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INFORME SOBRE LA 46ª REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD
EUROPEA DE ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA (ESPE) –
HELSINKI, FINLANDIA – 27-30 JUNIO 2007
Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky
Servicio de Endocrinologia, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires,
Argentina
Como expresó el presidente de ESPE, Dr Raimo Voutilainen, la última Reunión
Anual que hubo en Helsinki fue 25 años atrás. El tema de esta reunión ha sido
“Prevención de las alteraciones endocrinas y de sus secuelas a largo plazo. Aunque hay
pocas enfermedades endocrinas que pueden prevenirse, la clarificación y la
comprensión de las bases moleculares de estas enfermedades seguramente generarán
posibilidades de prevención. La prematuridad extrema, la restricción de crecimiento
intrauterino y la obesidad son ejemplos de condiciones originalmente no endocrinas que
llevan a problemas endocrinos que pueden prevenirse. Un diagnóstico temprano, y un
tratamiento cuidadoso de las enfermedades endocrinas clásicas reducirán las secuelas a
largo plazo. Las actividades, dirigidas tanto a clínicos como a investigadores básicos,
permitieron recibir información a partir de 9 Conferencias Plenarias, 13 Simposios, 12
Sesiones de 6 Comunicaciones Libres Orales cada una (total 76), 3 Sesiones de
Presentaciones de Posters (total 742), 6 Simposios Satélites, 4 Sesiones de Grupos de
Trabajo ESPE, 1 Workshop, 2 Presentaciones del Libro Anual (Year Book) de
Endocrinología Pediátrica, 2 Sesiones de Métodos para Investigaciones, y 6 Encuentros
con Expertos.
Como en años anteriores, la Reunión anual de la ESPE es la convocatoria
internacional más relevante del año en el campo de la Endocrinología Pediátrica.
A continuación se comentan algunas de las actividades de la Reunión.
CONFERENCIAS PLENARIAS
Se resumen y comentan la mayoría de las conferencias plenarias.
El sistema endocanabinoide en la regulación del sistema endocrino y el balance
energético.
Uberto Pagotto
Alma Mater University of Bologna, Endocrinology Unit, Bologna, Italy.
Recientemente, el sistema endocanabinoideo ha emergido como un tópico altamente
relevante en la comunidad científica. Un gran número de diferentes acciones
regulatorias se han atribuído a los endocanabinoides, y está bajo examen intenso su
papel en varias condiciones patofisiológicas. Los receptores canabinoideos, llamados
receptores CB1 y CB2, participan de la modulación fisiológica de muchas funciones
centrales y periféricas, en particular se supone que el sistema canabinoideo juega un rol
importante en las primeras etapas de la vida.
El sistema está implicado en la implantación del embrión y en el desarrollo neurológico.
Además, los endocanabinoides son un pivote en la iniciación de la succión del recién
nacido, en donde la activación de los receptores CB1 del cerebro neonatal es crítica para
la sobrevida. Así mismo, en los adultos el sistema canabinoideo juega un rol crucial en
el control del apetito, la ingesta de alimentos y el balance energético, tal como ha sido
documentado recientemente por un número creciente de publicaciones.
El sistema endocanabinoide modula las propiedades de saciedad de la comida actuando
sobnre áreas mesolímbicas específicas del cerebro. En el hipotálamo, el receptor CB1 y
los endocanabinoides son componentes integrales de una red que controla el apetito y la
ingesta de comida. Es interesante que recientemente se ha demostrado que el sistema
endocanabinoide controla varias funciones metabólicas actuando sobre tejidos
periféricos, tales como adipocitos, hepatocitos, el tracto gastrointestinal, el músculo
esquelético y el páncreas endocrino. La relevancia general del sistema se encuentra
además fortalecida por lo que se conoce de que la activación por endocanabinoides
modula los ejes endocrinos hipotalamo-hipofiso-periféricos. Un número creciente de
datos remarca el papel del sistema en la respuesta al stress influenciando al eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y en el control de la reproducción modificando la
liberación de gonadotropinas, la fertilidad y el comportamiento sexual.
¿Es posible revertir, luego del nacimiento, a la programación fetal inducida por
restricción del crecimiento intrauterino?
Peter Gluckman1; Alan Beedle1; Mark Vickers1; Mark Hanson2; Karen Lillycrop2;
Graham Burdge2
1, Liggins Institute, University of Auckland, Auckland, New Zealand, 2, Institute for
Developmental Sciences, University of Southampton, Southampton, United Kingdom
Está ahora claro que la programación fetal del desarrollo es un fenómeno adaptativo,
influenciado por cambios epigenéticos, que pueden convertirse en mal-adaptativos por
un desacople entre el medio ambiente que induce los cambios epigenéticos y las
experiencias posteriores del organismo. Las evidencias de que esto sucede son
provistas, por ejemplo, por los estudios en la rata sometida a malnutrición materna. En
particular, si a estas ratas inmaduras se las alimenta con una dieta rica en grasas luego
del destete, los animales desarrollan obesidad, hiper-insulinemia e hiperfagia, y tienen
una reducción de su actividad en campo abierto. Estos cambios se asocian con cambios
específicos epigenéticos que regulan la expresión de genes; por ejemplo los genes
hepáticos asociados al eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y a la regulación metabólica.
El modelo del desacople implica que si los animales reciben una señal falsa cuando
todavía están en la ventana de la plasticidad, entonces esa señal tendrá consecuencias a
largo plazo. Los autores utilizaron a la leptina como una señal falsa de adiposidad
relativa in ratas recién nacidas que habían tenido desnutrición materna, y demostraron
que estas ratas aun cuando se las pusiese en una dieta alta en grasas no mostraron
ninguna evidencia del fenotipo metabólico. Lo que es importante, se pudieron prevenir
los cambios epigenéticos de largo plazo en el hígado. Eso demuestra que el programa de
desarrollo puede ser revertido y que esta reversión involucra a procesos epigenéticos. El
alcance global de los efectos de reversión de la leptina sugiere que hubo acciones en
procesos centrales que afectan a la programación y no sobre un efector en una vía
secundaria. Estos resultados tienen implicancias, no solamente para comprender la
biología de la programación fetal, sino que tienen el potencial de llevar a nuevas
estrategias para el diagnóstico y la intervención en casos específicos.
Origenes fetales del síndrome de ovarios poliquísticos.
Stephen Franks
Imperial College London, Institute of Reproductive & Developmental Biology, London,
United Kingdom
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) se presenta frecuentemente en la
adolescencia, y es la causa más común de irregularidades menstruales e hirsutismo. Las
anormalidades hormonales características incluyen hipersecreción de andrógenos y LH.
La disfunción metabólica es también una característica de muchas mujeres jóvenes con
PCOS. La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, que pueden ser vistas como
una exageración de los cambios metabólicos que suceden en la pubertad, se amplifican
si hay obesidad. Es preocupante que las adultas con PCOS que tienen los perfiles
metabólicos más desfavorables, son aquellas que fueron obesas cuando niñas. La
etiología del PCOS no está aclarada pero hay evidencias a favor de una alteración
primaria de la producción ovárica de andrógenos que se manifiesta en la pubertad pero
que podría tener su origen en la niñez, o quizás durante el desarrollo sexual. El grupo
del Dr. Franks ha propuesto recientemente que el síndrome de ovarios poliquísticos
tiene su origen en la vida fetal. Esta hipótesis se basa en datos de modelos animales
(monos Rhesus o ovejas que han sido expuestas pre-natalmente a altas dosis de
andrógenos) y está apoyada por estudios clínicos. Se sugiere que en el humano del sexo
femenino, la exposición a un nivel excesivo de andrógenos en cualquier momento,
desde el estado de ovario fetal hasta el comienzo de la pubertad, conlleva muchas de las
características del PCOS, incluyendo las anormalidades en la secreción de LH y la
resistencia a la insulina. Es probable que, en mujeres con PCOS, el desarrollo del
fenotipo PCOS sea consecuencia primaria de una predisposición genética a desarrollar
hipersecreción de andrógenos por el ovario fetal. Por el momento no está claro si el
medioambiente materno tiene una influencia directa sobre el feto. Es poco probable que
el exceso de andrógenos maternos pueda afectar al feto porque la placenta funciona
como una barrera efectiva, pero alteraciones metabólicas durante el embarazo podrían
resultar en el desarrollo del síndrome en el feto. En la vida postnatal, la historia natural
del PCOS podría ser también modificada por factores que afecten a la secreción y/o a la
acción de la insulina, como factor relevante, la nutrición.
Función hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y tratamiento con glucocorticoides en
recién nacidos prematuros extremos.
Kristi Wat terberg
University of New Mexico, Pediatrics, Albuquerque, United States
Se están acumulando evidencias que apoyan la existencia de una insuficiencia
suprarrenal relativa en recién nacidos extremadamente prematuros, la que ha sido
vinculada a algunos resultados clínicamente adversos, incluyendo disfunción
cardiovascular y shock, enfermedad crónica pulmonar, (displasia broncopulmonar,
DBP), y muerte. Un análisis del desarrollo fetal brinda bases fisiológicas para los
hallazgos mencionados previamente, incluyendo inmadurez y los cambios
endocrinológicos durante la transición a la vida extra-uterina. Ha sido difícil definir la
existencia de insuficiencia suprarrenal relativa en esta población, en parte porque no se
han establecido valores normales de respuesta al ACTH en estos niños. Se hicieron
pruebas de ACTH a una dosis de 1 µg/Kg a las 3 semanas de edad en 145 recién
nacidos con bajo peso extremo. El 10 percentilo de respuesta fue 17 µg/dL (569
nmol/L). Una respuesta menor a este valor se asoció a un aumento en la estadía en el
Hospital y un aumento del índice de DBP. En varios ensayos clínicos se ha probado la
utilización de hidrocortisona (HC) para tratar la hipotensión o para prevenir la DBP.
Además, hay disponible datos de resultados a corto y largo plazo randomizados sobre
un estudio observacional de utilización de hidrocortisona para la extubación de lactantes
prematuros. El tratamiento con HC de la hipotensión resultó en una mejoría de la
presión sanguínea. El tratamiento temprano con HC para la prevención de la DBP no
mejoró el resultado; sin embargo, en lactantes expuestos a una inflamación prenatal, el
tratamiento resultó en una disminución de la mortalidad y de la DBP. El ensayo tuvo
que interrumpirse por un aumento de la perforación gastro-intestinal espontánea,
probablemente relacionado a una interacción con la indometacina indicada previamente.
Estudios a largo plazo no mostraron aumento de parálisis cerebral, una complicación de
la terapia con dexametasona, y ausencia de alteración del desarrollo neurológico. Los
lactantes tratados con HC mostraron algunas evidencia de beneficio en el desarrollo
neurológico: muy pocos tuvieron un Índice de Desarrollo Mental <70 (2 DS por debajo
de la mínima) y muchos mostraron conciencia de permanencia de objeto, una medida
precoz de desarrollo de la corteza prefrontal y del hipocampo. Estos datos apoyan la
realización de ensayos clínicos adicionales con HC, en esta población.
Mecanismos de la resorción ósea osteoclástica.
Patrick Ross
St. Louis, MO, United States
El turnover óseo fisiológico puede ser dividido en dos fases temporales: el modelado,
que tiene lugar durante el desarrollo (un tema no comentado en esta conferencia), y el
remodelado, un proceso que tiene lugar durante toda la vida y que involucra renovación
del tejido. El remodelado comienza con la remoción por los osteoclastos de la matriz, de
una mezcla de proteínas insolubles, entre las cuales predomina el colágeno I (>90%) y
una hidroxiapatita pobremente cristalina y modificada químicamente. Luego de la
resorción, se reclutan osteoblastos en ese sitio para que segreguen y mineralicen nueva
matriz. Hasta la edad de 30-35 años, la reposición de hueso nuevo excede o iguala la
remoción, aumentando o manteniendo la masa ósea; más adelante, la masa ósea
disminuye reflejando la predominancia de la actividad osteoclástica.
El osteoclasto se genera por diferenciación y fusión de precursores de linaje
monocito/macrófago, que dan lugar a una célula multinucleada (policarion) con
propiedades celulares y moleculares propias. La osteclastogénesis está mediada por dos
citoquinas, RANKL y M-CSF, también llamada CSF-1. Ambas proteínas son
producidas por células del estroma medular y sus derivados, los osteoblastos, y se
ubican en la membrana. Por lo tanto, la diferenciación de los osteoclastos requiere de
una interacción directa de estas células residentes del hueso, no hematopoyeticas, con
los propios precursores de los osteoclastos. El descubrimiento del RANKL fue
precedido de la identificación de su inhibidor fisiológico la osteoprotegerina (OPG), con
la que se une con alta afinidad. El M-CSF regula muchos aspectos de la función de los
precursores mieloideos y los osteoclastos maduros, incluyendo proliferación y/o
sobrevida, diferenciación, la organización del citoesqueleto necesaria para una resorción
ósea eficiente. Una combinación de conocimientos bioquímicos y genéticos ayuda a
explicar como absorben hueso los osteoclastos. La capacidad de los osteoclastos para
aislar un área cercada entre ellos y hueso subyacente es clave para su función. El pH
ácido (~4.5) decalcifica al tejido, exponiendo a la matriz orgánica a la degradación por
proteasas derivadas de los lisosomas, en particular la catepsina K. El hecho de que la
disfunción de la bomba de protones, los canales de Cl-, o la catepsina K resultan en una
enfermedad humana por exceso de hueso, la osteopetrosis o picnodisostosis, atestiguan
sobre su rol crítico en la función de los osteoclastos.
Este modelo de degradación del hueso requiere de una aposición cercana entre el
osteoclasto y el hueso, un rol que es provisto por las integrinas en la forma de
heterodímeros αβ. La activación de las integrinas es mediadora tanto de la adhesión
celular como de la señalización de membrana. Son transductores importantes los protooncogenes c-src (plegado de membranas y migración de osteoclastos), y Rac y Rho,
miembros de una subfamilia de la pequeña superfamilia de GTPasas, que son muy
importantes en la remodelación del citoesqueleto de actina de muchos tipos celulares, y
que juegan un papel similar en la reabsorción ósea osteoclástica. Ahora se sabe que los
bifosfonatos bloquean la reabsorción ósea inhibiendo la acción en membranas de un
número de pequeñas GTPasas.
Los reguladores de la función de los osteoclastos incluyen a pequeñas moléculas y a
proteínas. La hormona esteroidea 1,25(OH)2D3 juega un rol importante en la regulación
de la homeostasis del calcio y el fósforo. La deficiencia de la hormona aumenta la
pérdida de hueso porque altera la relación RANKL/OPG secundariamente a la
hipocalcemia y resulta en hiperparatiroidismo. En contraste, los niveles altos del
esteroide estimulan directamente la expresión de RANKL e inhiben la de OPG en
células mesenquimáticas, e inhiben así mismo a la hormona pro-osteoclastógénica PTH.
Tanto los glucocorticoides endógenos y sus análogos sintéticos, que continúan siendo la
herramienta principal de la terapia inmunosupresora, tiene grandes impactos sobre la
biología del hueso porque inducen osteoporosis severa como consecuencia de la
disminución de la formación y reabsorción de hueso (osteoporosis con bajo turnover).
La mayoría de las evidencias se enfocan en el osteoblasto como el blanco principal,
debido a que los corticoides aumentan la apoptosis de estas células formadoras de
hueso. Sin embargo, los estudios en humanos documentan una disminución inicial
rápida de la reabsorción ósea, sugeriendo que los osteoclastos y/o sus precursores
podrían ser también impactados por el esteroide vía un mecanismo no definido aún.
Proteínas. Además del M-CSF y el RANKL, otras proteínas juegan papeles importantes
en la biología del osteoclasto. La OPG, un inhibidor endógeno del RANKL, es
segregada por las células mesenquimatosas en condiciones basales y en respuesta a otras
señales regulatorias, incluyendo citoquinas y esteroides con impacto en el hueso. Es
importante que las mujeres postmenopáusicas tienen niveles aumentados de RANKL en
el estroma de la médula ósea, y el tratamiento con estrógenos revierte este nivel. Varias
observaciones indican que la OPG circulante modula la actividad rersortiva de hueso del
RANKL, y sugieren que la relación RANKL/OPG del suero va a ser un índice
clínicamente importante.
Los osteoblastos son fibroblastos especializados que segregan y calcifican una matriz
específica. Su linaje se especifica a partir de células madre mesenquimáticas y es
regulada por una plétora de señales. Un rango diverso de citoquinas modulan la
diferenciación de los osteoblastos, incluyendo TGF- β, proteína morfogenética del
hueso 2 (BMP-2), BMP-4, y BMP-7, y sus inhibidores, noggin, cordin, gremlin y
esclerotin, este último identificado por clonaje posicional de familias con aumento de la
masa ósea. Así mismo impactan en el osteoblasto en forma positiva numerosas
hormonas, incluyendo IGF-1, PTH, PTH-related protein (PTHrP), 25(OH)2D3,, leptina,
glucocorticoides, la vía del Notch y miembros de la familia del factor inhibidor de
leucemia/IL-6. La vía intracelular más caracterizada del osteoblasto es el sistema p42/44
MAPK. Los osteoblastos se unen a la matriz existente vía 25(OH)2D3, e integrinas
formando una monocapa unida por cadherinas. Una vez activadas, las células segregan
una matriz que contiene colágeno tipo I y menores pero significativas cantidades de
osteocalcina, proteína de matriz GLA, osteopontina, sialoproteína ósea, muchos
componentes menores y, muy importante, factores de crecimiento, tales como BMPs y
TGF-β. Los bifosfonatos, en contraste con su rol pro-apoptótico con los osteoclastos,
prolongan la vida de los osteoblastos y quizás su función.
La linfangiogénesis durante el desarrollo y la enfermedad humana
Kari Alitalo1; Colaboradores2
1Haartman Institute and Biomedicum Helsinki, Molecular/Cancer. Biology Laboratory,
Helsinki, Finland; 2Ludwig Institute for Cancer Research, University of Helsinki,
Helsinki, Finland.
La angiogénesis y la permeabilidad de los vasos sanguíneos están reguladas por el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) a través de sus dos receptores
VEGF-1 y VEGF-2. El receptor VEGF-3 no une VEGF y su expresión está restringida
principalmente a los endotelios linfáticos durante el desarrollo. Los autores encontraron
que ratones null homocigotas para el VEGF-3 mueren a la mitad de la gestación por
falla en el desarrollo cardiovascular. Ellos también purificaron y clonaron al ligando cel
VEGF-3, VEGF-C. Los ratones transgénicos que expresan VEGF-C muestran evidencia
de linfangiogenesis y los ratones knock out para VEGF-C tienen vasos linfáticos
anómalos. El derivado proteolítico de VEGF-C se une a VEGR-2 pero es también
angiogénico. VEGF-D está cercanamente relacionado con VEGF-C, es procesado de la
misma manera y se une al mismo receptor. Por lo tanto, VEGFC y VEGF-D parecen ser
ambos angiogénicos y linfangiogénicos. En varios modelos de tumores, la
sobreexpresión de VEGF-C produce linfangiogénesis y crecimiento de los vasos
linfáticos que drenan los tejidos, crecimiento linfático intratumoral y metástasis en
nódulos linfáticos. Además el VEGFR-3, que bloquea la linfangiogénesis embrionaria,
también bloquea las metástasis en modelos de cáncer de mama y pulmón. Estos
resultados, junto con estudios clínicos recientes en cáncer, sugieren que la transducción
de señales paracrina entre las células tumorales y el endotelio linfático podría estar
envuelta en las metástasis linfáticas de los cánceres humanos.
Sesión de Premios 2 ((Premios Henning Andersen - Clínico)
Las mutaciones del SF1 son causa frecuente de genitales ambiguos en pacientes
46,XY, debido a una deficiencia en la síntesis de andrógenos sin deficiencia
suprarrenal.
Birgit Köhler1; Lin Lin2; Vanessa Schröder3; Heike Biebermann3;
Peter Heidemann4; Peter Wieacker5; Olaf Hiort6; Annette Grüters1;
John Achermann7
1Charite, Children’s Hospital, Pediatric Endocrinology, Berlin, Germany; 2University
College London, UCL Institute of Child Health, London, United Kingdom; 3Charite,
Institute of Experimental Pediatric Endocrinology, Berlin, Germany; 4Kinderklink,
Augsburg, Germany; 5Otto von Guericke Universität Magdeburg, Institute of Human
Genetics, Magdeburg, Germany; 6Universität zu Lübeck, Pediatric Endocrinology,
Lübeck, Germany; 7University College London, UCL Institute of Child Health,
London, Germany
El factor esteroidogénico 1 (SF1/Ad4BP, NR5A1) es un factor de transcripción que
juega un papel clave en el desarrollo y función de las gónadas y las glándulas
suprarrenales. Aunque las publicaciones iniciales de las mutaciones con pérdida de
función de SF1 ocurrieron en sujetos 46,XY con fenotipo que asociaba disgenesia
gonadal y deficiencia suprarrenal, se ha publicado recientemente en 7 pacientes, que la
haploinsuficiencia (un solo alelo mutado) de SF1 genera disgenesia gonadal y
androgenización insuficiente del feto 46,XY, sin falla adrenal. Los autores secuenciaron
el gen del SF1 en 98 pacientes 46,XY con desórdenes del desarrollo sexual prenatal
(DSD). De este grupo, 46 tenían falla severa de androgenización prenatal y 52 tenían
hipospadias. Encontraron 8 mutaciones nuevas de SF1: E7X, C33S, R84H, Y138X, 4
bp ins (exon 4)/G146A, y 1 bp ins (exon 7), en pacientes con infraandrogenización
severa (6/46); y Q107X y una mutación en un sitio de splicing del intrón 3 en pacientes
con hipospadias (2/52). Las mutaciones sinsentido (C33S, R84H, Y138X) mostraron
disminución de la unión al ADN y de la transactivación en diferentes genes blanco de
SF1 in vitro. Los pacientes con la mutación 4 bp ins (exon4)/G146A tenían cintillas
(streak) gonadales; todos los demás mostraban arquitectura testicular normal. Todos los
8 pacientes tenían niveles bajos de testosterona al diagnóstico. La función adrenal era
normal. Se concluye que las mutaciones del SF1 son una causa frecuente de falla severa
en la androgenización debida a una disgenesia testicular moderada en individuos con
46,XY con función suprarrenal normal. Además, Se debe pensar en las mutaciones de
SF1 en pacientes con hipospadias y valores bajos de testosterona. El estudio confirma
que el desarrollo y la función del testículo humano es más sensible al efecto del dosaje
genético que la función suprarrenal, y que el análisis del gen de SF1 debe agregarse al
estudio diagnóstico de pacientes con DSD 46,XY que tengan genitales ambiguos y
niveles bajos de testosterona. Estos datos tienen impacto clínico significativo en el
manejo y consejo genético apropiados para estos pacientes y sus familias. Más aún, la
función suprarrenal en los pacientes con mutaciones del SF1 debe monitoriarse a
intervalos regulares, ya que podría deteriorarse más adelante en la vida.
Sesión de Premios 2 (Premio Henning Andersen - Básico)
Insensibilidad a los corticoides generalizada: Fenotipo clínico y mecanismos
moleculares.
Evangelia Charmandari; Tomoshige Kino; Takamasa Ichijo; George Chrousos
Section on Pediatric Endocrinology, RBMB, NICHD, National Institutes of Health,
Leeds, United States.
La resistencia generalizada a los glucocorticoides es una condición poco frecuente,
caracterizada por insensibilidad parcial a los glucocorticoides, específica de tejido. La
elevación compensatoria de la concentración de ACTH lleva a una secreción elevada de
cortisol y de otros esteroides suprarrenales con actividad mineralocorticoidea y
androgénica, pero sin evidencias de hipercortisolismo. La base molecular de la
resistencia generalizada a los glucocorticoides ha sido atribuída a mutaciones del
receptor glucocorticoideo humano (hGR), que impide la transducción de señales y de tal
manera disminuye la sensibilidad de los tejidos a los glucocorticoides. El grupo
identificó 6 de las 10 mutaciones descriptas hasta ahora, ha investigado
sistemáticamente los mecanismos moleculares a través de los cuales varios mutantes
naturales del hGR afectan la transducción de la señal. Se ha demostrado que las
mutaciones ubicadas dentro del dominio de unión del receptor al ligando (LBD) afectan
la afinidad del receptor por el ligando y la interaccióndel receptor con el coactivador
p160, mientras que las mutaciones identificadas en el dominio de unión del receptor al
ADN (R477H) interfieren con su habilidad de unirse al ADN. La localización de
mutaciones descriptas utilizando la estructura cristalina del hGRα sugiere que dos
mutaciones (I559 y V571A) están localizadas dentro de la Helix (H) 5, mientras que
cuatro mutaciones (V729I, F737L, I747M y L773P) están localizadas dentro o cerca de
H11 y H12. El “bolsillo de unión al ligando” está formado por H3, H5, H11 y H12.
Luego de unirse al ligando el receptor sufre un gran cambio conformacional que permite
que los coactivadores se unan al LBD. El hecho de que la mayoría de las mutaciones del
hGR están agrupadas en torno a H5, H11 y H12 indica que estas helices juegan un rol
importante en la transducción del mensaje glucocorticoideo. El estudio de los defectos
funcionales de los mutantes naturales del hGR arroja luz sobre el mecanismo de la
acción del hGR, y enfatiza la importancia de los mecanismos integrados de señalización
celular y molecular para el mantenimiento de la homeostasis y preservar la fisiología
normal.
SIMPOSIOS
S3-16. CRIPTORQUIDISMO
Regulación genética y endócrina del descenso testicular
Ieuan Hughes
University of Cambridge, Paediatrics, United Kindom
La ubicación de la gónada sexualmente unimórfica bipotencial en la cresta urogenital
del embrión define el mapa de una larga ruta para el testículo, hasta alcanzar su destino
final en el escroto. Intuitivamente, un gen determinante del testículo anormal producirá
una disgenesia testicular e invariablemente un testículo mal descendido. El descenso
mormal se hace en dos fases: una fase transabdominal de 8 semanas en la gestación
temprana y una fase inguinoescrotal en las últimas 12 semanas del embarazo. El hiatus
interfase de la actividad no tiene explicación. El testículo está inicialmente anclado
cranealmente y caudalmente por ligamentos sobre los cuales actúan las hormonas
iniciando la primera fase del descenso. El testículo es liberado para el descenso por la
regresión del ligamento suspensorio craneal inducido por testosterona mientras que un
péptido producido por las células de Leydig, la hormona insulino-simil 3 (INSL3),
causa ensanchamiento del ligamento caudal (gubernaculum) para anclar firmemente al
testículo en dirección al canal inguinal. Los andrógenos no son críticos para esta fase
como lo evidencia el descenso transabdominal del testículo en pacientes con
hipogonadismo hipogonadotrófico y los síndromes de insensibilidad a los andrógenos.
La disrupción del Insl3 en ratones que lleva a la criptorquidia ilustra sobre su rol crucial
en el testículo de los roedores, comparadas con las mutaciones estudiadas de este
ligando o de su receptor (LGR-8) en humanos con testículos no descendidos. Se
requiere una señalización normal del receptor de andrógenos para direccionar el
descenso final del testículo vía el gubernaculum. La activación inducida por andrógenos
es el mecanismo trófico por el cual el neurotransmisor “péptido relacionado a la
calcitonina (CGRP)” se libera del nervio genito-femoral para actuar como un
quimioatrayente para el extremo del gubernaculum en desarrollo. Se deduce que
cualquier defecto en la síntesis fetal de andrógenos o en su acción durante la última
parte de la gestación será asociada a maldescenso testicular. La aparente diferencia
geográfica en la incidencia de criptorquidismo que ha sido publicada no estaría
relacionada con mecanismos genéticos, sino que probablemente se produzca por
disrupción química exógena ambiental en la síntesis de andrógenos.
Hormonas o cuchillo: revisión de los resultados luego del tratamiento hormonal o
quirúrgico
John Hutson
Royal Children´s Hospital, Department of General Surgery, Melbourne, Australia
El tratamiento hormonal de la criptorquidia ha sido usado en un rango de modalidades
diferentes por más de 50 años. Los resultados de ensayos clínicos controlados, sin
embargo, no han mostrado mejoría significativa excepto en un pequeño porcentaje de
casos. También, el tratamiento quirúrgico ha tenido resultados relativamente escasos a
largo plazo. ¿A qué se debe? Los avances recientes en la comprensión del descenso
testicular nos permiten ahora explicar los fracasos aparentes de las estrategias previas de
tratamiento basados en tres hechos. Primero, no se había estimado suficientemente la
complejidad de los eventos mecánicos del descenso testicular. Segundo, no se conocía
bien la existencia del desarrollo postnatal de las células germinales, pues se suponía que
el testículo permanecía quiescente hasta la pubertad. Tercero, se ha reconocido ahora la
existencia del criptorquidismo adquirido como una entidad separada, lo que hace
probable que los seguimientos y evaluación de los tratamientos del pasado contengan
grupos heterogéneos. Puede ser que sea uno o ambos testículos los que fallen en emigrar
al escroto. La criptorquidia afecta a 4-5 % de los nacidos a término y a 9-30 % de los
varones prematuros. El testículo no descendido puede ser no palpable, o encontrarse en
cualquier posición a lo largo de de su línea habitual de descenso: inguinal,
supraescrotal, o escrotal alto. Sin embargo, aproximadamente el 80 % se localiza en la
región inguinal, justo fuera del canal inguinal. Contamos ahora con muchas evidencias
como para planificar estrategias de tratamiento racionales, que en este momento
incluyen cirugía temprana, entre los 6 y 12 meses de edad para la criptorquidia
congénita, y pesquisa entre los niños de 5 a 10 años de edad para la criptorquidia
adquirida. Los métodos preferidos de investigación e intervención quirúrgica
subsiguientes dependen de la posición del testículo con criptorquidia. Los riesgos
asociados a la criptorquidia incluyen la infertilidad y la transformación maligna. El
objetivo del manejo adecuado es minimizar estas, y cualquier otra complicación
asociada.
¿Cuál es la edad óptima de Tratamiento?
Ritzen, Martin; Kollin, Claude; Karpe, Bengt; Hesser, Ulf
Karolinska Institutet, Woman and Child Health, Stockholm, Sweden
Hay un consenso generalizado de que el testículo no descendido debe ser bajado al
escroto durante la niñez, para mejorar la espermatogénesis futura y poder detectar
tumores con mayor facilidad. Las preguntas pendientes son cómo y cuando se debe
hacer esto. En una conferencia Nórdica de consenso reciente se concluyó que la cirugía
(orquidopexia) es preferible y no el tratamiento hormonal (Ritzén y col., Acta
Paediatica, Junio 2007). Los estudios histopatológicos demuestran que el testículo
retenido tiene menos espermatogonias por túbulo que el escrotal desde la edad de 2 años
en adelante. Estas observaciones han apoyado al argumento de que debe hacerse una
cirugía temprana. Sin embargo no hay estudios de seguimiento que prueben que luego
de la cirugía temprana (menos de 1 año de edad) el resultado mejore. En la adultez, los
conteos espermáticos son más bajos en los hombres que tuvieron criptorquidia
comparados con normales. Hay pocas publicaciones que enfoquen el efecto de la edad a
la cirugía sobre la espermatogénesis futura. En un análisis retrospectivo, el conteo
espermático dentro de límites normales se encontró en 76 % de los hombres que habían
sido operados entre 10 meses y 3 años de edad, pero solamente en 26 % de los que
fueron operados entre los 4 y 14 años. Estos hallazgos están apoyados por varios
estudios en animales demostrando que la intervención más temprana preserva la
espermatogénesis y la fertilidad. Recientemente los autores completaron el único
estudio controlado en el que niños con testículo no descendido fueron randomizados
para ser operados a una edad más tarde o más temprana. Los resultados fueron claros:
La cirugía a la edad de 9 meses resultó en testículos de mayor volumen (medidos por
ultrasonografía) a los 4 años de edad comparada con la cirugía a los 3 años. Debido a
que el volumen testicular refleja generalmente la actividad de la espermatogénesis, estos
resultados sugieren que la cirugía temprana debe ser preferida para poder preservar la
espermatogénesis lo más posible.
S5. Grandes Avances de la Endocrinología Pediátrica.
Comienzo neonatal de la Diabetes Insípida Neurohipofisaria Familiar autosómica
recesiva (DINF)
Abulibdeh , Abdulsalam1; Levy, Floris1; White, Perrin2; Korner, Mira1; Zangen, David1
Hadassah Hebrew University Medical Center, Division of Pediatric Endocrinology,
Jerusalem, Israel; Southwestwrn Medical Center, Division of Pediatric Endocrinology,
Dallas, United States; Live Sciences Institution Hebrew University, The Center for
Genomic Technologies, Jerusalem, Israel.
1
Israel;
2
United States
La DINF es usualmente una alteración autosómica dominante, que se presenta en niños
(1-6 años de edad) con poliuria y polidipsia. La mayoría de las veces la causa son
mutaciones de la molécula de neurofisina II (NPII) de la prohormona AVP-NPII que
resultan en deficiencia de arginina vasopresina (AVP). Las mutaciones probablemente
impiden el procesamiento de la prohormona llevando a una destrucción gradual de las
células secretoras de AVP. Solamente se encontró una familia con DINF y mutación
autosómica recesiva (P26L), niños con presentación clínica entre los 2-8 años de edad.
Los autores presentan pacientes con los siguientes fenotipos: tres primos palestinos y
sus padres asintomáticos presentaron DINF en el período neonatal. Los síntomas fueron
vómitos, diarrea, irritabilidad, mal progreso de peso, hipotonía y fiebre. El sodio en
sangre varió entre 154-163 mmol/L, la osmolalidad en sangre fue más de 320
mOsm/Kg, y la urinaria permaneció entre 73-229 mOsm/Kg. Respondieron fácilmente a
la ddAVP. La RMN a los 2 meses de edad reveló ausencia del punto brillante de la
hipófisis. Se estudió la homozigosidad alélica del gen AVP-NPII usando marcadores
microsatélites del cromosoma 20 – D20S906, D20S842, D20S193. Los 3 pacientes eran
homocigotas para estos marcadores que flanquean el gen AVP-NPII mientras que los
padres eran heterozigotas indicando una herencia recesiva. La secuenciación del intrón
1 revelo una mutación homozigota C301-T en los pacientes que resulta en un cambio de
prolina a leucina (P26L) en el séptimo aminoácido de la prohormona AVP-NPII. Esta es
la primera descripción de una DINF autosómica recesiva presentándose en el período
neonatal. Esta presentación clínica y de imágenes (RMN) inusualmente temprana trae
dudas sobre el concepto patofisiológico de que hay una destrucción gradual de las
neuronas que segregan AVP como mecanismo de DINF.
El FGF8 es un ligando clave del FGFR1 en la ontogenia del GnRH: evidencia a
partir de un modelo de enfermedad humana.
Raivio, Taneli1; Cole, Lindsay W.1; Hayes, Frances J.1; Seminara, Stephanie1;
Plummer, Lacey1; Hughes, Virginia1; Dwyer, Andrew1; Quinton, Richard2; Pearce,
Simon H.2; Hall, Janet1; Crowley, William F.1; Mohammadi, Moosa1; Pitteloud, Nelly1
Massachussetts General Hospital, Reproductive Endocrine Unit, Boston, United States;
University of Newcastle-upon-Tyne, School of Clinical Medical Sciences, Newcastle,
United Kindom; New York University School of Medicine, Department of
Pharmacology, New York, United States.
1
United States;
2
United Kingdom
Una vieja pregunta biológica en el campo del FGF es la definición del papel fisiológico
para cada uno de los siete receptores de FGFs (FGFRs) principales. Las mutaciones de
del FGFR1 inducen hipogonadismo hipogonadotrófico idipático (HHI) con (síndrome
de Kallman) o sin anosmia (normosmic HHI; nHHI), indicando el rol crítico del FGFR1
en la ontogenia de la neurona GnRH. Hasta la fecha no se ha identificado cual es el
ligando específico del FGFR1 en la neurona GnRH. Sin embargo, tanto el ratón
deficiente en Fgfr1 (KO condicional) como el deficiente en FGF8 (hipomorfico)
exhiben un desarrollo deficiente de la cavidad nasal y del bulbo olfatorio. Más aún, una
mutación específica del FGFR1 (L342S) encontrada en un síndrome de Kallman mostró
una disminución de la unión a FGF8. Por lo tanto los autores han propuesto la hipótesis
de que el FGF8 es un ligando clave del FGFR1 en la etiología del HHI. Se encuentra en
realización una pesquisa de mutaciones del gen FGF8 y fenotipos correspondientes en
pacientes (y familiares) con síndrome de Kallman (n=100), nHHI (n=100) o HHI de
comienzo en la adultez (HHA, n=10). Las mutaciones se mapearon en la estructura
cristalina de FGF8-FGFR y se están realizando estudios in vitro. Se identificaron una
mutación homocigota (F40L) y 5 heterocigotas (H14N, P26L, K100E, R127G, T229M)
del gen FGF8 en 6 probandos no relacionados (3 hombres y 3 mujeres) (2 síndrome de
Kallman, 3 nHHI y 1 HHA) Las mutaciones de FGF8 evidenciaron grados variables de
deficiencia de GnRH, los fenotipos asociados incluyeron labio/paladar hendido y
osteoporosis. Dos sujetos tenían también una mutación heterocigota de FGFR1, que
podría explicar alguna de la variabilidad de la expresividad. El análisis estructural
permitió predecir la actividad biológica disminuída de las proteínas FGF8 mutadas.
Concluyen que: 1) las mutaciones heterocigotas en el FGF8, aisladas en combinación
con defectos de otros genes, pueden causar nHHI/síndrome de Kallman o HHA; 2) las
mutaciones en ambos el ligando (FGF8) o receptor (FGFR1) llevan a fenotipos
reproductivos y no reproductivos similares; 3) El FGF8 es un ligando clave para el
FGFR1 en la ontogenia neuronal del GnRH.
La insensibilidad severa a la hormona de crecimiento debida a un defecto del gen
Stat5b se asocia con dos alteraciones inmunológicas diferentes.
Camacho-Hubner, Cecilia1; Cale, Catherine M1; Rosenthal, Mark1; Woo, Patricia1;
Hwa , Vivan2; Rosenfeld, Ron2; Klein, Nigel1; Savage, Martin O1
William Harvey Research Institute, QMUL, Endocrinology, London, United Kindom;
Great Ormond Street Hospital, Immunology, London, United Kindom; Royal Bronton
Hospital, Pediatrics, London, United Kindom; Great Ormond Street Hospital,
Rheumatology, London, United Kindom; Oregon Health and Science University,
Pediatrics, Oregon, United States; Great Ormond Street Hospital, Infectious Diseases
and Immunology, London, United Kindom
1
United Kingdom;
2
United States
La insensibilidad a la hormona de crecimiento (GHI) se caracteriza por estatura baja
severa, GH en suero alta, niveles de IGF-I y IGFBP-3 muy bajos y se asocia
clásicamente con defectos genéticos del receptor de GH (GHR). Los autores presentan a
dos hermanas de una familia consanguínea de Kuwait, con las características clínicas y
bioquímicas de GHI, secundaria a una nueva mutación homocigota de un sitio de
splicing en el exón 13 del gen de la STAT5b, que codifica para una parte del dominio
Linker de la proteína STAT5b de ambos niños. Los padres de talla normal (madre
160,2, padre 167,7 cm) eran heterocigotas para la mutación. El paciente 1, de 5 años de
edad con una talla a -5,81 SDS, fue diagnosticado como artritis idiopática juvenil (JIA)
a la edad de 2,1 años y el paciente 2, de 6,3 años de edad con una talla de -5,6 SDS, fue
diagnosticado como neumonitis intersticial linfocítica, tipo I LD de enfermedad
pulmonar, a la edad de 5 años, confirmada por biopsia de pulmón. Las facies de ambos
pacientes eran sugestivas de síndrome de GHI moderado; el paciente 2 tenía además
dedos en anillo de tambor. Las investigaciones bioquímicas mostraron un nivel basal de
GH en suero de 53 y 17 mU/L (paciente 1 y 2, respectivamente) y valores normales de
GHBP, mientras que los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y ALS fueron todos
extremadamente bajos. Los estudios inmunológicos del paciente 2 mostraron números
normales de células T, B y NK, pero muy pocas células T naive para la edad del niño.
Los estudios funcionales de los linfocitos demostraron nivel bajo de fosforilación de
tirosinas de STAT5 en respuesta a IL2. No está claro cual es la posible contribución de
la mutación a disfunción inmunológica en estos pacientes con manifestaciones
diferentes, JIA y nemonitis intersticial.
Infusión de insulina continua en la edad pediátrica – reunión de consenso
Phillip, Moshe1; Battelino, Tadej2; Rodriguez, Henry3; Danne, Thomas4; Kaufman,
Francine3
Schneider Children´s Medical Center of Israel, National Center for Chilhood Diabetes,
Petah Tikva, Israel; University Childrens´s Hospital, Department of Pediatric
Endocrinology, Ljubljana, Slovenia; James Whitcomb Riley Hospital for Children,
Section of Pediatric Endocrinology, IUSM, Indianapolis, United States;
Kinderkrankenhaus auf der bult, Diabeteszentrum fur Kinder und Jugendliche,
Hannover, Germany; Children´s Hospital Los Angeles, Center for Diabetes,
Endocrinology and Metabolism, Los Angeles, United States.
1
Israel;
2
Slovenia;
3
United Status.
Los niños con diabetes, sus familias y sus médicos todavía enfrentan el desafío de
controlar los niveles de glucosa cercanos a la normalidad para prevenir o demorar las
complicaciones micro y macrovasculares, minimizar el riesgo de episodios de
hipoglucemia severos y mejorar la calidad de vida. La terapia con infusión de insulina
subcutánea continua (CSII), que es el método más fisiológico de administración de
insulina disponible por ahora, brinda una opción de tratamiento que puede ayudar para
alcanzar estos objetivos. Sin embargo, los médicos tratantes todavía discuten si la CSII
tiene ventajas sobre inyecciones diarias múltiples en lograr estos objetivos en pacientes
jóvenes. Con el objeto de discutir estos temas, 25 médicos expertos de varios países se
reunieron en Berlín en Abril 2006 y discutieron varios aspectos del problema de tratar a
pacientes jóvenes con diabetes utilizando bombas de insulina. La CSII ofrece la
posibilidad de mayor flexibilidad y una administración de insulina más precisa que las
inyecciones múltiples, lo que puede asociarse con mejor control de la glucemia,
disminución de valores extremos, reducir los episodios de hipoglucemia y mejorar la
calidad de vida. El momento de iniciar el uso de la bomba es importante para que la
familia y los trabajadores de la salud logren una implementación exitosa. Se requiere
por supuesto una educación apropiada, atención a la dieta y el ejercicio y mantener la
comunicación entre todos los miembros del equipo de diabetes. Todos los pacientes
pediátricos son candidatos potenciales a CSII, pero la selección adecuada del paciente
es un tema central. En los países en los cuales los niños reciben apoyo para manejar su
diabetes en la escuela, el uso de la bomba es más factible. Sin embargo, si las
condiciones no son adecuadas se deberá recurrir a otras estrategias de tratamiento.
S12. La Célula Beta Pancreática: Nacimiento, Muerte y Disfunción.
Identificación de los objetivos terapéuticos para la prevención de la muerte de las
células beta en la diabetes tipo 1
Eizirik, Decio L.
Université Libre de Bruxelles, Laboratory of Experimental Medicine, Brussels,
Belgium.
Se han acumulado evidencias que indican que las células beta mueren por apoptosis en
la diabetes tipo 1. La apoptosis es un proceso activo dirigido por genes. Los autores
utilizaron análisis por microarray para clarificar la característica de la expresión génica
en células beta de rata y en islotes humanos expuestos a las citoquinas pro-apoptóticas
interleuquina 1b (IL-1b) + interferón (IFN-g), y a virus diabetogénicos. Las célula beta
responden al daño mediado por citoquinas estimulando genes involucrados en
reparo/defensa y stress del retículo endoplásmico, disminuyendo sus funciones más
diferenciadas y su capacidad el crecimiento y la regeneración, e induciendo la expresión
de diversas citoquinas y quimioquinas. Varios efectos de citoquinas dependen de la
activación de los factores de transcripción NF-kB y STAT-1, y los autores pudieron
prevenir la muerte de las células beta de rata inducida por citoquinas, bloqueando estos
factores de transcripción. Experimentos posteriores que combinaron el bloqueo de NFkB y análisis por microarray, y también activación de la interferencia con NF-kB “in
vivo”, sugirieron que NF-kB funciona como una “llave maestra” de los efectos del IL-1
sobre las células beta, controlando diversas redes de factores de transcripción y genes
efectores que contribuyen al stress del retículo endoplásmico y a la apoptosis de las
células beta. La STAT-1 juega un rol similar para los genes inducidos por IFN-g. Esta
hipótesis se investigó en forma adicional por análisis de expresión de genes en función
del tiempo y por “cluster” análisis de la expresión de genes en células INS-1
productoras de insulina tratadas con citoquinas; también, por análisis “in silico” y
análisis por biología molecular de las regiones promotoras de genes localizados en
diversos “clusters”. Basados en estos datos, los autores están construyendo un “Banco
de Expresión de Genes de Células Beta” al que se puede acceder actualmente en el sitio
http://t1dbase.org/cgi-bin/enter_bcgb.cgi. Los autores esperan llegar a comprender los
mecanismos complejos que regulan la “decisión” de las células beta de entrar en
apoptosis, así como los mecanismos, corriente abajo, de la muerte celular combinando
estudios funcionales con análisis de “microarray” realizados con y sin perturbar los
blancos del sistema. Este enfoque ya está estimulando nuevas maneras de prevenir la
muerte de las células beta en la diabetes tipo 1.
¿Podría ser la regeneración de la célula beta una opción terapéutica para el
tratamiento de la deficiencia de insulina?
Bonner-Weir, Susan
Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Section of Islet Transplantation and
Cell biology, Boston, United States.
United Status
En la actualidad se acepta que la diabetes mellitus, ya sea la tipo 1, tipo 2 o MODY, es
consecuencia de que la masa de células beta productoras de insulina es inadecuada para
mantener la normoglucemia. El reemplazo de células beta por transplante ha sido
exitoso para corregir esta deficiencia, pero funcionalmente transitoria y necesita de
inmunosupresión para evitar el rechazo del injerto y también para evitar la
autoinmunidad en el caso de la diabetes tipo 1. Además, otro inconveniente es que la
disponibilidad de tejido para transplante es insuficiente. Una opción terapéutica
alternativa sería lograr la regeneración de células beta en el propio páncreas. Los
modelos experimentales en roedores indican que la replicación de células beta preexistentes así como la diferenciación de células beta nuevas a partir de sus progenitores
contribuyen normalmente al crecimiento compensatorio regenerativo, tanto en ratas
como en ratones. Sin embargo, al carecerse de métodos confiables de imágenes no
invasivos en humanos, solamente se pueden hacer extrapolaciones de la masa de células
beta del hombre basadas en estudios en animales o en estudios in vitro de tejido
pancreático humano. El tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 (glucagon-like
peptide-1) o con inhibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidasa-IV que metaboliza a GLP1) es capaz de aumentar la masa de células beta en roedores. La combinación de EGP
(factor de crecimiento epidérmico) y gastrina ha sido también utilizada para aumentar la
masa de células beta y ha sido una de las pocas estrategias que ha podido documentar un
aumento de la masa de células beta en ratones NOD con diabetes de comienzo reciente.
Varios autores han demostrado que, utilizando el tejido restante luego del aislamiento
de islotes humanos, es posible expandir las células epiteliales pancreáticas in vitro y
diferenciarlas en nuevos islotes, los que pueden ser estimulados para crecer con la
combinación agonistas del receptor GLP-1/inhibidores de DPPIV o con EGF/gastrina.
La pregunta es si estos enfoques tendrán resultados similares en humanos in vivo.
Ambos enfoques se encuentran en este momento bajo ensayos clínicos.
Desregulación de secreción de insulina en el hiperinsulinismo infantil:estudios in
vitro.
Henquin, Jean-Claude
University of Louvain, Faculty of Medicine, Unit of Endocrinology and Metabolism,
Brussels, Belgium
La secreción de insulina por la célula pancreática beta normal se ajusta por medio de
dos mecanismos jerárquicos. La vía inicial es desencadenada por el canal de K sensible
a ATP (KATP) transduce los cambios en el metabolismo de la glucosa de la célula beta
en cambios en el potencial de membrana, para controlar el aumento del [Ca2+] citosólico
que sirve para desencadenar la exocitosis de gránulos de insulina. Independientemente
de esta acción sobre los canales KATP, la glucosa estimula una vía de amplificación
metabólica (diferente de la amplificación neurohormonal) que aumenta la cantidad de
insulina liberada sin incrementa el [Ca2+] citosólico. Los autores mostraron que ambas
vías, identificadas inicialmente en islotes de roedores, también operan en las células
beta humanas, y describieron las características de la secreción de insulina in vitro. Las
mutaciones inactivantes de cualquiera de las dos subunidades del canal KATP (receptor
de sulfonilurea 1 o Kir6.2) producen una despolarización sostenida de las células beta,
resultando en una elevación independiente de [Ca2+] citosólico y excesiva secreción de
insulina. Estas mutaciones son la causa del 50% de los casos de hipoglucemia
hiperinsulínica. La patología de la enfermedad puede interesar a todas las células del
páncreas (forma difusa) o estar limitada a una zona de hiperplasia adenomatosa. Se han
estudiado in vitro las anormalidades en la secreción de insulina de las células beta de
lactantes en quienes se ha resecado una parte del páncreas para tratar el
hiperinsulinismo congénito. Los resultados mostraron que, a diferencia de los ratones
que carecen de canales de KATP, los lactantes son hipoglucémicos por no funcionan
adecuadamente las vías de amplificación en estas células beta anormales.
WG2. Club de Obesidad de ESPE. Manejo de la Obesidad Juvenil Mórbida: la
Necesidad de un Esfuerzo Colaborativo para llegar a un Consenso.
Definición y riesgo de la obesidad mórbida y la resistencia a la insulina.
Frelut, Marie-Laure
Saint Vincent de Paul Hospital, Ap-HP
Margency
France
Hasta ahora, la obesidad mórbida no ha sido definida de una manera satisfactoria, ni en
adultos ni en niños. La necesidad de tener una definición surge del hecho de que estos
pacientes merecen apoyo y cuidados especiales. Debido a que las complicaciones
relacionadas con la obesidad son solamente groseramente proporcionales a su duración
o gravedad y a que cubren un amplio rango de campos, es necesario examinar varios
criterios: los umbrales antropométricos, la existencia de complicaciones severas o las
múltiples co-morbilidades. El índice de masa corporal (IMC) correlaciona con la masa
grasa pero las técnicas de medición de composición corporal muestran una diferencia de
20% en masa corporal a similares grados de severidad de la obesidad. La resistencia a la
insulina, las alteraciones metabólicas y otras co-morbilidades tienen determinantes
genéticos, por lo tanto la prevalencia varía marcadamente a IMC similares entre las
diversas poblaciones con etnias diferentes. En Europa se detectaron solamente
diferencias moderadas al comparar la prevalencia del síndrome metabólico en
adolescentes de 5 países (Francia, Grecia, Hungría, Italia y Polonia) a pesar de tener
IMC diferentes. En contraste con datos de otros continentes, la diabetes tipo 2 es aún
rara, aún en sujetos muy obesos. Otras co-morbidades severas, tales como apnea de
sueño o deslizamiento de la cabeza del fémur, no se toman aún en cuenta. El uso
exclusivo de criterios metabólicos tiene el riesgo de llevar a una indicación excesiva de
medicamentos dirigidos a disminuir la resistencia a la insulina, y podría ser que se
descuidara el impacto de otras complicaciones que requiriesen otros tipos de
tratamiento. Los autores por lo tanto sugieren establecer un sistema de puntaje que tenga
en cuenta varios criterios además del IMC. El objetivo ideal sería definir una estrategia
terapéutica global que incluya los riesgos y factores pronósticos reales.
El eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal: un protagonista joven permanente en el
desarrollo y mantenimiento de la obesidad.
Pagotto, Uberto; Pasquali, Renato
S. Orsola-Malpighi, Internal Medicine and Gastroenterology and CRBA, Bologna
Italy
Se conoce que los esteroides actúan como factores importantes en la regulación del
metabolismo del tejido adiposo, con importantes diferencias de acuerdo con su
distribución. Las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal pueden afectar
profundamente la morfología y la función del tejido adiposo. El fenotipo de la obesidad
central y los síndromes de hipercortisolismo endógeno o exógeno comparten varias
similitudes, incluyendo todas las características del síndrome metabólico. Por lo tanto se
ha propuesto la hipótesis de un rol hipotético de un exceso de glucocorticoides en la
fisiopatología del fenotipo de la obesidad central. Los estudios en humanos han
demostrado claramente que en presencia de obesidad central, la actividad del eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal está aumentada y el sistema catecolinérgico está
sobreactivado, particularmente en mujeres. También hay un desbalance androgénico,
con niveles bajos de testosterona en el hombre obeso, y una situación de
hiperandrogenismo funcional en la obesidad femenina, en especial en presencia del
fenotipo central. Lamentablemente no hay un marcador disponible, particularmente en
estado basal, que sea capaz de detectar alteraciones sutiles del eje en estas condiciones.
El aumento de la producción corticoidea en la obesidad puede también depender de
mecanismos periféricos. Se ha demostrado que hay más receptores de glucocorticoides
en los adipocitos viscerales que en los subcutáneos, lo que favorece un aumento de la
acción intracelular de cortisol en la grasa visceral. Además, se ha descripto en pacientes
con obesidad central que hay alteraciones en dos sistemas enzimáticos, uno es la
disminución de la actividad de la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ßHSD1) que reactiva al cortisol a partir de cortisona inactiva en hígado y tejido adiposo, y
otro es el aumento de la actividad de la 5α-reductasa, que metaboliza el cortisol a sus
tetrahidro derivados. La importancia potencial de este sistema está enfatizada por
estudios que demuestran ratones transgénicos que sobre expresan 11ßHSD-1
selectivamente en el tejido adiposo tienen niveles elevados de corticosterona, y
desarrollan obesidad visceral y todas las características del síndrome metabólico y la
resistencia a la insulina, mientras que a los que le falta 11ßHSD-1 parecen estar
protegidos contra estas alteraciones. Por lo tanto, tanto la hiperactividad neuroendocrina
del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal como la producción periférica de cortisol
pueden asociarse en la obesidad central y podrían tener alguna relevancia en la
patofisiología de esta alteración.
Obesidad infantil: el comportamiento es bioquímico
Lustig, Robert H.
University of California, San Francisco, CA
United States
La epidemia global de obesidad infantil está creciendo continuamente. La ganancia de
peso obedece a la Primera Ley de Termodinámica que dice que la energía no puede ser
creada o destruída, sólo cambiada. En términos humanos se suele decir “si lo comes,
más vale que lo quemes, porque si no lo almacenarás”. Por lo tanto la gente asume que
la obesidad es un comportamiento. Esto pone la culpa en el paciente, que es el
perpetrador de la “glotonería y la pereza”. Sin embargo, la calidad de vida de los niños
obesos puede ser tan difícil como la de aquellos bajo quimioterapia por cancer. ¿Como
puede un niño elegir ser obeso? Los comportamientos, opina el autor, tienen una base
bioquímica. Para comprender la contribución de la bioquímica al comportamiento uno
puede mirar algunos experimentos de la naturaleza que cambian el comportamiento. Los
niños que desarrollan tumores cerebrales tienen peso normal al diagnóstico, peromuchos
se vuelven masivamente obesos luego del tratamiento. La ingesta calórica aumenta y el
gasto de energía disminuye. La dieta y el ejercicio no sirven para mejorar la obesidad.
Esta situación se denomina “obesidad hipotalámica” debido al daño al hipotálamo, el
área del cerebro que regula el balance de energía. Normalmente la leptina producida en
las células grasas informa al hipotálamo sobre el almacenamiento de energía. Estos
niños no pueden “ver” la señal de leptina debido al daño hipotalámico, por lo que el
cerebro piensa que se está “muriendo de hambre”. Esto produce una hipersecreción de
la insulina pancreática, desvía la energía (en la forma de glucosa y lípidos) al tejido
adiposo para su almacenamiento. El tratamiento de estos niños con octeotride, que
suprime la secreción de insulina pancreática, reduce el peso, la ingesta calórica y
aumenta la actividad física espontánea y la calidad de vida de estos pacientes.
¿La insulina juega también un rol en otros tipos de obesidad? La obesidad adulta se
caracteriza por niveles de insulina altos. En dos estudios en adultos, los autores
encontraron un pequeños grupo (20%) de obesos que también hipersegregaban insulina,
y que respondieron al tratamiento con octeotride con pérdida de peso, desaparición del
hambre por azucar y aumento de la actividad física y calidad de vida.
También demostraron que en estos pacientes el gasto de energía aumentó luego del
tratamiento y que esto correlacionaba con la supresión de la insulina. Entonces, la
hipersecreción de insulina estaba interfiriendo con la señal de leptina en el hipotálamo,
generando la “glotonería y pereza” que mostraban estos pacientes. Al disminuir la
insulina el cerebro puede “ver” a la señal de leptina, y el paciente puede reducir la
ingesta calórica y aumentar el gasto de energía voluntariamente.
La insulina actúa en otra área del cerebro, el núcleo acumbens, or “centro de la
satisfacción”. Esta es la misma área donde actúan los opiácios y la nicotina para inducir
adicción. Estos dos compuestos aumentan la secreción y los niveles de dopamina, un
neuroquímico que estimula la sensación de satisfacción. Los datos en ratas muestran
que en el estadío de insulina-baja (característico de la delgadez) la insulina disminuye a
la dopamina, lo que apaga la sensación de satisfacción. Esto es parte del mecanismo de
saciedad que sigue a la ingestión de alimentos. Sin embargo, en el estado de obesidad y
niveles altos de insulina (característico de la obesidad), el cerebro se vuelve tolerante a
la señal de insulina, la dopamina aumenta, y la satisfacción crece. Esto estimula la
ingestión de alimentos frecuente y excesiva, promoviendo también la obesidad. Estos
datos sugieren una interpretación diferente de la Primera Ley de Termodinámica: “si lo
almacenas, y si esperas quemarlo, entonces tienes que comerlo”. En este paradigma, hay
un almacenamiento obligado de energía, ganancia de peso, y apetito estimulado por el
exceso de insulina. Esto se puede atacar por varios métodos que buscan disminuir la
insulina, por ejemplo, restricción de energía, alimentos que limitan la secreción de
insulina (dieta con bajo índice glicémico), mayor actividad física y medicamentos que
bajen los niveles de insulina, tales como octeotride y metformina. Estos datos ayudan a
establecer la noción de que “el comportamiento es bioquímico”. Objetivos dirigidos a
influenciar estas vías bioquímicas deberían tener éxito en modificar los
comportamientos e impactar en la epidemia global de obesidad.
Tratamiento quirúrgico de la obesidad infantil
Dahlgren, Jovanna; Marild, Stafan
Institute for Clinical Sciences, GP-GRC, Department of Pediatrics, GU
Sweden
En las últimas décadas un gran número de estudios han sido publicados informando
sobre el tratamiento quirúrgico de la obesidad en los adultos. Los dos procedimientos
bariátricos recomendados hoy son la gastroplastia de banda vertical laparoscópica
(GBV) y el bypass gástrico (BG). Una revisión de la literatura muestra que el tiempo de
la cirugía y la estadía en el hospital son significativamente más prolongados en GBV vs
BG, y las complicaciones tempranas y tardías frecuentemente mayores. Más aún, BG
produce mayor pérdida de peso años después de la cirugía. Las publicaciones más
recientes muestran complicaciones intra-hospitalarias similares pero una estadía
hospitalaria significativamente más corta en adolescentes, y ausencia de mortalidad. La
mayoría de los jóvenes tienen una pérdida sustancial de peso y una mejoría de la calidad
de vida. Varios estudios randomizados llevados a cabo en la unidad de los autores
comparando GBV con BG en adultos demostraron que esta última tenía reducción de
peso significativamente mayor (50% vs 75% de exceso de peso), y menor
circunferencia de cintura diámetro sagital un año después de la cirugía. También se vió
un resultado mejor en las mediciones con DEXA y TC mostrando una mayor reducción
de la masa grasa. Los tratados con BG tuvieron mayor disminución espontánea de las
proporciones de grasa en la dieta. Sin embargo, los dos métodos fueron comparables en
términos de seguridad intra-operatoria y recuperación post-operatoria. Las autoras
presentaron el estudio de un grupo de adolescentes de 17-18 años de edad con obesidad
mórbida que recibieron BG. Hubo menos complicaciones post operatorias que en los
adultos. Concluyeron que la cirugía bariátrica es segura, satisfactoria y eficiente en
reducir el peso en adolescentes con obesidad mórbida, pero no la recomiendan en niños
porque no hay datos sobre los resultados a largo plazo. La frecuencia de las
complicaciones disminuye en los grandes centros bariátricos, lo que enfatiza la
importancia de las unidades que posean un equipo único con gran experiencia en este
tipo de cirugía.
WG3. Grupo de Trabajo en Síndrome de Turner de ESPE. - Inducción de
pubertad terapia de reemplazo hormonal.
Estrógenos en suero en niñas normales desde la edad temprana a la pubertad.
Implicancias para el tratamiento con estrógenos en niñas con Síndrome de Turner.
Norjavaara, Ensio; Ankarberg-Lindgren, Carina
Institute of Clinical Sciences Sahlgrenska Academy, Department of Pediatrics,
Goteborg, Sweden; The Queen Silvia children´s hospital, Goteborg.
Sweden
La medición precisa del estradiol en suero es importante en el contexto clínico de las
alteraciones de la pubertad y el reemplazo hormonal en niños. Se necesita un
inmunoensayo con extracción para que tenga sensibilidad funcional y cuantificación
suficientemente confiables para las bajas concentraciones de 17β-estradiol presentes en
el suero de las niñas pre-puberales. El método usado por los autores tiene una
sensibilidad analítica y funcional de 4 y 6 pmol/L, respectivamente. El método utilizado
incluye una extracción con eter antes del RIA (Spectria Estradiol Radioimmunoassay
modificado). Durante la pubertad en niñas, el estradiol del suero tiene un ritmo
circadiano con valores altos por la mañana (06.00-10.00) y bajos por la noche (22.0002.00 h). Se presentan concentraciones matutinas (10.00 h) y nocturnas (22.00-02.00)
de 17β-estradiol en suero en niñas pre-puberales y puberales pre-menárquicas normales
como guías para la terapia de reemplazo con hormonas sexuales en niñas con síndrome
de Turner.
17β-estradiol pmol/L
(Intervalo de confianza
95% para la mediana)
17β-estradiol pmol/L
(Intervalo de confianza
95% para la mediana)
1000 h
2200 - 0200 h
2 – 5 años antes del
7 9.4
desarrollo mamario
<4–9
<4–9
0 – 2 antes del
10 11.0
desarrollo mamario
7 - 16
<4–8
Estadio Tanner
Mamas 2
18 11.8
12 - 45
4 – 14
Estadio Tanner
Mamas 3-4, antes
de la menarca
17 12.8
75 - 131
20 – 43
Estadío Puberal
n
Edad
(media)
Efecto del gel percutáneo de estrógenos en la inducción de la pubertad de niñas
con síndrome de Turner
Piippo, Saila
Helsinky University Hospital, Pediatrics, Helsinki.
Finland
El Síndrome de Turner con cariotipo 46,XO es la causa más común de falla ovárica
primaria con hipergonadismo hipergonadotrófico. El objetivo de la inducción de la
pubertad en niñas hipogonádicas es adquirir un desarrollo psicológico similar al de la
pubertad natural. Los autores investigaron el uso del gel percutáneo de estradiol (E2)
pra la inducción de la pubertad en 23 niñas con síndrome de Turner. La dosis inicial
percutánea de 0.5 mg terminó con una dosis de 1.5 mg el quinto año. La dosis de
comienzo de 0.1 mg de E2 equivale a 0.13 mg de valeriato de estradiol o 0.04 mg de
estradiol equino conjugado. La eficacia del tratamiento fue monitoreada midiendo la
estatura, el peso, el estadío puberal, los niveles en suero de hormonas y el examen
ecográfico ginecológico a través de todo el estudio. La concentración media de E2 en
suero aumentó de un nivel basal de 22.2 pmol/L a 162.2 pmol/L mientras que los
niveles medios de FSH disminuyeron de 77.4 a 19.2 IU/L luego de 5 años. No hubo
diferencias significativas entre los pacientes que recibían o no tratamiento con GH en
relación a SDS de talla, SDS de peso, aceleración de edad ósea y talla adulta. El
aumento sostenido de la concentración media de E2 probó que el tratamiento percutáneo
era eficaz. Las concentraciones de E2 fueron muy variables, de modo que los niveles de
gonadotrofinas y el crecimiento uterino por ultrasonografía son muy útiles para evaluar
la eficacia de la terapia con estradiol. El gel de estradiol permite regular en forma
individual la inducción de la pubertad en sujetos hipogonádicos. El uso del estradiol
percutáneo es seguro, facilita el manejo individual y es bien tolerado para inducir la
pubertad. En el estudio se observó que el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y el crecimiento uterino procedieron gradualmente imitando a la pubertad
natural. El régimen de comienzo con dosis bajas y aumento gradual de la dosis no tuvo
un efecto negativo en la estatura final. Utilizando el gel, la dosis de estradiol puede
ajustarse fácilmente en forma individual para poder imitar el desarrollo natural.
Terapia de reemplazo con andrógenos en el síndrome de Turner
Zuckerman-Levin, Nehema
Haifa
Israel
La insuficiencia gonadal está presente en la mayoría de las mujeres con síndrome de
Turner (ST), y el tratamiento de reemplazo con estrógenos (TRE) se da en forma
rutinaria. Sin embargo, la disgenesia gonadal en adolescentes y adultos con ST se asocia
también con una reducción de los niveles de andrógenos hasta un 50% de los controles.
El TRE disminuye aún más los niveles de andrógenos. Las morbilidades asociadas al
ST tales como la fragilidad ósea, los cambios metabólicos, los problemas sexuales y un
perfil neurocognitivo particular, están parcialmente asociadas a la insuficiencia
androgénica. La terapia de reemplazo con andrógenos ha sido usada con éxito en
condiciones de baja secreción de andrógenos adrenales u ováricos, tales como la mujer
postmenopáusica y la insuficiencia suprarrenal, aunque aún permanece a nivel de
estudio de investigación clínica. Los autores hicieron un ensayo clínico piloto de terapia
de reemplazo androgénico en mujeres adultas con síndrome de Turner y demostraron
que mejoraba la densidad mineral ósea, en particular en sitios corticales como el fémur,
la pelvis y las piernas. La terapia de reemplazo androgénico aumentó la masa corporal
magra y disminuyó la masa grasa, redujo el colesterol total, los triglicéridos, LDL, pero
tambien el colesterol HDL. Los efectos cognitivos se evidenciaron por mejoría de la
atención, tiempo de reacción y de reconocimiento de información verbal recientemente
adquirida. Además, los pacientes con síndrome de Turner informaron que tenían una
mejor calidad de vida, incluyendo salud general, sensación de bienestar, soportar
eventos estresantes y deseo sexual. La terapia de reemplazo androgénico es segura, sin
virilización evidente o efectos secundarios a drogas. Los resultados de este estudio
piloto sugieren que la deficiencia de andrógenos juega un papel en algunos aspectos de
síndrome de Turner que pueden mejorar con la terapia de reemplazo androgénico.
Calidad de vida/Funcionamiento psicosocial luego de la terapia con hormona de
crecimiento en mujeres con síndrome de Turner.
Carel, Jean Claude
Hôpital Robert Debré, Endocrinologie Diabetologie Pediatrique, Paris.
Francia
El manejo pediátrico de los pacientes con síndrome de Turner se focaliza en la estatura,
y resulta frecuente que se demore la inducción de la pubertad. La influencia del manejo
de la pubertad en el ajuste psico-social y en la vida sexual de los pacientes con síndrome
de Turner no ha sido evaluado. Los autores evaluaron los determinantes de la autoestima, el ajuste social y la iniciación de la vida sexual en estos pacientes, en particular
los aspectos relacionados con el manejo de la pubertad dentro del Estudio StaTur,
basado en un registro poblacional de pacientes tratados con hormona de crecimiento.
Participaron en el estudio 566 mujeres adultas jóvenes con síndrome de Turner, media
de edad 22,6±2,6 años, rango 18,3-31,2. Se utilizó el Registro de Autoestima de
Coopersmith y el Auto-Informe de Escala de Ajuste Social, se preguntas sobre
experiencia sexual y se recopiló mucha información sobre manejo pediátrico. La autoestima baja se asoció con trastornos auditivos con la escasa experiencia sexual. El ajuste
social problemático se asoció con la baja clase socio-profesional de los padres y la
ausencia de experiencia sexual. La edad tardía del primer beso o primera cita se asoció
con las alteraciones cardíacas y la falta de desarrollo sexual espontáneo. La edad de la
primera relación sexual se relacionó con la edad de la pubertad y con la clase socioprofesional de los padres. La demora en la inducción del desarrollo sexual tuvo un
efecto de larga duración sobre la vida sexual. La estatura y la ganancia de estatura
inducida por el tratamiento con hormona de crecimiento no tuvieron efectos sobre estos
parámetros. La conclusión fue que la pubertad debe ser inducida a una edad apropiada
fisiológicamente en el síndrome de Turner, con el fin de optimizar la auto-estima, el
ajuste social y la iniciación de la vida sexual del paciente. Un manejo terapéutico que
altere la pubertad en otros grupos de pacientes debería ser reconsiderado en función de
los hallazgos en estos pacientes.