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Alternativas de tratamiento de segunda línea postdocetaxel en Cáncer de Próstata en progresión con
niveles de castración de testosterona (CPRC)
Dr Pablo Maroto
Oncología Médica, Hospital de Sant Pau
“El cáncer de próstata resistente a
castración es una enfermedad dependiente,
en la mayoría de los pacientes, del receptor
androgénico”
¿Podemos saber en quién no?
COU-AA-301: Fase III post-Docetaxel
Pacientes
•N=1195
•1 o 2 regímenes de
QT previa, uno de
ellos docetaxel
ALEATORIZACIÓN
2:1
Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los
beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes
con cáncer de próstata metastásico que han progresado tras 1-2
regímenes de quimioterapia
Abiraterona 1000 mg/día
Prednisona 10 mg/día
N=797
Objetivo principal
•OS
Objetivos
secundarios
Placebo
Prednisona 10 mg/día
N=398
•TTPP
•rPFS
•Respuesta PSA
Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
Postdocetaxel: Abiraterona vs Placebo. Análisis final Supervivencia
Global
Mediana seguimiento: 20.2 meses
Mediana duración tratamiento: 8 m (Abiraterona) vs 4 m
+4,6 meses
HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 – 0,75); p <0,001
Supervivencia (%)
100
Enzalutamida: 18,4 meses
(IC del 95%: 17,3–NA)
80
60
40
Placebo: 13,6 meses
(IC del 95%: 11,3–15,8)
20
4,8 meses de diferencia
en la mediana de SG
No en
riesgo:
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Duración de la supervivencia global (meses)
Enzalutamida, n = 800
775
701
627
400
211
72
7
0
Placebo, n =
376
317
263
167
81
33
3
0
399
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
IC, intervalo de confianza;
HR = Hazard ratio;
NA, no alcanzado todavía
AFFIRM: Respuesta de PSA
Cambio máximo del PSA (%)
100
75
50
25
Disminución confirmada del
PSA ≥ 50%:
p < 0,001
Enzalutamida 54%
Placebo 2 %
Disminución confirmada del
PSA ≥ 90%:
p < 0,001
Enzalutamida 25%
Placebo 1 %
Placebo
0
Enzalutamida
-25
-50
-75
-100
Análisis relativos a los pacientes con evaluaciones basales y posbasales
De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012.
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
PSA, antígeno específico
prostático
31
VOLUMEN 28, Nº9 2010
Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in
Patients With Docetaxel-Treated CRPC
An elegant but complex way to identify patients who
benefit from Abiraterone
Who are the responders?
(defined as patients treated for >4 months)
Bone marrow biopsy:
- Intense AR nuclear expression
- CYP17 expression
Yes
82% “responders”
(12/13)
Efstathiou E et al. J Clin Oncol 2011;30:637-43.
P<0.001
No
18% “responders”
(2/12)
47
Androgen receptor splice variant, AR-V7, and resistance to enzalutamide and
abiraterone in men with mCRPC
Background: AR splice variant-7 (AR-V7) is a truncated form of the AR that lacks
the ligand-binding domain, the target of enzalutamide and abiraterone, but
remains constitutively active as a transcription factor. We hypothesized that
detection of AR-V7 in CTCs may be associated with 1ª resistance to
enzalutamide and abiraterone.
Results: 31 enzalutamide-treated patients and 31 abiraterone-treated patients
were enrolled, of which 38.7% and 19.4% had detectable AR-V7 from CTCs
ENZALUTAMIDA:
AR-V7 +: RR 0% vs 52.6%, p 0.004), PSA-PFS (median 1.4 vs 5.9 months,
P0.001), and PFS (median 2.1 vs 6.1 months, P0.001)
ABIRATERONA:
AR-V7 + PSA RR 0% vs 68.0%, p 0.004, PSA-PFS (median 1.3 months vs not
reached, p 0.001), PFS (median 2.3 m vs not reached, p0.001
Características Clínicas
7
IX/2010: Bloqueo Hormonal: NO RC bioquímica
III/2011: CPRC
• Docetaxel: respuesta clínica y sintomática:
Completa 8 ciclos sin toxicidades aparentes
V/2012: Progresión: Dolor óseo, PSA discreto aumento. Progresión
radiológica por gammagrafía (PCWG2)
•
•
•
•
•
ECOG 1
Anemia (hb 100 g/dL)
LDH 560 (N <450)
FFAA 478
No M viscerales
Nomograma TAX 327
Algoritmo 2ª
Línea
Progresión sintomática
DOCETAXEL
RESPUESTA CLÍNICA OBJETIVA, CLÍNICA
O BIOQUÍMICA (>30%)
NO TOXICIDADES GRADO III
INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN >3-6
meses
SI
RETRATAMIE
NTO
NO
•ECOG 0-1
•NO comorbilidades
significativas
•Pobre respuesta a
docetaxel
•Progresión sintomática
1. Criterios de riesgo de progresión rápida
y mala respuesta a un tratamiento
hormonal, si bien individualmente no
permiten por sí sólos indicar un
tratamiento hormonal o citostático, sí
quizá en combinación de varios
factores:
2. Gleason >7
3. PSA DT corto
4. Metástasis viscerales
5. Progresión bioquímica, clínica y
radiológica
•Gleason <8
•No Met. viscerales
•PSA-DT largo
•Pacientes
oligosintomáticos o
asintomáticos
INDIVIDUALIZAR
CABAZITAXEL
Hormonoterapia
2ª línea
Gleason 5+5, LDH alta, Anemia, Sintomático, progresión
radiológica….. Y POBRE RESPUESTA AL
TRATAMIENTO HORMONAL
ADT sensitivity duration: a predictor of patients who can benefit from
subsequent endocrine therapies
173 patients with CRPC
PFS according to previous sensitivity to ADT
–
–
–
–
Abiraterone
DES
Ketoconazole
Enzalutamide
• PSA response according
to previous ADT
sensitivity
P=0.009
Progression-free survival
Second-line HT:
Median PFS
6.6 mo vs 3.2 mo
(P=0.001)
1.0
0.8
─ CRPC < 12 mo
─ CRPC > 12 mo
0.6
0.4
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
30
Time (months)
Loriot Y et al. ASCO GU 2012
Nomograma predictor supervivencia. COU-AA-301
–
–
–
–
–
–
Albúmina
ECOG
METASTASIS HEPÁTICAS
FFAA
LDH
TIEMPO DE TTO HORMONAL (>36 m) HASTA INICIO DE
ABIRATERONA
POST-DOCETAXEL:
Bueno (0-1): 21.8 m
Intermedio (2-3): 10.6mths
Malo (4-6): 6.8mths
PRE-DOCETAXEL:
Bueno: 45.6 m
Intermedio o Malo: 34.5 m
22
23
?
Quimioterapia: TROPIC: Cabazitaxel vs Mitoxantrone
mCRPC patients who progressed
during and after treatment with a
docetaxel-based regimen
(N=755)
Stratification factors
ECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs.
non-measurable disease
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk
+ prednisone* for 10 cycles
(n=378)
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk
+ prednisone* for 10 cycles
(n=377)
*Oral
prednisone/prednisolone: 10
mg daily.
Primary endpoint: OS
Secondary endpoints:
Progression-free
survival (PFS), response
rate, and safety
Inclusion: Patients with
measurable disease must have
progressed by RECIST;
otherwise must have had new
lesions or PSA progression
Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis)
Proportion
of OS (%)
100
MP
Median OS (months)
12.7
80
Hazard Ratio
15.1
0.70
0.59–0.83
95% CI
60
CBZP
P-value
<.0001
40
20
0
0 months
Number
at risk
6 months
12 months
18 months
24 months
30 months
MP
377
300
188
67
11
1
CBZP
378
321
231
90
28
4
Cabazitaxel: Tratamiento Pre-Protocol
MP
CBZP
(n=377)
(n=378)
529.2
576.6
0.70
0.80
27.6
48.0
24.0
30.4
41.8
27.0
Total prior docetaxel dose (mg/m²)
Median
Months from last docetaxel dose to
progression
Median
Number of patients progressed (%)
During last docetaxel treatment
<3 months since last docetaxel dose
≥3 months since last docetaxel dose
Tratamiento previo con docetaxel
Docetaxel refractory patients
Cabazitaxel1
Retrospective review of 186 mCRPC patients
33 (17.7%) docetaxel refractory
2nd line therapy: cabazitaxel (n=18), abiraterone
(n=15)
3rd line therapy: cabazitaxel (n=10), abiraterone
(n=9), enzalutamide (n=2)
Abiraterone2
Retrospective study of 44 patients with mCRPC
treated with first-line
docetaxel followed by abiraterone
7/44 patients docetaxel refractory
0/7 had a subsequent PSA, radiological or clinical
response to abiraterone
Multivariate analysis: signiificant OS benefit with
cabazitaxel versus new
AR-targeted agents
.
1. Di Lorenzo et al. Eur Urol 2013, (epub ahead of print)
2. Muckerjie et al. J Clin Oncol 2012, 30, (suppl 5; abstr 17) )
..... Realidad clínica
Paciente de 78 a. Carcinoma de próstata
actualmente en progresión con niveles de
castración de testosterone (CPRC)
VIII/09: 1º Diagnóstico de CaP:
• Gleason 8 (4+4)
• Debut:
• T4 M1 óseas + Dolor óseo
• PSA: 258 U/L
• ECOG 1: Dolor óseo y
dificultad miccional
Secuencia Terapéutica
IX/2009: Bloqueo Hormonal: RC bioquímica
X/2011: CPRC
• Zoledrónico hasta la fecha
• Docetaxel: TVP tto heparina bajo peso molecular.
Progresión durante 4º ciclo. Dolor óseo
generalizado. Mal control, intolerancia a mórficos
ECOG 1 plus Corticoides: Dolor óseo
Analgesia de segundo escalón (no tolera mórficos)
Anemia
LDH 570 (N<460 U/L)
FFAA 678
No metástasis viscerales
NO CANDIDATO A QMT
Dolor óseo
UCP
Radium223
Diseño del estudio ALSYMPCA
TRATAMIENTO
PACIENTES
ESTRATIFICACIÓN
• Confirmed
symptomatic
CRPC
• ≥ 2 bone
metastases
• No known
visceral
metastases
• Total ALP:
< 220 U/L vs ≥ 220 U/L
• Bisphosphonate use:
Yes vs No
• Prior docetaxel:
Yes vs No
• Post-docetaxel
or unfit for
docetaxel
R
A
N
D
OM
I
S
E
D
2:1
N = 922
Planned follow-up is 3 years
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.
6 injections at
4-week intervals
Radium-223 (50 kBq/kg) +
Best standard of care
Placebo (saline)
+ Best standard of care
ALSYMPCA: Supervivencia Global
100
HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
P = 0.00185
90
80
70
60
%
Radium-223, n = 541
Median OS: 14.0 months
50
40
30
Placebo, n = 268
Median OS: 11.2 months
20
10
0
Month
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Radium- 223
541
450
330
213
120
72
30
15
3
0
Placebo
268
218
147
89
49
28
15
7
3
0
Beneficio en Supervivencia: Análisis de Subgrupos
Empezemos a INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO.....
Niveles hormonales, cinética de PSA, características
clínicas
Marcadores dinámicos…..
y disponibilidad de tratamientos
Gracias!!
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