Download Prevención primaria y secundaria del ictus en el anciano

Prevención primaria
y secundaria del ictus
en el anciano
Antonio C. Gil Núñez
Unidad de Ictus. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
Introducción
El ictus, según datos del Instituto Nacional de Estadística1, constituye en
España la primera causa de mortalidad en la mujer y la segunda causa de
muerte global, por detrás de la cardiopatía isquémica; es la primera causa de
discapacidad severa en el adulto y la segunda causa de demencia. Debido al
previsible aumento del envejecimiento, España será en el año 2.050 la población más envejecida del mundo, por lo que se prevé un incremento de esta patología2. Las tres cuartas partes de los ictus afectan a pacientes mayores de 65
años, por lo que es una enfermedad del anciano. Sin embargo, se pueden producir ictus a cualquier edad, generalmente a partir de los 55 años.
Un mejor conocimiento del ictus, la evacuación urgente a un hospital adecuado de nuestros pacientes y una adecuada prevención primaria y secundaria,
nos permitirán reducir las muertes y secuelas que ocasiona esta enfermedad.
Epidemiología de la enfermedad
cerebrovascular
El ictus, un problema real
La enfermedad vascular, una verdadera epidemia, es la primera causa de
muerte en los países desarrollados y la responsable de una cuarta parte de las
muertes documentadas a nivel mundial1,3. Su incidencia aumenta exponencialmente con la edad y es mayor entre los sujetos de raza negra.
En España, la enfermedad vascular (cerebral y cardiaca) es la primera
causa de morbimortalidad en la población1. Aunque las cifras globales para la
cardiopatía isquémica son menores que las de otros países de nuestro entorno4, las del ictus mantienen una posición intermedio-alta. Sin embargo, en
cuanto a mortalidad por ictus, España se sitúa en uno de los lugares más favorables por su menor mortalidad. No obstante, se produce una muerte por ictus
cada 15 minutos. En España se estima una incidencia de más de 200 casos por
cada 100.000 habitantes al año, con una prevalencia situada en torno a los 5060 casos por 1.000 habitantes entre 65-74 años y por encima de los 100 casos
por 1.000 en los mayores de 75 años 1. Los datos obtenidos, tanto de incidencia
como prevalencia, varían, probablemente según la metodología utilizada 5.
Factores de riesgo para el ICTUS
Los factores de riesgo (FR) no modificables permiten identificar aquella
población con mayor riesgo de padecer la enfermedad con el paso del tiempo.
57
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
Los factores de riesgo no modificables “bien identificados” son: edad, sexo,
raza e historia familiar de ictus/AIT6,7.Los factores de riesgo no modificables
que han sido “asociados” a ictus son: clima y geografía.
Los FR modificables son aquellos sobre los que podemos intervenir para
disminuir el riesgo que conllevan de ictus: hipertensión arterial (HTA), cardiopatías embolígenas, tabaquismo, dislipemia, enfermedad aterotrombótica previa,
diabetes mellitus, obesidad, hábitos de vida inadecuados (abuso de alcohol, sedentarismo, dieta). Cada uno conlleva un riesgo, tiene una prevalencia determinada y, por tanto, un impacto poblacional diferente, como se observa en la
Tabla 3.1.
Tabla 3.1
Factores de riesgo modificables del ictus.
Factor de riesgo
HTA
FANV
Tabaquismo
E asintomática de carótida
AIT1
Colesterol
(>240 mg/dl)
Alcohol
(> 5 bebidas/día)
Sedentarismo
Obesidad
Prevalencia (%)
RR
FRAP
25-40
1
25
2-8
8
3-5
5
1,5
2
6,54
47,37
3,85
11,11
4,76
6-40
1,8-2,6
20,00
2-5
25
25
1,6
2,7
1,8-2,4
1,77
33,33
15,25
Modificada de Strauss et al 8.
RR:riesgo relativo FRAP: Factor riesgo atribuible poblacional.
Edad
Es el factor de riesgo más importante para el ictus. La incidencia de ictus
aumenta exponencialmente con la edad, a partir de los 55 años, por cada 10
años más, se dobla el riesgo 9,10 . Tres cuartas partes de los ictus ocurren en
personas mayores de 65 años.
Hipertensión arterial
La hipertensión arterial (HTA) es, tras la edad, el FR más importante para
el ictus, tanto isquémico como hemorrágico, y es el FR más prevalente y relevante de los modificables. El riesgo de ictus se incrementa de tres a cinco veces en los pacientes hipertensos. Existe una relación lineal entre los valores de
presión arterial sistólica (PAS) y de presión arterial diastólica (PAD) con la mor58
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
bimortalidad cardiovascular global y, específicamente, con la morbimortalidad
por ictus, no existiendo un nivel inferior de PA por debajo del cual se pierde dicha relación11-14.
La Hipertensión sistólica aislada (HSA) (PAS superior a 160 mmHg y PAD
inferior a 90 mmHg) se considera un factor de riesgo independiente e importante en el ictus, así como para la cardiopatía isquémica (CI) y la mortalidad
global, al ser la forma de HTA más frecuente en los ancianos 11,15,16.
Cardiopatías embolígenas
Las enfermedades cardiacas ocupan el tercer lugar en importancia entre
los factores de riesgo para el ictus, después de la edad y de la hipertensión arterial. El ictus cardioembólico causa el 20-30% de los ictus isquémicos, con
una mayor prevalencia relativa en pacientes jóvenes (16-45 años). Las cardiopatías embolígenas se clasifican en función del riesgo embolígeno que conllevan en: cardiopatías de alto riesgo y cardiopatías de riesgo medio6. En la Tabla
3.2 se muestran las cardiopatías de alto riesgo embolígeno.
Figura 3.2
Fuentes cardioembólicas de riesgo alto.
Fibrilación auricular.
Prótesis valvulares mecánicas.
Estenosis mitral con fibrilación auricular.
IAM reciente (< 4 semanas).
Trombo intracardiaco.
Mixoma auricular.
Endocarditis infecciosa.
Cardiomiopatía dilatada
Disfunción ventricular izquierda (FE <30%).
Síndrome del seno enfermo.
FE:fracción de eyección.
Fibrilación auricular no valvular (FANV)
Es la causa más frecuente de ictus cardioembólico, responsable del 25% de
los ictus isquémicos y del 50% de los ictus cardioembólicos. La prevalencia de la
fibrilación auricular (FA) se incrementa rápidamente con la edad17. La incidencia
anual de ictus en la FANV es del 4-6%, aumentando hasta un 10-20% en los pacientes que han tenido un ataque isquémico transitorio (AIT) o un ictus previo, y
la asociada a enfermedad valvular eleva el riesgo diecisiete veces. Pero este riesgo aumenta considerablemente (8% a 12%) en pacientes mayores de 65 años (de
59
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
1,5% entre los 50 a 59 años, al 23,5% con más de 80 años) y/o con otros factores
de riesgo mayores asociados, como: ictus/AIT previo, embolismo sistémico, HTA,
disfunción ventricular izquierda (historia de insuficiencia cardiaca y FE menor del
30%)18-20. Otros autores también incluyen como FR mayores a la diabetes mellitus
y a la valvulopatía mitral reumática 21, esto determinará las acciones terapéuticas22. Pacientes con FA tienen duplicado el riesgo de muerte, por el riesgo de ictus y embolismos sistémicos23. Los ictus relacionados con la FANV son de consecuencias peores, tienen una mayor mortalidad, recurren con mayor frecuencia
(2%-15% anual), son más graves y tienen peor pronóstico funcional que aquellos
no asociados a FANV. La FA paroxística tiene un riesgo similar a la crónica24.
Enfermedad arteriosclerótica
El 45% de la mortalidad en países desarrollados es debida a enfermedades vasculares, causadas principalmente por la aterotrombosis. Los territorios
vasculares preferentemente afectados son: aorta, arterias de miembros inferiores, coronarias, carótidas o vasos intracraneales. Algunos estudios indican
que el 25% de los pacientes con un episodio aterotrombótico tienen una lesión
consistente en un lecho vascular diferente 25,26.
Pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) o cardiopatía isquémica (CI) tienen un riesgo aumentado de ictus 27-29.
Estenosis asintomática de carótida (EAC)
Tiene una prevalencia del 5-10% en mayores de 65 años30,31. Se estima un
riesgo anual de sufrir un ictus ipsilateral del 1-2 %32-35, llegando hasta el 3,7% en
estenosis del 75 al 94%34-36; también el riesgo es mayor si se detecta una progresión de la estenosis, cuando se asocia a cardiopatía isquémica y en varones32. El riesgo de muerte por causa vascular se estima, en 10 años, entre el 19
al 51%37-40, considerándose, por tanto, la EAC superior al 50% un equivalente de
riesgo a la cardiopatía isquémica 41.
Ataque isquémico transitorio
Los ataques isquémicos transitorios (AIT) son déficits focales cerebrales o
retinianos, transitorios, de duración inferior a 24 horas. Su incidencia oscila entre 35 y 300 casos por 100.000 habitantes/año. No existen diferencias en cuanto al mecanismo fisiopatológico entre el AIT y el ictus 42,43.
El riesgo de sufrir un ictus después de un AIT se sitúa entre el 24-29% en
los 5 años siguientes y la mortalidad en los 5 primeros años se sitúa entre el
7% y el 27%, siendo la causa más frecuente la cardiopatía isquémica. En un es60
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
tudio de pacientes con AIT tratados con fármacos antitrombóticos, presentan
un ictus el 11% en los primeros 90 días, y en la mitad de estos casos se daban
en los dos primeros días 44.
Se recomienda realizar un estudio vascular urgente, antes de siete días
desde el comienzo de los síntomas, en todos los pacientes que han sufrido un
AIT para detectar factores de riesgo potencialmente modificables y prevenir un
nuevo evento isquémico45.
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) se asocia sobre todo a la arteriopatía de los
miembros inferiores, pero también a la cardiopatía isquémica e ictus isquémico46,47. En los diabéticos se asocian frecuentemente HTA, dislipemia, obesidad y
también el síndrome metabólico, por lo que aumentan claramente el riesgo
vascular y de ictus41. La intolerancia a la glucosa se asocia a un aumento del
riesgo de ictus en la mujer 46. En general, la incidencia de ictus en pacientes
con diabetes tipo II es entre 1,8 a 6 veces superior al resto de la población general, especialmente en el grupo de 40-60 años de edad y en las mujeres, según diversos estudios46,47. La diabetes se considera responsable del 7% de la
mortalidad debida a ictus isquémico y de las complicaciones vasculares6.
Dislipemias
El papel de la hipercolesterolemia en la enfermedad cerebrovascular sigue
siendo objeto de controversia. Un metaanálisis, publicado en 1995, no encontró
asociación entre los niveles de colesterol y el riesgo de ictus48. Otros estudios49-51
y estudios posteriores54 han señalado que los niveles de colesterol elevados son
un factor de riesgo del 1,8 al 2,6 para el ictus isquémico8. Es más clara la relación entre el infarto cerebral subsiguiente a enfermedad carotídea y la presencia de dislipemia55-57, y entre los niveles elevados de LDL y el ictus aterotrombótico54. También existe una relación de riesgo entre el nivel de HDL (inversa),
índice LDL /HDL y, probablemente, lipoproteína (a) e ictus isquémico 54.
Tabaquismo
Es un importante factor de riesgo para las diversas patologías vasculares,
como la cardiopatía isquémica, el ictus, la claudicación intermitente y la enfermedad arterial periférica. Es conocido que el consumo de tabaco acelera el
proceso de aterosclerosis y promueve la trombogénesis vascular. El tabaquismo aumenta el riesgo relativo de ictus hasta 2 veces58-61. El riesgo es aplicable
a todos los subtipos de ictus, especialmente a la hemorragia subaracnoidea y
61
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
al ictus isquémico causado por embolismo arterio-arterial. El riesgo de ictus
desciende a nivel de no fumador entre 2 y 5 años después del abandono62,63. La
exposición pasiva al tabaco también incrementa el riesgo de ictus64.
Alcohol
Si bien se ha demostrado una correlación positiva entre el consumo de alcohol y el riesgo de ictus hemorrágico 65-67, la relación con el ictus isquémico
está menos clara. Se ha sugerido que el consumo moderado de alcohol puede
tener un efecto protector sobre el riesgo de ictus isquémico no más de dos
bebidas día y un incremento de riesgo con más de cinco bebidas68-70.
Debemos concluir, pues, que no está demostrado de forma incontrovertible el efecto protector del consumo moderado de alcohol y sí el aumento del
riesgo de ictus con el consumo excesivo.
Obesidad
La obesidad se asocia con frecuencia a HTA, diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa y dislipemia, lo que predispone a la enfermedad vascular y al
ictus. La obesidad abdominal en el hombre, y la ganancia de peso y el aumento
del índice de masa corporal en la mujer, son factores de riesgo independientes
para el ictus 71,72.
Estilos de vida y dieta
El Lyon Diet Heart Study73 demostró la disminución de la recurrencia del
infarto agudo de miocardio tras el seguimiento de una dieta fundamentalmente mediterránea. Se ha sugerido que una dieta rica en potasio, magnesio y fibra tiene un efecto protector sobre la mortalidad secundaria al ictus. El consumo de frutas y verduras parece reducir el riesgo de ictus 74 . Otro de los
aspectos modificables, incluidos en los estilos de vida, es el sedentarismo. La
actividad física se ha asociado a una reducción de la incidencia de infarto de
miocardio y de ictus en el hombre y la mujer, posiblemente porque reduce el
nivel de presión arterial, peso, ayuda a un mejor control de la glucemia, de los
lípidos y se asocia con una menor tendencia al tabaquismo, tal como ha sido
demostrado por el estudio Framingham y otros estudios75-81.
Prevención primaria
El objetivo será la reducción de la incidencia de un primer ictus actuando
sobre los siguientes factores de riesgo:
62
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
Hipertensión arterial
No hay duda que el tratamiento de la hipertensión arterial reduce sustancialmente el riesgo relativo (RR) de ictus isquémico y hemorrágico, situándose
el beneficio entre el 35 y el 45% según los estudios12,14,82-86. Un metaanálisis, que
incluye diecisiete estudios aleatorizados, con 47.653 pacientes hipertensos,
tratados con varios fármacos antihipertensivos versus controles, que dio lugar
a una reducción de la PAS de 10-12 mmHg y de la PAD de 5-6 mmHg, con lo
que se consigue una reducción del riesgo relativo (RRR) de la incidencia de ictus del 38%, de cardiopatía isquémica del 16% y de muerte de causa vascular
del 26%87-89.
También el tratamiento de la hipertensión sistólica aislada (HSA) es beneficioso, como muestra el estudio Syst-Eur90, realizado con nitrendipino, asociado o no a enalapril y hidroclortiazida, con el objetivo de reducir la PAS en un
20%, con una RRR de ictus de un 42%; y el estudio SHEP 91, con clortalidona o
atenonol, con una reducción del riesgo de ictus del 36%.
El tratamiento de la HTA en ancianos es beneficioso, como muestra una
revisión de ocho estudios en ancianos con HSA, en la que se evidencia una reducción del 30%92, incluso en los pacientes con más de 80 años, donde la reducción era del 34%93.
Sin embargo, se desconoce cuál es nivel de presión arterial ideal para
conseguir una máxima reducción de este riesgo de ictus en la prevención primaria y de las recurrencias 12-14,94. El estudio HOT (Hipertensión Optimal Treatment) demostró los beneficios de reducir la PAS y PAD a 140 mmHg y a 85
mmHg respectivamente, o menos, pero también se vio que los esfuerzos por
bajar de 120/70 mmHg tienen poco beneficio adicional, aunque no causan ningún riesgo importante95.
Un tratamiento más intensivo, que consigue una reducción de la PA extra
de 3/3 mmHg, añade un beneficio del RR de ictus del 20%, como muestra un
meta-análisis96.
A pesar de los claros beneficios mostrados con la reducción de la presión
arterial, estudios recientes, como el CONTROLPRES-98, muestran que sólo un
16% de los hipertensos tratados presentaba un control óptimo de la PA 97, al
igual que otros estudios16,98-100.
Los diferentes fármacos antihipertensivos (diuréticos, beta-bloqueantes,
calcioantagonistas, IECA) muestran un beneficio en la prevención del ictus, similar y sin claras diferencias84,85,96,101,102. Más recientemente, los estudios HOPE, LIFE
y SCOPE103-105 con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)
63
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
y bloqueantes o antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA II), han
apuntado a una mayor eficacia en la prevención primaria del ictus en comparación con el mejor tratamiento convencional (HOPE; SCOPE) o con atenolol (LIFE),
incluso en pacientes normotensos, como se comentará más adelante.
El estudio HOPE102, con un inhibidor de la ECA, ramipril 10 mg /día, en
9.297 pacientes con alto riesgo vascular por eventos vasculares previos (1.013
pacientes con ictus previos, 11%) o con diabetes asociada a otro factor de riesgo vascular, de los que eran hipertensos (TA superior o igual a 160/90 mmHg)
el 46%, la RRR de episodios combinados primarios fue del 22%, de cualquier
tipo de ictus fue de 32% y del ictus mortal del 61%, de infarto de miocardio del
20%, de muerte del 16%.
El estudio LIFE103, que incluye a 9.193 pacientes hipertensos y con hipertrofia ventricular izquierda, de las que un 54% eran mujeres, compara losartán,
un ARA II, contra atenonol, y muestra un beneficio en reducción de riesgo de
ictus de un 25%, y en el subgrupo de hipertensión sistólica aislada de un 40%.
El estudio SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)104,105 con 4.956 pacientes con edad media de 76 años y HTA moderada
(160-179/90-99 mmHg), con un 64% de mujeres, compara candersartán vs placebo, y muestra un beneficio significativo de RRR de ictus no mortal del 28%.
El estudio ALLHAT106 con 33.357 pacientes (35% raza negra), 47% mujeres,
hipertensos de 55 ó más años, con un seguimiento de 4 a 8 años, que tienen
uno o más FR coronario (51% con enfermedad vascular, con episodios de más
de 6 meses de evolución), compara clortalidona con amlodipino o lisinopril, no
encuentra diferencias significativas entre los fármacos en el objetivo primario.
Clortalidona es mejor que lisinopril en RRR de ictus, y mejor que lisinopril y amlodipino en RRR de insuficiencia cardiaca. Estos datos se deben tomar con cautela por el tipo de población, por las diferencias significativas entre los grupos
con respecto a la PAS final, a favor de clortalidona, y por las asociaciones de
fármacos antihipertensivos en los grupos que no eran las habituales, al no po der utilizar calcioantagonistas, ni IECA o diuréticos, por lo que no se puede extrapolar estos datos a todos los IECA o ARA II; además hay que valorar las alteraciones metabólicas y el mayor número de diabetes producidas a largo plazo
con los diuréticos.
En el estudio ANBP2107, con 6.083 pacientes, de los que un 51% eran mujeres, edad media de 71 años con HTA moderada con un bajo porcentaje de antecedentes de enfermedad vascular (5% de ictus), compara enalaprilo con hidroclorotiazida, seguidos dutante 4,1 años, muestra un beneficio significativo en la
64
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
RR de episodios cardiovasculares o muerte del 11%, aunque en el análisis por
sexo sólo se beneficiaban los hombres. No hubo diferencias en la reducción final
de PA entre los tratamientos comparados. Estos resultados contradicen al estudio ALLHAT y abogan también por un efecto de clase de los IECA.
En resumen:
1. Debe considerarse como objetivo general de prevención la consecución de cifras de presión arterial inferiores, al menos, a 140/90 mmHg, en caso
de insuficiencia cardiaca o renal debe ser inferior a 130/85 mmHg y en diabéticos superior a 130/80 mmHg, mediante modificaciones higiénico-dietéticas y/o
fármacos antihipertensivos16,100,108,109. Mayores reducciones de PA pueden ser
beneficiosas en la prevención del ictus.
2. Existe un beneficio demostrado de que, con el tratamiento adecuado
de la HTA, podremos conseguir una reducción del 35% al 45% de la incidencia
de ictus. El descenso de 10-12 mmHg en la PAS y 5-6 mmHg en la PAD conlleva
una reducción del riesgo de ictus de un 38%. El tratamiento de la HSA decrece
el RR de ictus en el 36%. Pacientes ancianos o muy ancianos se benefician del
tratamiento.
3. La relación favorable coste/beneficio del tratamiento antihipertensivo
está demostrada. Los IECA y ARA II (ramipril, losartán y candesartán), junto a
diuréticos como la clortalidona, parecen ser los fármacos de elección en la
prevención primaria del ictus.
4. La HTA está infradiagnosticada e insuficientemente tratada en la población general.
Fibrilación auricular no valvular
Es la principal causa de ictus cardioembólico. El tratamiento antitrombótico es una terapia efectiva para la prevención del ictus en el caso de que no
sea posible la reversión farmacológica o eléctrica al ritmo sinusal. Los dos fár macos indicados en la profilaxis del ictus son la warfarina y la aspirina. En prevención primaria, cinco estudios110-114 muestran que la warfarina reduce el riesgo relativo de ictus en aproximadamente un 68% y la aspirina en un 21%. La
combinación de aspirina con anticoagulación oral de baja intensidad no ha logrado resultados destacados.
Es necesario un buen control del INR, rango de 2-3 (objetivo 2,5), así como
una correcta educación del paciente para prevenir el riesgo de hemorragia. Pacientes con edad inferior a 65 años sin otros factores de riesgo pueden recibir
65
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
tratamiento con aspirina a dosis de 325 mg/d97,98,115. En pacientes entre 65-75
años, sin factores de riesgo mayores, la terapia debe individualizarse, balanceando el riesgo y el beneficio108,109,115,116. En este grupo, la realización de estudio ecocardiográfico permite determinar factores predictores de riesgo de ictus tales como
la alteración de la función ventricular (fracción de eyección inferior al 30%), o la
presencia de diabetes mellitus pueden inclinar la balanza hacia la anticoagulación
oral o en caso contrario utilizar AAS a dosis de 325 mg/día. En cualquier edad, si
existen factores de riesgo mayores de ictus, y en los mayores de 75 años, con o
sin factores de riesgo, se aconseja la anticoagulación con warfarina108,109,115,116.
Los análisis de decisión permiten explicitar cuantitativamente los beneficios y riesgos de diferentes terapias 108,109,115,116. Al igual que ocurre con otras me didas preventivas, más del 50% de los pacientes en los que hay una indicación
absoluta de anticoagulación oral no están anticoagulados por diferentes motivos, con el consiguiente riesgo de morbimortalidad por ictus.
En resumen:
1. Se recomienda la anticoagulación oral con warfarina/dicumarínicos a
los pacientes con fibrilación auricular crónica o paroxística y riesgo alto de ictus; el objetivo es mantener un INR de 2,5. Como alternativa, o si existe contraindicación, se puede usar la aspirina.
2. Se recomienda anticoagulación oral las tres semanas previas a realizar
una cardioversión eléctrica en los pacientes con fibrilación auricular de más de
48 horas de evolución, y debe continuarse la anticoagulación una vez conseguido el ritmo sinusal durante 4 semanas.
Otras situaciones de alto riesgo embólico
Para el resto de las cardiopatías de alto riesgo embolígeno (Tabla 3.2) se
recomienda, en general, la anticoagulación oral con un rango de INR entre 2,03,0, valorando la antiagregación con AAS a dosis de 75-300 mg al día en el
caso de que exista contraindicación para la anticoagulación 116.
Estenosis asintomática de carótida (EAC)
El estudio ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study)40 evaluó el
efecto de la endarterectomía en la reducción del ictus con una estenosis asintomática igual o mayor al 60%, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente
para recibir tratamiento médico (aspirina y control de factores de riesgo) o tratamiento médico y endarterectomía carotídea. Reveló una reducción del riesgo
de ictus del 1% anual tras un seguimiento de 2,7 años. Las mujeres no obtuvie66
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
ron beneficio, probablemente por un mayor riesgo perioperatorio, como muestran otros estudios117. El beneficio esperado es bajo ya que se precisan 83 endarterectomías para evitar un ictus en dos años (Tabla 3.3)118,119.
Un metaanálisis con 5 estudios con endarterectomías en pacientes con
estenosis asintomáticas de carótida superiores al 50%, mostró un incremento
del riesgo en el peri-operatorio inmediato 120.
La endarterectomía carotídea está indicada en pacientes con estenosis
asintomática del 60-99%, siempre que el riesgo quirúrgico sea inferior al 3% y
la esperanza de vida mayor a cinco años, con una exquisita selección de los
pacientes, dado el poco margen de beneficio. Un meta-análisis en EAC concluyó que aunque la cirugía reduce la incidencia de ictus ipsilateral120, no reduce
la mortalidad debida a ictus, ni el número de ictus incapacitantes. Mientras
tanto, el tratamiento médico antiagregante es una alternativa para los pacientes con EAC. Se consigue un mayor beneficio en pacientes varones y con un
grado de estenosis del 80-99%. De no realizarse cirugía alguna deben utilizarse
fármacos antiagregantes en estenosis de 60-99%. La angioplastia como alternativa a la cirugía convencional en EAC aún no ha sido validada.
Tabla 3.3
Endarterectomía carotídea. Número necesario a tratar (NNT)
para evitar 1 ictus en 2 años.
Estudio %estenosis*
NASCET
NASCET
ECST
ACAS
NNT
70-99
50-69
70-99
60-99
8
20
8
83
Modificado de Barnett et al 118. * Medidas NASCET.
Diabetes mellitus
Parece que de forma indirecta el control de la glucemia consigue modificar el perfil dislipémico aterosclerótico, reducir el riesgo de ictus y el daño microvascular. Es conocido que la HTA, especialmente la sistólica, constituye un
factor de riesgo mayor de ictus en pacientes con diabetes121-124. Ya que aproximadamente el 85% de los pacientes con diabetes tipo II son obesos, se recomienda intentar una pérdida de peso, la restricción de sodio (80-100 mmol/d) y
realizar ejercicio de forma regular 125, teniendo como meta una glucemia en
ayunas inferior a 110 mg/dl y hemoglobina glicosilada inferior al 7%126.
67
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
Dislipemia
En el momento actual deben seguirse las recomendaciones del National
Colesterol Education Program (NCEP) para sujetos sin enfermedad cerebrovascular ni ninguna manifestación de enfermedad arterioesclerótica41,127. Cuando
adoptemos estas medidas de prevención primaria para la cardiopatía isquémica, redundarán en el beneficio de la prevención del ictus y viceversa. Los pacientes se clasifican en función del riesgo en dos categorías, estableciendo en
cada grupo unos valores como objetivo de LDL-c diferentes. Las recomendaciones a seguir aparecen resumidas en la siguiente Tabla 3.4:
Tabla 3.4
Recomendaciones NCEP. Tratamiento según nivel LDL.
Paciente
Nivel de inicio de fármaco
Nivel ideal (objetivo)
0-1 FR
≥ 2 FR
Riesgo** <10%
10-20%
Prevención primaria
≥ 190 mg/dl*
≥ 160 mg/dl
≥ 130 mg/dl
Prevención secundaria
CI y / o Ictus,
AIT#, EAP, DM
≥ 130 mg/dl***
Riesgo** > 20%
Factores de riesgo positivos Factor de riesgo negativo
Edad:
HDL ≥ 60 mg/dl
- Hombre ≥ 45 años
- Mujer ≥ 55 años
Hª familiar CI prematura
Tabaquismo
Hipertensión arterial
HDL < 40 mg/dl
< 160 mg/dl
< 130 mg/dl
< 130 mg/dl
< 100 mg/dl
* Opcional 160-189
mg/dl tras dieta
** Riesgo vascular a
10 años
*** LDL 100-129 mg/dl a
criterio médico.
#
Por enfermedad de
carótida sintomática, o
asintomática > 50%
FR: factor de riesgo. CI: cardiopatía isquémica.AIT: ataque isquémico transitorio.
EAP: enfermedad arterial periférica. DM:Diabetes mellitus. Hª: historia
NECP:National Education Cholesterol Program41,127.
A pesar de las conclusiones favorables del empleo de las estatinas en los
distintos estudios54,41, éstas siguen siendo infrautilizadas.
Hábitos de vida, tabaco y alcohol
Se recomienda la disminución de peso cuando el índice de masa corporal
es superior a 25 kg/m2, realizar más de treinta minutos de ejercicio moderado68
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
intenso todos los días, según las condiciones de la persona, y seguir una dieta
rica en fruta, verdura, fibra, cereales, pescados, legumbres, y pobre en grasas
saturadas y sal108,109.
El abandono del hábito de fumar supone un considerable beneficio debido a la reducción del riesgo de ictus. En los casos necesarios se utilizarán programas formales para ayudar al abandono, y fármacos como bupropión, o sustitutivos de nicotina108,109,128.
Se conoce que una ingesta de alcohol superior a 300 g/semana es un factor de riesgo para el ictus. Hasta el momento de disponer de datos concluyentes y no se debería recomendar, de manera generalizada, el consumo moderado de alcohol como medida de prevención primaria del ictus, como ya se
comentó, algunas guías recomiendan no más de dos bebidas al día en hombres y una en mujeres no embarazadas 108,109.
Prevención secundaria
Tras un episodio de ictus existe un riesgo vascular máximo para la recurrencia (ictus, infarto de miocardio o muerte vascular). Este riesgo es variable,
entre el 8 y el 15% de los pacientes con ictus recurren durante el primer año.
La recurrencia de ictus acumulada en 5 años es del 30-40%, con una probabilidad anual de 15% de infarto de miocardio y del 15% para la muerte de origen
vascular129-135. Estas cifras alarmantes de recurrencia de episodios vasculares
muestran sin ninguna duda la importancia de la prevención secundaria en este
tipo de pacientes, y la necesidad de una prevención global de todo tipo de episodios vasculares. Por otra parte, las medidas farmacológicas se deben aplicar
después de conocer la etiología del ictus, tras un estudio metodológicamente
correcto8,126,136-140.
Hipertensión arterial
Pocos estudios han mostrado beneficio significativo con el tratamiento de
la hipertensión arterial (HTA) tras el ictus. Carter141, en 96 pacientes, demostró
con tiacidas una reducción del riesgo relativo (RRR) de ictus del 66% (± 27). El
estudio chino PAST, con indapamida, en 5.665 pacientes con o sin HTA, mostró
una RRR de ictus del 29%, aunque los resultados finales no fueron publicados142.
En un metaanálisis82, con 6.752 pacientes, tratados con diversos fármacos,
mostró una RRR de ictus del 28%; en este metaanálisis se incluyen 556 pacientes procedentes de seis estudios (datos INDANA), además de estudios previos.
69
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
Recientemente, el estudio PROGRESS 143, con un inhibidor de la enzima
conversora de la angiotensina (IECA), perindopril (en dosis de 4 mg/día), en
combinación o no con indapamida (2,5 mg/día), realizado sobre 6.105 pacientes con ataques isquémicos transitorios (AIT) o ictus previos, tanto hipertensos como normotensos (cifras de TA inferiores a 160/90 mmHg), con
un seguimiento de 4 años, lograron una reducción global en PAcon perindopril de 9/4 mmHg, que se tradujo en una RRR de episodios vasculares graves
en un 26% y el riesgo de ictus en un 28%. Con la terapia combinada perindopril e indapamida se obtuvo una reducción de 12/5 mmHg, y del RR relativo de ictus del 43%. Al analizar a los pacientes que presentaron una hemor ragia cerebra l , comprobaron cómo había una disminución del riesgo
relativo del 50% (IC del 95%: 26-66) en la rama perindoprilo y del 76% (IC del
9 5 % : 55-87) en aquellos con perindoprilo e indapamida respecto al grupo
placebo.
En el estudio HOPE 102,144, con un subgrupo de 1.013 pacientes con ictus
previos (11%), la RRR de eventos combinados primarios fue del 22%, de cualquier tipo de ictus fue de 32% y del ictus mortal del 61%, de infarto de miocardio del 20%, de muerte del 16% en el estudio global, sin embargo, en el subgrupo de pacientes con ictus el beneficio no fue significativo.
Así pues, según las evidencias previas, el tratamiento de elección más eficaz es perindopril más indapamida.
Un punto con gran controversia es cuándo iniciar o si se debe continuar
el tratamiento con fármacos antihipertensivos tras un ictus agudo145. Durante la
fase aguda del ictus, las presiones arteriales muy elevadas o bajas se asocian a
mayor mortalidad y discapacidad; por otro lado, la disminución brusca o mayor
del 20% de la presión arterial media puede reducir la presión de perfusión cerebral y, por tanto, pueden aumentar el volumen del infarto cerebral, siendo
deletérea durante esta fase la utilización de algunos calcioantagonistas y betabloqueantes146. Un estudio con prerindoprilo en fase aguda de ictus mostró que
se mantenía el flujo sanguíneo cerebral constante a pesar de la reducción de
la PA147.
El estudio ACCESS148-149, en fase de publicación, compara candesartán contra terapia convencional en fase aguda de 339 pacientes con ictus isquémicos;
en la 72 horas iniciales (media 30 horas) muestra un beneficio significativo
para el grupo candesartán con una RRR de 47,5% de episodios vasculares primarios (muerte, infarto de miocardio, ictus) al año; se trata, por tanto, del único
ensayo aleatorizado que muestra un beneficio significativo con un fármaco an70
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
tihipertensivo en fase aguda del ictus y abre el camino de un mayor conocimiento del manejo de la PA en fase aguda del ictus, que tratará de confirmar el
estudio ACCESS II.
Dislipemia
Las estatinas han demostrado un claro beneficio en la prevención de
la cardiopatía isquémica. Los beneficios de las estatinas en la reducción
del riesgo de ictus, observados en los estudios de prevención secundaria
de la cardiopatía isquémica (CARE, LIPID y 4 S), muestran una RRR del 18 al
31% 150-153.
El estudio Heart Protection Study (HPS), con simvastatina a dosis de 40
mg/día, en 20.536 paciente de alto riesgo vascular, con antecedentes de cardiopatía isquémica, ictus/AIT en 1.820 pacientes (8,9%), enfermedad arterial
periférica, diabetes o HTA tratada, muestra unos beneficios significativos con
una RRR del 24% en los epiodios vasculares (episodios coronarios, ictus o revascularización), 25% en ictus (mortal o no), 27% epidodios coronarios (muerte
coronaria o infarto de miocardio),17% en muerte vascular y 13% en muerte de
cualquier origen; este beneficio es significativo en los subgrupos de enfermos
(incluido por ictus/AIT) con edad superior a 75 años, mujeres, y niveles de colesterol o LDL colesterol normales o bajos 153.
En los pacientes con ictus isquémico, basándose en los criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP) Tabla 3.5
con antecedentes de infarto de miocardio o relacionados con aterosclerosis, debe recomendarse la asociación de estatinas, a pesar de ser normocolesterolémicos41,54,127. En los pacientes que han sufrido un ictus y que no tienen antecedentes de cardiopatía isquémica o aterosclerosis, podría asumirse, como
mínimo, la indicación de la prevención primaria del infarto de miocardio (atendiendo a los estudios AFCAPS/TexCAPS y WOSCOPS)154,155. Puesto que los enfermos con isquemia cerebral tienen un máximo riesgo vascular54-129-135, es probable que con las evidencias del estudio HPS estas indicaciones varíen.El estudio
P R O S P E R , con pra v a s t a t i n a , en 5.804 pacientes ancianos de 70 a 82 años
(3.000 mujeres) y un seguimiento de 3,2 años, mostró una RRR significativa en
el objetivo primario del 15% (PROSPER), pero no redujo el ictus ni mostró beneficio en mujeres156. Actualmente está en marcha un ensayo clínico con atorvastatina para la prevención secundaria del ictus157, Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Colesterol Levels (SPARCL), que podría aclarar aun mejor estas
indicaciones.
71
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
Tabla 3.5
Indicaciones de estatinas en prevención secundaria del ictus según niveles de LDL.
Tipo de ICTUS/AIT
Nivel inicio estatinaObjetivo terapéutico
E carótida
Ictus asociado a DM, CI o EAP
> 130 mg/dl
Ictus en hombres > 45 a o mujeres > 130 mg/dl
> 55 acon HTA o tabaquismo
(10-20 %)*
o HDL <40 mg/dl o Hª familiar CI
otros
Según NCEP
<100 mg/dl
> 130 mg/dl
Según NCEP
* Riesgo vascular a 10 años. NCEP:Nacional Colesterol Education Program (41,54,127).
Antiagregantes plaquetarios
Existen en la actualidad cinco fármacos antiagregantes plaquetarios (AA)
con beneficio en la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico (aterotrombótico, lacunar): aspirina, triflusal, clopidogrel, ticlopidina y dipiridamol. La elección de uno u otro va a depender de varios factores, como son la
coexistencia de otros factores de riesgo vascular o de enfermedades vasculares, la tolerancia al fármaco, la incidencia de efectos secundarios, las interacciones, las contraindicaciones, y, sobre todo, las características globales de cada
paciente; por tanto, se deben prescribir de manera individualizada, no estándar.
La aspirina ha sido ampliamente evaluada como AA, demostrando la reducción de nuevos eventos vasculares no fatales en un 25%, medida en reducción
del odd ratio (OR), en un metaanálisis sobre prevención secundaria en diferentes
patologías vasculares158. En base a los datos obtenidos en ensayos realizados
con aspirina en prevención secundaria del AIT o ictus frente a placebo, la RRR
combinado de ictus, infarto de miocardio, o muerte vascular es sólo del 13%159,160.
Otra cuestión planteada en el tratamiento con aspirina ha sido dilucidar la
dosis óptima en relación a la eficacia y los efectos adversos, como el riesgo
hemorrágico o su posible interacción con inhibidores de la ECA o su relación
con la insuficiencia cardiaca congestiva o su menor eficacia en hipertensos 161.
Hasta el momento actual no hay evidencia definitiva de que una dosis de aspirina más alta sea más eficaz en la prevención de eventos isquémicos, aconsejándose regímenes con bajas dosis, dado su mejor perfil eficacia-efectos secundarios, inferiores a 150 mg /día 162.
Dos estudios han valorado la eficacia de la ticlopidina (500 mg/día) en la
prevención secundaria del ictus: el CATS y el TASS163,164. El estudio CATS demostró la eficacia de la ticlopidina (500 mg/d) al observar una RRR de ictus, mortal
o no, del 33,5%. El estudio TASS evaluó a 3.069 pacientes con AIT o ictus con
72
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
secuelas menores, aleatorizados para recibir ticlopidina (500 mg/d) o aspirina
(1.300 mg/d), seguidos durante 3,3 años. El Antiplatelet Trialists Collaboration
concluyó que la RRR con ticlopidina frente a aspirina es de un 10%, a expensas
de un incremento de los efectos secundarios, tales como diarrea, rash cutáneo
y neutropenia158.
Los primeros estudios que compararon la eficacia del tratamiento con aspirina frente a la combinación de aspirina y dipiridamol en la prevención del ictus no mostraron beneficios adicionales del tratamiento combinado frente a la
monoterapia. Para comparar los efectos de la aspirina frente a la combinación
de aspirina + dipiridamol se realizó el European Stroke Prevention Study 2
(ESPS-2)165, que mostró una mayor eficacia de la terapia combinada frente a la
monoterapia con aspirina. Este estudio ha sido criticado por su diseño metodológico y por problemas éticos, por lo que las conclusiones obtenidas deben
leerse con cautela; esperamos que el estudio ESPIRIT 166 lo aclare. El estudio
concluyó que la monoterapia con aspirina o con dipiridamol reducía el riesgo
de ictus en comparación con placebo, y que la combinación de aspirina y dipiridamol retard era significativamente superior a la monoterapia. El dipiridamol
de liberación retardada (200 mg, 2 veces al día) ha demostrado un efecto aditivo e independiente a la aspirina en la prevención secundaria del ictus pero no
influye en los eventos coronarios o sobre la mortalidad vascular global 136,158. En
la revisión Antiplatelet Trialists Collaboration no encuentran beneficio en la
asociación158; de momento no se encuentra comercializada en España esta formulación.
El clopidogrel demostró su eficacia en la prevención secundaria del ictus
mediante el estudio CAPRIE167, en el que incluyó a 19.185 pacientes con antecedente de ictus previo, IAM reciente, o enfermedad arterial periférica sintomática. Los pacientes fueron randomizados para seguir tratamiento con clopidogrel 75 mg/d o con aspirina 325 mg/d, con un seguimiento de 1-3 años. Se
demostró una reducción del riesgo relativo de infarto de miocardio, ictus isquémico y muerte debida a causa vascular del 8,7% en el tratamiento con clopidogrel respecto a la aspirina. Las complicaciones hemorrágicas fueron más
frecuentes en el grupo de la aspirina, mientras que la diarrea y el exantema
cutáneo lo fueron en el grupo de clopidogrel, siendo similar el riesgo de neutropenia, por lo que puede considerarse como antiagregante de primera elección o alternativa a la aspirina. El clopidogrel está reemplazando a la ticlopidina en la prevención del ictus, debido a su mejor perfil de seguridad y similar
eficacia136,158.
73
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
El triflusal, administrado a dosis de 300 mg/12h, ha demostrado, en el estudio TACIP, una eficacia similar a la aspirina, con menor número de complicaciones hemorrágicas a largo plazo, por lo que puede considerarse como antiagregante de primera elección o alternativa a la aspirina168.
En cuanto al uso de otros antiagregantes, los antagonistas de los receptores IIb/IIIa no están recomendados en el tratamiento de la prevención secundaria del ictus isquémico136,169. Los estudios CURE, CREDO170,171 han demostrado
que la asociación de clopidogrel más aspirina reduce el riesgo relativo de
muerte cardiovascular e ictus en pacientes con síndromes coronarios agudos
y tras intervenciones percutáneas coronarias. No hay datos respecto al ictus;
se han iniciado los estudios MAT C H , ATA R I , SPS3 y CHARISMA para dilucidarlo172.
En resumen, los agentes antiagregantes plaquetarios muestran un beneficio evidente en la prevención secundaria del ictus debido a ateroesclerosis de gran vaso y enfermedad de pequeño vaso 1 7 3. La aspirina (75-150
mg/día), el clopidogrel (75 mg/día) y el triflusal (300 mg/12 h) son efectivos en
la prevención secundaria del ictus. La ticlopidina también, pero tiene un perfil
riesgo/beneficio menor; la combinación de dipiridamol retard más aspirina
precisa de datos más concluyentes. En el momento actual, tanto la aspirina
como el clopidogrel y el triflusal serían los antiagregantes plaquetarios de prim e ra elección, a la espera de mejores fármacos o mayor beneficio de las
combinaciones, y deben prescribirse individualizados según cada paciente, si
bien el clopidogrel ha demostrado mayor eficacia, o el triflusal menor índice
de efectos adversos.
Terapia antitrombótica
De forma general, debemos considerar a los anticoagulantes orales como
los fármacos de primera elección en la prevención secundaria del ictus de origen cardioembólico.
Con independencia de su uso en prevención secundaria, es una práctica
habitual y empírica su empleo en los AIT de origen cardioembólico o de repetición, en la estenosis suboclusiva de carótida demostrada por Doppler o angiografía hasta su intervención, y el ictus progresivo, especialmente en territorio
vertebrobasilar136.
En prevención secundaria, una vez establecido el origen cardioembólico
del ictus, es preciso instaurar un tratamiento anticoagulante. En pacientes con
fibrilación auricular no valvular, hay estudios que demuestran un beneficio, con
74
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
RR de ictus del 68%-71%, con el tratamiento con warfarina 174-176; por esto deben
recibir tratamiento con anticoagulación oral, si no existen contraindicaciones,
manteniendo un INR (International Normalised Ratio) de 2,0-3,0,salvo para mayores de 80 años, en los que se recomienda un INR de 2,0170. El momento del
inicio de la anticoagulación no está claramente definido 177-179. Los pacientes con
otras fuentes cardioembólicas de alto riesgo se benefician de la terapia antico agulante (Tabla 3.2).
En los pacientes con valvulopatía reumática y/o prótesis metálicas que siguen presentando embolismos recurrentes a pesar de la anticoagulación en
rango de INR 2,5-3,5, se recomienda asociar aspirina a dosis de 100 mg/día136.
Otras situaciones donde la anticoagulación oral puede ser eficaz 136, pero
que está pendiente de la finalización de los estudios en curso, son: en la placa
de ateroma aórtico, en la estenosis intracraneal, en la dolicoectasia basilar y
en otras fuentes cardioembólicas de riesgo medio-bajo (foramen oval permeable, aneurisma del septo interauricular, prolapso de válvula mitral).
No se recomienda el uso de anticoagulantes en la prevención secundaria
del ictus aterotrombótico o de pequeño vaso, como se deduce del estudio
WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study) 180.
A pesar de la evidencia de los estudios y de la clara demostración del
alto beneficio en prevención del ictus cardioembólico mediante el uso de
anticoagulación oral, sigue existiendo una gran proporción de pacientes que
no reciben este tratamiento (más del 50%). En este sentido es muy importante recordar que el riesgo de hemorragia es bajo cuando se hace un buen
control de la anticoagulación (INR), incluidos los pacientes muy ancianos, y,
por tanto, la prevención del ictus cardioembólico inadecuada supone un
grave riesgo para nuestros pacientes que puede acarrear graves consecuencias.
En el estudio Stroke Prevention by oral Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation (SPORTIF III 181) que compara ximelagatram, un inhibidor directo de la trombina, con warfarina, en 3.407 pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo para ictus con un seguimiento medio de 17 meses muestra un beneficio
significativo (p=0,018) con una RRR de ictus y embolismo sistémicos del 41%
(reducción del riesgo absoluto de 0,7%). Las hemorragias menores y graves
son significativamente menores (p=0,007) en el grupo de ximelagatram. Estos
resultados abren fundadas esperanzas, después de muchos años de una altervativa a los anticoagulantes orales tradicionales, que se trata de confirmar en
el estudio americano SPORTIF V.
75
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
Estenosis sintomática de carótida
Los pacientes con estenosis carotídea severa se benefician de la cirugía
en los 12 meses siguientes del ictus. El beneficio obtenido se relaciona con el
riesgo quirúrgico (ictus o muerte en los 30 días siguientes). Los pacientes deberían ser remitidos a centros de referencia para realizarles una endarterectomía
carotídea. Cualquier paciente que presente síntomas de afectación del territorio carotídeo debería ser considerado como un candidato potencial para cirugía
carotídea, tras realizarles un estudio ultrasonográfico Doppler y angiográfico. Se
precisa la realización de estudios que definan el manejo de mujeres y pacientes
con síntomas retinianos aislados, que parecen tener un riesgo inferior de ictus.
Dos estudios randomizados (NASCET, ECST) han demostrado que el tratamiento quirúrgico de la estenosis carotídea es un método efectivo en la profilaxis secundaria del ictus isquémico en pacientes con estenosis carotídea ipsilateral superior al 70%, y presenta un riesgo quirúrgico inferior al 6%182,183. En el
estudio NASCET, los pacientes sometidos a endarterectomía tuvieron una reducción absoluta del 17% de riesgo de ictus ipsilateral en un periodo de dos
años (reducción del riesgo relativo del 65%). En un análisis reciente del NASCET, en pacientes sometidos a endarterectomía con una estenosis inferior al
70%, se demostró una reducción del riesgo absoluto del 6,5% (reducción del
riesgo relativo del 27% en 5 años) en pacientes con estenosis del 50-69% 184. A
pesar del indudable valor profiláctico de la endarterectomía carotídea (Tabla
3.3), sólo el 5% de todos los ictus de origen carotídeo se previenen mediante
esta intervención, y siempre se tiene que valorar el riesgo quirúrgico del equipo y el riesgo de muerte o ictus perioperatoria del paciente que es mayor, con
edad de más de 75 años, en mujeres pacientes con PAS > 180 mmHg, historia
de enfermedad arterial periférica clínica hemisférica y también mayor por criterios angiográficos como estenosis ipsilateral intracraneal o carótida externa
y oclusión carotídea contralateral117,185.
En resumen, y utilizandolas medidas de estenosis americanas (NASCET):
1. Se recomienda el tratamiento quirúrgico en pacientes con estenosis
del 70-99% sin un déficit neurológico severo con instauración del déficit reciente (menos de ciento ochenta días). Esto es válido para centros con una
tasa de complicaciones perioperatorias (ictus y muerte) inferior al 6%.
2. Puede indicarse en algunos pacientes con estenosis del 50-69% sin un
déficit neurológico severo. Esto es válido para centros con una tasa de complicaciones perioperatorias (ictus y muerte) inferior al 6%. El subgrupo más bene76
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
ficiado sería el de varones con síntomas hemisféricos recientes.
Angioplastia carotídea
La angioplastia carotídea con colocación de un stent tiene las ventajas
asociadas a una reducción de la estancia hospitalaria, a menores complicaciones de la herida quirúrgica, y a la reducción de la morbilidad cardiovascular. El
principal inconveniente de esta técnica es el riesgo de embolismo en el momento del procedimiento y el riesgo de recurrencia de la estenosis por el uso
del stent, ambos riesgos pueden disminuir con la utilización de filtros de protección186 y en el tratamiento posterior farmacológico con combinación de antiagregantes plaquetarios. Resultados de largas series sugieren que la tasa de
complicaciones es comparable a las de la endarterectomía187,188. La angioplastia
carotídea está indicada, entre otras, en la displasia fibromuscular, en estenosis
carotídea por radiación, en reestenosis sintomática tras endarterectomía carotídea o reestenosis tras stent y en pacientes con alto riesgo quirúrgico. La angioplastia carotídea sólo debe realizarse en centros experimentados o en el
contexto de ensayos clínicos, siempre en centros acreditados 189,190.
Más allá del control de los factores de riesgo.
Nuevos enfoques terapéuticos
en la prevención vascular
El mejor conocimiento de la aterogénesis y de sus aspectos inflamatorios,
de la función endotelial,de los mecanismos que inestabilizan la placa de ateroma191-194 y de los nuevos factores de riesgo vascular (Tabla 3.6) da pie a nuevos
enfoques terapéuticos de prevención en la enfermedad que va más allá del
control de los factores de riesgo convencionales (Tabla 3.7) 195-198.
Actuando a nivel del sistema renina angiotensina (SRA)
El SRA está implicado en la HTA y probablemente en la aterogénesis 198.
Existen numerosas evidencias de que los inhibidores de la ECA y los ARA II tienen múltiples acciones, aparte de la antihipertensiva, como antiproliferativas
del músculo liso vascular, endoteliales, fibrinolíticas y de estabilización de la
placa de ateroma 193,194,196,198,199.
Los resultados del estudio HOPE 102,144,200, antes mencionado, así parecen
confirmarlo, ya que el beneficio fue superior al atribuible exclusivamente a la
reducción de la PA de 3,1 mmHg de sistólica y de 1,7 mmHg de diastólica, con
una RRR de cualquier ictus del 32% y de ictus mortal del 61%, teniendo en
cuenta, además, que el 53,2% de los pacientes incluidos eran normotensos (cifras inferiores a 160/90 mmHg). Los beneficios de ramipril se observaron en los
77
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
Tabla 3.6
Nuevos factores de riesgo candidatos para aterosclerosis.
Marcadores de inflamación:
– Proteína C reactiva.
– Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1).
– Lipoproteína asociada fosfolipasa A2.
– Leucocitos elevados.
– Interleucinas (IL).
– Variante de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS).
– Proteína sérica A-amiloide.
Agentes infecciosos.
Homocisteína.
Sistema renina angiotensina.
Factores relacionados con plaquetas/coagulación:
– Factor tisular.
– Fibrinógeno.
– tPA/inhibidor tipo 1 activador plasminógeno (PAI-1).
– Reactividad plaquetaria.
– Hipercoagubilidad.
Lipoproteínas:
– Lipoproteína (a).
– LDL densa pequeña.
Otros:
– Factor del crecimiento transformador citocina (TGF-b).
– Troponina T o I.
Modificado de Gorelick196.
Tabla 3.7
Medidas terapéuticas de prevención en el ictus.
Situación
Primera elección
Segunda elección
HTA
Infarto cerebral no cardioembólico
Infarto cerebral cardioembólico
(con fuente embolígena de riesgo alto)
Hemorragia cerebral hipertensiva
Ictus en hipertensos
Ictus en normotensos*
Ictus isquémico*
Deterioro cognitivo /demencia•
losartán, candesartán, ramipril #
aspirina, clopidogrel, triflusal
anticoagulación (INR 2-3)
anticoagulación
aspirina
perindopril + indapamida
perindopril + indapamida†
ramipril
simvastatina, pravastatina
nitrendipino, candesartán
IECA/ARA II + diuréticos
perindopril + indapamida
otras estatinas
# Existen evidencias de mayor beneficio en la prevención del ictus (ver texto),en combinación con
un diurético.
* Evidencias de beneficio con IECA y estatinas, independiente del nivel de PA y colesterol, añadidas al tratamiento convencional.
† Previene la demencia post-ictus y el deterioro cognitivo.
• Prevención primaria del deterioro cognitivo /demencia (ver texto).
78
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
pacientes ya tratados con terapias eficaces como AA (76,1%), beta-bloqueantes
(39,5%), hipolipemiantes (28,6%) y otros fármacos antihipertensivos (62,3%).
También el ramipril demostró estabilización/regresión de la placa de ateroma
carotídea en el estudio SECURE201.El estudio PROGRESS143 incluye también a un
38% de pacientes considerados normotensos (cifras inferiores a 160/90
mmHg), tratados con AA (77%), con otros agentes antihipertensivos (59%), con
estatinas (8%), obteniendo una reducción con la terapia combinada de PA de
12/5 mmHg, lo que consigue una RRR de infarto de miocardio superior a lo esperado. En el subgrupo de pacientes con PAS menor a 140 y PAD menor a 85
se obtiene una reducción del RR significativa en el ictus del 39% y 37%
El estudio LIFE 103 compara losartán, un ARA II, con atenonol, y muestra un
beneficio en la reducción del riesgo de ictus de un 25%, y en el subgrupo de hipertensión sistólica aislada llega a alcanzar un 40%, a pesar de que se obtiene
una mínima diferencia de presión arterial entre los dos grupos (-1,3/+0,4
mmHg en grupo losartán).
El estudio SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)104,105, muestra un beneficio significativo de la RRR de ictus no mortal del
28%, se trata de un beneficio añadido, pues en el grupo placebo el 84% de los
pacientes estaba también tratado con antihipertensivos, con una diferencia de
PA mínima final, similar al HOPE, de 3,2/1,6 mmHg.
Por tanto, estos datos sugieren un beneficio añadido de los inhibidores de
la ECA y ARA II a la terapia convencional, incluso en pacientes normotensos,
probablemente no relacionado sólo con su efecto antihipertensivo, como reflejan las mínimas reducciones de la PA final en los estudios HOPE, LIFE y SCOPE,
sino que parecen mediados por los otros mecanismos anteriormente comentados, y suponen un nuevo enfoque terapéutico en la prevención secundaria
del ictus. Según estas evidencias, un esquema terapéutico razonable sería la
utilización de perindopril + indapamida los en pacientes con ictus hipertensos
(con cifras iguales o superiores a 140/90 mmHg), y usar ramipril en los pacientes con ictus normotensos202.
Estatinas
Existen evidencias experimentales y clínicas de que las estatinas, además
de disminuir los niveles de LDL, tienen otros mecanismos de acción que son
independientes de la reducción de las cifras de LDL. Éstos incluyen la mejora
de la función endotelial, la estabilización y regresión de la placa de ateroma
por la acción antiinflamatoria disminuyendo los niveles de proteína C reactiva
79
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
y la reducción de oxidación de LDL, los efectos antitrombóticos por su acción
antiagregante y fibrinolítica, sin olvidar los mecanismos neuroprotectores centrales183,202,203. Éstos mecanismos diferentes a la reducción de colesterol o LDL
explican mejor los resultados de los grandes ensayos clínicos y los estudios de
regresión de la placa, en los que su beneficio no está relacionado con nivel inicial de colesterol o de LDL; existe beneficio en normocolesterinémicos. También apoyan estos mecanismos el que la dislipemia no es un factor de riesgo
tan importante para ictus, por lo que su tratamiento debería tener poco beneficio en la reducción del ictus, y también se evidencia por el hecho de que con
el tratamiento hipolipemiante con otros fármacos no haya mostrado un beneficio en la prevención del ictus 54,204.
El estudio HPS153 demuestra también que el beneficio es independiente
del nivel inicial de lípidos, incluso con colesterol LDL inferior a 116 mg dl/l y colesterol total inferior a 193 mg/dl, añadidos a la utilización de antiagregantes
plaquetarios, beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA, y sin efectos secundarios significativos, planteando la posibilidad de una prescripción de estatinas
sin controlar el colesterol 205.
En el estudio MIRACL, con atorvastatina, en 3.086 paciente con infarto de
miocardio no Q o angina inestable con un seguimiento muy corto, de 16 semanas206, reduce el combinado de eventos vasculares en un 26%, y el de ictus en
un 50%. Este beneficio ya se evidencia a las 5 o 6 semanas, lo que es difícil de
explicar sólo por un beneficio hipolipemiante, como muestra también un estudio observacional con estatinas 207.
Ante estas evidencias, parece razonable utilizar pravastatina o simvastatina (40 mg/día) en la prevención secundaria del ictus isquémico, independiente
del nivel de colesterol total o LDL colesterol, ampliándose por tanto las indicaciones terapéuticas mostradas en la tabla 3.1 92.
Vitaminas
La hiperhomocisteinemia es uno de los nuevos factores de riesgo potenciales asociado a la aterosclerosis, a la enfermedad vascular 208 y al ictus209-212.
Algunos estudios sugieren que la utilización de dietas ricas en vitaminas B 6,
B12, y ácido fólico, o suplementos de las mismas, que disminuyen los niveles
séricos de homocisteína, reducen el riesgo de cardiopatía isquémica e ictus 213.
El estudio de cohorte NHEFS, realizado en 9.764 pacientes americanos sin
historia vascular, con un seguimiento de 19 años, muestra una RRR significativa
de ictus del 21%, y de episodios cardiovasculares del 14%, en aquellos indivi80
Capítulo 3: Prevención primaria de ictus
en el anciano
duos que ingieren una dieta rica en folato (con 405 µg/día) comparado con la
ingesta de 99 µg/día, sugiriendo que una dieta que aporte 300 µg/día de folatos reduce el riesgo vascular con un nivel de evidencia intermedio214.
Diversos estudios en marcha, como V I S P, V I TATOPS y Bergen V i t a m i n
Studycon suplementos de Vitaminas B y ácido fólico, podrán aclarar este punto, aunque ya podría ser razonable utilizar dietas o suplementos para asegurar
esta ingesta de folatos diarios.
También se sugería que las vitaminas antioxidantes (E, C y beta caroteno)
tienen cierto beneficio en la prevención vascular y del ictus isquémico215-218; sin
embargo, los estudios HOPE 219 y HPS220 no han demostrado este beneficio.
Prevención del deterioro cognitivo y demencia
El infarto cerebral, la hemorragia cerebral, la lesión vascular silente y la lesión de la sustancia blanca (leucoaraiosis), pueden ser la causa del deterioro
cognitivo y de la demencia. La hipertensión arterial es el factor de riesgo más
importante tanto para el ictus como para la lesión vascular silente, y también
se ha demostrado su relación con el deterioro cognitivo y la demencia221,222.
La demencia vascular, por definición, está en relación con las lesiones
vasculares cerebrales. Tras el ictus, existe un riesgo relativo de desarrollar una
demencia del 5,5% (2,5-11,1) 223. Observamos demencia tres meses tras el ictus
en el 25 al 41% de los supervivientes 224.
En el estudio Syst-Eur 225, un subgrupo que compara 1.238 pacientes tratados con nitrendipino ± enalaprilo ± hidroclortiazona vs 1.180 pacientes con
placebo, con edad > 60 años, y PAS > 160 mmHg y PAD < 95 mmHg, se reduce
la incidencia de demencia en el 50%, de 7,7 a 3,8 casos por cada 1.000 pacientes tratados en un año (21 vs 11); la mayoría de las demencias evitadas son
por enfermedad de Alzheimer, por tanto, se evitan 19 casos/1.000 pacientes
tratados/5 años; en un seguimiento posterior se seguían observando beneficios similares226.
El estudio PROGRESS227 evidencia la obtención de un beneficio significativo en la RRR de la incidencia de deterioro cognitivo grave del 19%, de la demencia del 12% (no significativo), y en los pacientes con ictus recurrente, la
RRR de demencia post-ictus es del 34%. La combinación perindopril + indapamida obtiene un beneficio en la RRR de demencia del 23% y de deterioro cognitivo grave del 22%; ambos significativos.
El estudio SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)104,105, ya mencionado, compara candesartán vs placebo, y muestra un be81
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
neficio significativo con una RRR del 28% para el ictus no mortal, y en el subgrupo de pacientes con la escala de la evaluación Mini Mental State Examination (MMSE) ≤ 28 puntos, se prevenía significativamente (p=0,04) el deterioro
cognitivo. Se trata de un beneficio añadido de candesartán, pues el 84% de los
pacientes del grupo placebo estaba también tratado con antihipertensivos.
Estamos ante una nueva vía estratégica para prevenir el deterioro cogniti vo y la demencia en los pacientes con o sin ictus, aspecto actualmente poco
valorado, con un beneficio añadido a la prevención de los eventos vasculares.
En la prevención primaria se podría indicar nitrendipino o candersartán, y tras
el ictus perindopril + indapamida.
Conclusiones
Las perspectivas de envejecimiento de la población incrementarán el número de individuos en riesgo de padecer un ictus. Disponemos de medidas
terapéuticas convencionales de prevención eficaces para evitar el ictus y sus
recurrencias, siendo de especial importancia el manejo de la hipertensión arterial y la fibrilación auricular. Tras el ictus, el riesgo de nuevos episodios vasculares es máximo, por lo que es aún más prioritario un mejor control de los
FR y aplicar las medidas específicas según el tipo de ictus (antiagregantes plaquetarios, antitrombóticos, endarterectomía/angioplastia). Las nuevas medidas terapéuticas, como fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensin a , estatinas y vitaminas, suman un mayor beneficio en la prevención. E l
futuro es esperanzador para los nuevos fármacos, como ximelagatram, sin
embargo, las medidas de que disponemos están infrautilizadas, deberíamos
utilizarlas.
Bibliografía
1. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte 2000.
www.ine.es, 30 diciembre 2002.
2. Previsiones de cambio en la población. Organización Mundial de la Salud 2002.
http://www.who.int/home-page/index.es.shtml.
3. Fuster V. Epidemic of cardiovascular disease and stroke: The three main
challenges. Circulation 1999; 99:1132-1137.
4. Report of a WHO Study Group. Epidemiology and Prevention of Cardiovascular
Elderly. People. Ginebra: OMS, 1995 .Informe técnico, serie 853.
5. Sempere AP, Duarte J, Cabezas C, Clavería LE. Incidence of transient ischemic
attacks and minor ischemic strokes in Segovia, Spain. Stroke 1996; 27:667-671.
6. Gil de Castro R, Gil Núñez AC. Factores de riesgo del ictus isquémico. I Factores de
82
Bibliografía
riesgo convencionales. Rev Neurol 2000; 31:314-323
7. Sacco RL, Wolf PA, Gorelick PB. Risk factors and their management for stroke
prevention: Outlook for 1999 and beyond. Neurology 1999; 53 (Supp 4):S15-S24.
8. Straus SE, Majumdar SR, Mc Alister FA.New evidence for stroke prevention:
Scientific review. Lancet 2002; 288:1388-1395.
9. Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD, et al. Stroke incidence, prevalence, and survival:
secular trends in Rochester, Minnesota, through 1989. Stroke. 1996; 27:373-380.
10. Wolf PA, D’Agostino RB, O’Neal MA, et al. Secular trends in stroke incidence and
mortality: the Framingham Study. Stroke. 1992; 23:1551-1555.
11. Martin D, Panayiotou F, Panayiotou B. Antihypertensive therapy in the prevention
of stroke. What, When and for Whom?-Drugs 1999; 58(4): 663-674.
12. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart
disease, part 1: prolonged differences in blood pressure: prospective observational
studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990; 335:765-774.
13. Eastern Stroke and Coronary Herat Disease Collaborative Research Group.
Blood pressure, cholesterol, and stroke in eastern Asia. Lancet 1998; 352:1801-1807.
14. Rodgers A, MacMahon S, Gamble G, et al. Blood pressure and risk of stroke
in patients with cerebrovascular disease. BMJ. 1996; 313:147.
15. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, et al. Prevalence of hypertension in the US adult
population: results from the Third National Health and Nutrition Examination
Survey, 1988-1991. Hypertension. 1995; 25:305-313.
16. Joint National Committee. The sixth report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Arch Intern Med. 1997; 157:2413-2446.
17. Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE, Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic
atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study.
Neurology 1978; 28: 973-977.
18. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor
for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991; 22:983-988.
19. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk
of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998; 98:946-952.
20. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Peterson P, Singer DE.
Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest. 2001; 119(suppl):1945-2065.
21. Laupacis A, Albers G, Dalen J, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation.
Chest. 1998; 114(suppl):579S-589S.
22. Benavente O, Hart R, Koudstaal P, Laupacis A, McBride R. Oral anticoagulants for
preventig stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous
history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic
Reviews, Issue 4, Update Software, Oxford 2001.
23. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence,
age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation:
analysis and implications. Arch Intern Med. 1995; 155:469-473.
24. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke
with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during ASA therapy.
J Am Coll Cardiol. 2000; 35:183-187.
25. Aronov WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease,
peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men y
women > 62 years of age. Am J Cardiol 1994; 74:64-65.
83
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
26. Khoury Z, Schwartz R, Gottlieb S, Chenzbraun A, Tern S, Keren A. Relation of
coronary artery disease to atherosclerotic disease in the aorta, carotid, and
femoral arteries evaluated by ultrasound. Am J Cardiol 1997; 80:1429-1433.
27. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Felgelson HS, Klauber MR, Mc Cann TJ et al.
Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease.
N Engl J Med 1992; 326:381-386.
28. Cupples LA, Gagnon DR, Wong ND, Ostfledt AM, Kannel WB. Prexisting
cardiovascular conditions and long-term prognosis after initial myocardial
infarction: the Framingham study. Am Heart J 1993; 125:863-872.
29. Bueno H, Vidán T Almazán A López-Sendón JL, Delcan JL. Influence of sex
on the short-term outcome of elderly patients with a first acute myocardial
infarction. Circulation 1995; 92:1133-1140.
30. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Distribution and correlates of
sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health
Study: the CHS Collaborative Research Group. Stroke. 1992; 23:1752–1760.
31. Fine-Edelstein JS, Wolf PA, O’Leary DH, et al. Precursors of extracranial carotid
atherosclerosis in the Framingham Study. Neurology. 1994; 44:1046-1050.
32. Chambers BR, Norris JW. Outcome in patients with asymptomatic neck bruits.
N Engl J Med. 1986; 315:860-865.
33. Bogousslavsky J, Despland P-A, Regli F. Asymptomatic tight stenosis of the internal
carotid artery: long-term prognosis. Neurology. 1986; 36:861-863.
34. Barnett HJ, Gunton RW, Eliasziw M, et al. Causes and severity of ischemic stroke
in patients with internal carotid artery stenosis. JAMA. 2000; 283:1429-1436.
35. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, et al. The causes and risk of stroke in patients with
asymptomatic internal carotid artery stenosis. N Engl J Med. 2000; 342:1693-1700.
36. Rothwell PM, Warlow CP. Interpretation of operative risks of individual surgeons.
European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Lancet 1999; 353:1325.
37. The CASANOVA Study Group. Carotid surgery versus medical therapy
in asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 1991; 22:1229-1235.
38. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Results
of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic
carotid stenosis. Mayo Clin Proc. 1992; 67:513-518.
39. Hobson RWI, Weiss DG, Fields WS, et al, for the VA Cooperative Study Group.
Efficacy of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: the
Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1993; 328:221-227.
40. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study.
Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA.
1995; 273:1421-1428.
41. Third report of the National Cholesterol Education Program (NECP) Expert panel on
detection,evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult
Treatment Panel III): Final report. US Department of Health and Human Services: Public
Health Service; National Institutes of Health; National Heart, Lung , and Blood Institute
(NIH Publication No. 02-5215. September 2002).Circulation 2002; 106:3143-3420.
42. García-Pastor A, Díaz-Otero F, Castano-García B, Martínez-Gines ML, et al, GilNúñez A, Villanueva-Osorio JA. Transient ischemic attacks: risk factors, duration
and neuroimaging in a series of 173 patients. Rev Neurol 2002; 35:107-110.
43. Albers G.W., Caplan L.R., Easton J.D., Fayad P. B., Mohr J.P., Saver J.L., et al,
the TIA Working Group.Transient Ischemic Attack-Proposal for a New Definition.
84
Bibliografía
N Engl J Med 2002; 347:1713-1716, Nov 21, 2002.
44. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognosis after
emergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000; 284:2901-2906.
45. Feinberg WM, Albers GW, Barnett HJM, Biller J, Caplan LR, Carter LP, et al.
Guidelines for the management of transient ischemic attacks. From the
ad hoc committee on guidelines for the management of transient ischemic
attacks of the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke
1994; 25; 6:1320-1333.
46. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease:
the Framingham Study. JAMA. 1979; 241:2035-2038.
47. Burchfiel CM, Curb JD, Rodriguez BL, et al. Glucose intolerance and 22-year stroke
incidence: the Honolulu Heart Program. Stroke. 1994; 25:951-957.
48. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and
stroke: 13000 strokes in 450000 people in 45 prospective cohorts.
Lancet 1995; 346:1647-1653.
49. Benfante R, Yano K, Hwang Lj, et al. Elevated serum cholesterol is a risk factor for
both coronary heart disease and thromboembolic stroke in Hawaiian Japanese
men: implications of shared risk. Stroke. 1994; 25:814-820.
50. Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, et al. Serum cholesterol levels and six-year
mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor
Intervention Trial. N Engl J Med. 1989; 320:904–910.
51. Qizilbash N, Jones L, Warlow C, et al. Fibrinogen and lipid concentrations as risk
factors for transient ischaemic attacks and minor ischaemic strokes.
BMJ. 1991; 303:605-609.
52. Kargman DE, Tuck C, Berglund LF, et al. High density lipoprotein: a potentially
modifiable stroke risk factor: the Northern Manhattan Stroke Study.
Neuroepidemiology. 1996; 15:20S. Abstract.
53. Kargman DE, Tuck C, Berglund LF, et al. Elevated high density lipoprotein levels are
more important in atherosclerotic ischemic stroke subtypes: the Northern
Manhattan Stroke Study. Ann Neurol. 1998; 44:442-443. Abstract.
54. Gil Núñez AC, Villanueva JA. Advantages of lipid-lowering therapy in cerebral ischemia.
Role of HMG-CoA reductase inhibitors. Cerebrovasc Dis 2001;11: Suppl 1:85-95
55. Salonen R, Seppanen K, Rauramaa R, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis
and serum cholesterol levels in eastern Finland. Atherosclerosis. 1988;8:788-792.
56. Dempsey RJ, Diana AL, Moore RW. Thickness of carotid artery atherosclerotic
plaque and ischemic risk. Neurosurgery. 1990; 27:343-348.
57. Heiss G, Sharrett AR, Barnes R, et al. Carotid atherosclerosis measured by B-mode
ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC
study. Am J Epidemiol. 1991; 134:250-256.
58. Hankey GJ. Smoking and risk of stroke. J Cardiovasc. Risk 1999; 6:207-211.
59. Jacobs DR, Adachi H, Mulder I, Kromhout D, Menotti A, Nissinen A, et al. Cigarette
smoking and mortality risk: twenty-five-year follow-up of the Seven Countries
Study. Arch. Inter. Med. 1999; 159:733-740.
60. Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking
and stroke. BMJ. 1989; 298:789-794.
61. Wolf PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, et al. Probability of stroke: a risk profile
from the Framingham Study. Stroke. 1991; 22:312-318.
62. Wolf PA, D’Agostino RB, Kannel WB, et al. Cigarette smoking as a risk factor
85
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
for stroke: the Framingham study. JAMA. 1988; 259:1025-1029.
63. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Smoking cessation and decreased
risk of strokein women. JAMA. 1993; 269:232-236.
64. Bonita R, Duncan J, Truelsen T, et al. Passive smoking as well as active smoking
increases the risk of acute stroke. Tob Control. 1999; 8:156-160.
65. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, et al. Alcohol and hemorrhagic stroke:
the Honolulu Heart Program. JAMA. 1986; 255:2311-2314.
66. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, et al. A prospective study of moderate alcohol
consumption and the risk of coronary disease and stroke in women.
N Engl J Med. 1988; 319:267-273.
67. Tanaka H, Ueda Y, Hayashi M, et al. Risk factors for cerebral hemorrhage and
cerebral infarction in a Japanese rural community. Stroke. 1982; 13:62-73.
68. Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, Lin IF, Kargman DE, Hauser WA, et al. The
protective effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke. JAMA
1999; 281:53-60.
69. Rodgers H, Aitken PD, French JM, et al. Alcohol and stroke: a case-control study
of drinking habits past and present. Stroke. 1993; 24:1473-1477.
70. Gill JS, Zezulka AV, Shipley MJ, et al. Stroke and alcohol consumption. N Engl J Med.
1986; 315:1041-1046.
71. Walker SP, Rimm EB, Ascherio A, et al. Body size and fat distribution as predictors
of stroke among US men. Am J Epidemiol. 1996; 144:1143-1150.
72. Rexrode KM, Hennekens CH, Willett WC, et al. A prospective study of body mass
index, weight change, and risk of stroke in women. JAMA. 1997; 277:1539-1545.
73. Leaf A. Dietary Prevention of Coronary Heart Disease. The Lyon Diet Heart Study.
Circulation 1999; 99:733-735.
74. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, et al. Fruit and vegetable intake in relation to
risk of ischemic stroke. JAMA. 1999; 282:1233-1239.
75. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Kannel WB. Physical activity and stroke
risk: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1994; 140:608-620.
76. Abbott RD, Rodríguez BL, Burchfiel CM, et al. Physical activity in older middle-aged
men and reduced risk of stroke: the Honolulu Heart Program. Am J Epidemiol.
1994;139:881–893.
77. Haheim LL, Holme I, Hjermann I, et al. Risk factors of stroke incidence
and mortality: a 12-year follow-up of the Oslo Study. Stroke. 1993; 24:1484-1489.
78. Manson JE, Stampfer MJ, Willett WC, et al. Physical activity and incidence of
coronary heart disease and stroke in women. Circulation.1995;91(suppl):5.Abstract
79. Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe J. Lifestyle factors and risk of cerebrovascular
disease in women: the Copenhagen City Heart Study. Stroke. 1993; 24:1468-1472.
80. Gillum RF, Mussolino ME, Ingram DD. Physical activity and stroke incidence
in women and men: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol.
1996; 143:860-869.
81. Sacco RL, Gan R, Boden-Albala B, et al. Leisure-time physical activity and ischemic
stroke risk: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 1998; 29:380-387.
82. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, Cutler J,et al. Effects of
antihypertensive treatment in patient having already suffered from stroke.
Gathering the evidence. Stroke 1997; 28:2557-2562.
83. Rodgers A, Neal B, Macmahon S. The effects of blood pressure lowering
in cerebrovascular disease. Neurol Rev Int 1997; 2:12-15.
86
Bibliografía
84. Wright JM, Lee C-H, Chambers GK. Systematic review of antihypertensive
therapies: does the evidence assist in choosing a first-line drug? CMAJ.
1999; 161:25-32.
85. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with
antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review
and meta-analysis. JAMA.1997; 277:739-745.
86. Perry HM, Davis BR, Price TR, et al. Effect of treating isolated systolic hypertension
on the risk of developing various types and subtypes of stroke.
JAMA. 2000; 284:465-471.
87. MacMahon S, Rodgers A. The epidemiological association between blood pressure
and stroke: implications for primary and secondary prevention.
Hypertens Res 1994; 17 (Suppl I): S23-32.
88. Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA,et al.Blood
pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in
blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological
context. Lancet. 1990; 335:827-838.
89. Collins R, MacMahon S. Blood pressure , antihypertensive drug teatment
and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;
50:272-298.
90. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison
of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic
hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators.
Lancet. 1997; 350:757-764.
91. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug
treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the
Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA.1991; 265:3255-3264.
92. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated
systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials.
Lancet. 2000; 355:865-872.
93. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, for the INDANA
Group. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup metaanalysis
of randomized controlled trials. Lancet. 1999; 353:793-796.
94. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C.The United Kingdom transient ischaemic
attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1991; 54:1044-54
95. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elhfeldt D, Menard J y col.
Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with
hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT)
randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351:1755-1762.
96. Neal B, MacMahon S, Chapman N, for the Blood Pressure Lowering Trialists’
Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other
bloodpressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews
of randomized trials. Lancet. 2000; 356:1955-1964.
97. Coca A. Evolución del control de la hipertensión arterial en España.
Hipertensión 1998;15:298-230
98. Burt VL, Culter JA, Higgins M, et al. Trends in the prevalence, awareness,
treatment, and control of hypertension in the adult US population: data from the
health examination surveys, 1960 to 1991. Hypertension. 1995; 26:60-69.
87
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
99. Klungel OH, Stricker BH, Paes AH, et al. Excess stroke among hypertensive men
and women attributable to undertreatment of hypertension.
Stroke. 1999; 30:1312-1318.
100. Ramsay L, Williams B, Johnston G, MacGregor G, Poston L, Potter S y col.
Guidelines for manegement of hypertension: Report of the third workins party
of the British Hypertension Society. J Hum Hypertens 1999; 13:569-592.
101. McAlister FA, Sackett DL. Active-control equivalencetrials and antihypertensive
agents. Am J Med. 2001; 111:553-558.
102. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davis R, Adueñáis G: Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk
patients. New Engl J Med 2000; 342:145-153.
103. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U, et al; The LIFE
Study Group.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention
For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against
atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003
104. Hansson L, Lithell H, Skoog I, Baro F, Banki CM, Breteler M,et al.Study on
COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): baseline characteristics.
Blood Press. 2000; 9:146-151.
105. Hansson L, Lithell H. SCOPE. 12th European meeting on hypertension.
June 23-27, 2002. Prague.
106. Furberg CD, Wright JT. Davis BR. Cutler JA, et al.Major outcomes in high-risk
hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or
calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and lipid-lowering
treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997.
107 Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, et al, for the
Second Australian National Blood Pressure Study Group. A Comparison of
Outcomes with Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors and Diuretics for
hypertension in the Elderly. N Engl J Med 2003; 348:583-592.
108. Goldstein LB, Adams R, Becker K, Furberg CD, Gorelick PB, Hademenos G, et al.
Primary Prevention of Ischemic Stroke .A Statement for Healthcare Professionals
From the Stroke Council of the American Heart Association.
Circulation 2001; 103:163-182.
109. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, et al. AHA
Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002
Update. AHA Scientific Statement. Consensus Panel Guide to Comprehensive
Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic
Vascular Diseases. Circulation. 2002; 106:388-391.
110. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomized trial of
warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic
atrial fibrillation: the Copenhagen AFASAK study. Lancet. 1989; 1:175-179.
111. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators.
The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with
nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1990; 22:1505-1511.
112. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke prevention in atrial
fibrillation study: final results. Circulation. 1991; 84:527-539.
113. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke
associated with nonrheumatic atrial fibrillation: Veterans Affairs Stroke
Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med.
88
Bibliografía
1992; 327:1406-1412.
114. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation
(CAFA) Study. J Am Coll Cardiol. 1991; 18:349-355.
115. Hart RG, Sherman DG, Easton JD, Cairns JA. Prevention of stroke in patients with
nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998; 51:674-681
116. 6th American College of Chest Physicians Consensus Conference
on Antithrombotic Therapy. Chest. 2001;119(1 Suppl):1S-48S.
117.Goldstein LB, Samsa GP, Matchar DB, et al. Multicenter review of preoperative risk
factors for endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. Stroke.
1998;29:750–753.
118. Barnett HJM, Eliasziw M, Meldrum HE. Evidence based cardiology:
Prevention of ischaemic stroke.BMJ. 1999; 318:1539-1543.
119. Gorelick PB. Carotid Endarterectomy : Where Do We Draw the Line? Stroke 1999;
30:1745-1750.
120. Benavente O, Moher D, Pham B. Carotid endarterectomy for asymptomatic
carotid stenosis: A meta-analysis. BMJ 1998; 317: 1477-1480.
121. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:
UKPDS 38. BMJ. 1998; 317:703-713.
122. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive
treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated
systolic hypertension: Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative
Research Group. JAMA. 1996; 276:1886-1892.
123. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854-865.
124. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on
cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:
results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355:253-259.
125. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1998.
Diabetes Care. 1998; 21(suppl 1):S1-S89.
126. Smith SC, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira, Dracup K, et al. AHA/ACC
Guidelines for Preventing Heart Attack and Death in Patients With Atherosclerotic
Cardiovascular Disease: 2001 Update. A Statement for Healthcare Professionals
From the American Heart Association and the American College of Cardiology.
Circulation. 2001; 104:1577.
127. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol
in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment
of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).
JAMA 2001; 285:2486-2497.
128. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M. Smoking cessation and the
risk of stroke in middle-aged men. JAMA 1995; 274:155-160.
129. Samsa GP, Bian J, Lipscomb J, Matchar DB. Epidemiology of recurrent cerebral
infarction: a medicare claims-based comparison of first and recurrent strokes
on 2-year survival and cost. Stroke. 1999; 30:338-349.
130. Sacco RL, Wolf PA, Kannel WB, McNamara PM. Survival and recurrence following
stroke: the Framingham Study. Stroke. 1982; 13:290-295.
89
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
131. Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP, Sicks JD, O’Fallon WM, Wiebers DO. Survival
and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in
Rochester, Minnesota, 1975 through 1989. Neurology 1998; 50:208-216.
132. Sacco RL, Shi T, Zamanillo MC, Kargman DE. Predictors of mortality and
recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community: the
Northern Manhattan Stroke Study. Neurology. 1994; 44:626-634.
133. Hier DB, Foulkes MA, Swiontoniowski M, Sacco RL, Gorelick PB, Mohr JP, Price TR,
Wolf PA. Stroke recurrence within 2 years after ischemic infarction. Stroke.
1991; 22:155-161.
134. Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ, Forbes S, Burvill PW, Anderson CS,
et al.Five-Year Survival After First-Ever Stroke and Related Prognostic Factors
in the Perth Community Stroke Study. Stroke 2000; 31:2080-2086.
135. Hartmann A, Rundek T, Mast H, Paik MC, Boden-Albala B, Mohr JP, Sacco RL.
Mortality and causes of death after first ischemic stroke: The Northern
Manhattan Stroke Study. Neurology 2001 57: 2000-2005.
136. Díez Tejedor E, Blanca B, Gil Núñez A, Gil Peralta A, Matias Guiu J. Guía para el
tratamiento preventivo del ictus. Neurología 2002,17 (suppl 3):61-75.
137. Ringelstein EB, Nabavi D. Long-term prevention of ischaemic stroke and stroke
recurrence. Thromb Res 2000; 98 :83-96.
138. Lees KR, Bath PM, Naylor AR. ABC of arterial and venous disease. Secondary
prevention of transient ischaemic attack and stroke. BMJ 2000; 320:991-994.
139. Wolf PA, Clagett GP, Easton JD, Goldstein LB, Gorelick PB, MD; Kelly-Hayes M, et al
Preventing Ischemic Stroke in Patients With Prior Stroke and Transient Ischemic
Attack ,A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the
American Heart Association. Stroke. 1999; 30:1991-1994.
140. Hart RG, Bailey RD. An assessment of guidelines for prevention of ischemic
stroke. Neurology 2002; 59:977-982.
141. Carter AB. Hypontesive therapy in stroke survivors. Lancet 1970,i:485-489.
142. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study: a
preliminary result. Chin Med J 1995; 108:710-717.
143. Randomised Trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among
6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS
Collaborative Group. The Lancet 2001; 358:1033-1041.
144. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight, Lonn E, Rangoonwala B, et al. Use of ramipril in
preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324:1-5.
145. Adams HP, Adams RJ, Brott T, Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB, et al Guidelines for
the Early Management of Patients With Ischemic Stroke. A Scientific Statement From
the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34:1056-1083.
146. Leonardi-Bee J. Bath PMW, Phillips SJ, Sandercock PAG. Blood Pressure and
Clinical Outcomes in the International Stroke Trial. Stroke, 2002; 33:1315-1320.
147. Dyker AG, Grosset DG, Lees K. Perindopril Reduces Blood Pressure but Not
Cerebral Blood Flow in Patients With Recent Cerebral Ischemic Stroke. Stroke,
1997; 28:580-583.
148. Schrader J et al. ACCESS-Study: Abstract 25. Tagung de dc. Hochdruckliga,
28.11.2001 (Bielefeld).
149. Schrader J. Liders S, Kulschwski A, Venneklass U, Berger J. Dominiak P, Treib J.
ACCESS-Study: Acute candesartan Cilexetil evaluation in stroke survivors-final
results. Deutsche Medizinische Wochens chrift 2001:126 Suppl 3:S155, Abs VI-2.
90
Bibliografía
150. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA. et al. The effect of pravastatin on coronary
events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.
Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 1996;
335:1001-1009.
151. Plehn J, Davis B, Sacks F, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial
infarction with pravastatin. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Study.
Stroke 1997; 28:2315-2320.
152. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study
Group. Prevention of cardiovascular events and death with coronary heart
disease and a broad range or initial cholesterol levels. N Engl J Med
1998; 339:1349-1357.
153. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol
lowering in 4.444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.
154. Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of
cholesterol lowering with simvastatina in 20 536 high-risk individuals:
a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
155. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group:
Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women
with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-1622.
156. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. for the West Scotland Coronary Prevention
Study Group: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with
hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307.
157. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al,
on behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk
of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial.
Lancet 2002; 360:1623-1630
158. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL).
Major Ongoing Stroke Trial. Stroke. 2001; 32:589.
159. Antiplatelet Trialists´ Collaboration: Collaborative overview of randomised trials
of antiplatelet therapy-I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by
prolongued antiplatelet therapy in various categories of patients.
BMJ 1994; 308:81-106.
160. Algra A, van Gijin J. Cumulative metanalysis of aspirin efficacy after cerebral
ischemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psichiatry 1999; 66:255.
161. Albers GW, Tijssen JGP. Antiplatelet therapy: new foundations for optimal
treatment decisions. Neurology 1999; 53 (Suppl 4): S25-S31.
162. Jiang H, Paul K, Whelton F, Brian V, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a
meta-analysis of randomized controlled Trials. JAMA 1998; 280:1930-1935.
163. Antithrombotic Triaslists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis
of randomised trials os antiplatelet therapy for preventions of death,
myorcardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002, 324:71-86.
164.Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, et al, and The
CATS Group. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic
stroke. Lancet 1989; I:1215-1220.
165. Hass W, Easton D, Adams H, Pryse-Philips W, Molony B, Anderson S, Kamm B,
et al. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin
for the prevention of stroke in high-risk patients. N Engl J Med 1989; 321:501-509.
91
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
166. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke
Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary
prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13.
167. DeSchryver EL. Design of ESPRIT: an international randomized trial for secondary
prevention after non-disabling cerebral ischemia of arterial origin. Cerebrovasc
Dis. 2000;10:147-150.
168. CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus
aspirin in patients at risk of iscahemic events. Lancet 1996; 348: 1329-1339.
169. Matías-Guiu J, Ferro JM, Álvarez Sabín J, Torres F, Jiménez MD, Lago A, Melo T; for
the TACIP Investigators. Comparison of Triflusal and Aspirin for Prevention of
Vascular Events in Patients After Cerebral Infarction. The TACIP Study: A
Randomized, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke 2003; 34:840-848.
170. Kaplan ED, Sacco RL. Selection of anticoagulants or antiplatelet-aggregating
agents for prevention of stroke. Current Neurology and Neuroscience Reports
2002; 2:31-37
171. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary
syndromes without st-segment elevation. The clopidogrel in unstable angina to
prevent recurrent events trial investigators. N Engl J Med 2001; 345:494-502.
172. Steinhubl SR,Berger PB, MannIII JT, Fry ETA, et al. Early and sustained dual oral
antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized
controlled trial. JAMA 2002; 288:2411-2420.
173. Diener HC. Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk
patients with recent TIA or ischaemic stroke (MATCH): rationale and study
design. 2001 Abstracts 10th European Stroke Conference. Cerebrovasc Dis 2001,
11 (suppl 4):35.
174. Hankey G, Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence,
costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999; 354:1457-1463.
175. European Atrial Fibrillation Study Group. Secundary prevention in non-rheumatic
atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke.
Lancet 1993; 34:1255-1262.
176. Hilton TC, Menke D, Blackshear JL. Variable effect of anticoagulation in the
treatment of severe protruding atherosclerotic aortic debris. Am Heart J 1994;
127:1645-1647.
177. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin
versus low intensity, fixeddose warfarin plus aspirin for high-risk patients with
atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial.
Lancet. 1996; 348:633-638.
178. Gil Nunez A, Villanueva JA, Giménez-Roldán S. Indications of anticoagulants
in cerebral ischemia. Med Clin (Barc) 1987; 89:203-208.
179. Ezekowitz MD, Levine JA. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation.
JAMA. 1999; 281:18301835.
180. Hart RG, Palacio S, Pearce, LA. Atrial fibrillation, stroke anda cute antithrombotic
therapy. Stroke 2002; 33:2722.
181. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW,
Pettigrew LC, Adams HP Jr, Jackson CM, Pullicino P; Warfarin-Aspirin Recurrent
Stroke Study Group. N Engl J Med 2001; 345:1444-1451.
182. SPORTIF III (Stroke Prevention by ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation)
data presented at the Third Late-breaking Clinical Trials session of the American
92
Capítulo 3: Hipertensión arterial y cerebro
College of Cardiology Scientifics Sessions: Chicago; Illinois; march 31-april 2003.
183. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators
(NASCET). Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients
with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991; 325:445-453.
184. European Carotid Surgery Trialists´ Collaborative Group: MRC European Carotid
Surgery Trial: Interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or
with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet 1991; 337:1235-1243.
185. Barnett K, Taylor W, Eliasziw M, Fox A, Ferguson S, Haynes R, et al. Benefit of
endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis.
N Engl J Med 1998; 339: 1415-1425.
186. Rothwell PM, Slattery J, Warlow CP. Clinical and angiographic predictors of stroke
and death from carotid endarterectomy: systemic review. BMJ. 1997;
315:1571–1577
187. Kastrup A, Gröschel K, Krapf H, MD; Brehm BR, Dichgans J, Schulz JB. Early
Outcome of Carotid Angioplasty and Stenting With and Without Cerebral
Protection Devices .A Systematic Review of the Literature.
Stroke. 2003; 34:813-819.
188. Gil Peralta A, Mayol A, Marcos J, González A, Ruano J, Boza F, et al. Percutaneous
Percutaneous transluminal angioplasty of the symptomatic atherosclerotic
carotid arteries, results, complications and follow-up. Stroke 1996; 27:2271-2273.
189. Roubin GS, New G, Iyer SS, Vitek JJ, Al-Mubarak N, Liu MW, et al . Immediate
and late clinical outcomes of carotid artery stenting in patients with
symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a 5-year prospective
analysis. Circulation 2001; 103:532-537.
190. Roubin GS Angioplasty and stenting should not be restricted to clinical trials.
Stroke 2002 Oct;33(10):2520-2
191. Brott TG. Angioplasty and stenting should be performed only in the setting
of a clinical trial. Stroke 2002;33:2519-2520.
192. Ross R, Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;
340:115–126.
193. Rauch U, Osende JI, Fuster V, Badimon JJ, Fayad Z, Chesebro JH. Thrombus
formation on atherosclerotic plaques: pathogenesis and clinical consequences.
Ann Intern Med. 2001; 134:224-238.
194. Libby P. Current Concepts of the Pathogenesis of the Acute Coronary Syndromes.
Circulation. 2001; 104:365.
195. Libby P. Ridker PM, Masari A. Inflammation and Atherosclerosis Circulation.
2002; 105:1135.
196. Kullo IJ, Gau GT, Tajik AJ. Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc.
2000;75:369-380.
197. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying
mechanisms in ischemia stroke pathogenesis and implications for therapy.
Stroke 2002; 33:862-875.
198. Gil Núñez A. Nuevos enfoques en la prevención del ictus. Rev Neurol 2002;
35:801-805.
199. Rossi GP, Rossi A, Sacchetto A, Pavan E, Pessina AC. Hypertensive
cerebrovascular disease and the renin-angiotensin system.
Stroke 1995; 26: 1700-1706.
200. Vaughan DE. AT(1) receptor blockade and atherosclerosis: hopeful insights into
93
Envejecimiento, hipertensión y deterioro cognitivo
vascular protection. Circulation 2000; 101:1496-1497.
201. Francis GS. ACE inhibition in cardiovascular disease. N Engl J Med 2000;
342:201-202.
202. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Doris C, Yi Q, Smith S,et al, for SECURE Investigators.
Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid
ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE).
Circulation 2001; 103:919-925
203. Vaughan CJ, Gotto AM Jr, Basson CT. The evolving role of statins in the
management of aterosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1-10.
204. Farmer JA. Pleiotropic effects of statins. Curr Atheroscler Rep 2000; 2:208-217.
205. Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G: Cholesterol reduction and stroke
occurrence: An overview of randomized clinical trials. Cerebrovasc Dis 2000;
10:85-92.
206. Fox R. Statins: The new aspirin? Circulation 2001; 104:e9051.
207. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al;
Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL)
Study Investigators.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in
acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial.
JAMA. 2001; 285:1711-1718.
208. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, Houghtaling PL, Wolski KE, Lincoff AM, et al.
Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary
syndromes: an observational study. Lancet 2001; 357:1063-1068.
209. Nappo F, De Rosa N, Marfella R, De Lucia D, Ingrosso D, Perna AF, Farzati B,
Giugliano D. Impairment of endothelial functions by acute
hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins. JAMA. 1999;
281: 2113-2118.
210. Perry IJ, Refsum H, Morris RW et al. Prospective study of serum total
homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men.
Lancet 1995; 346:1395-1398.
211. Verhoef P, Hennekens CH, Malinow R, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ. A
prospective study of plasma homocysteine and risk of ischemic stroke. Stroke.
1994; 25:1924-1930.
212. Giles WH, Croft J, Greenlund KJ, Ford ES, Kittner SJ. Total homocysteine
concentration and the likelihood of nonfatal stroke. Results from the Third
National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994.
Stroke. 1998; 29:2473-2477.
213. Bostom AG, Rosenberg IH, Silbershatz H, Jacques PF, Selhub J, D’Agostino RB,
Wilson PW, Wolf PA. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke
incidence in elderly persons: the Framingham Study. Ann Intern Med.
1999; 131:352-355.
214. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J, Hankey G, Yusuf S. Homocysteine and
cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence.
Ann Intern Med. 1999; 131: 363-375.
215. Bazzano LA, He J, Ogden LG, Loria C, Vupputuri S, Myers L, Whelton PK Dietary
intake of folate and risk of stroke in US men and women: NHANES I
Epidemiologic Follow-up Study. National Health and Nutrition Examination
Survey. Stroke 2002; 33:1183-1189.
216. Manson JE, Gaziano JM, Jonas MA, Hennekens CH. Antioxidants and
94
Capítulo 3: Hipertensión arterial y cerebro
cardiovascular disease: a review. J Am Coll Nutr. 1993; 12:426-432.
217. Ascherio A, Rimm EB, Hernan MA, Giovannucci E, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett
WC. Relation of consumption of vitamin E, vitamin C, and carotenoids to risk for
stroke among men in the United States. Ann Intern Med. 1999; 130:963-970.
218. Leppala JM, Virtamo J, Fogelholm R, Albanes D, Taylor PR, Heinonen OP. Vitamin E
and Beta Carotene Supplementation in High Risk for Stroke.
Arch Neurol 2000; 57:1503-1509.
219. Liu S, Lee IM, Ajan U, Cole SR, Buring JE, Manson JE. Intake of vegetables rich in
carotenoids and risk of coronary Heart disease in men: The Physicians´Health
Study. Int J Epidemiol 2001, 30:130-135.
220. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E
supplementation and cardiovascular events in high-risk patients.
N Engl J Med 2000; 342:154-60.
215. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study
of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a
randomised placebo-controlled trial Lancet 2002; 360:23-33.
221. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, 15-year
longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996; 347:1141-1145.
222. De la Torre JC. Alzheimer disease as a vascular disorder. Nosological evidence.
Stroke 2002; 33:1152-1162.
223. Tatemichi TK, Paik M, Bagiella E, Desmond DW, Stern Y, Sano M, et al. Risk of
dementia after stroke in a hospitalized cohort: results of a longitudinal study.
Neurology 1994 44:1885-1891.
224. Barba R, Martinez-Espinosa S, Rodríguez-García E, Pondal M, Vivancos J, Del Ser
T.Poststroke dementia : clinical features and risk factors. Stroke.
2000; 31:1494-1501.
225. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH, Babarskiene MR, et al.
Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic
Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352:1347-1351.
226. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Hanon O, Birkenhager WH. Which type on
dementia in prevented by anthyhipertensive treatment? Lessons from
Syst-Eur.12th European meeting on hypertension. June 23-27, 2002. Prague.
Abstract O127.
227 Tzourio C, Anderson C, Chapmen N, Woodvard M, Neal B, MacMahon S, et al,
on behalf of the PROGRESS Colaborative Group. PROGRESS in dementia and
cognitive function in stroke patients. 12th European meeting on hypertension.
June 23-27, 2002. Prague. Abstract S008.
95