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REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS
Copyright © 2006 ARÁN EDICIONES, S. L.
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
Vol. 98. N.° 2, pp. 122-139, 2006
POINT OF VIEW
Current indications of liver biopsy
J. A. Solís Herruzo
Department of Gastroenterology. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, Spain
Solís Herruzo JA. Current indications of liver biopsy. Rev Esp
Enferm Dig 2006; 98: 122-139.
INTRODUCTION
Since the modifications introduced by Menghini in
1957 (1,2) regarding the technique for liver biopsy collection, the use of this procedure has become widespread,
which has allowed a better understanding of the pathology and course of liver diseases, and the basing of our diagnoses on objective, pathologic grounds. Presently, liver
biopsy is considered a procedure indicated: a) to establish
the origin of abnormal liver tests; b) to assess activity extent and stage in chronic hepatitis; c) to evaluate alcoholrelated liver disease; d) to study fever of unknown origin;
e) in the diagnosis of multisystemic infiltrating and granulomatous diseases; f) to evaluate cholestatic conditions;
g) in the diagnosis of neoplasm; h) in the assessment of
drug-induced liver lesions; i) in the diagnosis of hereditary metabolic disease; j) in the assessment of response to
therapy; k) in the evaluation of the liver following a liver
transplantation; and l) to evaluate obscure jaundice, acute
hepatitis, and hepatomegaly (3).
The etiologic identification of liver conditions using noninvasive methods has advanced a lot in recent years, and
markers to reveal the extent and stage of liver disease have
been sought. Such achievements have begun to question the
absolute need for liver biopsy before treatment onset.
Recibido: 05-07-05.
Aceptado: 12-07-05.
Correspondencia: José A. Solís-Herruzo. Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. de Córdoba, s/n.
28041 Madrid. e-mail: [email protected]
Indeed, most liver conditions are defined by histologic
lesions; however, considering that the material obtained
with this technique usually represents as little as
1/100,000 to 1/30,000 of the whole organ, representativity is arguable. Classic studies demonstrated that the information obtained from such biopsies was not reliable in
the diagnosis of liver cirrhosis. For instance, Maharaj et
al. (4) failed to identify this disease in 50% of patients.
Abdi et al. (5) were more successful and recognized cirrhosis in 80% of cases. Poniachik et al. (6) histologically
identified cirrhosis in only 68% of laparoscopic cirrhoses, and detected this disease in only 0.8% of cases
overlooked by laparoscopy. The uncertainty of histologic
diagnosis is also apparent when results obtained from
two biopsies in one liver, one each from the right and left
lobules, are compared, with 25-33% of cases showing
relevant differences (7,8). A great part of diagnostic limitations regarding liver biopsy result from the small size
of samples obtained by percutaneous puncture. Several
studies demonstrating that diagnostic reliability depends
on sample size have been reported in recent years. In a
study including 161 liver biopsies, Colloredo et al. (9)
found that the shorter or thinner the sample fragment, the
more benign were inflammation extent and fibrosis stage
interpreted to be. In the opinion of these authors, a correct assessment of histologic lesions required 11 portal
spaces at least, and this was achieved only when biopsy
samples were 2-cm long and 1.5-mm wide. Conclusions
reached in the study by Badossa et al. (10) raised sample
length to 2.5 cm, and Hohlund et al. (11) reduced it to 1.5 cm
when using a 18g needle.
Difficulties derived from assessment subjectivity add
to those mentioned on representativity. Various studies
have shown great variability in lesion interpretation
among pathologists (interobserver variability) and even
in one single pathologist when assessing one sample at
two different times (intraobserver variability). In a recent
study, Petz et al. (12) showed that interobserver variabili-
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ty was 58%, and intraobserver variability was 56%. In
39-46% of cases, differences in activity extent reached 1
point, and two or more points in 12-17% of patients. Differences regarding stage assessment were 1 stage in 2744% of patients, and 2 or more stages in 12-19% of patients. In the METAVIR study, samples were examined
by 10 different pathologists, all of them experts in liver
pathology, and while some lesions were assessed in a superimposable manner by all, other items revealed severe
differences. These included erosive necrosis, activity,
lobular necrosis, and Knodell index (13). In the study by
Westin et al. (14), comparing the interpretations of lesions by three different pathologists, coincidences
amounted to 84%; however, the authors were more tolerant in this study, and accepted differences up to 1 point as
coincident diagnoses.
Obviously, liver biopsy is not a harmless test. It is usually painful (30%) and may originate serious complications (0.3%), including bleeding and biliary peritonitis,
which may be even fatal (0.03%) (15,16). This precludes
repeat procedures as frequently as desired to gain insight
into disease progression or assess therapy response.
All the above questions the absolute value usually
granted to liver biopsy in the diagnosis of liver disease,
and hence the need for a risky, painful, anxiogenic, and
costly test. Therefore, we should wonder whether this diagnosis may be reached without recourse to biopsy.
Based on the study by Spycher et al. (17) we may answer
that this is certainly possible on most occasions. In 365
patients these authors reported that biopsy confirmed the
previous diagnosis in 84.4% of cases. Only in 6.8% of
patients did biopsy demonstrate lesions other than those
expected. Biopsy most commonly contributed to point at
the nature of lesions (8.8%), besides the confirmation of
suspected diagnoses, (8,8%) or to add further data
(steatosis, siderosis, granulomas, etc.) of potential prognostic or therapeutic interest (10.5%). Similar conclusions were arrived at by other groups of authors (18-20).
The presence of liver steatosis is a major factor in the
progression of hepatitis C (21,22). Liver biopsy alone
may assure on steatosis absence. Similarly, the presence
of iron in the liver may only be detected with a liver biopsy. Its presence has been associated with disease progression and response to antiviral therapy (23,24). The frequency of previous diagnosis modifications by liver
biopsy in this study is similar to that found by other authors
(25-27) in their studies. Pre-biopsy diagnostic accuracy
results from the fact that many tests are currently available for the diagnosis of liver disease with no need for
biopsy. Such is the case of viral, autoimmune, and metabolic hepatitis, non-alcoholic fatty liver, primary biliary
cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and commonly
toxic-related liver disease. Interestingly, diseases unidentifiable without a biopsy procedure are those who less often may benefit from treatment (25).
Here I will review the need for liver biopsy in the assessment of patients with the three most common prob-
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lems in our setting: a) viral hepatitis; b) alcohol-related
liver disease; and c) non-alcoholic fatty liver.
LIVER BIOPSY FOR CHRONIC VIRAL LIVER
DISEASE
Chronic hepatitis C
Arguments supporting liver biopsy in patients with
chronic viral hepatitis include: a) liver biopsy allows a
definitive diagnosis and rules out other conditions; b) assesses lesion significance and prognosis, and therapy urgency; and c) helps predict response to therapy. Several
consensus meetings held during the late 1990s (26-31)
recommended the routine performance of liver biopsy
procedures before antiviral therapy onset. Such need was
determined by a low response rate to antiviral therapy.
However, ever since the conclusions of the first meeting
were reported, voices questioning this need arose, and in
the French Consensus Conference in 2002, as well as in
the Guidelines issued by the American Association for
the Study of Liver Diseases it was decided that liver
biopsy was no mandatory requirement for treatment
(32,33).
A relevant argument supporting liver biopsy in patients
with chronic hepatitis C is that it allows the assessment of
lesion significance, and hence disease prognosis and the
urgency of therapy onset. No doubt, liver biopsy is the
most effective means to assess the condition’s process rate
(necroinflammatory activity grade) and progression phase
(stage). Biopsy is obviously warranted when decisive information regarding therapy may be obtained, which cannot be collected by other means. Treatment urgency and
need will not be the same for advanced-stage disease (F3F4) with severe necroinflammatory activity, and for minimal activity and fibrosis. The question is whether this information may be obtained without a biopsy. This is a
topic that has drawn researchers’ attention during the last
decade. Patient symptoms and physical examination findings are of little value because they are only present when
liver disease is already advanced. ALT will not reveal disease evolutionary stage; however, when elevated, it suggests a potentially progressive activity requiring treatment
(34). In contrast, in patients with persistently normal ALT
values lesions are considered usually as early, with no activity or tendency to progression (35-38). For such reasons,
when ALT is elevated in patients with hepatitis C an antiviral therapy will be likely necessary regardless of histologic lesions. In contrast, when ALT is persistently normal
biopsy usually reveals minimal changes (39) with little activity or progression (37,40-43), and thus both liver biopsy
and treatment have been considered unnecessary. However, all studies show a small proportion of patients with normal ALT levels where biopsy reveals advanced lesions
(34). Similarly, in some patients with elevated ALT
(24.5%) (34) biopsy reveals scarcely evolved changes
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(F0-F1), and antiviral therapy would be neither needed nor
urgent. The study by Pradat et al. (34) found up to 13% of
patients who despite showing normal transaminase levels
had advanced fibrosis stages (F ≥ 2) or even liver cirrhosis.
These not always were inactive, scarring lesions, as even
among those with an F1 stage 24% had moderate to severe
necroinflammatory activity, and hence progressive disease
requiring therapy. That is, if these patients had not undergone a biopsy because of their normal ALT, a significant
amount of patients in need of treatment would have received none. In contrast, liver biopsy in patients with elevated ALT almost consistently showed F ≥ 1 fibrosis
stages, and F ≥ 2 stages in 75% of cases. That is, in such
cases patient treatment would be almost always warranted
despite the absence of liver biopsy. The logical consequence of this study is that biopsy is likely not essential before treatment onset in patients with elevated ALT, but it is
in patients with normal ALT values. If biopsy confirms
that lesions and necroinflammatory activity are mild, therapy would not be required. On the contrary, therapy would
be required for advanced stages and moderate to severe activity. Other studies advocate for treating patients with elevated transaminase levels even in the absence of an ensuring biopsy. In the study by Ghany et al. (44), ALT
elevations beyond five times the upper normal limit were
associated with a yearly fibrosis progression of 0.96
stages, which means that cirrhosis may develop in five
years. Therefore, who may doubt that these patients should
be treated, and that such decision may be made in the absence of a biopsy procedure? In the study by Marcellin et
al. (45), this accelerated course of disease is also seen in
patients with ALT values twice above normal.
The need for biopsy to decide therapy is based on its
capacity to discern between different disease stages and
the various inflammatory activity grades, mainly between F0-F1 and F ≥ 2. Is such distinction possible in the
absence of liver biopsy? When chronic hepatitis C is advanced and cirrhosis has already developed, laboratory
parameters may probably show changes raising suspicion
of this lesion. Such is the case with an AST/ALT ratio
above 1 (40,45,46), and with decreased platelet rates or
prothrombin activity (47), which in various studies predict the presence of liver cirrhosis. These are signs with
low sensitivity even though their specificity may be high.
In the last few years special attention has been paid to
the search for markers able to identify liver disease stage,
and hence patients most in need for etiologic therapy.
Various extracellular matrix breakdown or synthesis
byproducts, and a number of enzymes involved in matrix
metabolism have been assessed in this respect [laminin,
procollagen type-III amino-terminal peptide (PIIINP),
hyaluronic acid, collagen IV, metalloproteinases (MMP1, MMP-2, MMP-9), tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, TIMP-2), etc.]. Amongst these, those
with seemingly a higher predictive value for fibrosis include (SE, 10-88%; SP, 59-100%) and laminin (SE 5780%; SP, 78-85%) (48). PIIINP sensitivity (SE) oscillat-
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ed from 24 to 89%, and specificity (SP) from 38 to 88%
(48). Despite this, results obtained with the use of single
markers are not satisfactory, and thus marker combinations have been sought to better discriminate between the
various stages of chronic hepatitis. Several markers have
been proposed, and overall it may be concluded that these
allow to adequately distinguish early from advanced
stages in chronic hepatitis, but poorly discriminate between intermediate stages. For example, combining
MMP-2, collagen IV 7S fragment, and hyaluronic acid
may reveal absent or minimal fibrosis with an SE of 68%
and SP of 73% (48). Multivariate models have allowed to
recognize up to 94% of patients with liver cirrhosis (49).
An age- and sex-adjusted index including α2-macroglobulin, haptoglobin, total bilirubin, GGT, and apolipoprotein A1 (FibroTest) [4.467 x log α2-macroglobulin (g/L) 1.357 x log haptoglobin (g/L) + 1.017 x log GGT (UI/L)
+ 0.0281 x age (years) + 1.737 x log bilirubin (µmol/L) 1.184 x apolipoprotein A1 (g/L) + 0.301 x sex (female =
0; male = 1) -5.540] (50) was highly capable in excluding
moderate and severe fibrosis grades (F2, F3, F4) [negative predictive value (NPV) when lower than 0.31 was
91%], that is, patients requiring therapy. Similarly, when
this index is above 0.72 said fibrosis grades may be predicted (PPV, 76%) with great accuracy. By adding serum
ALT to FibroTest these same authors developed an additional index (ActiTest) for the recognition of necroinflammatory activity extent. When necroinflammatory activity
is mild, this index is lower (0.26 ± 0.20) than for moderate (0.5 ± 0.24) or severe (0.59 ± 0.17) activity. ActiTest
NPV and PPV are 85 and 77%, respectively, when cutoffs are 0.36 and 0.60, respectively (51). Forns et al. proposed another simple model that also allows the exclusion of advanced fibrosis stages. This model considers
platelet count, blood GGT and cholesterol rates, and age
9
[7.811 – 3.131 x ln platelets (10 /L) + 0.781 x ln GGT
(UI/L) + 3.467 x ln age (years) -0.014 cholesterol
(mg/dl)] (52). More recently the European Group for the
Study of Liver Fibrosis developed another index also including age, hyaluronic acid, PIIINP, and TIMP-1, which
has proven highly capable of discriminating liver fibrosis
extent both in viral hepatitis and alcohol-related liver disease, as well as in non-alcoholic liver steatosis [-0.014 x
ln age (years) + 0.616 x ln hyaluronic acid (ng/ml) +
0.586 x ln PIIINP (ng/ml) + 0.472 x ln TIMP-1 (ng/dl) 6.38]. NPV for indices lower than 0.063 in the exclusion
of advanced fibrosis stages was 94.9%, and PPV for indices higher than 0.56 in the acknowledgment of advanced fibrosis was 83.3% (53). Finally, a system recognizing the amount of fibrous tissue based on organ
rigidity (Fibroscan) was developed to identify liver fibrosis stage. Its usefulness has been recently assessed by two
research teams (54,55), and it seemingly discriminates
adequately between patients with and without cirrhosis.
For rigidity values higher than 14.6, PPV is 78% and
NPV is 97%. The optimum value to differentiate absent
or mild fibrosis (F0, F1) from advanced fibrosis was 8.8,
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and a PPV and NPV of 88% and 56% were obtained, respectively. In general, these methods manage to distinguish advanced from initial fibrosis stages, but discrimination between intermediate stages is poor. They are
particularly unreliable to differentiate between stages F1
and F2, and hence to separate patients requiring treatment
from those who do not need it. Castéra’s group suggests
that liver biopsy may be disregarded when FibroTest and
Fibroscan results are in agreement (55). This situation develops in 70 to 80% of patients. In such cases, liver biopsy results are usually consistent with those obtained with
these two noninvasive tests (55). Therefore, it may be too
early to affirm that liver biopsy may be dispensed with in
the workup of patients more in need of therapy; however,
tests are being developed that bring hope that such identification will be possible in the forthcoming years.
Another argument for biopsy performance in patients
with chronic hepatitis C is that it helps predict whether
patients will respond to antiviral therapy. There is
enough evidence to confirm that patients with more advanced lesions are less likely to respond to treatment
when compared to patients with milder lesions (48).
However, patients with advanced lesions are precisely
those more in need for treatment, as they will more easily
develop liver cirrhosis. Therefore, the decision to treat
patients cannot be solely based on biopsy results. According to these, patients with early lesions should receive treatment given they are more likely to respond. Patients with advanced lesions should also be treated in
view of their greater risk for liver cirrhosis.
From all the above, the indication of liver biopsy for
hepatitis C should be currently applied on an individual
basis. For instance, biopsy may be disregarded: a) in case
of patient refusal (32,33). It is no longer acceptable that
therapy is conditioned by biopsy results, and therefore
treatment cannot be denied based on the availability of a
histology study; b) in case of treatment delay. In such
cases, biopsy, if needed, will be performed as close as
possible to treatment onset; c) in patients infected by
genotypes 2 and 3. In these patients treatment is mandatory no matter the lesion’s nature, since probabilities for
sustained viral response are in excess of 70%; d) when
therapy indication is not liver disease itself [infected
healthcare staff, infected mothers-to-be, cryoglobulinemia, HCV/HIV coinfection (32)]. In the latter case antiviral therapy is recommended regardless of liver lesions to
prevent side-effects from dual anti-HCV and anti-HIV
medication; e) non-invasive tests clearly suggest lesion
type. For example, several tests are consistent regarding
fibrosis stage assessment; and f) when ALT is elevated,
mainly above five-fold the normal value. In contrast, liver biopsy is indicated and of help for decision making
when: a) the patient is infected by genotype-1 hepatitis C;
b) when ALT is normal or scarcely elevated; c) when
non-invasive tests are inconclusive regarding disease
stage; d) the patient wishes treatment to be based on precise knowledge regarding lesion severity; e) in the pres-
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ence of factors predicting poor response to treatment
(very high viral load; obesity; insulin resistance); and f)
before treatment withdrawal in a patient with no biopsy
when tolerance is poor. In the latter two instances, treatment may be spared when lesions are mild. Obviously,
when antiviral medications sufficiently effective against
infection by HCV most resistant genotypes become
available, liver biopsy indications for chronic hepatitis C
will dramatically decrease.
Chronic hepatitis B
Liver biopsy has been recommended in chronic hepatitis
B before antiviral therapy onset in order to confirm the
chronic hepatitis B diagnosis, to identify other causes of
liver disease, and to assess necroinflammatory activity
grade and disease stage (56,57). The latter issues are of
prognostic interest (58), may determine therapy, and ultimately may predict response to treatment (59). However, a
chronic hepatitis B diagnosis may be reached in the absence
of biopsy. Indeed, such diagnosis is warranted for patients
remaining HBsAg-positive for more than six months, with
5
high HBV-DNA levels [(above 10 copies/ml (20,000
4
IU/mL) or, under selected circumstances, 10 copies/ml
(2000 IU/mL)] and inflammatory activity. Several studies
have shown that such viral load allows differentiation between patients with inactive disease who do not require
therapy, and patients with active disease in need of treatment (56,60,61). Serum ALT elevations are considered a
marker of necroinflammatory activity (62). In this infection, liver biopsy should be warranted when the information it may provide may impact therapeutic decisions.
Chronic infection by HBV may impact patients in various ways, resulting in differing diagnostic and therapeutic attitudes.
In some cases patients are HBsAg carriers only.
HBeAg is negative, anti-HBe antibodies are positive,
HBV-DNA load is very low or non-detectable, and blood
ALT levels are normal. These patients are chronic, inactive HBsAg carriers. In them, biopsy is not warranted and
neither is treatment. In cases when these patients underwent a biopsy procedure, a lack of necroinflammatory activity was confirmed. Nothing but surveillance every 6 to
12 months should be attempted in these patients.
Other patients, besides being HBsAg-positive, are
HBeAg carriers; blood HBV-DNA levels are fairly high
7
10
6
9
(>10 -10 copies/ml or 2 x 10 to 2 x 10 IU/mL), and serum
ALT levels are normal. These patients are immunotolerant
to HBV. While some controversy exists on what should be
done in such cases, it is considered that they should undergo
neither biopsy nor treatment. Biopsy usually reveals the
presence of minimal, if any, necroinflammatory activity
(56,63), and antiviral therapy is commonly ineffective (59).
These patients should be periodically followed every 6 to 12
months for loss of immunotolerance. This will be recognized from increased transaminase levels.
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Some patients with active chronic hepatitis B are
HBeAg carriers, and have negative anti-HBe antibodies,
5
blood HBV-DNA levels higher than 10 copies/mL
(> 20,000 IU/mL) and high transaminase titers. These
patients would require antiviral therapy. However, response to therapy relates to blood ALT levels. For elevations smaller than 2 times the upper normal limit, response probabilities with HBeAg (+) to anti-HBe (+)
seroconversion are low (5%). In contrast, when ALT rises
2- to 5-fold, seroconversion is reached in 26%, and for elevations in excess of 5 times the upper normal limit response rates go up to 64% of cases (59). Given this, antiviral therapy with no need for liver biopsy is warranted
for ALT values above 2-fold the upper normal limit. If a
biopsy is performed, it will confirm the presence of
necroinflammatory activity, and the progressive nature of
disease. In contrast, for ALT elevations smaller than
2-fold, response probabilities with HBeAg seroconversion are scarce, and indefinite antiviral therapy will likely
be required. On the other hand, inflammatory activity is
usually low. Hence, therapy should be warranted in terms
of lesion progression before onset, and this can only be
assessed with a biopsy. If biopsy reveals that grade and
stage remain below 2, treatment can wait. If these histologic markers reveal an active, progressive disease, antiviral therapy is mandatory. Therefore, a biopsy should
be performed for serum ALT levels smaller than 2-fold
the upper limit of normal. Liver biopsy is not essential for
values higher than this limit, and patients may be treated
without it. If seroconversion is not achieved by treatment,
a liver biopsy should be performed prior to indefinite
maintenance, in order to assess whether lesion severity
warrants it. Appropriate interpretation of such biopsies
requires having in mind that antiviral therapy transiently
improves lesions, even if it will not reach viral eradication (64).
A final group of patients with chronic hepatitis B lack
HBeAg and carry anti-HBe antibodies, as do inactive
HBsAg carriers, but blood HBV-DNA and ALT rates are
high. Blood HBV-DNA levels associated with disease activity are usually lower than those seen in HBeAg (+)
chronic hepatitis B (62). In such cases, cut-off viremia to
4
discriminate active from inactive disease is 10
copies/mL (2000 IU/mL). In these chronic hepatitis
forms, normal transaminase levels do not ensure disease
inactivity, and thus ALT levels not always help assess
what patients should receive treatment and what patients
4
should not (62). However, if viremia is higher than 10
copies/mL (2000 IU/mL) and serum ALT levels are
greater than 2-fold the upper limit of normal, disease may
be presumed to be active, and patients should receive indefinite therapy with no need for liver biopsy. In contrast,
if blood ALT titers are smaller than twice the normal value, or within the normal range, but viral load is greater
than the aforementioned level, disease activity or progression cannot be excluded (65,66). A liver biopsy is required to assess this and then establish therapy needs. If
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biopsy reveals moderate or severe activity or a stage
equal to or greater than F2, indefinite treatment is indicated. Treatment withdrawal and the development of antiviral drug resistance are automatically followed by an increase first in viral load and then in transaminase levels
(67).
Fibrosis stage recognition using non-invasive methods
has also been attempted in chronic hepatitis B. Markers
evaluated include the abovementioned FibroTest. When
this test provides values below 0.20, severe fibrosis may
be fairly safely excluded (NPV, 92%). In contrast, when
FibroTest provides values above 0.80, advanced fibrosis
is a sure issue (F2-F4) (PPV, 92%) (68). If such data are
confirmed by other groups, and there is no particular interest in knowing hepatitis stage, liver biopsy could be
dispensed with in nearly 50% of patients with chronic hepatitis B, and restricted to patients with FibroTest results
between 0.20 and 0.80. Between these limits, this test
cannot appropriately discriminate lesion stage.
To summarize liver biopsy indications in chronic hepatitis B, it may be said it is recommended when
transaminase levels are low –below 2-fold normal– and
5
viral load is greater than 10 copies/ml (20,000 IU/ml) if
4
HBeAg is positive, and 10 copies/ml (2000 IU/ml) if
HBeAg is negative. Biopsy is not required for inactive
HBsAg carriers or immunotolerant individuals. Therapy
may be initiated in chronic hepatitis patients –with either
negative or positive HBeAg– without a previous liver
biopsy when transaminase levels are high.
LIVER BIOPSY IN ALCOHOLIC LIVER DISEASE
(ALD)
The need for liver biopsy in ALD has been based on its
potential to establish a diagnosis, and to assess the presence of lesions with prognostic value.
Studies performed in the 1970s showed that, among
drinkers with suspected ALD, liver biopsy revealed a
failed diagnosis and causes other than alcohol for hepatic
changes in 20% of patients (69). However, the study by
Levin et al., including patients who drank less than 80 g
alcohol/day, was performed when there were still no
means for hepatitis C recognition, and included patients
with transaminase levels that had not improved following
withdrawal for several months. In 1988, Talley et al.
found that pre-biopsy, clinical-laboratory diagnosis was
correct for only 71% of alcoholics, with a specificity of
79% and a sensitivity of 90%. Nevertheless, errors would
have been less common should laboratory workup have
been more exhaustive (70). In 1989, Van Ness and Diehl
(26) showed that sensitivity and PPV in the pre-biopsy
diagnosis of ALD were 91 and 88%, respectively, whereas specificity and NPV were 96 and 97%, respectively.
That is, according to the latter results, the presence or absence or ALD may be fairly certainly predicted based on
clinical and laboratory criteria alone. However, while al-
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CURRENT INDICATIONS OF LIVER BIOPSY
coholic liver disease may be fairly confidently diagnosed
without recourse to liver biopsy, the latter may be required for diagnostic certainty (26,71-73) in atypical clinical-laboratory profiles, when a parameter raises suspicion of a different etiologic factor, and when liver
changes do not regress to normal after 3 to 6 months of
alcohol withdrawal.
Liver biopsy is no doubt the most reliable test to identify lesions with prognostic value, specifically those of alcoholic hepatitis (AH). Sorensen et al. (74) found that the
presence of AH, lipogranulomas, and Mallory bodies is of
prognostic value and predicts the development of liver cirrhosis after 13 years in 50% of cases. Similarly, Marbet et
al. (75) showed that AH severity, fibrosis stage, presence
of sclerosing hyaline necrosis, and central vein sclerosis
predicted progression to cirrhosis in upcoming years. The
study by Chedid et al. (76), based on the analysis of 281 alcoholic subjects, found that 2-year survival was only 58%
when biopsy revealed AH, 49% when there was liver cirrhosis, and 35% for concurrent cirrhosis and AH. In almost
all studies AH is a first-order prognostic factor. However,
the clinical-laboratory diagnosis of AH is unreliable. Various studies have shown this diagnosis to be correct in only
10 to 15% of patients (77,78). Difficulties in recognizing
AH are particularly high in cirrhotic patients. In such cases, encephalopathy, ascites, reduced prothrombin activity,
and increased bilirubin may result from cirrhosis, not AH.
In addition, recognizing its presence is important to initiate
specific treatments (79-81). Therefore, a diagnosis of AH
most often requires a liver biopsy. However, many of these
patients have severe coagulation disturbances, and hence
biopsy may be particularly dangerous or contraindicated.
In such cases recourse to a transjugular biopsy may be had.
When using aspirating needles, the yield of this biopsy is
lower when compared to modern, TruCut-like needles
(82,83). Using the latter, average sample length is 1.2 cm
(0.2-2.0 cm), and portal space count is 8.8 (1-21 portal
spaces). Therefore, samples obtained through the transjugular route may be adequate for histologic assessment
in 71% of patients. Also for AH non-invasive methods
helping in the recognition of these lesions in patients with
ALD have been sought. In 80 patients with liver cirrhosis
and clinically suspected AH, Castéra et al. (84) found that
laminin and collagen IV recognized the presence of this lesion with a sensitivity of 90 and 87%, respectively, and a
specificity of 77 and 77%, respectively. This sensitivity
and specificity of laminin regarding AH has been also confirmed by Annoni et al. (85). PIIINP and collagens I and
III seem to be of lower diagnostic value regarding AH.
Liver biopsy is the safest test to assess ALD stage.
However, non-invasive markers allowing the assessment
of disease stage with no need for biopsy have also been
searched in this condition. PIIINP, collagens I, III and IV,
laminin, and YKN-40, a growth factor belonging to the
bacterial chitins class, all correlate with fibrosis, inflammation and necrosis extent in ALD, and have been suggested as markers for fibrosis stage; however, their diag-
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nostic utility has not been well assessed (86-91). YKN-40
and PIIINP are associated with the presence of liver fibrosis, but stage discrimination is poor. Despite this, increased serum levels for these markers are associated
with poorer prognosis (90,91). Poynard et al. showed that
prothrombin activity, GGT, and apolipoprotein A1 (PGA
index) also fairly confidently predict cirrhosis in liver
biopsy samples. They applied this index in 333 alcoholic
patients, and showed that, when smaller than two, cirrhosis possibilities were nil, and normal or minimal-change
liver possibilities were 86%. In contrast, when this index
was above 9, cirrhosis probabilities were 86%, and normal or minimal-change liver probabilities were 0% (92).
When used in patients with ALD, FibroTest, developed
by this same team led by Poynard to assess liver fibrosis
stage, showed a sound discrimination between F0-F1 patients and F2-F4 patients, and thus, in these authors’
view, this test may contribute to a reduction in liver biopsy needs (93). An algorithm by Rosemberg et al. (53) also
effectively discriminates between patients with mild fibrosis and patients with advanced fibrosis or cirrhosis.
Sensitivity and NPV for this index in the recognition of
F3 and F4 stages were both 100%.
From all the above, it may be concluded that liver
biopsy is not essential in the diagnosis of ALD or the
recognition of most advanced liver fibrosis stages, but it
is for AH identification and when accurate data on disease stage are wanted.
LIVER BIOPSY IN NON-ALCOHOLIC FATTY
LIVER DISEASE (NAFLD)
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a most
common lesion in the West, represents a range of lesions
from simple fatty liver to so-called non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
Liver biopsy is considered the gold standard in the diagnosis of this condition; as the latter is defined by strong
histologic criteria (liver steatosis, ballooning degeneration, inflammation in the absence of alcohol abuse) (94),
liver biopsy allows to differentiate this liver disease from
other liver conditions resulting in unexplained laboratory
changes, and is the only test to separate simple fatty liver
from NASH.
While ultrasonography has been known for years to
identify liver steatosis (95,96), the usefulness of imaging
techniques is limited. Saadeh et al. (97) showed that the
minimum amount of liver steatosis detectable by ultrasonography or axial tomography was 33%. For such
steatosis extent, these tests’ sensitivity was 100% and
93%, respectively, and PPV was 62 and 76%. That is,
these imaging techniques only detect moderate or severe
fatty degeneration. Laboratory tests are also unreliable in
the assessment of this condition (98). Its presence may be
presumed in the face of abnormal liver tests with no other
etiologic laboratory markers in a patient with metabolic
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syndrome (obesity, type-II diabetes mellitus, hypertension, hypertriglyceridemia). In a study including 81 patients with no etiologic markers for liver disease, biopsy
showed the presence of simple steatosis in 41 and of
steatohepatitis in 26 (99). That is, most patients of this
kind have NAFLD. These possibilities are even greater
when ultrasonography shows a glossy liver. In such cases, biopsy is not needed to confirm the diagnosis of
NAFLD. However, when suspected NASH is to be confirmed, having recourse to liver biopsy is mandatory. Ultrasonographic or radiographic signs of steatosis are absent for non-severe extents of fat deposition (100), and
NAFLD may exist in the absence of metabolic syndrome
signs. NAFLD is found in 2.4% of thin subjects (101).
Even when there is a fair number of patients in whom
liver biopsy would be unnecessary to diagnose NAFLD,
this procedure would certainly be warranted to differentiate simple fatty liver from NASH. This differentiation is
relevant as fatty liver is considered a benign disease with a
very low potential for progression, whereas NASH is more
prone to progress to cirrhosis and result in complications.
For instance, the study by Teli et al. (102) states that no patient with simple liver steatosis developed more severe lesions during 11.5 years on average. These same results
were reported by Ratzius et al. (103). In contrast, NASH
progresses to more advanced stages in 43% of patients and
cirrhosis in 14%. Powell et al. (104) found that patients
progressing to cirrhosis were those with fibrosis in their
initial biopsy. In the study by Harrison et al. this progression was witnessed in one third of their patients (105). This
prognostic meaning has been reported by other authors. In
the study by Matteoni et al., after 10 years of follow-up liver cirrhosis was found in 4% when steatosis was the initial
lesion, and in 20% when NASH was the initial lesion
(106). To this date we have no reliable means to differentiate whether lesions restrict themselves to simple steatosis
or there is already NASH in a patient with NAFLD. In the
study by Saadeh et al. (97) none of the assessed imaging
tests could differentiate this, and no NASH-defining histologic changes were identified using these techniques. Angulo et al. (107) also found no factors allowing to differentiate NASH from simple steatosis. In the study by Dixon et
al. (108) more advanced NAFLD stages were found to be
associated with higher insulin resistance indices, high
blood pressure, and elevated ALT. More recently, Sumida
et al. (109) showed that serum thioredoxin, a marker for
oxidative stress, is significantly higher in patients with
NASH (60.3 ng/ml) versus those with simple steatosis
(24.6 ng/ml). However, the true diagnostic utility of this
test remains to be revealed. Thus, even though biopsy may
be in some cases unnecessary for the diagnosis of NASH,
it is needed to assess whether a liver lesion corresponds to
simple, unimportant steatosis or else consists of progressive NASH.
As with liver disease with other etiologies, prognosis is
also defined by stage, which un turn depends on liver fibrosis grade. Biopsy is a definitive tool in defining NASH
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stage. Means to obtain this information without having recourse to biopsy have been explored. However, not many
are available, less so the useful ones. The study by Angulo
et al. (107) reports that age, diabetes mellitus, and
AST/ALT ratio predict severe fibrosis in patients with
NASH; however, they do not tell patients with severe fibrosis from those with mild fibrosis. Even though the
study by Sorbi et al. (98) reports that AST/ALT ratio increases with liver fibrosis extent in NASH, the study by
Mofrad et al. (110) shows that many patients with advanced liver disease or cirrhosis exhibit normal transaminases. More recently, Lédinghen et al. (111) showed that
advanced fibrosis grades were significantly associated
with transaminase rates above two times normal. Fibrosis
markers have also been used in NASH to assess disease
stage (112,113). According to data provided by Sakugawa
et al. (113), the combination of collagen-IV 7S domain
(> 5.0 ng/ml) and hyaluronic acid (> 50 ng/ml) detects advanced fibrosis with a sensitivity of 54.2%, a specificity of
92.2%, a PPV of 83.9%, and a NPV of 72.8%. The algorithm suggested by Rosenberg et al. (53), which includes
hyaluronic acid, PIIINP, TIMP-1, and age, allows to recognize these same stages in NASH with a sensitivity of 89%,
a specificity of 96%, a PPV of 80%, and a NPV of 98%. If
these results are confirmed, the need for liver biopsy in
these patients would be questioned.
Those who question the need for liver biopsy in these
patients, besides the already noted general reasons (pain,
risk, concern about sample representativity), base their
concerns in the scarce probabilities that biopsy results
will force a therapy change. In most patients with hypertransaminasemia and no cause to warrant it, a manageable disease is rarely found (114). This is particularly true
in NASH, as we lack therapies with proven efficacy for
this condition. In the near future we may possibly have
proven-efficacy therapies available; till then, we shall
keep on recommending these patients just what we advised before biopsy availability: “alcohol withdrawal,
weight loss, increased exercise, and avoidance of potentially hepatotoxic drugs” (98). The few therapeutic implications of biopsy results in NASH should be reported to
patients before they accept the procedure.
To summarize the indication of liver biopsy in
NAFLD, we must point out that no consensus has thus far
been reached among those involved in this topic. It is
widely accepted that biopsy is the surest test for NAFLD
diagnosis, to differentiate simple fatty liver from NASH,
and to establish disease stage. Therefore, biopsy cannot
be disregarded in controlled studies where patient diagnosis must be assured. In clinical practice, biopsy indication will have to be individualized, and consider issues to
be solved (115). Ramesh and Sanyal have suggested that
biopsy should be performed in patients with abnormal
transaminase levels of unknown etiology and no metabolic syndrome. For patients with metabolic syndrome
biopsy will be necessary only if it may yield information
allowing therapy changes (116). If in the future we have
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CURRENT INDICATIONS OF LIVER BIOPSY
effective, well tolerated therapies available that may be
administered to all patients with this disease, biopsy will
likely be unnecessary. If such therapies only benefit a
particular patient subgroup, biopsy will be necessary to
establish whether our patient belongs to the subgroup
where therapy is indicated.
In summary, if we wish to have enough information to
decide a treatment regimen as required by a particular patient, biopsy indication will have to be made on an individual basis, and be likely dispensed with on many occasions. If, on the contrary, we wish to assume no risks
regarding our decision, and want to be absolutely sure
about our diagnosis, know the presence of other factors
associated with the primary etiologic factor (virus, fat,
iron, etc.), or accurately establish liver lesion stage and
necroinflammatory activity extent, there will be no
choice but to obtain a liver biopsy sample with the appropriate length, thickness, and number of portal spaces.
Currently available non-invasive tests are not sensitive
enough to provide all these data.
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J. A. SOLÍS HERRUZO
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
Indicaciones actuales de la biopsia hepática
J. A. Solís Herruzo
Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
INTRODUCCIÓN
Desde las modificaciones introducidas por Menghini,
en 1957 (1,2), en la técnica para la obtención de biopsias
hepáticas, el empleo de este procedimiento se ha generalizado y ello ha permitido obtener un mejor conocimiento
de las bases anatomopatológicos de las enfermedades hepáticas y de su evolución y basar nuestros diagnósticos
sobre bases objetivas, anatomopatológicas. En la actualidad, la biopsia hepática se considera indicada para: a) determinar la causa de las alteraciones de las pruebas hepáticas; b) valorar el grado de actividad y el estadio de las
hepatitis crónicas; c) evaluar la hepatopatía alcohólica; d)
investigar la fiebre de origen desconocido; e) el diagnóstico de las enfermedades infiltrativas y granulomatosas
multisistémicas; f) evaluar las enfermedades colestásicas;
g) el diagnóstico de las neoplasias; h) la valoración de las
lesiones hepáticas por fármacos; i) el diagnóstico de las
enfermedades metabólicas hereditarias; j) la valoración
de la respuesta a los tratamientos; k) la evaluación del hígado tras el trasplante hepático; y l) evaluar la ictericia,
hepatitis aguda y hepatomegalia de causa oscura (3).
En los últimos años se ha avanzado mucho en la identificación etiológica de las enfermedades del hígado por medios
no invasivos y se han buscado marcadores de esta misma naturaleza que nos permitan conocer el grado y el estadio de las
enfermedades del hígado. Estos logros han comenzado a
cuestionar la necesidad absoluta de realizar la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento de los enfermos.
Es cierto que la mayoría de las enfermedades hepáticas
vienen definidas por las lesiones histológicas, sin embargo, considerando que habitualmente el material obtenido
mediante esta técnica representa únicamente entre el
1/100.000 y el 1/30.000 de la totalidad del órgano, su representatividad es discutible. Estudios clásicos demostraron que la información obtenida de esas biopsias no era
fiable en el diagnóstico de la cirrosis hepática. Por ejemplo, Maharaj y cols. (4) no lograron identificar esta enfermedad en el 50% de los casos. Abdi y cols. (5) tuvieron
más éxito y la reconocieron en el 80% de los casos. Poniachik y cols. (6) identificaron histológicamente la cirrosis en sólo el 68% de las cirrosis laparoscópicas, mientras
que descubrieron esta lesión en la biopsia en únicamente
el 0,8% de los casos que pasaron desapercibidas para la
laparoscopia. La inseguridad del diagnóstico histológico
también se halla patente cuando se comparan los resulta-
dos obtenidos de dos biopsias de un mismo hígado, una
tomada del lóbulo derecho y otra del izquierdo, ya que en
el 25-33% de los casos, las diferencias son importantes
(7,8). Gran parte de la limitación diagnóstica de la biopsia hepática se debe al reducido tamaño de las muestras
que se obtienen con la punción percutánea. En los últimos años se han publicado varios estudios que demuestran que la fiabilidad del diagnóstico depende del tamaño
de la muestra analizada. Colloredo y cols. (9), en un estudio que incluía 161 biopsias, hallaron que a medida que
en cada biopsia se valoraba un fragmento más corto o
más delgado de la muestra, la interpretación del grado de
inflamación y del estadio de fibrosis era más benigno.
Para ellos, una valoración correcta de las lesiones histológicas exigía que el número de espacios porta fuera al menos de 11 y esto se lograba sólo cuando la biopsia tenía
como mínimo 2 cm de largo y 1,5 mm de ancho. La conclusión del estudio de Badossa y cols. (10) eleva la longitud de la muestra a 2,5 cm y en el de Hohlund y cols. (11)
se reduce a 1,5 cm tomada con una aguja de 18g.
A los problemas de representatividad que hemos comentado, se suman los derivados de la subjetividad de la
valoración. Diversos estudios han mostrado que existe una
gran variabilidad en la interpretación de las lesiones entre
los diferentes patólogos (variabilidad interobservador) e
incluso en un mismo patólogo cuando valora una misma
muestra en dos momentos diferentes (variabilidad intraobservador). En un estudio reciente, Petz y cols. (12) mostraron que la variabilidad interobservador era del 58% y la intraobservador del 56%. En el 39-46% de los casos, las
diferencias en el grado de actividad era de un punto y en el
12-17% de los enfermos de dos o más puntos. Las diferencias en la valoración del estadio fueron de 1 en el 27-44%
de los casos y de 2 o más estadios en el 12-19% de los casos. En el estudio METAVIR, las muestras fueron examinadas por 10 patólogos diferentes, todos ellos expertos en
patología hepática y, aunque algunas lesiones fueron valoradas por todos ellos de forma superponible, en otras hubo
marcadas diferencias. Entre estas figuraban las necrosis
erosivas, la actividad, las necrosis lobulillares y el índice
de Knodell (13). En el estudio de Westin y cols. (14) que
compara la interpretación de las lesiones realizadas por
tres patólogos diferentes, las coincidencias se elevan al
84%; sin embargo, en este estudio fueron más tolerantes y
aceptaron como diagnósticos coincidentes cuando las diferencias eran de hasta 1 punto.
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INDICACIONES ACTUALES DE LA BIOPSIA HEPÁTICA
Evidentemente, la biopsia hepática no es una prueba
inocua. Suele ser dolorosa (30%) y puede originar complicaciones graves (0,3%), incluida la hemorragia y la peritonitis biliar, que pueden ser incluso mortales (0,03%)
(15,16). Ello impide su repetición tan frecuentemente
como desearíamos para conocer la progresión de la enfermedad o para valorar la respuesta al tratamiento.
Todo lo comentado cuestiona el valor absoluto que suele
concederse a la biopsia hepática en el diagnóstico de las enfermedades del hígado y en consecuencia la necesidad de realizar una prueba que tiene riesgos, provoca dolor y ansiedad
y supone un coste económico. Por ello, nos debemos plantear si este diagnóstico se puede realizar sin necesidad de recurrir a la biopsia. Basados en el estudio de Spycher y cols.
(17) podemos contestar que ello es posible en la mayoría de
las ocasiones. En 365 pacientes, estos autores comprobaron
que la biopsia confirmó el diagnóstico ya existente antes de
realizarla en el 84,4% de los casos. Únicamente en el 6,8%
de los enfermos, la biopsia demostró lesiones diferentes a las
esperadas. Lo más frecuente es que la biopsia contribuyera
–además de a confirmar el diagnóstico sospechado– a precisar la naturaleza de las lesiones (8,8%) o a añadir algún otro
dato (esteatosis, siderosis, granulomas, etc.) que pudiera tener interés pronóstico o terapéutico (10,5%). A conclusiones
similares han llegado otros varios grupos de autores (18-20).
La presencia de esteatosis hepática es uno de los principales
factores de progresión de la hepatitis C (21,22). Sólo la biopsia hepática puede garantizar la ausencia de esteatosis. Igualmente, la presencia de hierro en el hígado sólo puede ser detectada mediante biopsia hepática. Su presencia se ha
relacionado con la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento antiviral (23,24). La frecuencia con la que
en este estudio la biopsia modifica el diagnóstico previo es
similar a la que otros autores (25-27) encuentran en sus estudios. La exactitud del diagnóstico prebiópsico se debe al hecho de que en la actualidad disponemos de numerosas pruebas que nos permiten diagnosticar las enfermedades
hepáticas sin necesidad de recurrir a la biopsia. Este es el
caso de las hepatitis virales, autoinmunes, metabólicas, hígado graso no alcohólico, cirrosis biliar primaria, cholangitis
esclerosante primaria y, frecuentemente, las hepatopatías por
tóxicos. Es interesante resaltar que son precisamente las enfermedades no identificables sin biopsia la que menos frecuentemente pueden beneficiarse de un tratamiento (25).
En este lugar, revisaré la necesidad de la biopsia hepática
en la valoración de los enfermos con los tres problemas más
frecuentes en nuestro medio: a) las hepatitis virales; b) la
hepatopatía alcohólica; y c) el hígado graso no alcohólico.
BIOPSIA HEPÁTICA EN LAS HEPATOPATÍAS
CRÓNICAS VIRALES
Hepatitis crónica C
Los argumentos que aconsejan realizar una biopsia hepática en pacientes con hepatitis crónica de origen viral
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son: a) la biopsia hepática permite establecer el diagnóstico con seguridad y excluir otras enfermedades; b) valora la importancia de las lesiones, el pronóstico de las lesiones y la urgencia del tratamiento; y c) ayuda a predecir
la respuesta al tratamiento. Varias reuniones de consenso
que tuvieron lugar en los últimos años de los 1990s (2631) recomendaron la realización sistemática de una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral. Esta
necesidad venía determinada por la baja tasa de respuesta
al tratamiento antiviral. Sin embargo, desde la publicación de las conclusiones de la primera de esas conferencias, surgieron voces que cuestionaban tal necesidad, de
forma que en la Conferencia de Consenso Francesa, de
2002, y en la Guía Práctica de la Asociación Americana
para el Estudio de las Enfermedades del Hígado se decidió que la biopsia hepática no era un requisito obligado
para el tratamiento (32,33).
Un argumento importante a favor de la biopsia hepática
en los pacientes con hepatitis crónica C es que permite valorar la importancia de las lesiones y, por ello, el pronóstico de la enfermedad y la urgencia de iniciar un tratamiento.
Sin duda, la biopsia hepática es el medio más eficaz para
conocer la velocidad del proceso (grado de actividad necroinflamatoria) y la fase evolutiva en la que se encuentra
(estadio). La justificación de la biopsia es obvia si de ella
se puede obtener una información decisiva para el tratamiento y esta no se puede lograr de otra manera. La urgencia y necesidad del tratamiento no es la misma si la enfermedad se encuentra en un estadio muy avanzado (F3-F4) y
con una actividad necroinflamatoria intensa que si la fibrosis y la actividad son mínimas. La cuestión es si esa información se puede lograr sin necesidad de biopsia. Se trata
de un tema que ha atraído la atención de los investigadores
durante la última década. La sintomatología de los enfermos y los hallazgos de la exploración física tienen escaso
valor, ya que estos sólo existen cuando la enfermedad hepática está muy avanzada. La ALT no permite conocer en
qué estadio evolutivo se encuentra la enfermedad, sin embargo, cuando está elevada, indica que se encuentra en actividad, que potencialmente es progresiva y que requiere
tratamiento (34). Por el contrario, en los pacientes con
ALT persistentemente normales, se considera que las lesiones suelen ser poco evolucionadas y no suelen tener actividad ni tendencia a progresar (35-38). Por estas razones,
cuando la ALT en pacientes con hepatitis C está elevada el
tratamiento antiviral probablemente será necesario con independencia de las lesiones histológicas. Por el contrario,
cuando la ALT es persistentemente normal la biopsia suele
mostrar lesiones mínimas (39), poco activas y poco evolutivas (37,40-43), por lo que se ha considerado que ni la
biopsia hepática ni el tratamiento serían necesarios. Sin
embargo, en todos los estudios existe un pequeño porcentaje de pacientes que teniendo la ALT normal, la biopsia
muestra lesiones avanzadas (34). Igualmente, hay enfermos con ALT elevada (24,5%) (34), en quienes la biopsia
muestra lesiones muy poco evolucionadas (F0-F1) y el tratamiento antiviral no sería necesario o urgente. En el estu-
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dio de Pradat y cols. (34), se encuentra hasta un 13% de
pacientes que a pesar de tener las transaminasas normales
tenían estadios avanzados de fibrosis (F ≥ 2) o incluso cirrosis hepática. No siempre se trataban de lesiones cicatriciales, inactivas, ya que incluso entre los que estaban en
estadio F1 había un 24% que tenían grados moderados o
intensos de actividad necroinflamatoria y por tanto, enfermedad progresiva que requería tratamiento. Es decir, si estos enfermos no se hubieran biopsiado por tener normal la
ALT, se hubieran quedado sin tratamiento un número importante de pacientes que lo requería. Por el contrario, la
biopsia hepática de los pacientes con ALT elevada mostraba casi constantemente estadios de fibrosis F ≥ 1 y en el
75% de los casos, F ≥ 2. Es decir, en estos casos, el tratamiento de los pacientes estaría casi siempre justificado a
pesar de no realizar una biopsia hepática. La consecuencia
lógica de este estudio es que la biopsia probablemente no
sería imprescindible antes de iniciar el tratamiento en los
pacientes con ALT elevada, pero sí lo sería en los pacientes
con ALT normal. Si en estos enfermos, la biopsia confirma
que las lesiones no están evolucionadas y la actividad inflamatoria es leve, no sería necesario el tratamiento. Por el
contrario, sí lo sería si el estadio es avanzado y el grado de
actividad es moderado o intenso. Otros estudios avalan el
tratamiento de los pacientes con transaminasas elevadas
aún en ausencia de una biopsia que lo garantice. En el estudio de Ghany y cols. (44), la elevación de la ALT más de
cinco veces el límite superior normal se asoció con una
progresión anual de la fibrosis de 0,96 estadios, lo que significa que en cinco años pueden hacer una cirrosis. Por
ello, quién puede dudar de que estos enfermos deben ser
tratados y de que esta decisión se puede tomar en ausencia
de biopsia. En el estudio de Marcellin y cols. (45), este curso acelerado de la enfermedad se comprueba también en
los pacientes con tasas de ALT mayor del doble de la normalidad.
La necesidad de la biopsia para decidir el tratamiento
se basa en su capacidad para discernir entre los diferentes estadios de la enfermedad y entre los variados grados
de actividad inflamatoria, principalmente entre F0-F1 y
F ≥ 2. ¿Es posible hacer esta distinción en ausencia de
biopsia hepática? Cuando la hepatitis crónica C está muy
evolucionada y existe ya una cirrosis, es probable que la
analítica muestre cambios que hacen sospechar la presencia de esta lesión. Este es el caso del cociente AST/ALT
por encima de 1 (40,45,46) y los descensos de la tasa de
plaquetas o de la actividad de protrombina (47) que en diversos estudios predicen la existencia de una cirrosis hepática. Son signos que, aunque su especificidad pueda ser
alta, su sensibilidad es baja.
En los últimos años se ha prestado especial atención a la
búsqueda de marcadores que nos identifiquen el estadio en el
que se encuentra la enfermedad hepática y de esta manera a
los pacientes más necesitados de recibir un tratamiento etiológico. Es este sentido se han valorado diversos productos
derivados de la síntesis o degradación de la matriz extracelular o enzimas implicadas en el metabolismo de esta [lamini-
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na, péptido amino-terminal del colágeno III (PIIINP), ácido
hialurónico, colágeno IV, metaloproteinasas (MMP-1,
MMP-2, MMP-9), inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMP-1, TIMP-2), etc.]. De todos ellos, los que parecen tener un mayor valor predictivo de fibrosis es el ácido
hialurónico (SE, 10-88%; ES, 59-100%) y la laminina (SE
57-80%; ES, 78-85%) (48). La sensibilidad (SE) del PIIINP
osciló entre el 24 y el 89% y su especificidad (ES) entre el 38
y el 88% (48). A pesar de ello, los resultados del empleo de
un solo marcador no son satisfactorios, por ello, se han buscado combinaciones de marcadores que permitan discriminar mejor entre los diferentes estadios de las hepatitis crónicas. Se han propuesto varios y, en general, se puede concluir
que estos permiten diferenciar de forma adecuada los estadios iniciales de las hepatitis crónicas de los estadios avanzados, pero discriminan mal entre los estadios intermedios. Por
ejemplo, la combinación de la MMP-2 con el fragmento 7S
del colágeno IV y el ácido hialurónico permite reconocer
que no hay fibrosis o que esta es mínima con una SE de 68%
y una ES del 73% (48). Con modelos multivariantes se ha
podido reconocer hasta el 94% de los pacientes con cirrosis
hepática (49). Un índice que incluye a la α2-macroglobulina,
la haptoglobina, la bilirrubina total, la GGT y la apolipoproteína A1 adaptado a la edad y al sexo (FibroTest) [4,467 x
log α2-macroglobulina (g/L) -1,357 x log haptoglobina (g/L)
+ 1,017 x log GGT (UI/L) + 0,0281 x edad (años) +1,737 x
log bilirrubina (µmol/L) -1,184 x apolipoproteína A1 (g/L) +
0,301 x sexo (femenino = 0; masculino = 1) -5,540] (50)
tuvo una gran capacidad para excluir los grados moderados e
importantes de fibrosis (F2, F3, F4) [valor predictivo negativo (VPN) si menor de 0,31 es del 91%], es decir, a los pacientes que requieren forzosamente tratamiento. Igualmente,
cuando ese índice es superior a 0,72 se pueden predecir
(VPP, 76%) esos grados de fibrosis con grandes posibilidades de acertar. Con la adición de la ALT sérica a las variables
del FibroTest, los mismos autores elaboraron otro índice
(ActiTest) destinado a reconocer el grado de actividad necroinflamatoria. Cuando la actividad necroinflamatoria es
leve, este índice es menor (0,26 ± 0,20) que cuando la actividad es moderada (0,5 ± 0,24) o intensa (0,59 ± 0,17). El
VPN y el VPP del ActiTest son del 85 y del 77%, respectivamente, cuando los valores de corte se sitúan en 0,36 y 0,60,
respectivamente (51). Forns y cols. propuso otro modelo
muy simple que permite también excluir los estadios avanzados de fibrosis. Este modelo considera el recuento de plaquetas, las tasas en sangre de la GGT y del colesterol y la edad
9
[7,811-3,131 x ln plaquetas (10 /L) + 0,781 x ln GGT (UI/L)
+ 3,467 x ln edad (años) -0,014 colesterol (mg/dl)] (52). Más
recientemente, el Grupo Europeo de Fibrosis Hepática ha
elaborado otro índice que incluye también la edad, el ácido
hialurónico, el PIIINP y el TIMP-1 que ha mostrado una alta
capacidad discriminativa del grado de fibrosis hepática tanto
en las hepatitis virales, como en la hepatopatía alcohólica y
la esteatosis no alcohólica [-0,014 x ln edad (años) + 0,616 x
ln ácido hialurónico (ng/ml) + 0,586 x ln PIIINP (ng/ml) +
0,472 x ln TIMP-1 (ng/dl) -6,38]. El VPN cuando el índice
es menor de 0,063 para excluir los estadios avanzados de fi-
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INDICACIONES ACTUALES DE LA BIOPSIA HEPÁTICA
brosis fue del 94,9% y el VPP de índices mayores de 0,56
para afirmar la existencia de fibrosis avanzada es del 83,3%
(53). Finalmente, con el fin de reconocer el estadio de fibrosis hepática se ha desarrollado un sistema que reconoce la
cuantía de tejido fibroso basado en el grado de rigidez del órgano (Fibroscan). Su utilidad ha sido valorada recientemente por dos grupos de investigadores diferentes (54,55) y parece discriminar de forma adecuada entre los pacientes con
cirrosis y los que no la tienen. Si el valor de rigidez es mayor
de 14,6, el VPP es del 78% y el VPN del 97%. El valor óptimo para diferenciar la ausencia de fibrosis o fibrosis leve
(F0,F1) de los gados más avanzados de fibrosis fue de 8,8
con el que se obtiene un VPP y VPN del 88 y 56%, respectivamente. En general, con estos métodos se consigue diferenciar los estadios avanzados de fibrosis de los iniciales, pero
discrimina mal entre los estadios intermedios. En especial,
son poco fiables para diferenciar el estadio F1 del F2 y, por
ello, separar los pacientes que deben ser tratados de los que
no necesitan tratamiento. El grupo de Castéra propone que se
puede prescindir de la biopsia hepática cuando los resultados
del FibroTest y del Fibroscan son concordantes (55). Es una
situación que se produce en el 70 al 80% de los pacientes. En
estos casos, los resultados de la biopsia hepática suelen ser
coincidentes con los obtenidos mediante estas dos pruebas
no invasivas (55). Por lo expuesto, quizá hoy sea pronto para
afirmar que se puede prescindir de la biopsia hepática para
reconocer a los pacientes más necesitados de tratamiento, sin
embargo, se están desarrollando pruebas que nos hacen tener
esperanzas en que ese reconocimiento será posible en los
próximos años.
Otro argumento para biopsiar a los pacientes con hepatitis crónica C es que ayuda a predecir si los pacientes responderán al tratamiento antiviral. Hay evidencias suficientes para confirmar que los pacientes con lesiones más
avanzadas tienen menos probabilidades de responder a ese
tratamiento que los que tienen lesiones más leves (48). Sin
embargo, son precisamente los pacientes con lesiones avanzadas los más necesitados de tratamiento, ya que son ellos
los que más fácilmente desarrollaran una cirrosis hepática.
Por ello, la decisión de tratar a los pacientes no puede basarse exclusivamente en los resultados de la biopsia. Según
ella, los pacientes con lesiones iniciales se deberían tratar
por tener más probabilidades de responder. Los enfermos
con lesiones avanzadas también deben ser tratados, por ser
mayor el riesgo de desarrollar una cirrosis hepática.
Por todo lo anterior, en la actualidad la indicación de la
biopsia hepática en la hepatitis C debe ser individualizada.
Por ejemplo, se puede prescindir de la biopsia: a) cuando el
paciente la rechaza (32,33). Ya no es aceptable condicionar
el tratamiento a los resultados de la biopsia y, por ello, a ningún paciente se le puede negar el tratamiento basados en la
no disponibilidad de un estudio histológico; b) si se retrasa
el tratamiento. En estos casos, de ser necesaria, la biopsia se
hará lo más próximo posible al inicio del tratamiento; c) en
los infectados por los genotipos 2 y 3. En estos pacientes, el
tratamiento es obligado cualquiera que sea la lesión existente debido a que las probabilidades de respuesta viral sosteni-
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da superan el 70%; d) cuando la indicación del tratamiento
no sea la hepatopatía [personal sanitario infectado, futuras
madres infectadas, crioglobulinemia, coinfectados VHC/VIH
(32)]. En este último caso, se recomienda el tratamiento antiviral, con independencia de las lesiones hepáticas, para
prevenir los efectos secundarios de la doble medicación
anti-VHC y anti-VIH; e) las pruebas no invasivas indican
claramente el tipo de lesión existente. Por ejemplo, varias
pruebas coinciden en la valoración el estadio de fibrosis; f)
cuando la ALT está elevada, principalmente por encima de
cinco veces la normalidad. Por el contrario, la biopsia hepática está indicada y es de ayuda para la toma de decisiones
cuando: a) el paciente esté infectado por el genotipo 1 de la
hepatitis C; b) si la ALT es normal o está poco elevada; c) si
las pruebas no invasivas no son concluyentes del estadio de
la enfermedad; d) el paciente desea que el tratamiento se
base en el conocimiento preciso de la gravedad de las lesiones; e) ante factores que hacen predecir una mala respuesta
al tratamiento (carga viral muy alta; obesidad; resistencia a
la insulina); y f) antes de retirar el tratamiento en un paciente no biopsiado, si la tolerancia es mala. En estos dos últimos casos, si las lesiones son leves, se puede no tratar. Evidentemente, el día que dispongamos de un tratamiento
antiviral suficientemente eficaz frente a la infección por los
genotipos más resistente del VHC, ese día las indicaciones
para la biopsia hepática en las hepatitis crónicas C disminuirán drásticamente.
Hepatitis crónica B
En las hepatitis crónicas B se ha recomendado la realización de la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento
antiviral con el fin de confirmar el diagnóstico de hepatitis
crónica B, identificar otras causas de enfermedad hepática y
para conocer el grado de actividad necroinflamatoria y el
estadio evolutivo de la enfermedad (56,57). Estos últimos
aspectos tienen interés pronóstico (58), pueden determinar
el tratamiento y eventualmente pueden predecir la respuesta
al tratamiento (59). Sin embargo, el diagnóstico de hepatitis
crónica B se puede establecer sin necesidad de biopsia. En
efecto, este diagnóstico se justifica en pacientes con el HBsAg positivo durante más de seis meses, junto con tasas de
ADN-VHB elevadas, por encima de 105 copias/ml (20.000
UI/mL) o, en determinadas circunstancias, de 104 copias
/ml (2.000 UI/mL) y actividad inflamatoria. Diversos estudios han mostrado que esa carga viral permite diferenciar
los pacientes con enfermedad inactiva, que no requieren
tratamiento, de los que tienen enfermedad activa y que necesitan tratamiento (56,60,61). La elevación de las tasas séricas de ALT es considerada como un marcador de actividad necroinflamatoria (62). La realización de una biopsia
hepática en esta infección se debe justificar si su información tiene consecuencias sobre la decisión terapéutica.
La infección crónica por el VHB puede tener en los
pacientes consecuencias muy diversas ante las cuales las
actitudes diagnósticas y terapéuticas son diferentes.
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En unos casos, los pacientes son exclusivamente portadores del HBsAg. El HBeAg es negativo, los anti-HBe
son positivos, la carga viral de ADN-VHB es muy baja o
indetectable y las tasas de ALT en sangre son normales.
Son pacientes portadores crónicos inactivos del HBsAg.
La biopsia en ellos no está justificada como tampoco lo
está el tratamiento. Cuando estos pacientes han sido biopsiados, se ha confirmado que no existe actividad necroinflamatoria. En estos pacientes, no se debe hacer otra cosa
que controlarlos cada 6 ó 12 meses.
Otros pacientes, además del HBsAg positivo, son portadores del HBeAg, las tasa en sangre del ADN-VHB son
muy altas (>107-1010 copias/ml o 2 x 106 a 2 x 109 UI/mL)
pero las tasas séricas de ALT son normales. Son pacientes inmunotolerantes al VHB. Aunque hay cierta controversia sobre qué hacer en estos casos, se considera que no
deben ser biopsiados ni tratados. La biopsia suele mostrar
la presencia de mínima o nula actividad necroinflamatoria (56,63) y el tratamiento antiviral suele ser ineficaz
(59). La actitud ante estos enfermos es la de someterlos a
controles periódicos cada 6 a 12 meses para detectar la
pérdida de la inmunotolerancia. Esta se reconocerá por el
ascenso de la transaminasas.
Algunos pacientes con hepatitis crónica B activa son
portadores del HBeAg, los anti-HBe son negativos, las tasas en sangre del ADN-VHB son mayores de 105
copias/mL (> 20.000 UI/mL) y las transaminasas están elevadas. Son pacientes que requerirán tratamiento antiviral.
Sin embargo, la respuesta a este está relacionada con las tasas en sangre de ALT. Cuando su elevación es menor de 2
veces el límite superior de la normalidad, las probabilidades
de respuesta con seroconversión HBeAg (+) a anti-HBe (+)
son bajas (5%). Por el contrario, cuando la ALT está elevada 2 a 5 veces, la seroconversión se logra en el 26% y si la
elevación supera 5 veces el nivel máximo normal, la respuesta se eleva al 64% de los casos (59). Por esta razón,
cuando la ALT esté elevada más de 2 veces, está justificado
el tratamiento antiviral sin necesidad de biopsia hepática. Si
ésta se realiza, se confirmará que existe actividad necroinflamatoria y que la enfermedad es progresiva. Por el contrario, si el ascenso de la ALT es menor de 2 veces, las probabilidades de respuesta con seroconversión del HBeAg son
escasas, por lo que probablemente necesitará un tratamiento
antiviral indefinido. Por otro lado, la actividad inflamatoria
suele ser leve. Por ello, antes de establecer un tratamiento
indefinido, este debe estar justificado por la progresividad
de las lesiones y esto sólo puede conocerse a través de la
biopsia. Si esta confirma que el grado y el estadio son menores de 2, el tratamiento puede esperar. Si estos indicadores histológicos muestran que la enfermedad está en actividad y es progresiva, el tratamiento antiviral es obligado. Por
tanto, si la ALT sérica es menor de 2 veces la normalidad,
se debe biopsiar. Si es mayor de ese límite, la biopsia hepática no es imprescindible y el paciente puede ser tratado sin
ella. Si con el tratamiento no se logra la seroconversión, antes de mantenerlo de forma indefinida, se debería realizar
una biopsia hepática para determinar si la gravedad de las
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lesiones lo justifica. La correcta interpretación de estas
biopsias requiere recordar que el tratamiento antiviral provoca transitoriamente una mejoría de las lesiones aunque
no logre la erradicación viral (64).
Un último grupo de pacientes con hepatitis crónica B
carecen de HBeAg y son portadores de anti-HBe, al igual
que los portadores inactivos del HBsAg, pero las tasas de
ADN-VHB y de ALT en sangre están elevadas. Las tasas
de ADN-VHB en sangre ligadas a la actividad de la enfermedad suelen ser más bajas que en las hepatitis crónicas B, HBeAg (+) (62). En estos casos la viremia de corte
discriminativa entre enfermedad activa e inactiva se sitúa
en 104 copias/mL (2.000 UI/mL). En estas formas de hepatitis crónicas, la normalidad de las transaminasas no
garantiza la inactividad de la enfermedad, por lo que las
tasas de ALT no siempre ayudan a conocer qué enfermo
debe ser tratado y quién no (62). No obstante, si la viremia supera las 104 copias/mL (2.000 UI/mL) y las tasas
séricas de ALT son mayores de 2 veces la normalidad, se
puede suponer que la enfermedad está activa y que el enfermo debe ser tratado de forma indefinida sin necesidad
de biopsia hepática. Por el contrario, si la ALT en sangre
es menor del doble de la normalidad o son normales, pero
la carga viral es mayor del nivel antes indicado, no se
puede descartar que la enfermedad esté en actividad o sea
progresiva (65,66). Para conocerlo y determinar la necesidad de tratamiento, es necesaria la biopsia hepática. Si
esta muestra que la actividad es moderada o intensa o el
estadio es igual o mayor que F2, el tratamiento está indicado de forma indefinida. La suspensión del tratamiento
o la aparición de resistencias al fármaco antiviral, van seguidas automáticamente primero de una elevación de la
carga viral y luego de las transaminasas (67).
También en la hepatitis crónica B se ha intentado reconocer el estadio de fibrosis por medios no invasivos. Entre
los marcadores valorados figura el FibroTest ya comentado.
Cuando esta prueba aporta valores por debajo de 0,20 se
puede excluir con bastante seguridad que exista fibrosis importante (VPN, 92%). Por el contrario, cuando el FibroTest
proporciona valores superiores a 0,80 se puede asegurar
que la fibrosis es avanzada (F2-F4) (VPP, 92%) (68). Si estos datos son confirmados por otros grupos y se tiene especial interés en conocer en qué estadio se encuentra la hepatitis, se podría prescindir de la biopsia hepática en cerca del
50% de los pacientes con hepatitis crónica B y limitarla
sólo a los pacientes en quienes el FibroTest ofreciera valores entre 0,20 y 0,80. Entre estos márgenes, esta prueba no
discrimina bien el estadio de las lesiones.
Resumiendo las indicaciones de la biopsia hepática en
las hepatitis crónicas B, se podría decir que es recomendable cuando las transaminasas son bajas, menos de 2 veces la
normalidad, y la carga viral es superior a 105 copias/ml
(20.000 UI/ml) si el HBeAg es positivo y a 104 copias/ml
(2.000 UI/ml) si el HBeAg es negativo. En los portadores
inactivos del HBsAg y en los inmunotolerantes no es necesaria la biopsia. En las hepatitis crónicas, HBeAg positivas
o negativas, se puede iniciar el tratamiento sin necesidad de
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INDICACIONES ACTUALES DE LA BIOPSIA HEPÁTICA
realizar la biopsia hepática si las transaminasas están elevadas.
BIOPSIA HEPÁTICA EN LA HEPATOPATÍA
ALCOHÓLICA (EHA)
La necesidad de realizar una biopsia hepática en la
EHA se ha basado en su capacidad para establecer el
diagnóstico y para reconocer la presencia de lesiones con
valor pronóstico.
Estudios realizados en los años 1970s mostraron que
entre los bebedores con sospecha de EHA había un 20%
de pacientes en quienes la biopsia hepática demostró que
el diagnóstico no era correcto y que la causa de las alteraciones hepáticas no era el alcohol (69). Sin embargo, el
estudio de Levin y cols. incluyó pacientes que bebían menos de 80 g/día de alcohol, fue realizado cuando aún no
se disponía de medios para reconocer la hepatitis C e incluía enfermos cuyas transaminasas no habían mejorado
tras varios meses de abstinencia. En 1988, Talley y cols.
encontraron que el diagnóstico prebiópsico, clínico-analítico, fue correcto sólo en el 71% de los alcohólicos, su especificidad fue del 79% y su sensibilidad del 90%. No
obstante, es posible que si el estudio de laboratorio hubiera sido más completo, los errores hubieran sido menos
frecuentes (70). En 1989, Van Ness y Diehl (26) mostraron que la sensibilidad y el VPP del diagnóstico prebiópsico de EHA era del 91 y 88%, respectivamente, mientras
que su especificidad y VPN fue del 96 y 97%, respectivamente. Es decir, según estos últimos resultados, se puede
predecir con bastante seguridad la presencia o ausencia
de la EHA basados exclusivamente en criterios clínicos y
analíticos. No obstante, aunque la hepatopatía alcohólica
pueda diagnosticarse con bastante seguridad sin necesidad de realizar una biopsia hepática, esta puede ser necesaria si se quiere tener seguridad en el diagnóstico
(26,71-73), cuando el cuadro clínico-analítico no sea típico, cuando exista algún dato que pueda hacer sospechar
algún otro factor etiológico o cuando las alteraciones hepáticas no se normalicen tras 3 a 6 meses de abstinencia
alcohólica.
No hay duda que la biopsia hepática es la prueba más
fiable para identificar lesiones que poseen valor pronóstico y en concreto las de la hepatitis alcohólica (HA). Sorensen y cols. (74) hallaron que la presencia de HA, de lipogranulomas y de cuerpos de Mallory tiene valor
pronóstico y predicen la existencia de cirrosis hepática a
los 13 años en el 50% de los casos. Algo similar encontraron Marbet y cols. (75), quienes mostraron que la gravedad de la HA, el estadio de fibrosis, la presencia de necrosis hialina esclerosante y la esclerosis de la vena
central predecían la evolución hacia la cirrosis en los próximos años. En el estudio de Chedid y cols. (76), basado
en el análisis de 281 sujetos alcohólicos, se encontró que
si en la biopsia existía HA, la supervivencia a los dos
años era sólo del 58%, si había cirrosis hepática, se redu-
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cía al 49% y si coincidía la cirrosis con HA, al 35%. En
casi todos estos estudios, la HA aparece como un factor
pronóstico de primer orden. Sin embargo, el diagnóstico
clínico-analítico de HA no es fiable. Diversos estudios
han mostrado que este diagnóstico era correcto en sólo el
10 al 15% de los casos (77,78). Las dificultades para reconocer la presencia de HA son especialmente altas
cuando se trata de un enfermo cirrótico. En estos casos, la
encefalopatía, la ascitis, el descenso de la actividad de
protrombina o el ascenso de la bilirrubina pueden ser originados por la cirrosis y no por la HA. Además, el conocimiento de su existencia es importante para establecer
tratamientos concretos (79-81). Por ello, el diagnóstico
de HA requiere en la mayoría de las ocasiones la realización de una biopsia hepática. Sin embargo, muchos de estos pacientes presentan alteraciones importantes de la coagulación por lo que la biopsia puede ser especialmente
peligrosa o estar contraindicada. En estos casos cabe el
recurso a la biopsia transyugular. El rendimiento de esta
biopsia tomada con agujas aspirativas es más bajo que
cuando se toma con agujas modernas, automáticas, tipo
TruCut (82,83). Con estas últimas, la longitud media de
las muestras es de 1,2 cm (0,2-2,0 cm) y el número de espacios porta, de 8,8 (1-21 espacios porta). Por ello, las
muestras obtenidas por vía transyugular pueden ser adecuadas para la valoración histológica en el 71% de los casos. También en el caso de la HA se han buscado métodos no invasivos que ayuden a reconocer la existencia de
estas lesiones en los pacientes con EHA: en 80 pacientes
con cirrosis hepática y sospecha clínica de HA, Castéra y
cols. (84) hallaron que la laminina y el colágeno IV reconocían la presencia de esta lesión con una sensibilidad
del 90 y 87%, respectivamente y una especificidad del 77
y 77%, respectivamente. Esta sensibilidad y especificidad de la laminina por la HA ha sido confirmada también
por Annoni y cols. (85). Menos valor diagnóstico de HA
parece tener el PIIINP y los colágenos I y III.
La biopsia hepática es la prueba más segura para conocer en qué estadio se encuentra la EHA. Sin embargo,
también en esta enfermedad se han buscado marcadores
no invasivos que nos permitan conocer en qué fase se encuentra la enfermedad sin necesidad de recurrir a la biopsia. El PIIINP, los colágenos I, III y IV, la laminina, el
YKN-40, un factor de crecimiento perteneciente a la familia de las quitinas bacterianas, se correlacionan con el
grado de fibrosis, inflamación y necrosis en la EHA y han
sido propuestos como marcadores del estadio de fibrosis,
sin embargo, su utilidad diagnóstica no está bien valorada
(86-91). El YKN-40 y el PIIINP se asocian con la presencia de fibrosis hepática, pero no discrimina bien entre los
diferentes estadios. A pesar de ello, los aumentos de los
niveles séricos de estos dos marcadores se asocian con un
peor pronóstico (90,91). Poynard y cols. mostraron que la
actividad de la Protrombina, la GGT y la Apolipoproteina
A1 (índice PGA) permiten también predecir con bastante
seguridad la presencia de cirrosis en la biopsia hepática.
En 333 alcohólicos aplicaron este índice y mostraron que
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cuando era inferior a 2 las probabilidades de cirrosis eran
nulas y las de hígado normal o cambios mínimos del
86%. Por el contrario, si este índice era mayor de 9, las
probabilidades de que existiera una cirrosis era del 86% y
de que el hígado fuera normal o tuviera cambios mínimos
era del 0% (92). El FibroTest, elaborado por este mismo
grupo de Poynard para valorar el estadio de fibrosis hepática, cuando fue aplicado en pacientes con EHA, mostró
que discrimina muy bien entre los pacientes con estadios
F0-F1 y los que se encuentran en estadios F2-F4, por lo
que, en opinión de los autores esta prueba puede contribuir a reducir la necesidad de la biopsia hepática (93). El
algoritmo desarrollado por Rosemberg y cols. (53) también discrimina bien entre los pacientes que tienen escasa
fibrosis y los que presentan fibrosis avanzada o cirrosis.
La sensibilidad y el VPN de este índice para reconocer
los estadios F3 y F4 fueron del 100% en ambos casos.
Por lo dicho, se puede concluir que la biopsia hepática
no es imprescindible para el diagnóstico de EHA y para reconocer los estadios más avanzados de fibrosis hepática,
pero lo es para identificar la HA y si se desea tener una información precisa sobre el estadio de la enfermedad.
BIOPSIA HEPÁTICA EN LA ENFERMEDAD
HEPÁTICA POR DEPÓSITO GRASO NO
ALCOHÓLICO (EHGNA)
En la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico (EHGNA), una de las lesiones más frecuentes en
el mundo occidental, representa un espectro de lesiones
que incluye desde el hígado graso simple hasta la llamada
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
La biopsia hepática es considerada el “gold standard” en
el diagnóstico de esta entidad, ya que esta viene definida
por criterios eminentemente histológicos (esteatosis hepática, degeneración hidrópica, inflamación en ausencia de
abuso alcohólico) (94), la biopsia permite diferenciar esta
hepatopatía de otras enfermedades hepáticas causantes de
alteraciones analíticas no explicadas y es la única que puede
separar el hígado graso simple de la EHNA.
Aunque es sabido desde hace años que la ultrasonografía
detecta la presencia de la esteatosis hepática (95,96) la utilidad de las pruebas de imagen es limitada. Saadeh y cols.
(97) mostraron que la cantidad mínima de esteatosis detectable en el hígado mediante ultrasonografía o tomografía
axial era del 33%. Para ese grado de esteatosis, la sensibilidad de esas pruebas era del 100 y 93%, respectivamente y
su VPP de 62 y 76%. Es decir, estas técnicas de imagen
sólo detectan grados moderados o intensos de degeneración
grasa. Tampoco las pruebas de laboratorio son fiables para
reconocer esta entidad (98). Su presencia se puede suponer
cuando haya alteraciones analíticas hepáticas sin otros marcadores etiológicos de laboratorio en un paciente con síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia). En un estudio que
incluyó 81 pacientes sin marcadores etiológicos de enfer-
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medad hepática, la biopsia demostró la presencia de esteatosis simple en 41 y esteatohepatitis en 26 (99). Es decir, en
este tipo de pacientes, la mayoría presenta un EHGNA. Estas posibilidades son aún mayores si la ultrasonografía demuestra la presencia de un hígado brillante. En estos casos,
la biopsia no sería necesaria para confirmar el diagnóstico
de EHGNA. Sin embargo, si se quiere tener confirmación
de las sospechas de un HGNA, es necesario recurrir a la
biopsia hepática. Los signos ecográficos o radiológicos de
esteatosis faltan cuando el grado de depósito graso no es
marcado (100) y el EHGNA puede existir en ausencia de
signos de síndrome metabólico. EHGNA se encuentra en el
2,4% de los sujetos delgados (101).
Aunque exista un buen número de pacientes en quienes
la biopsia hepática no sería necesaria para hacer el diagnóstico de EHGNA, esta intervención sí estaría justificada para
diferenciar el hígado graso simple de la EHNA. Esta diferencia es importante, ya que se considera que el hígado graso tiene un curso benigno cuyo potencial progresivo es muy
bajo, mientras que la EHNA tiene una mayor propensión a
progresar a cirrosis y a originar complicaciones. Por ejemplo, en el estudio de Teli y cols. (102) se refiere que ninguno de los pacientes con esteatosis hepática simple desarrolló lesiones más graves a lo largo de un promedio de 11,5
años. Los mismos resultados tuvieron Ratzius y cols. (103).
Por el contrario, cuando existe EHNA, esta lesión progresa
a estadios más avanzados en el 43% de los casos y a cirrosis
en el 14%. Powell y cols. (104) encontraron que los únicos
pacientes que evolucionaron a cirrosis tenían fibrosis en la
biopsia inicial. En el estudio de Harrison y cols. esta evolución la pudieron constatar en un tercio de sus pacientes
(105). Esta significación pronóstica ha sido referida por
otros varios autores. En el de Matteoni y cols., tras 10 años
de seguimiento, se halló cirrosis hepática en el 4% cuando
la lesión inicial era de esteatosis y en el 20% cuando existía
EHNA (106). Hasta el momento no disponemos de ningún
medio fiable para diferenciar si en un paciente con EHGNA, las lesiones se limitan a una simple esteatosis o, por el
contrario, existe una EHNA. En el estudio de Saadeh y
cols. (97), ninguna de las pruebas de imagen valoradas
pudo establecer esa diferencia y ninguno de los cambios
histológicos que definen la EHNA pudo ser identificado
por esos medios. Angulo y cols. (107) tampoco encontraron
factores que permitan diferenciar la EHNA de la esteatosis
simple. En el estudio de Dixon y cols. (108), se halló que
los estadios más avanzados de EHGNA se encontraban
asociados a la existencia de índices de resistencia a la insulina más altos, hipertensión arterial y elevación de la ALT.
Más recientemente, Sumida y cols. (109) han mostrado que
las tasas séricas de tioredoxina, un marcador de estrés oxidativo, son significativamente más altas en los pacientes
con EHNA (60,3 ng/ml) que en los que presentan esteatosis
simple (24,6 ng/ml). Sin embargo, la utilidad diagnóstica
real de esta prueba está por demostrar. Por ello, aunque la
biopsia pueda no ser necesaria en algunos casos para establecer en diagnóstico de HGNA, sí lo es si deseamos saber
si la lesión hepática se limita a una simple e intrascendente
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INDICACIONES ACTUALES DE LA BIOPSIA HEPÁTICA
esteatosis o, por el contrario, consiste en una EHNA de carácter progresivo.
Al igual que ocurre en las hepatopatías de otras etiologías, el pronóstico de la enfermedad está también definido por el estadio en el que se encuentra y este depende del grado de fibrosis hepática. En la definición
del estadio del HGNA, la biopsia hepática es definitiva.
Se han buscado medios para obtener esta información
sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, no
son muchos los disponibles y menos los que descubren
alguno de utilidad. El estudio de Angulo y cols. (107)
refiere que la edad, la presencia de diabetes mellitus y el
cociente AST/ALT predicen la presencia de fibrosis
grave en pacientes con EHNA, sin embargo no diferencia los pacientes con fibrosis importante de los que tienen fibrosis leve. Aunque en el estudio de Sorbi y cols.
(98) se observa que el cociente AST/ALT aumenta a
medida que lo hace el grado de fibrosis hepática en la
HGNA, en el de Mofrad y cols. (110) se muestra que
hay muchos pacientes con hepatopatía avanzada o cirrosis que mantienen transaminasas normales. Más recientemente, Lédinghen y cols. (111) mostraron que los grados
avanzados
de
fibrosis
se
asociaban
significativamente con tasas de transaminasas mayores
de dos veces la normalidad. También en el HGNA se
han empleado los marcadores de fibrosis para valorar el
estadio de esta enfermedad (112,113). Según los datos
proporcionados por Sakugawa y cols. (113), la combinación de la región 7S del colágeno IV (> 5,0 ng/ml)
con el ácido hialurónico (> 50 ng/ml) reconoce los estadios avanzados de fibrosis con una sensibilidad del
54,2%, una especificidad del 92,2%, un VPP del 83,9%
y un VPN del 72,8%. El algoritmo propuesto por Rosenberg y cols. (53) que incluye al ácido hialurónico, al
PIIINP, TIMP-1 y a la edad, permite reconocer estos
mismos estadios de la EHNA con una sensibilidad del
89%, una especificidad del 96%, un VPP del 80% y un
VPN del 98%. Si estos resultados fueran confirmados
sería cuestionable la necesidad de realizar la biopsia hepática en estos pacientes.
Los que cuestionan la necesidad de realizar biopsia hepática a estos enfermos, además de por las razones generales ya comentadas (dolor, riesgos, dudas sobre la representatividad de las muestras), basan sus dudas en las
pocas probabilidades existentes de que los resultados de
la biopsia obliguen a modificar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes con hipertransaminasemia y sin
causa que lo justifiquen, pocas veces se encuentra una enfermedad tratable (114). Esto es particularmente cierto en
el HGNA, ya que en esta enfermedad carecemos de tratamientos que hayan demostrado su eficacia. Es posible
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que en un futuro próximo dispongamos de tratamientos
cuya eficacia haya sido comprobada, pero hasta que ello
ocurra tendremos que seguir recomendando a estos enfermos lo mismo que hacíamos antes de realizar la biopsia:
“abstención de alcohol, reducir el peso, aumentar el ejercicio físico y evitar los medicamentos potencialmente hepatotóxicos” (98). Las escasas implicaciones terapéuticas
actuales de los resultados de la biopsia en el EHGNA deben ser conocidas por el enfermo antes de aceptar esta intervención.
Como resumen de la indicación de la biopsia hepática
en la EHGNA debemos señalar que aún no se ha llegado
a un consenso entre todos los interesados en este tema. Se
acepta que la biopsia es la prueba más segura para el
diagnóstico de EHGNA, para diferenciar el hígado graso
simple de la EHNA y para determinar el estadio de la enfermedad. Por ello, no se podrá prescindir de ella cuando
estemos realizando estudios controlados en los que el
diagnóstico de los pacientes incluidos debe estar asegurado. En la práctica clínica, la indicación deberá ser individualizada y deberá considerar las cuestiones que debe resolver (115). Ramesh y Sanyal han propuesto que la
biopsia debe realizarse en pacientes con alteraciones de
las transaminasas cuya causa se desconoce y lo presentan
pacientes sin síndrome metabólico. Si ello ocurre en un
paciente con síndrome metabólico, la biopsia será necesaria sólo en el caso de que de ella se espere una información que pueda cambiar el tratamiento (116). Si en el futuro disponemos de tratamientos eficaces, bien tolerados,
administrables a todos los que presenten esta enfermedad, la biopsia probablemente será innecesaria. Si estos
tratamientos benefician únicamente a algún subgrupo
particular de pacientes, la biopsia será necesaria para determinar si nuestro paciente pertenece al subgrupo en el
que ese tratamiento está indicado.
En resumen, si deseamos tener conocimientos suficientes para decidir la pauta de tratamiento que requiere
un paciente concreto, se deberá individualizar la indicación de la biopsia y probablemente se podrá prescindir de
ella en bastantes ocasiones. Si por el contrario, no queremos asumir ningún riesgo en nuestra decisión, deseamos
tener absoluta seguridad en el diagnóstico, conocer la
presencia de otros factores asociados al factor etiológico
principal (virus, grasa, hierro, etc.), determinar de forma
precisa el estadio en el que se encuentra la lesión hepática
y el grado de actividad necroinflamatoria, no queda más
remedio que recurrir a obtener una biopsia hepática de
longitud y grosor adecuados y con suficiente número de
espacios porta. Las pruebas no invasivas disponibles en
la actualidad no son suficientemente sensibles para proporcionarnos todos esos datos.