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de Archivos de
Bronconeumología
Update 2015 en bronquiectasias
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 3 · NÚMERO 1 · AÑO 2016
Tratamiento de las bronquiectasias
Autores
Rosa Girón Morenoa, Cristina Gómez Gonzálezb, Luis Máiz Carroc
a Servicio de Neumología. Hospital La Princesa. Madrid, España
b Servicio de Neumología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza, España
c Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España
Correspondencia
Luis Máiz Carro
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Carretera de Colmenar Viejo, km 9,100. 28034 Madrid, España
Tel.: +34 91 336 80 90. E-mail: [email protected]
RESUMEN
Las bronquiectasias son el estadio final del daño pulmonar que causan numerosas enfermedades. En esta patología, la infección bronquial causada
por microorganismos potencialmente patógenos desencadena un proceso inflamatorio crónico que conduce a la dilatación y destrucción del árbol
bronquial. El tratamiento de la infección bronquial crónica se basa en la terapia antibiótica prolongada, siendo la forma inhalada la de elección,
por su gran eficacia y escasos efectos adversos. Sin embargo, al ser una enfermedad multidimensional, además del tratamiento antibiótico crónico es
imprescindible tratar las agudizaciones, la hipersecreción, la inflamación y la hiperreactividad bronquial que caracterizan a estos pacientes. Además,
no se deben olvidar otros aspectos de esta patología, como el soporte nutricional, la rehabilitación respiratoria y el tratamiento de las complicaciones.
INTRODUCCIÓN
torias crónicas, por lo que los pacientes deben dejar de fumar y vacunarse
contra la gripe y la enfermedad neumocócica.
Los objetivos básicos del tratamiento son reducir los síntomas del paciente, mejorar su calidad de vida y disminuir el número y gravedad de
las exacerbaciones. Debido a que la obstrucción, infección bacteriana e
inflamación crónicas son las responsables de la progresión de la enfermedad (círculo vicioso de Cole)1, el tratamiento debe dirigirse, fundamentalmente, a “romper” este círculo patogénico (Figura 1).
TRATAMIENTO GENERAL Y ETIOLÓGICO
Aunque no hay datos específicos sobre la eficacia de la vacunación y del
cese del hábito tabáquico en pacientes con bronquiectasias, estos deben
seguir las recomendaciones que se aplican en otras enfermedades respira-
30
Es necesario un buen soporte nutricional. Debe ofrecerse consejo dietético individualizado, especialmente a los pacientes con enfermedad grave
y riesgo de desnutrición. Se recomiendan suplementos nutricionales a
aquellos pacientes con un índice de masa corporal inferior a 20 kg/m2 o
que estén perdiendo peso de forma aguda2.
Existe un tratamiento específico para determinadas etiologías (algunas
inmunodeficiencias, fibrosis quística (FQ), déficit de alfa-1 antitripsina,
infección por micobacterias no tuberculosas, aspergilosis broncopulmonar alérgica, reflujo gastroesofágico) y un tratamiento general, que se
aplicará dependiendo de la afectación del paciente2,3.
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
Figura 1
Tratamiento general de las bronquiectasias
Daño estructural
(bronquiectasias)
Inflamación bronquial
Déficit del aclaramiento mucociliar
• Macrólidos
• Corticoides inhalados
• Fisioterapia y rehabilitación
• Agentes hiperosmolares
• Mucolíticos
Infección bronquial crónica bacteriana
• Antibióticos inhalados
• Erradicación de Pseudomonas
aeruginosa y Staphylococcus aureus
meticilín-resistente
REHABILITACIÓN, FISIOTERAPIA
RESPIRATORIA Y EJERCICIO FÍSICO
El objetivo de la rehabilitación respiratoria es favorecer la movilización
de secreciones, mejorar la capacidad ventilatoria y la tolerancia al ejercicio, reducir la disnea y mejorar la calidad de vida.
La normativa española recomienda las técnicas de drenaje bronquial
(TDB) en los pacientes con bronquiectasias que tienen hipersecreción
mucosa (≥ 30 ml/día)2, mientras que la normativa británica3 las recomienda en cualquier paciente con producción de esputo, independientemente de la cantidad, y en los que se observen tapones mucosos en la
tomografía axial computarizada de tórax.
Existen técnicas pasivas, que son practicadas por un fisioterapeuta o un
familiar adiestrado, y activas, llevadas a cabo por el propio paciente. Se
recomienda realizar las TDB después del tratamiento broncodilatador
y mucolítico y antes de los tratamientos antibióticos inhalados, si estos
están indicados.
Se pueden agrupar las TDB en técnicas de fisioterapia respiratoria tradicional, manuales o instrumentales, según se emplee o no algún dispositivo que ayude a la eliminación de secreciones4. Las técnicas de fisioterapia
respiratoria tradicional (el drenaje postural, las percusiones o las vibraciones) tienen una efectividad cuestionable, por lo que no se recomiendan en la actualidad, aunque el drenaje postural en decúbito lateral de
ambos lados y sedestación, asociado a otras técnicas, sí se emplea. En
cuanto a las técnicas manuales, basadas en la modulación del flujo, se
pueden dividir según se centren más en la fase inspiratoria o en la espiratoria (Tabla 1). Aunque no existe evidencia de qué técnica sea la más
efectiva, la normativa española aconseja utilizar las técnicas autoadministradas para facilitar el cumplimiento2. La guía británica3 especifica más
sus recomendaciones, prefiriendo el uso del ciclo activo, junto al drenaje
postural, y los dispositivos oscilatorios con presión positiva espiratoria,
junto al drenaje postural y las técnicas de espiración forzada. También
recomienda entrenar la musculatura pélvica para evitar la incontinencia urinaria desencadenada por la tos. En la práctica habitual se elige
la técnica más efectiva para cada paciente teniendo en cuenta su edad,
capacidad y preferencia, ya que estos factores influyen de forma relevante
en la adherencia al tratamiento.
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
31
Tabla 1
Técnicas de drenaje bronquial
Fisioterapia respiratoria
Técnicas manuales
Técnicas instrumentales
Técnicas espiratorias lentas para el drenaje de las vías respiratorias
medias
––
––
––
––
Espiración lenta prolongada (ELPr)
Bombeo traqueal espiratorio (BTE)
Drenaje autógeno (DA) y drenaje autógeno y asistido (DAA)
Espiración lenta total con glotis abierta en infralateral (ELTGOL)
–– Presión positiva oscilante (Flutter®, Acapella®, Cornet®)
–– Presión espiratoria positiva (PEP, PEP Mask®, TheraPEP®,
PariPEP®)
–– Inspirómetro incentivo (volumétrico, de flujo)
–– Resistómetros (Threshold, Power breath)
–– Compresión torácica de alta frecuencia (Vest Airway ClearanceChaleco®)
–– Ventilador intrapulmonar percusivo (Percussionaire-IPV®)
–– Insufladores/aspiradores (Cough assist®, In-Exuflator)
Técnicas espiratorias forzadas para el drenaje de las vías respiratorias
proximales
–– Técnica de espiración forzada (TEF)
–– Tos dirigida (TD) y tos provocada (TP)
Técnicas inspiratorias lentas para drenaje de las vías respiratorias
periféricas
–– Espirometría incentivada (EI)
–– Ejercicios de débito inspiratorio controlado (EDIC)
En una revisión Cochrane5 sobre TDB se seleccionaron cinco estudios
(cuatro en adultos y uno en niños), todos en pacientes con bronquiectasias clínicamente estables, refrendando por primera vez el claro beneficio
de las TDB. Concluye que las TDB son seguras, facilitan la expectoración y mejoran la hiperinsuflación y la calidad de vida relacionada con
la salud (CVRS). Sin embargo, todavía se desconoce el papel de estas
técnicas en pacientes exacerbados con bronquiectasias.
El ejercicio físico aeróbico incrementa la tolerancia física y mejora la
CVRS6,7. Se recomienda practicar ejercicio de moderado a intenso,
treinta minutos al día, tres o cuatro veces por semana o, en su defecto,
una actividad física moderada diaria2. Un estudio reciente mostró que el
ejercicio físico combinado con el ciclo activo disminuye las exacerbaciones8, aunque se necesitan más trabajos para corroborar este efecto.
AGENTES HIPEROSMOLARES
Y MUCOLÍTICOS
Solución salina hipertónica
La inhalación de la SSH acelera la depuración traqueobronquial. Una
reciente revisión sistemática Cochrane9 valoró las sustancias hiperosmolares en pacientes con bronquiectasias. Aunque no pudieron extraerse
conclusiones en firme, de los estudios principales puede inferirse que la
SSH puede reducir el número de exacerbaciones y el consumo de antibióticos, mejorar la función pulmonar y la calidad de vida y disminuir la
viscosidad del esputo10,11. Podría tener también efecto inmunomodulador y se ha observado que puede reducir las concentraciones de interleucina-8 en esputo y en lavado broncoalveolar12.
Manitol
Las bronquiectasias se caracterizan por una producción excesiva de
moco. El moco estancado se coloniza crónicamente con bacterias, que
desencadenan una respuesta neutrofílica por parte del huésped. La sensación de moco retenido es una causa de molestias por sí misma y es uno
de los factores que contribuyen a las infecciones respiratorias frecuentes9.
Una gran variedad de sustancias, tales como la solución salina hipertónica (SSH), el manitol y los mucolíticos, sirven para facilitar el aclaramiento mucociliar. Debido a que pueden producir broncoespasmo cuando
32
se emplean por vía inhalatoria es recomendable realizar una prueba de
tolerancia a las mismas en medio hospitalario.
El manitol solo está aprobado hasta la fecha para pacientes con FQ.
Dos trabajos recientes, aleatorizados y controlados con placebo, han estudiado el manitol en bronquiectasias. El primer estudio incluyó a 231
pacientes, que recibieron 320 mg de manitol o de placebo dos veces al
día durante doce semanas, seguido de un estudio abierto con manitol
durante 52 semanas. En el mismo se demuestra que los pacientes que
recibieron manitol presentaron un aumento del peso del esputo, sin diferencias en la CVRS13. En un segundo estudio, centrado en las exacerbaciones, 233 pacientes recibieron 400 mg de manitol o placebo durante
52 semanas14. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
frecuencia de exacerbaciones en el año del estudio (objetivo principal).
Sin embargo, el manitol demostró ventajas sobre el placebo al aumentar
el tiempo hasta la primera exacerbación y mejorar la CVRS. Por todo
ello, el papel del manitol en esta patología todavía está por definir. La
revisión sistemática Cochrane9 concluye que el manitol inhalado es seguro y prolonga el tiempo hasta la primera exacerbación en pacientes
con bronquiectasias.
Mucolíticos
Aunque la inhalación de Dornasa α se ha demostrado efectiva en los
pacientes con FQ, en las bronquiectasias debidas a otras etiologías puede
ser ineficaz o incluso perjudicial, por lo que no se recomienda15. Los
mucolíticos no han mostrado claramente su eficacia en los pacientes con
bronquiectasias. En una revisión sistemática Cochrane16, se concluyó
que la bromhexina es el único que ha demostrado cierto beneficio, al
reducir y facilitar la eliminación de las secreciones y mejorar el volumen
espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)17. En cuanto a otros
mucolíticos, la N-acetilcisteína ha mostrado su beneficio a dosis altas
(600 mg cada 12 h) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC, patología que se asocia frecuentemente a bronquiectasias), al
mejorar la obstrucción periférica y el atrapamiento aéreo y reducir el
número de exacerbaciones18.
TRATAMIENTO ANTIINFLAMATORIO
Macrólidos
Los macrólidos son antibióticos que presentan efectos inmunomoduladores independientes de sus propiedades antibacterianas. En un metaanálisis reciente se evaluó el beneficio clínico y la seguridad a largo
plazo de los macrólidos en pacientes con bronquiectasias19. Se seleccionaron diez estudios aleatorizados y controlados (Tabla 2), incluyendo a
niños y adultos. Cinco estudios emplearon azitromicina, dos eritromicina, uno claritromicina y dos roxitromicina durante un periodo que
varió entre 8 semanas y 24 meses. En seis de los diez trabajos se usó
placebo. Se incluyeron pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias. En todos se objetivó una reducción en el número de
exacerbaciones y un aumento del tiempo hasta la primera exacerbación.
Cuatro de los estudios analizaron la función pulmonar, observándose
una disminución en el declinar del porcentaje del FEV1 del teórico en
el grupo que recibió macrólidos, pero no corroborando este resultado
en la capacidad vital forzada (FVC). También se observó una mejoría
de la CVRS, aunque al analizar los distintos dominios del cuestionario
CRSG (Cuestionario Respiratorio de Saint George) solo existió una ten-
dencia a la mejoría en los dominios “actividad” y “síntomas” respecto al
placebo. Asimismo, los macrólidos redujeron el volumen de esputo y la
carga bacteriana, incrementando significativamente la erradicación de
los microorganismos potencialmente patógenos (MPP), sin favorecer la
aparición de otros nuevos. Los efectos adversos fueron superiores en el
grupo con macrólidos, principalmente gastrointestinales. Se reportó un
pequeño incremento de muerte de causa cardiovascular en pacientes que
habían recibido azitromicina durante cinco días, aunque en el estudio
BLESS no se encontró que prolongaran el intervalo QT o produjeran
arritmias20. Tres estudios evaluaron la resistencia bacteriana secundaria
al uso de macrólidos, observándose un incremento de la resistencia de
Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae
a los mismos.
Una de las principales cuestiones sobre la terapia con macrólidos es definir en qué tipo de pacientes con bronquiectasias están indicados. Aunque en algunos estudios21 los macrólidos demostraron su efectividad en
pacientes con una o más exacerbaciones al año, en la práctica habitual
suelen emplearse en pacientes con tres o más exacerbaciones22, en aquellos con infección crónica por P. aeruginosa y en aquellos con menos
exacerbaciones pero con mala calidad de vida a pesar del tratamiento estándar. Se necesitan más estudios para definir cuáles son las dosis y la posología más adecuadas. El macrólido más empleado en los tratamientos
crónicos es la azitromicina, a dosis de 500 mg cada 24 horas, tres días no
consecutivos a la semana. Debido a que los estudios de mayor duración
con azitromicina son de dos años, la duración óptima del tratamiento
se desconoce. Pero en la práctica clínica habitual, una vez instaurada la
terapia con azitromicina, rara vez suele suspenderse, puesto que los síntomas del paciente empeoran a los pocos días de finalizar esta. Aunque
los macrólidos modifican el microbioma pulmonar, con los conocimientos actuales —si este tipo de terapia está correctamente indicado— los
beneficios superan los posibles perjuicios.
Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar la existencia de una
infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas con dos muestras
de esputos negativas para micobacterias, ya que de aislarse estas no se
debería realizar monoterapia por el riesgo de seleccionar cepas resistentes
a macrólidos. También debe realizarse un electrocardiograma para ver si
hay un aumento del intervalo QT y monitorizar los efectos adversos más
frecuentes, como son los gastrointestinales, la elevación de las transaminasas y la disminución de la audición. Por ello se recomiendan controles
periódicos de transaminasas en las primeras semanas y cada seis meses y,
según algunos autores, realizar una audiometría anual.
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
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Tabla 2
Principales estudios con macrólidos en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística
Autores/Nombre del
estudio (año)
Diseño del estudio
Nº de
pacientes; edad
media en años
Fármaco; posología;
duración media en
meses
Resultados
Efectos adversos (%
de pacientes)
Koh (1997)47
Aleatorizado, doble
ciego, controlado
con placebo
25; 13
Roxitromicina;
4 mg/kg / 12 h; 3
↓ Hiperreactividad
ND
Tsang (1999)48
Aleatorizado, doble
ciego, controlado
con placebo
21; 54,3
Eritromicina;
500 mg / 12 h; 2
↑ FEV1 y FVC;
↓ volumen esputo
Erupción cutánea
Cymbala (2005)49
Aleatorizado, abierto
cruzado
11; ND
Azitromicina;
500 mg / 2 días a la
semana; 6
↓ Volumen esputo;
↓ exacerbaciones;
↑ bienestar general
Diarrea (25%)
Yalçin (2006)
Aleatorizado,
controlado con
placebo
34; 12,5
Claritromicina;
15 mg/kg / día; 3
↑ FEF25-75;
↓ marcadores
inflamatorios en el BAL;
↓ volumen esputo
ND
En el grupo con
roxitromicina con
ambroxol:
↓ disnea;
↓ puntuación de
gravedad en el TAC
ND
↓ Exacerbaciones;
↓ PCR; no disminución
del FEV1 ni FVC; sin
cambios en el CRSG
Gastrointestinales
(27%); no aparición
de nuevos patógenos
50
Liu (2012)51
Wong/EMBRACE
(2012)21
Aleatorizado,
controlado con
ambroxol
Roxitromicina;
0,15 g/día ±
50
Ambroxol; 90 mg /
8 h; 6
Aleatorizado, doble
ciego, controlado
con placebo
141; 60
Azitromicina;
500 mg / 3 días en
semana; 6
Serisier/BLESS
(2013)20
Aleatorizado, doble
ciego, controlado
con placebo
117; 62
Eritromicina;
400 mg / 12 h; 12
↓ Exacerbaciones;
↓ FEV1;
↓ volumen esputo
↑ Resistencias de
los estreptococos
orofaríngeos
Altenburg/BAT
(2013)22
Aleatorizado, doble
ciego, controlado
con placebo
83; 62
Azitromicina;
250 mg/día; 12
↓ Exacerbaciones;
↑ FEV1 y FVC;
↑ CVRS
Gastrointestinales
(40%); ↑ resistencia de
los MPP respiratorios
(88%)
ND
Buena tolerancia;
↑ resistencias
bacterianas
Diego (2013)52
Aleatorizado, abierto
30; 59
Azitromicina;
250 mg / 3 días en
semana; 3
↓ Exacerbaciones;
↓ volumen esputo;
↓ disnea;
↑ calidad de vida
(más acentuado en los
colonizados por PA); sin
cambios en marcadores
de estrés oxidativo
en aire exhalado; sin
cambios en marcadores
de inflamación; sin
cambios en FEV1 y FVC
Valery (2013)53
Aleatorizado, doble
ciego, controlado
con placebo
99; 1-8
Azitromicina;
30 mg/kg / 1 día en
semana; 24
↓ Exacerbaciones
ND: no disponible; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; FEF25-75: flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75%
de la capacidad vital forzada; BAL: lavado broncoalveolar; TAC: tomografía computarizada; PCR: proteína C reactiva; CRSG: Cuestionario Respiratorio de Saint
George; MPP: microorganismos potencialmente patógenos; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; PA: Pseudomonas aeruginosa
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Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
Corticoides inhalados
Aunque los corticoides inhalados disminuyen la inflamación y mejoran
la obstrucción de las vías aéreas en pacientes con EPOC o asma, no
hay evidencia suficiente para recomendar su uso rutinario en pacientes
con bronquiectasias, excepto en aquellos con hiperreactividad bronquial,
debiendo valorarse el riesgo-beneficio de los mismos23-27. El uso de corticoides a dosis altas puede aumentar la carga bacteriana, por lo que se
necesitan más estudios que valoren el uso de corticoides a dosis altas. Los
principales estudios se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Estudios realizados con corticoides inhalados en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística
Autores (año)
Diseño del estudio
Elborn (1982)
Doble ciego, aleatorizado,
con placebo, cruzado
Tsang (1998)26
Aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
23
Tsang (2005)24
Martínez-García (2006)25
Martínez-García (2012)27
Aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
Aleatorizado, doble ciego
Aleatorizado, doble ciego
Nº de pacientes; edad
media (desviación
estándar) en años
Fármaco; posología;
duración media en
semanas
Resultados
20
Beclometasona
1.500 mcg/día; 6
↓ Volumen de esputo
↓ Tos
↑ Pico flujo
↑ Función pulmonar
Fluticasona; 500 mcg /
12 h; 4
↓ Marcadores de inflamación
en esputo
Fluticasona; 500 mcg /
12 h; 52
↓ Volumen de esputo;
sin cambios en la función
pulmonar, número de
exacerbaciones ni purulencia
del esputo
24; 51 (11)
86; 57,7 (14,4)a y 59,2
(14,2)b
93; 68,5 (8,4)
40; 70,1 (9,8)
Fluticasona 250 mcg /
12 h vs fluticasona
500 mcg / 12 h, vs no
tratamiento; 36
Formoterol y budesonida
18/800 mcg/día
vs budesonida 1.600
mcg/día; 48
En el grupo con fluticasona,
500 mcg / 12 h:
↓ nº de días sin tos;
↑ calidad de vida;
↑ disnea; sin cambios en
función pulmonar, número
de exacerbaciones ni
microbiología del esputo
En el grupo con formoterol y
budesonida:
↓ disnea; ↓ uso de β2
adrenérgicos de rescate;
↓ nº de días sin tos;
↑ calidad de vida; sin
cambios en función
pulmonar, número
de exacerbaciones ni
microbiología del esputo
Edad en el grupo tratado con fluticasona; bEdad en el grupo con placebo
a
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
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BRONCODILATADORES
La obstrucción de la vía aérea de los pacientes con bronquiectasias está
causada por varios factores, como son la distorsión de la anatomía bronquial, la hipersecreción mucosa y la contracción de la vía aérea. Además, un porcentaje significativo de estos pacientes tiene hiperreactividad
bronquial. La reversibilidad debería valorarse con salbutamol y bromuro
de ipratropio, ya que la respuesta de los pacientes a estos fármacos no es
homogénea. Se ha observado que los β2 adrenérgicos de acción corta pueden mejorar el aclaramiento mucociliar y prevenir el broncoespasmo28;
por ello se recomienda, aunque con poca evidencia al respecto, emplearlos antes de la fisioterapia y del tratamiento nebulizado. Si se considera
que el paciente precisa broncodilatadores y corticoides inhalados parece
recomendable administrarlos en el mismo dispositivo, aunque no hay
evidencia que apoye esta práctica en pacientes con bronquiectasias. En
cuanto a metilxantinas y anticolinérgicos, no existe evidencia que apoye
el uso de los mismos en estos pacientes.
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
Los antibióticos se emplean en las tres situaciones siguientes: 1)
En la erradicación de P. aeruginosa y S. aureus meticilín-resistente
(SAMR); 2) Como tratamiento de mantenimiento para reducir el crecimiento de MPP en las vías aéreas inferiores; y 3) En el tratamiento de
las exacerbaciones.
Tratamiento antibiótico en la erradicación
A pesar de que hay pocas evidencias que apoyen la erradicación de P.
aeruginosa en pacientes con bronquiectasias no debidas a FQ29, muchos
estudios demuestran una clara asociación de la infección crónica por esta
bacteria con un mayor deterioro respiratorio. Por ello, tal y como se hace
en FQ30, tanto la normativa española como la británica2,3 recomiendan
la erradicación de la primoinfección por P. aeruginosa. En FQ, según
el consenso español para la prevención y el tratamiento de la infección
bronquial por P. aeruginosa en el paciente con FQ, se aconseja iniciar el
tratamiento con un antibiótico inhalado (colistimetato de sodio o solución de tobramicina para inhalación o aztreonam lisina para inhalación),
en asociación o no con ciprofloxacino oral (durante 2-3 semanas). Si
los cultivos son negativos se recomienda que la duración del antibiótico
inhalado sea de entre tres y seis meses30.
Las normativas británicas recomiendan, además, realizar un tratamiento
de erradicación en la primoinfección por SAMR. Las pautas de erradicación de SAMR son muy variadas, y pueden incluir diferentes combinaciones de antibióticos con distintas rutas de administración (vancomicina intravenosa, linezolid oral3, cotrimoxazol, ácido fusídico oral,
rifampicina oral y vancomicina por vía inhalada).
La erradicación de otros MPP, tales como Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae en pacientes clínicamente estables se ha asociado con una disminución de los marcadores
de inflamación en las vías aéreas31. Sin embargo, no existe suficiente evidencia que apoye su erradicación, por lo que en el momento actual no
se recomienda.
Tratamiento antibiótico en las exacerbaciones
Aunque la duración óptima del tratamiento se desconoce, la mayoría de
las guías recomiendan un tratamiento antibiótico durante catorce días a
dosis altas, guiado por la microbiología del esputo2,3.
36
La elección del antibiótico se basará en la existencia o no de una infección
bronquial crónica previa conocida. Si se conoce el microorganismo causante de la infección bronquial crónica habrá que adecuar el tratamiento
frente al mismo. Si no, debe iniciarse un tratamiento empírico teniendo
en cuenta el riesgo de infección por P. aeruginosa. Si la exacerbación es
moderada y está causada por P. aeruginosa, el antibiótico de elección es
ciprofloxacino (o levofloxacino). Si la exacerbación es grave se pautará
un tratamiento con dos antibióticos antipseudomónicos intravenosos.
Tratamiento antibiótico de mantenimiento
El objetivo del tratamiento de mantenimiento es romper el círculo vicioso patogénico de infección-inflamación de la vía aérea, reducir el volumen y purulencia del esputo y el número y la gravedad de las agudizaciones y disminuir la pérdida de función pulmonar. El tratamiento de
mantenimiento puede hacerse con antibióticos orales o inhalados. Sin
embargo, aunque hay algunos estudios con antibióticos orales (amoxicilina, tetraciclinas)32-34 en pacientes con bronquiectasias, sus efectos secundarios a largo plazo no hacen recomendable este tipo de terapia3. Por
otro lado, la efectividad y seguridad de los antibióticos inhalados (altas
concentraciones del antibiótico en el lugar de la infección con mínimos
efectos secundarios) hacen que esta forma de administración sea la de
primera elección.
La eficacia y seguridad del empleo de antibióticos inhalados en FQ no
siempre se han podido extrapolar a las bronquiectasias. Así, por ejemplo, el broncoespasmo secundario a la inhalación es más frecuente en las
bronquiectasias que en la FQ, y algunos fármacos, como el aztreonam
lisina para inhalación, que ha demostrado una gran eficacia y tolerabilidad en FQ, no ha mostrado tales beneficios, y sí un mayor número
de efectos secundarios, en bronquiectasias35. No obstante, en los últimos años se han realizado numerosos ensayos clínicos con antibióticos
inhalados en bronquiectasias que apoyan el uso de los mismos en esta
patología. En estos estudios se ha demostrado que, frente a placebo, los
antibióticos inhalados reducen la carga bacteriana, la inflamación de las
vías aéreas inferiores36 y el número de exacerbaciones, mejoran diferentes
parámetros clínicos y espirométricos y favorecen la erradicación de MPP
de las vías aéreas37.
Su empleo no debería restringirse a la infección bronquial crónica por
P. aeruginosa. Así, por ejemplo, hay trabajos y guías de tratamiento
que apoyan el empleo de antibióticos vía inhalada frente a otros MPP,
como las formulaciones endovenosas de vancomicina y ampicilina para
SAMR, Staphylococcus aureus meticilín-sensible en FQ38-40 y gentamicina (formulación endovenosa)41 y ciprofloxacino (polvo seco)42 en bronquiectasias.
Los primeros trabajos con antibióticos inhalados en pacientes con bronquiectasias e infección bronquial crónica datan de los años cuarenta. Se
llevaron a cabo con formulaciones endovenosas (penicilina y estreptomicina)43. A finales de los años ochenta, en varios estudios realizados con
formulaciones endovenosas de β-lactámicos se objetivó una reducción
de la purulencia y el volumen del esputo y una mejoría de los marcadores inflamatorios44. Posteriormente se desarrollaron las formulaciones
específicas para inhalación, como la solución de tobramicina para nebulizador, el colistimetato de sodio, el aztreonam lisina para inhalación,
la tobramicina en polvo seco y el colistimetato de sodio en polvo seco,
sustituyendo casi totalmente a las formulaciones endovenosas. No hay
estudios que permitan establecer cuál es el fármaco que tiene mejor relación coste-efectividad en los pacientes con bronquiectasias.
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
Los antibióticos nebulizados se administran mediante nebulizadores tipo
jet (Pari LC Plus®) o nebulizadores electrónicos de malla estática o vibradora (eFlow rapid®, eFlow® y I-neb®). Los antibióticos en polvo
seco se emplean con inhaladores especiales diseñados para tal fin.
El colistimetato de sodio se utiliza habitualmente a una dosis de 2 millones de UI/12 h disuelto en 4 ml de una solución lo más isotónica
posible, si bien, con la utilización del nebulizador I-neb de Respironics®
la dosis puede reducirse a 1 millón de UI/12 h, al liberarse la medicación
solo durante la inspiración del paciente y no de forma continua como
en el resto de nebulizadores. Este fármaco se emplea, a diferencia de la
solución de tobramicina, la tobramicina en polvo seco y el aztreonam
lisina para inhalación, sin periodos de descanso, lo que es más eficaz en
los pacientes graves. La dosis de la solución de tobramicina para inhalación es de 300 mg, dos veces al día; la de la tobramicina en polvo seco de
112 mg (4 cápsulas de 28 mg), dos veces al día; la del aztreonam lisina
de 75 mg, tres veces al día y la del colistimetato de sodio en polvo seco
de 125 mg (1 cápsula), dos veces al día.
inhalada debe hacerse con especial precaución, ya que suelen contener
fenol y metasulfitos, agentes irritantes de las vías aéreas que producen
broncoespasmo con más frecuencia e intensidad que las formulaciones
específicas para inhalación, dando lugar a la suspensión del tratamiento
en un 10-15% de los pacientes.Los estudios más relevantes con antibióticos inhalados en bronquiectasias se muestran en la Tabla 4.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS
BRONQUIECTASIAS
En pacientes con bronquiectasias localizadas, exacerbaciones recurrentes y persistencia de los síntomas a pesar de un tratamiento óptimo, la
resección quirúrgica de las áreas afectadas puede reducir el número de
exacerbaciones y mejorar la calidad de vida45. El trasplante pulmonar es
también una alternativa para aquellos pacientes con bronquiectasias que
han desarrollado una insuficiencia respiratoria progresiva e invalidante,
tienen un mal pronóstico a corto plazo y no cumplen ninguna contraindicación para el trasplante pulmonar46.
La indicación formal de las formulaciones específicas para inhalación
es para pacientes con FQ e infección bronquial crónica por P. aeruginosa. Si se decide emplear formulaciones antibióticas endovenosas por vía
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
37
38
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
Amoxicilina inhalada
(formulación iv); 500 mg, 2
veces al día.
Nebulizador no
especificado33, jet (Bard
Inspiron Mini-Neb)32,44
Ceftazidima (formulación
iv) 1 g / 12 h y tobramicina
(formulación iv) 100 mg
/ 12 h.
Nebulizador jet (System 22
Acorn)
TNS; 300 mg, 2 veces al día.
Nebulizador jet (PARI LC
Plus)
Tobramicina (formulación
iv); 300 mg, 2 veces al día.
Nebulizador jet (System 22
Acorn)
Pacientes con bronquiectasias no
asociadas a FQ y esputo purulento
tras fracaso del tratamiento con
amoxicilina oral
Pacientes adultos con
bronquiectasias no asociadas a
FQ, con ≥ 3 esputos positivos para
PA en el año previo al inicio del
estudio, tratados con al menos un
ciclo de ciprofloxacino en los 3
meses previos por una exacerbación
Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con
bronquiectasias, diagnosticados por
TAC y esputo purulento con > 104
UFC/g de PA.
Exclusión: pacientes con FQ,
ABPA, exacerbación que precisara
tratamiento médico o haber
recibido antibióticos en las dos
semanas anteriores al inicio del
estudio
Inclusión: pacientes adultos con
bronquiectasias no asociadas a FQ
diagnosticados por TACAR y con
≥ 3 esputos con PA en los 6 meses
anteriores al inicio del estudio.
Exclusión: pacientes con alergia
a tobramicina, PA en esputo
resistente a tobramicina o
creatinina sérica > 1,5 mg/dL
6 (6 con
antibiótico
inhalado)44;
33 (3 con
inhalado)33;
10 (5 con
inhalado)32
15 (7 con
antibiótico
inhalado)
74 (37 con
tobramicina
y 37 con
placebo)
30
Tres estudios
abiertos
Multicéntrico,
aleatorizado,
abierto,
controlado
Multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo
Aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo, cruzado,
con un mes de
lavado
Stockley
(1985)44;
Hill
(1986)33;
Hill
(1988)32
Orriols
(1999)54
Barker
(2000)35
Drobnic
(2005)55
Fármaco; posología.
Dispositivo de inhalación
(clase)
Criterios de inclusión y exclusión
Nº de
pacientes
Diseño del
estudio
Autores/
Nombre del
estudio (año)
Placebo.
Nebulizador
jet
Placebo
Tratamiento
sintomático
Tratamiento
sintomático
Control
Continuo;
2 ciclos de 6
meses cada
uno, con un
mes de lavado
entre ellos.
Duración del
estudio: 13
meses
1 ciclo on-off
de 4 semanas.
Duración del
estudio: 8
semanas
Continua.
12 meses
Continua.
4 meses
Posología.
Duración
PA
PA
PA
Cualquier MPP
Bacteria
Tabla 4
Estudios con antibióticos inhalados para el tratamiento de la infección bronquial crónica en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística
↓ Número de
hospitalizaciones y días
de ingreso hospitalario;
↓ nº de UFC de PA en
esputo; no diferencias
en calidad de vida, nº de
exacerbaciones, toma de
antibióticos y función
pulmonar; no aumento
de resistencias a PA
Broncoespasmo en
el 10% de pacientes
↑­ Disnea,
sibilancias, dolor
torácico; aparición
de resistencias a
tobramicina en el
11% de pacientes
↑­ Tos,
broncoespasmo,
disnea; no aumento
de resistencias de
PA; no efectos
secundarios renales
ni auditivos
↓ Número de
hospitalizaciones y días
de ingreso hospitalario;
no erradicación de
PA; no diferencias en
FEV1, FVC ni toma de
antibióticos orales
↓ UFC de PA en esputo
(erradicación de PA
en un 35%); mejoría
del estado general; no
cambios significativos en
el FEV1
No efectos
secundarios
Seguridad
↓ Volumen y purulencia
del esputo;
↓ elastasa neutrofílica;
­↑ flujo espiratorio
máximo
Resultados
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
39
18
64 (44 con
amikacina y 20
con placebo)
No aleatorizado
Fase II,
multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo
Steinfort
(2007)57
TR02-107
(2009)58
41
No aleatorizado
Scheinberg
(2005)56
Nº de
pacientes
Diseño del
estudio
Autores/
Nombre del
estudio (año)
Fármaco; posología.
Dispositivo de inhalación
(clase)
TNS; 300 mg, 2 veces al día.
Nebulizador jet (PARI LC
Plus)
COL; 30 mg, 2 veces al día.
Tipo de nebulizador no
especificado
Amikacina liposomal; 280
mg o 560 mg, una vez al día.
Nebulizador de malla
(eFlow)
Criterios de inclusión y exclusión
Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con
bronquiectasias, diagnosticados por
TACAR, con esputo purulento,
antecedentes de PA en esputo
y ≥ 4 ciclos de antibióticos
por exacerbación en el año
previo, incluyendo un ciclo con
antibióticos iv. Exclusión: pacientes
con toma previa de TNS, con
tabaquismo activo en los 6 meses
previos al inicio del estudio, toma
de antibióticos en las dos semanas
previas o toma de cualquier
fármaco en investigación las 4
semanas previas; pacientes con FQ
o ABPA, alergia a aminoglucósidos,
antecedentes de enfermedad renal
o cáncer, hallazgos radiológicos
inexplicables
Inclusión: pacientes con
bronquiectasias o EPOC grave con
aislamientos repetidos de bacterias
gramnegativas multirresistentes
en esputo con los siguientes
criterios: muchas exacerbaciones
o exacerbaciones que hayan
requerido ingreso hospitalario,
dificultad para el control de
síntomas y gran volumen de esputo
entre exacerbaciones
Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con
bronquiectasias no asociadas a FQ
diagnosticadas por TACAR, con
infección broncopulmonar crónica
por PA, con una SaO2 ≥ 90% y
capaces de expectorar ≥ 0,5 g de
esputo. Exclusión: pacientes con
FQ, ABPA, aspiración de cuerpo
extraño, infección pulmonar por
TB o por MNT, trasplantados
pulmonares, FEV1 < 50% del
teórico, toma de antibióticos las 4
semanas antes del estudio, cirrosis
biliar primaria con hipertensión
pulmonar
Placebo
Tratamiento
sintomático
Placebo
Control
1 ciclo de
4 semanas
seguido de
28 días de
seguimiento.
Duración del
estudio: 8
semanas
Continua.
Duración
media del
tratamiento
inhalado: 41
meses
3 ciclos on-off
de 2 semanas,
seguidos de
40 semanas de
seguimiento.
Duración del
estudio: 52
semanas
Posología.
Duración
PA
Bacilos
gramnegativos
multirresistentes
en esputo
PA
Bacteria
Resultados no publicados
Mejoría de CVRS;
declive menos
pronunciado de la
función pulmonar
Mejoría clínica y en el
CRSG; erradicación de
PA en el 22%
Resultados
Resultados no
publicados
No efectos
secundarios; no
resistencia a COL
Tos,
broncoespasmo;
resistencia a
tobramicina en el
5% de pacientes
Seguridad
40
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
65 (27 con
gentamicina
y 30 con
placebo;
el resto se
salieron del
estudio)
124 (60 con
ciprofloxacino
y 64 con
placebo)
Multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo
Fase II,
multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo
Murray
(2014)41
Wilson
(2013)42
Ciprofloxacino en polvo
seco; 32,5 mg, una vez al
día.
Inhalador de polvo seco
(T-326)
Gentamicina (formulación
iv); 80 mg, 2 veces al día.
Nebulizador jet
(Ventstream)
Inclusión: pacientes adultos
clínicamente estables con
bronquiectasias diagnosticadas por
TACAR, con infección bronquial
crónica, con ≥ 2 exacerbaciones el
año previo y con un FEV1 > 30%
del teórico.
Exclusión: pacientes con FQ,
enfermedad pulmonar activa
(TB, sarcoidosis, ABPA),
EPOC, asma mal controlada,
aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min, alteraciones
vestibulares o hipersensibilidad a
aminoglucósidos
19
No aleatorizado,
retrospectivo
Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con
bronquiectasias no asociadas a FQ
diagnosticadas por TACAR, con
≥ 2 exacerbaciones que precisaron
antibióticos sistémicos o una
hospitalización con antibióticos iv
el año previo, estables clínicamente
en los 30 días previos al inicio del
estudio y en cuyo esputo (≥ 5 ml)
creciesen MPP.
Exclusión: pacientes con infección
activa por MNT, hemoptisis
significativa, uso de antibióticos
nebulizados de mantenimiento o
empleo de antibióticos sistémicos
por exacerbación las 4 semanas
previas a la aleatorización
COL; 1-2 millones, 2 veces
al día.
Nebulizador jet (no
especificado)
Inclusión: pacientes con
bronquiectasias no asociadas a FQ
diagnosticadas por TACAR que
recibieron tratamiento con COL
durante un mínimo de 6 meses.
Exclusión: tratamiento crónico con
azitromicina el mes previo
Dhar (2010)59
Fármaco; posología.
Dispositivo de inhalación
(clase)
Criterios de inclusión y exclusión
Nº de
pacientes
Diseño del
estudio
Autores/
Nombre del
estudio (año)
Placebo
Placebo
Tratamiento
sintomático
Control
1 ciclo de
tratamiento
de 4 semanas,
seguido de 12
semanas de
seguimiento.
Duración del
estudio: 16
semanas
Continuo.
12 meses
Continuo.
Duración
media del
tratamiento:
21,2 meses
Posología.
Duración
Cualquier MPP
Cualquier MPP
PA
Bacteria
↓ UFC de MPP;
­↑ erradicación
bacteriana;
↓ volumen y purulencia
del esputo;
↓ neutrófilos séricos
totales; no diferencias
en las concentraciones
séricas de PCR; no
mejoría del FEV1;
no disminución de
exacerbaciones; no
diferencias en el CRSG
Resistencia a
ciprofloxacino
en el 10% de
los pacientes; no
aumento de efectos
secundarios
Broncoespasmo
en el 21,9% (con
dos exclusiones
del estudio);
elevación de las
concentraciones
séricas de
gentamicina,
que precisaron
reducción de dosis
en un paciente; no
resistencias de PA
a gentamicina; no
nefrotoxicidad ni
ototoxicidad
No efectos
secundarios
↓ Frecuencia de
exacerbaciones y de
hospitalizaciones;
↓ volumen de esputo y
aislados de PA en esputo
(erradicación de PA en
un 16%); no diferencias
en el FEV1
↓ UFC de MPP;
­erradicación bacteriana;
↑ purulencia del esputo;
↓ inflamación de las vías
aéreas;
↓ número de
exacerbaciones; ­
↑ tolerancia al ejercicio;
mejoría en la puntuación
de los cuestionarios de
Leicester y CRSG; no
diferencias en FEV1,
FVC y FEF25-75%
Seguridad
Resultados
Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44
41
42 (20 con
ciprofloxacino
y 22 con
placebo)
144 (73 con
COL y 71 con
placebo)
Fase II,
multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo
Multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo
Multicéntrico,
aleatorizado,
doble ciego,
controlado con
placebo, seguido
de un estudio
abierto
Serisier /
Estudio
ORBIT-2
(2013)60
Haworth
/ Estudio
Promis
(2013)61
Barker /
Estudios
AIR-BX 1 y
AIR-BX 2
(2014)62
Fármaco; posología.
Dispositivo de inhalación
(clase)
Ciprofloxacino liposomal
con ciprofloxacino no
liposomal; 150 mg
(liposomal), 60 mg (no
liposomal) una vez al día.
Nebulizador jet (PARI LC
Sprint)
COL; 1 millón de UI, dos
veces al día.
Nebulizador de malla
(I-neb)
AZLI; 75 mg, 3 veces al día.
Nebulizador de malla
(eFlow)
Criterios de inclusión y exclusión
Inclusión: pacientes adultos
clínicamente estables con
bronquiectasias diagnosticadas
por TAC, con infección
bronquial crónica por PA, con ≥
2 exacerbaciones que precisaran
antibióticos el año previo y con al
menos un cultivo de PA sensible a
ciprofloxacino.
Exclusión: pacientes con FQ,
aspergilosis broncopulmonar o
infección por MNT
Inclusión: pacientes ≥ 18 años
clínicamente estables con
bronquiectasias diagnosticadas por
TAC, con ≥ 2 cultivos de esputo
con PA en los 12 meses previos al
inicio del estudio y un cultivo con
PA en la visita de aleatorización
Inclusión: pacientes ≥ 18 años,
con bronquiectasias no asociadas
a FQ diagnosticadas por
TAC, crecimiento de bacterias
gramnegativas en muestras de
esputo o broncoscopia (excluyendo
H. influenzae), expectoración
crónica, FEV1 ≥ 20%
postbroncodilatador y ausencia de
infiltrados radiológicos de reciente
aparición.
Exclusión: hospitalización dentro
de las dos semanas previas al
inicio, hospitalización previa por
hemoptisis, tratamiento previo
por exacerbación o hemoptisis
las dos semanas previas al inicio,
inhalación previa de AZLI,
tratamiento con oxígeno > 2 lpm,
tratamiento activo frente a MNT o
TB en el año previo
Placebo
Placebo
Placebo
Control
2 ciclos on-off
de 4 semanas,
seguidos de un
estudio abierto
de 4 semanas
y de otras 8
semanas de
seguimiento.
Duración de
cada estudio:
28 semanas
Continuo.
6 meses
3 ciclos on-off
de 4 semanas.
Duración del
estudio: 24
semanas
Posología.
Duración
Cualquier
bacteria
gramnegativa,
excepto
H. influenzae
PA
PA
Bacteria
↑­ Nº de efectos
adversos (disnea,
tos y aumento del
volumen de esputo)
respecto a placebo;
­↑ retirada del
estudio de los
pacientes con AZLI
por efectos adversos
No efectos
secundarios
significativos;
no resistencias a
PA, no aparición
de patógenos
emergentes
No diferencias en el
tiempo medio a la
primera exacerbación,
excepto en los pacientes
adherentes (que tomaron
≥ 80% de las dosis);
­ CRSG;
↓ UFC de PA
No diferencias en el
CCVB-R en la semana
4 en el AIR-BX1, pero
sí en el AIR-BX2; no
diferencias en ninguno
de los estudios en
el CCVB-R en la
semana 12; no reduce
el tiempo a la primera
exacerbación;
↓ UFC de los MPP
No aumento de
efectos secundarios,
no aparición de
resistencias a PA
Seguridad
↓ UFC de PA;
↓ número de
exacerbaciones;
­↑ tiempo a la primera
exacerbación por
protocolo; no diferencias
en FEV1, CRSG, test de
marcha de 6 minutos
Resultados
FQ: fibrosis quística; MPP: microorganismos potencialmente patógenos; iv: intravenosa; PA: Pseudomonas aeruginosa; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; TAC: tomografía
computarizada; UFC: unidades formadoras de colonias; ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; TACAR: tomografía computarizada de alta resolución; TNS: solución de tobramicina para inhalación; CRSG: Cuestionario Respiratorio
de Saint George; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; COL: colistimetato de sodio; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; SaO2: saturación arterial de oxígeno; TB: tuberculosis; MNT: micobacterias no
tuberculosas; PCR: proteína C reactiva; AZLI: aztreonam lisina para inhalación; CCVB-R: cuestionario de calidad de vida de bronquiectasias, dominio respiratorio
266 en AIRBX1 (134 con
AZLI y 132
con placebo) y
274 en AIRBX2 (136 con
AZLI y 138
con placebo)
Nº de
pacientes
Diseño del
estudio
Autores/
Nombre del
estudio (año)
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