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Osteosarcoma
Autores Colaboradores:
Jaume Mora, MD, PhD
Laboratorio de biología molecular de los tumores del desarrollo
Hospital Sant Joan de Deu de Barcelona
Barcelona, España
A. Resumen
El osteosarcoma (OS) es un tumor primario del hueso en desarrollo. La relación
del OS con el pico puberal de crecimiento sugiere una interrelación entre
crecimiento óseo acelerado y transformación maligna. El diagnóstico de OS es
únicamente histológico y por lo tanto no se puede hacer mediante técnicas de
imagen. La forma clásica de OS es el adolescente con un tumor doloroso
localizado preferentemente en la rodilla y sin metástasis identificables. Esta
forma de OS representa el 50-60% de los pacientes y la supervivencia libre de
enfermedad actualmente está alrededor del 70%. El OS acostumbra a
metastatizar muy precozmente y aproximadamente un 80-90% de los pacientes
con OS tienen metástasis subclínicas microscópicas.
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La quimioterapia, a pesar de haberse demostrado efectiva para el control de la
enfermedad metastásica microscópica, no puede eliminar la enfermedad
detectable clínicamente en forma de masas. El único tratamiento que ha
demostrado efectividad para el control local de la enfermedad es la cirugía. La
resección en bloc de todas las masas tumorales con un margen amplio de tejido
normal alrededor es condición sine qua non para evitar la recaída local y
posibilitar la curación. La relación entre la respuesta inmune y la historia
natural de los sarcomas se ha demostrado relevante tanto en preclínica como
en
pacientes.
Inmunomoduladores
como
la
mifamurtida
mejoran
la
supervivencia de los pacientes con OS.
B. Introducción
El osteosarcoma (OS) es un tumor primario del hueso en desarrollo, causado
por
la
proliferación
de
células
mesenquimales
malignas
que,
característicamente, producen tejido osteoide inmaduro. Se trata de una
enfermedad poco frecuente y muy rara en pacientes menores de 5 años. En
Estados Unidos, se diagnostican unos 400 casos al año y en España alrededor
de 40. El pico de incidencia ocurre en la segunda década de la vida, a los 16
años para las niñas y a los 18 para los niños. El OS es un tumor con múltiples
formas de presentación, pero con pronóstico grave en todos los casos y elevada
mortalidad cuando se desarrollan metástasis.1
De entre todos los tumores óseos que se presentan durante la infancia y la
adolescencia la mitad son malignos y están constituidos fundamentalmente por
el OS y el sarcoma de Ewing. La relación del OS con el pico puberal de
crecimiento sugiere una interrelación de causa efecto entre el crecimiento óseo
acelerado y la transformación maligna. Otras observaciones igualmente
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sugestivas son: 1. La predilección del OS por las metáfisis de los huesos de
crecimiento más rápido como son el fémur distal, la tibia proximal y el húmero
proximal; 2. Los enfermos afectos de OS son en general más altos que sus
compañeros de edad; 3. El OS afecta a las chicas antes que a los chicos
coincidiendo con la precocidad de la madurez esquelética en las chicas y su
pico puberal más precoz; 4. El OS del húmero tiende a aparecer más
precozmente que el de rodilla, coincidiendo con la madurez de la extremidad
superior normalmente anticipada a la de la extremidad inferior. El OS es un
poco más frecuente en individuos de raza negra e hispana en los estudios
realizados en USA, a diferencia del sarcoma de Ewing que es claramente más
frecuente en la raza blanca respecto a la raza negra o asiática.1
B. Bibliografía
1
Gorlick R, Bielack S, Teot L, Meyer J, Randall RL, and Marina N. Osteosarcoma: Biology,
diagnosis, treatment, and remaining challenges. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011; 1015-1044.
C. Etiología
Se ha observado una asociación estadística entre la exposición a agentes
químicos (sales de berilio, por ejemplo), radiaciones ionizantes (irradiaciones
terapéuticas o involuntarias, como el caso de los pintores de esferas de relojes
que utilizaban radium) o virus oncogénicos (como el SV-40 o el FBJ en animales
de laboratorio) con la aparición de un OS.1 Sin embargo, estos factores no
parecen tener una importancia crucial en la etiología de la gran mayoría de
casos de OS. La causa última de la etiología del OS, como la de la mayoría de
los tumores del desarrollo se desconoce. Muy probablemente en la génesis de
estos tumores participan un conjunto de fenómenos uno de los cuales, y quizás
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el más importante, es el azar. Esto hace que las medidas preventivas, a
diferencia de lo que ocurre en los tumores del adulto, sean imposibles.2
El OS es 2000 veces más frecuente en el cráneo de pacientes afectos de
retinoblastoma que han sido sometidos a radioterapia y 500 veces más
frecuente en las extremidades de pacientes afectos de retinoblastoma que no
han
sido
irradiados.
La
herencia
de
un
alelo
alterado
del
gen
Rb
(retinoblastoma) predispone al desarrollo del retinoblastoma cuando se pierde
el único alelo funcional restante durante el periodo de formación de la retina, y
también predispone al desarrollo del OS en el momento en que estos pacientes
desarrollan la maduración ósea. Así, la alteración de los dos alelos del gen Rb
(gen regulador del ciclo celular y supresor tumoral) en una célula mesenquimal
inmadura sometida a una intensa actividad replicativa y a numerosos factores
de crecimiento durante el pico puberal, parece hallarse en la raíz de la aparición
de algunos OS.3 Otro factor de riesgo conocido para desarrollar OS es haber
recibido tratamiento con agentes alquilantes por una neoplasia previa. El OS
secundario se presenta habitualmente 10 años después del primer tratamiento.
En el síndrome de Li-Fraumeni, los pacientes que portan de manera
constitucional una mutación del gen supresor de tumores p53, también existe
un riesgo aumentado de OS. Aproximadamente un 10% de los pacientes afectos
de Li-Fraumeni desarrollan un OS, siendo el OS a veces el primer tumor que
desarrollan estos individuos, completamente normales por otra parte.3
C. Bibliografía
1
Fuchs B, Pritchard DJ. Etiology of osteosarcoma. Clin Orthop Relat Res. 2002;(397):40-52.
Mora J. What is a pediatric tumor? Clinical Oncology in Adolescents and Young Adults. 2012(
2):7-15.
3
Gorlick R, Bielack S, Teot L, Meyer J, Randall RL, and Marina N. Osteosarcoma: Biology,
diagnosis, treatment, and remaining challenges. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2011; 1015-1044.
2
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D. Biología Molecular
En las últimas dos décadas se ha avanzado sustancialmente en el conocimiento
de los mecanismos implicados en la transformación maligna de las células. El
conjunto de estas alteraciones, junto con el milieu propicio para la
transformación
y proliferación que facilita el desarrollo, explicaría las
características únicas de los tumores propios de la edad pediátrica.1 Algunas de
las alteraciones genéticas y moleculares más importantes en OS se describen a
continuación.
D.1 Ploidía
No se ha establecido con toda certeza si existe alguna relación entre la ploidía
del OS y su pronóstico. Los primeros análisis describieron que los OS de alto
grado eran mayoritariamente hiperdiploides2 y presentaban una mala respuesta
a la quimioterapia de inducción.3 Sin embargo, las publicaciones más recientes
muestran una asociación estadística entre contenido aneuploide de DNA y una
mejor supervivencia libre de enfermedad tras la quimioterapia y la resección
quirúrgica que los OS diploides.4
D.2 Alteraciones Cromosómicas
Los análisis mediante hibridación genómica comparativa (CGH) o técnicas de
abasto pangenómico más recientes como los análisis con arrays (D. Figura 1)
han permitido investigar las alteraciones cromosómicas de todo el genoma en
OS.
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D. Figura 1
Representación en formato de cariotipo de un análisis genómico de alteraciones
estructurales con tecnología de arrays (Cytoscan, AffymetrixR). Las pérdidas de
material se reflejan en rojo y las ganancias en azul en columnas laterales a cada
cromosoma. Los cromosomas están ordenados por tamaño empezando con el
1. Puede observarse en este caso de OS diploide como se distinguen pérdidas y
ganancias en prácticamente todos los cromosomas. Puede comprobarse la
ganancia en 8q y regiones de 1q. Puede observarse en el cromosoma 5q una
imagen muy sugestiva de cromotripsis o reordenamiento de decenas a cientos
de porciones genómicas de un mismo cromosoma o región de un cromosoma
producido en un solo evento catastrófico.
De entre las muchas alteraciones halladas, parecen tener especial interés el
incremento en el número de copias de 8q y 1q. Los pacientes con un aumento
en el número de copias de 8q (específicamente 8q21.3-22 y 8cen-q13)
muestran tanto una peor supervivencia libre de enfermedad como una peor
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supervivencia global
mientras que los pacientes con un incremento en el
número de copias de 1q21 muestran una tendencia hacia una peor
supervivencia global.5
En algunos sarcomas paraostales, la única alteración cromosómica que se
encuentra son los llamados anillos cromosómicos. La CGH ha revelado que
dichos anillos se asocian con la amplificación de la región 12q13-15;6 la cual
contiene los genes CDK4, MDM2 y SAS, entre otros.
Con la tecnología más reciente de la secuenciación en paralelo se ha
demostrado que el OS presenta reordenamientos cromosómicos en una
frecuencia más elevada que la mayoría de los tumores secuenciados, con una
media del orden de 1 alteración en cada 10 Mb. En 2011 Stephens PJ et al.7
describieron el fenómeno de la cromotripsis como particularmente frecuente en
los tumores óseos (25%) y en particular en OS. Cromotripsis es un
reordenamiento de decenas a cientos de porciones genómicas de un mismo
cromosoma o región de un cromosoma producido en un solo evento
catastrófico (D. Figura 1).
D.3 Gen Rb
Quizá los defectos en las vías de señalización que han sido mejor
caracterizados en OS son los asociados con el gen del retinoblastoma (Rb). Los
pacientes afectos de retinoblastoma hereditario tiene una incidencia de OS
1000 veces superior a la de la población general8 y los OS esporádicos
presentan alteraciones en el gen Rb en aproximadamente el 70 % de los casos.9
Este gen actúa como supresor tumoral y la proteína que codifica es el regulador
más importante de la progresión del ciclo celular en su paso de la fase G1 a S.
Para que tenga lugar esta crítica transición, Rb debe ser fosforilada de manera
que puedan ser liberados y activados los factores de transcripción E2F.
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Estos promueven, a su vez, la síntesis de DNA y con ello la progresión hacia la
mitosis. La fosforilación de Rb está mediada por las quinasas dependientes de
ciclina tipo D, en particular por el complejo ciclina D1/CDK4.
D.4 p16, CDK4 y ciclina D1
p16 es también un gen supresor tumoral que se halla inactivado en un 10% de
OS aproximadamente. La proteína p16 inhibe la actividad de las ciclinas
dependientes de quinasas CDK4 y CDK6, lo cual impide a su vez la fosforilación
de Rb y detiene el ciclo celular.10 La pérdida de la función de p16 suele tener
lugar mediante delección del gen y no mediante mutaciones puntuales.
La amplificación de la región 12q13-15, que contiene los genes CDK4 y MDM2
entre otros, se observa en un 10% de OS.11 Los niveles elevados de CDK4
secundarios
a
esta
amplificación
podrían
estimular
anómalamente
la
fosforilación de Rb y la entrada en mitosis. Se ha hallado sobreexpresión del
mRNA de ciclina D1 en 22% de OS y amplificación del gen en un 4% de estos
tumores.12
D.5 p53
El gen supresor tumoral p53 codifica un factor de transcripción que modula la
expresión de diversos genes, varios de los cuales están directamente
implicados en el ciclo celular. p53 transactiva el gen que codifica p21, una
proteína que detiene el ciclo celular en G1 mediante inhibición de CDK4 y
CDK6. La inactivación de p53 es un mecanismo clave en la patogénesis de
diversos tumores, entre ellos el OS.9 Esto puede ocurrir mediante mutaciones
puntuales del gen, reordenamientos del mismo o pérdida alélica.
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D.6 mdm2
La pérdida de función de p53 también puede ocurrir por alteración de las
proteínas que regulan su función. El gen mdm2, localizado en 12q13, codifica
una proteína que modula negativamente la función de la proteína p53 mediante
unión a la misma, ya que dicha unión bloquea físicamente la actividad
transcripcional de p53 y estimula su degradación.13 Se ha hallado amplificación
del gen mdm2 en diversos sarcomas, entre ellos OS.14
D.7 HER2/neu
Este gen (también llamado c-erB-2) codifica una proteína estructuralmente
homóloga al receptor del EGF (epidermal growth factor), aunque su ligando no
ha sido identificado todavía. Dos trabajos realizados en distintos centros han
hallado sobreexpresión de este receptor en alrededor del 45% de OS asociada a
una peor supervivencia de los pacientes.15,16
D. Bibliografía
1
Mora J. What is a pediatric tumor? Clinical Oncology in Adolescents and Young Adults. 2012(
2):7-15.
2
Bauer HC, Kreicbergs A, Silfversward C, Tribukait B. DNA analysis in the differential diagnosis
of osteosarcoma. Cancer. 1988;61(12):2532-40.
3
Look AT, Douglass EC, Meyer WH. Clinical importance of near-diploid tumor stem lines in
patients with osteosarcoma of an extremity. N Engl J Med. 1988;318(24):1567-72.
4
Kusuzaki K, Takeshita H, Murata H, et al. Prognostic value of DNA ploidy response to
chemotherapy in human osteosarcomas. Cancer Lett. 1999;141(1-2):131-8.
5
Tarkkanen M, Elomaa I, Blomqvist C, Kivioja AH, Kellokumpu-Lehtinen P, Bohling T, Valle J,
Knuutila S. DNA sequence copy number increase at 8q: a potential new prognostic marker in
high-grade osteosarcoma. Int J Cancer 1999;84(2):114-21.
6
Szymanska J, Mandahl N, Mertens F, et al. Ring chromosomes in parosteal osteosarcoma
contain sequences from 12q13-15: a combined cytogenetic and comparative genomic
hybridization study. Genes Chromosomes Cancer. 1996;16(1):31-4.
Page 9 of 33
7
Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single
catastrophic event during cancer development. Cell. 201.1 Jan 7;144(1):27-40.
8
Abramson DH, Ellsworth RM, Kitchin FD, Tung G. Second nonocular tumors in retinoblastoma
survivors. Are they radiation-induced? Ophthalmology. 1984;91(11):1351-5.
9
Ladanyi M, Gorlick R. Molecular pathology and molecular pharmacology of osteosarcoma. Ped
Pathol Mol Med. 2000;19:391-413.
10
Serrano M, Hannon GJ, Beach D. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific
inhibition of cyclin D/CDK4. Nature. 1993;366(6456):704-7.
11
Tarkkanen M, Karhu R, Kallioniemi A, et al. Gains and losses of DNA sequences in
osteosarcomas by comparative genomic hybridization. Cancer Res. 1995;55(6):1334-8.
12
Maelandsmo GM, Berner JM, Florenes VA, et al. Homozygous deletion frequency and
expression levels of the CDKN2 gene in human sarcomas--relationship to amplification and
mRNA levels of CDK4 and CCND1. Br J Cancer. 1995;72(2):393-8.
13
Freedman DA, Levine AJ. Regulation of the p53 protein by the MDM2 oncoprotein--thirty-eighth
G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture. Cancer Res. 1999;59(1):1-7.
14
Lonardo F, Ueda T, Huvos AG, Healey J, Ladanyi M. p53 and MDM2 alterations in
osteosarcomas: correlation with clinicopathologic features and proliferative rate. Cancer.
1997;79(8):1541-7.
15
Onda M, Matsuda S, Higaki S, et al. ErbB-2 expression is correlated with poor prognosis for
patients with osteosarcoma. Cancer. 1996;77(1):71-8.
16
Gorlick R, Huvos AG, Heller G, et al. Expression of HER2/erbB-2 correlates with survival in
osteosarcoma. J Clin Oncol. 1999;17(9):2781-8
E. Clínica
La forma clásica y más frecuente (50-60% de los casos) de presentación del OS
es un adolescente con un tumor localizado en una extremidad (E. Figura 1) sin
metástasis identificables por técnicas de imagen.
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E. Figura 1
Presentación clínica más frecuente de OS: tumoración dolorosa y caliente en la
rodilla de un adolescente.
Alrededor de un 70% de estos pacientes queda libre de la enfermedad
actualmente.1 Las formas no clásicas de OS se caracterizan por una
supervivencia libre de enfermedad mucho más reducida e incluyen:
1. El OS axial o de pelvis; 2. El OS metastásico en el momento del diagnóstico;
3. El OS inducido por radioterapia; 4. El OS de los pacientes adultos; y 5. EL OS
en pacientes con enfermedad de Paget.
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En OS los síntomas, y sobre todo el dolor, a menudo están presentes meses
antes del diagnóstico. La historia natural del OS no ha cambiado con el paso del
tiempo y las metástasis aparecen muy precozmente. Así, se ha puesto de
manifiesto que un 80% de los pacientes con OS clásico sin metástasis evidentes
en la TAC presenta metástasis subclínicas microscópicas y, por esta razón, el
OS es considerado una enfermedad diseminada en la mayoría de casos.2 Esta
misma razón hace que el sistema de estadiaje habitualmente utilizado por los
cirujanos ortopedas (sistema de Enneking) tenga poca utilidad, ya que los
tumores de alto grado como el OS rompen la cortical ósea e invaden los tejidos
extramedulares precozmente y se presentan casi siempre como lesiones en
estadio IIB.3 El 10-20% de los pacientes presentan metástasis evidentes en las
pruebas de imagen cuando se diagnostican (E. Figura 2).
E. Figura 2
Imagen de TAC de tórax al diagnóstico. Se observan múltiples nódulos redondeados
algunos de ellos con densidad calcio muy sugestivos de metástasis por OS.
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El lugar de metástasis más frecuente es el pulmón (60% de los pacientes con
metástasis tienen metástasis en pulmón únicamente); seguido de otros huesos
(16% de los pacientes con metástasis tienen afectación aislada en hueso); o
pulmón y huesos (14%). Muy raramente se presentan metástasis en el sistema
nervioso central, ganglios linfáticos, glándula suprarrenal o hígado.1
Cuando el OS se trataba únicamente con cirugía, el curso natural de la
enfermedad conducía a la recaída en casi un 90% de los casos.2 La mayoría de
los pacientes recaían con metástasis en los pulmones, así como en otros
huesos o tejidos blandos. En esa época pre-quimioterapia, el OS podía incluso
metastatizar al sistema nerviosos central. Desde la introducción de la
quimioterapia en el tratamiento de los pacientes afectos de OS, las recaídas se
presentan más tardíamente y con menor frecuencia y la progresión de la
enfermedad desde la recaída se ha enlentecido. A pesar de ello, la causa de
muerte del paciente con OS sigue siendo la insuficiencia pulmonar debida a la
progresión de las metástasis. Las demás metástasis, como las óseas, pueden
ser extremadamente dolorosas, pero no suelen comportar riesgo para la vida
del paciente.2
E.1 La Historia Natural de la enfermedad
La supervivencia libre de enfermedad a 5 años de los pacientes sin metástasis
actualmente debe ser alrededor del 70% y la supervivencia global del 80%.1 El
80% de los pacientes cuando recaen lo hacen en pulmón bien de manera aislada
o en un 25% de los casos asociado a otras localizaciones, sobre todo huesos. La
recaída aislada en otros huesos es infrecuente, un 8% de los casos. La recaída
local en el tumor primario a pesar de una buena resección ocurre en un 5% de
casos, la mayoría de las veces en los primeros 2 años después de haber
finalizado el tratamiento. A pesar de todo, las recaídas hasta 10 años después
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son posibles y por ello las supervivencias reportadas a 10 años en las pocas
series existentes son del 60%, claramente inferiores a las estadísticas a 5
años.1,2
E. Bibliografía
1
Gorlick R, Bielack S, Teot L, Meyer J, Randall RL, and Marina N. Osteosarcoma: Biology,
diagnosis, treatment, and remaining challenges. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011; 1015-1044.
2
Kawai A, Huvos AG, Meyers PA, Healey JH. Osteosarcoma of the pelvis. Clinical orthopaedics
and related research. 1998; 348:196-207.
3
Fuchs B, Pritchard DJ. Etiology of osteosarcoma. Clinical orthopaedics and related research.
2002; 2002:40-52.
F. Diagnóstico
Cuando un paciente se presenta con un dolor y/o masa tumoral en un hueso,
las técnicas de imagen ayudan a precisar la localización de la lesión y la
afectación de los tejidos circundantes, así como a identificar metástasis
macroscópicas. En una radiografía simple, el OS suele aparecer como una lesión
lítica, esclerótica o mixta, con una zona de transición difusa, intensa reacción
periostal y elevación asociada de la cortical y las partes blandas adyacentes. (F.
Figura 1) La localización de la lesión en la región metafisaria de los huesos
largos también es característica del OS.
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F. Figura 1
Telemetría de extremidades inferiores donde se observa una gran lesión destructiva
de la región metafisaria de la tibia izquierda proximal a la vez que reacción
osteoblástica y calcificación aberrante de las partes blandas. También se observan
múltiples afectaciones en toda la tibia y el peroné proximal. La rotura de la cortical y
la reacción perióstica son siempre sugestivas de malignidad.
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No obstante, ninguna de las lesiones por imagen es patognomónica. El estudio
por RMN permite, además, observar la extensión intraósea del tumor, así como
la relación del mismo con los músculos y las estructuras osteoarticulares y
neurovasculares, lo cual resulta muy útil para la planificación de la cirugía (F.
Figura 2).1 En la evaluación de la extensión de la enfermedad, también son de
utilidad la arteriografía y la gammagrafía ósea.
F. Figura 2
Imagen de RMN del fémur distal derecho comparado con el izquierdo, normal. Se
delimita con bastante exactitud la infiltración del canal medular del fémur afecto y la
infiltración de las partes blandas así como la invasión de la fisis.
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El diagnóstico del OS lo proporciona única y exclusivamente el análisis
histológico y no puede realizarse mediante técnicas de imagen en ningún caso.
Para ello, practicar una biopsia a cielo abierto parece hoy día la opción más
aconsejable, ya que permite obtener material suficiente para los análisis
anatomopatológicos y moleculares, así como conservar tejido para llevar a cabo
proyectos de investigación que permitan avanzar en el conocimiento de este
tumor. El diagnóstico histológico del OS (F. Figura 3) se basa en la observación
de un estroma conectivo en el que se encuentra una mezcla variable de células
grandes, atípicas, en forma de huso, con características citológicas de
malignidad (núcleos grandes e irregulares y figuras mitóticas aberrantes).2
F. Figura 3
Imagen histológica característica de osteosarcoma osteoblástico. Tinción de
Hematoxilina y Eosina donde se observan las células mesenquimales malignas
rodeadas del tejido osteoide inmaduro (bandas rosadas) que secretan.
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Alrededor de un 50% de los OS presenta, además, abundante material osteoide,
y se denominan OS osteoblásticos. En otro 25%, se observa diferenciación
condroblástica (OS condroblásticos) y el restante 25% muestra un estroma con
células en huso y cantidades mínimas de osteoide (OS fibroblásticos). Existen
otras variantes histológicas más raras, como el OS telangiectásico y el OS de
células pequeñas, que pueden ocasionar problemas de diagnóstico diferencial
con el quiste aneurismático esencial y el sarcoma de Ewing, respectivamente.
En todo caso, tiene relevancia clínica clasificar histológicamente cada caso de
OS, ya que las diferentes variantes presentan una respuesta a la quimioterapia
claramente distinta. Así, se pueden ordenar los distintos tipos de OS de mejor a
peor pronóstico como: telangiectásicos, convencionales, fibroblásticos y
condroblásticos. Además, algunas de las variantes histológicas se presentan
con más frecuencia en determinadas localizaciones anatómicas y, así, el mal
pronóstico del OS de pelvis se debe, en parte, a que se trata en muchas
ocasiones de un OS condroblástico.3
F. Bibliografía
1
Meyers PA, Gorlick R. Osteosarcoma. Pediatr Clin North Am. 1997; 44(4):973-989.
Gorlick R, Bielack S, Teot L, Meyer J, Randall RL, and Marina N. Osteosarcoma: Biology,
diagnosis, treatment, and remaining challenges. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011; 1015-1044.
3
Reddick WE, Wang S, Xiong X, et al. Dynamic magnetic resonance imaging of regional contrast
access as an additional prognostic factor in pediatric osteosarcoma. Cancer. 2001; 91: 22302237.
2
G. Tratamiento
Dado que el 80% de los considerados OS clásicos presentan en realidad
metástasis microscópicas, las posibilidades de curación del OS pasan por
utilizar quimioterapia. La quimioterapia, a pesar de resultar efectiva para
controlar la enfermedad metastásica microscópica, no permite eliminar la
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enfermedad detectable clínicamente en forma de masas.1 Por este motivo la
cirugía debe utilizarse siempre y de manera precoz, conjuntamente con la
quimioterapia para el control de las masas tumorales visibles. Recientemente la
inmunoterapia ha vuelto a ser considerada en el tratamiento del OS. Las
posibilidades de la radioterapia merecen una consideración aparte.
G.1 La quimioterapia
El OS es un tumor relativamente quimioresistente. En los últimos 30 años, se
han demostrado respuestas objetivas en forma de reducción de masas para un
número muy limitado de quimioterápicos: doxorrubicina o adriamicina (1972),
dosis altas de metrotrexate (1972), cisplatino (1978) e ifosfamida (1986),
ifosfamida-etopósido (1992) o carboplatino-etopósido (1995).
En los años 70 y comienzos de los 80, se llevaron a cabo algunos estudios no
randomizados utilizando la quimioterapia como tratamiento adyuvante después
de practicar la cirugía. En dichos estudios, se lograron supervivencias
superiores a las conseguidas previamente, cuando sólo se utilizaba la cirugía.1
Sin embargo, en 1984, el grupo de la clínica Mayo publicó un trabajo que dio
lugar a mucha controversia, ya que sus resultados mostraban porcentajes de
supervivencia similares (alrededor del 40%) en un grupo de pacientes con OS
tratado exclusivamente con cirugía y en otro grupo en el que los pacientes
habían recibido además quimioterapia.2 Esta publicación hizo retroceder el uso
de la quimioterapia en el OS hasta que, en 1986, Link y colaboradores dieron a
conocer un estudio multiinstitucional, randomizado y con un largo seguimiento
de los pacientes,3 en el que se mostraba que los pacientes tratados únicamente
con cirugía tenían una supervivencia libre de enfermedad de sólo un 11%,
mientras que los que habían recibido quimioterapia adyuvante sobrevivían en
un 66% de casos. Este estudio también demostró que la utilización del TAC no
había introducido un sesgo en los datos, ya que los pacientes anteriormente
Page 19 of 33
clasificados como no metastásicos seguían siendo curables con enfermedad
microscópica.
En el año 1982, el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
de Nueva York introdujo el concepto de quimioterapia neoadyuvante (conocida
actualmente como terapia de inducción).4 La utilización de la quimioterapia
antes de la cirugía respondía a la necesidad, existente en aquella época, de
disponer de algunos días para diseñar las prótesis utilizadas en la cirugía de
salvamento de la extremidad. El resultado de este planteamiento fue el
protocolo T10, que obtuvo unos resultados no superados todavía hoy
(supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del 75%) y que ha servido como
modelo para todos los protocolos que se han diseñado posteriormente.1 Los
investigadores del MSKCC aprovecharon este tratamiento pre-cirugía para
describir los efectos de la quimioterapia en la pieza de resección. Rosen y
colaboradores5 demostraron que existía una buena correlación entre el grado
de necrosis que la quimioterapia había inducido en la pieza posteriormente
resecada y las probabilidades de supervivencia. El valor del grado de respuesta
del tumor primario a la quimioterapia preoperatoria como factor pronóstico ha
sido demostrado posteriormente en otros estudios. Este grado de necrosis de la
pieza quirúrgica se mide según el sistema propuesto originalmente por Andrew
Huvos:
-
Grado I: Sin efecto o poco efecto de la quimioterapia.
-
Grado II: Se observan áreas de osteoide acelular y áreas necróticas
atribuibles a la quimioterapia, junto con áreas intactas.
-
Grado III: Predominio de las áreas necróticas.
-
Grado IV: Sin evidencia histológica de tumor.
Los grados III y IV indican una buena respuesta del tumor primario a la
quimioterapia, pero, aunque los estudios iniciales mostraban una mejor
supervivencia en los grados III-IV con respecto a los I-II, los resultados
Page 20 of 33
posteriores sólo han mostrado una asociación del grado IV con unas
posibilidades de supervivencia estadísticamente superiores. Este cambio se
debe a la duración más prolongada de los regímenes de quimioterapia
preoperatoria y al mayor número de fármacos utilizados con respecto a los
estudios originales. De todos modos, hay que tener presente que estos
resultados son correlaciones estadísticas y que no todos los pacientes con
respuestas grado IV a la quimioterapia preoperatoria acaban curándose. De la
misma manera, los grados de respuesta I y II no implican que la quimioterapia
no sea efectiva en esos pacientes, ya que presentan un mejor pronóstico que
los pacientes tratados sin quimioterapia.5 Lo que no ha podido demostrarse en
estudios
posteriores
es
la
importancia
de
modificar
el
tratamiento
quimioterápico postoperatorio en función del grado de respuesta tal y como el
protocolo T10 preveía. Ello es debido, probablemente, a que aún no se han
encontrado
quimioterápicos
más
eficaces
de
los
que
se
administran
preoperatoriamente para poder estratificar los pacientes que necesitan más o
menos tratamiento. Los protocolos actuales, aunque basados en el esquema
inicial del T10, utilizan combinaciones más simples e igualmente efectivas de
metotrexato, adriamicina y cisplatino (esquema MAP).5
La reducción del tamaño del tumor mediante quimioterapia facilita la cirugía,
así como las posibilidades de salvar la extremidad. La supervivencia de los
pacientes a largo plazo también mejora, ya que el grado de resección
quirúrgico sigue influyendo de manera determinante en las posibilidades de
curación de los pacientes afectos de OS. Finalmente, la utilización de
quimioterapia preoperatoria ha aumentado el número de pacientes candidatos
a cirugía de salvamento por la disminución del tamaño tumoral inicial. Así pues,
la quimioterapia contribuye al tratamiento del OS al:
-
Controlar la enfermedad sistémica en forma de micrometástasis,
disminuyendo por tanto las probabilidades de recaída.
Page 21 of 33
-
Aumentar el número de pacientes candidatos a cirugía de salvamento
de extremidades disminuyendo el tamaño del tumor inicial.
-
Aumentar en un 40% la supervivencia libre de enfermedad añadido al
efecto de la cirugía (20%).
G.2 Inmuno-moduladores
La relación entre la respuesta inmune y la historia natural de los sarcomas ha
sido investigada desde hace más de 100 años. William B. Coley, un cirujano de
MSKCC, exploró la relación entre sarcomas e infección a finales del siglo XIX.6
Coley había observado la regresión espontánea de un tumor después que un
paciente sufrió varias infecciones por erisipela, una infección per Streptococus
de la piel. Coley empezó a
tratar pacientes con tumores irressecables con
extractos de cultivo de Streptococos que incluían toxinas inactivadas por el
calor en lo que acabó denominándose la toxina de Coley. Una revisión
retrospectiva de 170 casos inoperables tratados por Coley de 1891 al 1936
demostró un índice de remisión del 64% y supervivencias a 5 años del 44%.6
Estudios posteriores con otros gérmenes culminaron con el descubrimiento del
factor de necrosis tumoral (TNF), una citoquina inducida en respuesta a las
infecciones de gérmenes con cápsula que contiene liposacáridos. Fue la
respuesta antitumoral lo que permitió la primera descripción de les citoquinas,
moléculas mensajeras que permiten la intercomunicación del sistema inmune.
Sion embargo, el auge de los quimioterápicos hizo abandonar esta línea de
investigación.
Más
postoperatorio
de
recientemente
cirugías
la
relación
preservadoras
de
entre
infecciones
extremidades
para
en
OS
el
y
supervivencia ha vuelto a mostrar que aquellos pacientes que padecen
infecciones profundas de la herida quirúrgica tienen mejor supervivencia.7 En el
modelo animal de OS espontáneo en perros, también se ha demostrado una
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mejor supervivencia de los animales en los que la cirugía se había complicado
con infecciones.8 Estas observaciones en OS tanto en humanos como en perros
sugieren que la activación del sistema inmune en respuesta a una infección
motivada por la colocación de material alogénico tiene actividad antitumoral.
Los interferones son citoquinas inmunoreguladoras de la respuesta antivírica,
antitumoral y de la respuesta inmune celular así como reguladores de la
angiogénesis. In vitro se ha demostrado que los interferones pueden inhibir el
crecimiento de las células de OS y también in vivo en modelos de
xenoimplantes de OS.9,10 Con estos datos preclínicos, investigadores del
Karolinska de Estocolmo trataron pacientes con OS localizado y operados
completamente con interferón exclusivamente. La supervivencia libre de
eventos fue del 53%.11,12 Estos resultados fueron los que propiciaron que en el
estudio EURAMOS-1 (ver más adelante) se decidiera aleatorizar a los pacientes
buenos respondedores a un tratamiento de mantenimiento con Interferón o
placebo.11
Otro inmunomodulador que se ha estudiado ampliamente en OS es el Muramyl
tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP-PE), un derivado sintético del
muramyl dipeptide (MDP), un componente de la pared celular de algunas
bacterias como el mycobaterium.12 La Mifamurtida es la formulación liposomal
encapsulada de MTP-PE y funciona como un potente activador de los
macrófagos y monocitos siendo menos tóxico que el MDP. La eficacia de MTPPE en OS se demostró inicialmente en el modelo canino de OS en el que en un
ensayo a doble ciego MTP-PE administrado en monoterapia después de cirugía
mejoraba significativamente la supervivencia de los perros incluyendo la
curación en algunos casos.13 Posteriormente 18 estudios de Fase I y II con MTPPE han demostrado que la dosis con actividad biológica es de 0.5 y 2 mg/m2.
Uno de los estudios de Fase II en pacientes en recaída a los que se administró
MTP-PE después de cirugía como monoterapia demostró que los pacientes que
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recibían MTP-PE durante 24 semanas tenían mejor supervivencia que los que se
trataban sólo durante 12 semanas.14 Hay que destacar además, que los
pacientes tratados durante 24 semanas mantienen después de 12 años una
supervivencia del 50%, cifras que en pacientes en recaída son superiores a
todos los fármacos probados previamente en OS. En el total de los estudios
realizados con MTP-PE se han tratado más de 700 individuos, incluyendo
voluntarios normales y pacientes con OS, con un seguimiento de más de 8 años
en la mayoría de ellos. MTP-PE se ha demostrado que es un fármaco seguro y
que no causa toxicidad a largo plazo.15,16 El estudio INT0133 fue el ensayo de
Fase III que demostró la eficacia de MTP-PE en OS (ver más adelante).15
G.3 La cirugía
El único tratamiento que ha mostrado efectividad en el control local de la
enfermedad es la cirugía. La resección en bloque de todas las masas tumorales
con un margen amplio de tejido sano alrededor es condición sine qua non para
evitar la recaída local. Con esta premisa, el tratamiento del OS de extremidades
comporta a menudo la difícil decisión de optar por la cirugía conservadora o
amputar la extremidad. En general, esta última opción se adoptará en los casos
siguientes:
-
Cuando no puedan conseguirse márgenes libres adecuados, ya sea por
dificultades técnicas, por la extensión local de la enfermedad, por
afectación del paquete vásculo-nervioso o por la presencia de fractura
patológica.
-
Cuando la cirugía de salvamento suponga un retraso demasiado
prolongado para la quimioterapia o en los pacientes muy jóvenes, en
los que la cirugía comportaría una gran dismetría (G. Figura 1).
Page 24 of 33
G. Figura 1
Imagen radiológica de una prótesis endomedular completa expansible de rodilla. El
alargamiento se realiza por control magnético exterior.
Los márgenes de seguridad desde el tumor hasta el tejido sano en la extensión
intramedular deben ser de 6-7 cm medidos por RMN (G. Figura 2).
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G. Figura 2
Imagen de RMN del fémur distal derecho comparado con el izquierdo, normal.
Se delimita con bastante exactitud la infiltración del canal medular del fémur
afecto y la infiltración de las partes blandas así como la invasión de la fisis.
Sin embargo, la amputación, incluso con márgenes amplios, no impide la
recaída local en el 100% de los casos. El índice de recaída local post-amputación
es inferior al 5% y demuestra que la incidencia de skip metástasis es rara.
Page 26 of 33
La supervivencia de los pacientes amputados y de los no amputados es similar,
pero
estos
últimos
presentan
un
índice
mayor
de
complicaciones
quirúrgicas.17,18
La cirugía preservadora de extremidades implica la reconstrucción del hueso
resecado utilizando diversas técnicas (G. Figura 3), que incluyen: Injertos
autólogos (vascularizados o no), aloinjertos (habitualmente procedentes de
bancos de hueso) y endoprótesis (que pueden ser expandibles).
G. Figura 3
Imagen radiológica de la reconstrucción de las dos terceras partes proximales del
húmero izquierdo proximal mediante un hueso de banco hecho a medida del tamaño
del paciente, clavo endomedular y placa para la unión con el tercio distal del húmero
nativo.
Page 27 of 33
En circunstancias concretas, la resección practicada no precisa de ninguna
técnica de reconstrucción. Los resultados de estos procedimientos de cirugía
conservadora en manos de cirujanos oncológicos expertos son claramente
mejores a los de las amputaciones, además del beneficio psicológico para el
paciente.17,18
G.4 La radioterapia
El OS es un tumor relativamente radiorresistente y es necesario aplicar dosis
superiores a los 90 Gy para conseguir erradicar completamente el tumor. Por
esta razón y dado que los OS no resecables quirúrgicamente asientan en
localizaciones como la pelvis, la base del cráneo o la columna vertebral, donde
se hallan adyacentes a tejidos altamente radiosensibles a los cuales invaden a
menudo, la radioterapia no se utiliza de forma habitual en el control del OS.19
Para superar las dificultades de la radioterapia externa, se ha empleado
recientemente la radioterapia interna dirigida, la cual aprovecha la habilidad de
algunos radiofármacos para actuar específicamente sobre determinados tejidos.
Como terapéutica diana en OS, se han utilizado los bifosfonatos, sustancias
poco tóxicas que se unen de manera específica a la matriz intercelular del
tejido osteoide maligno y que inhiben la actividad de los osteoclastos. Uno de
los radiofármacos que más ha avanzado en los ensayos clínicos ha sido el
Samario (Sm) radioactivo unido a un polifosfonato, el EDTMP. Los polifosfonatos
son capaces de unirse de forma estable a diferentes metales radioactivos como
el
153
Sm, emitiendo partículas de energía beta efectivas para el tratamiento y
también fotones que pueden ser detectados por gamma-cámaras de alta
resolución, permitiendo así la obtención de imágenes. Los ensayos clínicos
utilizando el
153
Sm-EDTMP han demostrado que este compuesto, además de
paliar el dolor de las metástasis óseas, efecto por el cual fue aprobado
inicialmente, puede dar lugar a remisiones parciales y controlar la enfermedad
Page 28 of 33
metastásica.20 Grupos de investigadores escandinavos, han utilizado el
153
Sm-
EDTMP como terapia potenciadora de la radioterapia externa, además de la
quimioterapia, en casos de alto riesgo al diagnóstico. Los resultados han sido
prometedores y han dado lugar a los estudios de cooperación internacional
actualmente en curso, que utilizan
153
Sm-EDTMP y soporte con progenitores
hematopoyéticos en terapia adyuvante del OS de mal pronóstico.20 La mayoría
de estudios sin embargo, utilizan radiofármacos que emiten energía beta como
la energía activa para el tratamiento. En el futuro se espera que la utilización de
radiofármacos capaces de liberar partículas ionizantes alpha o pesadas tenga
mayor efectividad en la eliminación de células tumorales.21 Recientemente se ha
aprobado el uso del radium 223 para el tratamiento del carcinoma de próstata
metastásico a hueso siendo éste un emisor de radiación alfa que se podría en
un futuro utilizar para mejorar la terapia de tumores como el OS. Con nuevos y
mejores radiofármacos se podrían considerar las siguientes indicaciones
1. Como tratamiento potenciador de la radioterapia externa en tumores
primarios del esqueleto axial quirúrgicamente no extirpables o
resecciones quirúrgicas con márgenes limitados o bien casos con
respuesta a la quimioterapia no óptima.
2. Conjuntamente con radioterapia externa en casos con metástasis
macroscópicas o recaídas sin buena respuesta al tratamiento de
rescate.
G.5 Protocolos de Tratamiento más relevantes
La mejora en el tratamiento del OS pasa por una mejor capacidad de
estratificación de los pacientes para introducir nuevas terapias en los casos más
desfavorables y reducir la toxicidad de los tratamientos más intensivos para los
casos estándar. No obstante, todos los intentos de estratificar a los pacientes y
adaptar los tratamientos en función de la respuesta a la quimioterapia
Page 29 of 33
neoadyuvante han fracasado.1,5 Algunos de los estudios clínicos más relevantes
en OS incluyen:
•
Intergroup Study 0133 (CCG-7921 and POG-9351):
Desde Noviembre de 1993 hasta Noviembre de 1997 el grupo
cooperativo americano COG (Children’s Cancer Group (CCG) y Pediatric
Oncology Group (POG)) llevaron a cabo el primer estudio prospectivo,
aleatorizado de Fase III en 667 pacientes menores de 30 años con OS.15,16
El estudio intentaba responder a 2 cuestiones en un diseño factorial 2x2.
La primera cuestión era si añadiendo ifosfamida a MAP mejoraría la
supervivencia libre de eventos (EFS). La segunda cuestión era si la adición
de mifamurtida al esquema de quimioterapia mejoraría la EFS. Los
resultados del estudio demostraron que añadiendo Ifosfamida no
aumentaba la EFS pero que la
mifamurtida añadida al esquema MAP
después de la cirugía si mejoraba la EFS (67 vs 61%; p = 0,08) y la
supervivencia global a 6 años (78 vs 70%; p = 0,03). Estos resultados
permitieron que la agencia europea del medicamento (EMEA) aprobara la
mifamurtida para el tratamiento del OS no metastásico en individuos per
debajo de los 30 años, el primer registro de un nuevo fármaco en OS en
más de 30 años. El problema se ha generado a posteriori porque la FDA,
el equivalente de la EMEA en USA, no aprobó el fármaco y por tanto en
USA no está disponible. Además, el coste del fármaco es muy elevado
(unos 120.000€ por paciente) lo que causa que la mayoría de gobiernos
europeos no autoricen el uso de mifamurtida en la práctica clínica
pública.
•
EURAMOS-1:
Un gran consorcio internacional incluyendo el grupo americano COG, el
grupo escandinavo SSG, el grupo alemán COSS y un colaborativo europeo
Page 30 of 33
(EOI), recientemente han finalizado el estudio aleatorizado de Fase III más
grande en OS.17 Las cuestiones planteadas en este estudio eran
principalmente:
para
los
malos
respondedores
al
régimen
MAP
preoperatorio, si la intensificación del tratamiento añadiendo ifosfamida y
etopósido mejoraría la supervivencia; para los buenos respondedores al
tratamiento MAP si la introducción de interferón podría mejorar la
supervivencia. Todos los pacientes recibían 10 semanas de tratamiento
con
MAP y posteriormente
respondedores
se
se
realizaba la
aleatorizaban
entre
cirugía.
Los buenos
continuar
MAP
postoperatoriamente o bien MAP con interferón semanal hasta completar
2 años de tratamiento. Desde 2005 hasta 2011 se registraron 2260
pacientes de los cuales 1041
mostraron una buena respuesta al
tratamiento inicial. De estos 1041, 715 se aleatorizaron acabando con
MAP 358 y MAP con interferón 357. Los resultados de la parte del estudio
de los buenos respondedores se presentaron en ASCO en Mayo de 2013.
Añadir interferón no mejoró la supervivencia del grupo de mejor
pronóstico (EFS a 3 años del 77% para el grupo MAP con interferón i 74%
del grupo MAP) y si que aumentó de manera significativa la toxicidad.
G. Bibliografía
1
Kawai A, Huvos AG, Meyers PA, Healey JH. Osteosarcoma of the pelvis. Clinical orthopaedics
and related research. 1998; 348:196-207.
2
Edmondson JH, Green SJ, Ivins JC, et al. A controlled pilot study of high-dose methotrexate as
postsurgical adjuvant treatment for primary osteosarcoma. J Clin Oncol. 1984; 2: 152-156.
3
Link MP, Goorin AM, Miser AW, et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free
survival patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J Med. 1986; 314:1600-1606.
4
Rosen G, Caparros B, Huvos AG, et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma.
Cancer 1982; 49: 1221-1230.
5
Meyers PA, Heller G, Vlamis V. Osteosarcoma of the extremities: chemotherapy experience at
Memorial Sloan-Kettering. In: Bennett Humphrey G, ed. Osteosarcoma in adolescents and young
adults. Boston: Kluwer academic publishers; 1993.
6
Wiemann B, Starnes CO. Coley's toxins, tumor necrosis factor and cancer research: a historical
perspective. Pharmacol Ther. 1994;64(3):529-64.
Page 31 of 33
7
Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Post operative infection and increased
survival in osteosarcoma patients: are they associated? Ann Surg Oncol. 2007.10;14:28872895.
8
Lascelles BD, Dernell WS, Correa MT, et al. Improved survival associated with postoperative
wound infection in dogs treated with limb-salvage surgery for osteosarcoma. Ann Surg Oncol.
2005.12(12):1073–1083.
9
Strander H, Einhorn S. Effect of human leukocyte interferon on the growth of human
osteosarcoma cells in tissue culture. Int J Cancer. 1977;19:468-473.
10
Strander H. Interferons and osteosarcoma. Cytokine Growth Factor Rev. 2007;18(5-6):373-380.
11
Whelan J, Patterson D, Perisoglou M, et al. The role of interferons in the treatment of
osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(3):350-354.
12
Fidler IJ. The in situ induction of tumoricidal activity in alveolar macrophages by liposomes
containing muramyl dipeptide is a thymus-independent process. J Immunol. 1981;127(4):17191720.
13
MacEwen EG, Kurzman ID, Rosenthal RC, et al. Therapy for osteosarcoma in dogs with
intravenous injection of liposome-encapsulated muramyl tripeptide. J Natl Cancer Inst.
1989;81(12):935-938.
14
Kleinerman ES, Meyers PA, Raymond AK, et al. Combination therapy with ifosfamide and
liposome-encapsulated muramyl tripeptide: tolerability, toxicity, and immune stimulation. J
Immunother Emphasis Tumor Immunol. 1995;17(3):181-193.
15
Meyers PA, Schwartz CL, Krailo M, et al. Osteosarcoma: a randomized, prospective trial of the
addition of ifosfamide and/or muramyl tripeptide to cisplatin, doxorubicin, and high-dose
methotrexate. J Clin Oncol. 2005;23(9):2004-2011.
16
Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, et al. Children's Oncology Group. Osteosarcoma: the
addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival--a report from the
Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2008;26(4):633-638.
17
Gorlick R, Bielack S, Teot L, et al. Meyer J, Randall RL, and Marina N. Osteosarcoma: Biology,
diagnosis, treatment, and remaining challenges. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2011; 1015-1044.
18
Nagarajan R, Neglia JP, Clohisy DR, Robison LL. Limb salvage and amputation in survivors of
pediatric lower-extremity bone tumors: what are the long-term implications?. J Clin Oncol.
2002; 20(22):4493-4501.
19
Bauer HC, Kreicbergs A, Silfversward C, Tribukait B. DNA analysis in the differential diagnosis
of osteosarcoma. Cancer. 1988;61(12):2532-40.
20
Anderson PM, Wiseman GA, Dispenzieri A, et al. High-dose samarium-153 ethylene diamine
tetramethylene phosphonate: low toxicity of skeletal irradiation in patients with osteosarcoma
and bone metastases. J Clin Oncol. 2002; 20(1):189-196.
21
Kamada T, Tsujii H, Tsuji H, et al. Efficacy and safety of carbon ion radiotherapy in bone and
soft tissue sarcomas. J Clin Oncol. 2002;20(22):4466-4471.
H. Conclusiones
Con los tratamientos actuales el 70% de los pacientes con OS no metastásico se
puede esperar que estén libres de enfermedad 3 años después del diagnóstico.
Los pacientes que se curan no obstante, padecen un número importante de
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secuelas lo que hace que la calidad de vida de estos pacientes sea claramente
inferior a los pacientes que han superado otros tumores del desarrollo. Por otra
parte, los pacientes con OS metastásico y los pacientes que sufren una recaída
tienen supervivencias que a los 2 años no superan el 30%. Asimismo los
pacientes con tumores que se originan en la pelvis o el esqueleto axial a pesar
de no tener metástasis también presentan una posibilidad de curación
claramente inferior al 50%. Desde hace 2 décadas que las curvas de
supervivencia en OS no han cambiado y las perspectivas para introducir
mejoras en los planes de tratamiento no son muy alentadoras dado el contexto
económico global. El ejemplo más paradigmático de esta parálisis es el caso de
la mifamurtida en el que a pesar del extenso conocimiento preclínico, el gran
número de pacientes tratados en ensayos clínicos y la disponibilidad comercial
del fármaco en indicación, éste no llega a la mayoría de pacientes con OS para
su beneficio.
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