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Bronconeumología
de
Infección bronquial crónica
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 1 · NÚMERO 2 · AÑO 2014
Presente y futuro de la antibioterapia inhalada
Autores
Luis Máiz Carro, Rosa Nieto Royo, Antonio Sueiro Bendito
Servicio de Neumología. Unidad de Bronquiectasias y Fibrosis Quística. Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España
Correspondencia
Luis Máiz Carro
Servicio de Neumología. Unidad de Bronquiectasias y Fibrosis Quística. Hospital Ramón y Cajal
Carretera de Colmenar km 9,100. 28034 Madrid, España
Tel.: +34 91 336 80 90. Fax: +34 91 336 84 17. E-mail: [email protected]
RESUMEN
Los antibióticos por vía inhalada para el tratamiento de las infecciones bronquiales crónicas se emplean desde mediados del siglo pasado, aunque su
uso se generalizó en los años ochenta en pacientes con fibrosis quística (FQ). Actualmente, la única indicación contrastada del empleo de los antibióticos inhalados es como tratamiento supresor de las infecciones pulmonares crónicas debidas a Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) en pacientes
con FQ a partir de los seis años de edad. En la última década estamos asistiendo a un avance espectacular en el campo de los antibióticos inhalados,
con nuevas formulaciones y dispositivos cada vez más rápidos y eficaces. Aunque los avances realizados en este campo han sido muy importantes en
los últimos quince años, aún quedan muchas incógnitas que resolver. Esperemos que los resultados de los numerosos ensayos clínicos que se están
realizando arrojen luz sobre muchas de las dudas que tenemos en este campo.
INTRODUCCIÓN
Sabiendo que la vía inhalatoria es la más adecuada para el tratamiento de
las enfermedades de las vías respiratorias y, por ello, la que más se emplea
en enfermedades tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, resulta sorprendente que en el caso de la infección
broncopulmonar crónica, una excelente opción terapéutica como son los
antibióticos inhalados haya quedado relegada casi exclusivamente para el
tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ).
El empleo de antibióticos por vía inhalada para el tratamiento de enfermedades que cursan con una infección bronquial crónica data de finales
de los años cuarenta, cuando Di Sant’Agnese y Andersen comenzaron a
emplear la formulación de penicilina endovenosa por vía nebulizada en
pacientes con FQ1. A partir de los años ochenta se generalizó su uso, sobre todo en Europa, en pacientes con esta patología2, gracias, principalmente, a los trabajos de Hodson et al.3 y a la notable mejora de la eficacia
de los sistemas de nebulización. Se utilizaron aminoglucósidos, betalactámicos y polimixinas, en base a pequeños estudios4,5. Con la aparición
de las preparaciones específicas para nebulización6 se han ido empleando cada vez menos las formulaciones endovenosas por vía nebulizada.
Exceptuando algunos casos puntuales7, tanto las formulaciones endovenosas empleadas por vía inhalada como las soluciones de antibióticos
específicas para inhalación se han dirigido a tratar la infección bronquial
crónica por P. aeruginosa en pacientes con FQ. Esto ha sido así, no solo
porque Pseudomonas fuera el microorganismo más prevalente en las vías
respiratorias de estos pacientes, sino porque fue el primero en el que se
reconoció su implicación directa en la morbimortalidad de los mismos.
La elección de la posología de las formulaciones endovenosas empleadas
por vía inhalada ha sido totalmente empírica. Habitualmente las dosis
empleadas han sido las mismas que las utilizadas por vía parenteral3,4, sin
estudios previos que avalaran su seguridad y determinaran la cantidad de
fármaco que se depositaba en las vías aéreas inferiores. El problema de
estos estudios radica en que es difícil extraer conclusiones de los mismos
con alto grado de evidencia, ya que tienen diseños diferentes, incluyen
pocos pacientes, con edades y afectación pulmonar muy variadas, y emplean antibióticos distintos y nebulizadores de eficiencia muy dispar3,8. A
pesar de todas estas limitaciones, en la mayoría de los estudios se mostró
eficaz y segura.
ANTIBIÓTICOS ACTUALMENTE
APROBADOS PARA INHALACIÓN
En España existen actualmente cuatro formulaciones de antibióticos
aprobados para inhalación: colistimetato de sodio, solución de tobramicina para nebulizador (TNS), tobramicina en polvo seco (TIP) y
aztreonam lisina para inhalación (AZLI). El colistimetato de sodio en
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polvo seco está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento, pero
todavía no está disponible en nuestro país (ver Tabla 1).
suficiente evidencia para recomendar el colistimetato inhalado, las guías
británicas, españolas y europeas, entre otras, sí lo recomiendan11-13.
La indicación formal para su empleo es solo en el tratamiento supresor
de las infecciones pulmonares crónicas debidas a P. aeruginosa en pacientes con FQ a partir de los seis años de edad. Por ello, el uso de estas
preparaciones con otras indicaciones terapéuticas debe hacerse bajo las
condiciones legales que rigen el uso de medicamentos ya autorizados en
condiciones diferentes a las establecidas en ficha técnica (Real Decreto
1015/2009, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en
situaciones especiales).
En nuestro país existen dos preparados comerciales de colistimetato de
sodio diferentes, Colistimetato de Sodio GES® (G.E.S. Genéricos Españoles Laboratorio) y Promixin® (Praxis Pharmaceutical). La posología
habitual, con nebulizadores convencionales, es de dos millones de UI
dos veces al día en adultos y de un millón de UI dos veces al día en niños.
Promixin® se emplea con un nebulizador de malla vibradora con tecnología de liberación adaptada de aerosol (I-neb®, Respironics®). Con
I-neb® la dosis nominal se reduce a la mitad, ya que la medicación solo
se dispensa durante la inspiración del paciente y no de forma continua
como en el resto de nebulizadores.
Colistimetato de sodio
El colistimetato de sodio es un antibiótico del grupo de las polimixinas
empleado desde hace décadas en Europa de modo continuo (sin periodos de descanso) para la erradicación9 de la infección pulmonar crónica
por P. aeruginosa5. En el único estudio controlado con placebo, el grupo
de pacientes con FQ tratado con colistimetato experimentó un descenso significativamente menos pronunciado de la capacidad vital forzada (FVC), pero no del flujo espiratorio forzado en el primer segundo
(FEV1) al final de los noventa días del estudio5. En un ensayo clínico en
el que se comparó colistimetato de sodio con TNS, el descenso de colonias de P. aeruginosa fue estadísticamente significativo en ambos grupos,
pero solo se objetivó una mejoría del FEV1 con TNS, no con colistimetato de sodio10. Sin embargo, este estudio tiene importantes limitaciones
metodológicas como para extraer conclusiones firmes. Aunque la Cystic
Fibrosis Foundation Pulmonary Guidelines Committee no encuentra
Solución de tobramicina para inhalación
TNS (TOBI®, Novartis Pharmaceuticals, 300 mg / 5 ml) fue aprobado
en 1998 por la US Food and Drug Administration para pacientes con
FQ a partir de seis años de edad con infección bronquial crónica por P.
aeruginosa. Varios estudios han demostrado que TNS (300 mg / 5 ml)
mejora la función pulmonar y la calidad de vida de los pacientes y reduce
el recuento de P. aeruginosa en esputo, el número de hospitalizaciones y
las exacerbaciones. TNS también está disponible en otra formulación
con la misma posología, pero más concentrada (Bramitob®, Chiesi, 300
mg / 4 ml, dos veces al día), con lo que se reduce el tiempo de nebulización14. Desde que caducó la patente de TNS (300 mg / 5 ml) están
disponibles en el mercado preparaciones genéricas de la misma.
Tabla 1
Antibióticos comercializados para uso inhalado
Antimicrobiano y
formulación
Nombre
comercial
Comercializado
en España
Dosis, frecuencia de
administración recomendada
en ficha técnica
Tiempo de
administración
Sistema de
inhalación
Aztreonam lisina, solución
para inhalación (AZLI)
Cayston®
Sí
75 mg 3 veces al día
2 - 3 min
Altera
Colistina
GES®
Sí
0,5-2 millones UI
2 o 3 veces al día
Variable
Variable
Sí
0,5-1 millón UI
(1 millón = 80 mg de COL)
2 o 3 veces al día
4,2 - 6,8 min
I-neb AAD®
Colobreathe®
No
1.662.500 UI
(125 mg de COL) 2 veces al día
No especificado
Turbospin
TOBI®
Sí
300 mg / 5 mL 2 veces al día
~ 20 min
Sí
300 mg / 4 mL 2 veces al día
~ 15 min
Sí**
112 mg 2 veces al día
~ 6 min
Colistina, solución para
inhalación (COL)*
Colistina, polvo seco para
inhalación (COL-P)
Tobramicina, solución para
inhalación (TNS)*
Tobramicina, polvo para
inhalación (TIP)
Promixin®
Bramitob®
TOBI
Podhaler®
(T-326)
Pari-LC Plus
Podhaler
(T-326)
*Genéricos en algunos países. **Sin reembolso
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Las dos formulaciones se administran dos veces al día, separadas por un
intervalo de tiempo de al menos seis horas, con un nebulizador jet. Se
prescriben en pautas de 28 días de tratamiento seguidos de 28 días de
descanso (pauta on-off ), para evitar la inducción de resistencias. Estudios sobre sistemas de nebulización han demostrado que PARI eFlow®
Rapid reduce el tiempo de inhalación, con concentraciones del fármaco,
tanto sistémicas como en esputo, similares a las alcanzadas con PARI
LC Plus15.
Tobramicina en polvo seco
Recientemente se ha aprobado una nueva formulación de tobramicina
en polvo seco (TIP™, TOBI® Podhaler®, Novartis Pharmaceuticals),
con la tecnología de PulmoSphere™ por medio del inhalador T-326.
Presenta una eficacia y tolerabilidad similares a TNS, pero con una mayor incidencia de tos seca16. El tiempo empleado en la inhalación y limpieza del aparato es considerablemente menor. La dosis recomendada es
de 112 mg de tobramicina (cuatro cápsulas de 28 mg de tobramicina
dos veces al día), en periodos de 28 días de tratamiento y 28 días de
descanso.
Aztreonam lisina para inhalación
Aztreonam lisina para inhalación (AZLI, Cayston®, Gilead), una nueva
formulación de aztreonam específica para inhalación, es el primer betalactámico inhalado para el tratamiento de pacientes con FQ e infección
bronquial crónica por P. aeruginosa. La dosis recomendada es de 75 mg
tres veces al día, separadas por un intervalo de tiempo de al menos cuatro
horas, en periodos de 28 días de tratamiento y 28 días de descanso. Se
administra con el nebulizador de malla vibradora eFlow®. En la Unión
Europea está indicado a partir de los seis años de edad.
En un ensayo abierto, de grupos paralelos, en niños y adultos con FQ, en
el que se comparó AZLI con TNS (300 mg / 5 ml), AZLI fue superior a
TNS en el incremento del FEV1 en el día 28 y a lo largo de los tres ciclos
de tratamiento. AZLI también fue significativamente mejor que TNS
en modificar la calidad de vida (dominio respiratorio), en el número
de eventos respiratorios con necesidad de antibióticos antipseudomonas
adicionales endovenosos o inhalados, en el porcentaje de pacientes que
requirieron antibióticos endovenosos y/o inhalados por exacerbaciones
respiratorias y en el número total de hospitalizaciones. En el estudio
de extensión, de 24 semanas, en diseño abierto, con un solo grupo de
tratamiento con tres ciclos de AZLI, los beneficios obtenidos durante los
primeros seis meses del estudio se mantuvieron en el grupo que estuvo
previamente con AZLI17.
Dado que tanto TNS como AZLI se administran en periodos intermitentes de 28 días, y que se ha constatado que la mayoría de los beneficios
conseguidos en el periodo de tratamiento disminuye paulatinamente en
los periodos de descanso, se han propuesto diferentes estrategias, como
emplear los antibióticos inhalados de manera continua, alternándolos o
rotándolos sin periodos de descanso entre ellos, o hacer ciclos de tratamiento más cortos (catorce días on-off ), especialmente en los pacientes
con infección bronquial de difícil control13,18.
Colistimetato de sodio en polvo seco
El colistimetato de sodio en polvo seco (Colobreathe®, Forest Laboratories) (una cápsula de 125 mg, dos veces al día) se ha incorporado
recientemente al arsenal terapéutico para el tratamiento de la infección
bronquial crónica por P. aeruginosa en pacientes con FQ de seis o más
años de edad. En un estudio aleatorizado, abierto, de 24 semanas de
duración, se comparó colistimetato de sodio en polvo seco sin ciclos de
descanso, administrado con el dispositivo Turbospin®, con TNS (300
mg / 5 ml) administrado con el nebulizador PARI LC Plus en tres ciclos
de 28 días on-off: demostró ser un fármaco seguro y no inferior a TNS a
las 24 semanas de tratamiento19. Está aprobado por la EMA, pero todavía no está disponible en nuestro país.
FORMULACIONES ENDOVENOSAS
EMPLEADAS POR VÍA INHALADA
En los casos en los que no se puedan administrar antibióticos específicos para inhalación pueden emplearse preparaciones endovenosas por
vía inhalada para controlar la infección broncopulmonar crónica, pero,
como ya se ha mencionado, no hay estudios concluyentes al respecto.
Los empleados más frecuentemente han sido tobramicina y gentamicina. Este último ha demostrado su eficacia y seguridad en dosis de 80
mg dos veces al día, dispensado por un nebulizador jet, en un estudio de
un año de duración del tratamiento con tres meses más de seguimiento,
de forma aleatoria, con placebo, en pacientes con bronquiectasias no
debidas a FQ crónicamente infectados por cualquier microorganismo
patógeno20. Cabe destacar que, a diferencia de los estudios realizados en
FQ, cualquier paciente con una infección pulmonar crónica, no solo debida a Pseudomonas, fue incluido en el estudio. En el grupo tratado con
gentamicina se redujo el recuento de P. aeruginosa en esputo, la purulencia del mismo y la inflamación sistémica y de las vías aéreas. Los pacientes presentaron significativamente menos exacerbaciones y aumentó
el intervalo de tiempo libre hasta la primera exacerbación, con mejoría
en la calidad de vida de los pacientes. No se observaron diferencias en
los parámetros espirométricos. Este trabajo refuerza la idea de que los
tratamientos deben ser continuados, sin periodos de descanso, ya que al
final del periodo de descanso se constató que los valores de las variables
analizadas habían vuelto a sus niveles pretratamiento.
En algunos casos también se emplean otros antibióticos endovenosos
por vía inhalada frente a otros microorganismos diferentes a P. aeruginosa, como Staphylococcus aureus (S. aureus) meticilín-resistente11,21 o
S. aureus meticilín - sensible22.
ANTIBIÓTICOS INHALADOS EN
DESARROLLO
Actualmente están en marcha estudios con nuevas formulaciones de antibióticos específicas para inhalación en diferentes fases de desarrollo:
levofloxacino (Aerokin, Mpex Pharmaceuticals), amikacina liposomal
(Arikace, Insmed Incorporated) y ciprofloxacino liposomal (Pulmaquin™, Aradigm Corporation) y en polvo seco (Bayer Healthcare AG),
tanto para pacientes con FQ como para pacientes con otras patologías
respiratorias infecciosas. También hay un estudio en fase II con vancomicina inhalada en polvo seco (Aerovanc) para pacientes con FQ e
infección por S. aureus meticilín-resistente.
El levofloxacino aerosolizado ha mostrado mayor efectividad in vitro
que TNS y AZLI frente a biofilms de P. aeruginosa. Un estudio reciente,
aleatorizado, con placebo, con diferentes dosis de levofloxacino, administrado por medio de Pari eFlow, con una duración de tratamiento de
4-6 minutos por dosis, ha mostrado su efectividad en pacientes con FQ
tratados previamente con TNS. Los autores concluyen que levofloxacino, en dosis de 240 mg dos veces al día durante 28 días, reduce significativamente el recuento de P. aeruginosa en esputo y el consumo de
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antibióticos, mejora el FEV1 y muestra una tendencia hacia la mejoría de
los síntomas al final de los 28 días de tratamiento23.
adecuado para ese fin en pacientes con FQ y colonización crónica de los
senos por P. aeruginosa) (http://clinicaltrials.gov).
Arikace emplea una formulación lipídica de amikacina que se libera en
10-14 minutos por medio del Pari eFlow. Estudios in vitro han verificado que los liposomas penetran bien en los biofilms y que los factores de virulencia secretados por P. aeruginosa facilitan la liberación de
amikacina de los mismos. Además, los liposomas liberan las partículas
de antibiótico lentamente, lo que prolonga el tiempo en que aquél está
en contacto con los microorganismos patógenos y permite prolongar el
intervalo de administración. En un estudio en fase II, de 28 días de duración, de doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo, se demostró
que la amikacina liposomal administrada una vez al día es segura y bien
tolerada en pacientes con FQ e infección por P. aeruginosa. Los pacientes
fueron aleatorizados a recibir distintas dosis de amikacina o placebo. En
los que recibieron la dosis más alta (560 mg) se incrementó significativamente el FEV1 en el día 28 y en el día 56 (28 días postratamiento). En
esos pacientes también disminuyó el recuento de P. aeruginosa y mejoró
significativamente el dominio respiratorio del cuestionario de calidad
de vida. El estudio abierto de extensión, con 560 mg de amikacina al
día durante seis ciclos (cada ciclo constaba de 28 días de tratamiento,
seguidos de 56 días sin tratamiento), confirmó las mejorías en cuanto
a función pulmonar y disminución de Pseudomonas en esputo24. No se
observaron cambios significativos en las sensibilidades de Pseudomonas.
OTRAS INDICACIONES DE LOS
ANTIBIÓTICOS INHALADOS
De las dos clases de ciprofloxacino en investigación, la de polvo seco
emplea la misma tecnología que TIP (tecnología de PulmoSphere™),
por medio del inhalador T-326. En un estudio en fase II, aleatorizado, de
doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con bronquiectasias
no FQ, tanto con infección por P. aeruginosa como por otros patógenos,
los pacientes que recibieron ciprofloxacino en dosis de 32,5 mg dos veces
al día (con 56 días de seguimiento) presentaron una reducción significativa del recuento de colonias al final del tratamiento. Se consiguió la
erradicación de los microorganismos en un mayor número de pacientes
del grupo de tratamiento que en el de placebo. No hubo efectos secundarios importantes25.
La formulación de ciprofloxacino liposomal se administra con un nebulizador jet. En un pequeño estudio en fase II, los pacientes con FQ tratados con ciprofloxacino liposomal una vez al día durante dos semanas
tuvieron un descenso significativo del recuento de P. aeruginosa y casi un
7% de incremento del FEV1. En otro estudio en fase II, aleatorizado, de
doble ciego, de 24 semanas de duración, en pacientes con bronquiectasias no FQ e infección por P. aeruginosa sensible a ciprofloxacino, en
ciclos on-off, éste fue bien tolerado y se objetivó una reducción significativa de Pseudomonas al final del primer ciclo de tratamiento (28 días)
y un retraso significativo del tiempo hasta la primera exacerbación26. Recientemente ha comenzado un estudio con amikacina liposomal para el
tratamiento de micobacterias no tuberculosas (MNT).
Además de los estudios con los fármacos mencionados anteriormente,
están en marcha estudios con formulaciones endovenosas de antibióticos por vía inhalada (gentamicina, tobramicina, amikacina, colistimetato de sodio, ceftazidima, vancomicina) en el tratamiento de FQ, en
bronquiectasias no FQ, en EPOC, en neumonía asociada al ventilador
(tratamiento y profilaxis) y en neumonía nosocomial. También están en
diversas fases de desarrollo estudios con pautas de tratamiento diferentes
de las actuales (alternando antibióticos específicos para inhalación, como
AZLI y TOBI de manera continua, en pacientes con FQ) o con rutas
diferentes (inhalación nasal de colistina por medio de un nebulizador
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Estudios recientes han mostrado la eficacia de los antibióticos en aerosol
como terapia adyuvante en la neumonía asociada a ventilación mecánica, que facilita la intubación y/o una reducción del uso de antibióticos sistémicos. Aunque todavía no se dispone de datos concluyentes, la
adición de antibióticos en aerosol a los antibióticos sistémicos podría
considerarse en pacientes con ventilación mecánica que no respondan
a los antibióticos sistémicos y en los infectados por microorganismos
multirresistentes27.
La pentamidina en aerosol es una buena alternativa, ya consolidada tras
años de uso, al trimetoprim-sulfametoxazol para la profilaxis primaria y
secundaria de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con infección por el VIH o en pacientes con enfermedades inmunosupresoras.
Las infecciones pulmonares causadas por MNT se asocian con una importante morbimortalidad. Aunque no está recomendada por las guías
de tratamiento de las MNT, algunas publicaciones basadas en pocos casos clínicos sugieren que la amikacina en aerosol puede ser eficaz como
adyuvante al tratamiento estándar en pacientes que padecen enfermedad
pulmonar por MNT28.
La eficacia y seguridad de los antibióticos inhalados en la EPOC se ha
estudiado en dos pequeñas cohortes de pacientes. Dal Negro et al.29 investigaron el efecto de TNS sobre los marcadores inflamatorios de las
secreciones bronquiales en pacientes con EPOC grave colonizados por P.
aeruginosa multirresistente. Durante el período de seguimiento, de seis
meses, TNS disminuyó el recuento de Pseudomonas y algunos marcadores de inflamación en esputo. También se redujeron las exacerbaciones
graves un 42%. Por ello los autores piensan que esta terapia puede reducir los ingresos hospitalarios de los pacientes. En otro estudio, se evaluó
de forma prospectiva durante dieciocho meses el efecto de la colistina
nebulizada en dieciocho pacientes con infección bronquial (catorce con
bronquiectasias y cuatro con EPOC graves) infectados crónicamente por
bacterias gram negativas multirresistentes. Los autores concluyen que en
estos pacientes con infección bronquial crónica la colistina en aerosol es
segura y puede enlentecer el declinar de la función pulmonar y mejorar
su calidad de vida30.
CONCLUSIONES
Aunque son enormes los avances realizados en este campo en los últimos
quince años, todavía queda mucho camino que recorrer y muchas dudas
que resolver. Sería recomendable que se lograse demostrar la eficacia de
los antibióticos inhalados en el tratamiento de otras infecciones bronquiales crónicas, no solo en la FQ, independientemente del microorganismo que las produzca y de su patología de base. También será necesario
conocer si las dosis, los intervalos de administración y la duración del
tratamiento que se emplean en pacientes con FQ pueden extrapolarse a
otras patologías y si las pautas actuales de tratamiento con ciclos en onoff son las más válidas para pacientes graves o si estos pacientes deben
estar con un tratamiento continuo, bien con el mismo antibiótico o bien
alternando los diferentes antibióticos de los que se dispone.
En la interpretación del antibiograma deberán adecuarse los criterios de
sensibilidad y resistencias al hecho de que, debido probablemente a las
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altas concentraciones que alcanza el antibiótico en las secreciones bronquiales cuando se utiliza en aerosol, el antibiótico suele ser eficaz incluso
cuando un microorganismo se considera resistente al mismo, medido
por los métodos habituales, y también al hecho de que muchos de estos
patógenos se encuentran en las vías respiratorias en forma de biofilm.
También convendrá conocer la capacidad de generación de resistencias
de los nuevos antibióticos tras años de uso. Por último, se deberá progresar en el desarrollo de inhaladores de polvo seco y nebulizadores cada vez
más eficaces, rápidos y precisos que favorezcan la adherencia del paciente
al tratamiento y minimicen el riesgo de contaminación ambiental y del
aparato de nebulización.
CONFLICTO DE INTERESES
L. Máiz ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Novartis y Praxis.
R. Nieto y A. Sueiro declararan no tener conflicto de intereses.
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