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Portada
Guías SEN
Recomendaciones sobre la vuelta a diálisis del paciente trasplantado
Coordinador: Gema Fernández Fresnedo.
Hospital Marques de Valdecilla. Santander.
Grupo de Trabajo (por orden alfabético)
Manuel Arias
Hospital Univesitario Marques de Valdecilla, Santander
Luis Capdevila
Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona
Domingo del Castillo
Hospital Reina Sofía, Córdoba.
Juan Jose Cubero
Complejo Hospitalario U. Infanta Cristina, Badajoz
Gema Fernández Fresnedo Hospital Univesitario Marques de Valdecilla, Santander.
Milagros Fernández Lucas Hospital Ramón y Cajal, Madrid
Ana Fernández
Hospital Ramón y Cajal, Madrid
Gorka García
Hospital de Cruces, Baracaldo
Emilio González Parra
Hospital de la Defensa, Madrid.
Román Hernández Gallego Complejo Hospitalario U. Infanta Cristina, Badajoz
M Ovidia López Oliva
Hospital La Paz, Madrid.
Enrique Luna
Complejo Hospitalario U. Infanta Cristina, Badajoz
Roberto Marcén
Hospital Ramón y Cajal, Madrid
Isabel Pérez Flores
Hospital Clínico San Carlos, Madrid.
Ana Sánchez Fructuoso
Hospital Clínico San Carlos, Madrid.
Jaime Sánchez Plumed
Hospital Universitario La Fe, Valencia.
Jaime Torriente
Hospital Clínico de San Carlos, Madrid.
Jose Luis Teruel
Hospital Ramón y Cajal, Madrid.
Sofia Zárraga
Hospital de Cruces, Barakaldo
Capitulo 1.
Impacto de la enfermedad renal avanzada del trasplantado renal y su vuelta diálisis
Juan Jose Cubero1, Gema Fernández Fresnedo2, Enrique Luna1, Roman Hernández
Gallego1, Manuel Arias2
Servicio de Nefrología
1. Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. Badajoz
2. Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Santander
Correspondencia
Gema Fernández Fresnedo
Servicio de Nefrologia.
Hospital Universitario Marques de Valdecilla.
Avda de Valdecilla s/n. Santander 39008
Email: [email protected]
1
El trasplante renal es considerado como la mejor opción terapéutica para
pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio terminal (IRCT)1. Comparado con
pacientes que permanecen en diálisis y en lista de espera, los enfermos trasplantados
tienen mayor supervivencia2, mayor calidad de vida3, y consumen menos recursos
sanitarios. A pesar de los numerosos avances producidos en los últimos años, los
resultados a largo plazo del trasplante renal, son mejorables en opinión de la mayoría de
los especialistas en este campo. La supervivencia a un año reportada en el registro de la
UNOS es superior al 90%, sin embargo después de 5 años de seguimiento, alrededor del
30% de los pacientes trasplantados han perdido el injerto o han muerto con el injerto
funcionante 4. Después de 10 años, la supervivencia estimada no es mayor del 50%.
Según datos del Collaborative Transplant Study, la vida media de los primeros injertos
renales es de 13 años y sólo un 31% sobrepasa los 20 años5. Las causas más frecuentes de
pérdida de los injertos en la primera época son el rechazo agudo, los problemas técnicos y
el riñón no funcionante. Las pérdidas más tardías son debidas a nefropatía crónica del
transplante y a la muerte con injerto funcionante6,7. Después del primer año, entre un 24% de pacientes trasplantados pierden su injerto y vuelven a diálisis cada año8.
La elaboración de las guías K-DOQI en el año 2002 ha permitido la unificación
de criterios para la definición y clasificación de la enfermedad renal crónica y de esta
forma hacer una aproximación a la prevalencia de la misma en distintas poblaciones9.
Una clasificación uniforme independiente del tipo de tratamiento sustitutivo puede
estimular la continuidad en el seguimiento. Es más, the International Conference on the
Care of the Kidney Transplant Recipient no encontró razón para excluir a los pacientes
trasplantados de esta clasificación y se aplica en la actualidad de la misma manera a esta
población10. Para indicar este hecho el sufijo T debe ser añadido a este sistema de
clasificación. Publicaciones recientes en éste sentido indican que el porcentaje de
2
pacientes trasplantados en estadio 4 y 5 K-DOQI oscilan entre un 14 y 20% (Tabla 1).
Este grupo de pacientes representan un población con más posibilidades de iniciar diálisis
a corto lazo cómo reflejan Anseell y cols en un análisis del registro Renal del Reino
Unido. Según sus datos la proporción de pacientes en estadios 4T y 5T que pierden su
injerto en el siguiente año es de 8 y 49% respectivamente. Además la proporción de
pacientes que consigue unos controles de parámetros bioquímicos y hematológicos es
inferior que los demás pacientes en estadio 5 pero en diálisis11.
Actualmente la vuelta a diálisis tras la perdida de un injerto renal funcionante
representa un hecho frecuente en las unidades de Nefrologia más consolidadas. De esta
manera el nefrólogo se enfrenta con el problema del enfermo portador de un trasplante
cuya función renal va declinado y al que debe atender, por una parte, como a cualquier
otro paciente con insuficiencia renal crónica progresiva, pero también de una forma
específica, ya que esta patología reúne características propias. Esto hace que cada vez
sea mayor el número de pacientes que comienzan diálisis, tras el fallo del injerto; y
además las listas de espera, se ven cada vez con mayor número de pacientes, que ya han
perdido uno o varios injertos. Dependiendo de diversas circunstancias, este porcentaje es
variable. En un programa de nuestro entorno, como el del Hospital Ramón y Cajal de
Madrid, el 10,9 % de los pacientes incidentes en diálisis en 2006, lo hicieron a causa de la
perdida de un injerto anterior y alrededor de un 30 % de los pacientes en lista de espera,
están esperando un segundo o tercer trasplante12.
El fracaso progresivo de las funciones depurativas renales así como de producción
de hormonas
y otras funciones metabólicas renales
determina la aparición de
alteraciones en la concentración de electrolitos y del equilibrio ácido-base, del calcio y
del fósforo, acumulación de productos nitrogenados y aparición de anemia. Además, este
grupo de pacientes presenta una serie de características especiales principalmente
3
matizadas por la exposición al tratamiento inmunosupresor, lo cual diferencia a estos
pacientes de los incidentes por primera a diálisis, confiriéndoles unas características
propias. Este grupo de pacientes, cada vez más numeroso, que vuelven a diálisis tras el
fallo del injerto, representan un grupo de alto riesgo, porque tienen mayor morbilidad y
mortalidad en los primeros meses, de causa infecciosa y cardiovascular13. Esta tasa de
mortalidad elevada es demodelora cuando se compara con la mortalidad durante el
trasplante, en series publicadas en diversos países. Analizados 73.707 transplantes renales
realizados entre 1988 y 1997 y 4703 exitus después de la pérdida del injerto; se observa
que la supervivencia del paciente, después de la perdida del injerto es de 76%; 60% y
48% al año, tres años y cinco años respectivamente. El tiempo previo de estancia en
diálisis, antes del trasplante es un factor de riesgo de muerte, no así el tiempo funcionante
del injerto14,15. El aumento de la mortalidad es atribuido a causas cardiovasculares e
infecciosas. La alta tasa de mortalidad cardiovascular puede ser debida a factores de
riesgo clásicos favorecidos por la inmunosupresión, el efecto de la uremia y el estado
inflamatorio producido por el injerto rechazado16,17. Djamali y cols al comparar la
evolución de 1762 pacientes con enfermedad renal crónica con 890 pacientes
trasplantados renales y tras 16 años de seguimiento objetivaron una menor progresión de
la enfermedad renal en los pacientes trasplantados que, sin embargo, no se traducía en
una menor mortalidad. Es decir, esta población presenta una características comorbidas
propias que anulan el potencial efecto beneficioso de la lenta progresión de insuficiencia
renal18. De hecho, Arias y col al comparar pacientes que iniciaban diálisis por primera
vez con aquellos que volvían a diálisis tras la perdida de un injerto renal observaron que
el grupo de pacientes que volvían a diálisis lo hacían con filtrado glomerular, cifras de
hemoglobina y albúmina más bajas que aquellos que iniciaban diálisis por primera vez,
conllevando también mayor número de hospitalizaciones19. Para ilustrar esto hecho en
4
la figura 1 se exponen datos del Hospital Marques de Valdecilla en la que se muestra la
supervivencia del paciente tras el inicio de diálisis comparando ambos grupos. La
mortalidad de los pacientes que vuelven a diálisis es claramente superior que la de los
pacientes que inician diálisis por primera vez, siendo la supervivencia al año y los 5 años
de 80% y 62% vs 93% y 78% respectivamente. El riesgo relativo de mortalidad fue de
2,05 (IC95% 1,26-3,35)20.
A pesar de la relevancia de este tipo de pacientes, tanto por su progresivo
incremento en número, como por ser una etapa de elevada mortalidad, las Guías
Europeas y Americanas no mencionan datos relevantes sobre el cuidado de este tipo de
pacientes que han perdido el injerto21,22,23. En la reciente conferencia de Lisboa, que
recoge casi todos los aspectos del cuidado de pacientes trasplantados, tampoco se existe
un capitulo dedicado a la mejora de la atención de los pacientes en esta época crítica10.
Históricamente el manejo de los pacientes trasplantados se ha enfocado a
la
inmunosupresión y a sus complicaciones directas como las infecciones y los tumores.
Además la suspensión definitiva de la inmunosupresión en un paciente con nefropatía
crónica del injerto y pérdida progresiva de la función renal es una decisión difícil y
supone la confirmación del fracaso del trasplante renal mal aceptado por el paciente y en
ocasiones por el médico. Al igual que un paciente con enfermedad renal crónica de
riñones propios, es necesaria una evolución clínica y una corrección de las principales
complicaciones derivadas de la perdida de función renal, así como la creación de un
acceso de diálisis adecuado. Es importante valorar el estado nutricional evaluando la
ingesta calórica.
Teniendo en cuenta este estado de cosas, se decidió en este grupo de trabajo de la
SEN, abordar los puntos más debatidos en el manejo de estos pacientes.
En estas
recomendaciones, hemos tratado los puntos, que consideramos más relevantes para un
5
mejor manejo de estos pacientes, tales como el momento de comenzar diálisis, el tipo de
la misma, realización o no de nefrectomía, inclusión de nuevo en la lista de espera, el
manejo de la inmunosupresión. Así mismo se aborda de forma somera el control de los
factores de progresión de la perdida de función renal así como el manejo de la anemia y
osteodistrofia renal.
6
Tabla 1: Porcentaje de pacientes trasplantados en estadio 4T y 5T de enfermedad renal
crónica en distintas series
Población
Estadio 4T
Estadio 5T
459 Tx estables24
14.4%
1.3%
9542 Tx estables11
15.7%
3.1%
474 Tx 1 año postTx25
7.8%
1.6%
506 Tx estables26
9%
0.9%
2192 Tx estables. Estudio Gestra27
13.9%
2.3%
7
Figura 1: Supervivencia del paciente tras inicio de diálisis.
1,1
RR: 2,05 (IC95% 1,26-3,35)
1,0
Supervivencia
Tx
NoTx
1a
80% 93%
5a
62% 78%
Paciente que inician
diálisis (noTx)
,9
,8
Pacientes que re-inician
de diálisis (Tx)
,7
C
u
m
S
ur
vi
,6
p=0.003
,5
0
365
730
1095
1460
1825
Supervivencia tras inicio de diálisis (días)
8
2190
2555
1
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10
Capítulo 2.
Factores
de
progresión
de
la
enfermedad
renal
crónica.
Mecanismos
inmunológicos.
Luis Capdevila Plaza1, Juan Jose Cubero2, Enrique Luna2, Román Hernández- Gallego2
Servicio de Nefrología.
1. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona.
2. Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. Badajoz
Correspondencia:
Luis Capdevila Plaza.
Servicio de Nefrología. Hospital Vall d’Hebrón.
Paseo Valle de Hebrón, 119-129.
Barcelona 08035. Tel. 93 274 60 79.
Fax: 93 274 62 04. E-mail: [email protected]
1
RESUMEN
•
El trasplante renal ofrece excelentes resultados a corto y medio plazo, tanto en
la supervivencia del paciente como del injerto. Permanecen estabilizados los
resultados a largo plazo.
•
Las tasas de rechazo agudo están situadas a niveles muy reducidos: 8 % - 15 %.
•
A pesar de los avances en el conocimiento de los mecanismos de la respuesta
inmune, queda por resolver la disponibilidad de una monitorización
inmunológica precisa y a tiempo real que permitiera anticiparse a la aparición de
lesiones histológicas,
a la alteración de la función renal
y que facilitara
seleccionar la inmunosupresión más idónea en el momento adecuado.
•
Desde el punto de vista inmunológico queda por solventar la prevención de las
lesiones crónicas del injerto (FI/AT: fibrosis intersticial y atrofia tubular) y la
aparición del rechazo mediado por anticuerpos.
•
La FI/AT es la principal causa de pérdida del injerto renal.
•
En los resultados del trasplante renal, han contribuido de manera indiscutible los
inmunosupresores (IS)
inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y
tacrolimus), los antiproliferativos ( micofenolato mofetil y micofenolato sódico)
y anticuerpos mono y policlonales. La combinación tacrolimus con micofenolato
mofetil o micofenolato sódico y esteroides es la que ofrece mejores resultados.
•
El mantenimiento del equilibrio de la respuesta inmune es fundamental tanto
para el paciente (prevención de infecciones y neoplasias) como para el injerto
(mantenimiento de su función).
•
Inmunosupresión en los trasplantados renales con insuficiencia renal:
2
Estadío 4: si la función se mantiene estable no modificar la pauta de IS. Si el
filtrado glomerular disminuye progresivamente, reducir los inhibidores de la
calcineurina y los antiproliferativos.
3
Introducción.
Los resultados globales del trasplante renal han dado un espectacular giro
positivo en el seguimiento a corto y medio plazo, pero para mejorar los resultados a
largo plazo quedan por conocer mecanismos de la respuesta inmune , disponer de una
monitorización inmunológica precisa
y a tiempo real con unos biomarcadores
adecuados, así como poder identificar los perfiles proteómicos y genómicos de la
activación inmunológica. Todo ello permitirá definir mejor el tipo, combinación y
secuencia de los IS más idóneos en el momento adecuado.
¿Cuáles han sido los cambios en los resultados a corto y medio plazo? ¿A que
pueden atribuirse?
En referencia a la primera pregunta, son evidentes los elevados porcentajes de
supervivencia al año, tanto del paciente –cercanos al 100 %- como del injerto –del
orden del 90%- y con elevados porcentajes mantenidos al tercer y quinto años. (1, 2) .
En un estudio realizado en España (3) en el que se incluyeron 3.165
trasplantados renales, con injertos funcionantes a partir del primer año post-trasplante,
la supervivencia a los diez años del paciente y del injerto fueron del 82% y 70 %,
respectivamente.
En relación a la segunda cuestión, el impacto favorable en los resultados es
atribuible a la introducción de los inmunosupresores inhibidores de la calcineurina
(ciclosporina y tacrolimus) y posteriormente a su asociación con los inmunosupresores
antiproliferativos (micofenolato mofetil y micofenolato sódico) o con los inhibidores de
la señal de proliferación (sirolimus y everolimus) , anticuerpos policlonales (globulina
antitimocítica: rATG) y anticuerpos monoclonales anti- CD 25.
Los resultados a más largo plazo se evalúan por la vida media del aloinjerto. La
vida media de un injerto es el tiempo transcurrido hasta que un 50% de pacientes que
4
sobreviven al primer año post-trasplante, siguen vivos con injerto funcionante. La vida
media la determinan la tasa de fallecimientos y la pérdida de función del injerto (4).
En un análisis entre los años 1995 y 2000 de la base de datos norteamericana
SRTR (Scientific Registry of Renal Transplant Recipients ) (5,6) para determinar la
supervivencia real del injerto a largo plazo -en lugar de la proyectada- y tomando como
punto de partida el momento del trasplante –en vez de realizar el análisis a partir del
primer año post-trasplante- se observó una menor supervivencia del injerto a pesar de
haber un menor porcentaje de rechazo agudo y de emplear las pautas inmunosupresoras
actuales (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil, inducción con anticuerpos anti
IL-2R, globulina antitimocitíca: rATG).
Un amplio análisis (7)
pone de relieve que el estudio de las pendientes del
eGFR (filtrado glomerular estimado) a lo largo del seguimiento de los trasplantados
renales, se mostraban más estables (mejoraban) en los trasplantes realizados en épocas
más recientes (durante 1999-2002 en comparación a 1984-1989).
En las últimas dos décadas ha habido una reducción importante en la incidencia
de episodios de rechazo agudo en los primeros 3-6 meses del post-trasplante (7), pero
los pacientes que
lo presentan, responden menos al tratamiento y
recuperan la
normalidad de la función renal en un porcentaje inferior.
Es evidente además que en la supervivencia a largo plazo influyen: mayor edad
de los donantes, los donantes marginales o con criterios expandidos , aumento de edad
de los receptores con riesgo cardiovascular asociado y la muerte del paciente con injerto
funcionante.
Monitorización de la respuesta inmunológica .
La respuesta inmune al aloinjerto tiene un carácter sistémico: timo, bazo,
ganglios linfáticos, diferentes estirpes celulares, mediadores inflamatorios, citocinas ,
5
quimiocinas y otros factores solubles . Esto explica el interés en el desarrollo de
marcadores que a través de análisis de sangre - es decir un procedimiento poco invasivo
y susceptible de repetir sin riesgo- permitan reflejar la respuesta inmune, relacionarla
con la histopatología, con
el grado de función renal y con el tratamiento
inmunosupresor. ( 4,9,10,11,12)
El objetivo ideal en el trasplante consistiría en la detección precoz de los
cambios inmunológicos que pueden preceder o indicar la aparición de rechazo y que nos
indicaran la pauta inmunosupresora más idónea. En realidad, actualmente la secuencia
de acontecimientos es la siguiente: alteración de la función renal, práctica de biopsia
renal, actuación terapéutica. La práctica de biopsias iterativas permite anticipar la
presencia de lesiones antes que aparezca la modificación de la función renal (13).
En la práctica clínica del trasplante renal, la respuesta inmunitaria mediada por
anticuerpos se monitoriza mediante: determinación de anticuerpos circulantes y la
prueba cruzada frente a los antígenos del donante antes del trasplante.
A pesar de la ausencia de anticuerpos circulantes detectables, un porcentaje
relativamente reducido de pacientes presentan episodios de rechazo agudo que se han
relacionado con la respuesta inmunitaria mediada por células T, en especial por células
T de memoria aloreactivas efectoras antidonante. De manera análoga a la detección
pretrasplante de anticuerpos reactivos, la determinación de la frecuencia de células T
reactivas frente al donante, medida por la secreción de IFN gamma mediante técnica de
ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot) realizada inmediatamente antes del
trasplante se puede correlacionar con el riesgo de aparación de rechazo agudo (10,12).
Constituye una manera de monitorizar la respuesta inmunitaria por células T.
Los hallazgos obtenidos por microchips de ADN han mostrado que los cambios
moleculares en el epitelio tubular se presentan antes que la tubulitis se detecte en las
6
biopsias. En las biopsias con rechazo mediado por anticuerpos se ha encontrado un
incremento en la expresión de genes relacionados con la activación de las células
endoteliales (14).
Por otra parte se plantea la necesidad de disponer de biomarcadores que
permitan
distinguir el daño inmunológico del no inmunológico en los sucesivos
estadios después del trasplante renal. (15,16).
El objetivo de estas técnicas de monitorización es la detección precoz de los
cambios inmunológicos antes que se produzcan lesiones de rechazo. En la Fig.1 se
indica la secuencia de marcadores potencialmente útiles en el seguimiento del trasplante
renal (15).
Consecuencias de la respuesta inmune sobre la función del injerto.
Cuando en el postrasplante objetivamos una disfunción del injerto que se traduce
en un incremento de la creatinina plasmática y/o proteinuria y después de descartar otras
posibles causas de alteración de la función renal, pensamos en los factores
inmunológicos y concretamente en la posibilidad del rechazo, cuyo diagnóstico de
confirmación se realiza mediante biopsia renal.
En el diagnóstico diferencial de la disfunción aguda o crónica del injerto la
biopsia renal puede orientar a agentes etiológicos especificos: hipertensión arterial,
toxicidad por inhibidores de la calcineurina, infección por poliomavirus, recurrencia de
la enfermedad, lesiones de rechazo.
Los dos mecanismos de rechazo reconocidos histológicamente en la
clasificacion de Banff (17) son: rechazo mediado por celulas T, diagnosticado por el
índice de inflamación del intersticio, tubulitis y vasculitis y el rechazo mediado por
anticuerpos, cuyo hallazgo principal es la presencia de C4d en los capilares
peritubulares.
7
La clasificación del rechazo
mediado por células T, puede resultar difícil
cuando se detectan cambios límite con la normalidad. Además la inflamación intersticial
y la tubulitis no son específicas y se encuentran en trasplantes con función renal estable.
La 9ª Conferencia de Banff , celebrada en La Coruña el año 2007 (17,18) en
base a las categorías de Banff 1997 y 2005, actualizó la clasificación y estableció las
categorías diagnósticas para biopsias de los injertos renales.
Desde el punto de vista clínico, según la forma y cronología de presentación,
podemos considerar los siguientes tipos de rechazo :
1) Rechazo hiperagudo .
Se produce en pacientes hipersensibilizados por anticuerpos citotóxicos
preformados HLA, ABO, u otros aloanticuerpos frente a los antígenos de la superficie
endotelial del donante. Es una situación infrecuente si la prueba cruzada pretrasplante
donante/receptor ha resultado negativa. Aparece después de la anastomosis vascular o a
las pocas horas y comporta una afectación vascular con trombosis diseminadas
irreversible del injerto. Tiene las características histopatológicas del rechazo mediado
por anticuerpos.
2) Rechazo agudo de aparición precoz .
Se presenta dentro de los tres primeros meses del trasplante. El rechazo agudo
representa uno de los factores negativos más importantes en cuanto al pronóstico para la
supervivencia del injerto a largo plazo (20,21). Produce lesiones en el injerto en función
del tipo, severidad y persistencia.
Según la clasificación actual de Banff,
distinguiremos el
rechazo agudo
mediado por linfocitos T y el rechazo agudo mediado por anticuerpos.
Las lesiones de rechazo agudo mediado por linfocitos T quedan descritas en la
categoría 4 de Banff . (17,18).
8
El rechazo agudo mediado por anticuerpos, aparece en las primeras semanas del
trasplante. Desde el punto de vista clínico no se puede distinguir del rechazo agudo
mediado por linfocitos T . Se traduce en un importante y brusco deterioro de la función
renal. Los criterios diagnósticos son: 1) C4d + en los capilares peritubulares. 2)
presencia de anticuerpos circulantes antidonante, 3) evidencia morfológica de lesiones
histológicas agudas: I. Similar a necrosis tubular aguda, inflamación mínima. II.
Inflamación capilar y/o glomerular y/o trombosis. III.Arterial: arteritis intimal,
inflamación transmural (17,18).
La presencia de anticuerpos antidonante se ha asociado con rechazo agudo y con
un peor pronóstico. La detección en los 6 primeros meses post-trasplante de C4d en
las biopsias del injerto se ha relacionado con una reducción del 50% de la supervivencia
del injerto a largo plazo.
En un estudio realizado en España (19) con 3.365 trasplantados renales se
constata una reducción en la tasa de rechazo agudo y se analiza la influencia de los
inmunosupresores asi como el impacto negativo que el rechazo agudo tiene en la
supervivencia del injerto a largo plazo.
3) Rechazo agudo tardío es el que se presentaria a partir del tercer mes del
trasplante y cuyas características histológicas pueden superponerse a las antes descritas.
4) Rechazo agudo subclínico.
Es el hallazgo de lesiones histológicas de rechazo en ausencia de disfunción
renal .Sin tratamiento evoluciona a la fibrosis y daño tubulointersticial permanentes.
Los pacientes con rechazo subclínico asociado a FI/AT (fibrosis intersticial y atrofia
tubular) presentan una menor supervivencia del injerto (11,22,23).
5) La lesión crónica del injerto es la primera causa de la pérdida de injertos a
medio y largo plazo. Se produce por causas inmunológicas (antígeno dependientes) y
9
por causas no inmunológicas (antígeno independientes).
Se caracteriza por atrofia
tubular progresiva y fibrosis intersticial (FI/AT) (24). Clínicamente se traduce por
pérdida progresiva de función del injerto renal, proteinuria e hipertensión arterial . Su
incidencia varia desde un 23% a los 5 años hasta un 60% a los 10 años post-trasplante
(25).
Las diferencias alogénicas entre donante y receptor producen una persistencia de
infiltrados celulares en el injerto constituidos por células T, células B, macrófagos,
acompañados de una respuesta celular proliferativa mediada por quimiocinas, citocinas
y factores de crecimiento con inducción de fibrogénesis, aparición de fibrosis y pérdida
progresiva e irreversible de la función renal del injerto renal.
Las células epiteliales tubulares representan más del 75% de las células del
parénquima renal y su susceptibilidad a la lesión inflamatoria condiciona la función del
injerto a largo plazo, debido a que la lesión tubular severa puede ser una importante
causa de pérdida de nefronas. Cuando la muerte celular excede la capacidad
regenerativa del riñón, el resultado es la pérdida de función y el fallo precoz del injerto.
(25). La lesión de las células epiteliales tubulares se asocia con el desarrollo de
fibroblastos y miofibroblastos en el intersticio renal. Debido a la lesión
o a la
inflamación, las células del epitelio tubular pueden sufrir un cambio de fenotipo a través
del proceso de transición de epitelio a mesenquima (EMT). En las biopsias de protocolo
a los 3 meses se ha encontrado que un 40% expresan marcadores de EMT. Estos
injertos habian tenido rechazo y tiempos de isquemia largos.(26,27,28).
Otro mecanismo propuesto
en la
FI/AT
(27,28,29) es la aparición de
neogénesis linfoide (acúmulos ectópicos de tejido linfoide)
que seria una fuente
productora de anticuerpos y de lesión renal.
10
La fibrosis intersticial es consecuencia de un desequilibrio entre la síntesis y la
degradación de la matriz extracelular, predominando el incremento de la síntesis en
relación a una disminución de la degradación o a la combinación de ambas .La matriz
mesangial es una red dinámica de proteinas y proteoglicanos. En el tejido renal se
encuentra un mayor expresión de factores profibróticos como el TGF-beta y el inhibidor
tisular de metaloproteinasas. (26).
Especial importancia tiene el rechazo crónico activo mediado por anticuerpos
que se caracteriza por: C4d+, presencia de anticuerpos circulantes antidonante, cambios
morfológicos de lesión histológica crónica, tales como: doble contorno glomerular y/o
multilaminación
de la membrana basal de los capilares peritubulares y/o fibrosis
intersticial/atrofia tubular y/o engrosamiento fibroso de la intima en las arterias. Se le ha
denominado
tétrada ABCD (A:alloantibody, B:basement membrane, C: C4d,
D:duplication de la membrana basal glomerular) (17).
En el rechazo crónico mediado por anticuerpos tendría lugar la siguiente
secuencia: 1) Producción de anticuerpos anti-donante especificos. 2) Interacción de los
anticuerpos con los aloantígenos resultando en el depósito de C4d+ en los capilares
peritubulares. 3) Alteraciones histológicas (glomerulopatía del trasplante, fibrosis) y
finalmente 4) Alteración de la función renal.(30).
Si consideramos el rechazo como un proceso lineal, la elevación de la creatinina
plasmática constituye el último evento. (30,31,32,43).
Inmunosupresión.
El objetivo de la inmunosupresión además de prevenir y tratar el rechazo agudo,
es evitar la lesión crónica del injerto a la vez que minimizar los efectos secundarios de
los inmunosupresores.
11
Las pautas de inmunosupresión actuales se dirigen al bloqueo de la activación,
proliferación y función de lo linfocitos T.
La mayoría de inmunosupresores actuales utilizados en trasplante de
mantenimiento no cubren la acción de los linfocitos B (8,33).
Los inmunosupresores utilizados actualmente se muestran en la Tabla 1.
En los pacientes con riesgo inmunológico (presencia de anticuerpos circulantes,
retrasplantes, baja compatibilidad HLA), la inmunosupresión de inducción con
globulina antitimocítica (rATG) adquieren especial relevancia.
Con la aprobación de la ciclosporina para su uso en trasplante renal en 1984 se
consiguió una disminución significativa del rechazo agudo con un aumento de la
supervivencia del injerto. En la década de los 1990 se introducen el tacrolimus y el
micofenolato mofetil resultando en un disminución de las tasas de rechazo agudo y un
aumento de la supervivencia a corto y medio plazo del injerto. (6) . En pacientes
diagnosticados de nefropatía crónica del trasplante, la asociación de micofenolato
mofetil al tratamiento con ciclosporina, disminuyó el ritmo de deterioro de la función
renal (45).
Hay que tener presente que los mejores resultados a corto-medio plazo en
trasplante renal se han conseguido en la época de los inhibidores de la calcineurina.
Entre las causas que contribuyen a la patología de causa inmune sobresalen:
inmunosupresión subóptima y el incumpliento terapéutico por parte del paciente.
Las pautas de inmunosupresión referidas al año 2006, recogidas del registro
norteamericano OPTN/SRTR 2007 Annual Report (http://www.ustransplant.org) se
muestran en la Tabla 2
12
Resultados con diferentes pautas de inmunosupresión
En los ensayos clínicos, en general, se consideran como objetivos principales la
tasa de rechazo agudo, supervivencia del injerto y del paciente a corto plazo ( 6 ó 12
meses), mientras que estos mismos objetivos a largo plazo no suelen ser evaluados. No
obstante, hay que reconocer que estos ensayos han permitido llegar a conocer unas
combinaciones de inmunosupresores que permiten alcanzar resultados muy buenos a la
vez que han puesto de relieve sus efectos secundarios en los que conviene prestar
atención, en especial infecciones y neoplasias.
La pérdida del injerto está asociada a FI/AT y constituye uno de los retos a
evitar. Es evidente que la detección y el tratamiento previo de las lesiones agudas puede
contribuir a limitar la aparición de atrofia tubular y fibrosis intersticial, pero uno de los
aspectos futuros a considerar será considerar la actuación terapéutica sobre la
fibrogénesis (34).
En un estudio prospectivo, multicéntrico, realizado en España con 1.558
trasplantados renales (35), los pacientes que recibieron tacrolimus en combinación con
micofenolato mofetil y prednisona , mostraron a los dos años mejor función renal que
los tratados con ciclosporina.
En un análisis a 3 años (36)
tacrolimus/sirolimus
(grupo
A),
vs
de 3 combinaciones de inmunosupresores:
tacrolimus/micofenolato
(grupo
B)
vs
ciclosporina/sirolimus (grupo C) se observó una menor incidencia de rechazo agudo
demostrado por biopsia y una mejor función renal en el grupo B.
En el interesante estudio ELITE-Symphony (42) con seguimiento a
1 año
constituido por 4 grupos de pacientes :
A) Ciclosporina, a dosis standard / micofenolato mofetil / esteroides .
B) Daclizumab / ciclosporina a dosis bajas / micofenolato mofetil / esteroides.
13
C) Daclizumab / Tacrolimus a dosis bajas / micofenolato mofetil / esteroides.
D) Daclizumab / Sirolimus a dosis bajas / micofenolato mofetil / esteroides.
Los pacientes del grupo C tenían el mejor aclaramiento de creatinina, la
supervivencia más elevada y la menor incidencia de rechazo agudo demostrado por
biopsia. Con referencia a la mortalidad no hubo diferencias significativas entre los
grupos .
En un estudio (37) realizado analizando los datos del registro norteamericano
entre el año 2000 y el 2005, que incluye a 58.131 pacientes y en el que se analiza el
regimen inmunosupresor de 5 asociaciones: TAC/MMF, CsA/MMF, TAC/SRL,
CsA/SRL y SRL/MMF, se concluye que la tasa de rechazo agudo a los 6 y 12 meses
era más elevada con SRL/MMF y la menor, la registrada con TAC/MMF. La
supervivencia a los 5 años era de 73,8% para TAC/MMF, un 71,8 % para CsA/MMF,
un 68,9 % para CsA/SRL, un 67,8 % para TAC/SRL y de un 57,7% para SRL/MMF.
(TAC: tacrolimus. MMF: micofenolato mofetil. SRL: sirolimus. CsA: ciclosporina en
microemulsión.)
El debate entre pautas con esteroides o libres de corticoides desde el inicio del
trasplante y el planteamiento en quienes los reciben, entre retirada precoz o tardía,
sigue abierto. En algunos ensayos se ha constatado un significativo incremento del
rechazo agudo al retirar los corticoides mientras que en otros ensayos la incidencia de
rechazo agudo era similar en el grupo con esteroides comparado con el grupo que no los
recibía (38,44). En este sentido los diferentes ensayos sobre retirada de esteroides son
poco comparables, debido a que se emplean pautas de inmunosupresión diferentes tanto
en inducción como en mantenimiento, así como diferente período de seguimiento posttrasplante.
14
Según datos de OPTN/SRTR 2007 es más prevalente la pauta sin esteroides al
alta del paciente, un 23 %, que su retirada posterior.
En un estudio de biopsias de protocolo, relacionando los hallazgos histológicos
y el tratamiento inmunosupresor utilizado (23) se constató que la menor incidencia de
rechazo subclínico (16%) la presentaban los tratados con tacrolimus, mientras que en
los tratamientos que no recibian inhibidores de la calcineurina mostraban la tasa más
elevada (56%). En cambio la tasa de FI/AT no presentaba diferencias significativas
entre los tratados con ciclosporina, tacrolimus o con una pauta sin inhibidores de la
calcineurina.
A medida que se incorporaron nuevos y potentes inmunosupresores en diferentes
combinaciones y una vez conseguidos porcentajes muy reducidos de rechazo agudo,
diversos grupos de trasplante se plantearon minimizar o suspender los inhibidores de la
calcineurina, para evitar su nefrotoxicidad y de esta manera mejorar la función renal y
en consecuencia aumentar la supervivencia del injerto (38).
En las valoraciónes histológicas no todas las lesiones observadas en la biopsia
del injerto pueden ser atribuidas a nefrotoxicidad. Es muy probable que cambios en el
compartimento vascular o tubulointersticial
pueden ser atribuidos a la respuesta
aloinmune y a un inadecuado control de la misma por inmunosupresión insuficiente.
La disminución o supresión de los inhibidores de la calcineurina suposo
observar
un descenso de la creatinina plasmática, traducción de un efecto
hemodinámico intrarrenal por eliminación de la vasoconstricción inducida por los
inhibidores de la calcineurina, pero en el seguimiento a más largo plazo no queda
suficientemente cuantificado la aparición de rechazos subclínicos o de rechazo agudo
que incrementaría el daño tisular del injerto con el consiguiente deterioro funcional.
(26,39).
15
En pacientes con factores de riesgo para la aparición de fallo renal agudo posttrasplante se han conseguido buenos resultados con la administración pre-trasplante de
daclizumab y la introducción tardía de tacrolimus (40).
En una interesante revisión (41) que analiza diferentes estudios que incorporan
como objetivo la minimización o retirada de los inhibidores de la calcineurina y en la
que
se incluyen solo los estudios que emplean dos o más inmunosupresores en
combinación, se analiza su impacto sobre las variables más utilizadas como criterios de
valoración : rechazo agudo, función renal, supervivencia del injerto, supervivencia del
paciente. Aunque el objetivo de los tratamientos inmunosupresores sin inhibidores de la
calcineurina, son para mejorar la función y la supervivencia del injerto a largo plazo,
tienen la limitación por el número reducido de pacientes y el seguimiento a corto plazo.
Para demostrar la hipótesis que la función renal, la histología y la supervivencia
son superiores en un regimen inmunosupresor sin inhibidores de la calcineurina, sería
preciso un amplio estudio prospectivo, controlado, comparativo. Estudios con un
amplio número de pacientes (SRTR y Symphony) evidencian claramente la
superioridad de los resultados en los tratamientos inmunosupresores que incorporan
inhibidores de la calcineurina.
En la actualidad podemos decir que en receptores de trasplantes renales de novo
los resultados son inferiores cuando no se utilizan inhibidores de la calcineurina. Los
efectos de la retirada de ciclosporina en pacientes con disfunción renal tendrían un
pronóstico más favorable en un seguimiento a 2 años (41), sin embargo en los estudios
con función renal estable en los que se retira la ciclosporina tienen un riesgo elevado de
rechazo agudo.
Cuando se consideran las estrategias de minimización o retirada de inhibidores
de la calcineurina es importante valorar los riesgos y beneficios en cada paciente .
16
Hay que señalar que la inmunosupresión más intensa y acumulada ha generado
mayor número de infecciones oportunistas, aparición de nefropatía por poliomavirus y
el incremento de neoplasias.
En los pacientes con disfunción crónica avanzada del injerto la repercusión de la
la disminución o retirada de inhibidores de la calcineurina es probablemente
significativamente menor que en los pacientes con función renal normal y estable. En un
paciente con función normal del injerto, el riesgo de rechazo agudo debe contraponerse
al de los posibles beneficios de la supresión o reducción de estos fármacos.
En la actualidad queda por responder la pregunta : ¿a quien puede beneficiar o
a quien podría suponer un detrimento para el injerto, la utilización de un regimen
inmunosupresor sin inhibidores de la calcineurina?. El desafío actual es aún poder
objetivar el mejor tratamiento inmunosupresor para cada paciente.
El objetivo ideal desde el punto de vista inmunológico, conseguidas las
reducidas tasas actuales de rechazo agudo, consistiría en poder disponer de marcadores
poco invasivos de actividad inmunológica para medir las respuestas celular y por
anticuerpos, que permitieran anticiparse a las lesiones de rechazo y a la alteración de la
función renal , poder validar estos marcadores en estudios con un número amplio de
pacientes, con seguimiento a medio y largo plazo y valorar asimismo los factores que
influyen en la supervivencia del paciente y del injerto.
Inmunosupresión en trasplantes con enfermedad renal crónica avanzada.
Consideraremos el estadío (K/DOQI) 4 (filtrado glomerular estimado según
MDRD: 15-29 ml/min/1,73 m2). La inmunosupresión en el
estadío 5 (filtrado
glomerular < 15 ml/min/1,73 m2) se expone en otro capitulo.
17
En el seguimiento del trasplantado renal cuando se alcanzan estos estadíos hay
que admitir que previamente ya se han adoptado las diferentes estrategias posibles en
las pautas de inmunosupresión (IS) para evitar el deterioro de la función renal de causa
inmunológica, por lo tanto lo más importante en estas fases es prevenir las
complicaciones derivadas de la insuficiencia renal, evitar toxicidades por los
inmunosupresores y tener preparado al paciente para un retrasplante y/o para iniciar
diálisis con el mejor estado clínico y metabólico posibles.
En los pacientes que mantienen el filtrado glomerular estable a lo largo del
seguimiento, lo racional es no modificar la pauta de IS que están recibiendo. Si a pesar
de mantener inmodificada la IS, el filtrado glomerular se va reduciendo: ajustar las
concentraciones mínimas de ciclosporina a 100 ng/ml y de tacrolimus a 5 ng/ml con el
objetivo de mejorar el componente hemodinámico intrarrenal. En caso de encontrarse
previamente en estos valores, reducirlos un 50 %.
Si reciben tratamiento asociado con IS antiproliferativos, conviene tener
presente que a medida que se deteriora la función renal, los efectos tóxicos se
incrementan, tanto los hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia), digestivos
(naúseas, esofagitis, epigastralgias, diarrea), afectación estado general (astenia
marcada). Debido a la insuficiencia renal los niveles de ácido micofenólico se
encuentran con valores superiores a los rangos terapéuticos. La recomendación es
reducir a la mitad las dosis de este grupo de fármacos.
No modificar los esteroides.
18
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Transplantation 2004; 77: 215–220.
21
Tabla 1. Inmunosupresores
Corticoesteroides :
Prednisona. Metilprednisolona.
Inhibidores de la calcineurina:
Ciclosporina. Tacrolimus.
Antimetabolitos :
Azatioprina. Micofenolato mofetil. Micofenolato sódico.
Inhibidores mTOR:
Sirolimus. Everolimus.
Anticuerpos policlonales:
Globulina antitimocítica (rATG ).
Anticuerpos monoclonales:
Anti- IL2 R (anti-CD25): Basiliximab. Daclizumab.
Anti- CD 20 : Rituximab.
Anti-CD 52 : Alemtezumab.
Bloqueo selectivo de la coestimulación CD 80 / CD 86: Belatacept.
22
Tabla 2 .Inmunosupresores utilizados en diferentes estadíos ( en %)
Fármacos
En inducción (1)
Al alta hospitalaria (2)
A 1 año post-trasplante (3)
rATG
42,3
-
-
BASILIXIMAB
17,8
-
-
DACLIZUMAB
11,2
-
-
ALEMTEZUMAB
10
-
-
TAC/MMF/MPA/ST
73,3
70,6
CsA/MMF/MPA/ST
8,7
11,3
TAC/SRL/EVL/ST
3,9
4,1
CsA/SRL/EVL/ST
2,3
2
(1) n=16.505
(2) n= 16.257
(3) n = 14.734
rATG: globulina antitimocítica de conejo.TAC: tacrolimus MMF: micofenolato
mofetil. MPA:micofenolato sódico. SRL: sirolimus. EVL: everolimus. ST: esteroides.
(OPTN/SRTR 2007 Annual Report)
23
Capítulo 3.
Factores de progresión de la enfermedad renal crónica. Mecanismos no
inmunológicos.
Gema Fernández Fresnedo1, Jaime Sánchez Plumed2, Manuel Arias1, Domingo del
Castillo3, M Ovidia López Oliva4
Servicio de Nefrología.
1. Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Santander
2. Hospital Universitario La Fe. Valencia.
3. Hospital Reina Sofía. Córdoba
4. Hospital La Paz. Madrid
Correspondencia:
Gema Fernández Fresnedo
Servicio de Nefrologia
Hospital Universitario Marques de Valdecila
Avda de Valdecilla s/n Santander. 39008
[email protected]
RESUMEN:
Los factores no inmunológicos que parecen contribuir a la progresión del daño renal
y por consiguiente a la pérdida de función son entre otros: la hipertensión arterial, la
proteinuria, la dislipemia, etc
1. Tratamiento de la Hipertensión arterial (HTA).
La presión arterial debe medirse periódicamente en todos los pacientes
trasplantados. Igual que se ha descrito en los riñones propios, en los pacientes con
trasplante renal la HTA se muestra como factor de riesgo de progresión del deterioro
de la función del injerto. La HTA representa un marcador clínico de la nefropatía
crónica del injerto y contribuye a la perdida del injerto y a la morbimortalidad de
estos pacientes (Grado de evidencia C).
En los pacientes trasplantados renales las cifras de
PA recomendadas son
≤130/80 mmHg , bajando a niveles de la PA ≤125/75 mmHg si existe proteinuria
>1 g/d. Dado que la HTA y la proteinuria se asocian frecuentemente en el curso de
la nefropatía crónica, un abordaje terapéutico conjunto parece mas racional cuando
ambas situaciones concurren simultáneamente (Grado de Recomendación C).
Para el control de la PA en el receptor de un trasplante renal, es muy importante
iniciar medidas higiénico- dietéticas junto con el tratamiento médico. Todos agentes
antihipertensivos son efectivos y todavía no existe una preferencia clara en ninguna
guía y la mayoría de los pacientes necesitarán dos o más fármacos antihipertensivos..
Los IECA o ARA II son de elección en los pacientes con proteinuria. Al iniciar
tratamiento con IECA o ARA II o al aumentar dosis es preciso monitorizar función
renal y kaliemia a las 1-2 semanas. Además en los pacientes trasplantados con ERC
estadio 4-5 y en tratamiento con IECA o ARA II se debe monitorizar
periódicamente la kalemia.
2. Tratamiento de la Proteinuria: conocido marcador de daño renal contribuyendo a
la progresión de la insuficiencia renal. La reducción a cifras <0.5g/24 horas es el
objetivo terapéutico. Tanto los IECA como los ARA II son los fármacos de
elección en este tipo de paciente pero con monitorización cuidadosa de función
renal y del potasio especialmente en el paciente trasplantado con ERC estadio 4-5..
3. Tratamiento de la Dislipemia: En todo paciente trasplantado debe realizarse una
evaluación periódica del perfil lipídico (colesterol total, HDL-c, LDL-c y
triglicéridos). Además del impacto negativo el la enfermedad cardiovascular, la
hiperlipemia también se ha relacionado con la nefropatía crónica del injerto. Los
pacientes trasplantados han de considerarse de alto riesgo cardiovascular
considerándose el objetivo terapéutico un LDL-c < 100 mg/dl (Grado de
recomendación C).
4. Otras medidas: control de la diabetes mellitus manteniendo niveles de
hemoglobina glicosilada <7%, cese del hábito tabaquito, evitar el sobrepeso,
antiagregación individualizada, medidas especialmente destinadas a la protección
cardiovascular y por tanto también a la protección del injerto renal.
La nefropatía crónica del trasplante (NCT) es la primera causa de perdida del
injerto después del primer año del trasplante, seguida de la muerte del paciente con
injerto funcionante. Es una
entidad clínico-patológica de origen multifactorial
caracterizada por daño tubulointerticial y vascular que se acompaña de deterioro
progresivo de la función renal, hipertensión arterial (HTA) y proteinuria. El término de
NCT es hoy día más aceptado que el clásico de rechazo crónico, ya que se ha
demostrado claramente que no sólo factores inmunológicos sino también factores no
inmunológicos contribuyen al desarrollo de la lesión crónica del injerto. De hecho de
acuerdo a los resultados de Nankivell y cols la NCT representa el daño acumulado e
incrementado por causas inmunológicas y no inmunológicas a lo largo de la evolución1.
En este capítulo se revisará el tratamiento de los factores no inmunológicos en cuanto a
su posible papel en el enlentecimiento de la progresión de la insuficiencia renal del
injerto centrándonos principalmente en aquellos factores de progresión demostrados en
riñones nativos que constituyen, de entrada, lógicas dianas terapéuticas: hipertensión
arterial, proteinuria, dislipemia y diabetes. No existen grandes evidencias en población
trasplantada pero parece prudente, en principio adoptar las medidas de la población
general.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Incidencia de la hipertensión arterial
Tanto el VII Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure, como las guías de práctica clínica K/DOQI en
HTA y agentes antihipertensivos en la enfermedad renal crónica (ERC), definen como
normal la presión arterial (PA) cuando es < 120/80 mmHg 2 , 3 . Según estos mismos
documentos se define HTA como la PA ≥ de 140 mm Hg de PA sistólica (PAS) y/o ≥
de 90 mm Hg de PA diastólica (PAD). Con esta definición de normalidad, la incidencia
de HTA postrasplante renal es superior al 80% de los pacientes 4,5,6. La prevalencia de la
HTA postrasplante en receptores de un injerto renal varía de acuerdo al momento de
evolución del trasplante, el tipo de inmunosupresión, particularmente los corticoides y
inhibidores de la calcineurina 7 el tipo de donante (vivo o cadáver), la edad, la presencia
de HTA en el donante y la causa de muerte (ACVA), la enfermedad renal primaria, más
frecuente en los pacientes con nefroangiosclerosis, el estado anéfrico o no del receptor y
los antecedentes de HTA, pre y en diálisis, la disfunción del injerto renal causada por
rechazo agudo (mediado por anticuerpos o por células T) o la disfunción crónica del
injerto (nefrotoxicidad, rechazo crónico mediado por anticuerpos o por células T,
recidiva de enfermedad glomerular y vasculopatía hipertensiva) y estenosis de la arteria
renal 8,9, 10.
En España en un estudio multicéntrico realizado recientemente y cuyos objetivos
han sido investigar en más de 2100 pacientes trasplantados funcionantes la incidencia de
enfermedad renal crónica, así como determinar si existía asociación entre las
complicaciones de la uremia y el estadio de función renal y evaluar la aplicación de los
criterios de tratamiento de las complicaciones de acuerdo con las guías utilizadas en los
enfermos no trasplantados, se evidenció que la HTA era bastante común de forma que
un 74% y un 51% de los pacientes presentaban cifras de PAS y PAD > 130/80 mm Hg
respectivamente11.
La PA debe ser monitorizada por el receptor mediante automedida de la presión
arterial (AMPA)12, en cada visita médica postrasplante por enfermería o por el médico,
usando esfigmanómetro o manómetro aneroide calibrado en los últimos seis meses8 y
por medio de la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) cuando hay
discrepancias entre las lecturas de PA tomadas en la consulta y las aportadas por el
paciente (HTA de bata blanca), cuando estamos en presencia de una HTA resistente al
tratamiento, el paciente presenta episodios hipertensivos o de hipotensión sintomática,
sospechamos una disfunción autonómica o queremos conocer la abolición de la caída
nocturna de la presión arterial, tan frecuente en estos pacientes. También es útil para
valorar la eficacia del tratamiento antihipertensivo3. En cada visita debe realizarse
también una evaluación del nivel y causa de la HTA, como de la repercusión y
progresión tanto en la función renal (incluida la proteinuria), enfermedad cardiovascular
y de otras comorbilidades incluyendo las derivadas del tratamiento antihipertensivo.
Influencia de la hipertensión arterial en el injerto
La HTA es a la vez causa y complicación de la ERC, que como complicación
que se desarrolla en el curso inicial de la ERC se asocia con resultados adversos, en
particular la pérdida rápida de la función renal y desarrollo de la enfermedad
cardiovascular y , a la vez existe evidencia de que el manejo apropiado de la HTA y el
uso de antihipertensivos pueden retrasar la progresión de la enfermedad renal y reducir
el riesgo cardiovascular3.
Igual que se ha descrito en los riñones propios, en los pacientes con trasplante
renal la HTA se muestra como factor de riesgo de progresión del deterioro de la función
del injerto13,14, 15,16. La HTA representa un marcador clínico de la NCT y contribuye a la
perdida del injerto y a la morbimortalidad de estos pacientes. Opelz G y cols,
manifiestan que tanto la HTA sistólica cómo la diastólica son factores de riesgo
independientes para la pérdida del injerto y del paciente en receptores de un trasplante
renal y demuestran que al año, hay un incremento del riesgo de pérdida del injerto por
cada 10 mmHg de aumento de la PAS por encima de 140 mmHg y de la PAD por
encima de 90 mmHg17. Datos también del Collaborative Transplant Study (CTS) han
demostrado que a largo plazo el control de la PAS, incluso después del primer año del
trasplante, se asocia con una mejoría en la supervivencia del injerto y paciente. Los
pacientes con PAS >140 mmHg al año postrasplante, pero con control de la PAS a ≤140
mmHg a los tres años tienen mayor supervivencia del injerto a largo plazo comparado
con los pacientes con PAS elevada mantenida (riesgo relativo 0.79; 95% intérvalo de
confianza 0.73 a 0.86; P< 0.001)18. Mange KC et al, observaron que por cada 10 mmHg
de aumento en la PAS había incremento del riesgo en el fracaso del injerto del 1.15
(95% CI, 1.02 a 1.30) y de 1.30 (95% CI, 1.05 a 1.61) por cada aumento de 10 mmHg
en PAD19.
Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con trasplante renal.
Al igual que en la ERC de otras etiologías, en el paciente con trasplante renal, el
tratamiento antihipertensivo constituye la base del manejo terapéutico de la misma,
debido a que el control estricto de la PA es probablemente la medida con el impacto
más favorable en el pronóstico. Los objetivos del tratamiento antihipertensivo en la
ERC son:
1. Reducir la PA.
2. Frenar la progresión de la insuficiencia renal.
3. Disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares.
4 Las modificaciones de la terapia antihipertensiva deben tener en cuenta la presencia y
nivel de proteinuria.
5. El tratamiento antihipertensivo debe ser coordinado con los demás tratamientos para
la ERC como parte de una intervención multifactorial. La evaluación inicial y las
reevaluaciones frecuentes son esenciales para conseguir un tratamiento efectivo de la
HTA3,20. Sin embargo, existe una matización especial en los trasplantados respecto a
los enfermos afectos de ERC por patología en riñones propios. Los pacientes sin
marcadores de daño renal y FG <60 ml/min/1,73m2 pueden ser clasificados
correctamente como pacientes con ERC. Sin embargo, los pacientes sin marcadores de
daño renal y FG ≥ 60 ml/min/1,73m2 pueden ser clasificados incorrectamente como que
no tienen ERC. Por ello, la guias de la NKF-K/DOQI clasifican a los receptores de un
trasplante renal sin marcadores de daño renal y FG ≥ 60 ml/min/1,73m2 como de
“riesgo aumentado de ERC” y aunque la recomendaciones van dirigidas a la HTA y
agentes antihipertensivos en receptores de trasplante renal con ERC, el grupo de trabajo
sugiere que las estas mismas recomendaciones deben aplicarse a los receptores de un
trasplante renal con HTA y “riesgo aumentado de ERC”3.
Cifras tensionales diana: La Guía de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) para el
tratamiento de la HTA en pacientes con ERC recomienda que el objetivo de control de
la HTA para conseguir nefroprotección a la vez que prevenir la enfermedad
cardiovascular es reducir las cifras de presión arterial a unos valores < 130/80 mmHg
en pacientes sin proteinuria y a < 125/75 mmHg si la proteinuria es superior a 1 g/día.
Este tratamiento debe ir acompañado del control de la proteinuria (<0,5 g/día), control
estricto de la glucemia con HbA1C ≤7% , control de la dislipema, cese del hábito
tabáquico y antiagregación plaquetaria20. Igual que ocurre en la ERC de otra etiología
en los pacientes con trasplante renal la HTA debe tratarse y alcanzar las cifras
tensionales diana lo antes posible 8,2,321. Las Guías K/DOQI Clinical Practice Guidelines
on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease indican
específicamente el objetivo de PA en receptores de un trasplante renal, recomendando
una PA <130/80 mmHg en pacientes sin o niveles bajos de proteinuria. En pacientes
con proteinuria elevada, recomiendan valores inferiores de PA y deben usarse
antihipertensivos adecuados como en la enfermedad renal no diabética. En pacientes
con proteinuria las las Guías Europeas (EBPG) recomiendan una PA < 125/75 mm Hg.
Dado que la HTA y la proteinuria se asocian frecuentemente en el curso de la NCT un
abordaje terapéutico conjunto parece mas racional cuando ambas situaciones concurren
simultáneamente. En resumen en los pacientes trasplantados renales se recomienda un
control de la PA ≤130/80 mmHg , bajando a niveles de la PA ≤125/75 mmHg si existe
proteinuria >1 g/d. (Figura 1 ).
El manejo de la hipertensión arterial en la población trasplantada debe incluir, de inicio,
el tratamiento no farmacológico y nunca se debe retrasar innecesariamente el inicio de
tratamiento farmacológico, sobre todo en estos pacientes trasplantados que son
considerados de riesgo cardiovascular, ni restar importancia al cumplimiento de este.
Para el control de la PA en el receptor de un trasplante renal, es muy importante
modificar, si es necesario, el estilo de vida, incluyendo: la restricción del aporte de sal
(2,4 - 6 g/día), reducción del peso por debajo de IMC de 25 kg/m2 , incremento del
ejercicio y de la actividad física junto con aporte moderado de alcohol y no fumar 3,20.
Todos agentes antihipertensivos son efectivos, incluyendo los antagonistas del calcio,
diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión (IECAs), antagonistas del receptor de
la angiotensina II (ARA II) y β-bloqueantes, Todos han sido usados y todavía no existe
una preferencia clara en ninguna guía. La mayoría de los pacientes necesitarán dos o
más fármacos antihipertensivos. El descenso de la PA debe ser paulatina, evitando la
hipotensión ortostática fundamentalmente en mayores y diabéticos. En ocasiones puede
plantearse una disyuntiva entre los fármacos indicados en el esquema de protección
renal y los fármacos indicados en la prevención cardiovascular, especialmente
secundaria, por lo que será preciso una individualización concreta del tratamiento
3,20
.
Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos se asocian con mayores niveles de filtrado
glomerular (FG) durante los dos primeros años. Los estudios iniciales sugieren que los
antagonistas del calcio pueden tener mayor beneficio en el control y limitar la pérdida
del injerto22.23, pero no ha sido demostrado que los antagonistas del calcio tengan un
claro beneficio sobre los IECAs o ARA II en la función y supervivencia del injerto a
largo plazo21. Además, estos antihipertensivos pueden desarrollar edema e hiperplasia
gingival cuando se asocian con la ciclosporina (CsA)24, y los antagonistas del calcio no
dihidropiridínicos pueden aumentar los niveles de CsA, tacrolimus (TAC), sirolimus
(SRL) y everolimus (EVR)3 dificultando el manejo global del paciente trasplantado.
En la base del efecto de los IECAs y ARA II en enlentecer la progresión en pacientes
con ERC, varios grupos han usado estas medicaciones en la nefropatía crónica del
injerto, proteinuria y enfermedad cardíaca en pacientes con trasplante renal 25,26,27,28,29,30,
31
disipando las preocupaciones iniciales respecto a la seguridad ya que no se han
observado hiperpotasemias significativas o cambios agudos en la función renal. Sin
embargo, para minimizar los efectos secundarios (descenso de la función rneal,
hiperkaliemia y anemia) es aconsejable excluir la presencia de la estenosis de la arteria
renal, comenzar con dosis bajas y monitorizar estrechamente la función renal, potasio y
hemoglobina, extremando las precauciones en aquellos pacientes con hiperpotasemias
previas, anemia y sospecha de estenosis de la arteria renal32 . Los IECAs y ARA II
serían los antihipertensivos preferidos cuando junto a la HTA nos encontramos en
presencia de proteinuria. El objetivo es reducir la PA a <125/75 mmHg y reducir la
proteinuria a <0,5 g/día (o cociente albúmina/creatinina < 200 mg/g, o cociente
proteínas/creatinina < 500 mg/g.). Pueden ser usados solos o en combinación3, 33,20..
El uso de los diuréticos pueden ser efectivo en trasplantados renales con HTA y a
menudo es necesario utilizarlos en combinación con otros antihipertensivos para el
control de la HTA. En pacientes de riesgo, los posibles efectos secundarios de los
diuréticos pueden ser hipercalcemia, hiponatremia, hiperuricemia y disminución a la
tolerancia hidrocarbonada.
Los antagonistas del calcio pueden utilizarse en el periodo inicial
postrasplante
vigilando los niveles de los inmunosupresores si se utilizan los no dihidropiridínicos.
Los IECAs y ARA II pueden ser utilizados con seguridad en los pacientes con
proteinuria, tolerando ascensos de la creatinina (hasta un 35%) sobre los niveles basales.
Habitualmente deben utilizarse combinaciones de varios antihipertensivos para el
control de la PA 34 , 2, 3,15 con controles inicialmente cada dos semanas y luego
mensualmente de la PA, creatinina sérica, electrolitos y hemoglobina (en caso de la
utilización de bloqueantes del SRA). Es conveniente no realizar cambios a la vez en la
medicación inmunosupresoa ya que puede complicar el diagnóstico diferencial en caso
de un incremento de la creatinina sérica.
PROTEINURIA
La proteinuria se observa frecuentemente tras el trasplante renal y se ha descrito
entre un 9% y un 45% de los pacientes trasplantados renales. La presencia de
proteinuria transitoria inmediatamente después del trasplante ocurre a menudo y se ha
relacionado con episodios de rechazo agudo, pero no suele ser persistente y su duración
y cantidad no tienen significado pronóstico. Sin embargo, se ha descrito un peor
pronóstico en los pacientes que desarrollan proteinuria persistente en fases más
avanzados del trasplante, correlacionándose con una peor supervivencia del injerto.
Varias publicaciones recientes han mostrado la importancia de la proteinuria como
factor de riesgo cardiovascular independiente en población trasplantada. Roodnat y cols
encontraron un riesgo del doble de muerte con injerto funcionante en aquellos
receptores de trasplante renal con proteinuria respecto a los que no tenían proteinuria35.
Otras publicaciones, en concreto del Estudio Español para la Nefropatía Crónica que
confirmó datos de nuestro grupo en este sentido también demuestran el efecto de la
proteinuria como marcador independiente de riesgo cardiovascular y como marcador de
daño renal contribuyendo a la progresión de la insuficiencia renal crónica 36,37,38.
El objetivo terapéutico de ser intentar reducir la misma a cifras inferiores a 0,5 g/día y
ademas considerar la diana de la PA < 125/75 mmHg. Como tratamiento de debe iniciar
o incrementar la dosis de IECAs o ARA II, valorando la posibilidad de combinaciones
entre IECAs y ARA II. Posteriormente se debe añadir o incrementar la dosis de otros
antihipertensivos que puedan bajar la proteinuria. Recordar que los IECAs o ARAIIs
están contraindicados en el embarazo y estenosis de la arteria renal del injerto y que
deben hacerse controles de PA, creatinina y potasio séricos al inicio del tratamiento y a
las dos semanas del inicio o aumento de la dosis. En los pacientes que hayan tenido
edema angioneurótico con IECAs, deben extremarse las precauciones con ARAIIs
3,20.
En los pacientes trasplantados con ERC estadio 4-5 y en tratamiento con IECAs o ARA
II se debe controlar periódicamente la kaliemia por el riesgo aumentado de
hiperpotasemia pero de entrada no está contraindicado su uso. De la misma manera
debe emplearse con muchísima precaución el doble bloqueo del SRA.
HIPERLIPEMIA
La hiperlipemia es una complicación frecuente tras el trasplante pudiendo
aparecer en más de 75% de los pacientes trasplantados. En España en el estudio
multicéntrico comentado anteriormente se evidenció que la dislipemia era bastante
común de forma que un 60% de los pacientes trasplantados presentaban un colesterol >
200 mg/dl a pesar de que un 50% estaba en tratamiento con estatinas11.
Se han descrito elevaciones de colesterol, especialmente debidas a elevaciones
de las LDL, aunque también se ha descrito elevaciones de las VLDL colesterol y
VLDL triglicéridos. Los cambios en el perfil lipídico se observan ya entre los 3 y 6
primeros meses del trasplante, persistiendo a lo largo del tiempo y a veces
disminuyendo 39 . La etiología de este trastorno es multifactorial estando implicados
factores genéticos, dislipemia pretrasplante, tratamiento inmunosupresor, presencia de
proteinuria, grado de función renal, hiperglucemia, hiperinsulinemia, uso de diuréticos,
sobrepeso, sedentarismo, tabaco y exceso de alcohol40. El tratamiento inmunosupresor,
los esteroides en un principio, los anticalcineurínicos más tarde y actualmente los
inhibidores de la mTor, parecen jugar un papel importante en su etiología. Los
esteroides inducen a una resistencia periférica a la insulina lo que contribuye a un
incremento en la síntesis y alteración en el metabolismo de los lípidos contendiendo
ApoB. Los inhibidores de la calcineurina, son agentes lipifílicos y se ha postulado que
la hipercolesterolemia puede ocurrir al menos en parte debido a una acción competitiva
entre la LDL y los receptores de la LDL, a una inhibición enzimática de la síntesis de
ácidos biliares y su excreción por acción directa sobre el citocromo P450, y a una
disminución en la actividad de los enzimas lipolíticos, lo que contribuye a empeorar el
metabolismo de las lipoproteínas, fundamentalmente en presencia de insuficiencia renal.
Las evaluaciones periódicas de colesterol total, HDL y LDL colesterol y
triglicéridos son necesarias en el seguimiento de paciente trasplantado, y dado que su
prevalencia es más elevada que en la población general es recomendable que su
evaluación sea más frecuente. Deben realizarse controles como mínimo una vez durante
los 6 primeros meses postrasplante y luego anualmente, teniendo en cuenta que pueden
precisarse controles adicionales según perfil de riesgo previo al trasplante y según la
medicación inmunosupresora que lleve el paciente39.
La gran evidencia disponible en población general sobre el beneficio del
tratamiento de la dislipemia y la gran prevalencia de la misma en población trasplantada
es suficiente motivo para racionalmente intentar un buen control lipídico en estos
pacientes. Además del impacto negativo el la enfermedad cardiovascular, la
hiperlipemia también se ha relacionado con la nefropatía crónica del injerto. Así mismo,
el tratamiento con estatinas puede prolongar la supervivencia del injerto renal41. De
acuerdo con NCEP el colesterol total y colesterol LDL deben ser inferiores a 200 y 100
mg/dl, respectivamente42. El colesterol HDL > 40 mg/dl para hombres y mujeres, el
colesterol no HDL < 130 mg/dl y los triglicéridos < 150 mg/dl. El tratamiento debe
consistir en dieta adecuada, cambio del estido de vida haciendo ejercicio y aconsejando
la pérdida de peso. Se debe realizar ajuste o cambio de inmunosupresión si fuera preciso.
Como medicación a utilizar estatinas, fibratos o ezetemibe, pudiéndose utilizarse
aisladamente o en combinación, por ejemplo, estatinas+ezetimibe. Dado que la
asociación con inhibidores de la calcineurina puede facilitar la presencia de
rabdomiolisis debemos vigilar periódicamente los niveles de creatinin fosfoquinasa,
riesgo que aumenta a medida que empeora la función renal especialmente en estadio 45. Esto también es aplicable a la asociación de fibratos con estatinas, de manera que esta
asociación no es aconsejable en estadios 4-5 por el elevado riesgo de rabdomiolisis.
(Tabla 1). En estas recomendaciones se debía evitar el uso, o en todo caso su uso con
precaución, de los secuestrantes de ácidos biliares por su posible interacción con los
fármacos inmunosupresores. En caso de ser empleados debería hacerse una hora antes o
cuatro horas después de la toma de anticalcineurinicos39.
DIABETES
La diabetes mellitus postrasplante (DMPT) se define como la aparición de
diabetes después del trasplante en aquellos pacientes que no la presentaban antes. Es
una situación que remeda a la diabetes tipo 2 ya que se caracteriza por la coexistencia de
resistencia periférica a la insulina y un déficit relativo en la secreción de insulina. Es
una condición frecuente, aunque la incidencia documentada en diferentes estudios ha
sido variable, fundamentalmente debido a la disparidad de criterios empleados en su
definición, oscilando entre un 3-19%. En cuanto a la influencia en la función del injerto,
la razón por la que la DMPT se asocia a una peor supervivencia del injerto no está del
todo claro. Aunque se ha sugerido que la aparición de nefropatía diabética en los
injertos de pacientes con DMPT pudiera contribuir a este acortamiento de la
supervivencia del injerto, en principio, la aparición de nefropatía diabética requiere
mayor tiempo del que ha sido necesario en algunos estudios para objetivar el efecto
pernicioso sobre la supervivencia del injerto. Por lo tanto, una explicación alternativa es
que la diabetes podría aumentar el efecto nocivo de algunos factores relacionados con la
evolución del injerto. Se ha sugerido que la diabetes podría agravar la lesión mediada
por isquemia-reperfusión. Además en la población general se ha descrito una fuerte
asociación entre la existencia de un estado proinflamatorio y la resistencia la insulina.
En cuanto al manejo de la diabetes se requiere un control estricto de la glucemia con
hemoglobina glicosilada ≤ 7%. El tratamiento debe ser con insulina en estadios de ERC
4-5, dejando los antidiabéticos orales para estadios más precoces de ERC. En estadio 3
pueden usarse gliquidona (otras sulfonilurea pueden acumularse y las biguanidas están
contraindicadas), tiazolidinadionas (troglitazona, pioglitazona), repaglinida, nateglinida
y acarbosa.20.
OTROS TRATAMIENTOS
1. Cese del hábito tabáquico. Aproximadamente entre el 25-30% de los receptores de
trasplante renal fuman habitualmente, prevalencia muy similar a la población general.
El tabaco incrementa el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular y también esta
práctica es asocia a una peor supervivencia del injerto. Se debe recomendar
encarecidamente el abandono del tabaco20.
2. Antiagregación plaquetaria. Dosis bajas de aspirina o considerar el uso de otros
antiagregantes plaquetarios como clopidogrel en caso de intolerancia a la aspirina20.Los
pacientes trasplantados deben considerarse de elevado riesgo cardiovascular pero la
antiagregación como prevención primaria en pacientes con ERC estadio 4-5
trasplantados no tiene de momento una evidencia disponible y el riego aumentado de
sangrado digestivo hace que la indicación de tratamiento deba individualizarse.
En la tabla 2 quedan resumidas las recomendaciones sobre el manejo de los
factores no inmunológicos de progresión en la población trasplantada renal.
Tabla 1: Manejo de las dislipemias en el paciente trasplantado renal (Modificado de
referencia 39)
Dislipemia
Objetivo
TG>500 mg/dl
<500
LDL 100-129 mg/dl
<100
1º escalón
CEV
CEV
CEV+dosis
bajas estatinas
TG ≥ 200 mg/dl y no- No-HDL CEV+dosis
HDL ≥ 130 mg/dl
<130
bajas estatinas
TG, Triglicéridos; CEV, cambios estilo vida
LDL >130 mg/dl
<100
2º escalón
CEV+fibratos o niacina
CEV+dosis bajas estatinas
CEV+dosis max estatinas
CEV+dosis max estatinas
Tabla 2: Resumen de las recomendaciones en los receptores de un trasplante renal
1. Evaluación
. ERC
. ECV y factores de riesgo de ECV.
2. Dieta y cambios en
. Aporte de sodio diario < 2,4 g/día.
el estilo de vida para
. Perder peso si IMC > 25 kg/m2
todos los pacientes.
. Incremento del ejercicio y de la actividad física.
. Aporte moderado de alcohol.
. No fumar.
3. Tratamiento para los
. Diabetes (HbA1c <7%).
factores de riesgo de ECV. . Dislipemia (LDL-c <100 mg/dlGuías NCEP, Guías K/DOQI).
4. PA < 130/80 mmHg.
. Todos agentes antihipertensivos son efectivos, incluyendo los
antagonistas del calcio, diuréticos, IECAs, ARAIIs y βbloqueantes.
. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos se asocian con
mayores niveles de FG durante el 1-2 años.
. Los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos pueden
aumentar los niveles de ciclosporina, tacrolimus, everolimus y
sirolimus.
5. Para pacientes con
proteinuria > 1g/24 h
. Considerar PA <125/75 mm Hg.
. Considerar medidas para reducir la proteinuria.
.. Iniciar o incrementar las dosis de IECAs o ARAIIs.
.. Usar una combinación de IECAs con ARAIIs.
.. Añadir o incrementar la dosis de otros antihipertensivos que
puedan bajar la proteinuria.
..Objetivo: <0.5 g/24h
6. Monitorización del
potasio
. Los IECAs y ARAIIs pueden empeorar la hiperkaliemia
producida por la ciclosporina o tacrolimus.
. Los diuréticos pueden causar hipokaliemia.
7. Monitorización del FG
. Los IECAs, ARAIIs y los diuréticos pueden descender el FG.
Figura 1: Manejo de la hipertensión arterial en el paciente trasplantado renal.
Modificado de la referencia 33
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Capítulo 4.
Manejo de la anemia en la enfermedad renal crónica del paciente trasplantado
renal
María Ovidia López Oliva1, Domingo del Castillo Caba2, Gema Fernández Fresnedo3
Servicio de Nefrología.
1. Hospital La Paz. Madrid
2. Hospital Reina Sofía. Córdoba
3. Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Santander.
Correspondencia:
Domingo del Castillo
Servicio de Nefrología.
Hospital Reina Sofía, Córdoba.
Correo: [email protected]
1
RESUMEN
Definición: La definición de anemia más extendida es la establecida por la
Organización Mundial de la Salud y que posteriormente fue adoptada por la Sociedad
Americana de Trasplantes, que define como anemia la concentración de hemoglobina <
12 g/dl en mujeres y < 13 g/dl en hombres. (Evidencia C)
Prevalencia de anemia postrasplante: Varía a lo largo del periodo postrasplante y se
asocia con el grado de función del injerto renal. La relación entre niveles de
hemoglobina y filtrado glomerular no se comporta de la misma manera que en la
población con enfermedad renal crónica. Los resultados de los diversos estudios
muestran una prevalencia elevada en los primeros meses postrasplante (< 6 meses),
que disminuye a partir del año postrasplante y posteriormente se incrementa
relacionándose con la pérdida de función del injerto. El estudio europeo sobre manejo
de la anemia mostró una prevalencia de anemia del 38.6% y sólo el 18% de los
pacientes con anemia severa estaban en tratamiento con eritropoyetina (EPO).
(Evidencia B)
Fisiopatología: Se produce una disminución de la síntesis de eritropoyetina (EPO) o un
incremento en la resistencia a la EPO. Existen múltiples factores que pueden causar
anemia postrasplante. Algunos de estos factores son únicos de los pacientes
trasplantados y otros son comunes a otros pacientes con enfermedad renal crónica. Entre
los factores comunes se encuentran: el grado de función renal y el déficit de hierro y
entre los factores propios del trasplante están el rechazo agudo, la medicación
postrasplante, infecciones y neoplasias.
Resultados clínicos: Los datos disponibles que evalúan la asociación de anemia con la
morbi-mortalidad del paciente y la supervivencia del injerto son escasos. La mayoría de
los estudios son retrospectivos y analizan experiencias de centros aislados. En ellos se
2
demuestra una mayor mortalidad y morbilidad entre los pacientes con una hemoglobina
< 11 g/dl. (Evidencia B)
Tratamiento de la anemia postrasplante:
- Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y reposición de los depósitos férricos.
(Evidencia A)
- Respuesta al tratamiento: En los pacientes trasplantados puede existir cierta resistencia
al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) debido al uso de
medicación mielosupresora, inflamación crónica y otros factores.
- Efectos adversos del tratamiento con AEE: Existen pocos estudios no controlados al
respecto que muestran que los AEE son eficaces y probablemente no aceleran el
deterioro de función renal pero pueden agravar la hipertensión arterial.
3
INTRODUCCIÓN
El tratamiento de la anemia es clave dentro de los cuidados de los pacientes
trasplantados con insuficiencia renal crónica. La anemia podría comportarse como un
factor de riesgo cardiovascular en los pacientes trasplantados ya que se asocia con
mortalidad, riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos trasplantados, HVI e
insuficiencia cardiaca congestiva, lo cual es preocupante ya que los eventos
cardiovasculares son la principal causa de muerte en esta población1.
Los estudios sobre prevalencia y relevancia clínica de la anemia postrasplante
han empezado a desarrollarse en los últimos años, pues hasta entonces a aquellos
pacientes con injerto renal se les consideraban similares a los pacientes con
insuficiencia renal crónica (no en diálisis) y se extrapolaba la evidencia disponible en
estos pacientes a los pacientes con injerto renal. Sin embargo existen varias razones que
hacen que dicha extrapolación no sea equiparable: Por un lado la presencia de
medicación inmunosupresora y otros fármacos relacionados con el trasplante, la
existencia de un estado inflamatorio alterado provocado por un sistema inmune alerta
ante la presencia de aloantígenos y por último la exposición previa al tratamiento con
diálisis en la mayoría de los pacientes trasplantados. Estos factores pueden inducir por
sí mismos anemia postrasplante a través de diversos mecanismos, uno de ellos el de
resistencia a la eritropoyetina, por lo que parece esencial establecer evidencias
directamente de la población trasplantada renal2.
El riesgo de desarrollar anemia aparece en los primeros meses postrasplante y
posteriormente a largo plazo asociado con la pérdida de función renal, por tanto en la
evaluación de la anemia es importante distinguir entre anemia precoz o tardía ya que
nos permite identificar posibles causas etiológicas. La anemia postrasplante precoz se
refiere a aquella que aparece relativamente pronto en el postrasplante (antes de los seis
4
meses) e incluye factores tales como pérdidas sanguíneas relacionadas con la cirugía,
retraso en la función del injerto, déficit de hierro, infecciones, rechazo…La anemia
postrasplante tardía se asocia con deterioro de la función renal en el contexto de
nefropatía crónica del injerto3.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ANEMIA POSTRASPLANTE
Los datos sobre prevalencia de la anemia en el periodo postrasplante varían en
función de la definición de anemia que se use. La más extendida en la mayoría de los
estudios es la definición establecida en 1964 por la Organización Mundial de la Salud y
que posteriormente fue adoptada por la Sociedad Americana de Trasplantes en 2001,
que define como anemia la concentración de hemoglobina < 12 g/dl en mujeres y < 13
g/dl en hombres. Otras definiciones empleadas se basan en las recomendaciones de las
guías KDOQI que definen anemia cuando el hematocrito < 33 % (hemoglobina < 11
g/dl) sin diferenciar entre hombres o mujeres.
La evidencia disponible permite concluir que la anemia en la población
trasplantada es una condición frecuente, común e infratratada. Yorgin et al4 estudiaron
en dos centros americanos 128 pacientes trasplantados en 1995 y los siguieron durante 5
años. En el momento del trasplante el 43 % estaban anémicos, con un hematocrito <
33%, al año del trasplante la prevalencia de anemia disminuyó al 12 %, mientras que a
los 5 años volvió a incrementarse de nuevo llegando al 26%. Posteriormente
Winkelmayer et al5 confirmaron estos datos en una población americana de 374
trasplantes de los cuales el 29 % tenían un hematocrito < 33%. En Europa en cuatro
estudios diferentes, donde se aplica en todos la definición de anemia de la OMS, la
prevalencia oscila entre el 39 % y el 46 %3,6,7.
5
En un estudio realizado en Canadá por Karthikeyan et al sobre la prevalencia de
enfermedad renal crónica (ERC) según los estadios de las guías K/DOQUI y las
complicaciones derivadas de la pérdida de función renal en una cohorte de pacientes
trasplantados de riñón vieron que la prevalencia de anemia (Hb < 11 g/dl) se
incrementaba desde un 0 % en el estadio 1 hasta un 33 % en el estadio 5 de ERC8.
En España en un estudio multicéntrico realizado recientemente cuyos objetivos
fueron investigar la incidencia de enfermedad renal crónica en el enfermo con trasplante
renal funcionante, así como determinar si existe asociación entre las complicaciones de
la uremia y el estadio de función renal y evaluar la aplicación de los criterios de
tratamiento de las complicaciones de acuerdo con las guías utilizadas en los enfermos
no trasplantados se evidenció que el 8% de los pacientes presentaban anemia definida
como Hb < 11 g/dl, el 44,2 % presentaban niveles de Ferritina < 100 ng/ml y sólo el
16% estaban en tratamiento con AEE. El grado de anemia empeoraba a medida que lo
hacía la función renal9. CAUSAS
Existen múltiples causas asociadas con la anemia postrasplante que nos permiten
diferenciar entre anemia precoz y tardía. Algunos de los factores implicados son:
deterioro de la función renal, supresión de la médula ósea, pérdidas sanguíneas, anemia
hemolítica autoinmune, estado inflamatorio crónico, uso de IECAs – ARA II,
hiperparatiroidismo, infecciones virales, déficit de hierro y edad del donante2,10,11.
Haremos una revisión de todos los factores aunque se sabe que la anemia asociada a
pérdida de la función del injerto es la anemia tardía.
La restauración de la secreción endógena de eritropoyetina y el impacto que
tiene sobre la resolución de la anemia después del trasplante se ha estudiado en diversos
estudios. En los primeros días postrasplante se produce un pico inicial en los niveles de
eritropoyetina que no se acompaña de una respuesta eritropoyética eficaz. La
6
recuperación de la función renal conlleva la normalización de los niveles de
eritropoyetina sérica y la normalización de las cifras de hemoglobina que tiene lugar
entre el 6º y 12º mes postrasplante12.
Los fármacos inmunosupresores contribuyen al desarrollo de anemia a través de
varios mecanismos. Los antiproliferativos (azatioprina y micofenolato mofetilo)
provocan anemia por supresión directa de la médula ósea aunque la azatioprina puede
también producir anemia macrocítica13. La asociación de estos fármacos con la anemia
postrasplante se ha demostrado en la mayoría de los estudios. Otros inmunosupresores
que producen toxicidad directa sobre la médula ósea son el OKT3 y globulina
antitimocítica, usados en el tratamiento de inducción o en el tratamiento del rechazo
agudo. De los inhibidores de la calcineurina, tanto ciclosporina como tacrolimus pueden
causar anemia, sin embargo tacrolimus es el que más se asocia con anemia5. Pueden
causar anemia hemolítica, aunque estos hallazgos son improbables que aparezcan en la
fase de mantenimiento y sí pueden aparecer en los primeros meses postrasplante14. En
estadios tardíos la anemia por inhibidores de la calcineurina se asocia con
nefrotoxicidad. En el caso de los inhibidores de la rapamicina, sirolimus, se asocia a
anemia porque disminuye la producción de eritropoyetina e interfiere en la utilización
del hierro haciendo que los niveles de hierro sérico no aumenten a pesar de los
suplementos orales15.
Además de los inmunosupresores otros fármacos que pueden asociarse a la
anemia son los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona. El eje renina
angiotensina aldosterona es un importante regulador de la eritropoyesis. Se ha visto que
aquellos pacientes que están con IECAs o ARA II tienen más posibilidades de
desarrollar anemia que aquellos que no los toman, y este efecto es independiente de la
función del injerto16. Otros medicamentos usados en el periodo postrasplante y que
7
pueden producir anemia son antibióticos o antivirales como el trimetoprimsulfametoxazol y el ganciclovir o valganciclovir.
El estado inflamatorio crónico y el rechazo parece que actúan a nivel molecular
reduciendo la expresión de genes implicados en el proceso de la eritropoyesis lo que
conduce a un estado de resistencia a la eritropoyetina y a anemia17. Aquellos pacientes
que presentan uno o varios episodios de rechazo o que han recibido un segundo o tercer
injerto renal tienen niveles de hemoglobina menores que aquellos que no tienen
episodios de rechazo o son receptores de un primer injerto según el estudio
multicéntrico desarrollado en Europa por Varenterghem et al6. Sin embargo en estos
pacientes son varios los factores que pueden tener un papel etiopatogénico además del
estado inflamatorio crónico como son: una función renal subóptima, el tratamiento
inmunosupresor más intenso para controlar el rechazo o el uso más frecuente de IECAs
o ARAII para el control de la tensión arterial ya que estos pacientes tienen más
posibilidades de tener cifras elevadas de tensión arterial.
La edad del donante es otro factor de riesgo para la anemia. En los donantes
mayores de 60 años la presencia de anemia está significativamente elevada. Esto en el
futuro puede tener implicaciones clínicas importantes ya que la edad de los donantes se
está incrementando progresivamente6.
La causa más importante de anemia postrasplante es la pérdida de función renal
del injerto. La capacidad endocrina del riñón se relaciona con su función excretora
medida a través del aclaramiento de creatinina. Todos los estudios demuestran esta
asociación. Así en el estudio de Mix et al18 se demuestra que a partir del año
postrasplante la proporción de pacientes con anemia aumenta progresivamente a medida
que se deteriora la función renal. Y en el estudio realizado por Chadban et al19 en el que
comparan la prevalencia de anemia entre pacientes trasplantados de riñón y población
8
general con un grado de función renal similar demuestran que en ambos grupos el CrCl
se relaciona directamente con la concentración de hemoglobina, sin embargo la
probabilidad de presentar anemia en el grupo de pacientes trasplantados es 10 veces
mayor que en la población general.
Las infecciones recientes y los eventos clínicos se asocian con una mayor
probabilidad de tener anemia. Por el contrario la infección por los virus de la hepatitis B
o C no se ha demostrado que tengan un mayor impacto en la anemia. Mix et al
encontraron asociación entre la serología para citomegalovirus D+/R- con la posibilidad
de desarrollar anemia moderada. Este grupo de pacientes (D+/R-) tienen un alto riesgo
de desarrollar infección por CMV, y tanto la propia infección como el tratamiento
profiláctico frente a la infección por CMV se ha visto que tienen efectos supresores de
la médula ósea que pueden explicar esta asociación con la anemia18.
Otro hecho importante a destacar en el desarrollo de anemia es el déficit de
hierro.
CONSECUENCIAS DE LA ANEMIA POSTRASPLANTE
Desde el punto de vista clínico hay que ser capaz de responder si la anemia en
los pacientes trasplantados con deterioro de la función renal se asocia con resultados
perjudiciales en esta población sobre todo porque disponemos de medicación, como los
agentes estimulantes de la eritropoyesis, para el tratamiento de la anemia postrasplante.
Los resultados perjudiciales incluyen la morbilidad y mortalidad cardiovascular, la
mortalidad global por todas las causas y la pérdida del injerto renal.
Son varios los estudios que investigan sobre las consecuencias de la anemia
postrasplante sin embargo los datos que se extraen de ellos son contradictorios debido a
limitaciones en el diseño o diferencias en el análisis de los mismos.
9
En el estudio de Winkelmayer y cols20 donde se combinaron dos cohortes (una
cohorte de la Universidad de Viena y otra de la Universidad de Massachussets) con un
total de 825 pacientes trasplantados de riñón prevalentes con un aclaramiento de
creatinina medio de 52,6 ml/min/1.73 m2 se analizó la asociación entre anemia,
mortalidad global y pérdida del injerto. Después de 8 años de seguimiento 251 pacientes
murieron y 401 perdieron el injerto renal. En el análisis multivariante la anemia no se
asoció con la mortalidad global pero sí con la pérdida del injerto renal suponiendo un 25
% más de riesgo de pérdida. Por otro lado Molnar y cols7 en Budapest en una cohorte de
938 pacientes trasplantados con un aclaramiento de creatinina medio de 49 ml/min/1.73
m2 demostraron que la anemia se asociaba significativamente e independientemente con
la mortalidad y la pérdida del injerto renal.
No está claro porqué estudios similares llegan a conclusiones diferentes.
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA POSTRASPLANTE
El tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en todas las
fases de la ERC, desde la prediálisis al trasplante, ha producido una mejora en la calidad
de vida y una disminución de la hospitalización y la mortalidad21. Sin embargo existen
pocos estudios que hayan evaluado sistemáticamente el uso de AEE en la anemia
postrasplante así como el metabolismo del hierro.
Al iniciar el tratamiento de la anemia de un paciente con insuficiencia renal
crónica debe hacerse una valoración de los depósitos de hierro. En la práctica clínica
habitual los más utilizados son la ferritina, el índice de saturación de la transferrina y el
porcentaje de hematíes hipocromos. Para obtener y mantener el nivel deseado de
hemoglobina es necesario perseguir unos objetivos diana para los depósitos y
disponibilidad del hierro que se muestran en la tabla 122.
10
Los requerimientos de hierro aumentan aún más cuando se administra
eritropoyetina especialmente en los tres primeros meses de tratamiento. No se debe
iniciar tratamiento con AEE hasta que los depósitos de hierro estén replecionados y en
algunos casos esta corrección de la ferropenia es suficiente para corregir la anemia. El
hierro puede administrarse por vía oral aunque su absorción sea en ocasiones escasa, sin
embargo ofrece ventajas para el paciente. En ocasiones no es suficiente y es necesaria la
administración intravenosa.
En la literatura los datos que se extraen de los parámetros ferrocinéticos son
escasos. Mix y cols18 encontraron que el estudio del metabolismo del hierro sólo se
había realizado en el 36% de los pacientes anémicos (hematocrito < 33%) y sólo el 46%
recibían suplementos de hierro. De la misma manera, Karthikeyan y cols8 encontraron
que el índice de saturación de la transferrina y la ferritina se determinaban en un 57% y
un 61% de los pacientes anémicos. En cuanto al paciente trasplantado estable Lorenz y
cols.22 referían una prevalencia del déficit de hierro del 20% y observaban la escasa
información que daban tanto del índice de saturación de la transferrina como de la
ferritina. Estos autores recomiendan la utilidad del porcentaje de células hipocromas
argumentando la gran variación que pueden presentar los niveles de ferritina que pueden
elevarse independientemente de los depósitos de hierro en ciertas condiciones como
procesos inflamatorios, enfermedades infecciosas, procesos malignos o sobrecarga de
hierro.
La situación actual descrita en los estudios sobre el uso de AEE para el
tratamiento de la anemia postrasplante indican un escaso uso de los mismos. En el
estudio europeo liderado por Vanrenterghem y cols 6. sólo el 18% de los pacientes con
anemia severa (Hb < 11 g/dl en hombres y < 10 g/dl en mujeres) estaban en tratamiento
con eritropoyetina (EPO). En los estudios americanos el porcentaje es similar (25% de
11
los pacientes con hemoglobina < 11 g/dl) y aquellos con una hemoglobina por debajo de
10 g/dl recibían EPO en el 40% de los casos.
Es importante diferenciar el periodo postrasplante en el que nos encontramos ya
que las razones clínicas y las causas de la anemia cambian. Así en el periodo
postrasplante inmediato la corrección de la anemia aporta beneficios para reducir la
hipoxia medular mientras que en el periodo tardío tiene interés desde el punto de vista
cardiovascular. El uso de AEE en las primeras semanas postrasplante probablemente
requiera dosis más altas y evita en muchos casos la necesidad de trasfusiones
sanguíneas, reduciendo el riego de trasmisión de enfermedades virales y disminuyendo
la producción de anticuerpos linfocitotóxicos. Sin embrago, los resultados de los
estudios sobre tratamiento de la anemia en el inmediato postrasplante son
contradictorios. Algunos de ellos no muestran una mejoría de la anemia en los primeros
3 meses cuando se compara enfermos con y sin tratamiento. En el postrasplante tardío
los pacientes que experimentan un fracaso lento del trasplante renal deben recibir los
mismos cuidados y tratamientos que cualquier otro paciente con ERC.
El tratamiento de la anemia con agentes estimulantes de la eritropoyesis debe
iniciarse cuando los niveles de hemoglobina se mantienen por debajo de 11 g/dl en dos
determinaciones consecutivas separadas por un intervalo de dos semanas siempre y
cuando no haya carencia férrica ni otras causas de anemia además de la insuficiencia
renal. Se ha demostrado beneficio clínico en aquellos pacientes que alcanzan una
hemoglobina superior a 11g/dl. En cuanto al nivel máximo no se vieron beneficios
significativos con niveles de Hb superiores a 13 g/dl por lo que el objetivo debe
adecuarse a cada situación particular y comorbilidad asociada.
Actualmente existen, además de EPO alfa y EPO beta, otros agentes
estimulantes de la eritropoyesis, tales como darbepoetina alfa y metoxy polietilenglicol
12
– epoetin beta (CERA: activador continuo del receptor de la eritropoyetina). Todas estas
moléculas, de diversa estructura y/o composición, han demostrado similar eficacia y,
por el momento, seguridad, aunque las dos últimas presentan como ventaja, una vida
media más prolongada que la Epo, lo que permite administrar las dosis 1 a 2 veces al
mes. Pueden administrarse por vía s/c o i/v, siendo la vía sub-cutánea la adecuada en los
pacientes trasplantados.
Cuando se inicia tratamiento con AEE la dosis inicial y el ajuste de dosis debe
ser determinado según el nivel de hemoglobina inicial, el porcentaje de aumento de
hemoglobina y las características clínicas (tabla 2 y Figura 1-algoritmo de tratamiento).
13
Tabla 1: Objetivos en parámetros ferrocinéticos
Objetivos adecuados
Objetivos Óptimos
Ferritina > 100 pg/ml
Ferritina 200 -500 pg/ml
IST > 20 %
IST 30 – 40 %
Hematíes hipocromos < 10 % Hematíes hipocromos < 2.5 %
Tabla 2. Dosis inicial AEE
Fármaco
Dosis inicial
Eritropoyetina
50 – 100 UI/kg/semana, en 2 a 3 dosis semanales
Darbepoetina
0,45 mcg/kg/semana. Posteriormente 0,75
mcg/kg/2 semanas
C.E.R.A.
0,6 mcg/kg cada dos semanas. Posteriormete 1,2
mcg/kg/mes
14
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la anemia
Hb < 11 g/dl, en dos determinaciones consecutivas separadas 15 días.
Iniciar:
Darbepoetina 0.45-0.60 mcg/kg/semana
EPO alfa o beta 50 UI/kg/tres veces por semana
CERA 0,6 mg/kg/2 sem
Monitorización hemoglobina 2-4 semanas
Hb > 12
Hb < 11
Aumentar
dosis 50 %
Hb 11 - <12
Aumentar
dosis 20 %
Monitorizar 2-4
sem
Disminuir
dosis 20 %
Monitorizar 4 semanas
15
Fase de corrección
Fase de
mantenimiento
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18
Capítulo 5.
Alteraciones del metabolismo óseo mineral en la enfermedad renal crónica del
paciente trasplantado renal
María Ovidia López Oliva1, Domingo del Castillo Caba2, Jaime Sánchez Plumed3
Servicio de Nefrología.
1. Hospital La Paz. Madrid
2. Hospital Reina Sofía. Córdoba
3. Hospital Universitario La Fe. Valencia.
Correspondencia:
Domingo del Castillo
Servicio de Nefrología.
Hospital Reina Sofía, Córdoba.
Correo: [email protected]
1
RESUMEN
Definición: Recientemente, la Fundación KDIGO ha propuesto nuevas definiciones
para referirse a las alteraciones del metabolismo óseo – mineral de los pacientes con
enfermedad renal crónica (ERC), relegando el término tradicional de Osteodistrofia
renal (ODR). (Evidencia C) Recomiendan:
-
El término de ODR para definir exclusivamente las alteraciones de la morfología
y la arquitectura ósea propias de la ERC.
-
Y el término de alteración óseo-mineral asociada a la ERC para describir las
alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que
ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la
ERC.
Fisiopatología: Las diferentes alteraciones metabólicas son secundarias a la pérdida
progresiva de masa renal y función renal que conlleva a una retención de fósforo y
descenso de los niveles de calcitriol que son responsables de la resistencia esquelética a
la acción de la PTH.
Manifestaciones clínicas: Las manifestaciones clínicas principales de las alteraciones
del metabolismo óseo mineral postrasplante son la osteoporosis y la osteopenia que
producen un incremento de las fracturas, osteonecrosis y dolor óseo.
Métodos diagnósticos: Parámetros bioquímicos (calcio, fósforo, PTH y 25
hidroxivitamina D), radiología ósea, densitometría y biopsia ósea. (Evidencia A)
Alternativas terapéuticas: Se recomienda para el tratamiento y prevención de la
osteopenia – osteoporosis en pacientes trasplantados basarse en los datos de evidencia
clínica disponibles de otras poblaciones de estudio, como la de los pacientes con
enfermedad renal crónica. Además del tratamiento específico, hay que tener en cuenta
2
las medidas preventivas para reducir el riesgo de fracturas. El tratamiento específico
incluye medidas para la prevención de pérdida de masa ósea (metabolitos activos de la
vitamina D o análogos y bifosfonatos) y el tratamiento del hiperparatiroidismo
persistente (calcimiméticos). (Evidencia A)
3
INTRODUCCIÓN
La enfermedad ósea postrasplante es una entidad bien conocida1. Es un proceso
heterogéneo en el que además de la osteoporosis se añaden otros procesos patológicos
cuyos mecanismos etiopatogénicos no han sido aclarados de forma completa. Sin
embargo en varios trabajos se sugiere que la enfermedad ósea preexistente, el
tratamiento inmunosupresor, la persistencia del hiperparatiroidismo y las alteraciones en
el metabolismo del fósforo juegan un papel patogénico importante.
Recientemente, la Fundación KDIGO (Kidney Disease: Improving Global
Outcomes) ha propuesto nuevas definiciones y un sistema de clasificación más
integrado para referirse a las alteraciones del metabolismo óseo – mineral de los
pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), relegando el término tradicional de
Osteodistrofia renal (ODR). Recomiendan2:
- El término de ODR para definir exclusivamente las alteraciones de la morfología y la
arquitectura ósea propias de la ERC. El diagnóstico de confirmación se haría a través de
la biopsia ósea.
- Y el término de alteración óseo-mineral asociada a la ERC para describir las
alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que ocurren
como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC. Se
manifiesta por una, o la combinación de las siguientes manifestaciones:
1) Anormalidades del calcio, fósforo, hormona paratifoidea y vitamina D
2) Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o
fragilidad del esqueleto
3) Calcificaciones cardiovasculares o de otros tejidos blandos
4
FISIOPATOLOGÍA
Las diferentes alteraciones metabólicas son secundarias a la pérdida progresiva
de masa renal y función renal. (Figura 1)3. Moderados descensos del aclaramiento de
creatinina provocan un aumento de la fosfatemia y una disminución de los niveles de
calcitriol que son responsables de la resistencia esquelética a la acción de la PTH4. En
las glándulas paratiroides existen al menos dos receptores conocidos a través de los que
se canalizan los efectos de las moléculas y hormonas que modulan tanto la síntesis y
secreción de PTH como el tamaño glandular. Estos receptores son: el receptor de la
vitamina D el cual con la progresión de la ERC disminuye contribuyendo a la
resistencia a la acción de la vitamina D sobre la síntesis de PTH y el receptor sensor de
calcio que disminuye con el desarrollo progresivo de hiperplasia paratiroidea secundaria
a la ERC contribuyendo a la resistencia a la acción del calcio sobre la glándula
paratiroidea por lo que deja de inhibirse la secreción de PTH5,6.
Estas alteraciones van a producir daño en tejidos diana, fundamentalmente en el
esqueleto y el sistema cardiovascular. Como consecuencia de estos efectos, las
alteraciones del metabolismo mineral han demostrado ser predictores independientes de
mortalidad, especialmente de causa cardiovascular en la población urémica6.
Por tanto el curso de la enfermedad ósea postrasplante depende de la persistencia
de estas anormalidades, como el hiperparatiroidismo, hipercalcemia, hipofosfatemia e
hipomagnesemia además del tipo, dosis y duración de la medicación inmunosupresora
que se requiere para disminuir la tasa de rechazo agudo7. En la figura 21 se resumen los
principales factores implicados en la enfermedad ósea postrasplante.
5
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas principales de las alteraciones del metabolismo
óseo mineral postrasplante son la osteoporosis y la osteopenia que producen un
incremento de las fracturas, osteonecrosis y dolor óseo8.
El riesgo de fractura está incrementado en los pacientes trasplantados de riñón
en comparación con la población general o con los pacientes con insuficiencia renal
crónica en diálisis, lo cual origina un aumento de la morbilidad9. Esta disminución de la
masa ósea se produce principalmente en los 6 primeros meses postrasplante y tiende a
estabilizarse después de los 12 meses. La pérdida ósea rápida que ocurre después del
trasplante condiciona la elevada prevalencia (7-20%) e incidencia (3-4%) de fracturas,
muy superior a la de la población de la misma edad y sexo. Las fracturas suelen ocurrir
en el postrasplante tardío y afectan mayoritariamente a pies y tobillos10.
Los cuidados deben individualizarse en base a la patología preexistente del
paciente y a los recursos disponibles.
Los factores de riesgo de fractura en la población trasplantada renal descritos en
la literatura son: edad superior a 60 años, mujer, antecedentes de fracturas previas,
tratamiento previo con esteroides e hiperparatiroidismo persistente (PTHi superior a 500
pg/m). Tabla 111.
Los factores de riesgo para enfermedad ósea postrasplante son: tratamiento
pretrasplante con análogos vitamina D, esteroides u otros inmunosupresores, o
anticonvulsivantes. También presentan más riesgo aquellos pacientes con historia de
inmovilización, malnutrición, uso de diuréticos de asa e hipogonadismo persistente.
En un estudio realizado en España sobre la asociación de las complicaciones de
la uremia y el estadio de función renal en los pacientes trasplantados de cuatro
6
hospitales se demostró que el 12.5 % de los pacientes tenían hipercalcemia mientras que
el 75 % de ellos presentaban niveles elevados de PTHi.12
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA
SUBYACENTE 5,13
- Parámetros bioquímicos:
- Calcio y fósforo: Tienen poca capacidad predictiva de la enfermedad ósea
subyacente sin embargo su determinación periódica, junto con la PTH, es decisiva
en el manejo terapéutico del paciente. Deben medirse después del trasplante al
menos mensualmente durante los primeros 6 meses, después cada 2 meses hasta
final del primer año y posteriormente anualmente. Puede ser necesaria una
monitorización más estrecha en pacientes bajo tratamiento con análogos de la
vitamina D o con calcimiméticos.
- Hormona paratiroidea (PTH): Es el parámetro bioquímico que mejor se
correlaciona con las lesiones histológicas del hiperparatiroidismo secundario. Se
debe medir a los 6 y 12 meses postrasplante y posteriormente anualmente.
- 25 (OH) Vitamina D: Es aconsejable su medición para prevenir y tratar la
frecuente insuficiencia de vitamina D detectada en los pacientes trasplantados.
- Técnicas de Imagen:
- Radiología ósea: En la actualidad la evaluación radiológica ósea está indicada sólo
en aquellos pacientes con historia previa de fracturas. En los pacientes asintomáticos no
está justificada. Estos estudios son útiles para detectar calcificaciones vasculares.
- Densitometría ósea:
Proporciona información de cambios en el contenido mineral óseo pero no del tipo
de enfermedad ósea subyacente. Su relación con el riesgo de fractura en la población
7
trasplantada no está claramente definido sin embargo ha demostrado ser de gran utilidad
para el seguimiento de la masa ósea postrasplante por lo que debe utilizarse para el
manejo terapéutico de los pacientes.
- Biopsia ósea:
Sólo indicada de manera excepcional y en las siguientes situaciones: fracturas de
stress, sintomatología y/o analítica no clara y sospecha de enfermedad ósea por
aluminio.
ALTERNATIVAS TERAPEÚTICAS
En ausencia de datos clínicos establecidos en la población trasplantada las guías
clínicas actuales recomiendan para el tratamiento y prevención de la osteopenia –
osteoporosis en pacientes trasplantados basarse en los datos de evidencia clínica
disponibles de otras poblaciones de estudio. Además del tratamiento específico, que se
desarrolla más adelante, hay que tener en cuenta las medidas preventivas para reducir el
riesgo de fracturas. Estas incluyen: Uso de dosis bajas de corticoides durante un periodo
limitado de tiempo en el periodo pretrasplante en pacientes en lista de espera de
trasplante renal, ejercicio físico de al menos 30 min, identificación y tratamiento de
factores de riesgo de osteoporosis, evitar consumo de alcohol o nicotina y terapia
sustitutiva hormonal en mujeres postmenopaúsicas.14
El tratamiento específico incluye medidas para la prevención de pérdida de masa
ósea y el tratamiento del hiperparatiroidismo persistente15. Algunas de estas medidas
preventivas deben de iniciarse inmediatamente después del trasplante. El tratamiento
con bifosfonatos o vitamina D en cualquier momento del trasplante tiene un efecto
beneficioso sobre las alteraciones del metabolismo óseo mineral.
8
Tratamiento de prevención de pérdida de masa ósea tras el trasplante16,17,18:
- Metabolitos activos de la vitamina D y análogos: Reducen la pérdida ósea
postrasplante normalizando la absorción intestinal de calcio y suprimiendo la secreción
de PTH. Deben administrarse en pacientes que reciban esteroides junto con suplementos
de calcio como prevención de las fracturas postrasplante. Por el riesgo de hipercalcemia
se pueden emplear lo activadores selectivos del receptor de la vitamina D como el
paricalcitol.
- Bifosfonatos: Han demostrado su eficacia en disminuir el riesgo de fracturas y de
pérdida de masa ósea en mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis y en la
osteoporosis inducida por esteroides. Así mismo en la población trasplantada existen
también diversos estudios que han evaluado la eficacia de estas drogas en el tratamiento
de la osteoporosis en el postrasplante renal obteniendo resultados favorables. Los
bifosfonatos mejoran la densidad ósea y disminuyen el riesgo de fracturas. Deben
reservarse para los pacientes con riesgo de fractura. Las dosis recomendadas de las
diferentes alternativas son:
Pamidronato, 60 mg iv, la dosis se puede repetir al mes o a los 3 meses
Ác. Zoledrónico, 4 mg iv dosis única
Alendronato, 70 mg oral semanal
Risedronato, 35 mg oral semanal
En las figuras 3 y 4 se muestran los algoritmos de tratamiento / prevención de pérdida
de masa ósea en pacientes con trasplante renal con y sin riesgo de fractura propuestos
por la SEN para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo mineral en los
pacientes con ERC.
9
Tratamiento para controlar el hiperparatiroidismo persistente19,20,21,22:
- Cinacalcet: Es un calcimimético tipo II. Se comporta como un activador alostérico del
receptor sensor de calcio, incrementando la sensibilidad del receptor a la activación por
el calcio extracelular. El cinacalcet directamente disminuye los niveles de PTH y de
calcio sérico. Se ha aprobado su uso en pacientes con ERC, sin embargo se desconoce si
tiene la misma eficacia en pacientes trasplantados. No obstante se han publicado
diversos estudios en los que el uso de calcimiméticos se ha demostrado eficaz en el
control de la hipercalcemia secundaria ya que producen una reducción a corto plazo del
calcio y una disminución de la PTH, cambios que se mantienen mientras se usa el
fármaco pues cuando se retira se observan en algunos casos una recaída del
hiperparatiroidismo. La dosis inicial aconsejable es de 30 mg/día.
- Nuevos tratamientos de la osteoporosis23,24,25: Estroncio, PTH cíclico y denosumab.
Todavía no han sido empleados en el contexto del tratamiento de la osteopenia –
osteoporosis en el postrasplante renal, sin embargo a medida que vamos conociendo
mejor la fisiopatología de estas alteraciones se presentan como una opción futura.
10
Tabla 1.- Factores de riesgo de fractura de novo y enfermedad ósea en trasplante renal.
TRASPLANTE RENAL
FRACTURA DE NOVO
ENFERMEDAD ÓSEA
Mujer
Análogos Vit D pretrasplante
> 60 años
Esteroides u otros inmunosupresores pre tx
Fracturas previas
Anticonvulsivantes pre tx
Esteroides previos
Inmovilización
PTHI > 500 pg/ml
MALNUTRICIÓN
11
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13
Figura. 1: Factores implicados en la patogénesis de la enfermedad mineral ósea. (Modificado de Sadiddenn et al)
Masa renal
Retención de fósforo
Hipocalcemia
Descenso de calcitriol
Calcitriol
Alteración de la función y crecimiento
de la gándula paratiroides
Fósforo
Masa renal
? Acidosis
Niveles bajos de calcitriol
Receptor de Vit D
Hiperplasia glándula paratiroides
Masa glándula paratiroides
Fósforo
Enfermedad mineral ósea - Hiperparatiroidismo
Resistencia esquelética
Fósforo
Receptor de PTH
Calcitriol
Resistencia al calcitriol
Resistencia esquelética
Fósforo
Hipocalcemia
Hipocalcemia
? Calcitriol
? Toxinas urémicas
Figura 2. Factores que contribuyen a la enfermedad ósea postrasplante. (Modificado de Sadiddenn et al)
Alteraciones metabolismo óseo
mineral pre Tx renal
Inmunosupresores
Esteroides
Hiperparatiroidismo persistente
Actividad osteoclástica
Masa ósea
Enfermedad ósea post Tx renal
Formación ósea
Mineralización ósea
Actividad osteoblástica
Apoptosis
Hipofosfatemia
Glucocorticoides
Figura 3. Algoritmo de tratamiento de pérdida de masa ósea en pacientes con trasplante renal con riesgo de fractura
Factores Riesgo de Fractura
SI
DEXA basal
No Osteoporosis
Osteoporosis
PTH > 60 pg/ml
Vitamina D3: 30.000 ui/mes
Bifosfonatos:
O
-Risendronato semanal
Calcitriol 0.5 mcg/48 h
-Alendronato semanal
+
-Pamidronato 60 mg
Calcio 0.5 g/día
DEXA 6 meses
No disminución DMO
-Zolendronato 4 mg
Disminución DMO
Bifosfonatos
Figura 4. Algoritmo de tratamiento de pérdida de masa ósea en pacientes con trasplante renal sin riesgo de fractura
Factores Riesgo de Fractura
NO
Esteroides + AntiCal
No esteroides
Vitamina D3: 30.000 ui/mes
O
Calcitriol 0.5 mcg/48 h
+
Calcio 0.5 g/día
No profilaxis
Capítulo 6
Valoración de función renal e indicaciones para el inicio de diálisis
José Luis Teruel1, Jaime Torrente2, Milagros Fernández Lucas1, Roberto Marcén1,
Emilio González Parra3, Sofia Zarraga4, Gorka García4.
Servicio de Nefrología
1. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
2. Hospital Clínico de San Carlos. Madrid.
3. Hospital de la Defensa. Madrid.
4. Hospital de Cruces. Barakaldo
Correspondencia:
Dr J.L.Teruel
Servicio de Nefrología
Hospital Ramón y Cajal
Carretera de Colmenar km 9,100
28034 Madrid
e-mail: [email protected]
1
RESUMEN
1.-VALORACION DE LA FUNCION RENAL
1.A.- Para el seguimiento de la función del injerto renal debe medirse el filtrado
glomerular mediante fórmulas que utilizan la concentración sérica de creatinina. La
ecuación más utilizada es la fórmula abreviada MDRD.
2.B.- Todos los enfermos trasplantados deben ser incluidos en el grupo de Enfermedad
Renal Crónica aunque el filtrado glomerular sea normal y no haya evidencia de daño
renal.
3.C.- Las medidas de intervención propuestas en la clasificación de la Enfermedad
Renal Crónica para su instauración progresiva en los estadios 1 a 3, deben ser aplicadas
de entrada a todos los enfermo trasplantados.
2.-COMIENZO DE DIALISIS
2.A.- A pesar de recibir atención nefrológica a lo largo de toda la evolución, los
enfermos con disfunción crónica del injerto que reanudan tratamiento con diálisis, lo
hacen de forma más tardía y con más complicaciones relacionadas con la uremia, que
los enfermos que se dializan por primera vez.
2.B.- Para invertir esta tendencia, hay que considerar el tratamiento con diálisis cuando
el filtrado glomerular sea inferior a 15 ml/min/1,73 m². En el momento en que aparezca
cualquier complicación relacionada con la uremia que no responda al tratamiento
conservador, el inicio de la diálisis es mandatorio.
3.- INICIO PROGRAMADO DE LA DIALISIS
3.A.- La reanudación de diálisis de forma no programada en el enfermo trasplantado es
difícil de justificar si tenemos en cuenta que ha recibido atención nefrológica a lo largo
de toda su evolución.
2
3.B.- La realización de un nuevo acceso vascular en estos enfermos puede ser
problemática dependiendo de los antecedentes de fístulas trombosadas. Es importante
una valoración precoz por el Servicio de Cirugía Vascular.
3.C.- Como norma general debe seguirse el mismo criterio aconsejado para el enfermo
no trasplantado: el acceso vascular debe plantearse cuando el filtrado glomerular sea
inferior a 20 ml/min/1,73m².
3.D.- El enfermo que vaya a ser tratado con diálisis peritoneal precisa un seguimiento
muy estrecho para poder programar la colocación del catéter peritoneal con un mínimo
de 15 días antes de comenzar el entrenamiento.
3
INTRODUCCION
La disfunción del injerto renal es una situación de enfermedad renal crónica, y
como tal debe ser considerada a efectos de clasificación y tratamiento. Sin embargo
tiene algunas peculiaridades que le confieren características propias. La existencia de un
periodo previo de diálisis, el tratamiento inmunosupresor y la inflamación asociada al
rechazo, son circunstancias específicas de esta entidad que no se contemplan en la
enfermedad renal crónica del paciente no trasplantado.
En este capítulo vamos a analizar la medida de la función del injerto y el
momento en que se debe iniciar el tratamiento con diálisis, resaltando los aspectos que
marquen alguna diferencia con respecto a las diferentes guías existentes sobre
enfermedad renal crónica en general.
VALORACION DE LA FUNCION RENAL
El mejor marcador de la función del riñón es la tasa de filtración glomerular. El
método de referencia para su cálculo es el aclaramiento de inulina o de otras sustancias
exógenas (iotalamato, EDTA, DTPA o iohexol), procedimientos complejos y difíciles
de aplicar en la rutina diaria. El método usado tradicionalmente en la práctica clínica es
el aclaramiento de creatinina, que sobreestima el filtrado glomerular conforme
disminuye la función renal. En la actualidad se prefiere estimar el filtrado glomerular
mediante ecuaciones a partir de la concentración sérica de creatinina: no es necesaria la
recolección minutada de orina y
aclaramiento de creatinina
el resultado es igual o más fidedigno que el
(1). En la fase de enfermedad renal crónica avanzada
(estadios 4 y 5), el filtrado glomerular se puede considerar equivalente a la media
aritmética de los aclaramientos de urea y creatinina (2-4). La concentración sérica de
4
cistatina C es útil para detectar reducciones leves de la función renal pero no ha
mostrado superioridad sobre las fórmulas de estimación, sobre todo en estadios
avanzados de enfermedad renal crónica (1,5).
La Guía K/DOQI recomienda calcular la tasa del filtrado glomerular mediante
las ecuaciones que utilizan la concentración sérica de creatinina. Las dos fórmulas
aconsejadas en el adulto por su mayor precisión, son la de Cockroft-Gault normalizada
para 1.73m² y la fórmula abreviada de cuatro parámetros del estudio MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease) (6). En el paciente no trasplantado se ha
impuesto la fórmula abreviada MDRD por su mayor facilidad de aplicación, y porque
en la mayoría de los estudios realizados en diferentes poblaciones obtuvo un buen grado
de concordancia con el método de referencia (7). Es la fórmula recomendada en el
Documento de Consenso elaborado por la Sociedad Española de Nefrología y la
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, sobre la Utilización
de Ecuaciones para la Estimación del Filtrado Glomerular en Adultos.
La concentración sérica de creatinina, el aclaramiento de creatinina y el filtrado
glomerular estimado por fórmulas, son los tres métodos empleados en la clínica para
valorar la función del riñón trasplantado. La concentración sérica de creatinina es el
parámetro que se ha utilizado tradicionalmente para el seguimiento del trasplante renal,
pero no refleja de forma segura la función del injerto ni su velocidad de deterioro. El
aclaramiento de creatinina sobreestima la función del trasplante, su precisión mejora
notablemente tras la administración de cimetidina pero no resulta un procedimiento fácil
de aplicar de forma rutinaria (8). Es de nuevo la estimación del filtrado glomerular
mediante ecuaciones basadas en la concentración sérica de creatinina el procedimiento
preferido para valorar la función del riñón trasplantado. Existe una ecuación específica
para el trasplante renal (9), pero la fórmula MDRD sigue siendo la más utilizada a pesar
5
que seis estudios clínicos observaron que pierde precisión en el enfermo trasplantado
(10-15). La administración crónica de corticoides y las alteraciones inmunológicas e
inflamatorias del rechazo crónico, disminuyen la masa muscular y la generación de
creatinina, y condicionan que la relación entre concentración de creatinina y filtrado
glomerular sea distinta a la observada en el paciente con enfermedad renal crónica no
trasplantado. La metodología utilizada para calcular la concentración de creatinina,
también puede contribuir a explicar estas diferencias: en el enfermo trasplantado la
precisión de la fórmula MDRD aumenta si se efectúa la calibración del resultado con
respecto a un método de referencia (7). A pesar de estas limitaciones, en la mayoría de
los estudios comparativos realizados en enfermos trasplantados, la fórmula abreviada
MDRD mostró ser mas fidedigna que el resto de las fórmulas analizadas (10-12,
14,16,17). Además tres series comprobaron que su uso tiene utilidad clínica en el
trasplante renal: la medida de la función del injerto realizada con dicha fórmula se
correlacionó bien con las complicaciones y con el pronóstico
(18-20). Un dato
relevante es que la exactitud de las fórmulas de estimación del filtrado glomerular no se
ve influida por el tipo de tratamiento inmunosupresor utilizado (17).
Los estudios realizados para valorar la utilidad de la cistatina C en el enfermo
trasplantado dan resultados controvertidos. El tratamiento inmunosupresor puede afectar
los niveles de cistatina C, y con los datos disponibles no parece que la concentración
sérica de cistatina C ni las diversas fórmulas derivadas de la misma, aporten ventajas
relevantes para medir la función del injerto con respecto a las ecuaciones basadas en la
concentración de creatinina (21-24).
El cálculo del filtrado glomerular en la etapas avanzadas de enfermedad renal
como la media aritmética de los aclaramientos de urea y creatinina, se ha utilizado poco
en trasplante renal. Tiene una buena concordancia con la fórmula MDRD (16), pero no
6
ha sido validado con los métodos de referencia. Extrapolando las recomendaciones para
el enfermedad renal crónica, en los casos con gran alteración de la masa muscular
(desnutrición severa, amputación, enfermedades neurológicas, dieta vegetariana, hábito
muscular), se debería valorar la función del injerto en los estadios 4 y 5 con la media
aritmética de los aclaramientos de urea y creatinina, y en los estadios previos con el
aclaramiento de creatinina (4,6).
El Grupo de Trabajo V de la Conferencia de Lisboa para el Cuidado del
Enfermo Receptor de un Trasplante Renal considera que el control rutinario de la
función del riñón trasplantado debe realizarse con la tasa de filtrado glomerular, según
las recomendaciones de la Guía K/DOQI, sin definirse por la fórmula a utilizar (25). No
encuentra ninguna razón para excluir al trasplante renal de los estadios de clasificación
modificados en la Guía K/DIGO, en la que se establece que el enfermo trasplantado
debe ser considerado siempre como portador de enfermedad renal crónica, aunque no
tenga marcadores de daño renal (26). Con respecto a las medidas de intervención
aconsejadas en cada etapa, el Grupo de Trabajo V de la Conferencia de Lisboa opina
que la existencia de una fase de enfermedad renal crónica previa al trasplante representa
una diferencia fundamental con el enfermo no trasplantado y por tanto, las actuaciones
propuestas para ser implantadas de forma progresiva desde el estadio 1 al 3, deben
aplicarse a todos los enfermos trasplantados independientemente del grado de filtrado
glomerular (25). Ver Tabla 1.
COMIENZO DE DIALISIS
El comienzo del tratamiento con diálisis en la enfermedad renal crónica es el
resultado de la conjunción de dos opiniones que muchas veces son opuestas. Por una
parte tenemos el criterio profesional del nefrólogo que debe establecer cuando es el
7
momento adecuado. Por otra parte está la actitud del enfermo que suele ser reticente a
empezar un tratamiento que va a modificar sustancialmente su estilo de vida, e insiste
en retrasar ese instante todo lo posible. Un hecho conocido en la práctica clínica es que
el enfermo trasplantado muestra mayor resistencia a reanudar el tratamiento con diálisis
que la primera vez que tuvo que hacerlo.
La dificultad del tema aumenta porque desde el punto de vista médico, el
momento idóneo para iniciar el tratamiento con diálisis crónica no está claramente
definido. Teóricamente el momento óptimo sería aquel en el cual un retraso del mismo
se asociara a un aumento de la morbilidad o mortalidad. En la práctica, se intenta definir
mediante datos analíticos y clínicos. La tasa de filtrado glomerular y la aparición de
complicaciones atribuibles a la uremia son los dos parámetros utilizados para concretar
el comienzo del tratamiento renal sustitutivo. El Kt/V ya no es considerado en ninguna
Guía como parámetro adecuado para decidir el inicio de la diálisis (2-4).
En el enfermo no trasplantado, se ha intentado determinar si el inicio precoz de
diálisis, con una tasa más alta de filtración glomerular, se asocia a menor morbilidad y
mayor supervivencia. Los resultados son controvertidos (27,28), e incluso en un estudio
se objetivó un aumento de la mortalidad en el grupo que comenzó la diálisis con un
filtrado glomerular más alto, resultado que no pudo ser atribuido a una mayor
comorbilidad (29). Para intentar aclarar este dilema, se está realizando el ensayo clínico
IDEAL cuyos resultados se conocerán en los próximos meses (30). Por lo que respecta
al momento de reiniciar la diálisis en el enfermo con disfunción crónica del injerto, solo
hay un estudio en este sentido y observó la existencia de una relación inversa entre el
grado de función renal al reanudar el tratamiento renal sustitutivo y la morbilidad en los
meses posteriores definida por las necesidades de hospitalización (31) .
8
La mayor tasa de mortalidad a lo largo de toda la evolución del enfermo
trasplantado se detecta en el periodo de transición de trasplante a diálisis tras el fallo del
injerto (32). A pesar de la gran relevancia clínica que tiene este momento, todos los
estudios realizados concluyen que los enfermos con disfunción crónica del injerto renal
reanudan tratamiento con diálisis con una tasa de filtrado glomerular y con un estado de
complicaciones urémicas, que están lejos de lo establecido en las Guias Clínicas y que
se comparan desfavorablemente con la situación al inicio de diálisis de los enfermos no
trasplantados (20,31,33).
La remisión tardía del enfermo a un Servicio de Nefrología se asocia a inicio
retrasado del tratamiento con diálisis
y a peor control de las complicaciones
relacionadas con la uremia (34-35). El enfermo trasplantado, es atendido por el equipo
de Nefrología a lo largo de toda la evolución, y sin embargo se da la paradoja que
cuando precisa reiniciar el tratamiento con diálisis lo hace más tarde y en peor situación
clínica que el enfermo con insuficiencia renal crónica no trasplantado, cuyo periodo de
seguimiento nefrológico pudo haber sido mucho menor. Es probable que la atención
nefrológica en el enfermo trasplantado se haya enfocado más a la preservación de la
función del injerto que a la prevención de las complicaciones relacionadas con la
uremia. El fin del trasplante es vivido con sensación de fracaso tanto por el equipo
médico como por el enfermo; el deseo de prolongar la vida del injerto y la resistencia
del paciente a reanudar el tratamiento con diálisis, ayudan a comprender el retraso en el
inicio de la misma.
Anemia, desnutrición, hipertensión arterial, acidosis metabólica y dislipemia,
son hallazgos frecuentes en la etapa final del trasplante renal (18-20,31,33). Todos ellos
se han relacionado con la aparición de accidentes cardiovasculares y episodios
infecciosos, que son las dos principales causas de mortalidad tras la vuelta a diálisis
9
(36).
Los efectos secundarios de la medicación inmunosupresora y el estado de
inflamación crónica inciden sobre una situación de insuficiencia renal que se prolonga
más de lo debido, y contribuyen al desarrollo de estas complicaciones cuya prevalencia
es superior a la observada al inicio de la diálisis en el enfermo no trasplantado. Su
prevención y control no son fáciles de lograr. El mantenimiento de la inmunosupresión
alarga la vida del injerto prolongando el periodo de uremia, pero su reducción favorece
la aparición de los fenómenos inflamatorios asociados a rechazo con repercusión
negativa sobre anemia y nutrición.
La Guía Española de Enfermedad Renal Crónica (37), en conformidad con otras
Guías Internacionales (2-4), señala dos momentos en los que se debe comenzar el
tratamiento sustitutivo en la enfermedad renal crónica: cuando el filtrado glomerular sea
inferior a 15 ml/min/1.73 m² y haya alguna complicación urémica no corregible con
tratamiento convencional, y siempre que el filtrado glomerular sea inferior a 6
ml/min/1.73 m² aunque el enfermo esté asintomático. En pacientes con edades extremas
y en aquellos con enfermedades asociadas, se recomienda el inicio precoz (incluso con
un filtrado glomerular superior a 15 ml/min/1.73 m²), aunque tengan poca
sintomatología.
En ninguna de las diferentes Guias Clinicas se hace referencia específica a los
enfermos con fallo crónico del injerto, y se asume que se debe aplicar el criterio
aconsejado para
el resto de la
población incidente. Teniendo en cuenta la alta
prevalencia de complicaciones detectadas en esta situación, la mayoría de los enfermos
trasplantados estarán incluidos en el grupo en el que se debe programar el inicio del
tratamiento renal sustitutivo de forma precoz, en cuanto se alcance el estadio 5 de
enfermedad renal crónica. El comienzo de la diálisis no soluciona todos los problemas:
la inflamación crónica con sus consecuencias (resistencia a la acción de los agentes
10
eritropoyéticos y desnutrición) puede persistir tras la diálisis y solo se resuelve con la
nefrectomía del injerto (38).
INICIO PROGRAMADO DE DIALISIS
Muchos enfermos pierden la fístula arteriovenosa tras el trasplante renal y
llegan a la fase de disfunción avanzada del injerto sin acceso vascular disponible. El
inicio no programado de diálisis se asocia a mayor desnutrición, peor control de la
anemia y aumento de morbilidad y mortalidad. (34-35).
Una de las causas de la
ausencia de programación es la referencia tardía a un Servicio de Nefrología. No es ésta
la situación en el enfermo trasplantado, y sin embargo la proporción de ellos que
reanuda tratamiento con diálisis sin acceso vascular definitivo o sin catéter peritoneal,
no es despreciable.
La Guía Española de Accesos Vasculares recomienda realizar fístula
arteriovenosa cuando la tasa de filtrado glomerular sea inferior a 20 ml/min (39). No
hay unanimidad sobre la validez de este criterio en el enfermo trasplantado. El Grupo de
Trabajo V de la Conferencia de Lisboa (25) aconseja la realización del acceso vascular
durante el estadio 4 solo si se comprueba una tendencia a la disminución de la función
del injerto. Argumenta que hay enfermos en dicho estadio que mantienen un filtrado
glomerular estable durante mucho tiempo. Pero también se ha observado que el ritmo de
progresión puede acelerarse en las etapas finales de la disfunción del injerto, con un
descenso rápido de la función renal en los últimos 3-6 meses (31,33). La presencia de
una fístula arteriovenosa en la etapa prediálisis, aunque sea durante un periodo
prolongado de tiempo, no suele representar ningún problema para el enfermo. No parece
prudente retrasar la programación del acceso vascular hasta que se objetive un deterioro
de la función del injerto, que puede ser rápido e imprevisible.
11
La realización de un nuevo acceso vascular en estos enfermos suele ser
problemática dependiendo del número de fístulas agotadas durante el periodo previo de
diálisis. La dificultad de cada caso tras su valoración por el Servicio de Cirugía
Vascular, y las singularidades de cada Hospital en lo que respecta al tiempo de espera
quirúrgico, son aspectos decisivos para decidir el momento de programación del acceso
vascular. De forma general parece apropiado atenerse a las indicaciones de la Guía
Española para Accesos Vasculares en enfermos no trasplantados, con las matizaciones
propias de cada caso y cada centro. Por último, no hay que olvidar que las medidas para
la preservación de la red venosa deberían mantenerse en todo enfermo trasplantado,
ante la eventualidad de la necesidad de diálisis en un futuro (39).
La diálisis peritoneal es una opción válida para los enfermos con disfunción
crónica del injerto. Al contrario de lo que sucede con la fístula arteriovenosa, no es
recomendable la presencia de un catéter peritoneal durante un tiempo prolongado en la
etapa prediálisis. La Guía Española de Diálisis Peritoneal aconseja su implantación 1520 días antes de comenzar el entrenamiento (40). El seguimiento individualizado de
cada enfermo es el que determina el momento de su inserción.
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failure: The impact of non-immunologic factors. Kidney Int 2002; 62: 1875-1883.
37.- Guía Clínica de Enfermedad Renal Crónica de la Sociedad Española de Nefrología:
Indicaciones para el inicio de técnicas de depuración extrarrenal. Nefrología (en
prensa).
38.- López Gómez JM, Pérez-Flores I, Jofré R, Carretero D, Rodríguez-Benítez P,
Villaverde M, Pérez-García R, Nassar GM, Niembro E, Ayús JC: Presence of a failed
kidney transplant in patients who are on hemodialysis is associated with chronic
inflammatory state and erythropoietin resistance. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 24942501.
15
39.- Guía de Acceso Vascular en Hemodiálisis de la Sociedad Española de Nefrología.
Nefrología 2005; XXV (Supl 1): 7-15.
40.-Guía de Práctica Clínica en Diálisis Peritoneal del la Sociedad Española de
Nefrología. Nefrología 2006; 26 (Supl 1): 57-66.
16
TABLA
1:
CLASIFICACION
Y
PLAN
DE
ACTUACION
DE
LA
ENFERMEDAD RENAL CRONICA
(Modificación propuesta por la Conferencia de Lisboa para el Cuidado del
Enfermo Receptor de un Trasplante Renal) (25).
Estadio
FG(ml/min/1,73m²)
1
≥ 90 con daño renal
o trasplante
2
3
60-89
30-59
4
15-29
5
< 15
Medidas de intervención en
población no trasplantada
-Diagnóstico y tratamiento.
-Tratamiento de comorbilidad.
-Enlentecimiento del ritmo de
progresión.
-Reducción del riesgo de
enfermedad cardiovascular.
Estimación de la progresión.
Evaluación y tratamiento de las
complicaciones
de
la
insuficiencia renal.
Medidas de intervención en
trasplante renal
-Diagnóstico y tratamiento.
-Tratamiento de comorbilidad.
-Enlentecimiento del ritmo de
progresión.
-Reducción del riesgo de
enfermedad cardiovascular.
-Estimación de la progresión.
- Evaluación y tratamiento de las
complicaciones
de
la
insuficiencia renal.
Preparación para tratamiento
renal sustitutivo.
Tratamiento renal sustitutivo (si
hay uremia).
Preparación para tratamiento
renal sustitutivo.
Tratamiento renal sustitutivo (si
hay uremia).
17
Capítulo 7.
Elección de la modalidad de diálisis en la insuficiencia renal avanzada del paciente
trasplantado renal
Sofia Zarraga1, Gorka García1,José Luis Teruel2, Jaime Torrente3, Milagros Fernández
Lucas2, Roberto Marcén2, Emilio González Parra4.
Servicio de Nefrología
1. Hospital de Cruces. Barakaldo
2. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
3. Hospital Clínico de San Carlos. Madrid.
4. Hospital de la Defensa. Madrid.
Correspondencia:
Sofia Zarraga
Hospìtal de Cruces
Servicio de Nefrología. Planta 7ª
Plaza de Cruces s/n. 48903 Barakaldo
1
RESUMEN:
La elección de la modalidad de diálisis más apropiada para los pacientes que pierden un
injerto renal es una pregunta no resuelta. La mayoría de pacientes reinician tratamiento
sustitutivo con hemodiálisis ( HD). Hay varias razones para ello:
1-En la mayor parte de los programas predomina la HD sobre la diálisis peritoneal (DP)
2-La urgencia para el inicio del tratamiento obliga a la HD
3-El temor a las complicaciones infecciosas por la necesidad de mantener cierto grado
de inmunosupresión para evitar fenómenos inmunes y preservar la función residual en el
caso de la DP
Muchos pacientes que pierden su injerto se podrían beneficiar de la diálisis peritoneal,
manteniendo un estilo de vida más parecido al que tenían en trasplante, preservando
árbol vascular en casos de niños y jóvenes y como alternativa si no hay acceso vascular.
La mortalidad en los pacientes que regresan a diálisis tras el fallo crónico del injerto
respecto a la de pacientes que inician diálisis como primer tratamiento sustitutivo parece
ser mayor. Sin embargo no hay diferencias de mortalidad entre los pacientes que inician
HD o DP
Los estudios que comparan la tasa de peritonitis en DP tras la pérdida de un injerto y sin
injerto renal previo no obtienen resultados homogéneos. La supervivencia de la técnica
DP tras perder un injerto es similar a la de la DP inicial
Al comparar la supervivencia de la técnica entre la HD y la DP en estos pacientes,
retrospectivos y sesgados estudios encontrados sugieren que ambas técnicas presentan
un pronóstico superponible.
2
Con todo ello debemos concluir que la elección de la modalidad de diálisis tras la
pérdida de un injerto debe seguir criterios similares a los que se aplican en pacientes que
inician diálisis como primer tratamiento sustitutivo
3
INTRODUCCION
La característica común a todos los aspectos relevantes para la decisión de la modalidad
de diálisis aconsejable tras la pérdida de un injerto renal es la práctica ausencia de
evidencia suficiente para tomar decisiones en uno u otro sentido. Así, no existe en
ninguno de ellos evidencia de nivel superior al C al estar basada en estudios de cohortes
o de casos y controles, y si tenemos en cuenta que el escaso número de pacientes
incluidos en estos estudios proporciona a éstos poca potencia estadística, en la práctica
debemos tener en cuanta que en este capítulo se darán recomendaciones de nivel de
evidencia D, es decir, basadas en la experiencia más que en la evidencia.
El grupo de pacientes que regresa a diálisis tras la pérdida del injerto renal tiene una
riesgo mayor de mortalidad y hay que abordarlo como un grupo especial. No hay
evidencia de que la técnica de diálisis tenga un impacto especial en este riesgo y tanto la
HD como la DP son opciones válidas como tratamiento renal sustitutivo en este grupo.
El manejo adecuado de la inmunosupresión y las mejores técnicas de diálisis ( tanto DP
como HD) hacen posible que no desechemos a priori una u otra.
El abordaje de la enfermedad crónica avanzada debe ser multidisciplinar, incluyendo
aspectos educativos e información de las modalidades de la terapia renal sustitutiva, de
forma complementaria y no competitiva. En la literatura del trasplante renal pocos
estudios evalúan el impacto bidireccional entre modalidad de diálisis y supervivencia
del paciente. La mayor experiencia de los grupos en ambas técnicas, el abundante
número de pacientes que precisan un segundo o más injertos a lo largo de su vida y la
necesidad de individualizar los tratamientos nos ayudarán en el futuro a definir la mejor
terapia para cada individuo.
4
COMPARACIÓN ENTRE LA HD Y LA DP EN LA MORBIMORTALIDAD DE
LOS PACIENTES QUE REGRESAN A DIALISIS TRAS LA PERDIDA DEL
INJERTO
Se describe una alta mortalidad en los pacientes que regresan a diálisis tras el fallo
crónico del injerto renal. Analizando datos del USRDS, Ojo
1
comunicó una alta
mortalidad en este grupo a los 5 años (35% para no diabéticos y 50% para diabéticos),
resultados similares a los reportados por Meir-Kriesche 2
Destacamos dos estudios recientes
3,4
que sugieren que la mortalidad de este grupo es
mayor que la de pacientes que inician diálisis por primera vez, incluso al comparar
grupos de igual situación en lista de espera para trasplante.
No hay diferencias en la supervivencia de los pacientes que inician DP o HD tras perder
el injerto. Los escasos estudios que comparan ambos grupos encuentran similar
supervivencia ( Tabla 1). 7, 10, 12
Tampoco hay diferencias de mortalidad comparando los pacientes que inician DP sin
injerto previo que los que lo hacen tras su pérdida ( Tabla 1). Únicamente Sasal
encuentra mayor mortalidad en los pacientes con injerto renal, en una cohorte de 42
pacientes comparada con una cohorte seleccionada aleatoriamente de 43 pacientes que
inician diálisis peritoneal de novo 5.
Davies estudia 45 pacientes con fallo del injerto que inician diálisis, 28 en DP y 17 en
HD, no encontrando diferente supervivencia entre la DP y la HD 7.
De Jonge compara 21 pacientes que inician D.P. postrasplante y 39 pacientes que
inician HD, sin encontrar diferencias significativas en la mortalidad. 10
Badve publicó los resultados del estudio del registro australiano. De 11979 pacientes
que inician D.P. (1991-2004) 309 pacientes lo hicieron tras fallo del injerto. El análisis
5
multivariante no mostró que la técnica de diálisis fuera una variable independiente de
mortalidad 12.
El pronóstico respecto a supervivencia de pacientes que comienzan D.P. tras fallo del
injerto es al menos superponible a la de los que inician HD. Ahora bien, todos estos
estudios son retrospectivos y presentan varios sesgos, principalmente de selección, y
carecen de información clínica importante (como la concerniente a la inmunosupresión
o el riesgo vascular)
En un análisis retrospectivo realizado en los hospitales del País Vasco y La Rioja
estudiamos 154 pacientes que regresaron a diálisis tras la pérdida del injerto. El 74 % en
HD y el 20% en DP. El resto se trasplantaron
supervivencia
(4%) o fallecieron (4%). La
en este segundo período de diálisis fue mayor en DP (p<0.003)
probablemente asociado a una menor edad media de estos pacientes respecto a los que
iniciaban HD ( 42 años vs 54 años) ( p<0.001).
Hay que tener en cuenta que en nuestro programa el reparto de tratamiento renal
sustitutivo tras la pérdida de función renal de riñones nativos es de 73% para HD y
27% para DP en este grupo estudiado . La correlación entre modalidad de diálisis previa
y secundaria fue del 90% para HD y del 49% para DP.
En nuestra experiencia la adecuada selección de los pacientes , teniendo en cuenta la
edad, el estímulo para mantener una vida autónoma , ausencia de patología severa
concomitante y la ausencia de fenómenos inflamatorios desde el injerto que favorezcan
la minimización de la inmunosupresión , nos animan a indicar la DP sin menoscabo de
inicio o traslado a HD si las circunstancias lo aconsejan.
Como argumento adicional los pacientes que inician DP lo hacen con más precocidad
por la propia necesidad de la técnica ( colocación del catéter, entrenamiento e inicio del
6
tratamiento propiamente dicho). Esto lleva a un mayor cuidado de todos los factores no
relacionados con la inmunosupresión y a un mejor estado clínico prediálisis.
DIFERENCIAS EN LA SUPERVIVENCIA DE TECNICA ENTRE HD Y DP
No existen diferencias significativas en la duración de la técnica entre la HD y la DP en
los pacientes que regresan tras el trasplante. (Tabla 1)
Davies estudia 45 pacientes con fallo del injerto que inician diálisis, 28 en DP y 17 en
HD, no encontrando diferente supervivencia de la técnica entre la P.D y la HD 7.
De Jonge compara 21 pacientes que inician D.P. postrasplante y 39 pacientes que
inician HD. La duración de la técnica tiende a ser mayor en HD y el retrasplante más
frecuente en D.P. 10
Badve publicó los resultados del estudio del registro australiano. De 11979 pacientes
que inician D.P. (1991-2004) 309 pacientes lo hicieron tras fallo del injerto. El análisis
multivariante no mostró que la técnica de diálisis fuera una variable independiente de
mortalidad 12.
En los 154 pacientes estudiados de nuestra serie ( junio 2003-octubre 2007) el fallo de
la técnica es superponible. Probablemente por efecto de la edad la probabilidad de
retrasplante fue mayor en pacientes en DP. Aunque estamos pendientes de analizar la
velocidad de pérdida de función residual en pacientes en DP, la aparición y desarrollo
de técnicas de diálisis automática nocturna ha paliado en parte este problema. Si bien
sigue siendo más frecuente el paso de DP a HD. Como curiosidad tenemos un caso de
regreso a DP automática tras embolización del injerto por problemas inflamatorios
En resumen, pensamos que la evidencia no concluye a favor de una de las técnicas
7
PERITONITIS EN DP CON INJERTO FALLIDO
La peritonitis puede condicionar un aumento de mortalidad del paciente y de fallo de la
técnica.( Tabla 2). Hay pocos estudios enfocados a este aspecto tan importante:
1- Gregoor evalúa la morbilidad y mortalidad en 177 pacientes que recibieron 197
injertos con fallo crónico posterior. Comparando los grupos con y sin
inmunosupresión ( 100 /97) encontraron más mortalidad por infecciones severas
y mortalidad cardiovascular en cualquier modalidad de diálisis. La dosis de
prednisona era de 9,4 mg/ día de media. No se diferencia HD o DP 11
2- Sasal encuentra mayor mortalidad y mayor número de peritonitis ( todas por
Gram negativos) en los pacientes en DP por fallo del injerto. De estos 39/42
tomaban prednisona 5
3- De Jonge no observó mayor número de peritonitis en los pacientes DP y fallo
del injerto. El 86% de los pacientes tomaba dosis bajas de prednisona ( 3,4
mg/día) que se retiraba en 9-12 meses.10
4- Duman no encuentran diferencias en la tasa de peritonitis en los dos grupos en
DP con o sin fallo del injerto. Sólo 4 de 34 pacientes con injerto llevaban
prednisona 8
La inmunosupresión en dosis elevadas puede condicionar un aumento de las
complicaciones infecciosas. Parece que la inmunosupresión en dosis bajas podría ser
bien tolerada, con tasa escasa de infecciones, evitando fenómenos inmunes y
permitiendo el mantenimiento de la función renal residual tan importante en DP.
En nuestra experiencia no hemos tenido mayor número de peritonitis en DP de novo o
tras pérdida de injerto. Así mismo el germen causal ha sido principalmente el
estafilococo y no ha habido ni infección ni fallecimiento por infección con gérmenes
Gram negativos. La pauta de descenso de inmunosupresión ha sido rápida para
8
anticalcineurínicos (<1mes). Buscamos dosis de prednisona ( si la tenían previamente )
de 2,5mg en 2-3 meses y suspensión en 6-8 meses. Mantuvimos dosis pequeñas de
MMF ( 250-500 mg/día) durante el descenso de los corticoides y suspensión en el
mismo tiempo .
Puntualizamos que si individualmente algún paciente presentó
problemas inflamatorios y precisó dosis elevadas de inmunosupresión seguimos las
indicaciones de embolización o nefrectomía del injerto . Cómo curiosidad indicar que
tenemos a un paciente en DP automática e hiperinmunizado que nunca tuvo ni
fenómenos inflamatorios ni peritonitis.
ASPECTOS A CONSIDERAR AL SELECCIONAR LA MODALIDAD DE
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO TRAS LA PERDIDA DE UN INJERTO
La falta de evidencia impide establecer conclusiones o recomendaciones firmes en
relación a la elección de la técnica, pero la experiencia y los pocos estudios disponibles
permiten considerar a ambas técnicas de diálisis como válidas tras el fallo del injerto.
No obstante, hay ciertos aspectos de las circunstancias clínicas de estos pacientes que
deberemos tener en consideración, y que enumeraremos a continuación:
1- Indicaciones generales de la modalidad. El planteamiento a priori, al igual que en
los pacientes que inician por primera vez diálisis debe tener en cuenta las actuales
indicaciones de cada modalidad
13
, que en el caso de la HD serían la voluntad del
paciente, la presencia de daño abdominal importante y la incapacidad de
autotratamiento, y en el caso de la DP la imposibilidad de acceso vascular interno y la
presencia de cardiopatía grave. La inmensa mayoría del resto de indicaciones o
contraindicaciones son relativas. En caso de duda la elección lógica debería ser la DP
dada la mayor dependencia y aprovechamiento de ésta de la función renal residual. Por
otro lado, el paciente potencial candidato a un nuevo Trasplante debe ser informado de
9
sus circunstancias y posibilidades, tanto en el caso del Trasplante de donante cadáver
como de donante vivo, si es posible y procede. También en este aspecto se deben
individualizar las indicaciones.
2- Mantenimiento del injerto. La anulación de su función, tratada en otro capítulo de
estas Guías, sea mediante embolización o mediante nefrectomía, dificultará la DP, por
la dependencia de ésta en la función renal residual para conseguir una diálisis adecuada.
Sin embargo las técnicas actuales para conseguir una ultrafiltración y diálisis adecuada
no contraindicarían la DP a priori
3- Mantenimiento de la inmunosupresión. Este tema también se trata en otro capítulo
de estas Guías. En lo que se refiere a su relación con la técnica de diálisis, diremos que
el ritmo de reducción de la inmunosupresión debería ser más lento en pacientes en DP
para facilitar el mantenimiento de la función renal residual, y más rápido en los
pacientes en HD a través de acceso vascular percutáneo, en los que el riesgo de
infección es mayor, sin obtener apenas beneficio del mantenimiento de función renal
residual. En cualquier caso, la aparición de fenómenos sugestivos de reacción
inmunológica en relación al injerto puede llevar al aumento temporal de la dosis de
inmunosupresores, lo cual va en contra de modalidades que utilicen un catéter como
acceso de diálisis.
4- Seguimiento integrado del paciente. Cuando las maniobra terapéuticas para detener
al progresión de la Nefropatía Crónica del Injerto están agotadas y la función del mismo
está muy deteriorada es importante la coordinación entre las Consultas de trasplante y
las de Prediálisis para conseguir los resultados adecuados, tanto en cuanto a la elección
de la modalidad de tratamiento como a la información que debe recibir el paciente,
como al adecuado manejo tanto de la inmunosupresión como de la medicación
característica de esta fase de la Insuficiencia Renal.
10
BIBLIOGRAFIA:
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primary renal transplant failure and the beneficial effects of repeat transplantation:
multivariate analyses from the United States Renal Data System. Transplantation 1998
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2. Meier-Kriesche HU, Kaplan B. death after graft loss: a novel endpoint for renal
transplantation. Am J Transplant 2002, 2:970-974.
3. Gill JS, Rose C, Pereira BJG, et al. The importance of transition between dialysis and
transplantation in the case of end-stage renal disease patients. Kidney Int 2007;
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4. Rao PS, Schaubel DE, Jia X, et al. Survival on dialysis post-kidney transplant failure:
results from the scientific registry of transplant recipients. Am J Kidney Dis 2007;
49:294–300.
5. Sasal J, Naimark D, Klassen J, et al. Late renal transplant failure: an adverse
prognostic factor at initiation of peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2001; 21:405–410.
6. Mujais S, Story K. Patients and technique survival on peritoneal dialysis in patients
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7. Davies SJ. Peritoneal dialysis in the patient with a failing renal allograft. Perit Dial
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8. Duman S, A çi G, Töz H, et al. Patients with failed renal transplant may be suitable
for peritoneal dialysis. Int Urol Nephrol 2004; 36:249–252.
9. U.S. Renal Data System. USRDS 1999 Annual Data Report 2001; Bethesda, National
Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
10. De Jonge H, Bammens B, Lemahieu W, et al. Comparison of peritoneal dialysis
and haemodialysis after renal transplant failure. Nephrol Dial Transplant 2006;
21:1669–1674.
11. Gregoor PJ, Kramer P, Weimar W, van Saase JL. Infections after renal allograft
failure in patients with or without low-dose maintenance immunosuppression.
Transplantation 1997; 63: 1528–1530
12. Badve SV, Hawley CM, McDonald PS, Mudge DW, Rosman JB, Brown FG,
Johnson DW et al. Effect of previously failed kidney transplantation on peritoneal
dialysis outcomes in the Australian and New Zealand patient populations. Nephrol Dial
Transplant 2006; 21(3):776-83.
13. Arrieta J, Bajo MA, Caravaca F, Coronel F, García-Pérez H, González-Parra E,
Granado A, Martín-Govantes J, Miguel A, Molina A, Montenegro J, Pérez-Bañasco V,
Pérez-Fontán M, Remón-Rodríguez C, Rodríguez-Palomares JR, Ruiz C, SánchezMoreno A, Vega N. Guías de práctica clínica en diálisis peritoneal. Nefrología, 2006, 26
(supl.4): 8-25
11
Tabla 2
AUTOR
AÑO
Gregoor
2001
Nº Fallo
Injerto
197
100 IS
N.
Control
Prednisona
Peritonitis
97 no IS
9,4 mg ± 2
mg
Peritonitis
↑↑con I.S.
Duman
2004
34 DP
82 DP
-
=
Sasal
2001
42 DP
43 DP
6.2 ± 2.1 mg
↑↑ con I.S.
De Jonge
2006
21 DP
39 HD
136 DP
3.4 mg
4.4 mg
=
Estudios que analizan el porcentaje de peritonitis en pacientes con pérdida de injerto y
DP. Los controles son pacientes con inicio de tratamiento renal sustitutivo de novo
Tabla 1
Autor
Periodo
Sasal
Davies
1989-1996
1989-2001
Duman
De Jonge
NA
¿- 2002
Dadve
Mujais
1991-2004
2000-2003
N:Fallo
injerto
42 DP
28 DP
17 HD
34 DP
21 DP
39 HD
309 DP
494 DP
N: Control
43 DP
469 DP
Supervivencia
paciente
Menor
Similar
Persistencia
técnica
Menor
Similar
82 DP
136 DP
Similar
Similar
Similar
Similar
13947 DP
491/479 DP
Similar
Similar
Similar
similar
Estudios que comparan supervivencia del paciente y de la técnica. Los controles son
pacientes con inicio de tratamiento renal sustitutivo de novo
12
Capítulo 8.
Retirada definitiva de la inmunosupresión.
Juan José Cubero1, Enrique Luna1, Román Hernández- Gallego1,Luis Capdevila Plaza2.
Servicio de Nefrología.
1. Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. Badajoz
2. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona.
Correspondencia:
Juan José Cubero
Servicio de Nefrología
Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina
Badajoz
Email: jcuberog senefro.org
@
1
RESUMEN
1. No existen estudios prospectivos y controlados que demuestren la manera más segura y
eficaz de suspender o reducir las dosis de inmunosupresores, y solo algunos centros han
publicado sus propios protocolos.
2. Existen razones de peso para suspender la inmunosupresión, la más importante es el aumento
de incidencia de infecciones. Por el contrario, la rápida suspensión de la misma tampoco esta
libre de problemas, como son: la pérdida de la función renal residual, y la aparición de signos
de intolerancia, con posterior necesidad de nefrectomía, intervención de muy alto riesgo.
3. Las pautas más recomendadas para el manejo de la inmunosupresión:
3.a. Suspensión inmediata de los antimetabolitos, y el descenso lento de la prednisona.
(Fuerza de recomendación C )
3.b En cuanto a los inhibidores de la calcineurina, se pueden suspender, o en caso de
importante diuresis residual, mantener a dosis mas bajas durante 3-6 meses, para luego
suspender de forma lenta. (Fuerza de recomendación C)
4. No hemos encontrado datos que apoyen la prolongación de ningún tipo de
más allá de los seis meses.
2
inmunosupresión
INTRODUCCION
El trasplante renal es considerado como la mejor opción terapéutica para pacientes con
insuficiencia renal crónica en estadio terminal (IRCT). A pesar de los avances producidos en los
últimos años, la supervivencia del injerto a largo plazo no se ha mejorado de forma significativa,
de tal manera que a los 10 años del trasplante, se han perdido un 50% de los injertos. Esto hace
que cada vez sea mayor el número de pacientes que comienzan diálisis, tras el fallo del injerto; y
además las listas de espera, se ven cada vez con mayor número de pacientes, que ya han perdido
uno o varios injertos.
Este grupo de pacientes, cada vez más numeroso, que vuelven a diálisis tras el fallo del
injerto, representan un grupo de alto riesgo, porque tienen mayor morbilidad y mortalidad en los
primeros meses, de causa infecciosa y cardiovascular. A pesar de ello, la situación de estos
pacientes ha recibido poca atención en la literatura y en los diversos foros donde se han tratado
otros aspectos del paciente trasplantado.
En esta guía, hemos tratado los puntos, que consideramos más relevantes para un mejor
manejo de estos pacientes, tales como el momento de comenzar diálisis, el tipo de la misma,
realización o no de nefrectomía, inclusión de nuevo en la lista de espera; y en este apartado de la
monografía, tratamos como manejar, de forma más segura la inmunosupresión en el paciente,
que se considera que ha perdido de forma definitiva su injerto.
ARGUMENTOS
A
FAVOR
Y
EN
CONTRA
DE
MANTENER
LA
INMUNOSUPRESIÓN
La vuelta del paciente a diálisis, después del fallo del injerto, plantea al clínico el problema
de qué hacer con la inmunosupresión, tanto el momento de su retirada, como la forma de hacerlo.
No existen estudios prospectivos y controlados que demuestren la manera más segura y eficaz de
3
suspender y/o reducir las dosis de los diversos inmunosupresores 1.Algunos centros de trasplante
tienen sus propios protocolos que han reportado en algunas publicaciones 2,3.
Las razones más importantes para suspender la inmunosupresión se muestran en la tabla I
Una de las más notables es el aumento de la incidencia de infecciones si se mantiene algún tipo
de inmunosupresión, así en un estudio de pacientes de un solo centro, se demuestra que la
incidencia de infecciones aumenta de 0,68 infecciones/paciente-año a 2,28, en el grupo que
mantiene la inmunosupresión; con la circunstancia agravante de que 5 de estas infecciones
fueron mortales 4. Es un hecho bien demostrado que las infecciones son la segunda causa de
muerte en estos pacientes 5. En el paciente con insuficiencia renal, tanto en programa de diálisis,
por las alteraciones del sistema inmune de la uremia; como en el trasplante, por la medicación
inmunosupresora, existe un aumento de la incidencia de infecciones. En un estudio retrospectivo
multihospitalario, dirigido por los mismos autores del trabajo anteriormente citado, en el que se
compara la incidencia de infecciones de 177 pacientes, que habían recibido 197 injertos ( 18
segundos injertos y 2 un tercer injerto) que mantienen dosis bajas de inmunosupresión, frente a
90 pacientes en los que se ha suspendido la misma, el riesgo de infección es mayor en el primer
grupo ( 1,7 frente a 0,5 infecciones/paciente-año), odds ratio: 3,4, intervalo de confianza 95%:
2,5-4,5. Además en el grupo que mantiene algún tipo de inmunosupresión, existe una mayor
mortalidad, OR 3,4, intervalo de confianza 95%. 1,8-6,3, de causa infecciosa y cardiovascular.
También en este estudio se demuestra una mayor incidencia de otras complicaciones
asociadas a la inmunosupresión, como son la diabetes y la hemorragia gastrointestinal 6.
Un segundo efecto adverso de mantener la inmunosupresión es el peligro de mayor
incidencia de efectos cardiovasculares, 14 frente a 6, OR 3 (1,1-8; p=0,02) y por ende de la
mortalidad, OR 4,9 (1,8-13,5;p=0,001), ambos efectos son demostrados en el estudio comentado
de Smaakk Gregoor y cols, por lo que estos autores son partidarios de suspender la
inmunsupresión inmediatamente después de la pérdida del injerto. Otro argumento, no
4
despreciable en contra de mantener la inmunosupresión es la toxicidad asociada a la toma de
esteroides, como diabetes, cataratas, osteoporosis…etc 7.
Otro aspecto, que no podemos apoyar en ninguna referencia bibliográfica, pero que es
perfectamente comprensible es el aumento de costes que mantener la inmunsupresión significa,
en un grupo de pacientes que por otra parte, consumen un porcentaje importante de recursos
sanitarios.
Finalmente, entre los argumentos en contra de mantener la inmunosupresión, queremos
resaltar, la dificultad del manejo de algunos inmunosupresores en pacientes en diálisis, como se
ha demostrado cuando son utilizados para tratamiento de la enfermedad de base, LED y
vasculitis ANCA positivo; No existen guías para el manejo de estos fármacos y el riesgo de
infección se eleva exponencialmente 8. Con los inhibidores del la calcineurina, ciclosporina y
tacrolimus, aunque no son metabolizados o excretados por el riñón, ha sido reportada
neurotoxicidad, que podría empeorar las manifestaciones neurológicas de la uremia 9.
Por todo lo expuesto, continuar con la inmunosupresión, podría parecer innecesario,
aumentanto la toxicidad y el riesgo de infección, sin obtener beneficios aparentes, sin embargo la
retirada de la misma puede acarrear algunas complicaciones, que justificación prolongar su uso,
y que están expuestas en la tabla II. Vamos a comentar las más relevantes:
Aparición de rechazo y necesidad de realizar nefrectomía
Los signos de rechazo y/o intolerancia del injerto son. Fiebre, hematuria, dolor y
tumefacción en la zona del injerto, pueden aparecer de forma más frecuente al suspender al
inmunosupresión; sin embargo esto no siempre se evita manteniéndola; así en un articulo
anteriormente citado 6, la tasa de rechazo en el grupo con inmunosupresión es del 12%, frente a
un 18% de en pacientes que la suspenden. En cuanto a la necesidad de nefrectomía, que esto
conlleva; ya hemos hablado en el apartado correspondiente, solamente recordar a modo de
5
resumen, que no es una intervención exenta de riesgos, complicaciones y mortalidad, que su
necesidad de realización es variable entre los grupos, pero es más frecuente en la era de la
ciclosporina (63% frente a 27%) 10, y finalmente que algunos grupos preconizan el embolización,
que es menos traumática para el paciente, y que se ha mostrado eficaz en un importante número
de casos 11.
Pérdida de la función renal residual
La función renal residual se pierde rápidamente después de la suspensión de la
inmunosupresión, tanto en pacientes en hemodiálisis, como en el caso de diálisis peritoneal. Es
de sobra conocido que el mantenimiento de la misma es crítica para proporcionar una dosis de
diálisis adecuada, sobre todo en pacientes en DP
12,13
. Probablemente el mayor beneficio, al
menos desde el punto de vista teórico de mantener la inmunosupresión seria el conservar el
mayor tiempo posible la función renal residual; en este sentido el único trabajo de los revisados,
que se inclina claramente por mantener la inmunosupresión es en pacientes en diálisis peritoneal
14
. Si bien las conclusiones de este estudio deben ser analizadas con cautela, puesto que se basan
en un modelo matemático, que podría ser cuestionado su aplicación en la práctica clínica. Estos
autores reportan una mayor supervivencia de los pacientes que continua con inmunosupresión
(5,8 frente a 5,3 años) y por tanto son partidarios de mantener algún tipo de la misma, para
mantener durante más tiempo, una mayor función renal residual .Aunque en este trabajo no se
reporta una mayor incidencia de peritonitis, otras publicaciones
si han documentado un
incremento de peritonitis en pacientes sometidos a algún tipo de inmunosupresión
15
. Es muy
difícil definir un nivel de función renal residual suficiente, que justifique el mantenimiento de la
inmunosupresión. Quizás estuviera más justificado en los pacientes que vuelven a diálisis
peritoneal. En contra de esta opinión se ha manifestado muy recientemente el grupo de diálisis
peritoneal de Levante, que son contrarios a mantener ningún tipo de inmunosupresión, sobre
6
todo por la mayor incidencia de peritonitis; si bien en su estudio sólo dos pacientes la
mantuvieron 16.
Sensibilización de cara a futuros trasplantes
Es un hecho conocido que la realización de una nefrectomía puede incrementar el nivel de
anticuerpos citotóxicos, comparado con pacientes que continúan con el injerto
17
. La influencia
del ritmo de suspensión de la inmunosupresión en el nivel de anticuerpos no es bien conocida.
Una revisión de 44 pacientes, 6 meses después del fallo del injerto, y con rápido descenso de la
inmunosupresión no incrementa el nivel de anticuerpos después de la nefrectomía 18.
Desarrollo de insuficiencia suprarrenal secundaria
Algunos pacientes, que suspenden los esteroides, después de su vuelta a diálisis, pueden
desarrollar insuficiencia suprarrenal glucocorticoidea, que se manifiesta por: fiebre, fatiga,
debilidad, artralgias, pérdida de peso, sobrecarga de líquidos por pérdida de la capacidad de
ultrafiltración, hipercalcemia moderada y eosinofilia
19
. El diagnostico es por el test de
estimulación con ACTH. Por el contrario cuando se hace una bajada de esteroides, hasta
suspenderlos, en pacientes con injerto funcionante, el desarrollo de insuficiencia suprarrenal es
poco frecuente, según nuestra experiencia personal y la de otros autores 20.
Reactivación de enfermedad renal primitiva
Finalmente, como complicación posible de la suspensión rápida de inmunosupresores, han
sido descritos algunos casos de reactivación de una enfermedad de base. Herrero y cols
21
han
publicado la reactivación de una sarcoidosis, que previamente no había sido correctamente
diagnosticada, al suspender la inmunosupresión después del fallo de un injerto.
PAUTAS RECOMENDADAS
7
Puesto que no existen estudios controlados, ni guías clínicas que determinen con alto
grado de evidencia como debe manejarse la inmunosupresion en esta situación de pérdida del
injerto, después de haber revisado la literatura recomendaríamos las siguientes pautas, según
los protocolos de los centros que los han publicado:
1. Retirada inmediata de la inmunosupresión y nefrectomía anticipada en casos de
perdida precoz del injerto ( tiempo inferior a un año).
2. En caso de pérdida más tardía, proponemos dos pautas:
2. a. Suspensión inmediata de ciclosporina, tacrolimus, micofenolato y
rapamicina. Descender progresivamente la prednisona 1-2 mg/mes, de tal manera que
a los seis meses este retirada todo tipo de inmunosupresión,
2. b. Si el paciente tiene importante diuresis residual, la pauta podría ser:
Suspender antimetabolitos (micofenolato o azatioprina ) inmediatamente. Reducir el
inhibidor de la calcineurina a una dosis diaria y reducir al prednisona a 5 mg/dia.
Mantener estos dos inmunosupresores e ir descendiendo lentamente en 3-6 meses.
3. Ni en las publicaciones más recientes
1,21
, encontramos pautas de actuación en
pacientes que pierden el injerto, y no recibían esteroides. Creemos que estos casos, en
el momento actual, son una minoría. Nuestra opinión, en todo caso es que se
reintroduzcan los esteroides solo en caso de signos de intolerancia.
4. Si se presentan signos de rechazo al suspender la inmunosupresión, pautar
prednisona: 0.3-1 mg/Kg/día, con descenso rápido y preparación para la nefrectomía.
Con estas pautas, las necesidades de nefrectomía se sitúan en un 30% de los casos 1 .
8
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10
Tabla I. Razones para suspender la inmunosupresión
1. Aumento de la incidencia de infecciones
2. Aumento de la incidencia de tumores
3. Aumento de la mortalidad cardiovascular
4. Aumento de los costes
5. Dificultad en el manejo de algunos inmunosupresores en diálisis (metabolismo,
eliminación, toxicidad)
11
Tabla II. Razones para mantener la inmunosupresión
1. Evitar aparición de rechazo agudo
2. Evitar y/o retrasar la trasplantectomía
3. Conservar la función renal residual
4. Disminuir la probable sensibilización anti HLA
5. Evitar aparición de insuficiencia suprarrenal
6. Prevenir reactivación de enfermedad de base
12
ALGORITMOS: MANEJO DE LA INMUNOSUPRESION
I. Pérdida precoz del injerto: < 1 año
• Retirada de toda la inmunosupresión
• Nefrectomía anticipada
13
II. Pérdida más tardía
• Suspender antimetabolitos ( Micofenolato, Azatioprina) o mTOR (Sirolimus ó
Everolimus )
• Bajada lenta de esteroides: 1-2 mg/mes
• Inhibidores de la
calcineurina:
(Ciclosporina o Tacrolimus)
B
A
Mantener ½ dosis 3-6 meses,
según función renal residual
Suspender
Suspender
III. Otras situaciones
• No se debería mantener ningún tipo de inmunosupresión, después de 6 meses
• Si aparecen signos de rechazo al suspender inmunosupresión:
o Prednisona: 0,5-1 mg/Kg/día con descenso rápido, en 5-7 días
o Preparación para nefrectomia
14
Capítulo 9.
Manejo del injerto renal fallido. Nefrectomía versus embolización.
Isabel Pérez-Flores1, Ana Sánchez-Fructuoso1, Roberto Marcén2, Ana Fernández2,
Milagros Fernández Lucas2, José Luis Teruel2
Servicio de Nefrología.
1. Hospital Clínico San Carlos, Madrid.
2. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Correspondencia:
Ana Sánchez Fructuoso
Hospital Clínico San Carlos
C/ Prof. Martín Lagos s/n. 28040. Madrid
Fax: 91 3303492. Email: [email protected]
1
RESUMEN
1. El diagnóstico precoz de un síndrome de intolerancia o de un estado subclínico de
inflamación crónica generada por un injerto no funcionante es uno de los pilares
básicos que debe llevar al nefrólogo a tomar una serie de medidas encaminadas a paliar
esta situación. La presencia de fiebre que no puede ser atribuida a un proceso infeccioso
subyacente, hematuria, dolor y/o aumento de tamaño del injerto son los principales
criterios clínicos para el diagnóstico de un síndrome de intolerancia inmunológica al
injerto. Sin embargo, en muchas ocasiones no existen manifestaciones clínicas y
únicamente nos encontramos con un paciente con datos de inflamación crónica, con
albúmina baja, PCR elevada y resistencia al tratamiento con Agentes Estimulantes de la
Eritropoyesis, que tras la nefrectomía o el tratamiento endovascular se normalizan.
2. La posibilidad de mantener en el tiempo el tratamiento inmunosupresor tras la
entrada en diálisis no es aconsejable porque, aunque puede ser eficaz para evitar que el
paciente desarrolle intolerancia al injerto, se paga un precio muy alto debido al
incremento de las infecciones y de los eventos cardiovasculares (Fuerza de
recomendación A).
3. La nefrectomía es el tratamiento de elección en el caso de la existencia de
determinadas complicaciones como la presencia de sobreinfección añadida, procesos
neoplásicos o un elevado riesgo de rotura del injerto (Fuerza de recomendación A).
4. La cirugía no está exenta de riesgos y se asocia a una considerable tasa de
complicaciones, con la consiguiente prolongación de la estancia hospitalaria, por lo que
recurrir a procedimientos menos invasivos como la embolización puede ser el primer
escalón siempre que no existan contraindicaciones, enumeradas en el punto 3 (Fuerza de
recomendación B).
5. Es recomendable realizar profilaxis con antibioterapia previo al tratamiento
endovascular para evitar complicaciones infecciosas tras la misma (Fuerza de
recomendación B).
2
INTOLERANCIA AL INJERTO. IMPORTANCIA CLINICA
A pesar del aumento progresivo en el número de trasplantes realizados en el mundo, hay
muy poca evidencia en la literatura médica sobre que actitud tomar frente a un injerto
no funcionante en el paciente que vuelve a diálisis. Más de un 50% de los pacientes
pierden el injerto a los 10 años del trasplante, de tal forma que pueden llegar a constituir
entre 4-10% de los pacientes que inician diálisis cada año (1, 2). Pero además, la
pérdida del injerto es un factor de riesgo que se ha asociado a una mayor morbilidad y
mortalidad, aunque las causas que explican este hecho no han sido bien esclarecidas. La
existencia de un proceso inflamatorio crónico o el desarrollo de un síndrome de
intolerancia al injerto es una de las hipótesis que más fuerza ha ganado en los últimos
años (3). La supervivencia del paciente con un trasplante renal fallido que vuelve a
diálisis ha sido un tema muy debatido en los últimos años. Recientes estudios
epidemiológicos demuestran que la supervivencia de esta población es más pobre que la
de otros pacientes renales, siendo mucho más patente aún en el grupo de los diabéticos
(4). Kaplan y Meier-Kriesche analizan la mortalidad de casi 80.000 pacientes
trasplantados renales incluidos en la base de datos americana (USRDS) y comprueban
que la tasa de mortalidad global es tres veces mayor después de la pérdida del injerto
que mientras éste se encuentra funcionante (9.4% frente a 2.8%) (5). Pero más
importante aún es el hallazgo obtenido en distintas series de que los pacientes que
vuelven a diálisis con un injerto fallido presentan una mortalidad significativamente
más elevada que aquellos en diálisis, con edad similar y en lista de espera de trasplante,
que nunca han recibido un injerto (6). Rao y cols. afirman que los pacientes en diálisis
con injerto renal fallido tienen hasta un 78% de mayor mortalidad que los no
trasplantados y esta diferencia se mantiene relativamente constante para todos los
rangos de edad (7). Esta observación conduce a que se intente averiguar cuáles son los
factores, propios y exclusivos de este estado, que provoquen un incrementado riesgo de
3
mortalidad. Uno de los principales hallazgos que pueden justificar este elevado riesgo es
el desarrollo de un síndrome de intolerancia.
Incidencia de intolerancia al injerto
Según Delgado y cols, hasta un 40% de los pacientes que vuelven a diálisis tras un
trasplante renal fallido desarrollan intolerancia inmunológica al injerto cuando se
suspende o disminuye la inmunosupresión. Esta intolerancia se manifiesta por la
presencia de febrícula, malestar general, astenia, hematuria, dolor y/o incremento del
tamaño del injerto, todo ello en ausencia de infección sistémica. En caso de fiebre
aislada, también debe descartarse la insuficiencia adrenal ya que son pacientes tratados
largo tiempo con esteroides, en los que la suspensión de éstos puede causar una crisis
Addisoniana. Como muchos de esos pacientes no tienen función renal residual, la
presentación clínica es a medido atípica y difícil de diagnosticar (8).
La mayoría de estos episodios ocurren durante el primer año después de la pérdida del
injerto, siendo el riesgo acumulado de desarrollo de síndrome de intolerancia del 28, 38
y 40% a 6, 12 y 24 meses, respectivamente (9). Estos autores analizan además posibles
predictores inmunológicos que se asocien con este síndrome, pero no encuentran
ninguna correlación. Sin embargo, Madore y cols describen que los sujetos con historia
previa de varios episodios de rechazo son los que tienen mayor riesgo de desarrollar
intolerancia al injerto y precisar trasplantectomía una vez que se ha interrumpido la
inmunosupresión (10).
Pero no hay que olvidar que las manifestaciones clínicas de intolerancia no son tan
evidentes en algunos casos, con una evolución más tórpida y solapada que puede
dificultar su diagnóstico. López-Gómez y cols. analizan una cohorte de 43 pacientes que
vuelven a diálisis tras la pérdida de un trasplante renal y demuestran que todos
presentan en mayor o menor medida signos de inflamación crónica como se refleja en el
hecho de que, con respecto a un grupo de pacientes incidentes en diálisis, mantienen
4
cifras más elevadas de PCR y más bajas de albúmina y prealbúmina (3). En relación con
un mayor grado de inflamación, estos pacientes están más anémicos y presentan más
resistencia al tratamiento con eritropoietina, lo que concuerda con lo descrito
previamente por Almond y cols, que ya en 1994 afirmaba que los pacientes que vuelven
a diálisis tras un trasplante renal fallido requieren mayores dosis de eritropoietina (11).
Esta situación de inflamación es provocada por el propio injerto y revierte tras la
trasplantectomía, como demuestran López-Gómez y cols. Así, en aquellos pacientes
donde se realiza trasplantectomía por manifestaciones clínicas, se objetiva una mejoría
de los parámetros de anemia y nutrición a los 6 meses de la cirugía, que se equiparan a
los del resto de la población en diálisis; mientras que los pacientes con injerto renal
fallido, clínicamente asintomáticos y que no han sido intervenidos, no presentan una
mejoría de su perfil bioquímico y hematológico a lo largo de la evolución (3).
Inflamación y morbimortalidad
La asociación entre las cifras de albúmina, PCR y anemia y la morbi-mortalidad está
ampliamente descrita en la literatura, tanto en la población general como en los
pacientes con insuficiencia renal crónica en distintos estadios evolutivos. Diversos
estudios epidemiológicos demuestran una fuerte asociación entre malnutrición,
inflamación y arteriosclerosis en los pacientes con enfermedad renal crónica (12-14).
También ha sido descrita la influencia de factores no inmunológicos como la albúmina
en la mortalidad después de un injerto renal fallido. Gill y cols demuestran que la
presencia de unas cifras de albúmina elevadas conlleva un riesgo disminuido de
mortalidad global después de la pérdida de un trasplante renal (15).
A la luz de estos resultados parece necesario hacer un diagnóstico precoz de signos o
síntomas de intolerancia en todo paciente con injerto renal fallido que vuelve a diálisis.
Mantenimiento de inmunosupresión
La reintroducción o el aumento de las dosis de esteroides pueden ayudar a paliar los
síntomas derivados de un síndrome de intolerancia. Algunos autores mantienen a estos
5
pacientes con tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo agudo (16). Kiberd y
Belitsky utilizan una pauta descendente de ciclosporina, la cual se mantiene una media
de 14 meses, consiguiendo una tasa muy baja de nefrectomías, aunque el precio que
pagan es una alta morbilidad debido a infecciones (17). Por tanto, mantener a estos
pacientes con dosis bajas de inmunosupresión de forma crónica no está justificado.
Smak Gregoor y cols. encuentran también una elevada incidencia de infección y
enfermedad cardiovascular en relación con dosis bajas de inmunosupresión en una
cohorte de 197 pacientes con injerto renal fallido. En esta serie, el riesgo de mortalidad
de los pacientes que continúan con tratamiento inmunosupresor es 3.4 veces mayor que
el de aquellos en los que la inmunosupresión es retirada (18). En la actualidad la
mayoría de los grupos suspenden los anticalcineurínicos y los inhibidores de la síntesis
de purinas, dejando únicamente dosis bajas de esteroides, que se suspenden a los 3-6
meses de iniciar diálisis (9).
NEFRECTOMIA. PRINCIPALES INDICACIONES
Todos los argumentos esgrimidos anteriormente apoyan la hipótesis de que mantener un
injerto renal fallido puede suponer un riesgo, en contra de lo que se pensaba
inicialmente. Las ventajas de mantener cierto grado de función renal residual con mejor
control de la ganancia interdiálisis son mínimas, sobre todo teniendo en cuenta que la
diuresis disminuye en el tiempo de forma significativa con los cambios hemodinámicos
de la diálisis y las funciones endocrinas como la producción de eritropoietina y la
hidroxilación de 25 dihidroxicolecalciferol también se pierden.
La nefrectomía sería en teoría el procedimiento de elección en todo paciente que vuelve
a diálisis tras la pérdida del injerto; sin embargo, la existencia de unos riesgos nada
despreciables asociados a la cirugía hace que ésta no se haya generalizado. La
incidencia de trasplantectomía es muy variable según las distintas series (4.5-84.4%)
(19-28), debido a que los criterios en los que se basa cada centro para indicarla son muy
6
distintos. La principal indicación de nefrectomía del injerto es la intolerancia
inmunológica, que constituye entre un 45 y un 97% según las series (20, 21, 29). Otras
indicaciones son la necesidad de espacio para un futuro injerto, la detección de una
neoformación, la proteinuria severa, la infección del injerto o la recurrencia de
infecciones del tracto urinario (20).
En base a lo descrito en la literatura, se recomienda la trasplantectomía en la mayoría de
los casos cuando la pérdida de injerto ocurre en el primer año postrasplante (30). Su
retraso no solo incrementa los costes de hospitalización (31), sino que también expone
al sujeto a posibles severas complicaciones en un futuro, como son infecciones o
neoplasias. Cuando la causa de pérdida del injerto es un problema quirúrgico, como una
trombosis arterial o venosa, la trasplantectomía inmediata es casi obligada. En el caso
de rechazo severo y resistente al tratamiento inmunosupresor, la mayoría de los autores
recomiendan también la nefrectomía para evitar futuras complicaciones como son la
rotura del injerto o el síndrome de intolerancia inmunológica.
Según Varenterghem y cols., un 94% de los injertos que se pierden dentro de los 6
primeros meses postrasplante precisan ser extirpados, mientras que si éste se pierde
después de los 6 meses, el porcentaje de nefrectomías desciende a un 58% (32).
Hallazgos similares encuentra Glicklich y cols., con una incidencia de nefrectomía
precoz del 74% frente a un 35% de nefrectomías tardías o realizadas después de los 6
meses postrasplante (33). Más recientemente, Secin y cols. estudian también una
población de 91 pacientes trasplantectomizados y demuestran que la mayoría de las
nefrectomías son realizadas dentro del plazo de dos años desde la fecha del trasplante y
que casi la mitad de las mismas se hacen dentro del primer año de vuelta a diálisis.
Estos autores estiman que la probabilidad condicionada de precisar nefrectomía después
del primer año desciende del 74% al 31%, siendo rara su indicación a partir de los 28
meses (20).
7
Factores que se han asociado con la realización de trasplantectomía, tanto temprana
como tardía son, según Johnston y cols, la edad inferior a 40 años en el momento de la
pérdida del injerto, la existencia de un mismatch mayor de 3 y la reinclusión en lista de
trasplante dentro del primer año de pérdida del injerto (19). Madore y cols sin embargo
encuentran que el único factor que en el análisis multivariante mantiene una correlación
estadísticamente significativa con la nefrectomía tardía es la existencia de dos o más
episodios de rechazo agudo (10).
Morbi-mortalidad de la trasplantectomía
La mortalidad en relación con la nefrectomía del injerto ha disminuido de forma muy
significativa en los últimos años. En la era pre-ciclosporina, la trasplantectomía era
considerada como una intervención de riesgo y la mortalidad reportada estaba entre 7%
(31) y 38% (33). La principal causa de muerte era la sepsis derivada de complicaciones
infecciosas. Tras la aparición de ciclosporina y uso, por lo tanto de dosis menores de
esteroides, disminuyen las complicaciones y la mortalidad, existiendo series que incluso
no observan mortalidad postoperatoria (3, 32). En paralelo con la disminución de la
mortalidad, la incidencia de complicaciones severas también disminuye desde más de
un 20% a menos de un 10% (32) (Tabla 1).
Distintas variables como son la urgencia del procedimiento, la localización tan próxima
del injerto a grandes vasos, las alteraciones de la coagulación de los pacientes en diálisis
y su mayor riesgo de infección pueden ser las causas de una alta morbilidad de la
técnica. Se ha descrito que la nefrectomía urgente se asocia con doble incidencia de
complicaciones y hasta 13 veces más riesgo de mortalidad peri-operatoria. Una de las
complicaciones más frecuentes es el sangrado, que puede ser la causa de reintervención
hasta en el 80% de los casos (20), junto con las complicaciones infecciosas. Según
López-Gómez y cols., más de la mitad de los pacientes necesitan alguna transfusión
sanguínea durante el postoperatorio y hasta en un 48% de los casos existen
complicaciones infecciosas, siendo la infección de la herida quirúrgica la más frecuente.
8
La existencia de estas complicaciones se correlaciona con el grado de anemia e
inflamación de los pacientes en el momento de la hospitalización (3).
En las últimas series publicadas se observan diferencias significativas en la
morbimortalidad de los pacientes en función de que se trate de una nefrectomía
temprana o tardía. Estudios comparativos de nefrectomías antes o después de la
aparición de la cisclosporina demuestran que al disminuir los episodios de rechazo
agudo severo, se reduce significativamente la necesidad de nefrectomía temprana, que
es la que presenta mayor mortalidad, pero no influye sobre la nefrectomía tardía (34).
Según Johnston y cols., podemos diferenciar dos tipos de pacientes con resultados muy
diferentes. Por un lado están aquellos que son trasplantectomizados tras la pérdida
precoz del injerto, que tienen un riesgo incrementado de mortalidad. La causa más
frecuente de muerte de estos pacientes es la enfermedad cardiovascular, seguida de la
sepsis. Sin embargo, estos autores piensan que la asociación entre nefrectomía y
mortalidad puede ser debida en parte a la presencia de complicaciones relacionadas con
el injerto más que a la nefrectomía en sí. Por otro lado, están los pacientes con
nefrectomía tardía, que tienen un riesgo más bajo de muerte y de sepsis, que puede ser
debido a una menor exposición al tratamiento inmunosupresor que los pacientes no
nefrectomizados (19).
Efectos de la trasplantectomía en la formación de anticuerpos anti-HLA y en la
supervivencia de sucesivos trasplantes
Otra consideración a tener en cuenta y que ha sido motivo de gran controversia a la hora
de tomar una decisión sobre la actitud a seguir con un injerto fallido es la formación de
anticuerpos anti-HLA. Parece que tras la nefrectomía existe un incremento de la tasa de
anticuerpos circulantes en un porcentaje muy variable de pacientes, que oscila entre el
8% y el 97%. Sin embargo, según algunos autores esto es solo un fenómeno transitorio
y el porcentaje de pacientes hiperinmunizados desciende a lo largo del tiempo hasta
igualarse con el de los pacientes no nefrectomizados (32). Jonhston y cols. detectan dos
9
tipos de comportamiento tras la nefrectomía en función de la tasa de anticuerpos antiHLA pretrasplante. Aquellos pacientes nefrectomizados con un PRA ≤30% antes del
primer trasplante, tienen un PRA previo al re-trasplante significativamente mayor que
los no trasplantectomizados, mientras que aquellos con un PRA >30% antes del primer
trasplante, no presentan diferencias significativas en el PRA en el momento del retrasplante en función de que estén nefrectomizados o no (19).
Con respecto a la influencia de la nefrectomía en la supervivencia de sucesivos
trasplantes también existe mucha polémica. En 1976 Freier y cols afirman que la
nefrectomía del injerto fallido mejora la supervivencia del segundo trasplante. Sin
embargo, Sumrani y cols describen posteriormente que la nefrectomía antes del retrasplante se asocia con una mayor incidencia de disfunción primaria del segundo
injerto y una peor supervivencia a 1 año (35). Más recientemente, Jonhston y cols.
describen que la trasplantectomía en aquellos pacientes con pérdida precoz del injerto se
asocia con un menor riesgo de pérdida del segundo trasplante, mientras que en el caso
de pacientes con pérdida tardía del injerto los resultados son a la inversa. El efecto
protector de la nefrectomía en los pacientes con pérdida precoz del injerto se relaciona
con un descenso de la muerte con injerto renal funcionante más que con una mejoría de
la supervivencia del injerto censurada la muerte, lo que sugiere que puede existir una
relación entre la presencia de un injerto renal fallido y la enfermedad cardiovascular,
como ya veníamos apuntado previamente. En el caso de pacientes con pérdida tardía del
injerto, el efecto deletéreo de la nefrectomía en la supervivencia del segundo trasplante
no es fácilmente explicable pero, según estos autores, puede que la nefrectomía sea
simplemente un marcador de que el paciente tiene un elevado riesgo inmunológico (19).
EMBOLIZACION PERCUTANEA. UNA ALTERNATIVA TERAPÉUTICA
La embolización arterial usando etanol o esferas de polivinilo seguidas de la inserción
de coils metálicos, es una alternativa a la nefrectomía del injerto en determinados casos
10
como es el síndrome de intolerancia inmunológica o la presencia de proteinuria severa.
Sin embargo, estaría contraindicada en casos de infección sobreañadida, presencia de
neoformaciones o alto riesgo de rotura del injerto por complicaciones quirúrgicas o
rechazo severo intratable, donde la nefrectomía sería el tratamiento de elección.
Es un tratamiento menos invasivo que la cirugía, que fue descrito por primera vez por
Lorenzo y cols. en 1993 (36) en 14 pacientes con intolerancia inmunológica. La
embolización se asocia con una menor estancia hospitalaria y una tasa más baja de
complicaciones que la nefrectomía, sin claras diferencias en el porcentaje de pacientes
re-trasplantados durante el seguimiento. Resultados similares se observan en otras series
publicadas con posterioridad (37-40). La complicación más frecuente es el síndrome
postembolización, presente en un 50-90% de los casos y caracterizado por la aparición
de fiebre, dolor local, hematuria, náuseas y vómitos, que ceden tras 48-72 horas. Si los
síntomas se mantienen más de 7-8 días hay que pensar en un fallo del procedimiento y
es necesario descartar la presencia de vascularización del injerto y la persistencia del
síndrome de intolerancia inmunológica. La embolización suele ser exitosa en un 6592% de los casos (Tabla 2), requiriendo trasplantectomía subcapsular diferida un 8-22%
de los pacientes, la cual no tiene más riesgos que cuando se realiza como primera
opción terapéutica. Sin embargo, el éxito de la técnica en casi todos los estudios viene
definido por la desaparición de los síntomas, pero no se analiza lo que sucede con los
parámetros de inflamación crónica. En una serie publicada recientemente, se objetiva
una mejoría de los parámetros de anemia e inflamación en siete pacientes en diálisis a
los que se les realiza embolización del injerto fallido (40).
También se ha descrito en algunos casos la infección del injerto embolizado, que puede
ser prevenido con la administración de antibioterapia de amplio espectro 72 horas antes
del procedimiento, por ejemplo cefazolina (38).
Recientemente se ha publicado en la literatura una serie que requieren, en un alto
porcentaje de casos, la realización de trasplantectomía por desarrollo de intolerancia
11
inmunológica, con datos de rechazo agudo en la pieza de nefrectomía (41). Se trata de
un grupo de pacientes con hepatopatía crónica por VHC que reciben tratamiento con
IFN. En nuestra opinión, estos pacientes pueden ser perfectamente candidatos a
embolización percutánea, la cual debe realizarse incluso antes del inicio del tratamiento
con INF. No creemos, por tanto, que la existencia concomitante de una hepatopatía por
virus C sea una contraindicación para la embolización, sino más bien todo lo contrario,
al ser pacientes por lo general con un mayor riesgo quirúrgico.
CONCLUSIONES
Los pacientes que vuelven a diálisis tras un injerto renal fallido deben estar sometidos a
una estrecha vigilancia por el mayor riesgo de desarrollar intolerancia inmunológica al
injerto. El seguimiento de los parámetros de anemia e inflamación en estos pacientes es
fundamental, adoptando una actitud activa si existe un estado de inflamación crónica
que no pueda justificarse por otras causas distintas al propio injerto, ya que ésta
situación tiene implicaciones pronósticas para el paciente. En el caso de pérdida precoz
del injerto se debe plantear la realización de nefrectomía de forma programada o, en
caso de ausencia de contraindicación, la embolización percutánea. Dado que este
problema cada vez va a ser más prevalente, esperamos que en los próximos años salgan
a la luz más datos sobre el manejo adecuado de este creciente problema. Son necesarios
estudios controlados y randomizados que nos confirmen cual es la mejor opción para
estos pacientes. Hasta la obtención de resultados concluyentes, en la mayoría de los
casos será necesario individualizar.
12
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15
TABLAS
Nº
Autor
Incidencia
nefrectomías Acumulada
Morbilidad
Mortalidad
(%)
(%)
Hansen
19
ND
15.7
0
Rodríguez-
88
ND
7.7
0
85
74% NP
ND
ND
García
Glicklich
35% NT
O´Sullivan
86
ND
60
5
Varenterghem
90
94% NP
8.9
0
58% NT
López-Gómez
29
ND
48
0
Secin
91
74% NP
48.3
7
ND
5
31% NT
Johnston
6213
56% NP
27% NT
Tabla 1. Incidencia acumulada de nefrectomías y morbi-mortalidad asociada.
ND: No disponible. NP: Nefrectomía precoz. NT: Nefrectomía tardía.
16
Autor
Nº de embolizaciones Porcentaje de éxito
Delgado y Lorenzo
55
65%
Gonzalez-Satué
33
85%
Atar
26
92%
Cofan
30
80%
Pérez Martínez
7
71%
Tabla 2. Eficacia de la embolización del injerto renal fallido según distintas series.
17
Parámetros/Dosis
Periodicidad
Profilaxis antibiótica
Cefazolina 1 gr iv
Tratamiento esteroideo
Prednisona 0.3-0.5
mg/kg
1 dosis pre y 2 postembolización
Desde inicio de síntomas
hasta 2-3 días post-emb.
Seriación analítica
Hb, Hto, Leucocitos,
LDH, Alb, PCR
Pre, 24-48 horas, 1 sem,
1 mes post-emboliz.
Evolución clínica
Dolor local, PA, FC,
Temperatura
Diaria 1º 15 días postembolización
Evolución
pruebas de imágen
Eco-doppler renal
A 1 semana y a 3 meses
post-embolización
Tabla 3. Protocolo de embolización del injerto renal fallido del Hospital Clínico San
Carlos.
18
ALGORITMO
INJERTO RENAL
FALLIDO
PÉRDIDA PRECOZ
TROMBOSIS VASCULAR
RECHAZO AGUDO SEVERO
RECHAZO HIPERAGUDO
INFECCION / NEOPLASIA
TRASPLANTECTOMÍA
PÉRDIDA TARDÍA
(>12 m)
PACIENTE
SINTOMÁTICO:
SÍNDROME DE
INTOLERANCIA
PACIENTE
ASINTOMÁTICO
EMBOLIZACIÓN
NO EFECTIVA:
PERSISTE SINTOMAS/
INFLAMACIÓN
CRÓNICA
SIGNOS DE
INFLAMACIÓN
CRÓNICA
NO INFLAMACIÓN
CRÓNICA
DEJAR IN SITU
19
Capítulo 10.
El retrasplante
Roberto Marcén1, Ana Fernández1, Milagros Fernández Lucas1, José Luis Teruel1,
Isabel Pérez-Flores2, Ana Sánchez-Fructuoso2
Servicio de Nefrología.
1. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
2. Hospital Clínico San Carlos
Correspondencia:
Roberto Marcén
Servicio de Nefrología
Hospital Ramón y Cajal
Avda Colmenar Viejo km 9,1
28034. Madrid
Teléfono 91 336 9017
email: [email protected]
1
RESUMEN
1.- A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor y en los cuidados del
enfermo trasplantado, a los 3 años del trasplante el 20-30% de los receptores habrá
perdido el injerto y la pérdida continuará a razón de un 2 al 4 % anual. Estos enfermos
son de nuevo incluidos en programas de diálisis, y constituyen entre el 4 y el 10% de
los enfermos admitidos anualmente para tratamiento dialítico.
2.- De ellos, el 40-60% según las series, son incluidos en lista de espera para un
segundo trasplante. Lo que origina un aumento del número de enfermos en espera de
trasplante y plantea el dilema acerca de los derechos a trasplantarse en los programas
basados en donantes cadáver. Como característica importante, los enfermos en espera
de un segundo o tercer trasplante tienen con frecuencia anticuerpos circulantes frente a
los antígenos HLA.
3.- El retrasplante constituye la mejor forma de tratamiento de la insuficiencia renal
crónica y los resultados en cuanto a la supervivencia del injerto se acercan a los del
primer trasplante a pesar de ser considerados enfermos de alto riesgo. También mejora
la supervivencia del enfermo respecto de aquél que permanece en lista de espera. Los
grupos más favorecidos por el retrasplante son los enfermos en que la diabetes tipo I fue
la causa del fallo renal y el grupo de edad entre 18 y 50 años. (Evidencia C)
4.- A pesar de las ventajas terapéuticas del retrasplante, el porcentaje de enfermos que
son sometidos a un segundo trasplante permanece estacionario, posiblemente por la
aplicación de criterios más amplios en cuanto a la aceptación de candidatos a
trasplantarse. (Evidencia B).
5.- En el segundo trasplante, se pueden repetir los antígenos HLA-AB no compartidos si
el receptor no ha desarrollado anticuerpos específicos. La prueba cruzada reciente e
histórica debe ser negativa. Las pautas de inmunosupresión a utilizar son las mismas
que en el primer trasplante. Complicaciones asociadas a la inmunosupresión como la
enfermedad linfoproliferativa y la nefropatia por el virus BK y también las
glomerulopatias recidivantes no son contraindicaciones para el retrasplante. (Evidencia
C)
2
INTRODUCCIÓN
Un trasplante renal funcionante es el mejor tratamiento de la insuficiencia renal crónica
en comparación con la diálisis, puesto que restaura las funciones realizadas por los
riñones, mejora la supervivencia del enfermo y la calidad de vida ( 1,2). No obstante no
es un tratamiento definitivo y es importante constatar que a pesar del desarrollo de
nuevos fármacos inmunosupresores, de la mejora en los cuidados generales de los
enfermos, de la nueva generación de antibióticos y de la disponibilidad de fármacos
antivirales, la supervivencia del injerto a largo plazo no ha mejorado significativamente.
Así, después de 3 años de seguimiento un 30% de los receptores de un trasplante renal
habrán perdido el injerto y la pérdida continuará a razón de un 2-4% anual. Las causas
de las pérdidas si se producen precozmente son el rechazo agudo, los fallos técnicos y la
no viabilidad del órgano trasplantado. Cuando la pérdida se produce tardíamente las
causas son la nefropatía crónica del injerto y la muerte con injerto funcionante. La
pérdida de función del injerto renal es una causa importante de admisión para
tratamiento con diálisis. También es una de las causas del aumento de las listas de
espera. Como en el caso de la insuficiencia renal por enfermedad de los riñones nativos,
después del fallo de uno o más injertos, el trasplante renal continúa siendo el mejor
tratamiento de estos enfermos salvo que la situación clínica del enfermo no lo aconseje
(2,3). La elección de un receptor para un segundo trasplante plantea un dilema ético, su
realización puede tener implicaciones positivas en cuanto a la supervivencia y calidad
de vida del receptor pero por otra parte se restan órganos a aquellos receptores que
están esperando su primer trasplante contraviniendo el principio de igualdad de
oportunidades, quizás por este motivo y por la ampliación de los criterios de aceptación
de enfermos, el porcentaje de retrasplantes ha permanecido estabilizado.
El objetivo del presente trabajo es; 1º.- Analizar el impacto del fallo del primer injerto
en las necesidades de diálisis y el acceso a las listas de trasplante, así como la
adecuación del porcentaje de retrasplantes al número de enfermos en listas de espera. 2º
Establecer algunas recomendaciones en cuanto a criterios de inclusión de enfermos para
retrasplante, inmunosupresión, etc. 3º Revisar los resultados en cuanto a supervivencia
del injerto y del enfermo y de los factores que las influencian. 4º Determinar como
afectan al injerto y al enfermo las enfermedades con posibilidad de recurrencia.
3
Lista de espera y porcentaje de retrasplantes
El fallo del injerto trasplantado determina la necesidad de recomenzar el tratamiento con
diálisis para mantener al enfermo vivo. En la actualidad, es una causa importante de
admisión para tratamiento con diálisis. En Europa el número de enfermos con fallo del
injerto que recomenzaron tratamiento con diálisis en 1995 fue el 4% del total de los
admitidos (5 ). Similares porcentajes, 4,8%, han sido publicados referidos al 2004 en los
Estados Unidos (6). En el Hospital Ramón y Cajal, 10 enfermos (10,9%) de los 92
enfermos admitidos para tratamiento con diálisis en 2006 procedían del programa de
trasplante.
Algunos enfermos que han perdido un primer injerto son candidatos a un
nuevo trasplante por lo que su inclusión aumentará las listas de espera. El porcentaje de
enfermos incluidos en listas de espera es variable. Según datos de centros aislados (710) y registros americanos (2,3), entre el 40 y el 70 % de los enfermos que han perdido
un injerto renal son incluidos en lista para un segundo trasplante (Tabla 1). Las causas
de exclusión fundamentales son la situación clínica y la propia decisión del enfermo.
Entre estos enfermos incluidos en lista, el porcentaje de trasplantados es variable y
depende de muchos factores no suficientemente conocidos entre los que estarían
incluidos la edad, sexo, raza, duración del primer injerto y los niveles de anticuerpos
frente a un panel de células (PRA). Aunque no es una situación que se presente de
momento en España, la raza condiciona la probabilidad de repetir el trasplante en países
como los Estados Unidos en que los afro-americanos y los de otras razas no caucásicas
tenían un 53% y un 38% respectivamente menos probabilidades de repetir un trasplante.
Datos algo antiguos del registro de la EDTA mostraban que entre el 1984 y el 1993, el
5% de los trasplantes realizados correspondía a retrasplantes (11). En los Estados
Unidos, durante el mismo periodo el 13% de los trasplante se realizaron a enfermos que
habían perdido un injerto, pero los enfermos que esperaban un retrasplante constituían
el 25-30% de los enfermos en lista (2). En Francia, entre 1989 y 1999, el 13,3% de los
trasplantes eran retrasplantes, pero el 42% de los enfermos en lista de espera eran
candidatos a un segundo trasplante (12). A pesar del incremento del número de
trasplantes, el porcentaje de enfermos admitidos para retrasplante ha cambiado poco en
la última década. Según datos de la OPTN, en el año 2005 entre el 10 y el 13% de los
trasplantes realizados fueron retrasplantes siendo el grupo de edad entre 18 y 49 años el
que presentaba el mayor porcentaje de segundos
o terceros trasplantes (13). Las
posibilidades de tratamiento del enfermo que ha perdido un injerto renal están
contenidas en la figura 1.
4
Características de los enfermos que han perdido un injerto.
Los enfermos con disfunción del injerto en estadios avanzados de enfermedad renal
crónica se caracterizan por estar seguidos por médicos con experiencia en el cuidado de
la insuficiencia renal crónica por lo que deberían tener una buena información acerca de
las modalidades de diálisis, del tiempo de realización del acceso para la diálisis y un
tratamiento adecuado de las enfermedades asociadas. Cuando se comparan con la
población que comienza diálisis, los enfermos que han perdido un injerto suelen ser más
jóvenes, predominan los hombres y tienen una menor comorbilidad. El tiempo medio de
duración del injerto funcionante es muy variable según las series, pero en general suele
ser de algunos años. Al analizar parámetros de cuidado, los niveles de hemoglobina, uso
de eritropoyetina, niveles de albúmina y filtrado glomerular al comenzar el tratamiento
con diálisis no se encuentran diferencias o son algo peores que las de los enfermos de
la población general incluidos en diálisis (14, 15). Los parámetros analizados muestran
que es posible mejorar la situación del enfermo de acuerdo con las recomendaciones de
las guías de tratamiento de la enfermedad renal crónica.
En caso de una pérdida precoz, el primer injerto tendrá efectos sobre el enfermo en
función de las condiciones en que se haya producido la pérdida. Si ésta se produjo por
una complicación técnica en los días inmediatos al trasplante, el enfermo habrá sufrido
los efectos de la cirugía del trasplante y de la nefrectomía más el impacto psicológico
correspondiente por la oportunidad perdida. En el caso que la pérdida haya sido por
rechazo agudo tras un plazo más o menos prolongado de ausencia de función, además
de los efectos anteriores, se habrá sometido al enfermo a una inmunosupresión intensa
con los consiguientes complicaciones en cuanto a alteraciones metabólicas, toxicidad
hematológica, infecciones etc. Cuando la pérdida es tardía por nefropatía crónica del
injerto o recidiva de enfermedad primaria, la inmunosupresión crónica y sus efectos
secundarios así como la situación de fallo renal van a determinar el aumento del riesgo
cardiovascular. Por otra parte, la pérdida del injerto por causa inmunológica es una
causa importante de sensibilización y se acompaña de producción de anticuerpos frente
a un panel de células (PRA). El grado de sensibilización se correlaciona de forma
directa con el grado de compatibilidades en los antígenos HLA-A, B (Clase I) en el
trasplante previo. Al igual que ocurren el primer trasplante la incidencia de rechazo
aumenta en relación con el
aumento del PRA. Se ha señalado que los enfermos
5
hipersensibilizados retrasplantados tienen un mayor riesgo de presentar episodios de
rechazo que los receptores de un primer injerto hiperinmunizados, lo que sugiere la
existencia de algún otro mecanismo, además de los anticuerpos preformados, que
aumenta la incidencia de rechazo.
Como consecuencia de lo expuesto previamente, un porcentaje variable de candidatos a
un segundo trasplante están sensibilizados (12,13,16). El nivel de sensibilización se
expresa por el porcentaje de células, adecuadamente tipadas, de un panel con las que
reacciona un suero. Un enfermo altamente sensibilizado sería aquel con uno o más
sueros que reaccionan con el 80% o más de las células del panel. Estos enfermos tienen
una gran dificultad de obtener un órgano puesto que la prueba cruzada va a ser
sistemáticamente positiva, lo que conlleva en el mejor de los casos que el tiempo de
espera para un nuevo trasplante sea muy largo o por el contrario que no se trasplanten
nunca. La única forma de poder ser trasplantados es mediante programas nacionales o
regionales que les den prioridad o reduciendo la alosensibilización HLA. En algunas
comunidades, los enfermos hipersensibilizados de los diferentes hospitales están en una
lista común y son testados siempre que hay un donante, teniendo preferencia para
trasplantarse. En relación a la alosensibilización, en los últimos años se han desarrollado
algunos protocolos de tratamiento con cierto grado de efectividad. 1.- Inmunoglobulina
intravenosa, procede del plasma de cientos de donantes, posee efectos moduladores de
los anticuerpos anti-HLA. Se utiliza tras la evaluación de su eficacia mediante un test in
vitro. Se administra a una dosis de 2 g/kg durante las 4 horas de una sesión de
hemodiálisis, una vez al mes durante al menos 4 meses. Este tratamiento además de
reducir la alosensibilización, reduce el daño inducido por isquemia-reperfusión, reduce
los episodios de rechazo y mejora la supervivencia del injerto a largo plazo (16). 2º.Combinación de inmunoabsorción o plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa, la
inmunoabsorción y la plasmaféresis eliminan los anticuerpos circulantes
y la
inmunoglobulina bloquea la producción de anticuerpos. El tratamiento se continúa hasta
que no se detectan anticuerpos anti-HLA en el suero del enfermo, esta combinación
terapéutica se ha utilizado también en trasplante de donante vivo con una prueba
cruzada positiva y como terapia de rescate de rechazo agudo humoral (17,18).
Selección del receptor:
1.- Criterios no inmunológicos
6
En el segundo trasplante, los criterios no inmunológicos a aplicar deben ser en su mayor
parte semejantes al primer trasplante. Los injertos deben ajustarse al receptor de acuerdo
con la edad, la masa corporal, situación clínica del enfermo, tiempo de espera. En los
registros, no existe diferencia con el primer injerto en cuanto al porcentaje de utilización
de donantes idóneos o de donantes llamados subóptimos. La aceptación de un receptor
para un nuevo trasplante cuando el primero se perdió por incumplimiento terapéutico ha
sido ampliamente debatida. Los datos que se disponen no sostienen la exclusión de
estos enfermos.
2.- Criterios inmunológicos
La elección de los receptores se realizará de acuerdo con la compatibilidad de grupo
sanguíneo ABO. Se pueden repetir las incompatibilidades del sistema HLA, siempre y
cuando los receptores no hayan desarrollado anticuerpos específicos a los antígenos
HLA clase I o antígenos HLA clase II compartidos por ambos donantes (16). En
algunos centros se recomienda la utilización de órganos que compartan 4 antígenos
HLA, sobre todo en aquellos receptores con niveles elevados de PRA (12). La prueba
cruzada tanto reciente como histórica debe ser negativa. Una prueba cruzada a células
B, sin reactividad anti-células T del donante no debe ser considerada una
contraindicación al trasplante.
Se ha debatido mucho acerca del método a utilizar en la realización de la prueba
cruzada. La prueba convencional detecta aquellos anticuerpos anti-HLA capaces de
fijar complemento. Se ha considerado que esta prueba puede ser poco sensible en la
detección de grados mínimos de sensibilización. Por dicho motivo se han desarrollado
pruebas más sensibles como son la técnica de la antiglobulina humana y la citometría
de flujo Esta última detecta anticuerpos citotóxicos que no son dependientes de
complemento y es la más sensible de las tres (20). La significación de los anticuerpos
detectados por la citometría de flujo viene determinada por la aparición de efectos sobre
el injerto a corto plazo; mayor incidencia de función retrasada del injerto, de rechazo
agudo y mayores perdidas de injertos por rechazo agudo, y a largo plazo; menor
supervivencia del injerto en los enfermos con una prueba cruzada convencional negativa
y una prueba cruzada positiva por citometría de flujo (20, 21). Para algunos autores,
hasta un 25% de las pruebas cruzadas convencionales negativas son positivas cuando se
realiza mediante citometría de flujo.
7
Los autoanticuerpos son generalmente inmunoglobulinas de la clase M (IgM) que
pueden producir una prueba cruzada positiva y que no contraindicarían el trasplante. La
forma mejor de eliminar los autoanticuerpos es mediante la absorción con células
autólogas que hacen desaparecer la positividad de la prueba. Alternativamente, se
puede usar el ditiotreitol (DTT) que elimina los anticuerpos IgM (16).
Evolución del injerto.
Los enfermos que reciben un segundo injerto tienen, en algunas series, una mayor
incidencia de función renal retrasada y una mayor necesidad de diálisis en el postrasplante inmediato que los receptores de un primer trasplante. Por lo que el
retrasplante ha sido considerado un factor de riesgo de función retrasada del injerto.
También se ha descrito un mayor porcentaje de injertos nunca funcionantes que se ha
atribuido a rechazo hiperagudo no diagnosticado, debido a la presencia de anticuerpos a
los antígenos HLA no detectados por la prueba cruzada convencional. La incidencia de
rechazo agudo es más elevada que en el primer trasplante. Las causas de pérdida del
segundo injerto son similares a las del primero: nefropatía crónica del injerto,
fallecimiento con injerto funcionante y rechazo agudo (12). La supervivencia del
segundo trasplante ha sido variable según épocas y resultados publicados, en los años
90 mejoró y se aproximaba a los del primer injerto, las diferencias en la supervivencia
del injerto entre el primero y segundo trasplante descendieron desde el 10% en 1984 al
1% en 1992 (16). No obstante estudios de registro más recientes han mostrado la
reaparición de algunas diferencias.
Así, la supervivencia para primero y segundo
trasplante a 1, 3 y 5 años tanto para injerto de donante vivo como para injerto de
donante cadáver fueron un 5 % peor para los retrasplantes (13). En nuestra propia
experiencia, las diferencias entre primero y segundo trasplante en el hospital Ramón y
Cajal fue del 5% a los 5 años, si bien no se alcanzó significación estadística por el
número de casos (22). La falta de órganos para trasplante ha hecho que se hayan
flexibilizado las exigencias requeridas para la donación de órganos. Se han utilizado
órganos procedentes de donantes de más de 60 años o de 50-60 años con alguna de las
siguientes características: fallecimiento por accidente cerebrovascular, creatinina sérica
superior a 1,5 mg/dl o historia de hipertensión arterial. Son los llamados en los Estados
Unidos, donantes con criterios ampliados. En España, no suele haber límite de edad en
la donación, aunque no se suelen utilizar órganos de donantes de más de 80 años. Los
8
resultados del retrasplante con este tipo de injertos en cuanto a la supervivencia del
injerto son inferiores a la de los procedentes de donantes convencionales (23). Un
resumen de la supervivencia del injerto según datos de estudios multicéntricos y de
registros está expresada en la tabla 2.
Factores que influyen en la supervivencia del injerto
Se han descrito varios factores que influyen de uno u otra forma en la supervivencia del
retrasplante. Estos factores dependen de las características del primer trasplante, del
receptor, del donante y del órgano trasplantado. Algunas de ellas son las mismas que
influyen el la evolución del primar injerto como puede verse en la tabla 3 (16, 24,25,
26).
La mayoría de autores están de acuerdo en que la supervivencia del primer injerto es un
factor predictor importante de un trasplante posterior. Una supervivencia de un primer
trasplante superior a 6 meses o un año se asocia con una evolución más favorable de un
retrasplante, mientras que
una pérdida precoz se asocia con una mala evolución
(11,16,24,25,26). La supervivencia a largo plazo puede ser un marcador subrogado de
una respuesta inmunológica baja y una pérdida precoz indicaría una respuesta
inmunológica fuerte. También la supervivencia del segundo injerto es más baja si el
primero se perdió por rechazo en los primeros seis meses. Pero la supervivencia del
segundo injerto es similar a la del primero cuando la causa de la pérdida es el rechazo
más tarde de 6 meses o causas no inmunológicas ( 24).
El efecto de la nefrectomía del injerto no funcionante en la supervivencia del
retrasplante es controvertida. Lair y cols (27), en un estudio de un centro comparan la
evolución del segundo trasplante según se haya realizado o no nefrectomía previa, y no
encuentran que la presencia del injerto no funcionante in situ en el momento de un
nuevo trasplante tenga algún efecto beneficioso en la supervivencia del injerto a 10
años. Tampoco encuentran diferencias en la incidencia de rechazo, en la función renal
ni en las causas de pérdida del segundo injerto. Sin embargo estos autores no refieren
las complicaciones de la nefrectomía. Datos de registro han encontrado que la
nefrectomía después de un fallo precoz del injerto se ha asociado con un riesgo menor
de nuevo fallo del injerto, efecto que desaparecía después de censurar los enfermos que
perdieron el injerto por fallecimiento. En caso de fallo tardío, la nefrectomía puede ser
9
deletérea para la evolución del segundo injerto y el efecto se mantiene incluso después
de censurar los enfermos cuya causa de pérdida del injerto fue el fallecimiento (25, 28) .
La extirpación de un injerto no funcionante se asocia con sensibilización
fundamentalmente en los enfermos con un título de anticuerpos bajo antes del primer
trasplante (28,29). Los injerto no funcionantes pueden ser retenidos in situ con una dosis
mínima de inmunosupresión o incluso sin inmunosupresión pero pueden estar
implicados en el desarrollo y mantenimiento de un estado inflamatorio crónico (30).
La influencia de la secuencia del tipo de donante en la evolución del retrasplante ha sido
analizada en algunos estudios, si el segundo trasplante procede de un donante cadáver la
supervivencia no está influida por la procedencia del primer injerto, vivo o cadáver. Sin
embargo como la inmunización es más intensa con el trasplante de donante cadáver, se
debe preferir el trasplante de donante vivo como primera opción (16). En el caso en que
el segundo trasplante proceda de un donante vivo, tampoco parece que se influyan por
la procedencia del primer injerto (11), aunque los resultados sean inferiores a los del
primer injerto son mejores que los de donante cadáver (11, 13,24, 26) .
La presencia de aloanticuerpos contra los antígenos HLA en el suero de los receptores
de un trasplante tienen un efecto negativo en la supervivencia del injerto (24) y su
presencia precede la aparición de rechazo agudo o crónico. Los enfermos que han
rechazado previamente un injerto y están en espera de otro tienen con frecuencia
anticuerpos circulantes en la sangre. Se ha postulado que la ausencia de estos
anticuerpos se debe a la falta de sensibilidad en los métodos usados en su detección, o a
la absorción de éstos por el injerto. La utilización de pruebas más sensibles, como se ha
indicado previamente, puede ayudar a una mejor selección de los candidatos. La mejoría
en la supervivencia del segundo injerto observada en algunos centros se ha atribuido a la
realización de la prueba cruzada mediante citometria de flujo que evita la realización de
trasplantes con anticuerpos IgG frente a los antígenos HLA de clase I dirigidos a los
antígenos del donante (16, 19,20).
Sin embargo, hay otros estudios que no han
observado diferencias en la supervivencia del injerto en relación a la técnica usada en la
realización de la prueba cruzada (31).
Al igual que en el primer trasplante, la edad del donante es uno de los factores más
importantes que influyen en la supervivencia del injerto, sobre todo a medio plazo (25 ).
10
Los órganos procedentes de donantes muy jóvenes (<16 años) o mayores de 35 tienen
una peor supervivencia que aquellos procedentes de donantes entre17 y 35 años. La
producción de orina en el primer día del trasplante y la necesidad de diálisis también
son dos factores pronósticos importantes (16). La isquemia fría debe reducirse puesto
que una isquemia fría prolongada, más de 24 horas, afecta los resultados a corto plazo,
si bien no parece tener efecto a largo plazo (26).
Algunos autores creen que una buena compatibilidad HLA-DR mejora la supervivencia,
mientras que no tiene influencia la compatibilidad HLA-A,B (12, 16,
26). Otros
consideran que la compatibilidad HLA tiene una influencia escasa en la evolución
puesto que la potente inmunosupresión que disponemos en la actualidad, controla los
posibles efectos negativos de una mala compatibilidad.
La repetición de
incompatibilidades tiene un efecto variable, mientras que en presencia de una prueba
cruzada negativa, la repetición de Antígenos HLA de los locus A y B no influye
negativamente en la supervivencia del injerto, la repetición de los antígenos del locus
DR tiene un efecto negativo por lo que se recomienda no repetirlos (21, 32).
Evolución del enfermo
Como ya se ha dicho el trasplante renal es el mejor tratamiento de la insuficiencia renal
crónica, consecuentemente este principio deberá aplicarse también al retrasplante.
Existen estudios comparativos entre los enfermos que pierden el injerto en que se
comparó la supervivencia de los enfermos según su situación: no incluídos en lista de
trasplante, incluidos en lista y trasplantados de nuevo que lo demuestran. En un estudio
de un solo centro, Denny y cols (7) observaron en 111 enfermos con fallo del injerto
que la mortalidad era mayor entre los enfermos incluidos de nuevo y no incluidos en
lista que en los retrasplantados, sin encontrar diferencias entre los dos grupos no
retrasplantados. Estos resultados concuerdan con los publicados por Ojo y cols (3)
extraídos del registro USRDS que observaron en 19 208 enfermos con pérdida del
injerto como un nuevo trasplante reducía la mortalidad entre el 23% y el 45%
fundamentalmente en los enfermos en los que la diabetes tipo 1 había sido la causa de la
insuficiencia renal crónica. Datos del registro canadiense han mostrado en 3067
enfermos que el retrasplante redujo la mortalidad en un 50% respecto a los enfermos en
diálisis después de ajustar entre otras variables por edad, sexo, raza, enfermedad renal
primaria, tiempo en diálisis y tiempo entre el primar trasplante y el fallo del injerto. Al
11
igual que en el estudio anterior, algunas poblaciones se beneficiaron más que otras. La
mejoría de la supervivencia fue mayor para trasplantes de donante de vivo comparado
con los receptores de donante cadáver (4). En la experiencia del Hospital Ramón y
Cajal los resultados fueron diferentes de los previamente citados, la supervivencia del
enfermo fue similar en el grupo retrasplantado que en el grupo incluido en lista no
retrasplantado (10). El retrasplante con injerto procedente de donantes con criterios
ampliados no parece reportar beneficios en cuanto a la supervivencia del enfermo
aunque no hay que descartar otros como la posible mejoría en la calidad de vida. A
diferencia del retrasplante con injertos procedentes de donantes estándar, Miles y cols
(33) no encontraron diferencias en la supervivencia del enfermo entre los
retrasplantados con riñones procedentes de donantes con criterios ampliados y la terapia
convencional.
Inmunosupresión
Al ser el retrasplante de mayor riesgo inmunológico y por consiguiente con mayor
incidencia de rechazo que el primer trasplante, sería acertado considerar que el régimen
inmunosupresor a administrar debería ser más potente que en el primer trasplante. No
obstante no hay unanimidad en cuanto al régimen inmunosupresor más adecuado. En la
época de la ciclosporina, se utilizaba ésta en combinación con azatioprina y esteroides.
Algunos autores recomendaban la utilización de gammaglobulina antilinfocítica (ALG o
ATG) o anticuerpos monoclonales (OKT3) bien de manera sistemática a todos los
enfermos durante los primeros 14 días postrasplante o solamente a aquellos con función
retrasada del injerto hasta que ésta se restablecía o en el caso de que la pérdida del
injerto previo se hubiese debido a rechazo agudo (12,22, 26) . Esta pauta con inducción
con anticuerpos se asoció con una menor duración de la ausencia de función en el
inmediato pos-operatorio y mejor supervivencia del injerto a 5 años que se atribuyó al
posible descenso del efecto nefrotóxico de la ciclosporina en el inmediato postrasplante.
La aparición del micofenolato mofetilo, del tacrolimus y
de la rapamicina y su
utilización en diversas combinaciones ha descendido de forma drástica la incidencia de
rechazo agudo. En la actualidad, los receptores de un segundo trasplante que no estén
hiperinmunizados se tratan con los mismos protocolos terapéuticos que el primer
trasplante. En los casos de enfermos inmunizados sería recomendable la utilización de
la combinación de tacrolimus con micofenolato mofetilo o ácido micofenólico y
esteroides por ser la pauta de inmunosupresión más potente posiblemente asociada a
12
inducción con gammaglobulina antilinfocito o con anticuerpos monoclonales anti CD25.
Retransplante en receptores con enfermedades recurrentes
Las glomerulonefritis están entre las causas más frecuentes de enfermedad renal crónica
y estos enfermos tienen riesgo de recurrencia de su enfermedad original después de un
trasplante renal. Este riesgo no está influido por la inmunosupresión por ciclosporina
pero aumenta con el tiempo de supervivencia del injerto. La verdadera recurrencia de
las glomerulonefritis no es muy bien conocida puesto que no se realizan biopsias renales
de forma rutinaria en todos receptores y por tanto la incidencia publicada está
subestimada. Por otra parte la incidencia e impacto de la recurrencia varía entre los
diferentes tipos de glomerulonefritis.
Briganti y cols (34) han publicado, basados en
los resultados de biopsias de los riñones nativos y del injerto en 1505 enfermos, que la
recurrencia de la glomerulonefritis fue la tercera causa de pérdida del injerto después de
10 años de seguimiento. La recurrencia fue más frecuente entre los receptores con
hialinosis segmentaria y focal y glomerulonefritis mesangiocapilar tipo I, pero no se
pudo identificar ningún factor predictivo de recurrencia de los diferentes tipos de
glomerulonefritis. Al igual que en el primer injerto, las glomerulonefritis pueden
recurrir en el retrasplante y se ha descrito su presentación en el segundo injerto en
receptores con glomeruloesclerosis focal y glomerulonefritis mesangiocapilar.. Pardon
y cols (35) observaron que la glomeruloesclerosis focal recurrió en tres enfermos que se
retrasplantaron. El tratamiento es el mismo que el recomendado en el primer injerto:
control de la hipertensión arterial, de la proteinuria y de la hiperlipidemia (36). La
recurrencia de las glomerulonefritis en el primer injerto no contraindica un segundo
trasplante pero la posibilidad de que esto ocurra debe ser considerada.
Las enfermedades linfoproliferativas postrasplante (PTLD, en la nomenclatura
anglosajona) es una complicación que puede poner en peligro la vida en los enfermos
trasplantados, el riesgo de padecerlas no es mayor en el segundo trasplante que en el
primero a pesar de repetirse la inmunosupresión (12). Muchos casos son originarios de
células B, y se relacionan con la inmunosupresión e infección con virus Ebstein-Barr
(EBV). EL tratamiento incluye reducción o suspensión de la inmunosupresión y el uso
de anticuerpos específicos anti- células B o antivirales. Como consecuencia de la
suspensión de la inmunosupresión se pierden algunos injertos y estos enfermos son
13
potenciales candidatos a un segundo trasplante. Como van a persistir los mismos
factores de riesgo, injerto extraño, inmunosupresión e infección por EBV, hay
resistencia a incluir estos enfermos en la lista de espera y realizar un nuevo trasplante.
No obstante, se han publicado algunos casos aislados y algunas series pequeñas de
retrasplante con éxito en enfermos que habían padecido PTLD (37, 38). Birkeland y
cols (39) han publicado 5 enfermos con PTLD que fueron retrasplantados, los cuales no
presentaban signos de recurrencia de la enfermedad 3 años después. En dicho estudio la
inmunosupresión consistió en timoglobulina y basiliximab como terapia de inducción y
ciclosporina, o tacrolimus y MMF como inmunosupresión de mantenimiento.
Resultados similares
han sido observados por Karras y cols (40) en un estudio
multicéntrico, 6 enfermos seguidos al menos dos años después de una remisión
completa del PTLD se incluyeron en lista de esfera y fueron retransplantados con un
tiempo de espera de 77 meses después del diagnóstico de PTLD. De ellos, 4 enfermos
recibieron inducción con anticuerpos policlonales y 2 con basiliximab. El tratamiento
inmunosupresor de mantenimiento incluyó ciclosporina o tacrolimus y micofenolato
mofetilo o azatioprina.. Ninguno desarrolló recurrencia después de un seguimiento
medio de 30 meses. Teniendo en cuenta los resultados de estos estudios, el diagnostico
de PTLD no debe ser considerado una contraindicación para un segundo trasplante.
Los nuevos inmunosupresores han hecho descender la incidencia del rechazo y han
mejorado la supervivencia a corto plazo del injerto pero han desencadenado la aparición
de nuevas infecciones víricas. La nefropatía por el virus polioma BK se ha descrito
hasta en el 8% de los receptores de injerto renal y puede ser la causa de la pérdida de la
función del injerto (41). Como en el caso de la PTLD, se puede producir la reactivación
del virus con la inmunosupresión por este motivo es importante conocer si los enfermos
que perdieron el injerto por nefropatía por el virus BK pueden volver a trasplantarse.
Poduval y cols (42) han descrito el primer caso exitoso de retrasplante después de la
pérdida del primer injerto por nefropatía por virus BK.
Ramos y cols (43) han
publicado la primera serie de 10 enfermos con nefropatía por virus BK que se
retrasplantaron. El segundo trasplante se realizó en ausencia de infección activa por el
virus descartada por citología urinaria para células decoy. Después de un seguimiento
de 34.6 meses, solamente un enfermo presentó recurrencia de la nefropatía por virus
BK. Womer y cols (44) realizaron con éxito un segundo trasplante de donante vivo en
dos enfermos con nefropatía por virus BK antes de ser incluidos en diálisis y a pesar de
14
presentar viremia. La inmunosupresión no se suspendió aunque si se redujo y se realizó
nefrectomía del primer injerto durante la cirugía del segundo trasplante. La necesidad de
nefrectomía del injerto previa al retrasplante es controvertida puesto que no parece
proteger contra la recurrencia. Se recomienda que la tanto inmunosupresión intensa
como el retrasplante deben evitarse cuando hay replicación viral. De acuerdo con las
publicaciones previas, los enfermos con pérdida del injerto renal por nefropatía por
virus BK pueden ser trasplantados con inmunosupresión estándar, no obstante como el
seguimiento de la mayoría de los enfermos ha sido corta, se necesita un seguimiento
más largo para conocer la evolución a largo plazo.
15
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19
Tabla1. Enfermos con pérdida del primer injerto, incluidos en lista y
retrasplantados
Author
Enfermos
Retrasplantados
Lista de espera
No en
espera
lista
Denny et al 1997 (7)
Gallichio et al 1998 (8)
Ojo et al 1998 (3)
Howard et al 2001 (9)
Marcén et al 2003 (10)
Rao et al 2006 (4)
111
559
19208
270
232
3067
37 (33%)
93 (17%)
2498 (15%)
44 (16,0%)
86 (37%)
1163 (40,%)
39 (35%)
178 (32%)
35 (32)
155 (28%)
97 (36%)
71 (31%)
48 (21%)
de
20
Tabla2. Supervivencia del retrasplante
Autor
Nº
Supervivencia
enfermos 1
3
5
Almond y cols (24)
Donante vivo
53
Donante cadáver
95
Abouljoud y cols 1998 192
(25)
46
75
50
66
65
40
74
68
Fernández-Juarez y cols
1999 (22)
Rigden y cols 1999 (11)
Donantevivo
Donante cadáver
Gjerson 2002 (26)
Coupel y cols 2003 (12)
183
2928
9126
223
85
89
Magee y cols 2007 (13)
Donante vivo
Donante cadáver
2509
4690
93
87
60
30
64
64
50
76
76
83
76
(%) Inmunosupresión
años
Inducción MALG, Aza
+ esteroides
AZA+esteroides
o
CsA+Aza+ esteroides
con o sin inducción con
MALG
Iducción OKT3, CsA+
esteroides
Inducción ATG, ALG
u OKT3, CsA+Aza o
MMF+ esteroides
76
63
21
Tabla 3. Factores que pueden influir en la supervivencia del segundo
injerto
1.- Relativos al injerto previo:
Duración del primer injerto
Causa de pérdida
Nefrectomia del injerto
2.- Relativos al receptor:
Edad
Sexo
Raza
Índice de masa corporal
Situación clínica
Sensibilización ( % PRA)
3.- Relativos al donante:
Edad
Tipo de donante: vivo, cadáver, asistolia
Isquemia fría
4.- Relativos al trasplante:
Compatibilidad HLA
Método prueba cruzada
Función inmediata
22
Figura 1.-Esquema de tratamiento tras pérdida del injerto renal
Fallo del injerto
Diálisis:
hemodiálisis, DPCA
No candidato a
retrasplante
Trasplante prioritario
Candidato a
retrasplante
Lista de espera
Retrasplante
23