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LIPITOR
(Atorvastatina)
Tabletas recubiertas
1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO
LIPITOR
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2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
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LIPITOR 10 mg, Tabletas recubiertas
- Cada tableta recubierta contiene:
Atorvastatina cálcica* equivalente a 10 mg de Atorvastatina
Excipientes c.s.p.
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LIPITOR 20 mg, Tabletas recubiertas
- Cada tableta recubierta contiene:
Atorvastatina cálcica* equivalente a 20 mg de Atorvastatina
Excipientes c.s.p.
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LIPITOR 40 mg, Tabletas recubiertas
- Cada tableta recubierta contiene:
Atorvastatina cálcica* equivalente a 40 mg de Atorvastatina
Excipientes c.s.p.
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LIPITOR 80 mg, Tabletas recubiertas
- Cada tableta recubierta contiene:
Atorvastatina cálcica* equivalente a 80 mg de Atorvastatina
Excipientes c.s.p.
* Atorvastatina cálcica Cristalina Tipo I
3. VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Tabletas Recubiertas para administración oral
4. INDICACIONES Y USOS
La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de intervención de
factor de riesgo múltiple en individuos con riesgo incrementado significantemente para
enfermedad vascular ateroesclerótica debido a hipercolesterolemia. La terapia con la droga es
recomendada como un adyuvante a la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en
grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas han sido inadecuadas. En
pacientes con enfermedad coronaria cardiaca (CHD) o factores de riesgo múltiple por
enfermedad coronaria cardiaca (CHD), LIPITOR puede ser iniciado simultáneamente con la dieta.
4.1 Prevención de Enfermedad Cardiovascular
En pacientes adultos sin enfermedad cardiaca coronaria clínicamente evidente, pero con factores
de riesgo múltiple para enfermedad cardiaca coronaria tal como la edad, tabaquismo, hipertensión,
HDL-C bajo, o con historia familiar de enfermedad cardíaca coronaria temprana, LIPITOR está
indicado para:
1
•
•
•
Reducir el riesgo de infarto al miocardio
Reducir el riesgo de accidente cerebro vascular
Reducir el riesgo para procedimientos de revascularización y angina.
En pacientes con diabetes tipo 2, y sin enfermedad cardíaca coronaria clínicamente evidente,
pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardíaca coronaria tal como retinopatía,
albuminuria, tabaquismo, o hipertensión, LIPITOR está indicado para:
• Reducir el riesgo de infarto al miocardio
• Reducir el riesgo de accidente cerebro vascular
En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria clínicamente evidente, LIPITOR está indicado
para:
• Reducir el riesgo de infarto al miocardio no fatal
• Reducir el riesgo de accidente cerebro vascular fatal y no-fatal
• Reducir el riesgo para procedimientos de revascularización
• Reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva (CHF)
• Reducir el riesgo de angina
4.2 Hiperlipidemia
LIPITOR está indicado:
 Como un adyuvante a la dieta para reducir los niveles elevados de C-total, LDL-C,
niveles de apo B, y TG y para incrementar el HDL-C en pacientes con
hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemias mixtas
(Fredrickson Tipos IIa y IIb);
 Como un adyuvante a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos
elevados de TG (Fredrickson Tipo IV);
 Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III)
quienes no responden adecuadamente a la dieta;
 Para reducir el C-total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar
como un adyuvante a otros tratamientos reductores de lípidos (ejemplo, aféresis LDL) o si
tales tratamientos no están disponibles;
 Como un adyuvante a la dieta para reducir el C-total, LDL-C, y los niveles de apo B en
niños y niñas post-menarquias, 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia
heterocigota familiar si después de un ensayo adecuado de terapia de dieta los siguientes
hallazgos están presentes:
a. LDL-C se mantiene ≥ 190 mg/dL o
b. LDL-C se mantiene ≥ 160 mg/dL y:
• Hay una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular
prematura o
• Dos o más diferentes factores de riesgo para enfermedad
cardiovascular (CVD) están presentes en el paciente pediátrico
4.3 Limitaciones de Uso
LIPITOR no ha sido estudiado en condiciones donde la principal anormalidad de la lipoproteína
es la elevación de quilomicrones (Fredrickson Tipos I y V).
5. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
5.1 Hiperlipidemia (Heterocigota Familiar y No Familiar) y Dislipidemia Mixta (Fredrickson
Tipos IIa y IIb)
La dosis de inicio recomendada de LIPITOR es 10 o 20 mg una vez al día. Pacientes quienes
requieren una gran reducción en LDL-C (más que 45%) puede ser iniciada a 40 mg una vez al
día. El rango de dosis de LIPITOR es 10 a 80 mg una vez al día. LIPITOR puede ser administrado
como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis de inicio y las
dosis de mantenimiento de LIPITOR deben ser individualizadas de acuerdo a las características
del paciente tales como el objetivo de la terapia y la respuesta (ver Lineamientos NCEP actuales).
2
Después de la iniciación y/o bajo titulación de LIPITOR, los niveles de los lípidos deben ser
analizados dentro de 2 a 4 semanas y la dosis ajustada adecuadamente.
5.2 Hipercolesterolemia Heterocigota Familiar en Pacientes Pediátricos (10-17 años de
edad)
La dosis de inicio recomendada de LIPITOR es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20
mg/día (dosis mayores que 20 mg no han sido estudiadas en ésta población de pacientes). Las
dosis deben ser individualizadas de acuerdo al objetivo recomendado de la terapia [ver
Lineamientos del Panel Pediátrico NCEPs actuales, Farmacología Clínica (12), e Indicaciones y
Usos (4.2)]. Los ajustes deben ser hechos en intervalos de 4 semanas o más.
5.3 Hipercolesterolemia Homocigota Familiar
La dosis de LIPITOR en pacientes con Hipercolesterolemia Familiar (FH) homocigota es de 10 a
80 mg diarios. LIPITOR debe ser usado como un adyuvante a otros tratamientos reductores de
lípidos (ejemplo, aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.
5.4 Terapia Concomitante Reductora de Lípidos
LIPITOR puede ser usado con resinas del ácido biliar. La combinación de los inhibidores de la
reductasa HMG-CoA (estatinas) y fibratos deben generalmente ser usados con precaución [ver
Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1), Interacciones Medicamentosa (9)].
5.5 Dosis en Pacientes Con Deterioro Renal
La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción del LDL-C del
LIPITOR; así, los ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal no es necesaria [ver
Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1), Farmacología Clínica, Farmacocinética
(12.3)].
5.6 Dosis en Pacientes que toman Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazol, o ciertos
inhibidores de proteasas
En pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir con ritonavir)
o el inhibidor de la proteasa de la Hepatitis C (telaprevir), se debe evitar la terapia con LIPITOR..
En los pacientes con VIH que toman lopinavir con ritonavir, se debe tener precaución cuando se
prescriba LIPITOR y emplear la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman
Claritromicina, itraconazol, o en pacientes con HIV que toman una combinación de saquinavir con
ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir mas ritonavir, la terapia de
LIPITOR se debe limitar a 20 mg, y la evaluación clínica apropiada es recomendada para asegurar
que la dosis más baja necesaria de LIPITOR sea empleada. En los paciente que toman el
inhibidor de proteasas para VIH nelfinavir o el inhibidor de proteasas para hepatitis C boceprevir,
la terapia con Lipitor se debe limitar a 40 mg, y se recomienda una evaluación clínica adecuada
para asegurar que la dosis más baja necesaria de LIPITOR se empleada [ver Advertencias y
Precauciones, Músculo Esquelético (7.1), Interacciones Medicamentosas (9)].
6. CONTRAINDICACIONES
6.1 Enfermedad hepática activa, la cual puede incluir elevaciones persistentes sin causa
conocida en niveles de transaminasas hepáticas.
6.2 Hipersensibilidad a algún componente de éste medicamento
6.3 Embarazo
Las mujeres quienes están embarazadas o podrían quedar embarazadas. LIPITOR podría causar
daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. El colesterol sérico y los triglicéridos
se incrementan durante el embarazo normal, y el colesterol o derivados del colesterol son
esenciales para el desarrollo del feto. Ateroesclerosis es un proceso crónico y la discontinuación
de las drogas reductoras de lípidos durante el embarazo deben tener un pequeño impacto en el
resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hubo estudios
3
adecuados y bien controlados del uso de LIPITOR durante el embarazo; sin embargo en algunos
reportes, anomalías congénitas fueron observadas siguientes a la exposición intrauterina a las
estatinas. En estudios de animales de reproducción de ratas y conejos, la atorvastatina no reveló
evidencia de teratogenicidad. LIPITOR DEBE SER ADMINISTRADO A MUJERES EN EDAD
FERTIL SOLO CUANDO TALES PACIENTES SON ALTAMENTE IMPROBABLES PARA
CONCEBIR Y HAN SIDO INFORMADAS DE LOS DAÑOS POTENCIALES. Si el paciente se
embaraza mientras está tomando ésta droga, LIPITOR debe ser discontinuado inmediatamente y
el paciente informado del daño potencial al feto [ver Uso en Poblaciones Específicas (10.1)].
6.4 Madres lactantes
No es conocido si la atorvastatina es excretada en la leche humana; sin embargo una cantidad
pequeña de otra droga en ésta clase pasa a través de la leche materna. Debido a que las
estatinas tienen el potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes, las mujeres
quienes requieren tratamiento de LIPITOR no deben dar de lactar a sus infantes [ver Uso en
Poblaciones Específicas (10.2)].
7. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
7.1 Músculo Esquelético
Casos raros de rabdomiolisis con falla renal aguda secundaria a mioglobinuria han sido
reportados con LIPITOR y con otras drogas en ésta clase. Una historia de deterioro renal
puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiolisis. Tales pacientes ameritan un
monitoreo más cercano para efectos en el músculo esquelético.
Atorvastatina, similar a otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, definida como dolor
muscular o debilidad muscular en conjunción con incrementos en los valores de creatina
fosfoquinasa (CPK) >10 veces ULN. El uso concomitante de dosis más altas de atorvastatina con
ciertas drogas tales como ciclosporina y potentes inhibidores del CYP3A4 (ejemplo, claritromicina,
itraconazol, e inhibidores de la proteasa VIH) incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiolisis.
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada (IMNM), una
miopatía autoinmune asociada con el uso de la estatina. IMNM es caracterizada por: debilidad
muscular proximal y quinasa de creatinina sérica elevada, que persisten a pesar de la
descontinuación del tratamiento con estatina; biopsia muscular mostrando miopatía necrotizante
sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.
La miopatía debe ser considerada en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad
muscular o debilidad, y/o elevaciones marcadas de CPK. Los pacientes deben ser avisados de
reportar prontamente dolor muscular inexplicado, sensibilidad, o debilidad, particularmente si está
acompañada con malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de
descontinuar el uso de LIPITOR. La terapia de LIPITOR debe ser discontinuada si niveles
marcadamente elevados de CPK ocurren o es diagnosticado o sospechado miopatía.
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de ésta clase aumenta con la
administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fibrico, eritromicina, claritromicina,
teleprevir inhibidor de la proteasa de la Hepatitis C, combinación de inhibidores de la proteasa de
VIH, incluyendo saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, tipranavir mas ritonavir,
darunavir mas ritonavir, fosamprenavir, y fosamprenavir mas ritonavir, niacina, o antifúngicos
azoles. Los médicos que consideran la terapia combinada con LIPITOR y derivados del ácido
fibrico, eritromicina, claritromicina, una combinación de saquinavir más ritonavir, lopinavir más
ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir mas ritonavir, antifúngicos
azoles, o dosis de niacina modificadora de lípidos deben sopesar cuidadosamente los beneficios
y riesgos potenciales y deben controlar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier
signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad, o debilidad, particularmente durante los meses
iniciales de terapia y durante cualquier periodo de ajuste de dosificación ascendente de
4
cualquiera de los fármacos. Dosis iniciales más bajas y de mantenimiento de atorvastatina deben
ser consideradas cuando se tome concomitantemente con las drogas ya mencionadas (ver
Interacciones Medicamentosas (9)). Las determinaciones periódicas de creatina fosfoquinasa
(CPK) pueden ser consideradas en tales situaciones, pero no es seguro que tal monitoreo
prevenga la ocurrencia de miopatía severa.
Recomendaciones de prescripción para agentes interactivos son resumidos en la Tabla 1 [ver
también Dosis y Administración (5.6), Interacciones Medicamentosas (9), Farmacología Clínica
(12.3)].
Tabla 1. Interacciones de Drogas Asociadas con Riesgo Incrementado de
Miopatía/ Rabdomiolisis
Agentes Interactivos
Ciclosporina, Inhibidores de la proteasa VIH
(tipranavir más ritonavir), inhibidores de la
proteasa C (telaprevir)
Inhibidores de la proteasa HIV (lopinavir más
ritonavir)
Recomendaciones de Prescripción
Evitar atorvastatina
Usar con precaución y a bajas dosis de ser
necesario.
Claritromicina, itraconazol, inhibidores de
proteasa VIH (saquinavir más ritonavir*,
darunavir más ritonavir, fosamprenavir,
fosamprenavir más ritonavir)
No exceder de 20 mg de Atorvastatina
diaria.
Inhibidores de la proteasa VIH (nelfinavir),
inhibidores de la proteasa de la Hepatitis C
(boceprevir)
No exceder de 40 mg de atorvastatina
diaria.
* Usar con precaución y a bajas dosis de ser necesario (12.3)
Los casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se han reportado con atorvastatina
coadministrado con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba la Atorvastatina
con colchicina [véase Interacciones medicamentosas (9.11)].
La terapia de LIPITOR debe ser temporalmente detenida o discontinuada en cualquier
paciente con una condición seria, agúda sugestiva de una miopatía o teniendo un factor
de riesgo que predispone al desarrollo de falla renal secundaria a rabdomiolisis (ejemplo,
infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desordenes metabólico
severo, endocrino y de electrolitos, y convulsiones descontroladas).
7.2 Disfunción Hepática
Las estatinas, similar a algunas otras terapias de reductores de lípidos, han sido asociadas con
anormalidades bioquímicas de la función hepática. Elevaciones persistentes (>3 veces el límite
superior de normal [ULN] ocurriendo en 2 o más ocasiones) en transaminasas séricas
ocurrió en el 0.7% de pacientes quienes recibieron LIPITOR en estudios clínicos. La
incidencia de éstas anormalidades fue de 0.2%, 0.2%, 0.6%, y 2.3% para 10, 20, 40, y 80 mg,
respectivamente.
Un paciente en estudios clínicos desarrolló ictericia. Incrementos en los ensayos de función
hepática (LFT) en otros pacientes no fueron asociados con ictericia u otros signos clínicos o
síntomas. Bajo la reducción de dosis, interrupción de la droga, o discontinuación, los niveles de
transaminasas retornaron a o cerca a los niveles de pre-tratamiento sin secuelas. Dieciocho de
30 pacientes con elevaciones de LFT persistentes continuaron el tratamiento con una dosis
reducida de LIPITOR.
5
Se recomienda que las pruebas de enzimas hepáticas deban ser obtenidas antes de iniciar el
tratamiento con LIPITOR y repetirlo como este clínicamente indicado. Ha habido pocos informes
posteriores de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, como
atorvastatina. Si ocurre lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o
ictericia durante el tratamiento con LIPITOR, interrumpir rápidamente la terapia. Si una etiológia
alternativa no es encuentrada, no reiniciar con LIPITOR.
LIPITOR debe ser usado con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de
alcohol y/o tienen una historia de enfermedad hepática. Enfermedad hepática activa o elevaciones
persistentes sin causa conocida de transaminasas son contraindicaciones para el uso de
LIPITOR [ver Contraindicaciones (6.1)].
7.3 Función Endocrina
Los aumentos en los niveles de HbA1c y de glucosa en suero en ayunas han sido reportados con
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo LIPITOR.
Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían mitigar la producción
de esteroides suprarrenals y/o gonadal. Estudios clínicos han demostrado que LIPITOR no reduce
la concentración basal de cortisol en plasma o deterioro de la reserva adrenal. Los efectos de las
estatinas sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de
pacientes. Los efectos, si los hubiera, en el eje pituitaria-gonadal en mujeres pre-menopáusicas
son desconocidos. Se debe tener precaución si una estatina se administra concomitantemente
con fármacos que pueden disminuir los niveles o la actividad de hormonas esteroides
endógenos, tales como ketoconazol, espironolactona, y cimetidina.
7.4 Toxicidad del CNS (Sistema Nervioso Central)
La Hemorragia cerebral fue vista en una perra tratada por 3 meses a 120 mg/kg/día. Hemorragia
cerebral y vacuolación del nervio óptico fueron vistos en otra perra que fué sacrificada en estado
moribunda después de 11 semanas de dosis escalonadas a 280 mg/kg/día. La dosis 120 mg/kg
resultó en una exposición sistémica aproximadamente 16 veces el área plasmático humano bajo
la curva (AUC, 0-24 horas) basada en la dosis humana máxima de 80 mg/día. Una única
convulsión tónica fué vista en cada uno de los 2 perros (uno tratado con 10 mg/kg/día y otro con
120 mg/kg/día) en un estudio de 2 años. Ninguna lesión al CNS ha sido observada en ratones
después del tratamiento crónico por hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas a
dosis hasta de 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratones) y 8 a 16 veces (ratas)
el AUC humano (0-24) basada en la dosis humana máxima recomendada de 80 mg/día.
Lesiones vasculares del CNS, caracterizadas por hemorragias perivascular, edema, e infiltración
celular mononuclear de espacios perivasculares, han sido observados en perros tratados con
otros miembros de ésta clase. Una droga químicamente similar en ésta clase produjo
degeneración del nervio óptico (degeneración Wallerian de fibras retinogeniculares) en perros
clínicamente normales en una manera de dosis dependiente en una dosis que produjo niveles
plasmáticos de la droga aproximadamente de 30 veces más alto que el nivel promedio de droga
en humanos tomando la dosis recomendada más alta.
7.5 Uso en Pacientes con Accidente Cerebro Vascular (ACV) Reciente o Ataque Isquemico
Transitorio (TIA).
En un análisis post-hoc del estudio de la Prevención del ACV por Reducción Agresiva en los
Niveles de Colesterol (SPARCL) donde fue administrado LIPITOR 80 mg vs. placebo en 4,731
pacientes sin CHD quienes tuvieron un ACV o TIA dentro del precedente de 6 meses, una
incidencia más alta de ACV hemorrágico fue visto en el grupo de LIPITOR 80 mg comparado a
placebo (55, 2.3% atorvastatina vs. 33, 1.4% placebo; HR: 1.68, 95% CI: 1.09, 2.59; p=0.0168).
La incidencia de ACV hemorrágico fatal fue similar a través de los grupos de tratamiento (17 vs.
18 para los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La incidencia de ACV
hemorrágico no fatal fué significantemente más alto en el grupo de atorvastatina (38, 1.6%)
comparado al grupo de placebo (16, 0.7%). Algunas características al estado basal, incluyendo
ACV hemorrágico y lacunar en la entrada al estudio, fueron asociadas con una más alta
6
incidencia de ACV hemorrágico en el grupo de atorvastatina [ver Reacciones Adversas (8.1)].
8. REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas serias son discutida en mayor detalle en otras secciones del
etiquetado:
Rabdomiolisis y miopatía [ver Advertencias y Precauciones (7.1)]
Anormalidades de enzimas hepáticas [ver Advertencias y Precauciones (7.2)]
8.1 Experiencias Adversas en Estudios Clínicos
Como los ensayos clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de
reacción adversas observadas en los estudios clínicos de una droga no pueden ser directamente
comparadas a las tasas en los estudios clínicos de otra droga y no puede reflejar las tasas
observadas en la práctica clínica.
En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de LIPITOR de 16,066 pacientes
(8755 LIPITOR vs. 7311 placebo; de rango de edad de 10–93 años, 39% mujeres, 91%
Caucásicas, 3% Negros, 2% Asiáticos, 4% otros) con un tratamiento de duración media de 53
semanas, 9.7% de pacientes con LIPITOR y 9.5% de los paciente con placebo discontinuaron
debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las cinco reacciones
adversas más comunes en pacientes tratados con LIPITOR que llevó a la discontinuación del
tratamiento y ocurrió en una tasa mayor que la del placebo fueron: mialgia (0.7%), diarrea (0.5%),
nausea (0.4%), incremento de alanina aminotransferasa (0.4%), e incremento de la enzima
hepática (0.4%).
Las reacciones adversas más comúnmente reportadas (incidencia≥ 2% y mayor que placebo)
independientemente de la causalidad, en pacientes tratados con LIPITOR en estudios
controlados con placebo (n=8755) fueron: nasofaringitis (8.3%), artralgia (6.9%), diarrea (6.8%),
dolor en extremidades (6.0%), e infección del tracto urinario (5.7%).
La Tabla 2 resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la
causalidad, reportadas en≥ 2% y en una tasa mayor que placebo en pacientes tratados con
LIPITOR (n=8755), de diecisiete estudios controlados con placebo.
Tabla 2. Reacciones adversas clínicas que ocurren en > 2% en pacientes tratados con alguna
dosis de LIPITOR y en una incidencia mayor que placebo independientemente de la causalidad
(% de pacientes).
Reacción Adversa*
Alguna dosis
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
Placebo
N=8755
N=3908
N=188
N=604
N=4055 N=7311
Nasofaringitis
8.3
12.9
5.3
7.0
4.2
8.2
Artralgia
6.9
8.9
11.7
10.6
4.3
6.5
Diarrea
6.8
7.3
6.4
14.1
5.2
6.3
Dolor extremidades
6.0
8.5
3.7
9.3
3.1
5.9
Infección del tracto urinario
5.7
6.9
6.4
8.0
4.1
5.6
Dispepsia
4.7
5.9
3.2
6.0
3.3
4.3
Nausea
4.0
3.7
3.7
7.1
3.8
3.5
Dolor Musculoesquelético
3.8
5.2
3.2
5.1
2.3
3.6
Espasmos Muscular
3.6
4.6
4.8
5.1
2.4
3.0
Mialgia
3.5
3.6
5.9
8.4
2.7
3.1
Insomnio
3.0
2.8
1.1
5.3
2.8
2.9
Dolor faringolaringeo
2.3
3.9
1.6
2.8
0.7
2.1
*Reacción Adversa > 2% en cualquier dosis mayor que placebo
Otras reacciones adversas reportadas en estudios controlados por placebo incluyen:
Cuerpo como un todo: malestar, pirexia; Sistema digestivo: discomfort abdominal, eructos,
flatulencia, hepatitis, colestasis; Sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga
muscular, dolor de cuello, hinchazón de articulaciones; Sistema metabólico y nutricional :
7
incremento de transaminasas, ensayo de función hepática anormal, incremento de fosfatasa
alcalina en sangre, incremento de creatina fosfoquinasa, hiperglicemia; Sistema nervioso:
pesadillas; Sistema respiratorio: epistaxis; Piel y apéndices cutáneos: urticaria; Sentidos
especiales: visión borrosa, tinnitus; Sistema urogenital: glóbulos blancos positivos en orina.
Estudio Anglo-Escandinavo de Resultados Cardiacos (ASCOT)
En ASCOT [ver Estudios Clínicos (14.1)] se involucró a 10,305 participantes (rango de edad 4080 años, 19% mujeres; 94.6% Caucásicos, 2.6% Africanos, 1.5% Sur Asiáticos, 1.3%
mixtos/otros) tratados con LIPITOR 10 mg diariamente (n=5,168) o placebo (n=5,137), el perfil de
seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con LIPITOR fue comparable al del grupo tratado con
placebo durante una media de 3.3 años de seguimiento.
Estudio Colaborativo de Atorvastatina en Diabetes (CARDS)
En CARDS [ver Estudios Clínicos (14.1)] donde participaron 2,838 pacientes (rango de edad 3977 años, 32% mujeres; 94.3% Caucásicos, 2.4% Sur Asiáticos, 2.3% Afro-Caribeños, 1.0% otros)
con diabetes tipo 2 tratados con LIPITOR 10 mg al día (n=1,428) o placebo (n=1,410), no hubo
diferencia en la frecuencia global de las reacciones adversas o reacciones adversas serias entre
los grupos de tratamiento durante una media de seguimiento de 3.9 años. Ningún caso de
rabdomiolisis fue reportado.
Estudio Tratando Nuevos Objetivos (TNT)
En TNT [ver Estudios Clínicos (14.1)] donde participaron 10,001 pacientes (rango de edad 29-78
años, 19% mujeres; 94.1% Caucásicos, 2.9% Negros, 1.0% Asiáticos, 2.0% otros) con CHD
clínicamente evidente tratados con LIPITOR 10 mg al día (n=5006) o LIPITOR 80 mg al día
(n=4995), hubo más reacciones adversas serias y discontinuación debido a las reacciones
adversas en el grupo de alta dosis de atorvastatina (92, 1.8%; 497, 9.9%, respectivamente)
comparado al grupo de baja dosis (69, 1.4%; 404, 8.1%, respectivamente) durante un
seguimiento medio de 4.9 años. Elevaciones persistentes de transaminasas (≥3 x ULN dos veces
dentro de 4-10 días) ocurrió en 62 (1.3%) individuos con atorvastatina 80 mg y en nueve (0.2%)
individuos con atorvastatina 10 mg. Elevaciones de CK (≥ 10 x ULN) fueron bajas globalmente,
pero fueron más altas en el grupo de tratamiento de dosis alta de atorvastatina (13, 0.3%)
comparadas al grupo de atorvastatina de dosis baja (6, 0.1%).
Estudio de Reducción Incremental en Criterios de Valoración Mediante la Reducción Agresiva en
los Niveles de Lípidos (IDEAL)
En IDEAL [ver Estudios Clínicos (14.1)] participaron 8,888 pacientes (rango de edad 26-80
años, 19% mujeres; 99.3% Caucásicos, 0.4% Asiáticos, 0.3% Negros, 0.04% otros) tratados con
LIPITOR 80 mg/día (n=4439) o simvastatina 20–40 mg al día (n=4449), no hubo diferencias en la
frecuencia global de las reacciones adversas o reacciones adversas serias entre los grupos de
tratamiento durante una media de seguimiento de 4.8 años.
Prevención de Accidente Cerebrovascular Mediante la Reducción Agresiva en Niveles de
Colesterol (SPARCL)
En SPARCL donde participaron 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40% mujeres; 93.3%
Caucásicos, 3.0% Negros, 0.6% Asiáticos, 3.1% otros) sin CHD clínicamente evidente pero con
ACV o ataque isquémico transitorio (TIA) dentro de los 6 meses previos tratados con LIPITOR 80
mg (n=2365) o placebo (n=2366) para una media de seguimiento de 4.9 años, hubo una
incidencia más alta de elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas (≥ 3 x ULN dos
veces dentro de 4-10 días) en el grupo de atorvastatina (0.9%) comparado al del placebo (0.1%).
Elevaciones de CK (>10 x ULN) fueron raras, pero fueron más altas en el grupo de atorvastatina
(0.1%) comparado al del placebo (0.0%). Diabetes fué reportada como una reacción adversa en
144 participantes (6.1%) en el grupo de atorvastatina y 89 participantes (3.8%) en el grupo de
placebo [ver Advertencias y Precauciones (7.5)].
En un análisis post-hoc, LIPITOR 80 mg redujo la incidencia de ACV isquémico (218/2365, 9.2%
vs. 274/2366, 11.6%) e incrementó la incidencia de ACV hemorrágico (55/2365, 2.3% vs. 33/2366,
1.4%) comparado a placebo. La incidencia de ACV hemorrágico fatal fue similar entre los grupos
8
(17 LIPITOR vs. 18 placebo). La incidencia de ACV hemorrágico no fatal fué significantemente
mayor en el grupo de atorvastatina (38 ACV hemorrágico no-fatal) comparado al grupo de
placebo (16 ACV hemorrágico no-fatal). Sujetos quienes ingresaron al estudio con un ACV
hemorrágico parecieron estar en un riesgo incrementado para ACV hemorrágico [7 (16%)
LIPITOR vs. 2 (4%) placebo].
No hubo diferencias significantes entre los grupos de tratamiento para todas las causas de
mortalidad: 216 (9.1%) en el grupo de LIPITOR 80 mg/día vs. 211 (8.9%) en el grupo de placebo.
Las proporciones de sujetos quienes experimentaron muerte cardiovascular fueron
numéricamente más pequeñas en el grupo de LIPITOR 80 mg (3.3%) que en el grupo de placebo
(4.1%). Las proporciones de sujetos quienes experimentaron muerte no-cardiovascular fueron
numéricamente más grandes en el grupo de LIPITOR 80 mg (5.0%) que en el grupo de placebo
(4.0%).
8.2 Experiencia Post-comercialización
Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso post-aprobación de
LIPITOR. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de
tamaño incierto, no es siempre posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una
relación causal a la exposición de la droga.
Las reacciones adversas asociadas con la terapia de LIPITOR reportadas desde la introducción al
Mercado, que no están listadas arriba, independientemente de la evaluación de la causalidad,
incluyen las siguientes: anafilaxia, edema angioneurótico, prurito bulloso (incluyendo eritema
multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiolisis, fatiga,
ruptura de tendón, falla hepática fatal y no falta, vértigo, depresión, neuropatía periférica y
pancreatitis.
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada, miopatía
asociada con el uso de estatinas [ver Advertencias y Precauciones (7.1)].
Ha habido pocos informes posteriores de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de la memoria,
olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estas
cuestiones cognitivas se han reportado para todas las estatinas. Los reportes suelen ser poco serios,
y reversible al suspender las estatinas, con tiempos variables a comienzo de los síntomas (1 día al
año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
8.3 Pacientes Pediátricos (edades 10-17 años)
En un estudio controlado de 26-semanas en niños y niñas postmenarquias (n=140, 31% mujeres;
92% Caucásicos, 1.6% Negros, 1.6% Asiáticos, 4.8% otros), el perfil de seguridad y tolerabilidad
de LIPITOR 10 a 20 mg diarios fue generalmente similar al del placebo [ver Estudios Clínicos
(14.6) y Uso en Poblaciones Especiales, Pediátrica (10.3)].
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas es incrementado con la administración
concurrente de los derivados del ácido fibrico, dosis de niacina modificadoras de lípidos,
ciclosporina, o potentes inhibidores del CYP 3A4 (ejemplo, claritromicina, inhibidores proteasa
VIH, e itraconazol) [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1) y Farmacología
Clínica (12.3)].
9.1 Potentes inhibidores del CYP 3A4: LIPITOR es metabolizado por el citocromo P450 3A4. La
administración concomitante de LIPITOR con potentes inhibidores de CYP 3A4 pueden llevar a
incrementos en concentraciones plasmáticas de atorvastatina. La extensión de la interacción y
potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto en CYP 3A4.
Claritromicina: El AUC de atorvastatina fué significantemente incrementado con la
administración concomitante de LIPITOR 80 mg con claritromicina (500 mg dos veces al día)
9
comparada a la de LIPITOR solo [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Por lo tanto, en pacientes
tomando claritromicina, debe tenerse precaución cuando la dosis de LIPITOR exceda los 20 mg
[ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1) y Dosis y Administración (5.6)].
Combinación de Inhibidores de la Proteasa: El AUC de atorvastatina fué incrementada
significantemente con la administración concomitante de LIPITOR con varias combinaciones de
inhibidores de la proteasa de VIH, así como con los inhibidores de la proteasa de la Hepatitis C
telaprevir, comparado a la de LIPITOR solo [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Por lo tanto, en
pacientes tomando inhibidores de proteasa VIH tipranavir más ritonavir, o inhibidores de la
proteasa de la hepatitis C telaprevir, debe evitarse el uso concomitante de LIPITOR. En pacientes
que toman inhibidores de la proteasa de HIV lopinavir más ritonavir debe tomarse precaución
cuando se prescriba LIPITOR y utilizarse la menor dosis necesaria. En pacientes que toman
inhibidores de la proteasa de VIH saquinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir,
fosamprenavir, o fosamprenavir más ritonavir, la dosis de LIPITOR no debe exceder de 20 mg y
debe ser usado con precaución. [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1) y
Dosis y Administración (5.6)]. En pacientes que toman el inhibidor de las proteasas para VIH
nelfinavir o el inhibidor de las proteasas para la hepatitis C boceprevir, la dosis de LIPITOR no
debe exceder los 40 mg y se recomienda una estrecha monitorización clínica.
Itraconazol: El AUC de atorvastatina fué incrementada significantemente con la administración
concomitante de LIPITOR 40 mg e itraconazol 200 mg [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Por lo
tanto, en pacientes tomando itraconazol, debe tomarse precaución cuando la dosis de LIPITOR
exceda los 20 mg [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1) y Dosis y
Administración (5.6)].
9.2 Jugo de Toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y puede
incrementar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con el consumo
excesivo del jugo de toronjas (>1.2 litros por día).
9.3 Ciclosporina: La atorvastatina y los metabolitos de la atorvastatina son substratos del
transportador OATP1B1. Los inhibidores de la OATP1B1 (ejemplo, ciclosporina) pueden
incrementar la biodisponibilidad de atorvastatina. El AUC de atorvastatina fue incrementada
significantemente con la administración concomitante de LIPITOR 10 mg y ciclosporina 5.2
mg/kg/día comparada a la de LIPITOR solo [ver Farmacología Clínica (12.3)]. La
coadministración de LIPITOR con ciclosporina debe evitarse [ver Advertencias y Precauciones,
Músculo Esquelético (7.1)].
9.4 Gemfibrozilo: Debido a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisi cuando la HMG-CoA
reductasa se administran conjuntamente con gemfibrozilo, la administración concomitante de
LIPITOR con gemfibrozil debe evitarse [ver Advertencias y Precauciones (7.1)]
9.5 Otros Fibratos: Debido a que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con
inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros
fibratos, LIPITOR se debe administrar con precaución cuando se utiliza de forma concomitante
con otros fibratos [ver Advertencias y Precauciones (7.1)]
9.6 Niacina: El riesgo de efectos sobre el musculo esquelético puede aumentar cuando LIPITOR
se usa en combinación con niacina, una reducción de la dosis de LIPITOR debe considerarse en
este contexto [ver Advertencias y Precauciones (7.1)]
9.7 Rifampina u otro Inductor del Citocromo P450 3A4: La administración concomitante de
LIPITOR con inductores del citocromo P450 3A4 (ejemplo, efavirenz, rifampina) puede llevar a
reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo
de interacción dual de rifampina, la co-administración simultánea de LIPITOR con rifampina es
recomendada, como administración retrasada de LIPITOR después de la administración de
rifampina ha sido asociada con una reducción significante en las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina.
10
9.8 Digoxina: Cuando múltiples dosis de LIPITOR y digoxina fueron co-administradas,
concentraciones de digoxina plasmática en estado estable incrementaron por aproximadamente
20%. Los pacientes tomando digoxina deben ser monitoreados apropiadamente.
9.9 Anticonceptivos Orales: La co-administración de LIPITOR y un anticonceptivo oral
incrementó los valores del AUC para noretindrona y etinil estradiol [ver Farmacología Clínica
(12.3)]. Estos incrementos deben ser considerados cuando se seleccione un anticonceptivo oral
para una mujer tomando LIPITOR.
9.10 Warfarina: LIPITOR no tiene efecto clínicamente significante en el tiempo de protrombina
cuando es administrado a pacientes recibiendo tratamiento crónico de warfarina.
9.11 Colchicina: Se han reportado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis cuando
Atorvastatina se co-administró conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución cuando se
prescriba la Atorvastatina con colchicina.
10. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
10.1 Embarazo
Categoría de Embarazo X
LIPITOR está contraindicado en mujeres quienes están o podrían embarazarse. El colesterol
sérico y los triglicéridos incrementan durante el embarazo normal. Las drogas reductoras de
lípidos no ofrecen beneficios durante el embarazo debido a que el colesterol y los derivados del
colesterol son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso
crónico, y la discontinuación de las drogas reductoras de lípidos durante el embarazo podrían
tener un pequeño impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hipercolesterolemia
primaria.
No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de atorvastatina durante el embarazo. Ha
habido muy pocos reportes de anomalías congénitas siguientes a la exposición intrauterina a las
estatina. En una revisión de alrededor de 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres
expuestas a otras estatinas, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos, y
muertes del feto/alumbramiento de un mortinato no excedieron la tasa esperada en la población
general. Sin embargo, éste estudio fue solo útil para excluir unas tres a cuatro veces el riesgo
incrementado de anormalidades congénitas sobre incidencias de fondo. En el 89% de estos
casos, el tratamiento con drogas se inició antes del embarazo y se detuvo durante el primer
trimestre cuando el embarazo fue identificado.
La atorvastatina cruza la placenta de la rata y alcanza un nivel en el hígado del feto equivalente
al del plasma materno. Atorvastatina no fue teratogénico en ratas en dosis hasta de 300
mg/kg/día o en conejos a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis resultaron en múltiplos de
alrededor de 30 veces (ratas) o 20 veces (conejos) la exposición humana basada en el área de
2
superficie (mg/m ) [ver Contraindicaciones, Embarazo (6.3)].
En un estudio en ratas recibiendo 20, 100, o 225 mg/kg/día, desde el día 7 de gestación hasta el
día 21 de lactancia (destete), hubo disminución en la sobrevida de las crías en el nacimiento,
neonato, destete, y madurez en crías de madres recibiendo una dosis de 225 mg/kg/día. El peso
corporal fué disminuído en los días 4 y 21en crías de madres dosificadas en 100 mg/kg/día; el
peso corporal de la cría fue disminuido al nacimiento y en los días 4, 21, y 91 en 225 mg/kg/día.
El desarrollo de la cría fué retrasado (desempeño en el rotorod en 100 mg/kg/día y sobresalto
acústico en 225 mg/kg/día; desprendimiento del pabellón auricular y ojo abierto en 225
mg/kg/día). Estas dosis corresponden a 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) el AUC
humano en 80 mg/día.
Las estatinas pueden causar daño fetal cuando son administradas a una mujer embarazada.
11
LIPITOR debe ser administrado a mujeres de potencial edad fértil solo cuando tales pacientes
sean altamente improbables de concebir y han sido informadas de los daños potenciales. Si la
mujer queda embarazada mientras toma LIPITOR,
éste debería ser discontinuado
inmediatamente y el paciente avisado nuevamente del potencial daño al feto y de la falta de
beneficio clínico conocido con el uso continuado durante el embarazo.
10.2 Madres Lactantes
No es conocido si la atorvastatina es excretada en la leche humana, pero una cantidad pequeña
de otra droga en ésta clase pasa en la leche materna. Crías de ratas lactantes tuvieron niveles de
la droga en el plasma e hígado de 50% y 40%, respectivamente, de ésta en su leche materna.
Niveles de droga en la leche materna del animal no podrían reflejar exactamente los niveles en la
leche materna en humanos. Debido a que otras drogas en esta clase pasan a la leche materna y
debido a que las estatinas tienen un potencial a causar reacciones adversas serias en infantes
lactantes, mujeres requiriendo el tratamiento de LIPITOR deben ser advertidas de no dar de lactar
a sus infantes [ver Contraindicaciones (6)].
10.3 Uso Pediátrico
Seguridad y efectividad en pacientes de 10-17 años de edad con hipercolesterolemia
heterocigota familiar han sido evaluadas en un estudio clínico controlado de 6 meses de duración
en niños adolescentes y niñas postmenarquias. Los pacientes tratados con LIPITOR tuvieron un
perfil de experiencias adversas generalmente similar a la de los pacientes tratados con placebo.
Las experiencias adversas más comunes observadas en ambos grupos, independientemente de
la evaluación de causalidad, fueron infecciones. Dosis mayores que 20 mg no han sido
estudiadas en ésta población de pacientes. En éste estudio controlado limitado, no hubo efecto
significante en el crecimiento o maduración sexual en niños o en la duración del ciclo menstrual
en niñas [ver Estudios Clínicos (14.6); Reacciones Adversas, Pacientes Pediátricos (edades 1017 años) (8.3); y Dosis y Administración, Hipercolesterolemia Heterocigota Familiar en Pacientes
Pediátricos (10-17 años de edad (5.2)]. Niñas adolescentes deben ser aconsejadas sobre un
apropiado método anticonceptivo mientras estén en tratamiento con LIPITOR [ver
Contraindicaciones, Embarazo (6.3) y Uso en Poblaciones Específicas, Embarazo (10.1)].
LIPITOR no ha sido estudiado en estudios clínicos controlados que involucre pacientes
pre-púberes o pacientes más jóvenes que de 10 años de edad.
Eficacia clínica con dosis de hasta 80 mg/día por 1 año han sido evaluadas en un estudio no
controlado de pacientes con FH homocigota incluyendo 8 pacientes pediátricos [ver Estudios
Clínicos, Hipercolesterolemia Homocigota Familiar (14.5)].
10.4 Uso Geriátrico
De los 39,828 pacientes quienes recibieron LIPITOR en estudios clínicos, 15,813 (40%) fueron
≥65 años de edad y 2,800 (7%) fueron ≥75 años de edad. Ninguna diferencia global en seguridad
o efectividad fueron observadas entre éstos pacientes y sujetos más jóvenes, y otras
experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en respuestas entre los pacientes
ancianos y más jóvenes, pero mayor sensibilidad de algún adulto mayor no puede ser
descartada. Desde que una avanzada edad (≥65 años) es un factor de predisposición para
miopatía, LIPITOR debe ser prescrito con precaución en el anciano.
10.5 Deterioro Hepático
Lipitor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa la cual podría incluir
elevaciones persistentes sin causa conocida en niveles de transaminasas hepáticas [ver
Contraindicaciones (6) y Farmacocinética (12.3)].
11. SOBREDOSIS
12
No hay un tratamiento específico para la sobredosis de LIPITOR. En el evento de una sobredosis,
el paciente debe ser tratado sintomáticamente, e instituir medidas de soporte como sea requerido.
Debido a la extensa unión de la droga a las proteínas plasmáticas, no se espera que la
hemodiálisis mejore significantemente la eliminación de LIPITOR.
12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de Acción
LIPITOR es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de
velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzyma A a mevalonato, un precursor de los
esteroles, incluyendo el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en el flujo sanguíneo
como parte de complejos de lipoproteinas. Con ultracentrifugación estos complejos se separan en
fracciones HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteína de densidad intermedia), LDL
(lipoproteína de baja densidad), y VLDL (lipoproteína de densidad muy baja). Los triglicéridos
(TG) y colesterol en el hígado son incorporados en la VLDL y liberadas dentro del plasma por
entrega a los tejidos periféricos. LDL es formada a partir de VLDL y es principalmente
catabolizada a través del receptor LDL de alta afinidad. Estudios clínicos y patológicos muestran
que niveles plasmáticos elevados
de colesterol (total-C), colesterol LDL (LDL-C), y
apolipoproteina B (apo B) promueve la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para
desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que niveles aumentados de HDL-C están
asociados con un riesgo cardiovascular disminuido.
En modelos animales, LIPITOR reduce los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteína
inhibiendo la síntesis de HMG-CoA reductasa y colesterol en el higado e incrementando el
número de receptores LDL hepáticos en la superficie de la célula para reforzar la recaptación y
catabolismo de LDL; LIPITOR también reduce la producción de LDL producción y el número de
partículas de LDL. LIPITOR reduce el LDL-C en algunos pacientes con hipercolesterolemia
homocigota familiar (FH), una población que raramente responde a otra medicación(s) reductora
de lípidos.
Una variedad de estudios clínicos han demostrado que niveles elevados de total-C, LDL-C, y apo
B (un complejo de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis humana. De forma
similar, niveles disminuidos de HDL-C (y su complejo de transporte, apo A) están asociados con
el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la
morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de total-C y LDL-C, e
inversamente con el nivel de HDL-C.
LIPITOR reduce total-C, LDL-C, y apo B en pacientes con FH homocigota y heterocigota, formas
no familiares de hipercolesterolemia, y dislipidemia mixta. LIPITOR también reduce VLDL-C y TG
y produce incrementos variables en HDL-C y apolipoproteina A-1. LIPITOR reduce total-C, LDL-C,
VLDL-C, apo B, TG, y non-HDL-C, y aumenta HDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia aislada.
LIPITOR reduce colesterol de lipoproteína de densidad intermedia (IDL-C) en pacientes con
disbetalipoproteinemia.
Como LDL, colesterol -enriquecido con triglicéridos-rico en lipoproteínas, incluyendo VLDL,
lipoproteína de densidad intermedia
(IDL), y remanentes, pueden también promover
aterosclerosis. Triglicéridos plasmáticos elevados son frecuentemente encontrados en una triada
con niveles de HDL-C bajos y partículas LDL pequeñas, así como en asociación con factores de
riesgo metabólicos no lipídicos para enfermedad cardiaca coronaria. Como tal, el TG plasmático
total no ha demostrado consistentemente ser un factor de riesgo independiente para CHD. Más
aún, el efecto independiente de HDL creciente o TG disminuido sobre el riesgo de morbilidad y
mortalidad coronaria y cardiovascular no ha sido determinado.
12.2 Farmacodinámica
13
LIPITOR, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente actives en humanos. El
hígado es el sitio de acción y el principal sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL.
Dosificación de droga, más que concentración de droga sistémica, se correlaciona mejor con
reducción de LDL-C. Individualización de dosificación de droga debe estar basada en la
respuesta terapéutica [ver Dosis y Administración (5)].
12.3 Farmacocinética
Absorción: LIPITOR es rápidamente absorbido después de la administración oral; Las
concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción
aumenta en proporción a la dosis de LIPITOR. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina
(droga madre) es aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de
HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La disponibilidad sistémica baja es atribuida a la
depuración pre-sistémica en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo hepático de primer paso.
Aunque los alimentos disminuyen la tasa y grado de absorción de droga por aproximadamente
25% y 9%, respectivamente, evaluada por Cmax y AUC, la reducción de LDL-C es similar ya sea
que LIPITOR es dado con o sin comida. Concentraciones plasmáticas de LIPITOR son más
bajas (aproximadamente 30% f para Cmax y AUC) después de la administración de droga en la
tarde en comparación con la mañana. Sin embargo la reducción de LDL-C es la misma
independientemente del momento del día en el que se administra la droga [ver Dosis y
Administración (5)].
Distribución: Volumen medio de distribución de LIPITOR es aproximadamente 381 litros.
LIPITOR está ≥98% unido a las proteínas del plasma. Una relación sangre/plasma de
aproximadamente 0.25 indica mala penetración de droga dentro de los glóbulos rojos. Basado en
observaciones en ratas, LIPITOR es probable que sea secretado en la leche humana [ver
Contraindicaciones, Madres Lactantes (6.4) y Uso en Poblaciones Específicas, Madres
Lactantes (10.2)].
Metabolismo: LIPITOR es extensamente metabolizado a derivados orto- y parahidroxilados y
varios productos de beta oxidación. La inhibición In vitro de HMG-CoA reductasa por metabolitos
orto- y parahidroxilados es equivalente a aquel de LIPITOR. Aproximadamente 70% de actividad
inhibitoria circulante para HMG-CoA reductasa es atribuido a metabolitos activos. Estudios In
vitro sugieren la importancia del metabolismo de LIPITOR mediante citocromo P450 3A4,
consistente con concentraciones plasmáticas incrementada de LIPITOR en humanos después de
la co-administración con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isozima [ver Interacciones
Medicamentosas (9.1)]. En animales, el orto-hidroximetabolito se somete a glucoronidación
adicional.
Excreción: LIPITOR y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis después del
metabolismo hepático y/o extra hepático; sin embargo, la droga no parece experimentar
recirculación entero hepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de LIPITOR en
humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de actividad inhibitoria para HMGCoA reductasa es 20 a 30 horas debido a la contribución de metabolitos activos. Menos que el
2% de una dosis de LIPITOR es recuperada en la orina después de la administración oral.
Poblaciones Específicas
Geriátrica: Concentraciones plasmáticas de LIPITOR son más altas (aproximadamente 40%
para Cmax y 30% para AUC) en individuos ancianos sanos (edad ≥65 años) que en adultos
jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de disminución de LDL a cualquier dosis de
droga en la población de pacientes ancianos en comparación con adultos jóvenes [ver Uso en
Poblaciones Específicas, Uso Geriátrico (10.5)].
Pediátrica: Datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles.
Género: Concentraciones plasmáticas de LIPITOR en mujeres difiere de aquellas en hombres
14
(aproximadamente 20% más alta para Cmax y 10% más baja para AUC); sin embargo, no hay
diferencia clínicamente significativa en reducción de LDL-C con LIPITOR entre hombres y
mujeres.
Deterioro Renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas
o la reducción LDL-C de LIPITOR; así que, no es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes
con disfunción renal [ver Dosis y Administración, Dosificación en Pacientes con Deterioro Renal
(5.5), Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (7.1)].
Hemodiálisis: Aunque no se han llevado a cabo estudios en pacientes con enfermedad renal en
fase final, no se espera que la hemodiálisis refuerce significativamente la depuración de LIPITOR
ya que la droga está ampliamente unida a las proteínas.
Deterioro Hepático: En pacientes con enfermedad hepática por alcoholismo crónico,
concentraciones plasmáticas de LIPITOR son marcadamente incrementadas. Cmax y AUC
cada una 4 veces mayor en pacientes con la enfermedad de Childs-Pugh A. Cmax y AUC
aumentadas aproximadamente 16 veces y 11 veces, respectivamente, en pacientes
enfermedad de Childs-Pugh B [ver Contraindicaciones (6.1)].
las
son
son
con
TABLA 3. Efecto de Drogas Co-administradas en la Farmacocinética de Atorvastatina
Droga co-administrada
y régimen de
dosificación
#
Ciclosporina 5.2
mg/kg/día, dosis estable
#
Tipranavir 500 mg dos
veces al dia/ritonavir 200
mg dos veces al día, 7
dias
#
Telaprevir 750 mg cada
8 horas, 10 días
#
Saquinavir 400 mg dos
veces al día/ ritonavir
400mg dos veces al dia,
15 días
#
Claritromicina 500 mg
dos veces al día , 9 días
#
Darunavir 300 mg dos
veces al día / ritonavir
100 mg dos veces al día,
9 días
#
Itraconazol 200 mg al
día, 4 días
#
Fosamprenavir 700 mg
dos veces al día/ritonavir
100 mg dos veces al día,
14 días
#
Fosamprenavir 1400
mg dos veces al día, 14
días
#
Nelfinavir 1250 mg dos
veces al día, 14 días
#
Jugo de toronja, 240 mL
al día *
Atorvastatina
&
&
Dosis (mg)
10 mg al día por 28
días
Cambio en AUC
↑ 8.7 veces
↑ 10.7 veces
10 mg, dosis única
↑ 9.4 veces
↑ 8.6 veces
20 mg, dosis única
↑ 7.88 veces
↑ 10.6 veces
40 mg al día por 4
días
↑ 3.9 veces
↑ 4.3 veces
80 mg al día por 8
días
↑ 4.4 veces
↑ 5.4 veces
10 mg al día por 4
días
↑ 3.4 veces
↑ 2.25 veces
40 mg dosis única
↑ 3.3 veces
↑ 20%
10 mg al día, por 4
días
↑ 2.53 veces
↑ 2.84 veces
10 mg al día por 4
días
↑ 2.3 veces
↑ 4.04 veces
10 mg al día por 28
días
↑ 74%
↑ 2.2 veces
40 mg, dosis única
↑ 37%
↑ 16%
15
Cambio en Cmax
Diltiazem 240 mg al día,
28 días
Eritromicina 500 mg
cuatro veces al día, 7
días
Amlodipino 10 mg, dosis
única
Cimetidina 300 mg al
día, 4 semanas
Colestipol 10 mg dos
veces al día, 28
semanas
Maalox TC® 30 mL al
día, 17 días
Efavirenz 600 mg al día,
14 días
#Rifampin 600 mg al día,
†
7 días (coadministrada)
#Rifampin 600 mg al día,
5 días (dosis separadas)
40 mg, dosis única
↑ 51%
Ningún cambio
10 mg, dosis única
↑ 33%
↑ 38%
80 mg, dosis única
↑ 15%
↓ 12 %
10 mg al día por 2
semanas
↓ Menos que 1%
↓ 11%
40 mg al día por 28
semanas
No determinado
↓ 26%**
10 mg al día por 15
días
10 mg por 3 días
↓ 33%
↓ 34%
↓ 41%
↓ 1%
40 mg dosis única
↑ 30%
↑ 2.7 veces
40 mg dosis única
↓ 80%
↓ 40%
40 mg dosis única
↑ 35%
↓ Menos que 1%
40 mg dosis única
↑ 3%
↑ 2%
40 mg dosis única
↑ 2.30 veces
↑ 2.66 veces
†
#
Gemfibrozil 600 mg dos
veces al día, 7 días
#
Fenofibrato 160 mg al
día, 7 días
Boceprevir 800 mg tres
veces al día, 7 días
&
Datos dados como cambio “x-veces” representa una relación simple entre atorvastatina coadministrada y atorvastatina sola (es decir., 1-vez = ningún cambio). Datos dados como “cambio
%” representa diferencia relativa % para atorvastatina sola (es decir., 0% = ningún cambio).
#
Ver Secciones 7.1 y 9 para significancia clínica.
* Mayores incrementos en AUC (hasta 2.5 veces) y/o Cmax (hasta 71%) han sido reportados con
excesivo consumo de jugo de toronja (> 750 mL - 1.2 litros por día).
** Toma de muestra única 8-16 h post-dosis.
†
Debido al mecanismo de interacción dual de rifampin, se recomienda co-administration
simultánea de atorvastatina con rifampin, ya que la administración retrasada de atorvastatin
después de la administración de rifampin ha sido asociada con una reducción significativa en
concentraciones plasmáticas de atorvastatina.
‡
La dosis de saquinavir más ritonavir en este estudio no es la dosis clínicamente usada. El
aumento de la exposición cuando se utiliza clínicamente la Atorvastatina es probable que sea
mayor que lo observado en este estudio. Por lo tanto, se debe tener precaución y la dosis más
baja necesaria debe ser utilizada.
TABLA 4. Efecto de Atorvastatina sobre la Farmacocinética de Drogas Co-administradas
Atorvastatina
80 mg al día por 15
Droga Co-administrada y régimen de dosaje
Cambio en
Cambio en
Droga/Dosis (mg)
AUC
Cmax
Antipirina, 600 mg dosis única
↑ 3%
↓ 11%
16
días
80 mg al día por 14
días
40 mg al día por 22
días
10 mg, dosis única
10 mg al día por 4 días
# Digoxina 0.25 mg dosis única,
20 días
Anticonceptivo oral dosis única,
2 meses
-noretindrona 1 mg
-etinil estradiol 35 µg
Tipranavir 500 mg dos veces al
dia/ritonavir 200 mg dos veces al
dia, 7 días
Fosamprenavir 1400 mg dos
veces al día, 14 días
Fosamprenavir 700 mg dos
10 mg al día por 4 días veces al día/ritonavir 100 mg dos
veces al día, 14 días
#
Ver sección 9 para significación clínica
↑ 15%
↑ 20%
↑ 28%
↑ 19%
↑ 23%
↑ 30%
No hay
cambios
No hay
cambios
↓ 27%
↓ 18%
No hay
cambios
No hay
cambios
13 TOXICOLOGÍA NO CLINICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a niveles de dosis de 10, 30, y 100
mg/kg/día, se encontraron 2 tumores raros en músculo en hembras de alta dosis: en una, hubo
un rabdomiosarcoma y, en otra, hubo un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor de AUC
plasmático (0-24) de aproximadamente 16 veces la exposición de la droga en plasma humano
promedio después de una dosis oral de 80 mg.
Un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones dando 100, 200, o 400 mg/kg/día resultó
en un aumento significativo en adenomas hepáticos en machos de alta dosis y carcinomas
hepáticos en hembras de alta dosis. Estos hallazgos ocurrieron a valores AUC plasmáticos (0–24)
de aproximadamente 6 veces el promedio de exposición de droga en plasma humano después
de una dosis oral de 80 mg.
Atorvastatina In vitro, no fue mutagénica o clastogénica en las siguientes pruebas con y sin
activación metabólica: la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el
ensayo de mutación adelantada HGPRT en células de pulmón de hamster chino, el ensayo de
aberración cromosómica en células de pulmón de hamster chino. Atorvastatina fue negativa en la
prueba de micro núcleo de ratón in vivo.
Estudios realizados en ratas a dosis hasta de 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) no
produjo cambios en fertilidad. Hubo aplasia y aspermia en el epidídimo de 2 de10 ratas tratadas
con 100 mg/kg/día de atorvastatina por 3 meses (16 veces el AUC humano a la dosis de 80 mg);
los pesos de los testes fueron significativamente más bajos a 30 y100 mg/kg y el peso epididimal
fue más bajo a 100 mg/kg. Ratas macho a las que se les dio 100 mg/kg/día por 11 semanas ante
del apareamiento había disminuido la motilidad de la esperma, la concentración de la cabeza del
espermatide, y aumentado la esperma anormal. La Atorvastatina no causó efectos adversos en
los parámetros del semen, o histopatología del órgano reproductivo en perros recibiendo dosis de
10, 40, o 120 mg/kg por dos años.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Prevención de Enfermedad Cardiovascular
En el Estudio Anglo-Escandinavo de Resultados Cardiacos (ASCOT), el efecto de LIPITOR en
enfermedad cardiaca coronaria fatal y no fatal fue evaluada en 10,305 pacientes hipertensos de
40–80 años de edad (promedio de 63 años), sin un previo infarto del miocardio y con niveles TC
17
≤ 251 mg/dL (6.5 mmol/L). Adicionalente, todos los pacientes tuvieron por lo menos 3 de los
siguientes factores de riesgo cardiovascular: sexo masculino (81.1%), edad >55 años (84.5%),
fumadores (33.2%), diabetes (24.3%), historia de CHD en un pariente en primer grado (26%),
TC:HDL >6 (14.3%), enfermedad vascular periférica (5.1%), hipertrofia ventricular izquierda
(14.4%), evento cerebrovascular previo (9.8%), anormalidad ECG específica (14.3%),
proteinuria/albuminuria (62.4%). En este estudio doble ciego, controlado con placebo, los
pacientes fueron tratados con terapia anti-hipertensiva (BP Objetivo <140/90 mm Hg para
pacientes no diabéticos; <130/80 mm Hg para pacientes diabéticos) y asignados ya sea a
LIPITOR 10 mg diario(n=5168) o placebo (n=5137), usando un método covariable adaptativo el
cual tomó en cuenta la distribución de la distribución de nueve características del nivel basal de
pacientes ya enrolados y minimizó el desbalance de aquellas características a través de los
grupos. Los pacientes fueron seguidos por una duración mediana de 3.3 años.
El efecto de 10 mg/día de LIPITOR sobre los niveles de lípidos fue similar a aquel visto en
estudios clínicos previos.
LIPITOR reduce significativamente la tasa de eventos coronarias [ya sea enfermedad cardiaca
coronaria fatal (46 eventos en el grupo placebo vs. 40 eventos en el grupo LIPITOR) o MI no
fatal (108 eventos en el grupo placebo vs. 60 eventos en el grupo LIPITOR)] con una reducción
de riesgo relativa de 36% [(basada en incidencias de 1.9% para LIPITOR vs. 3.0% para placebo),
p=0.0005 (ver Figura 1)]. La reducción de riesgo fue consistente independientemente de la edad,
estatus de fumador, obesidad, o presencia de disfunción renal. El efecto de LIPITOR fue visto
independientemente de los niveles LDL de nivel basal. Debido al pequeño número de eventos,
los resultados para mujeres no fueron concluyentes.
Figura 1: Efecto de LIPITOR 10 mg/día sobre la Incidencia Acumulativa de Infarto de
Miocardio No Fatal o Muerte por Enfermedad Cardiaca Coronaria (en ASCOT-LLA)
LIPITOR también disminuyó significativamente el riesgo relativo para procedimientos de
revascularización por 42%. Aunque la reducción de accidentes cerebrovasculares fatal y no
fatal no alcanzó un nivel de significancia pre-definido (p=0.01), una tendencia favorable fue
observada con una reducción de riesgo relativo de 26% (incidencias de 1.7% para LIPITOR y
2.3% para placebo). No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para muerte
debido a causas cardiovasculares (p=0.51) o causas no cardiovasculares (p=0.17).
En el Estudio Colaborativo de Atorvastatina en Diabetes (CARDS), el efecto de LIPITOR en los
18
criterios de valoración de enfermedad cardiovascular (CVD) fue evaluado en 2838 participantes
(94% blancos, 68% hombres), edades 40–75 con diabetes tipo 2 basados en los criterios OMS,
sin historia previa de enfermedad cardiovascular y con LDL ≤ 160 mg/dL y TG ≤ 600 mg/dL.
Además de diabetes, los participantes tuvieron 1 o más de los siguientes factores de riesgo:
fumador actual (23%), hipertensión (80%), retinopatía (30%), o micro albuminuria (9%) o macro
albuminuria (3%). Ningún participante en hemodiálisis fue enrolado en el estudio. En este estudio
clínico multicentrico, doble ciego, controlado con placebo, los participantes fueron aleatoriamente
asignados a, ya sea LIPITOR 10 mg diario (1429) o placebo (1411) en una proporción 1:1 y
fueron seguidos por una duración mediana de 3.9 años. El criterio de valoración primario fue la
ocurrencia de cualquiera de los eventos cardiovasculares mayores: infarto del miocardio, muerte
por CHD aguda, angina inestable, revascularización coronaria, o accidente cerebrovascular. El
análisis primario fue el tiempo a la primera ocurrencia del criterio de valoración primario.
Características a nivel basal de participantes fueron: edad promedio de 62 años, HbA1c
promedio 7.7%; mediana de LDL-C 120 mg/dL; mediana de TC 207 mg/dL; mediana de TG
151 mg/dL; mediana de HDL-C 52 mg/dL.
El efecto de LIPITOR 10 mg/día en niveles de lípidos fue similar a aquel visto en estudios
clínicos previos.
LIPITOR reduce significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores (eventos de
criterio de valoración primario) (83 eventos en el grupo LIPITOR vs. 127 eventos en el grupo
placebo) con una reducción de riesgo relativa de 37%, HR 0.63, 95% CI (0.48, 0.83) (p=0.001)
(ver Figura 2). Un efecto de LIPITOR fue visto independientemente de edad, sexo, o niveles
lípidos basales.
LIPITOR redujo significativamente el riesgo de accidente cardiovascular por 48% (21 eventos en
el grupo LIPITOR vs. 39 eventos en el grupo placebo), HR 0.52, 95% CI (0.31, 0.89) (p=0.016) y
redujo el riesgo de MI por 42% (38 eventos en el grupo LIPITOR vs. 64 eventos in el grupo
placebo), HR 0.58, 95.1% CI (0.39, 0.86) (p=0.007). No hubo diferencia significativa entre los
grupos de tratamiento para angina, procedimientos de revascularización, y muerte por CHD
agudo.
Hubo 61 muertes en el grupo LIPITOR vs. 82 muertes en el grupo placebo (HR 0.73, p=0.059).
Figura 2: Efecto de LIPITOR 10 mg/día sobre Tiempo a la Ocurrencia de Evento
Cardiovascular Mayor (infarto del miocardio, muerte CHD aguda, angina
inestable, revascularización coronaria, o accidente cerebrovascular) en CARDS
19
En el estudio Tratando Nuevos Objetivos (TNT), el efecto de LIPITOR 80 mg/día vs. LIPITOR 10
mg/día sobre la reducción en eventos cardiovasculares fue evaluada en 10,001 participantes
(94% blancos, 81% varones, 38% ≥65 años) con enfermedad cardiaca coronaria clínicamente
evidente que habían logrado un nivel objetivo de LDL-C <130 mg/dL después de completar un
periodo de pre-inclusión de etiqueta abierta de 8 semanas con LIPITOR 10 mg/día. Los
participantes fueron aleatoriamente asignados ya sea a 10 mg/día o 80 mg/día de LIPITOR y
seguidos por una duración mediana de 4.9 años. El criterio de valoración primario fue el tiempo a
la primera ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos cardiovasculares mayores (MCVE):
muerte debida a CHD, infarto del miocardio no-fatal, arresto cardiaco resucitado, y accidente
cerebrovascular fatal y no-fatal. Los promedios de los niveles de LDL-C, TC, TG, colesterol noHDL, y HDL a las 12 semanas fueron 73, 145, 128, 98, y 47 mg/dL durante el tratamiento con
LIPITOR 80 mg y 99, 177, 152, 129, y 48 mg/dL durante el tratamiento con 10 mg de LIPITOR.
El tratamiento con LIPITOR 80 mg/día redujo significativamente la tasa de MCVE (434 eventos en
el grupo 80 mg/día vs. 548 eventos en el grupo 10 mg/día) con una reducción de riesgo relativo
de 22%, HR 0.78, 95% CI (0.69, 0.89), p=0.0002 (ver Figura 3 and Tabla 5). La reducción de
riesgo general fue consistente independientemente de la edad (<65, ≥65) o género.
20
Participanres (%) que experimentan el evento
Figura 3: Efecto de LIPITOR 80 mg/día vs. 10 mg/día sobre Tiempo a la Ocurrencia de
Eventos Cardiovasculares Mayores (TNT)
Tiempo al Primer Criterio de Valoración Cardiovascular Principal (años)
TABLA 5. Visión General de Resultados de Eficacia en TNT
Criterio de Valoración
Atorvastatina
10 mg
(N=5006)
Atorvastatina
80 mg
(N=4995)
a
HR (95%CI)
CRITERIO DE VALORACIÓN
n
(%)
n
(%)
PRIMARIO
Primer criterio de valoración
548
(10.9)
434
(8.7)
0.78 (0.69, 0.89)
Componentes del Criterio de
Valoración Primario
Muerte CHD
127
(2.5)
101
(2.0)
0.80 (0.61, 1.03)
MI No-fatal, no-relacionado al
308
(6.2)
243
(4.9)
0.78 (0.66, 0.93)
Arresto cardiaco resucitado
26
(0.5)
25
(0.5)
0.96 (0.56, 1.67)
Accidente cerebro vascular (fatal y no155
(3.1)
117
(2.3)
0.75 (0.59, 0.96)
CRITERIO DE VALORACIÓN
SECUNDARIO*
Primer CHF con hospitalización
164
(3.3)
122
(2.4)
0.74 (0.59, 0.94)
Primer criterio de valoración PVD
282
(5.6)
275
(5.5)
0.97 (0.83, 1.15)
Primer CABG u otro
904
(18.1)
667
(13.4)
0.72 (0.65, 0.80)
procedimiento de
b
Primer criterio de valoración de angina
615
(12.3)
545
(10.9)
0.88 (0.79, 0.99)
b
Mortalidad de todas las causas
282
(5.6)
284
(5.7)
1.01 (0.85, 1.19)
Componentes de Mortalidad de
Todas las Causa
Muerte cardiovascular
155
(3.1)
126
(2.5)
0.81 (0.64, 1.03)
Muerte No Cardiovascular
127
(2.5)
158
(3.2)
1.25 (0.99, 1.57)
Muerte por cáncer
75
(1.5)
85
(1.7)
1.13 (0.83, 1.55)
Otras muertes no-CV
43
(0.9)
58
(1.2)
1.35 (0.91, 2.00)
Suicidio, homicidio, y otras
9
(0.2)
15
(0.3)
1.67 (0.73, 3.82)
muertes traumáticas no-CV
a Atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg
b Componente de otros criterios de valoración secundarios
* Criterios de valoración no incluidos en criterio de valoración primario
HR=ratio de riesgo; CHD=enfermedad cardiaca coronaria; CI=intervalo de confianza; MI=infarto del
21
miocardio; CHF=falla cardiaca congestiva;
CV=cardiovascular; PVD=enfermedad vascular periférica; CABG= cirugía de bypass de la arteria
coronaria
Intervalos de confianza para los Criterios de Valoración Secundarios no fueron ajustados para
comparaciones múltiples
De los eventos que comprende el criterio de valor de eficacia primaria, el tratamiento con LIPITOR
80 mg/día redujo significativamente la tasa de MI no-fatal, no relacionado al procedimiento y
accidente cerebrovascular fatal y no-fatal, pero no muerte por CHD o arresto cardiaco resucitado
(Tabla 5). De los criterios de valoración secundarios pre-definidos, el tratamiento con LIPITOR
80 mg/día redujo significativamente la tasa de revascularización coronaria, angina, y
hospitalización por falla cardiaca, pero no enfermedad vascular periférica. La reducción en la tasa
de CHF con hospitalización fue observada solo en el 8% de pacientes con una historia previa de
CHF.
No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para mortalidad por todas las
causa (Tabla 5). Las proporciones de participantes que experimentaron muerte cardiovascular,
incluyendo los componentes de muerte por CHD y accidente cerebro vascular fatal, fueron
numéricamente más pequeñas en el grupo LIPITOR 80 mg que en el grupo de tratamiento
LIPITOR 10 mg. Las proporciones de participantes que experimentaron muerte no cardiovascular
fueron numéricamente más grandes en el grupo LIPITOR 80 mg que en el grupo de tratamiento
LIPITOR 10 mg.
En el estudio Reducción Incremental en Criterios de Valoración Mediante la reducción Agresiva
en los Niveles de Lípidos (IDEAL), el tratamiento con LIPITOR 80 mg/día fue comparado al
tratamiento con simvastatina 20–40 mg/día en 8,888 participantes hasta los 80 años de edad
con una historia de CHD para evaluar si la reducción en riesgo CV podría ser lograda. Los
pacientes fueron principalmente varones (81%), blancos (99%) con un promedio de edad de
61.7 años, y un promedio de LDL-C de121.5 mg/dL en el momento de aleatorización; 76%
estuvieron en terapia con estatinas. En este estudio prospectivo, aleatorizado, de etiqueta
abierta, criterios de valoración enmascarados (PROBE) sin periodo de pre-inclusión, los
participantes fueron seguidos por una duración mediana de 4.8 años. La media de LDL-C, TC,
TG, HDL, y niveles de colesterol no-HDL en la Semana 12 fueron 78, 145, 115, 45, y 100
mg/dL durante el tratamiento con 80 mg de LIPITOR y 105, 179, 142, 47, y 132 mg/dL durante
el tratamiento con 20-40 mg de simvastatina.
No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el criterio de valoración
primario, la tasa de primer evento coronario mayor (CHD fatal, MI no fatal, y arresto cardiaco
resucitado): 411 (9.3%) en el grupo LIPITOR 80 mg/día vs. 463 (10.4%) en el grupo
simvastatina 20-40 mg/día, HR 0.89, 95% CI (0.78, 1.01), p=0.07.
No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para mortalidad por todas las
causas: 366 (8.2%) en el grupo LIPITOR 80 mg/día vs. 374 (8.4%) en el grupo simvastatina 20–
40 mg/día. Las proporciones de participantes que experimentaron muerte CV o muerte no-CV
fueron similares para el grupo LIPITOR 80 mg y el grupo simvastatina 20–40 mg.
14.2 Hiperlipidemia (Familiar y No Familiar Heterocigota) y Dislipidemia Mixta (Fredrickson
Tipos IIa y IIb)
LIPITOR reduce el total-C, LDL-C, VLDL-C, apo B, y TG, e incrementa HDL-C en pacientes con
hiperlipidemia y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica es vista dentro de las 2 semanas, y
la respuesta máxima es usualmente alcanzada dentro de las 4 semanas y mantenida durante
terapia crónica.
LIPITOR es efectivo en una amplia variedad de poblaciones de pacientes con hiperlipidemia, con
y sin hipertrigliceridemia, en hombres y mujeres, y en los ancianos.
22
En dos estudios multicéntricos de respuesta de dosis, controlados con placebo en pacientes con
hiperlipidemia, LIPITOR dado como una dosis única durante 6 semanas, redujo significativamente
total-C, LDL-C, apo B, y TG. (resultados combinados son proporcionados en la Tabla 6.)
TABLA 6. Respuesta de Dosis en Pacientes con Hiperlipidemia Primaria (Cambio %
a
Promedio Ajustado del Estado basal)
Dosis
N
TC
LDL-C
Apo B
TG
HDL-C
Placebo
21
4
4
3
10
10
22
-29
-39
-32
-19
20
20
-33
-43
-35
-26
40
21
-37
-50
-42
-29
80
23
-45
-60
-50
-37
a
Resultados son combinados de 2 estudios de respuesta de dosis.
-3
6
9
6
5
Non-HDLC/HDL-C
7
-34
-41
-45
-53
En pacientes con hiperlipoproteinemia Fredrickson Tipos IIa y IIb combinados de 24 ensayos
th
th
controlados, las medianas (percentil 25 y 75 ) de cambios por ciento desde el nivel basal en
HDL-C para LIPITOR 10, 20, 40, y 80 mg fueron 6.4 (-1.4, 14), 8.7 (0, 17), 7.8 (0, 16), y 5.1 (-2.7,
15), respectivamente. Adicionalmente, los análisis de los datos combinados demostraron
disminuciones consistentes y significativas en total-C, LDL-C, TG, total-C/HDL-C, y LDL-C/HDLC.
En tres estudios doble ciego, multicéntricos en pacientes con hiperlipidemia, LIPITOR fue
comparado a otras estatinas. Después de la aleatorización, los pacientes fueron tratados por 16
semanas con ya sea LIPITOR 10 mg por día o una dosis fija del agente comparativo (Tabla 7).
TABLA 7. Cambio Porcentual Promedio del Nivel Basal al Punto Final (Ensayos ActivoControlados, Aleatorizados, Doble-Ciego)
Tratamiento
(Dosis Diaria)
Estudio 1
LIPITOR 10 mg
Lovastatina 20 mg
1
95% CI por Diff
Estudio 2
LIPITOR 10 mg
Pravastatin 20 mg
1
95% CI por Dif
Estudio 3
LIPITOR 10 mg
Simvastatina 10 mg
1
95% CI por Dif
N
Total-C
707
191
-27
-19
-9.2, -6.5
222
77
132
45
a
b
LDL-C
Apo B
TG
HDL-C
a
a
a
-37
-28
-11.1, -7.1
b
b
b
-36
-28
-11.5, -4.1
c
-39
-33
-9.6, -1.9
-36
-28
-17
+7
-27
-20
-6
+7
-10.7, -7.1 -10.0, -6.5 -15.2, -7.1 -1.7, 2.0
-25
-35
-27
-17
+6
-17
-23
-17
-9
+8
-10.8, -6.1 -14.5, -8.2 -13.4, -7.4 -14.1, -0.7 -4.9, 1.6
c
-29
-24
-8.7, -2.7
No-HDL-C/
HDL-C
c
-37
-30
-10.1, -2.6
c
-34
-30
-8.0, -1.1
-23
+7
-15
+7
-15.1, -0.7 -4.3, 3.9
a
b
c
1
Un valor negativo para el 95% CI por la diferencia entre tratamientos favorece a LIPITOR para
todo excepto para HDL-C, para el cual un valor positivo favorece a LIPITOR. Si el rango no
incluye 0, esto indica una diferencia estadísticamente significativa.
a
Significativamente diferente de lovastatina, ANCOVA, p ≤0.05
b
Significativamente diferente de pravastatina, ANCOVA, p ≤0.05
c
Significativamente diferente de simvastatina, ANCOVA, p ≤0.05
El impacto sobre los resultados clínicos de las diferencias en efectos que alteran los lípidos entre
tratamientos, mostrados en la Tabla 7 no es conocido. La Tabla 7 no contiene datos que
comparen los efectos de LIPITOR 10 mg y dosis más altas de lovastatina, pravastatina, y
23
simvastatina. Las drogas comparadas en los estudios resumidas en la tabla no son
necesariamente intercambiables.
14.3 Hipertrigliceridemia (Fredrickson Tipo IV)
La respuesta a LIPITOR en 64 pacientes con hipertrigliceridemia tratada a través de varios
estudios clínicos se muestra en la tabla siguiente (Tabla 8). Para los pacientes tratados con
LIPITOR, la mediana (min, max) del nivel TG basal fue 565 (267–1502).
TABLA 8. Pacientes Combinados con TG Elevado Aislado: Mediana (min, max) del Cambio
Porcentual Desde el Nivel Basal
Triglicéridos
Placebo
N=12
-12.4 (-36.6,82.7)
Total-C
-2.3 (-15.5, 24.4)
LIPITOR 10 mg
(N=37)
-41.0 (-76.2,
49.4)
-28.2 (-44.9, -6.8)
LDL-C
3.6 (-31.3,31.6)
-26.5 (-57.7, 9.8)
LIPITOR 20 mg
(N=13)
-38.7 (-62.7,
29.5)
-34.9 (-49.6, 15.2)
-30.4 (-53.9, 0.3)
HDL-C
VLDL-C
3.8 (-18.6,13.4)
-1.0 (-31.9, 53.2)
No-HDL-C
-2.8 (17.6, 30.0)
13.8 (-9.7, 61.5)
-48.8 (-85.8,
57.3)
-33.0 (-52.1, 13.3)
11.0 (-3.2, 25.2)
-44.6 (-62.2, 10.8)
-42.7 (-53.7, 17.4)
LIPITOR 80 mg
(N=14)
-51.8 (-82.8,
41.3)
-44.4 (-63.5, 3.8)
-40.5 (-60.6, 13.8)
7.5 (-10.8, 37.2)
-62.0 (-88.2,
37.6)
-51.5 (-72.9, 4.3)
14.4 Disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III)
Los resultados de un estudio cruzado de etiqueta abierta de 16 pacientes (genotipos: 14 apo
E2/E2 y 2 apo E3/E2) con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) se muestran en la
siguiente tabla (Tabla 9).
TABLA 9. Estudio Cruzado de Etiqueta Abierta de16 Pacientes Con
Disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III)
Total –C
Triglicéridos
IDL-C + VLDL-C
no-HDL-C
Mediana (min,máx) en
Nivel basal (mg/dL)
442 (225, 1320)
678 (273, 5990)
215 (111, 613)
411 (218, 1272)
Mediana del cambio % (min, max)
LIPITOR
LIPITOR
10 mg
80 mg
-37 (-85, 17)
-58 (-90, -31)
-39 (-92, -8)
-53 (-95, -30)
-32 (-76, 9)
-63 (-90, -8)
-43 (-87, -19)
-64 (-92, -36)
14.5 Hipercolesterolemia Familiar Homocigota
En un estudio sin un grupo de control concurrente, 29 pacientes de edades de 6 a 37 años con
FH homocigoto recibieron dosis diarias máximas de 20 a 80 mg de LIPITOR. La reducción media
de LDL-C en este estudio fue 18%. Veinticinco pacientes con una reducción en LDL-C tuvo una
respuesta media de 20% (rango de 7% a 53%, mediana de 24%); los restantes 4 pacientes
tuvieron aumentos de 7% a 24% en LDL-C. Cinco de los 29 pacientes tenían función de receptor
LDL ausente. De estos, 2 pacientes también tenían una derivación portocava y no tuvieron
reducción significativa en LDL-C. Los restantes 3 pacientes receptor-negativos tuvieron una
reducción media en LDL-C de 22%.
14.6 Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota en Pacientes Pediátricos
24
En un estudio doble ciego, controlado con placebo seguido por una fase de etiqueta abierta, 187
niños y niñas post-menarquicas de 10-17 años de edad (edad promedio 14.1 años) con
hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH) o hipercolesterolemia severa, fueron
randomizadas a LIPITOR (n=140) o placebo (n=47) por 26 semanas y luego todos recibieron
LIPITOR por 26 semanas La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de LDL-C ≥ 190
mg/dL o 2) un nivel basal de LDL-C ≥ 160 mg/dL e historia familiar de FH positiva o enfermedad
cardiovascular prematura documentada en un pariente de primer o segundo grado. El valor
promedio basal LDL-C fue 218.6 mg/dL (rango: 138.5–385.0 mg/dL) en el grupo LIPITOR
comparado a 230.0 mg/dL (rango: 160.0–324.5 mg/dL) en el grupo placebo . La dosificación de
LIPITOR (una vez al día) fue 10 mg por las primeras 4 semanas y fue aumentado a 20 mg si el
nivel LDL-C fue > 130 mg/dL. El número de pacientes tratados con
LIPITOR que requirieron aumento a 20 mg después de la Semana 4 durante la fase doble ciego
fue 80 (57.1%).
LIPITOR disminuye significativamente los niveles plasmáticos de C-total, LDL-C, triglicéridos, y
apolipoproteina B durante la fase doble ciego de 26 semanas (ver Tabla 10).
TABLA 10. Efectos de alteración de lípidos de LIPITOR en Niños y Niñas adolescente con
Dosis
N
Total-C
LDL-C
HDL-C
TG
Placebo
LIPITOR
47
140
-1.5
-31.4
-0.4
-39.6
-1.9
2.8
1.0
-12.0
Apoliproteina
B
0.7
-34.0
El valor promedio LDL-C alcanzado fue 130.7 mg/dL (rango: 70.0–242.0 mg/dL) en el grupo
LIPITOR comparado a 228.5 mg/dL (rango: 152.0–385.0 mg/dL) en el grupo placebo
durante la fase doble ciego de 26 semanas.
La seguridad y eficacia de dosis por encima de 20 mg no ha sido estudiada en estudios
controlados en niños. La eficacia a largo plazo de la terapia de LIPITOR en la infancia para
reducir morbilidad y mortalidad en la adultez no ha sido establecida.
Elaborado por: Laboratorios Pfizer LTDA. – BRASIL
LIPITOR 10 mg Tabletas recubiertas
LIPITOR 20 mg Tabletas recubiertas
Elaborado por: Pfizer Pharmaceuticals LLC – PUERTO RICO
LIPITOR 40 mg Tabletas recubiertas
LIPITOR 80 mg Tabletas recubiertas
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Av. Javier Prado Este 6230, 2do Piso
Lima 12 – Perú
Teléfono: 615-2100, Fax: 615-2106
LLD basado en USPI 31-10-2012 V.2
Aprobado por DIGEMID el 23-07-2013
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