a cabo para probar o desaprobar los beneficios del rt-­‐PA en la ventana de 3-­‐4,5 horas que había sido sugerido en el análisis grupal de los 4 estudios previos. En este estudio se aleatorizó 418 pacientes a recibir alteplasa 0,9 mg/kg y 403 pacientes a recibir placebo. Comparado con NINDS, el diseño del ECASS III tuvo notables diferencias en los criterios de exclusión: excluyó pacientes mayores de 80 años, aquellos con un NIHSS de base >25, pacientes que estuvieran tomando anticoagulantes orales (incluso si el INR era <1,7) e historia de diabetes con EVC previo9. 6 El deterioro neurológico temprano debido a hemorragia intracerebral se presentó en 2,4% del grupo tratamiento y 0,2% en el grupo placebo, sin embargo, la mortalidad no presentó diferencia significativa. Se obtuvo "resultados excelentes" a los 90 días en un 52,4% en el grupo con rt-­‐PA y 45,2% en el grupo placebo, coincidiendo con los resultados de los otros estudios publicados en conjunto9,10,11 En junio de 2012 se publicó los resultados del Third International Stroke Trial (IST-­‐3), el cual incluyó a 3035 pacientes aleatorizados a recibir rt-­‐PA intravenoso o placebo dentro de las 6 horas desde el inicio de los síntomas. En comparación a los estudios anteriores las características de los pacientes incluidos diferían en que los criterios de elegibilidad no limitaron la edad de los pacientes. En promedio los pacientes eran 11 años mayor que los pacientes en los 7 estudios anteriores (NINDS A y B, ECASS I, II y III y ATLANTIS A y B), se toleró rangos de presión mayores (sistólica 90-­‐220 mmHg, diastólica 40-­‐130 mmHg), además los pacientes recibieron el tratamiento 20 minutos en promedio más tarde, sin embargo, presentaban el mismo promedio de severidad de base.15 El puntaje de incapacidad se evaluó con la escala de Oxford de 0 a 2 (vivo e independiente) y a los 6 meses fue alcanzado por 37% de los pacientes con rt-­‐PA versus 35% en el grupo control. Se encontró una frecuencia de hemorragia intracraneal en los primeros 7 días de 7% versus 1% respectivamente . Ocurrió más muertes en el grupo de rt-­‐PA en los primeros 7 días 11% versus 7%, sin embargo a los 6 meses la misma cantidad de pacientes había fallecido (27%).9 Un metaanálisis recientemente publicado, el cual incluyó 9 ensayos clínicos con rt-­‐PA (incluyendo el IST-­‐3) con datos de 6756 pacientes, cuyo objetivo era evaluar el beneficio del alteplasa en eventos cerebrovasculares isquémicos agudos y su relación con la edad, retraso del tratamiento y severidad del ictus, concluyó que se recomienda el uso de alteplasa independientemente de la edad hasta las 4.5 horas desde el inicio de los síntomas y se encontró que las 5 horas posteriores al inicio de los síntomas es el punto en el cual los beneficios proporcionales cruzan la línea de no efecto. Además demostró que no existe evidencia de que a una mayor edad (mayores de 80 años) se acorte el período durante el cual los beneficios se alcanzan, por lo tanto, no se debería limitar el uso de alteplasa a 3 horas en pacientes mayores de 80 años.15 Tabla 3. Criterios de inclusión y exclusión para el tratamiento con rt-­‐PA en el evento cerebrovascular isquémico. Criterios de inclusión Diagnóstico de EVC isquémico agudo que causa déficit neurológico evidente Menos de 3 horas posteriores al inicio de síntomas Mayor de 18 años Criterios de exclusión absolutos Ictus o traumatismo craneoencefálico en los 3 meses previos. Síntomas sugestivos de hemorragia subaracnoidea. Punción arterial en lugar no accesible a la compresión en los 7 días previos. Historia de hemorragia intracraneal previa. Neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma. 7 Cirugía intracraneal o intraespinal reciente. Presión arterial asistólica mayor a 185 mmHg o diastólica mayor a 110 mmHg. Sangrado activo interno. Diátesis hemorrágica aguda, incluyendo, pero no limitado a plaquetas <100000 mm3. Tratamiento con heparina en las 48 h previas con TTP elevado mayor al límite superior normal. Tratamiento con anticoagulantes orales con INR >1,7 o TP >15s. Uso actual de inhibidores directos de la trombina o inhibidores directos del factor Xa con pruebas de laboratorio sensibles elevadas (como TTP, INR, conteo de plaquetas y ECT, TT o ensayos apropiados para la actividad del factor Xa). Glicemia < 50 mg/dL (2.7 mmol/L). TAC que demuestre infarto multilobar (hipodensidad > 1/3 del hemisferio cerebral). Criterios de exclusión relativos Síntomas menores o en mejoría (resuelven espontáneamente). Embarazo. Convulsiones con compromiso neurológico postictal residual. Cirugía mayor o trauma serio en los últimos 14 días. Hemorragia gastrointestinal o del tracto urinario en los últimos 21 días. Infarto agudo del miocardio reciente (dentro de los 3 meses previos). Fuente: American Heart Association/American Stroke Association, Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. 2013 Trombolisis en la enfermedad arterial periférica Cuatro agentes trombolíticos se han utilizado clínicamente para el tratamiento de oclusiones arteriales periféricas: estreptoquinasa, uroquinasa, alteplasa y reteplasa. La estreptoquinasa ha sido abandonada debido a menor eficacia y aumento de las complicaciones hemorrágicas en comparación con uroquinasa. Alteplasa ha demostrado ser igual o más eficaz que la uroquinasa, con tasas de hemorragia similares o superiores. Reteplasa se ha estudiado en pequeñas series con resultados similares a la uroquinasa. Sin embargo, aunque una serie de ensayos comparativos han sido publicados, no hay un único agente que haya demostrado de forma consistente superioridad16. Tres estudios han destacado en trombolisis en oclusión arterial periférica aguda: el estudio Rochester, el estudio STILE (Surgery versus Thrombolysis for Ischemic Lower Extremity) y el estudio TOPAS (Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery), por lo que nos referimos brevemente a cada uno de ellos: Estudio Rochester: Realizado en un único centro, aleatorizado, el cual comparó tratamiento con urokinasa aplicada localmente a través de un catéter versus tratamiento quirúrgico, en total se incluyeron 114 pacientes. Aunque no hubo diferencias en cuanto a la tasa de amputación en ambos grupos, la tasa de mortalidad fue significativamente menor en el grupo que recibió terapia trombolítica (16% vs 42%). Cuando se analizaron las causas de muerte, se encontró que el grupo que recibió tratamiento quirúrgico presentó mayor tasa de complicaciones cardiopulmonares lo que contribuyó a las causas de fallecimiento17. 8 Estudio STILE: Este ensayo aleatorizado comparó la trombolisis con rt-­‐PA o uroquinasa versus la terapia quirúrgica, se incluyeron 600 pacientes los cuales presentaban isquemia aguda o síntomas por menos de 6 meses. En este caso los resultados arrojaron mayor tasa de isquemia continua o recurrente en el grupo tratado con trombolisis, pero no hubo diferencia en cuanto a tasas de muerte y amputación. Luego de obtener estos resultados se realizó un nuevo análisis el cual demostró que aquellos pacientes con menos de 14 días de síntomas obtuvieron mejores resultados con la terapia de trombolisis y aquellos con más de 14 días de síntomas obtuvieron mejores resultados con el tratamiento quirúrgico. Sin embargo hay que tomar en cuenta que en el segundo análisis las p no fueron significativas y que este estudio fue financiado por Genentech, fabricante de Activasa, una marca de rt-­‐PA17. Estudio TOPAS: Estudio aleatorizado, doble ciego, realizado por laboratorios Abbott con el fin de recibir la aprobación de la FDA para la indicación de su uroquinasa recombinante en oclusión arterial periférica, este estudio comparó la trombolisis arterial periférica versus el tratamiento quirúrgico. Incluyó 213 pacientes con isquemia aguda de miembro inferior de 14 días o menos, los cuales se asignaron a uno de tres grupos de dosificación de uroquinasa recombinante o a tratamiento quirúrgico. En este caso el esquema de 4,000 IU/min durante 4 h, seguido de 2,000 IU/min durante un máximo de 44 horas, demostró ser el más adecuado. En el TOPAS II se incluyeron 544 pacientes, los cuales se aleatorizaron a uno de dos grupos, uno de ellos recibió trombolisis con uroquinasa recombinante según el esquema anterior y el otro grupo recibió tratamiento quirúrgico, los resultados no demostraron diferencia significativa en la sobrevida libre de amputación y mortalidad entre el grupo de terapia trombolítica y el grupo de tratamiento quirúrgico. Sin embargo la incidencia de hemorragia mayor fue mayor en el grupo que recibió uroquinasa recombinante17,18. Es importante recalcar que el uso de trombolíticos locales se prefiere sobre los sistémicos, debido a que se ha demostrado menor eficacia y mayores efectos adversos en el caso de la administración sistémica. En comparación con la cirugía, la terapia trombolítica representa una alternativa de bajo riego para pacientes con comorbilidades graves16. Si bien es cierto, muchos pacientes tratados con terapia trombolítica requieren posteriormente revascularización quirúrgica o percutánea, se ha observado que la magnitud y la complejidad del procedimiento requerido para revascularizar la extremidad es con frecuencia menor que en aquellos que no recibieron tratamiento trombolítico previo18. Las guías de manejo de pacientes con enfermedad arterial periférica emitidas por la AHA/ACC en el 2005 recomiendan19: -­‐
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La trombolisis por catéter como una terapia eficaz y beneficiosa, indicada en pacientes con isquemia aguda de miembros inferiores de menos de 14 días. El uso de dispositivos de trombectomía en pacientes como terapia adyuvante en pacientes con isquemia aguda de miembros inferiores. La consideración de trombolisis por catéter o trombectomía en pacientes con isquemia aguda de miembros inferiores de más de 14 días de evolución. 9 Es importante tomar en cuenta que la trombolisis es solo una alternativa en el tratamiento de pacientes con oclusión arterial periférica y que su uso dependerá de las características propias de cada caso. Por ejemplo, pacientes con isquemia aguda severa corren riesgo de pérdida de la extremidad si la terapia se retrasa un par de horas, por lo que en estos casos se prefiere la revascularización quirúrgica abierta inmediata o la terapia percutánea con un dispositivo de trombectomía mecánica16. Así mismo pacientes en donde la extremidad se considere no viable deben ser sometidos a amputación inmediata, debido a que el retraso de la misma aumenta la incidencia de infección, mioglobinuria, insuficiencia renal aguda e hiperpotasemia18. Por otro lado al igual que el uso de terapia trombolítica en otras patologías, existen contraindicaciones absolutas y relativas para su uso en enfermedad arterial periférica16: Tabla 4. Contraindicaciones de la terapia trombolítica en enfermedad arterial periférica Contraindicaciones absolutas Contraindicaciones relativas -­‐ Antecedente de accidente cerebrovascular o -­‐ Presencia de retinopatía diabética. isquemia cerebral transitoria en los últimos 6 -­‐ Ictus o isquemia cerebral transitoria hace más meses. de 6 meses. -­‐ Procedimiento quirúrgico importante en los -­‐ Intervención percutánea reciente. últimos 10 días. -­‐ Insuficiencia hepática. -­‐ Historia de la gran hemorragia digestiva en los -­‐ Insuficiencia renal. últimos 10 días. -­‐ INR mayor a 2,0. -­‐ Neoplasia intracraneal. -­‐ Hemorragia digestiva importante en los -­‐ Malformación vascular cerebral. últimos 3 meses. -­‐ Hipertensión no controlada. -­‐ Alergia al medio de contraste. Fuente: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial. 2005. La infusión de terapia trombolítica debe detenerse cuando se ha logrado la disolución del trombo, surgen complicaciones hemorrágicas, existe deterioro clínico o se ha pasado el límite arbitrario de 48 horas (este límite se ha propuesto debido a un aumento exponencial de complicaciones hemorrágicas después de este)17. Fibrinolisis en el tromboembolismo pulmonar El embolismo pulmonar agudo se divide en 3 subgrupos, esto es de suma importancia para definir el manejo a seguir20. -­‐ Embolismo pulmonar masivo: hipotensión sostenida, no hay presencia de pulsos o bradicardia persistente atribuible al embolismo pulmonar; está asociado a muy alta mortalidad, pero se da en menos del 5% de los pacientes. Siempre es indicación la fibrinolisis. -­‐ Embolismo pulmonar submasivo: es caracterizado por la presencia de estabilidad hemodinámica con evidencia de disfunción ventricular derecha o necrosis miocárdica y representa un 20-­‐25% de los pacientes con embolismo pulmonar agudo. Es controversial el uso de fibrinolisis en estos pacientes. -­‐ Embolismo pulmonar de bajo riesgo: no hay evidencia de disfunción ventricular derecha, necrosis miocárdica o hipotensión. No se utiliza terapia fibrinolítica. 10 El uso de trombolíticos en el tratamiento de embolismo pulmonar ha sido controversial desde la aprobación de estreptoquinasa para el embolismo pulmonar agudo en 1977. Los mayores beneficios se han observado cuando el tratamiento es iniciado en las primeras 48h, sin embargo, la trombolisis puede resultar efectiva en pacientes que han tenido síntomas por hasta 14 días21. Cuando se compara la fibrinolisis con la terapia anticoagulante sola, la fibrinolisis sistémica conduce a una rápida mejora de la dinámica de la arteria pulmonar, restauración de la función ventricular derecha, mejora de la perfusión pulmonar y menos deterioro20. Indicaciones de la terapia fibrinolítica Pacientes con embolismo pulmonar masivo, submasivo con bajo riesgo de sangrado. Realizar EKG, ECO o TAC buscando disfunción ventricular derecha. Marcadores de inestabilidad clínica como PAS menor a 90mmHg, taquicardia, pobre perfusión titular e hipoxemia. Por recomendaciones de la ACCP y la AHA, se debe considerar edad del paciente, extensión del embolismo pulmonar y duración de los síntomas. Se le realiza fibrinolisis a los embolismos pulmonares agudos de alto riesgo, en los pacientes en los que se identifica hipotensión sostenida y arresto circulatorio, ya que son indicadores de alta mortalidad20. Tabla 5. Contraindicaciones de la terapia trombolítica en el tromboembolismo pulmonar Contraindicaciones absolutas Contraindicaciones relativas -­‐ Evento cerebro vascular hemorrágico o de -­‐ Isquemia cerebral transitoria en los últimos 6 origen desconocido. meses. -­‐ Evento cerebro vascular isquémico en los -­‐ Terapia de anticoagulación oral. -­‐ Embarazo o al menos 1 semana post parto. últimos 6 meses. -­‐ Daño en el Sistema Nervioso Central o -­‐ Punciones en sitios no compresibles. -­‐ Resucitación traumática. neoplasia. -­‐ Trauma reciente/cirugía/lesión en cabeza en las -­‐ Hipertensión refractaria (PAS mayor a últimas 3 semanas. 180mmHg). -­‐ Sangrado gastrointestinal en el último mes. -­‐ Enfermedad hepática avanzada. -­‐ Algún sangrado conocido. -­‐ Endocarditis infecciosa. -­‐ Úlcera péptica activa. Fuente: European Society of Cardiology, Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism, 2008. Fibrinolíticos: Los 2 fármacos aprobados por la FDA para uso en pacientes con embolismo pulmonar agudo son uroquinasa y alteplasa. A pesar de que una de las indicaciones de la estreptoquinasa es esta, ya no está disponible para este efecto. Los 3 estudios más importantes que se han realizado en cuanto a embolismo pulmonar y terapia fibrinolítica son: Estudio MAPPET-­‐3 (Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism Trial-­‐): Estudio aleatorizado, que incluyó 256 pacientes con embolismo pulmonar submasivo, en el 2003. Se comparó activador de plasminógeno tisular (tPA) o alteplasa, con heparina versus placebo con heparina23. Las variables principales de evaluación fueron la muerte intrahospitalaria y el deterioro clínico con necesidad de aumento de terapia (definido como necesidad de catecolaminas, fibrinolisis de rescate, ventilación 11 mecánica, resucitación cardiopulmonar o embolectomía de emergencia). La muerte intrahospitalaria o deterioro clínico ocurrieron en 25% de los pacientes tratados con sólo heparina, comparado con 10% de los tratados con tPA más heparina24. La mortalidad disminuye a los 30 días con el uso de fibrinolíticos, sin embargo, factores como edad de más de 70 años, sexo femenino e hipotensión arterial se asociaron a un aumento en la mortalidad intrahospitalaria20. Estudio TIPES (Tenecteplase Italian Pulmonary Embolism Study): Fue un estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con control con placebo; fue realizado en 15 centros italianos con 58 pacientes en el 2006. Se realizó en pacientes con embolismo pulmonar agudo confirmado, con tenecteplasa o placebo. La principal variable a estudiar fue la reducción de la disfunción ventricular derecha a las 24h después de aplicado el fármaco, y se muestra una reducción significativa con el uso de tenecteplasa, sin embargo, no hay cambios en la mortalidad total. En cuanto a efectos adversos, el principal fue sangrados menores (hematoma cutáneo, epistaxis, sangrado por encías, hematuria), no hubo ningún sangrado mayor25. Estudio PEITHO (The Pulmonary Embolism Thrombolysis): Es un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego, en pacientes normotensos con embolismo pulmonar agudo y disfunción ventricular derecha24, entre el año 2007 y el 2012. Se tomaron aproximadamente 1000 pacientes de 12 diferentes países. Las variables principales a evaluar fueron la mortalidad total y el colapso hemodinámico en pacientes después de 7 días de haber sido tratados con tenecteplasa más heparina versus heparina en monoterapia23. Por el momento sólo se cuenta con resultados previos, pero no se encontraron diferencias entre la mortalidad a 7 y 30 días19. El riesgo de sangrado está significativamente aumentado en el grupo de tenecteplasa, especialmente en los mayores de 75 años26. Complicaciones: La principal preocupación son las complicaciones por sangrado serio. Hubo más episodios de severa hemorragia con fibrinolisis que con heparina en monoterapina (9,4 vs. 0%)20. En MAPPET-­‐3 y Fasullo et al. no se describen diferencias de hemorragia entre fibrinolisis y el grupo placebo. En PEITHO se demuestran mayores tasas de sangrado en 7 días en el grupo de fibrinolítico. La incidencia de sangrado fatal con fibrinolíticos en pacientes hemodinámicamente estables aparenta ser menor al 1% y no hay diferencia a cuando se trata con anticoagulación sola20. Referencias 1.
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