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2013
Murcia, 1 al 4 de junio de 2013
Simposios
Organizan:
FUNDACIÓN ESPAÑOLA
DEL APARATO DIGESTIVO
SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE PATOLOGÍA DIGESTIVA
1
Gestionando
el Conocimiento
Necesario en la
Atención Sanitaria
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CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGÍA
Dr. Pedro Zapater Hernández
Hospital General Universitario de Alicante (Alicante)
Diagnóstico de hepatotoxicidad:
Re-exposición NO
L
a re-exposición a un fármaco consiste en una nueva administración del mismo a un paciente
al que previamente se le ha suspendido al sospecharse una reacción adversa al medicamento
(RAM). El tiempo desde la suspensión hasta la re-exposición debe ser suficiente para que el
fármaco se elimine completamente del organismo y se produzca una remisión completa de la
reacción. Se dice que una re-exposición es positiva si recurren los mismos signos o síntomas que
previamente habían llevado a suspender el tratamiento aunque la gravedad de los mismos sea
menor, igual o superior. La re-exposición es sugestiva cuando la reacción que se observa no es
idéntica a la inicial pero puede constituir un pródromo o una manifestación parcial de la reacción
original. La re-exposición es negativa si no es positiva ni sugestiva. Las re-exposiciones pueden ser
intencionales o accidentales (Girard, 1987).
La hepatotoxicidad, definida como la lesión causada por la exposición a un medicamento o
tóxico, supone un 4-10% de los casos de ictericia ingresados en un hospital general. Se ha
estimado una tasa de incidencia anual de 14 casos de hepatotoxicidad por 100.000 habitantes
en la población general (Sgro, 2002). Al no existir marcadores específicos de hepatotoxicidad, el
diagnóstico de estas lesiones es por exclusión de otras causas. en este sentido, la re-exposición se
ha considerado por muchos autores como la mejor señal para estudiar la causalidad por un
fármaco de una lesión hepática. Estos autores consideran una readministración como positiva
cuando se produce un incremento del doble del límite superior de la normalidad de los valores de
ALT (lesión hepatocelular) o FA (lesión colestásica) (Fernández-Castañer, 2008). Una prueba del
valor que se ha concedido a la re-exposición en los casos de hepatotoxicidad la encontramos en
que las principales escalas y algoritmos empleadas actualmente para establecer la causalidad se
han validado considerando los casos de re-exposición positiva como el patrón de oro de la lesión
(Danan & Bénichou, 1993; Maria & Victorino, 1997). Sin embargo, nos encontramos con que no
existe información ni se ha cuantificado la sensibilidad y especificidad de la re-exposición como
señal de hepatotoxicidad (Girard, 1987; Stephens, 1983).
Un análisis de 520 casos recogidos en el Registro Español de Hepatotoxicidad identificó un
total de 31 pacientes (6%) con historia de re-administración positiva. El 73% de las re-exposiciones fueron accidentales por ausencia de diagnóstico del caso índice, falta de información al
paciente o al médico o por el desarrollo de una reacción cruzada entre fármacos estructuralmente
similares. Dieciseis de los 31 pacientes con re-exposición positiva (52%) requirieron ingreso hospitalario, doce presentaban una lesión hepatocelular y cuatro una lesión colestásica/mixta. Cuatro
pacientes (13%) (3 con lesión hepatocelular y 1 colestásica/mixta) desarrollaron un fallo hepático
fulminante con el resultado de exitus (2 pacientes) o trasplante hepático (2 pacientes) (FernándezCastañer, 2008).
En los ensayos clínicos realizados por GSK durante 50 años se produjeron un total de 36000
eventos adversos hepáticos de los cuales 88 casos correspondían a una re-exposición positiva
confirmada y otros 441 casos eran re-exposiciones negativas. Doce de los 88 pacientes con reexposición positiva (14%) desarrollaron una lesión hepática más grave y dos (2,3%) desarrollaron
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un cuadro de insuficiencia hepática aguda y fallo multisistémico y murieron a los 15 y 17 días de
la segunda exposición a troglitazona y paroxetina, respectivamente (Papay, 2009).
Clásicamente se consideraba que existía un gran riesgo para el paciente si se le sometía a
una re-exposición cuando la lesión hepática índice se ha manifestado con signos de
hipersensibilidad (fiebre, rash, eosinofilia o afectación de otros órganos). Este tipo de reacciones
conocidas como reacciones idiosincrásicas inmunes suele mostrar un período de latencia
relativamente corto (1–4 semanas), un inicio rápido tras la re-exposición y es frecuente detectar
anticuerpos contra el fármaco y/o autoanticuerpos. Ejemplos son las reacciones hepatotóxicas por
halotano y ácido tienílico (Zimmerman, 1999; Liu and Kaplowitz, 2002). Sin embargo, la mayoría
de casos de hepatotoxicidad por fármacos, como las causadas por isoniazida, ketoconazol,
troglitazona o la pirazinamida, no entran en esta categoría por lo que se clasifican como
reacciones idiosincrásicas metabólicas. En este tipo de reacciones el tiempo de latencia es más
prolongado y más variable y la re-exposición puede no ser positiva lo que plantea dudas sobre la
participación de un mecanismo inmune en las mismas.
Esta distinción no es nada clara ya que existen numerosos ejemplos de patologías con un
mecanismo inmune que no asocian fiebre, rash o eosinofilia y existen ejemplos de reacciones
inmunes como la trombocitopenia por heparina mediada por anticuerpos que habitualmente no
recurre tras la re-exposición o en otros casos como los procesos de autoinmunidad asociados a
peniciliamina y a propiltiouracilo, que no reaparecen rápidamente tras la re-exposición (Adams et
al, 2010). Por lo tanto, no es posible en la mayoría de casos de hepatotoxicidad establecer una
asociación directa entre una re-exposición positiva o negativa y la causalidad por un fármaco y
tampoco se puede excluir en las reacciones llamadas “metabólicas” un mecanismo inmune lo que
dificulta establecer una relación directa con la dosis o con procesos metabólico/genéticos.
En la actualidad prácticamente ningún autor defiende la re-exposición intencional como
herramienta diagnóstica salvo en los casos en que sea imprescindible reutilizar el medicamento
causante de la lesión (Girard, 1987). La Declaración de la Asociación Médica Mundial sobre los
Derechos del Paciente estipula que “El médico informará al paciente las consecuencias de su
decisión. El paciente adulto mentalmente competente tiene derecho a dar o negar su
consentimiento para cualquier examen, diagnóstico o terapia. El paciente tiene derecho a la
información necesaria para tomar sus decisiones. El paciente debe entender claramente cuál es el
propósito de todo examen o tratamiento y cuáles son las consecuencias de no dar su
consentimiento.” En el caso de la re-exposición a un medicamento en una reacción de hepatotoxicidad en la que existen riesgos ciertos para el paciente (incluso la muerte) y en la que el
resultado de la prueba no permite establecer con razonable certeza la causalidad en muchos de
los casos es imposible informar adecuadamente al paciente de las consecuencias de la prueba y
de su potencial beneficio para que de un consentimiento informado. En consecuencia, la reexposición a un medicamento en casos de hepatotoxicidad sería una prueba no ética y no debería
efectuarse salvo que se conozca adecuadamente el rendimiento diagnóstico (beneficio) y la
probabilidad de daño de esta prueba para un fármaco concreto y en el momento actual no
disponemos de dicha información.
REFERENCIAS
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CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGÍA
Dr. Raúl Bernal Reyes
Sanatorio de la Sociedad de Beneficiencia Española (Pachuca-Hidalgo-México)
Diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica:
la biopsia es irremplazable
Reemplazar: Sustituir algo por otra cosa, poner en su lugar otra que haga sus veces
A
ún antes de su reconocimiento formal como una verdadera enfermedad en la década de los
80’, la Esteatohepatitis No Alcohólica (EHNA) se ha diagnosticado siempre en base a los
hallazgos histopatológicos de la biopsia hepática(1), la razón es muy simple: en primer lugar
porque precisamente en su nombre se incluyen dos conceptos eminentemente histológicos como
son la esteatosis y la hepatitis y en segundo lugar porque tales hallazgos son muy similares a los
que se observan en la esteatohepatitis alcohólica, con la salvedad de que en esta ultima, el
consumo de alcohol es excesivo; es por eso que hasta ahora la biopsia hepática sigue siendo
indispensable para el diagnóstico de la EHNA, la cual tradicionalmente se ha considerado una
etapa avanzada del Hígado Graso No Alcohólico (HGNA).
En los últimos 30 años se han propuesto muchas otras pruebas e índices clínicos para tratar
de reemplazar a la biopsia hepática, sin embargo en opinión de los expertos esto no ha ocurrido
y aún se le considera el estándar de oro(2), entre otras razones porque es la prueba más confiable
para distinguir entre HGNA y EHNA y es la forma más objetiva de evaluar el grado de fibrosis en
el parénquima hepático; además nos permite excluir otras enfermedades de curso clínico similar
a la EHNA y también es capaz de establecer criterios pronósticos de la enfermedad(3,4). Por otro
lado en el ámbito de la investigación clínica es indispensable para evaluar de manera objetiva los
posibles efectos favorables o no de algún medicamento en estudio en el tratamiento de la EHNA.
Es bien sabido que la biopsia hepática puede tener algunos inconvenientes por lo que es muy
controvertida su realización en las etapas iniciales del HGNA, de hecho no está justificada en
pacientes con esteatosis que estén asintomáticos y tengan enzimas normales; a diferencia de lo
que ocurre en las etapas más avanzadas como la EHNA o la cirrosis, donde como ya se mencionó
no solamente nos da certeza en el diagnóstico, sino que además ofrece valiosa información de
tipo pronostico y es de gran utilidad en el seguimiento de los de ensayos clínicos controlados.
Debido a los inconvenientes mencionados, que serán detallados más adelante, se han buscado
afanosamente otras alternativas que nos permitan prescindir de ella; en la actualidad existen
muchas propuestas que van desde los índices o predictores clínicos de fibrosis con escalas de
calificación, hasta sofisticadas pruebas serológicas con marcadores de inflamación y fibrosis,
pasando por diversas pruebas de imagen que ofrecen muy variados grados de sensibilidad y
especificidad, y que a decir verdad en la mayoría de ellos su utilidad se limita a la detección de
esteatosis; sin embargo fuera de los predictores clínicos de fibrosis la mayoría de estos estudios
son de costo elevado y pobre disponibilidad. Ciertamente algunas de estas pruebas han reportado
resultados aceptables, particularmente en casos de fibrosis avanzada, no tanto en etapas
intermedias de la fibrosis y en ocasiones con una certeza muy cercana a la de la biopsia hepática;
sin embargo aún en esos casos es la biopsia hepática la que tiene la ultima palabra y el referente
de todas ellas para determinar su efectividad.
Indicaciones
En virtud de que la biopsia hepática es un método de diagnóstico cruento y no exento de
complicaciones, no debe ser realizada de manera indiscriminada en todos los pacientes en
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quienes se sospecha el HGNA; no debemos subestimar algunos inconvenientes de este procedimiento, como el dolor en el sitio de la punción o algunas posibles complicaciones mayores
como el sangrado e incluso defunciones que han sido reportadas hasta en el 0.1% de los casos(5).
Este procedimiento deberá llevarse a cabo por personal bien capacitado y exclusivamente en
pacientes que puedan tener el mayor beneficio desde el punto de vista diagnóstico, terapéutico
y pronostico; como sería el caso de los pacientes con alta probabilidad de EHNA y fibrosis, quienes
pueden ser identificados por medio de diferentes predictores clínicos y bioquímicos que ya han
sido mencionados; uno de los mas sencillos es NAFL Fibrosis Score (NFS), descrito por Paul
Angulo(6) con el cual se puede predecir fibrosis avanzada con un valor predictivo positivo cercano
al 90% y en el cuál se utilizan 6 marcadores accesibles, a saber: edad, IMC, plaquetas, albumina,
razón AST/ALT e hiperglucemia; y de igual forma la biopsia se justifica en quienes tengan
cualquier otro marcador no invasivo de fibrosis positivo(7). Otro grupo que amerita biopsia
hepática es el de aquellos pacientes con HGNA y Síndrome Metabólico, o bien en el diagnóstico
diferencial de hígado graso en quienes exista una alta sospecha de ser portadores de otras
hepatopatías crónicas que también cursen con esteatosis importante(8).
Algunos grupos han recomendado la biopsia hepática aún en casos de obesos que son
sometidos a cirugía bariátrica o colecistectomía; o cuando el laboratorio reporta AST>ALT,
plaquetopenia o hipoalbuminemia(9); la mayor utilidad de la biopsia se consigue cuando se
establece un plan de atención apropiado preferentemente en pacientes que estén incluidos en
protocolos de investigación, en centros de referencia donde se evalúan las diferentes alternativas
terapéuticas(10,11).
En un estudio de análisis de decisiones con respecto a la utilidad de la biopsia hepática en la
EHNA, se pudo determinar que la probabilidad de que un paciente con datos clínicos de hígado
graso tenga cambios histológicos iniciales (esteatosis) es de alrededor del 38%(12); en tanto que
en los pacientes con EHNA se encontró fibrosis importante en el 18% y cirrosis en el 8%(13).
Por esa razón habitualmente no se recomienda la biopsia hepática cuando solamente se
sospecha la presencia de HGNA en sus etapas iniciales (esteatosis), pues se ha demostrado en
seguimientos de hasta 10 años la baja probabilidad de que avance la enfermedad cuando
solamente hay esteatosis simple en la biopsia inicial; a diferencia de lo que ocurre en la EHNA en
donde hasta un 25% de los pacientes (con o sin fibrosis) pueden evolucionar a cirrosis en ese
mismo lapso(14).
Inconvenientes de la biopsia hepática
Como se ha señalado antes, este procedimiento también tiene algunos inconvenientes; el primero
es que es un método invasivo y cruento, que puede complicarse con dolor en el sitio de la
punción, hemoperitoneo o hematoma subcapsular del hígado o incluso neumotórax o punción
de otros órganos y su mortalidad se estima alrededor de 0.1%(5); por otra parte es un método
cuyo costo no es menor y requiere hospitalización, en ocasiones también se hace necesario el uso
de plasma, concentrados plaquetarios y hasta sangre total y por ultimo requiere de personal
debidamente entrenado para realizar la maniobra.
En cuanto a la muestra el fragmento que se extrae representa solo 1/50,000 partes del total
del órgano; esto siempre y cuando se obtenga un tamaño suficiente de entre 15 y 25 mm de
longitud que nos permitan observar cuando menos de 5 a 10 espacios porta para una mejor
valoración por parte del patólogo(15); es muy importante que la muestra se maneje y procese
técnicamente de manera adecuada; otro inconveniente es que existen varias clasificaciones
histopatológicas para determinar la etapa determinada básicamente por la esteatosis e
inflamación y el grado de avance de la enfermedad que se determina fundamentalmente por la
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cantidad de fibrosis, la cual se considera irreversible; es por eso muy importante que tanto el
clínico como el patólogo deben estar de acuerdo respecto a cuál de las clasificaciones se
utilizarán; y por último otro inconveniente importante es que a pesar de la existencia de
clasificaciones objetivas, prevalece aun cierto grado de variabilidad interobservador que puede
llegar a representar un problema importante.
Conclusiones
La biopsia hepática es el estándar de oro para el diagnóstico de la EHNA, sus indicaciones son
precisas, particularmente cuando se sospecha fibrosis; no se justifica cuando solo se sospecha
esteatosis simple; tiene valor diagnóstico y pronostico y es de gran utilidad en la evaluación de
resultados en diversos protocolos de investigación terapéutica para el control de esta enfermedad.
Tiene algunos inconvenientes que no deben ser ignorados y es un complemento indispensable
del diagnóstico, sobre todo cuando se tienen estudios no invasivos que sugieren fuertemente la
posibilidad de fibrosis o evidencia clínica de HGNA en estadios avanzados.
REFERENCIAS
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Dr. Manuel Romero Gómez
Hospital Universitario de Valme (Sevilla)
Diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica:
los métodos no invasivos son suficientes
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a prevalencia de NAFLD oscila entre el 2,8% y el 46% en todo el mundo, y es variable según
el método de detección utilizado, por ejemplo, biopsia hepática, métodos de imagen o serológicos, y la población a estudiar. En un estudio realizado recientemente sobre 400 individuos de
mediana edad, la prevalencia de esteatohepatitis detectada mediante ecografía fue del 46%,
mientras que con diagnóstico histológico confirmado fue del 12,2%1. Mediante Espectroscopia
por Resonancia Magnética en el estudio Dallas fue del 31% en la población general y por marcadores bioquímicos entre el 7%-11%, a pesar de que en individuos con NAFLD las transaminasas pueden ser normales2. La prevalencia de esteatohepatitis se sitúa entre el 3% al 5%, con una
incidencia de 2 nuevos casos/100 personas/año aunque su diagnóstico se basa en el resultado de
la biopsia hepática. Su importancia radica en que la presencia de esteatosis simple, sin inflamación o fibrosis, tiene una tasa de mortalidad hepática similar a la población general, mientras que
los pacientes con esteatohepatitis presentan mayor riesgo de mortalidad tanto cardiovascular como debido a enfermedad hepática.
Durante décadas, la biopsia hepática percutánea ha sido el patrón oro para la evaluación
del daño en el hígado, tanto para determinar la inflamación como la esteatosis y la fibrosis. La
mayoría de las biopsias hepáticas se realizan por vía percutánea con control ecográfico, por personal experto y, aunque es un método diagnóstico muy extendido, es un procedimiento invasivo,
costoso, a veces no es aceptada por el paciente y está sujeto tanto a errores de muestra (la biopsia hepática representa 1/50.000 - 1/100.000 del total del hígado) como a la experiencia del patólogo. Además, el correcto diagnóstico de del estadio de fibrosis depende de manera directa del
tamaño de la biopsia, es por ello que muestras de más de 25 mm presentan mayor seguridad
diagnóstica. No obstante, este aumento de tamaño puede incrementar el riesgo de sufrir hemorragia después de someterse al procedimiento. Para la determinación de la esteatohepatitis, el
método más común es el cálculo del NAS (NAFLD Activity Score)3 que provee una puntuación en
función del grado de esteatosis (0-3), la inflamación lobulillar (0-3) y la balonización hepatocitaria (0-2). Un score > 5 sugiere esteatohepatitis, mientras que si es inferior a 3 esta lesión se descarta, quedando una zona indeterminada entre 3 y 5 puntos. La valoración subjetiva de la biopsia por el patólogo, auqnue también tiene en cuenta la esteatosis, inflamación y degeneración balonizante muestra una concordancia discreta con la valoración NAS. Recientemente se ha diseñado el sistema de clasificación SAF que ha de ser validado en futuras cohortes.
Se han desarrollado métodos no invasivos para valorar el daño hepático. El NAFLD fibrosis
score® permite diagnosticar fibrosis avanzada, analizando datos demográficos, clínicos y variables
de laboratorio rutinarias (edad, hiperglucemia, índice de masa corporal, recuento plaquetario, albúmina y ratio AST/ALT). El área bajo la curva obtenida validado en 253 pacientes fue de
0,82+0,03 (IC95%: 0,76-0,88)4. FibroMax® comprende una serie de test no invasivos (FibroTest,
SteatoTest, NashTest) calculados a partir de parámetros bioquímicos (ALT, AST, GGT, colesterol total, triglicéridos, glucosa, bilirrubina total, haptoglobina, apolipoproteína-1, alfa2-macroglobulina) y antropométricos (edad, peso, altura). Ofrece información tanto del estado necroinflamato-
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rio del paciente como de su fibrosis. La curva ROC para el diagnóstico de NASH mediante
NashTest fue de 0,83 y para el diagnóstico de fibrosis avanzada, FibroTest alcanzó una seguridad
diagnóstica de 0,84 (IC95%, 0,76-0,92)5. La combinación de biomarcadores como la citoqueratina CK-18, la proteína de unión al ácido graso del adipocito (AFABP) y el factor de crecimiento 21 del fibroblasto (FGF21) podrían diagnosticar NASH. Los fragmentos de CK-18 reflejan el grado de apoptosis hepatocelular, una característica de la esteatohepatitis6. Asimismo, el
AFABP está involucrado en la interacción entre adipocitos y macrófagos, lo que puede conducir a
inflamación y resistencia a la insulina7. La expresión del mRNA FGF-21 en el hígado incrementa el
grado de esteatosis, y sus niveles séricos están significativamente incrementados en pacientes con
NAFLD8. Esta combinación permitió detectar esteatosis con una AUROC 0,91 (IC95% 0,87-0,95)
para la CK-18, 0,66 (IC95% 0,59-0,74) en el caso de AFABP y para el FGF-21 0,84 (IC95% 0,790,90). En el caso de la esteatohepatitis, los resultados obtenidos fueron significativamente peores, CK-18 0,70 (0,61-0,78), AFABP 0,59 (IC95% 0,50-0,68) y FGF-21 0,62 (IC95% 0,53-0,71)9.
El índice de hígado graso (fatty liver index, FLI) usa cuatro variables, el IMC, perímetro abdominal, GGT y niveles séricos de triglicéridos, alcanzando una precisión de 0,84 detectando hígado
graso10. Los valores oscilan desde 0 a 100, y un resultado menor de 30 excluye la presencia de
NAFLD, mientras que si el valor es mayor o igual a 60 se confirmaría el diagnóstico. Owl-Liver®
es un método que consiste en la determinación de 540 metabolitos séricos combinando la cromatografía y la espectroscopía de masas, ofreciendo un perfil lipídico dependiente del índice de
masa corporal, lo cual sugiere que los mecanismos patogénicos del NAFLD son diferentes dependiendo del nivel de obesidad individual. Usando un modelo multivariante estratificado basado en
esta premisa se separan pacientes con y sin esteatohepatitis, obteniéndose un AUROC de 0,85 en
la cohorte de validación teniendo en cuenta el punto de corte 0,54, con una sensibilidad del 0,71
y una especificidad de 0,9211.
La elastografía transitoria o FibroScan® es una técnica que mide la rigidez hepática utilizando una tecnología basada en la ecografía y ha sido bien validada en pacientes con hepatitis C crónica. Un estudio realizado en 246 pacientes con NAFLD demostró un AUROC para el diagnóstico
de la fibrosis moderada de 0,84, para fibrosis en puente o F3 de 0,93 y para cirrosis de 0,9512. No
obstante, la principal limitación de esta prueba reside en que se ve influenciada por el IMC, es necesaria una sonda XL para pacientes obesos, no siempre está disponible en todos los centros, y
genera diferentes puntos de corte en cirrosis hepática según la etiología, así como la falta de sensibilidad para discernir entre la fibrosis y/o esteatosis en estadios iniciales, y la variabilidad en las
determinaciones al modificar el punto de estudio o si el paciente presenta un espacio intercostal
estrecho. Además, a esto se le suma su falta de capacidad para diagnosticar esteatohepatitis
(Kumar et al 2012).
La ecografía hepática y la tomografía computerizada13 aportan información semi-cuantitativa basado en el incremento difuso de la ecogenicidad y descenso de la densidad respectivamente. Varios estudios han demostrado la ineficacia de estas técnicas para diferenciar entre esteatohepatitis y esteatosis y cuantificar de manera exacta la cantidad de grasa en el hepatocito. En
un estudio llevado a cabo en 2007 se evaluaron de manera retrospectiva 168 pacientes por tres
radiólogos y al mes se repitió la prueba. La media inter e intra-observador para determinar la presencia de elevada infiltración hepática fue del 72% y del 76%. A la hora de determinar la severidad de la misma, la tasa intra-observador osciló desde el 55% al 68%14, por lo que a esto se le
suma la gran dependencia del operador de la técnica. Por tanto, se podría decir que este método está limitado por su baja sensibilidad para detectar esteatosis leve. La espectroscopia por resonancia magnética mide la cantidad grasa alojada en el hepatocito calculando la diferencia en-
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tre señales de los lípidos y del agua. Esta técnica es considerablemente más precisa y sensible que
la tomografía computerizada y la ecografía15. Con esta técnica se pueden detectar incluso concentraciones milimolares de ciertos metabolitos seleccionados. Es una técnica segura, rápida y no
invasiva. Dado que resultara crucial el desarrollo de una herramienta precisa, fiable, no invasiva y
rentable, actualmente se está desarrollando DEMILI®, un nuevo software que, mediante el procesamiento de imágenes de resonancia magnética utilizando el análisis óptico combinado con la
arquitectura de redes neuronales artificiales, permitiría tanto el estadiaje de la fibrosis como la determinación de la presencia de esteatohepatitis en pacientes con NAFLD16.
Figura 1
Diagrama de DEMILI®
Conocer el daño hepático es fundamental para determinar el pronóstico y la necesidad de tratamiento, debido a que pacientes con cirrosis de cualquier etiología están en riesgo de sufrir complicaciones. Hasta ahora, el mejor método era el análisis histológico de la biopsia hepática pero
datos derivados de la mejoría de los métodos no invasivos basados en análisis bioquímicos, así como métodos basados en la imagen junto a las debilidades detectadas en la interpretación de la
biopsia, hacen que los métodos no invasivos, valorados d emanera críticva y secuencial permitan
definir el estado de salud hepática de un individuo y la toma de decisiones terapéuticas
Los pacientes con al menos dos de estas tres características (test función hepática alterada
por ejemplo elevación de las transaminasas de origen no filiado; características síndrome metabólico, incluyendo un HOMA elevado o hígado brillante en ecografía) deberían ser estudiados por
alta sospecha de enfermedad hepática metabólica, para ello el uso de determinaciones bioquímicas como Owl-liver® o Fibromax® permitirían sospechar esteatohepatitis que podría ser confirmado mediante DeMILI®. Para la valoración del estadio de fibrosis podemos utilizar Fibrotest, NAFLD
fibrosis score, la elastografía transitoria o FibroMRI incluido en DeMILI alcanzando niveles de seguridad diagnóstica elevados y reservando la biopsia hepática para situaciones controvertidas desde el punto de vista clínico.
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CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGÍA
Dr. Aldo Torre
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (México, D.F)
Tratamiento del hepatocarcinoma:
controversias en tratamiento loco-regional
Introducción
L
a incidencia del hepatocarcinoma (HCC) va en aumento, cada año hay 10.9 millones de nuevos casos, y 6.7 millones de muertes relacionadas al cáncer(1). El HCC ocupa el sexto puesto
dentro de las neoplasias, con una incidencia de 749,000 nuevos casos por año, y es la tercera
causa de muerte relacionada al cáncer con 692,000 muertes relacionadas(2), lo que abarca aproximadamente el 7% de las muertes por cáncer. El HCC representa mas del 90% de las neoplasias
primarias de hígado. Sabiendo que el HCC en la mayoría de los casos se presenta en un hígado
cirrótico, las cifras en a futuro son realmente un problema de salud global. Hacia el año 2000 la
cirrosis era la quinta causa de muerte en México, hacia el 2008 la cuarta, y con un alto porcentaje de personas afectadas entre los 35 y 55 años, pero panorama a futuro es aún más complicado, ya que para el 2020 habrá en el país 1.498.000 cirróticos, y hacia el 2050 1.866.000 aproximadamente(3). Con esto y sabiendo que el riesgo anual de HCC es de 4% hacia el 2020 habrá
59.923 nuevos casos de HCC, y hacia el 2050 74.664. Todo esto por mucho superará los sistemas de salud actuales para la atención debida del HCC, sea a través de terapias loco-regionales,
sistémicas, paliativas y/o trasplante.
En Europa y en Estados Unidos la situación es igual, en el 2008 la incidencia de HCC era de
65,000 y 21,000 nuevos casos, con una mortalidad de 60,240, y 18,400 respectivamente, lo cual
se estima aumente hacia el 2020 a 78,000 y 27,000 nuevos casos de HCC(2).
Tratamiento
Diversos sistemas de estadiaje para el HCC se han propuesto, siendo el algoritmo del grupo de
Barcelona(4) el mas aceptado tanto por la Asociación Americana (AASLD) como Europea (EASLD)
para el estudio del hígado. Dicho algoritmo incluye variables pronósticas relacionadas al estadio
del tumor, función hepática, y estado funcional del paciente, siendo dichas variables validadas y
obtenidas a través de estudios de cohorte y aleatorizados(5), y a través del cual se establece el tratamiento adecuado para el paciente con HCC.
Así el algoritmo de Barcelona divide a los pacientes con HCC en 5 estadios (0, A, B, C y D).
EL estadio 0 corresponde a fases muy tempranas definidas como un tumor menor a 2cm, sin invasión vascular o lesiones satélite, en pacientes que conservan un buen estado de salud (ECOG0) y función hepática preservada (Child A). En este grupo se ha demostrado sobrevida a 5 años
en el 80 a 90% de los casos de pacientes sometidos a resección y trasplante, y 70% de aquéllos
casos con ablación local(6-7). En los pacientes con HCC estadios muy tempranos el ofrecer ablación
local como tratamiento de primera línea es un punto de controversia actual.
El estadio A definido como HCC temprano se define como los pacientes que presentan tumores únicos mayores de 2cm, o 3 nódulos menores de 3cm en diámetro, con ECOG-0, y Child
A o B. La sobrevida promedio de los pacientes con HCC temprano es de 50 a 70% a 5 años después de resección, trasplante o ablación local en pacientes bien seleccionados(8). En este grupo el
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estatus tumoral es definido por el tamaño del nódulo mayor, y se toma en cuenta el grado de hipertensión portal y nivel de bilirrubinas de cara a un procedimiento de resección como primera
opción de tratamiento. El HCC intermedio o estadio B se define como tumores multinodulares y
un patrón invasivo, con sobrevida promedio de 16 meses(9) o de 49% a 2 años(10). En este grupo
la quimioembolización extiende la supervivencia a 19 o 20 meses acorde a la revisión de metaanálisis o estudios clínicos aleatorizados(9). El HCC avanzado o estadio C con pacientes con síntomas relacionados al tumor, ECOG 1-2, invasión macrovascular (segmentaria o portal), o diseminación extrahepática (metástasis o invasión a linfáticos), con una supervivencia promedio de 6
meses(10), o 25% a un año(11). En este grupo de pacientes en el 2006 la FDA aprobó el uso de sorafenib un inhibidor de tirosin cinasa, logrando supervivencias de 10.7 meses en promedio(12).
Terapia loco-regional:
La ablación local es considerada el tratamiento de primera elección en los pacientes con estadios
tempranos no candidatos a cirugía. Dentro de estas terapias se tiene la inyección con alcohol la
cual induce necrosis coagulativa producto de deshidratación celular, desnaturalización de proteínas, y oclusión química de los pequeños vasos tumorales. Así mismo las terapias térmicas han
emergido y se clasifican en tratamientos hipertérmicos (calor tisular a 60-100 ºc), incluyendo radiofrecuencia por ablación (RFA), ablación por micro-ondas, y ablación or lassér, o crioablación
(frío tisular de 20 a 60 ºc).
a. Inyección de alcohol: La inyección de alcohol es una técnica bien establecida para el tratamiento del HCC nodular, alcanzando necrosis de mas del 90% en tumores menores a 2 cm,
del 70% de aquéllos entre 2 y 3 cm, y del 50% de aquéllos que miden entre 3 y 5cm(13). Se ha
especulado que la difusión del etanol se ve alterada por los septos fibrosos intratumorales, asi
como por la cápsula del tumor, situación que merma la capacidad curativa de dicha técnica,
sobretodo en lesiones mayores a 2cm. En pacientes con tumores en estadio temprano y Child
A la ablación con alcohol ha mostrado sobrevidas de 47 a 53% a 5 años(14), siendo la mayor limitante de esta técnica la alta recurrencia local, la cual se presenta en el 43% de las lesiones
que exceden los 3 cm(15).
Otra técnica de ablación química es la inyección de ácido acético (PAI), la cual no ofrece ventajas importantes sobre la inyección de alcohol(16).
b. Ablación por radiofrecuencia (RFA): La energía generada por la radiofrecuencia induce necrosis coagulativa del tumor, produciendo un anillo libre de tejido peritumoral, lo cual quizá
elimine las lesiones satélites pequeñas no detectadas. La RFA requiere menos sesiones la alcoholización, y 5 estudios aleatorizados controlados que han comparado ambas técnicas muestran un mayor efecto anti-tumoral de la RFA que la alcoholización, llevando a mejor control local de la enfermedad (recurrencia a 2 años de 2-18% vs. 11-45%)(17). En cuanto a la sobrevida comparando RFA e inyección de alcohol, 3 meta-análisis independientes incluyendo todos
los estudios clínicos aleatorizados confirman que la RFA ofrece beneficios en sobrevida comparado con alcoholización en tumores mayores a 2cm(18-20), llegando a encontrar sobrevidas de
40 a 70% a 5 años en pacientes altamente seleccionados(21). Los mejores resultados han sido
reportados en pacientes Child A con tumores menores a 2 cm(22), donde se espera obtengan
respuestas completas con RFA. Aun así alrededor del 10 a 15% de las lesiones son de difícil
acceso siendo la alcoholización el tratamiento ideal(23). En pacientes con tumores de entre 3 y
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5cm, múltiples (3 nódulos menores a 3cm), o enfermedad hepática avanzada (Child B o C) las
terapias combinadas pueden ser razonables.
c. Tratamientos en investigación: La ablación por microondas, la ablación láser, y la crioablación han sido propuestas como tratamiento local del HCC, sin al momento existir la estudios
suficientes para establecer la efectividad de dichos métodos.
En resumen:
La ablación local con RFA o inyección de alcohol percutánea es considerada la terapia estándar
para pacientes con tumores en estadio BCLC 0-A no candidatos a resección quirúrgica. La RFA es
recomendada en la mayoría de las ocasiones como la terapia principal en tumores menores a
5cm. La inyección de etanol se recomienda en los casos que la RFA no es técnicamente viable, o
si el tumor es menor de 2cm con estadio 0 de BCLC.
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ACTUALIZACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO DE LA HIPOLACTASIA
Dr. Francesc Casellas
Hospital Valle de Hebrón (Barcelona)
Calidad de vida del paciente
S
iempre hemos buscado satisfacer nuestras necesidades básicas, alimentación, ocio, trabajo,
seguridad y, desde luego, salud. En este sentido, la percepción subjetiva e individual que tiene
toda persona de su salud o bienestar físico, mental y social constituye su calidad de vida relacionada con la salud. Esta idea ha cobrado gran relevancia en estos últimos años, en que se ha reconocido que toda enfermedad crónica conlleva una pérdida de salud y, con ello, una merma de
calidad de vida y que, por otro lado, que la atención médica que debe prestarse a los pacientes
con una enfermedad crónica tiene como uno de sus objetivos prioritarios mejorar o restablecer la
calidad de vida relacionada con la salud. Definir con exactitud el concepto de calidad de vida es
difícil dado su carácter subjetivo e intangible, pero puede entenderse como la percepción subjetiva del individuo de los efectos de una enfermedad o de su tratamiento en los diversos ámbitos
de la vida como el físico, mental o social.
Por tanto, cualquier enfermedad o cambio en el estado de salud influye de forma desfavorable en la calidad de vida mientras que, por el contrario, las intervenciones sanitarias deberían
mejorar la calidad de vida. Estos cambios, en uno u otro sentido, de la calidad de vida pueden
objetivarse y cuantificarse, por ejemplo mediante el uso de cuestionarios. De esta forma, si se
quiere determinar el efecto de una intervención médica (como un procedimiento o un tratamiento) pueden, por un lado, utilizarse medidas clásicas analíticas, biológicas o funcionales, pero también puede determinarse el efecto a través de la evaluación de los resultados percibidos por los
propios pacientes, lo que se consigue con las medidas de satisfacción, de síntomas o de calidad
de vida.
Teniendo en cuenta los antecedentes mencionados, parece razonable pensar que si se considera que la pérdida de la capacidad de absorber la lactosa o hipolactasia es una enfermedad,
podría tener como consecuencia una pérdida de percepción de salud o de calidad de vida. Puede
parecer sorprendente, pero se han llevado a cabo muy pocos estudios diseñados específicamente a valorar los cambios en calidad de vida que comporta la hipolactasia. Un reciente estudio realizado en Parma (Italia), en que se administró el cuestionario genérico de medida de la calidad de
vida SF-12 a un grupo de pacientes remitidos para estudio por sospecha de intolerancia o alergia
alimentaria, observó que la puntuación del cuestionario era la misma independientemente de la
capacidad absortiva de lactosa medida mediante test del aliento de hidrógeno(1). Podría pensarse,
por tanto, que la pérdida de la actividad lactásica no sería un factor importante en la calidad de
vida de las personas. Estos resultados pueden interpretarse de distintos modos: puede ser que
necesitemos instrumentos de medida de la calidad de vida más sensibles a la pérdida de la actividad lactásica, o que existen otros factores que no se han tenido en cuenta o que, realmente, la
hipolactasia podría considerarse como una situación “normal” del adulto.
Diversa evidencia sugiere que, desde el punto de la repercusión subjetiva, más importante
que el genotipo o que la actividad lactásica, es la existencia de síntomas. De hecho disponemos
de escalas validadas en castellano para medir los síntomas de la intolerancia a la lactosa(2). Su aplicación ha puesto de manifiesto que la administración de la cantidad suficiente de lactosa a los
malabsorbedores desencadena síntomas y, sorprendentemente, que los pacientes atribuyen a la
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lactosa síntomas que no se pueden relacionar con su malabsorción ni con la administración controlada de lactosa(3). Ello ha sugerido que los síntomas relacionados con la hipolactasia están influidos por otros factores. Entre ellos se ha mencionado el tiempo de tránsito(4) y, especialmente, el
perfil psicológico de la persona. Se ha demostrado que factores psicológicos, como la somatización, pueden amplificar la repercusión en los síntomas de la intolerancia a la lactosa(5). Estos
hallazgos tienen especial significación clínica puesto que son los síntomas que el paciente atribuye a la ingesta de lactosa lo que se asocia a la restricción en el consumo de lácteos y lo que se
relaciona con una menor ingesta de calcio, predisposición a la desmineralización ósea, etc. Por
tanto, para explicar la repercusión sobre la salud que perciben los pacientes con hipolactasia lo
más importante no es ni el fenotipo de persistencia de expresión de la lactasa o la cantidad de
lactasa, sino los síntomas que los pacientes atribuyen a la lactosa.
De todo lo expuesto puede concluirse que la existencia de síntomas relacionados con la intolerancia o malabsorción de la lactosa es muy importante debido a las implicaciones sobre la salud
y las restricciones en la alimentación que provocan. Los síntomas que los pacientes intuitivamente asocian con la intolerancia a la lactosa no siempre se explican por la hipolactasia, sino que la
existencia de otros factores añadidos es muy relevante. En consecuencia, debido a la inconsistente relación entre hipolactasia/síntomas/repercusión sobre la salud, es muy importante aplicar en
la práctica asistencial pruebas objetivas que permitan la correcta filiación del problema de cada
paciente y el tratamiento ajustado a las necesidades de cada uno para conseguir minimizar la
repercusión de los síntomas y mejorar la calidad de vida de las personas con hipolactasia.
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NOVEDADES EN EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
Dr. Jordi Guardiola
Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona)
Papel de la cuantificación de calprotectina
fecal en el diagnóstico y valoración
de la actividad de la EII
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l diagnóstico y manejo de las enfermedades inflamatorias intestinales se ha basado hasta hace poco en la valoración de signos y síntomas digestivos como el dolor abdominal y la diarrea
crónica o recurrente. Sin embargo, la clínica infraestima la actividad endoscópica en el 30-40%
de los casos y la sobrestima en el 10-20%. La curación mucosa se ha relacionado con una remisión clínica sostenida, una reducción en la tasa de hospitalización y de la necesidad de cirugía,
tanto en CU como en EC. Por ello, para objetivar la existencia de lesiones o comprobar la curación de la mucosa, a menudo se indica la práctica de una ileocolonoscopia.
Sería ideal disponer de un marcador no invasivo que mostrara buena correlación con las
lesiones endoscópicas sin necesidad de pruebas invasivas. Si además este marcador fuera capaz
de predecir la aparición de recidivas, respondiera a los cambios del tratamiento, fuera asequible
y barato, estaría cerca de ser el marcador ideal.
La calprotectina constituye el 60% de la proteína citosólica de los granulocitos. Su concentración en heces es proporcional a la migración de leucocitos al intestino, por lo que la calprotectina fecal (CF) potencialmente podría ser más específica que los marcadores séricos de inflamación. La CF ha demostrado ser util para diferenciar las enfermedades orgánicas de las funcionales y mejorar así la indicación de colonoscopia. Esto resulta especialmente apropiado en pacientes pediátricos.
La determinación de la calprotectina ha sido propuesta como un biomarcador de inflamación
en la enfermedad inflamatoria intestinal. Los niveles de CF presentan una mejor correlación con
el grado de lesión endoscópica que los índices clínicos y los marcadores serológicos, tanto en la
enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa. La CF también parece relacionarse con el grado
de inflamación histológica aún en pacientes en remisión endoscópica.
La evaluación de la CF a lo largo del tiempo en muestras repetidas parece aportar una información pronóstica valiosa. Valores elevados de CF en pacientes en remisión clínica tienen una
mayor probablidad de recidiva en los siguientes 12 meses. Asimismo, niveles elevados de CF indican un mayor riesgo de recaida al deintensificar el tratamiento. En la enfermedad de Crohn también se ha relacionado la CF con el riesgo de recurrencia postquirúrgica lo que permitiría seleccionar a qué pacientes es más adecuado practicar un ileocolonoscopia. Se ha demostrado que los
niveles de CF descienden en los pacientes que responden al tratamiento con fármacos anti-TNF,
por lo que podría ser útil para monitorizar el tratamiento.
En resumen, la calprotectina fecal cumple muchos de los requisitos que requiere un biomarcador en la enfermedad inflamatoria intestinal.
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NOVEDADES EN EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
Dr. Manuel Barreiro de Acosta
Complejo Hospitalario Universitario (Santiago de Compostela)
Valoración de la respuesta terapéutiva en EII: ¿clínica, endoscópica o biológica?
A
la hora de evaluar la respuesta terapéutica de un fármaco disponemos de varias estrategias
que incluyen la valoración clínica endoscópica y biológica. La gran dificultad para evaluar la
gravedad y la actividad de la EII, debido principalmente a su gran heterogeneidad y a el hecho de
ser un proceso inflamatorio que cursa con períodos de actividad o brote y con períodos de remisión, ha llevado a que se hayan desarrollado diferentes sistemas de medida que, basándose en
variables concretas y objetivas permiten valorar la gravedad de la enfermedad y establecer la eficacia de los tratamientos.
Evaluación clínica
Uno de los grandes problemas de los índices de actividad en esta enfermedad es que tienen una
gran dificultad a la hora de presentar una visión global de la misma. La causa es porque la mayoría de ellos están dedicados en exclusividad a aspectos parciales de la enfermedad como son la
sintomatología, los marcadores de laboratorio, los hallazgos endoscópicos o la calidad de vida(1).
Se han diseñado múltiples índices con el objetivo de cuantificar la actividad inflamatoria,
especialmente, desde el punto de vista clínico. El más utilizado es el Crohn’s disease activity index
(CDAI), que incluye ocho variables independientes, siete de ellas clínicas, y solo un parámetro analítico. El CDAI es el índice más utilizado en los ensayos clínicos, sin embargo, es difícil de aplicar
en la práctica clínica diaria, pues precisa 7 días para la recogida de los datos, y su cálculo es engorroso. Además alguna de las consecuencias de la EC puede ser infravalorada por el CDAI, por
ejemplo, una fístula rectovaginal incapacitante puede asociarse a un CDAI inferior a 150, con el
paciente aparentemente en situación de inactividad.
Posteriormente se han intentado introducir en la práctica clínica otros índices de actividad clínica más completos y sobre todo más manejables en la clínica del día a día como eran el índice
de Harvey-Bradshaw, capaz de valorar con 5 preguntas sencillas del día a día de la práctica clínica (estado general, dolor abdominal, número de deposiciones líquidas, presencia o no de masa
abdominal y presencia o no de complicaciones) la actividad clínica de cada paciente. Este índice,
de sencillo manejo en la práctica diaria, no resulta suficiente para la investigación.
El primer intento de establecer criterios clínicos que valorasen la actividad de la CU fue realizado en los años 50 por Truelove y Witts en el primer ensayo clínico controlado realizado en
enfermedad inflamatoria intestinal, que consistía en valorar el tratamiento esteroideo de la CU.
Este índice dividía la enfermedad en leve, moderada o grave siguiendo seis variables clínicas y analíticas de fácil disponibilidad (frecuencia de las deposiciones, sangre en las heces, temperatura,
pulso, hemoglobina velocidad de sedimentación glomerular). Este índice sigue siendo hoy en día
el más utilizado en la práctica clínica diaria y en ensayos clínicos e investigación.
Índice de actividad de la cínica Mayo: Es otro de los índices de actividad más utilizados en la
práctica clínica. En los últimos años se ha convertido en el índice de elección de los grandes ensa-
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yos clínicos en la CU, de hecho es el índice que se ha utilizado en el reciente ensayo clínico publicado en la valoración de infliximab en la CU. Este índice, en otras ocasiones denominado UCDAI,
acrónimo del inglés Ulcerative Colitis Disease Activity Index, fue adaptado por Suntherland y cols
en 1987. Este índice que solamente mide 4 variables tiene su principal ventaja, a la hora de valorar la respuesta a fármacos, en que incorpora los hallazgos endoscópicos en la valoración.
Evaluación endoscópica
El principal inconveniente a la hora de definir la remisión endoscópica, o también llamada curación o cicatrización mucosa, es la gran heterogenicidad interobservador que nos encontramos en
las endoscopias de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Otro factor importante
es que los índices endoscópicos de actividad en estas enfermedades no son homogéneos en la
mayoría de los estudios y que gran parte de ellos no han sido validados.
ENFERMEDAD DE CROHN
Los índices de actividad endoscópica en EC hasta hace poco tiempo apenas tenían aplicación clínica, pero su importancia ha ido aumentando simultáneamente a la inclusión de la remisión
endoscópica en los ensayos clínicos controlados con las terapias biológicas. Durante mucho tiempo el índice más utilizado ha sido el CDEIS (Crohn’s disease endoscopici index of severity), cuyo
cálculo incluye la valoración de cuatro variables en los distintos segmentos explorados. Resultó ser
un índice muy complicado, con un cálculo complejo y de muy difícil reproducibilidad, por lo que
en la gran mayoría de los estudios ha sido desplazado por el más moderno, simple y fácil de aplicar SES-CD (Simplified endoscopicactivity store for Crohn’s disease)(2).
COLITIS ULCEROSA
En la actualidad, a pesar de existir aproximadamente una docena de índices de actividad para la
CU, no se ha validado ninguno. La gran diferencia con respecto a la EC es que el índice utilizado
en los ensayos clínicos con terapias biológicas (el Índice de Mayo o UCDAI) (sí incluye valoración
endoscópica; además se le concede una relativa importancia a la endoscopia ya que se trata de
un índice con tan solo cuatro parámetros y los hallazgos de la colonoscopia es uno de ellos. Al
igual que en la EC, en la colitis existen índices exclusivamente endoscópicos como el de Baron,
aunque tiene limitaciones como es el hecho de no describir las úlceras(3).
Evalución Biológica
Se ha evaluado la utilidad de diferentes marcadores biológicos para el diagnóstico de la enfermedad, para estimar la actividad, para evaluar la posibilidad de recidiva y para predecir la respuesta
al tratamiento.
La Proteína C reactiva (PcR) es una Proteína sintetizada por el hígado en respuesta a estímulos “de fase aguda”, con una vida media corta, que se eleva rápidamente tras un proceso inflamatorio y desciende tras resolverse la inflamación. Es una técnica barata, sencilla y que no se
modificada con la ingesta ni con la toma de fármacos. La PCR se eleva en la mayoría de pacientescon EC, pero solo en el 50% de las CU, lo que limita la aplicabilidad como marcador diagnósticode la enfermedad. Tiene una buena correlación con la actividad de la EC, aunque un 10% de
lospacientes con un brote tienen una PcR normal. No se ha podido establecer un valor predictivo
derecidiva de la PcR, ya que 1/3 de los pacientes tienen PcR normal antes de un brote de actividady 1/3 de los pacientes con un aumento de PcR no presentan recidiva. Por último, el descenso
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dela PcR se suele relacionar con una mejoría de la inflamación y la persistencia de niveles elevadoscon el fracaso del tratamiento(4).
La velocidad de sedimentación globular (VSG) tiene una utilidad más limitada en la prácticaclínica debido a que es inespecífica, tiene una vida media prolongada, con una mayor latencia
entre la inflamación y la elevación y un descenso más lento después de resolverse la inflamación
ylos valores pueden estar afectados por la anemia, la edad o algunos fármacos.
La calprotectina fecal es una proteína presente en el citoplasma de los neutrófilos y su
aumento refleja la migración incrementada de neutrófilos a través de la pared inflamada. La calprotectina aumenta en las enfermedades intestinales, pero no en los procesos extradigestivos. Es
unaproteína estable y su determinación se realiza mediante una técnica de ELISA, sencilla y barata.Se ha estimado que en pacientes con clínica compatible con EII una calprotectina elevada tiene
una sensibilidad y especificidad del 89% y 93%. La correlacióncon la actividad clínica, endoscópica e histológica es buena y se ha visto que el incremento de lacalprotectina en pacientes en
remisión se asocia a un aumento del riesgo de recidiva. Por último,la calprotectina se ha evaluado como marcador indirecto de curación mucosa con resultados prometedores(5).
REFERENCIAS
1.
Vilela EG, Torres HO, Martins FP, Ferrari Mde L, Andrade MM, Cunha AS. “Evaluation of inflammatory activity in Crohn's disease and ulcerative colitis”. World J Gastroenterol. 2012;18:872-81.
2.
Mary JY, Modigliani R. “Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn's disease:
a prospective multicentre study. Groupe d'Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
(GETAID)”. Gut. 1989;30:983-9.
3.
Cooney RM, Warren BF, Altman DG, Abreu MT, Travis SP. “Outcome measurement in clinical trials for
Ulcerative Colitis: towards standardisation”. Trials. 2007;8:17.
4.
Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. “Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys?” Gut.
2006;55:426-31.
5.
Judd TA, Day AS, Lemberg DA, Turner D, Leach ST. “Update of fecal markers of inflammation in inflammatory
bowel disease”. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:1493-9.
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DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
Dr. Juan Luis Mendoza Hernández
Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Predicción de recidiva y recurrencia
post-quirúrgica en EII
Definición
L
a recurrencia de la enfermedad de Crohn (EC) se ha definido de muchas maneras, en función
del criterio que se utilice para definir la reaparición de la EC, endoscópica, histológica, clínica,
radiológica y quirúrgica. La recurrencia de la EC presenta unos tiempos muy definidos, habitualmente la presencia de recurrencia endoscópica se seguirá en el tiempo con la recurrencia clínica
de la enfermedad. La presencia de recurrencia endoscópica fluctúa entre el 73 y el 95% al año,
y el 83 y el 100% a los 3 años, siendo la recurrencia clínica del 20 al 37% en el primer año y del
34 al 86% a los tres años. Incluso hasta casi el 60% de los pacientes precisaran cirugía a los 10
años de la primera cirugía.
El patrón de la enfermedad postoperatorio tiende a imitar lo que ocurrió en el patrón preoperatorio, o lo que es lo mismo si cuando se indicó la cirugía existía un patrón estenosante o perforante, lo mas probable es que el comportamiento de la recurrencia sea el mismo.
Factores de recurrencia de la Enfermedad de Crohn
Existen numerosos estudios que han intentado asociar características de la EC con una mayor probabilidad de presentar recurrencia pero muchos de los factores de riesgo descritos no queda claro
que verdaderamente incrementen el riesgo de la recurrencia de la EC.
La mayoría de los estudios coinciden que fumar de forma activa, tener un fenotipo penetrante y tener historia previa de haber requerido una intervención quirúrgica son los factores de riesgo que mas se asocian con la recurrencia postoperatoria.
Otros factores de riesgo son el sexo masculino, la edad (mas joven mas riesgo), la longitud
del segmento resecado, presencia de granulomas en la pieza quirúrgica, la presencia de márgenes libre de la resección en la pieza quirúrgica, la presencia de una predisposición genética
(CARD15/NOD2), la presencia de anticuerpos ASCA, la necesidad de corticoides antes de la intervención quirúrgica, la necesidad de transfusión sanguínea en la operación, el tipo de anastomosis y la ausencia de tratamiento profiláctico de la recidiva postquirúrgica. Posiblemente otro factor de riesgo todavía no estudiado es la falta de respuesta a inmunomoduladores y antiTNF.
Ileocolonoscopia para evaluar la recurrencia postquirúrgica
Desde 1984 se conoce la escala de Rugeerts (tabla 1) que es un gradiente endoscópico que se
realiza al año postintervención quirúrgica y que mediante la descripción de la lesiones endoscópicas que existen en la mucosa del intestino es el mejor predictor, hasta ahora para determinar el
curso clínico de la EC.
Con este índice endoscópico lo que se produce es una clasificación bimodal. Los pacientes
con un Rugeerts i0 e i1, tienen un curso clínico mas benigno en los siguientes años de seguimien-
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Tabla 1
Índice endoscópico de Rugeerts
to que si los pacientes tienen un Ruggerts i3-i4 los cuales tienen una enfermedad mas grave y
requieren un tratamiento mas agresivo para modificar su historia natural.
El índice de Ruggeerts ha demostrado ser mejor predictor de la evolución de la EC que el
Indice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) en los pacientes que han sido intervenidos quirúrgicamente.
Uso de biomarcadores
Diferentes estudios han demostrado que la calprotectina fecal puede ser un marcador de recidiva endoscópica lo que evitaría la monitorización continua con ileocolonoscopia. En un estudio
realizado en 50 pacientes para detectar recurrencia postquirúrgica endoscópica al año de la intervención se observó que niveles por encima de 200 mg/L a los 3 meses tras la cirugía muestran
una sensibilidad del 63% y una especificidad del 75%, estimándose que este punto de corte
podría utilizarse para indicar un endoscopia en estos pacientes, aunque no todos los estudios han
confirmado estos datos. En un pequeño estudio prospectivo donde se incluyeron 13 pacientes
que habían normalizado los niveles de calprotectina a los dos meses tras la cirugía. Se encontraron con que los niveles de calprotectina fueron mas precisos en predecir la actividad clínica de la
enfermedad medida por el índice de Harvery Bradshaw en la recaída postquirúrgica que la proteína C reactiva, el recuento de plaquetas o la apariencia endoscópica. Por lo tanto los marcadores
fecales podrían ser útiles en el manejo de los pacientes con EC que presentan síntomas inespecíficos y podrían ser una buena herramienta para monitorizar las posibilidades de recaída, además
de ser menos invasivos que la colonoscopia.
REFERENCIAS
1.
Swoger JM, Regueiro M. “Evaluation for postoperative recurrence of Crohn disease”. Gastroenterol Clin North
Am. 2012 Jun;41(2):303-14.
2.
Buisson A, Chevaux JB, Allen PB, Bommelaer G, Peyrin-Biroulet L. “The natural history of postoperative
Crohn's disease recurrence”. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Mar;35(6):625-33.
3.
De Cruz P, Kamm MA, Prideaux L, Allen PB, Desmond PV. “Postoperative recurrent luminal Crohn's disease: a
systematic review”. Inflamm Bowel Dis. 2012 Apr;18(4):758-77.
4.
Borowiec AM, Fedorak RN. “Predicting, treating and preventing postoperative recurrence of Crohn's disease: the
state of the field”. Can J Gastroenterol. 2011 Mar;25(3):140-6.
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Dra. Barbara Mascialino
Health Economics Manager ImmunoDiagnostics. Thermo Fisher Scientific (Sweden)
Health economic aspects of calprotectin testing
Introduction
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he majority of bowel disorders exhibit a limited number of overlapping symptoms, making
diagnosis very difficult in primary care. The inflammatory bowel diseases (IBD) are
characterized by chronic inflammation of the gastrointestinal tract; the irritable bowel syndrome
(IBS) is a functional disorder, with prevalence 10%-20% (Bellini, 2011). Endoscopy is considered
as the gold standard procedure for detecting and quantifying IBDs, but due to the low prevalence
of IBD (Molodecky, 2012), it turns negative in most of the cases, it is expensive, uncomfortable
and risky for the patient.
F-Calprotectin is a faecal marker of intestine inflammation; IBD patients exhibit FCalprotectin levels significantly higher than the general population; IBS patients have FCalprotectin levels significantly lower than IBD patients. Therefore, F-Calprotectin can be used as
a pre-endoscopic technique to differentiate between IBD and IBS.
So far, the only cost-effectiveness (CE) evaluation on F-Calprotectin has been published by
NHS (CEP09041, 2010); based on new evidence, we propose a refined model to evaluate the CE
of F-Calprotectin compared to the standard pre-endoscopic serologic test (combined usage of
serologic markers CRP - C-reactive-protein - and ESR - erythrocyte-sedimentation-rate) to
distinguish IBD from IBS in the UK and Spain.
Methods
A 18-week Markov simulation model was implemented for each diagnostic strategy. Each model
represents a hypothetical situation, in which 1000 patients below 45 years old with lower
gastrointestinal symptoms, and absence of anemia, weight loss or rectal bleeding (red flags
according to the Rome criteria) go to the GP, and are examined following two different diagnostic
approaches: CRP+ESR or F-Calprotectin. The patient population characteristics, the time horizon,
the costs considered in the calculations, the treatment prescribed, and the general approach are
the same as in the NHS report.
F-Calprotectin sensitivity (0.96) and specificity (0.96) were evaluated from a meta-analysis
performed in March 2013; CRP+ESR sensitivity (0.35) and specificity (0.73), and the costs come
from CEP09041. Published Health-Related Quality of Life values for IBD and IBS (Tkalcic, 2010)
were transformed in QALYs (quality-adjusted life-years) with transfer-to-utility techniques (Rowen,
2009). The outcomes included cost savings, and cost per QALY. Uncertainty was addressed with
a probabilistic sensitivity analysis.
The models, as well as all the other calculations, have been implemented in the statistical
computing environment R (http://www.r-project.org/).
Results
Results for UK show that F-Calprotectin is CE with respect to CRP+ESR:
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a) it results in more corrected IBD diagnoses at a lower price (it costs 113 £ less per patient);
b) it reduces the number of unnecessary endoscopies, increasing the number of correctly
diagnosed IBD (N=59) and IBS (N=195) patients;
c) it brings about a QALY gain per patient equal to 0.0034 QALYs; the incremental-costeffectiveness ratio (ICER) of the CRP+ESR diagnostic strategy is 47,783 £, and it falls well
outside the cost-effectiveness bounds (20,000–30,000 £ per additional QALY recommended
by NICE).
Similar results were found for Spain.
Discussion
Up to our knowledge, the present study represents the first CE evaluation addressing the cost per
QALY associated to IBD diagnosis by means of pre-endoscopic methods. A new refined model for
F-Calprotectin has been presented. Moreover, up to our knowledge, this is the first economic
evaluation of F-Calprotectin for Spain.
F-Calprotectin is a cost-effective methodology to rule out IBD at the primary care level in UK
and Spain, and it has a higher accuracy than CRP+ESR:
• it results in more correct IBD/IBS diagnoses at a lower price,
• it reduces the number of unnecessary endoscopies because it is associated with a lower
number of FP results,
F-Calprotectin has also the potential of optimizing the management of patients presenting with
the generic gastrointestinal IBD/IBS symptoms already in primary care; the number of referrals to
secondary care could be reduced, which would result in a reduction of healthcare utilization
resources, leading to a more rapid diagnosis by ruling out IBS patients.
The F-Calprotectin strategy brings also about a QALY gain per patient in the time horizon
considered (0.0034 QALYs). As a consequence of this, in the United Kingdom the ICER of the
CRP+ESR diagnostic strategy falls well outside the CE bounds (20,000-30,000 £ per additional
QALY); in other words, the F-Calprotectin diagnostic strategy is CE as it is cost-saving, and
patients have higher QoL. Similar results were obtained for Spain.
It is worth stressing here that F-Calprotectin’s cost-effectiveness would result amplified when
considering a pediatric population: usually general anesthesia is administered before an
endoscopic examination in children.
Moreover, the result summarised refer to an average F-Calprotectin product. Consideration
should also be given to the method chosen to perform the F-Calprotectin test in the laboratory:
recent technological improvements allow testing of hundreds of samples (up to 300) per working
day minimising the operator time. Thanks to this, the National Health Systems may therefore
make further significant savings on labour / operator costs.
To summarise, the results presented here confirm that F-Calprotectin is cost-effective in
ruling out IBD in primary care, and should be recommended for reimbursement in the United
Kingdom and Spain. The authors are convinced that this cost-effectiveness analysis would
concretely help clinical practitioners in making decisions for the best health care of their IBD/IBS
patients.
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