Download Diapositiva 1 - Foro de Debate en Oncologia

Radio-223 en pacientes con CPRC:
de la evidencia a la experiencia
clínica.
Pablo Borrega García
Servicio de Oncología Médica.
Hospital “ San Pedro de Alcántara”
Cáceres
223Ra:
Mecanismo de acción
• El 223Ra presenta una alta afinidad por la matriz
estromal del hueso neoformado, formando
complejos con la hidroxiapatita en zonas de
elevado recambio celular como son las metástasis
óseas osteoblásticas1,2.
El rápido bloqueo de las partículas α da lugar a
un efecto muy localizado, lo que minimiza el
daño en zonas adyacentes como la médula
ósea y el tejido sano1,3-5.
. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62(11):3120-5. 2. Henriksen G, et al. J Nucl Med.
2003;44(2):252-9. 3. Nilsson S, et al. Poster presented at the 52th ASTRO Annual Meeting. San
Diego, USA. October 2010. 4. Liepe K. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(12):1346-58. 5.
McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9):1341-51.
1
223Ra:
•
Mecanismo de acción
La elevada transferencia lineal de energía de las partículas α provoca
rupturas irreparables en las dos cadenas del ADN de las células tumorales
contiguas1: efecto citotóxico potente2-4..
Efecto del 223Ra sobre el ADN:
roturas irreparables
Efecto los emisores de partículas β
sobre el ADN: roturas reparables
1. Parker C. Expert Opin Investig Drugs. 2013;22(3):379 87. 2. Henriksen G, et al.
Cancer Res. 2002;62(11):3120-5.. 3. Liepe K. Curr Opin Investig Drugs.
2009;10(12):1346-58. 4 McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9):1341-51.
ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic
Prostate Cancer):
Un ensayo clínico fase III, multicéntrico, randomizado, doble
ciego en pacientes con cáncer de próstata resistente a la
castración y metástasis óseas sintomáticas (CPRCm).
Objetivo primario: evaluar el efecto de dicloruro de 223Ra sobre
la supervivencia global.
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Criterios exclusión
• Pacientes con CPRCm sintomático (en tratamiento
con analgésicos o RT antiálgica en las 12 semanas
previas) confirmado mediante gammagrafía ósea (≥ 2
metástasis óseas)
• No metástasis viscerales conocidas,
• Mejor tratamiento estándar (radioterapia local,
corticoides, antiandrógenos, ketoconazol,
antiestrógenos, estramustina)
• PSA basal de ≥ 5.
• Testosterona sérica ≤ 50 ng/dl tras orquiectomía,
tratamiento con análogos de la LHRH o tratamiento
con fosfato de poliestradiol
• ECOG de 0-2,
• Expectativa de vida ≥ 6 meses
• Función hematológica, renal y hepática adecuada.
Los criterios de inclusión permitían que el paciente
hubiese recibido tratamiento con docexatel.
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23
.
• Haber recibido quimioterapia en las 4
semanas previas o no haberse recuperado
de los acontecimientos adversos causados
por ésta.
• Haber recibido radioterapia externa en
hemicuerpo o radioterapia sistémica con
radioisótopo en las 24 semanas
anteriores.
• Haber recibido una transfusión o haber
usado estimuladores de la eritropoyetina
en las 4 semanas anteriores.
• Presentar adenopatías de > 3 cm de
diámetro en el eje más corto.
• Presentar o haber presentado metástasis
viscerales, y compresión medular
inminente o establecida.
L.ES.MA.03.2016.0956
Criterios inclusión
Estudio en fase III ALSYMPCA
Diseño: Estudio doble ciego, multicéntrico y aleatorizado.
614
307
 Periodo de inclusión: Junio de 2008 a Febrero de
2011
 136 hospitales de 19 paises
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
BSC: best estandar of care: radioterapia local,
glucocorticoides, antiandrógenos, ketoconazol,
estrógenos como dietilestilbestrol o estramustina.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables de eficacia
Principal
• Supervivencia global.
Secundarias
El tiempo hasta el primer evento óseo sintomático (SSE)
El tiempo hasta el incremento de la fosfatasa alcalina.
El tiempo hasta el incremento del PSA.
Porcentaje de pacientes con respuesta de la fosfatasa alcalina
Porcentaje de pacientes con normalización de la fosfatasa
alcalina.
• Seguridad.
• Calidad de vida.
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
SRE: eventos óseos (skeletal-related events); PSA: antígeno prostático
específico.
L.ES.MA.03.2016.0956
•
•
•
•
•
Estudio en fase III ALSYMPCA
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
L.ES.MA.03.2016.0956
WHO ladder for cancer pain:
• 1 – Dolor leve (sin uso de opiaceos)
• 2 – Dolor moderado (uso ocasional de opiaceos)
• 3 – Dolor severo (uso diario de opiaceos)
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variable principal de eficacia: supervivencia global
•
Dicloruro de 223Ra redujo un 30% el riego de muerte vs. placebo.
• Tras el análisis interino (con 314 muertes) se permitió el crossover
• Estos datos corresponden a al análisis tras 528 muertes, antes del crossover
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variable principal de eficacia: supervivencia global
El beneficio sobre la
supervivencia global fue
consistente en todos los
subgrupos de pacientes
analizados.
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia (I): SSE
• Dicloruro de 223Ra redujo un 34% el riego de padecer un SSE vs.
placebo1,2.
p < 0’001
1. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. 2. Sator O. Et al. The Lancet Oncology.
2014;15(7):738-46.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia (I): SSE
• El principal beneficio fue la reducción de la necesidad de
EBRT y una menor incidencia de compresión medular.
Compresión medular
Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia (I): SSE
Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46.
Efficacy and Safety of Radium-223
Dichloride in Patients with Castrationresistant Prostate Cancer and Symptomatic
Bone Metastases, with or without Previous
Docetaxel Use: A Prespecified Subgroup
Analysis from the Randomised, Double-blind,
Phase 3 ALSYMPCA Trial.
Hoskin P, ET AL. LANCET ONCOL. 2014;15(12):1397–406.
Análisis preestablecido de subgrupos
Tratamiento previo con docetaxel: más jóvenes y con
enfermedad más avanzada
• De los 921 pacientes aleatorizados en el estudio ALSYMPCA, 526 (57%)
habían sido previamente tratados con docetaxel.
• Los pacientes que recibieron docetaxel fueron por lo general:
o Más jóvenes (mediana de edad: 69 años vs. 74 años en los que no
recibieron docetaxel), y
o Presentaban una enfermedad más avanzada (p. ej. una proporción mayor
de pacientes con > 20 metástasis, un nivel de PSA superior y más dolor).
Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.
Análisis preestablecido de subgrupos
Tratamiento previo con docetaxel (II)
Dicloruro de 223Ra demostró prolongar la supervivencia global tanto en
pacientes que recibieron tratamiento previo con docetaxel como en los
que no.
Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.
Incidence of Grade 3 or 4 Hematologic AEs, Regardless of
Prior Docetaxel Use (Safety Population)
Overall, there was a low incidence of grade 3 or 4 myelosuppression in both docetaxel subgroups.
• Patients with prior docetaxel use had a higher incidence of grade 3 or 4 thrombocytopenia with radium-223 versus
placebo (9% vs 3%, respectively)
• Incidences of grade 3 or 4 anemia and neutropenia were similar between radium-223 and placebo treatment
groups within each docetaxel subgroup
PREVIOUS DOCETAXEL
USE
NO PREVIOUS
DOCETAXEL USE
Anemia
50 (14)
24 (14)
27 (11)
15 (12)
Leukopenia
5 (1)
1 (1)
3 (1)
0
Neutropenia
11 (3)
1 (1)
2 (1)
1 (1)
Thrombocytopenia
31 (9)
5 (3)
7 (3)
1 (1)
AEs, adverse events.
*Occurring in at least 5% of patients in either treatment group.
SOURCE: Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.
1
L.ES.MKT.02.2016.0935
PATIENTS WITH GRADE 3
or 4 HEMATOLOGIC AEs*, RADIUM-223 PLACEBO RADIUM-223 PLACEBO
(n=347)
(n=171)
(n=253)
(n=130)
n (%)
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia (I): SSE
 El tiempo hasta un SSE fue mayor en el grupo de
Radio 223 frente al grupo placebo (16’5 vs 10’1
meses, HR 0’65, p = 0’0039)
 La supervivencia libre de SSE fue significativamente
mayor en el grupo de Radio 223 que en el grupo
placebo (9 vs 6’4 meses, HR 0’69, p < 0’0001)
Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia (I): SSE
Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia (II): biomarcadores
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Seguridad
Acontecimientos adversos con
una frecuencia ≥ 5%*
Dicloruro de 223Ra fue
seguro y bien tolerado
durante el tratamiento.
*En el grupo 223Ra
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
Estudio en fase III ALSYMPCA
Variables secundarias de eficacia: calidad de vida
Con dicloruro de 223Ra, un porcentaje mayor de pacientes presentó
mejoras significativas en la calidad de vida.
Calidad de vida valorada
mediante el cuestionario FACTP
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
Conclusiones Ensayo ALSYMPCA
 Radio 223 incrementa la supervivencia global frente a placebo, en
pacientes con CPRC con metástasis óseas sintomáticas, con una
toxicidad aceptable.
 No disponemos de ensayos clínicos fase III que comparen Ra 223 con
otros fármacos disponibles actualmente.
 De momento no tenemos datos sobre su uso en combinación (ensayos
clínicos en marcha).
 Queda por definir el posicionamiento del Ra 223 en la secuencia de
tratamiento del paciente con CPRC con metástasis óseas.
Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210
Safety of Cytotoxic Chemotherapy
Following Radium-223 Dichloride Therapy
in the Phase 3 ALSYMPCA Study in Patients
with Castration-Resistant Prostate Cancer
(CRPC) with Bone Metastases
Sartor O, et al. Ann Oncol. 2012 (suppl; abstr 936P)
ESMO CONGRESS 2015.
Análisis post-hoc: QT posterior
Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia
tras dicloruro de 223Ra (I)
El subgrupo de pacientes que recibió quimioterapia tras finalizar la
última inyección del estudio estuvo constituido por:
• 206 de los 921 pacientes (22%) del estudio ALSYMPCA (142 con 223Ra y 64
con placebo)
• Comparado con la población total del estudio ALSYMPCA, estos pacientes1:
o Eran más jóvenes,
o presentaban un mejor estado funcional ECOG,
o presentaban un número inferior de metástasis, y
o presentaban valores inferiores de fosfatasa alcalina total y de PSA.
Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210
Análisis QT posterior
Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia
tras dicloruro de 223Ra (II)
Docetaxel fue la quimioterapia más frecuente en ambos grupos de
tratamiento (70 y 72%)
*Los pacientes podían haber recibido más de 1 dosis post-estudio con la
quimioterapia.
Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210
Análisis QT posterior
Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras
dicloruro de 223Ra (III)
La mediana de los valores hematológicos permanecieron casi constantes en
ambos brazos de tratamiento desde la última medición antes de la quimioterapia
hasta 18 meses tras su inicio.
El porcentaje de pacientes con valores hematológicos correspondientes a
acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 fue por lo general bajo, con una
tendencia a ser superior en el grupo tratado con dicloruro de 223Ra.
*Pacientes con valores hematológicos de grado 3 ó 4 entre el inicio de la quimioterapia hasta 18 meses tras su inicio.
Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210
Análisis QT posterior
Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia
tras dicloruro de 223Ra (IV)
La mediana de supervivencia global desde el inicio de la quimioterapia indica
la ausencia de efectos deletéreos sobre la eficacia de la quimioterapia:
• OS 16,0 meses tras dicloruro de 223Ra
• OS 15,8 meses tras placebo
(HR = 1,23; IC 95% 0,86-1,75)
Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210
Resultados de Estudios de Acceso Expandido
Estudio Expandido Internacional
Pacientes participantes y tratamiento
Se reclutaron 839 pacientes de 113 centros de 14 países, de los que
696 fueron tratados con ≥ 1 dosis de dicloruro de 223Ra.
• Mediana de dosis en ambos estudios: 6.
• El 68% de los pacientes en este EAP y el 58% en ALSYMPCA recibieron las 6 dosis.
-F SAAD, et al. Presented at Northeastern Section
of AUA, October 30, 2015 (abstr P69).
-SAAD, F et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520.
Estudio Expandido Internacional
Características de los pacientes
Las características basales de los pacientes fueron similares a las de los
pacientes del estudio ALSYMPCA, excepto por 3 características:
Característica basal, n (%)
EAP
(n = 696)
ALSYMPCA
(n = 614)*
Dolor†
Ninguno
Leve-moderado
Grave
Datos perdidos
146 (21)
360 (52)
163 (23)
27 (4)
12 (2)
408 (66)
194 (32)
0 (0)
Uso previo de docetaxel
418 (60)
352 (57)
Uso concomitante de:
Bifosfonatos
Denosumab
Abiraterona
Enzalutamida
122 (18)
138 (20)
156 (22)
30 (4)
250 (41)
ND
ND
ND
Radioterapia previa
490 (70)
306 (50)
• El 21% (vs. el 2%) era
asintomático.
• Haber usado más tratamientos
previos y usar más tratamientos
concomitantes.
El 88% de los pacientes presentaba un
ECOG ≤ 1 (87% en ALSYMPCA).
*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de Ra. Medido mediante la pregunta 3
223
Terapia anticáncer sistémica previa
677 (97)
ND
Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520.
†
del cuestionario de validad de vida BPI-SF (Brief Pain Inventory–Short Form) “El peor dolor en las últimas
24h”). ND: no disponible
Estudio Expandido Internacional
Resumen de la seguridad (I)
El perfil de seguridad fue similar al del estudio ALSYMPCA.
*Pacientes de la población de seguridad asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra.
Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520.
Estudio Expandido Internacional
EAP Internacional: supervivencia global (II)
La mediana de supervivencia global fue de 16 meses, similar a la del
estudio ALSYMPCA (14,9 meses).
*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra.
Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520.
Estudio Expandido Internacional
EAP Internacional: subanálisis de supervivencia global
En un análisis post-hoc, la mediana de supervivencia parece ser superior
en pacientes que reciben tratamiento concomitante con los nuevos
agentes endocrinos (abiraterona / enzalutamida)*.
O’Sullivan, et al. ESMO Congress, 2015, Abstr 2561.
*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de
223Ra.
ND: no disponible.
Estudio Expandido EEUU
Características de los pacientes
Se llevó a cabo un segundo EAP de características similares al internacional
donde participaron 184 pacientes con CPRC/CPHR con metástasis óseas
sintomáticas.
• Estos pacientes presentaban un nivel de fosfatasa alcalina total y de PSA inferior
al de los pacientes del estudio ALSYMPCA. Un porcentaje alto había usado
tratamientos previos, sobre todo docetaxel.
*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. ND: no
disponible.
Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247)
Estudio Expandido EEUU
Resumen de la seguridad
El perfil de seguridad hematológico y no hematológico fue similar al
del estudio ALSYMPCA.
*Dado el menor número de pacientes vs.
ALSYMPCA (184 vs. 600), los resultados han de ser
interpretados con cautela.
†Aconteciemientos adversos de grado 5: ninguno
relacionado con 223Ra en EAP, 1 en ALSYMPCA.
Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247)
Estudio Expandido EEUU
Supervivencia global
La mediana de supervivencia global fue de 17 meses, similar a la del
estudio ALSYMPCA (14,9 meses).
*Dado corto periodo de tiempo de seguimiento en el EAP vs. ALSYMPCA, hubo un mayor porcentaje de pacientes
censurados en el EAP (134/184 [73%] vs. el brazo de dicloruro de 223Ra en el ALSYMPCA (281/614 [46%]).
Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247)
Estudio Expandido EEUU
Subanálisis de uso de nuevos agentes
*Entre los pacientes con enzalutamida previa (n = 59), 48 habían recibido también abiraterona.
El número de pacientes que recibió abiraterona o enzalutamida fue pequeño, por lo que los datos han de ser interpretados con cautela.
Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253).
Estudio Expandido EEUU
Subanálisis de uso de nuevos agentes
Uso previo de abiraterona / enzalutamida
Seguridad
Eficacia
• El perfil de seguridad de dicloruro de 223Ra fue
similar independientemente de la exposición
previa a estos agentes.
• La mediana de supervivencia global de los
pacientes con uso previo de estos agentes
(15,6 meses, n = 131) fue similar a la de la
población global del EAP (17 meses, n =
184).
• Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4
relacionados con el tratamiento fueron anemia
y trombocitopenia.
Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253).
Estudio Expandido EEUU
Subanálisis de uso de nuevos agentes
Uso concomitante de abiraterona / enzalutamida
Seguridad
Eficacia
• El perfil de seguridad de dicloruro de
223Ra fue similar independientemente de
la exposición previa a estos agentes.
• La mediana de supervivencia global de
los pacientes con tratamiento de primera
línea concomitante con estos agentes
(abiraterona
o
enzalutamida
sin
abiraterona o enzalutamida previa, n =
17) pareció ser superior a la de los que
no la recibieron
(n = 167).
• Los acontecimientos adversos de grado 3
ó 4 relacionados con el tratamiento
fueron anemia (A 16%, E13%),
trombocitopenia (A 4%, E 0%) y dolor de
espalda (A 0%, E 13%).
Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253).
Conclusiones -1
• Radium-223 aumenta la supervivencia en el
CPRC con metástasis óseas sintomáticas
• El seguimiento a 3 años desde la finalización del
tratamiento no muestra ningún problema de
seguridad.
• La incidencia de mielosupresión en los pacientes
tratados con radium-223 se mantiene baja
durante este periodo de seguimiento, lo que
permite estudios de combinación
Conclusiones-2
• En los estudios expandidos se observa cómo los
pacientes que reciben 5-6 inyecciones de radium223 muestran una mayor supervivencia que los
que reciben sólo 1-4
• La combinaciones de radium-223 con agentes
hormonales como enzalutamida o abiraterona es
segura y parece mostrar datos de mayor eficacia
• Persisten numerosos aspectos controvertidos
con radium-223 y sus combinaciones que sólo
podrán aclararse mediante la realización de los
pertinentes estudios clínicos
En la práctica clínica
habitual ¿ Dónde situamos
el Radio-223
COU-AA301(Abiraterona)
1 DE CADA 3
N Engl J Med Volume 364(21):1995-2005May 26,2011
AFFIRM(Enzalutamida)
1 DE CADA 4
N Engl J Med Volume 367(13):1187-1197 Sep 27,2012
-CPRC postdocetaxel en primera línea
pacientes hormononaïve.
-Pacientes con nuevos tratamientos
hormonales y resistencia primaria.
-CPRC postdocetaxel en primera línea
pacientes hormononaïve.
-Pacientes con nuevos tratamientos
hormonales y resistencia primaria.
-Postdocetaxel en CPRC.
Consenso St. Gallen 2015
-CPRC postdocetaxel en primera línea
pacientes hormononaïve.
-Pacientes con nuevos tratamientos
hormonales y resistencia primaria.
-Postdocetaxel en CPRC.
-Pacientes mínimamente
sintomáticos o asintomáticos
predocetaxel ?
Pacientes eligibles para Radium 223
ASCO 2015 , Dorff e270
Candidato ideal Radium 223
ASCO 2015, Dorff e270
GRACIAS
[email protected]