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Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia
Hipertensión arterial y trasplante renal
José María Morales, Beatriz Domínguez-Gil
Hospital 12 de Octubre. Madrid
RESUMEN
La hipertensión arterial (HTA) es extremadamente
frecuente después del trasplante renal y presenta una
clara relación con la nefropatía crónica del injerto y la
morbimortalidad cardiovascular, ambas circunstancias
principales responsables de la pérdida de los injertos
renales a partir del primer año post-trasplante. En su
etiopatogenia participan numerosos factores, dentro de
los cuales la propia medicación inmunosupresora, en
concreto los inhibidores de la calcineurina, juegan un
papel fundamental. De hecho, protocolos de inmunosupresion no-nefrotóxica (incluyendo micofenolato
mofetil y rapamicina) muestran una menor prevalencia de HTA y un mejor control de la misma. La HTA
post-trasplante ha de ser tratada enérgicamente con medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas. La elección del fármaco antihipertensivo ha de realizarse de
manera individualizada. Probablemente, los calcioantagonistas sean los fármacos de primera línea, salvo en
aquellos pacientes con proteinuria, en los que sería preferible utilizar un inhibidor del enzima convertidor de
angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II. El advenimiento de nuevos fármacos inmunosupresores sin capacidad nefrotóxica, ni prohipertensiva, facilitará en un futuro el desarrollo de nuevos protocolos de inmunosupresión que permitirán minimizar la nefrotoxicidad, con el consiguiente impacto en la HTA post-trasplante.
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA) de desarrollo en el
periodo post-trasplante renal constituye un problema
de gran magnitud, no sólo por su elevada prevalencia,
sino también porque está claramente demostrado que
es un factor de riesgo independiente para la pérdida
del injerto y de mortalidad cardiovascular. Con su aparición a principios de la década de los 80, ciclosporina y posteriormente tacrolimus han conseguido mejorar de manera espectacular la supervivencia del injerto en el primer año del trasplante (1,2). Sin embargo, la supervivencia del injerto renal a largo plazo apenas se ha modificado, produciéndose la pérdida de los
injertos renales por dos motivos fundamentales: la nefropatía crónica del injerto y la muerte del paciente
(3), fundamentalmente por eventos cardiovasculares,
circunstancias ambas favorecidas por la HTA posttrasplante.
La nefropatía crónica del injerto es una entidad clínico-patológica en cuya patogenia intervienen numerosos factores clasificables en aloantígeno-dependientes y aloantígeno-independientes. En el momento actual, en el que los nuevos fármacos inmunosupresores
han conseguido disminuir la tasa de rechazo agudo por
debajo del 20%, los factores aloantígeno-independientes
han cobrado una especial relevancia en la patogenia
de la nefropatía crónica del injerto, fundamentalmente la nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimus y la
HTA, entre otros. De hecho, la HTA es considerada un
factor claramente determinante de la función y la supervivencia del injerto renal. Frei y cols. (4) analizaron la función del injerto renal a largo plazo. Además
de las incompatibilidades HLA y de los episodios de
rechazo agudo, la HTA estaba fuertemente relacionada con el desarrollo de una disfunción crónica progresiva del injerto. Mange y cols. (5) también demuestran
en un reciente estudio, que la tensión arterial sistólica,
diastólica y media al año del trasplante son fuertes predictores de la supervivencia del injerto. A su vez, los
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datos del Collaborative Transplant Study (6) demostraron una correlación altamente significativa entre la
tensión arterial y el fallo crónico tardío del injerto. Esta correlación también se mantenía en pacientes con
valores normales de creatinina sérica y sin episodios
de rechazo agudo. Además, el efecto negativo de la
tensión arterial se demostró incluso para valores dentro del rango de la normotensión.
Muchos estudios en la población general han demostrado que la HTA se relaciona con la enfermedad
cardiovascular y que su detección y tratamiento puede disminuir la morbimortalidad de este origen (7). A
pesar de la escasez de estudios sobre el comportamiento
de la HTA post-trasplante como factor de riesgo para
la enfermedad cardiovascular, parece lógico extender
esta afirmación a la población de pacientes trasplantados renales y resulta evidente la importancia de esta
asociación cuando se analizan las principales causas
de muerte en este grupo poblacional. En los primeros
años del trasplante, la patología infecciosa constituía
la principal causa de muerte en los pacientes trasplantados renales, probable consecuencia de la inexperiencia en el manejo de la medicación inmunosupresora y la existencia de gérmenes resistentes a los antimicrobianos disponibles entonces. Sin embargo, en la
actualidad, las enfermedades cardiovasculares han surgido como una causa más importante de muerte que
las enfermedades infecciosas. Aunque el porcentaje de
muertes debidas a patología cardiovascular entre los
pacientes trasplantados renales varía según las series,
éste es muy superior al de la población general cuando se estratifica por edad, sexo y raza (8). El riesgo relativo de muerte por un evento cardiovascular en un
trasplantado renal de 25 a 34 años es diez veces mayor que el de una persona de la misma edad y sexo sin
enfermedad renal (9).
PREVALENCIA
Después del trasplante renal, el 67-90% de los pacientes inmunosuprimidos con ciclosporina desarrollan HTA, frente a un 45-55% de los trasplantados renales de la era preciclosporina (10,11), dato epidemiológico que ya nos introduce en el importante papel de los inhibidores de la calcineurina en la patogenia de la HTA post-trasplante. La prevalencia e incidencia de HTA post-trasplante no sólo varía en función del tipo de inmunosupresión utilizado, sino que
también se modifica según el tiempo de evolución desde el trasplante, como se demostró en el Estudio Americano Tacrolimus vs. Ciclosporina (12). En el estudio
que recientemente se ha realizado en España sobre los
factores de riesgo de la nefropatía crónica del injerto
durante la última década en una cohorte de 3.365 pacientes, se ha objetivado una prevalencia de HTA al
año entre el 73% y 80%, siendo los factores de riesgo
el género del receptor, la edad del donante, la función
renal, el año del trasplante y el tratamiento inmunosupresor, en concreto el uso de ciclosporina (13).
ETIOPATOGENIA
La HTA post-trasplante renal es un problema de origen multifactorial. Se han involucrado factores tales
como la propia medicación inmunosupresora (inhibidores de la calcineurina, corticoides), la disfunción del
injerto renal, la HTA primaria del donante o del receptor del injerto, la eventual existencia de una estenosis de la arteria renal del injerto y, en casos seleccionados, la actividad presora de los riñones nativos
(3,10) (Tabla I).
Inhibidores de la calcineurina
(ciclosporina, tacrolimus)
DEFINICIÓN
Aunque no hay un consenso universal, la HTA
en los pacientes receptores de un trasplante renal se
ha definido clásicamente como “la existencia de cifras de tensión arterial sistólica (140 mm Hg y/o tensión arterial diastólica (90 mm Hg y/o tratamiento
con drogas hipotensoras” (10), no considerándose
como tal en algunos estudios el tratamiento diurético aislado.
Desde su introducción dentro del arsenal inmunosupresor a principios de la década de los 80, ciclosporina ha mejorado de manera evidente la supervivencia
del injerto renal al año del trasplante. Actualmente, dicha supervivencia se aproxima al 90%, mientras que
se encontraba en torno al 60% en 1980, antes del advenimiento de ciclosporina (1,3,10). Sin embargo, los
efectos colaterales de esta medicación siguen constituyendo hoy un problema que consigue tener un im-
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TABLA I
Mecanismos patógenicos implicados en la HTA post-trasplante
1.- Tratamiento inmunosupresor
- Corticoides
- Ciclosporina
- Tacrolimus
2.- Disfunción del injerto
- Rechazo agudo
- Nefropatía crónica del injerto
- Nefrotoxicidad aguda o crónica por inhibidores de la calcineurina
- Uropatía obstructiva
- Procesos glomerulares de novo
- Enfermedades renales recurrentes
3.- HTA primaria del receptor (HTA pre-trasplante)
4.- HTA primaria del donante
5.- Estenosis de la arteria renal del injerto
6.- Efector presor de los riñones nativos
7.- Otros: obesidad, hipercalcemia, fístula arteriovenosa postbiopsia, etc.
pacto claro en la supervivencia a largo plazo del injerto y del propio paciente.
Ciclosporina es capaz de inducir HTA en los pacientes
receptores de un trasplante renal, cardiaco, hepático o de
médula ósea, incluso en la ausencia de tratamiento simultáneo con corticoides. Su efecto inductor de HTA también
ha sido observado en pacientes tratados con ciclosporina
por patologías diferentes al trasplante, como la artritis reumatoide, la uveítis, la psoriasis y la miastenia gravis (3, 8).
El efecto inmunosupresor de ciclosporina se basa
en su capacidad para inhibir la calcineurina, una fosfasa serin-treonina calcio-dependiente, con capacidad
reguladora de varios genes. La inhibición de la calcineurina juega un papel fundamental en la prevención
de la activación de las células T (1). El descubrimiento de la presencia de calcineurina a nivel renal, en el
sistema nervioso y en el músculo liso vascular, todos
tejidos diana de ciclosporina, hace intuir el papel de la
calcineurina, no sólo en el efecto inmunosupresor de
ciclosporina, sino también en su efecto nefrotóxico y
su capacidad para inducir HTA (14,15).
Ciclosporina y tacrolimus inducen el aumento de las
resistencias vasculares y renales a través de su acción
vasoconstrictora, causando nefrotoxicidad aguda y crónica, así como hipertensión arterial. Dicha vasoconstricción parece mediada por el aumento en la síntesis o
liberación de endotelina 1, el desencadenamiento de un
disbalance entre las prostaglandinas vasoconstrictoras
(tromboxano) y vasodilatadoras (prostaciclina), la inhibición de la óxido nítrico sintasa, el aumento del tono
simpático y la alteración a nivel local del sistema renina-angiotensina (16). Es importante destacar que la administración experimental de un antagonista del receptor de endotelina controla la HTA inducida por ciclosporina, hecho que sugiere que la endotelina puede ejercer un papel patogénico fundamental en el desarrollo de
la HTA post-trasplante en enfermos tratados con ciclosporina (14-16).
Ciclosporina induce, además, dicha vasoconstricción a nivel de la arteriola aferente, con la consiguiente
disminución en el flujo sanguíneo renal y en el filtrado glomerular (1,10,11). Esta capacidad nefrotóxica
bien conocida de ciclosporina también se asocia con
la génesis de HTA a través de la retención de sodio y
expansión del volumen extracelular. Existen dos tipos
de nefrotoxicidad asociada al uso de ciclosporina. Una
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CICLOSPORINA
↑SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS
- Activación sistema renina-angiotensina
- Aumento en la actividad simpática
- Aumento de la producción y liberación de endotelina 1
- Aumento en los niveles de tromboxano
↓SUSTANCIAS VASODILATADORAS
- Disminución en los niveles de prostaciclina
- Producción disminuida de óxido nítrico
VASOCONSTRICCIÓN SISTÉMICA Y RENAL
↓FSR Y ↓FG
↑RVS
↑Retención de sodio y agua
↑GC
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Figura 1. Mecanismos implicados en la HTA inducida por ciclosporina. El disbalance entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras a favor de la vasoconstricción, genera un aumento en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y en la resistencia vascular renal. Este último efecto implica una disminución en el flujo sanguíneo renal (FSR) y en el filtrado glomerular (FG), lo que a su
vez condiciona un aumento en el gasto cardiaco (GC) a través de la retención de sodio y agua.
forma aguda, funcional, dosis-dependiente y reversible, condicionada por la propia vasoconstricción y una
forma crónica con lesiones estructurales instauradas a
nivel del parénquima renal. Esta última forma se caracteriza a nivel histopatológico por la presencia de
hialinosis arteriolar, fibrosis intersticial parcheada y
atrofia tubular. Clínicamente, se presenta como una insuficiencia renal de carácter progresivo y habitualmente
acompañada de proteinuria y de HTA (16). La patogenia de esta entidad no se conoce con exactitud pero,
presumiblemente, sea el resultado de episodios reiterados de isquemia renal (17). En todo caso, ciclosporina es un fármaco capaz de inducir HTA y dicho efecto parece íntimamente imbricado con el efecto nefrotóxico de dicho inmunosupresor. En la Figura 1 tratamos de explicar los mecanismos patogénicos antes
explicados.
Tacrolimus vs. ciclosporina
FK506 o tacrolimus ejerce su efecto inmunosupresor por el mismo mecanismo que ciclosporina, es
decir, a través de la inhibición de la calcineurina, pe-
ro se une a una distinta inmunofilina intracitoplasmática (2,12). Tacrolimus se considera tan nefrotóxico
como ciclosporina (2,18), si bien parece inducir menos vasoconstricción sistémica y menos HTA que ciclosporina en los pacientes con trasplante hepático
(19). En los más importantes estudios europeos (2) y
americanos (12) que comparan ciclosporina y tacrolimus en pacientes trasplantados renales, los tratados
con tacrolimus muestran una creatinina sérica similar, pero presentan una menor tendencia a la HTA. Así,
en el estudio americano Tacrolimus vs. Ciclosporina,
al año del trasplante un 39,4% de los pacientes con tacrolimus y un 30% con ciclosporina estaban libres de
tratamiento hipotensor. A los cinco años, una menor
proporción de pacientes con tacrolimus recibía hipotensores (81% vs. 91,3%, p: 0,04). Además, en aquellos pacientes que fueron convertidos de ciclosporina
a tacrolimus se ha observado una mejoría en el control de la tensión arterial. En el estudio español antes
mencionado, la incidencia de HTA y el número de drogas hipotensoras en los dos primeros años post-trasplante fueron significativamente menores en los pa-
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cientes con tacrolimus comparados con los tratados
con ciclosporina (13).
En un estudio en el que 17 trasplantados renales
con función renal estable fueron convertidos temporalmente de ciclosporina a tacrolimus, se observó una
reducción significativa de la tensión arterial sistólica
y diastólica, diurna y nocturna. Cuando los pacientes
volvieron a recibir ciclosporina, las cifras de tensión
arterial regresaron a sus valores previos (20). En otro
estudio en el que 47 trasplantados renales se convirtieron de ciclosporina a tacrolimus, la tensión arterial
media pasó de 119 ± 18 a 106 ± 12 mm Hg a los 24
meses de la conversión (18). Todos estos datos sugieren que los pacientes con trasplante renal tratados con
tacrolimus tienen menos HTA y necesitan menos drogas hipotensoras que los que reciben ciclosporina.
Corticoides
La HTA está claramente condicionada por el tipo
de inmunosupresión utilizado en el post-trasplante. Los
corticoides pueden agravar la HTA a través de la retención de sodio y de un incremento en el volumen
plasmático por otros mecanismos (3,10). Varios estudios han puesto de manifiesto que la dosis diaria de esteroides y la dosis acumulada de esteroides se correlacionan con la tensión arterial (3,10). Sin embargo, es
destacable el hecho de que bajas dosis de metilprednisolona no tienen un efecto claro en la tensión arterial (21). Otro dato que apoya la relación esteroides e
HTA en el trasplante, es el hecho de que los protocolos de inmunosupresión que permiten llevar a cabo una
retirada del tratamiento esteroideo ponen de manifiesto una mejoría evidente en el control de las cifras tensionales (18).
Disfunción del injerto renal
La disfunción del injerto renal con insuficiencia renal de grado variable es frecuente en el paciente portador de un trasplante renal, existiendo un acuerdo general en que tal disfunción representa una importante
causa de HTA (10,22). En la patogenia de la HTA de
la insuficiencia renal es fundamental un componente
derivado de la retención de agua y sal, con una expansión del volumen plasmático, si bien también colaboran otros mecanismos como una activación ina-
propiada del sistema renina-angiotensina y un aumento en la actividad simpática. Es probable que estos mismos mecanismos contribuyan a la HTA en el contexto de un injerto, disfuncionante. Dicha disfunción puede aparecer en el seno de diversas patologías del injerto, justificando por sí misma la presencia de HTA.
El rechazo agudo, la nefropatía crónica del injerto, la
nefrotoxicidad aguda o crónica por inhibidores de la
calcineurina, la uropatía obstructiva, procesos glomerulares de novo o enfermedades renales recurrentes en
el injerto renal pueden condicionar la presencia de insuficiencia renal y, por ende, de HTA.
Zeier y cols. (10) presentaron un estudio en el que
incluían 45 pacientes trasplantados renales en el que
correlacionaban el número de clases de fármacos antihipertensivos requeridos con la función renal del injerto expresada en términos de creatinina sérica. Si la
creatinina sérica era normal (<1,3 mg/dl), el número
medio de fármacos antihipertensivos requeridos en 26
de los 45 pacientes era de dos. Con valores de creatinina de 1,3-2 mg/dl, el número medio de fármacos era
de 4 en 13 pacientes. Un mayor deterioro en la función
renal con creatininas superiores a 2 mg/dl no se acompañó de un aumento en el número medio de fármacos,
que seguía siendo de cuatro.
HTA pre-trasplante
La presencia de HTA antes del trasplante se ha considerado como un factor de riesgo para el desarrollo
de HTA en el periodo posterior. Pérez Fontán y cols.
(23) han analizado recientemente los factores de riesgo para el desarrollo de HTA post-trasplante en 680
pacientes trasplantados renales tratados con ciclosporina. La HTA pre-trasplante se comportó como un factor predictivo del desarrollo de HTA post-trasplante a
los tres y a los doce meses. Del mismo modo, de los
factores analizados por Budde y cols. (24) en 409 pacientes trasplantados, la HTA pre-trasplante fue el factor de riesgo más importante para el desarrollo de HTA
después del trasplante.
HTA del donante
Si la HTA del receptor presente ya antes del trasplante está relacionada con una mayor probabilidad de
desarrollar HTA posterior, un dato llamativo es el he-
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cho de que los pacientes que reciben el injerto de un
donante perteneciente a una familia de hipertensos tiene mayor probabilidad de desarrollar HTA que si lo recibe de un miembro de una familia normotensa (25).
De hecho, en estudios experimentales, Rettig y cols.
(26) demostraron que al trasplantar riñones de ratas espontáneamente hipertensas en receptores animales histocompatibles, no hipertensos, estos últimos se convertían en animales hipertensos, es decir, la hipertensión era trasplantada con el riñón. No está claro cuáles son los mecanismos moleculares implicados en este fenómeno.
Estenosis de la arteria renal del injerto
La estenosis de la arteria renal del injerto es una
causa poco frecuente de HTA post-trasplante. Se estima que esta complicación se desarrolla en un 2 a un
10% de los pacientes trasplantados renales según las
distintas series (27-29). La incidencia varía en función
de los pacientes seleccionados para screening. De este modo, en un estudio en el que se practicaba rutinariamente la arteriografía en pacientes hipertensos, la
incidencia fue del 11,6% (27). La incidencia parece ser
mayor entre receptores de trasplante renal de cadáver
frente a receptores de donante vivo (28) y en los niños,
con una incidencia de hasta el 15% (3). La estenosis
arterial renal puede desarrollarse a tres niveles: a nivel de la anastomosis, probablemente como consecuencia de la técnica quirúrgica, distal a la anastomosis vascular, localización de causa pobremente definida, y a nivel de las ramas arteriales distales, con múltiples estenosis, probable expresión de una nefropatía
crónica del injerto (10). Además de estas tres localizaciones y con el cada vez más frecuente trasplante en
receptores añosos, cabe destacar la posible localización de una estenosis de origen arterioesclerótico a nivel de la arteria ilíaca, circunstancia que funcionalmente se puede comportar como una estenosis de la
arteria renal principal del injerto (10).
La estenosis arterial del injerto debe sospecharse en
pacientes con HTA severa, de difícil control, que normalmente se acompaña de cierta disfunción del injerto y de un inapropiado manejo de volumen, con tendencia al desarrollo de edemas e incluso de insuficiencia cardiaca (3,10). En la exploración, es posible evidenciar un soplo a nivel del injerto. Desde el punto de
vista diagnóstico, tiene una especial relevancia el impacto que determinadas terapias pueden ejercer sobre
la función del injerto con una estenosis arterial renal.
De este modo, los inhibidores del enzima convertidor
de angiotensina (IECA) y los actuales antagonistas de
los receptores de angiotensina II (ARA II) pueden determinar un deterioro de función renal, habitualmente
reversible. Asimismo, el uso de diuréticos en estos pacientes, normalmente en un intento de forzar un balance hídrico negativo en un paciente clínicamente expandido de volumen, suele también acompañarse de un
incremento en los niveles de creatinina sérica.
La ecografía-doppler del injerto y el test de captopril constituyen herramientas diagnósticas de gran utilidad (27), así como nuevas técnicas tales como la angio-resonancia (28) y la TC helicoidal (27,28). Datos
recientes sugieren que la angioresonancia parece ser
la mejor prueba de screening. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se sigue realizando a través de la arteriografía. Este procedimiento permite además la puesta en marcha de medidas correctoras de una estenosis
arterial renal detectada, por medio de la angioplastia
transluminal percutánea con o sin colocación de stent.
La arteriografía es un método invasivo no exento de
riesgos. Además de las complicaciones que pueden
aparecer a nivel de la zona de punción, se han descrito casos de trombosis de la arteria renal del injerto e
incluso casos de ateroembolismo de colesterol en pacientes trasplantados renales sometidos a una arteriografía (3,10).
Efecto presor de los riñones nativos
Otra causa de HTA post-trasplante es la actividad
presora de los riñones nativos con una hipersecreción
de renina y un incremento en la actividad simpática
(30). Esta observación llevaba en el pasado a recomendar la nefrectomía bilateral en pacientes con HTA
severa con vistas a mejorar el control tensional en el
post-trasplante (3,10). Sin embargo, el impacto que dicha actitud terapéutica agresiva tenía en el control posterior de las cifras tensionales era cuanto menos cuestionable, lo cual parece lógico teniendo en cuenta los
múltiples mecanismos implicados en la génesis de la
HTA post-trasplante. Además, se ha descrito que a menudo la HTA post-trasplante cursa con bajos niveles
de renina, indicando que la secreción de renina por par-
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te de los riñones nativos tiene escasa importancia en
este contexto clínico (3,10).
Midtvedt y cols. (31) analizaron la evolución de
158 pacientes trasplantados renales de vivo, de los cuales a 76 se les realizó una nefrectomía bilateral en el
momento del trasplante. A los tres meses del trasplante, no existían diferencias en el número de fármacos
antihipertensivos utilizados por este grupo de pacientes cuando se comparaban con los 82 restantes no nefrectomizados. Sin embargo, el tiempo de hospitalización fue más prolongado y hubo mayores necesidades
trasfusionales en el grupo de estudio. Analizando posteriormente un subgrupo de 31 pacientes hipertensos
que habían sido nefrectomizados y comparándolos con
un grupo control apareado por número de fármacos antihipertensivos en el momento del trasplante, encontraron idénticos resultados.
Hoy en día, con los modernos fármacos antihipertensivos y el dudoso impacto que la nefrectomía bilateral tiene en el control posterior de las cifras tensionales, no parece recomendable plantear este tipo de
procedimientos.
Otros factores
Existen otras variables que se asocian con un mayor riesgo de HTA post-trasplante. En el ya mencionado estudio de Pérez Fontán y cols. (23), además de
la HTA en el momento del trasplante, el trasplante del
riñón derecho del donante, la función renal retardada
del injerto, el tiempo de isquemia fría y caliente y el
donante mayor y de sexo femenino, fueron variables
también correlacionadas con un mayor riesgo de HTA
en el periodo post-trasplante. Sin embargo, con la excepción de las trasfusiones pre-trasplante, los marcadores inmunológicos no parecieron relacionarse con
un riesgo mayor de HTA después del trasplante. Asimismo, Budde y cols. (24) siguen considerando la
HTA pre-trasplante como el factor de riesgo más importante, pero también incluyen factores tales como
el sobrepeso, el consumo de alcohol y la historia familiar de HTA.
Una causa poco frecuente de HTA post-trasplante
es el desarrollo de una fístula arteriovenosa después
de una biopsia renal del injerto, lo cual genera isquemia local e HTA condicionada por hipersecreción de
renina (3,10).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La HTA post-trasplante presenta una serie de peculiaridades clínicas que resulta interesante comentar.
La tensión arterial se eleva modestamente, pero de manera universal poco después de iniciar el tratamiento
con ciclosporina, lo que subraya de nuevo el papel patogénico de este fármaco inmunosupresor.
En los pacientes trasplantados es habitual la HTA
nocturna y la ausencia de descenso en las cifras tensionales durante la noche (14,15). El seguimiento de
pacientes trasplantados cardiacos ha sugerido que esta alteración puede relacionarse con el desarrollo rápido de lesión en órganos diana, como la hipertrofia
ventricular izquierda (3). Con el tiempo, muchos pacientes recuperan el descenso nocturno habitual de las
cifras tensionales, pero hasta el 50% de los pacientes
no lo recuperan (3).
Ocasionalmente, la HTA post-trasplante se presenta como HTA acelerada, con daño vascular rápido y
severo, incluyendo anemia hemolítica microangiopática, encefalopatía y convulsiones (3,10). En estos casos, resulta difícil diferenciar si el daño vascular es inducido por la propia HTA o por el tratamiento con ciclosporina o tacrolimus. La HTA en pacientes tratados
con ciclosporina es habitual que coexista con un cierto grado de disfunción renal, disfunción que se agrava en casos de HTA acelerada. Además, es frecuente
que se asocie a otros factores de riesgo cardiovascular, muchos de ellos también determinados en parte por
el propio tratamiento inmunosupresor.
TRATAMIENTO DE LA HTA
POST-TRASPLANTE
El abordaje terapéutico de la HTA post-trasplante
incluye varias líneas de actuación: el tratamiento de
otros factores de riesgo cardiovascular concomitantes,
medidas higiénico-dietéticas, uso de fármacos antihipertensivos y actuación sobre factores etiopatogénicos
modificables (32,33) (Tabla II). Las recientes European Best Practice Guidelines (34) incluyen una serie
de recomendaciones para el tratamiento de la HTA después del trasplante renal que abordan los aspectos comentados.
Es discutible cuál es la tensión arterial óptima para pacientes trasplantados renales. De manera similar
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TABLA II
Tratamiento de la HTA post-trasplante
1.- Modificación de otros factores de riesgo cardiovascular: diabetes mellitus, hiperlipidemia,
hiperhomocisteinemia, hiperuricemia, obesidad, tabaquismo
2.- Medidas higiénico-dietéticas
- Dieta sosa
- Evitar el sobrepeso
- Ejercicio físico
3.- Tratamiento farmacológico
- Diuréticos
- Calcioantagonistas
- IECA/ARA II
- Beta-bloqueantes
- Alfa-bloqueantes
- Otros
4.- Actuación sobre mecanismos patogénicos implicados modificables
- Minimizar corticoides en pacientes seleccionados de bajo riesgo inmunológico (primeros
trasplantes, no hiperinmunizados, no antecedentes de rechazo agudo)
- Evitar o disminuir nefrotoxicidad: reducción o supresión de inhibidores de la calcineurina
mediante el uso de micofenolato mofetil o rapamicina
- Plantear conversión de ciclosporina a tacrolimus en casos seleccionados
- Reparación de estenosis arterial renal
- Embolización de fístula arteriovenosa renal
a lo que ocurre con los nefrópatas no trasplantados, es
posible que la tensión arterial en el rango superior de
la normotensión no sea la idónea para el mantenimiento
de la función del injerto a largo plazo. La National Kidney Foundation Task Force en enfermedad cardiovascular ha sugerido que el objetivo para la terapia antihipertensiva debería ser probablemente una tensión arterial inferior o igual a 135/85 mm Hg para los trasplantados renales sin proteinuria, e inferior o igual a
125/75 mm Hg para aquellos con proteinuria (32).
Tratamiento de otros factores de riesgo
cardiovascular
El trasplante renal y la medicación inmunosupresora condicionan la confluencia de otros factores de
riesgo cardiovascular además de la HTA que deben ser
tratados enérgicamente: diabetes mellitus, hiperlipide-
mia, hiperhomocisteinemia, hiperuricemia, obesidad
y otros (32,33).
Medidas higiénico-dietéticas
En todo paciente trasplantado renal se deben poner
en marcha medidas no farmacológicas para controlar
la HTA. Estas medidas incluyen: evitar una ganancia
excesiva de peso, restricción de sodio en la dieta, dieta baja en grasas, realización de ejercicio físico y abandono del hábito tabáquico. Como los corticoides y, al
menos en parte, los inhibidores de la calcineurina inducen una HTA sal y volumen-dependiente, la restricción de sodio en la dieta parece una medida razonable
a instaurar en el trasplantado renal con HTA. Sin embargo, hay que tener en cuenta que una restricción demasiado severa, sobre todo si se asocia a tratamiento
diurético concomitante, puede inducir una caída en el
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TABLA III
Ventajas e inconvenientes de los distintos fármacos antihipertensivos
en el trasplante renal
FÁRMACO
VENTAJAS
INCONVENIENTES
Diuréticos
- Efecto sobre el componente de HTA
volumen-dependiente
- Potencian el efecto antihipertensivo
de otros fármacos
- Eventual deterioro de función renal
- Agravan la hiperuricemia y
la hipomagnesemia
- Ahorradores de potasio: exacerbación
de hiperpotasemia por ciclosporina
Calcioantagonistas
- Cuestionable protección frente
a nefrotoxicidad (vasodilatación
de la arteriola aferente)
- Edema
- Cefalea
- Potencian la hiperplasia gingival
inducida por ciclosporina
- No dihidropiridínicos: interfieren con
(aumentan) los niveles de ciclosporina
y tacrolimus
IECA
- Posible efecto renoprotector/
antiproteinúrico
- Efecto cardioprotector
- Eventual deterioro de función renal,
incluso en ausencia de estenosis
arterial renal
- Tos
- Anemia
- Hiperpotasemia
ARA II
- Posible efecto renoprotector
- Ausencia de efectos secundarios
mediados por cininas de IECA
- Deterioro eventual de función renal,
incluso en ausencia de estenosis
arterial renal
- Anemia
- Hiperpotasemia
Beta-bloqueantes
- Ventajas habituales en enfermos
coronarios
- Posible empeoramiento de otros
factores de riesgo cardiovascular
(diabetes mellitus, hiperlipidemia)
- Bradicardia
- Broncoespasmo
Alfa-bloqueantes
- Bien tolerados
- Hipotensión ortostática
filtrado glomerular por incapacidad de adaptación hemodinámica del riñón trasplantado (3,10).
Medicación antihipertensiva
Prácticamente todos los tipos de medicación antihipertensiva se han utilizado en el post-trasplante y es
difícil determinar si un grupo de fármacos es mejor
que otro. Probablemente, la selección del fármaco antihipertensivo deba hacerse de manera individualizada, basándose en la existencia de patología concomitante, en la ausencia o presencia de proteinuria y en la
tolerancia del paciente (34-36). En la Tabla III se exponen las ventajas e inconvenientes del uso de los distintos fármacos antihipertensivos en el paciente trasplantado renal.
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Como, al menos en parte, la HTA post-trasplante
depende de una expansión del volumen extracelular al
producirse un aumento en la retención renal de sodio,
el tratamiento diurético parece atractivo a priori. No
obstante, su uso suele estar limitado por un posible descenso en el filtrado glomerular asociado a su utilización (36). Los diuréticos ahorradores de potasio han
de utilizarse con precaución pues ciclosporina y tacrolimus pueden dar lugar a una acidosis tubular tipo
IV, con el consiguiente riesgo de desarrollar hiperpotasemia. Se debería restringir su uso a los pacientes
con insuficiencia cardiaca o edemas periféricos (3,13).
Los calcioantagonistas fueron considerados los fármacos antihipertensivos de elección en la HTA posttrasplante a finales de la década de los 80 y principios
de los 90 (36-39). Su efecto vasodilatador en una arteriola aferente sometida a la vasoconstricción por ciclosporina, hacía intuir además del efecto antihipertensivo, un efecto protector frente a la nefrotoxicidad
inducida por este fármaco. Sin embargo, no ha podido demostrarse un efecto beneficioso de estos fármacos frente a placebo o lisinopril en cuanto a la consecución de una mejor función renal o una mayor supervivencia del injerto a largo plazo (36). Incluso es
posible especular que el tratamiento a largo plazo con
calcioantagonistas pueda inducir daño renal al aumentar
la presión intraglomerular y la proteinuria. Este grupo
de fármacos condiciona con frecuencia efectos colaterales de relevancia clínica. Es habitual la aparición
de edemas, la exacerbación de la hiperplasia gingival
inducida por ciclosporina y la interacción con los niveles de ciclosporina y tacrolimus cuando se utilizan
calcioantagonistas no dihidropiridínicos (37). A pesar
de estos inconvenientes, los calcioantagonistas siguen
siendo los hipotensores más frecuentemente utilizados
en el paciente con trasplante renal.
Los IECA son fármacos tan eficaces como los calcioantagonistas en el control de la tensión arterial en el
trasplante renal (40). Este grupo de fármacos ha demostrado tener una serie de efectos en la población no trasplantada que pueden ser también deseables en los pacientes trasplantados renales. De este modo, los IECA
reducen la mortalidad tras el infarto agudo de miocardio, mejoran los síntomas y prolongan la supervivencia
en pacientes con insuficiencia cardiaca (63), disminuyen
el desarrollo de insuficiencia cardiaca en pacientes con
disfunción ventricular izquierda y revierten la hipertro-
fia ventricular izquierda en pacientes con HTA esencial
(3). Por otro lado, teóricamente, podrían prevenir el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto al interferir con
la formación de angiotensina II, reducir la presión intraglomerular, disminuir la excreción urinaria de proteínas
e inhibir la producción de matriz proteica y de TGFβ1
(36,40). Por ello, están especialmente indicados en los
pacientes hipertensos con proteinuria.
Un problema que aparece con frecuencia en los pacientes trasplantados renales que se someten a tratamiento con un IECA es el deterioro de la función renal, incluso en ausencia de una estenosis arterial del
injerto (41). Zeier y cols. (10) recomiendan reducir o
interrumpir el tratamiento simultáneo con diuréticos
en aquellos pacientes que van a recibir un IECA y comenzar con dosis bajas del fármaco. Asimismo, en caso de pérdidas hidroelectrolíticas extrarrenales, recomiendan reducir o suspender temporalmente el tratamiento con este grupo de fármacos. Otros efectos adversos descritos con la terapia con IECA son la hiperpotasemia, la tos seca y la anemia.
Recientemente, ha aparecido una nueva generación
de fármacos hipotensores que actúan bloqueando los
receptores tipo I de angiotensina II (antagonistas ATII)
(ARA). Como ventaja adicional respecto a los IECA,
los ARA bloquean únicamente los receptores AT1, dejando libres los AT2, con lo cual la angiotensina II puede unirse a estos receptores AT2 desarrollando efectos
antiproliferativos. Por otro lado, los ARA no inhiben
el metabolismo de la bradikinina, con lo cual no presentan los efectos secundarios característicos de los
IECA, especialmente la tos. Respecto a su efecto sobre la hemodinámica glomerular, probablemente tiene un efecto más selectivo que los IECA sobre la arteriola eferente, por lo cual disminuyen más la presión
intraglomerular y la presión de filtración glomerular,
controlando mejor el síndrome de hiperfiltración glomerular. Los ARA II han demostrado ser fármacos eficaces y seguros en el tratamiento de la HTA post-trasplante (42), disminuyendo además la proteinuria. Estos fármacos son además capaces de disminuir los niveles de TGFβ1 y endotelina en pacientes con nefropatía crónica del injerto (43), por lo que su utilización
podría prevenir o minimizar la aparición de este tipo
de nefropatía. Su tolerancia es en general excelente,
con mínimos efectos secundarios: hiperkaliemia, anemia y discreto deterioro de la función renal.
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Los beta-bloqueantes han sido considerados por algunos, fármacos de primera línea en el tratamiento de
la hipertensión de pacientes trasplantados renales con
enfermedad coronaria concomitante, debido a su capacidad para disminuir la morbimortalidad después del
infarto agudo de miocardio (36). No obstante, parece
que el tratamiento con estos fármacos puede empeorar otros factores de riesgo cardiovascular post-trasplante, como la hiperlipidemia y la diabetes mellitus.
A pesar de ello, su uso en los pacientes trasplantados
es un opción válida y segura.
Los alfa-bloqueantes (doxazosina) representan otra
familia de fármacos antihipertensivos de amplia utilización, con la ventaja añadida de su efecto beneficioso sobre la hipertrofia de próstata. Su utilización en el
trasplantado renal no plantea demasiados problemas
de tolerancia ni de interacciones medicamentosas, pero tiene la limitación de su efectividad como fármaco
hipotensor por su tolerancia al fármaco, lo que obliga
a aumentar progresivamente la dosis. La hipotensión
ortostática es el efecto secundario mas importante (33).
En ocasiones, es necesaria la asociación de varios
fármacos antihipertensivos para el adecuado control
de las cifras tensionales. Además de los fármacos ya
mencionados, se pueden utilizar con relativa seguridad fármacos tales como los simpaticolíticos y el potente minoxidilo.
En resumen, el tratamiento de la HTA en el paciente
con trasplante renal está poco estandarizado. Probablemente, los dos grupos terapéuticos principales en
su tratamiento son: los calcioantagonistas por su seguridad y eficacia, y los IECA/ARA por sus características farmacológicas, mecanismo de acción, mecanismo de acción, tolerancia clínica y efecto antiproteinúrico y antiproliferativo (33). La elección de un
primer fármaco antihipertensivo dependerá de las características clínicas del paciente, del momento de evolución del trasplante y del tratamiento inmunosupresor de base. La presencia de HTA severa sin repercusión en la función renal y sin proteinuria podría ser indicación de calcioantagonistas, mientras que la presencia de afectación renal en forma de proteinuria justificaría la utilización de IECA/ARA. En el caso de
utilizar IECA/ARA, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir incrementando las dosis de
forma progresiva según necesidades y tolerancia del
paciente. En caso de no controlar correctamente la ten-
sión arterial con un solo fármaco, la mejor asociación
es la de un calcioantagonista con un IECA/ARA, en
general con buena tolerancia y respuesta. En caso de
necesitar un tercer fármaco, lo ideal es utilizar un alfa
o beta-bloqueante, asociado a calcioantagonistas más
IECA/ARA. El cuarto escalón en el tratamiento de la
HTA en el trasplantado renal serían los diuréticos. En
ocasiones se pueden asociar IECA y ARA en los pacientes con proteinuria permanente, siendo la tolerancia y la eficacia, en general, buenas.
Por último, es importante reseñar que en los pacientes que presentan HTA mal controlada y/o deterioro de la función renal, a pesar de las medidas antes
mencionadas, se deben descartar otras causas de HTA,
especialmente la estenosis de arteria renal (33,34).
Intervención específica sobre factores
patogénicos de la HTA post-trasplante
Dado el carácter multifactorial de la HTA post-trasplante, dentro de la actuación terapéutica se ha de incluir la intervención sobre aquellos factores patogénicos potencialmente modificables.
Una estrategia terapéutica en la HTA post-trasplante
se basaría en intentar reducir la nefrotoxicidad secundaria al tratamiento con inhibidores de la calcineurina. En este sentido, se han ensayado distintos agentes
sin mucho éxito, como los calcioantagonistas, el aceite de pescado, la pentoxifilina y los inhibidores de la
síntesis de tromboxano.
Con el desarrollo de nuevos fármacos inmunosupresores sin efecto nefrotóxico demostrado, como micofenolato mofetil (MMF) y rapamicina (sirolimus),
es posible el desarrollo de nuevos protocolos de inmunosupresión que permitan reducir o incluso suspender con seguridad ciclosporina y tacrolimus. En
una revisión reciente se han analizado en profundidad
estos hallazgos (18), mostrando en las combinaciones
que incluyen MMF en regímenes de triple terapia con
CyA y esteroides, que la retirada de esteroides o la reducción/eliminación de la CyA reduce la incidencia
de HTA. En los protocolos en los que se utiliza sirolimus como inmunosupresor básico, la incidencia de
HTA parece menor en comparación con los protocolos con ciclosporina (28% vs. 40%). Además, en los
regímenes con esteroides, ciclosporina y sirolimus, la
tensión arterial es más baja en los pacientes en los que
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se retira la ciclosporina. Datos preliminares en protocolos con esteroides, tacrolimus y sirolimus también
parecen mejorar la tensión arterial al suspender tacrolimus en comparación con los que permanencen
en esteroides, tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, los
nuevos regímenes con MMF y sirolimus permitirán
nuevas combinaciones inmunosupresoras que mejoraran la incidencia y el impacto clínico de la HTA posttrasplante renal.
La modificación del protocolo inmunosupresor
utilizado puede emplearse en algún momento como
estrategia para lograr un mejor control tensional. Aparte del ya mencionado desarrollo de terapias que permitan reducir o incluso suprimir con seguridad el tratamiento con inhibidores de la calcineurina, el desarrollo de estos nuevos fármacos podría permitirnos
también en pacientes seleccionados la reducción/eliminación e incluso evitar los esteroides. Con ello,
también podría reducirse sustancialmente el efecto
de otros factores de riesgo cardiovascular asociados
al tratamiento esteroideo. Por otro lado, en estudios
ya mencionados se ha objetivado un descenso en las
cifras tensionales al realizar la conversión de ciclosporina a tacrolimus.
A menos que la HTA sea severa y/o que la función
del injerto se encuentre comprometida, no parece lógico buscar de manera rutinaria una estenosis de la arteria renal del injerto, ni tomar actitudes terapéuticas.
En caso de decidir actuar, la angioplastia transluminal
percutánea ha de constituir la primera aproximación.
En caso de recurrencia, la angioplastia asociada a la
colocación de stent ha sido utilizada con éxito (28). La
revascularización quirúrgica se asocia con peores resultados, habiéndose descrito casos de pérdida del injerto, por lo que debe considerarse siempre como segunda opción (3,10).
En caso de HTA relacionada con el desarrollo de
una fístula arteriovenosa en el injerto, la embolización
constituye una opción resolutiva (3,10).
CONCLUSIONES
La HTA post-trasplante es extremadamente frecuente y tiene un impacto claro en los resultados actuales del trasplante renal por participar en la patogenia de la nefropatía crónica del injerto y por comportarse como factor de riesgo para la enfermedad car-
diovascular, principal causa de muerte de los pacientes trasplantados renales.
La etiopatogenia de la HTA desarrollada después
del trasplante renal es multifactorial, jugando los fármacos inmunosupresores un papel fundamental. La
HTA inducida por ciclosporina depende de su capacidad vasoconstrictora a nivel sistémico y renal, circunstancia que estriba en el aumento de las resistencias vasculares sistémicas y en la génesis de nefrotoxicidad. Tacrolimus parece inducir menos HTA que
ciclosporina.
La selección del fármaco antihipertensivo utilizado en el tratamiento de la HTA post-trasplante ha de
realizarse de manera individualizada. Probablemente,
en pacientes trasplantados renales con proteinuria sea
preferible intentar el tratamiento con IECA o con ARA
II, frente al tratamiento con calcioantagonistas, siempre con una estricta vigilancia de la función renal y tras
descartar la existencia de una estenosis arterial renal.
En casos de HTA más severa, se puede valorar la asociación de ambos grupos farmacológicos.
El advenimiento de nuevos y potentes fármacos inmunosupresores sin capacidad nefrotóxica, ni inductora de HTA, es probable que permita diseñar protocolos de inmunosupresión con una reducción, e incluso suspensión, segura del tratamiento con inhibidores
de la calcineurina.
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