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Introducción
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Capítulo 1
LA SEPSIS: DEFINICIONES Y ESTADIOS
AUTORES:
Eduardo Palencia Herrejón*
Beatriz Sánchez Artola**
* Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Gregorio Marañón, Madrid
** Servicio de Medicina Interna, Hospital Gómez Ulla, Madrid
Palabras clave: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), sepsis, sepsis grave, shock séptico, Epidemiología.
1. INTRODUCCIÓN
Si hubiera que nombrar una enfermedad como la más característica de las que se atienden en las Unidades de Cuidados Intensivos, esa sería la sepsis, la causa más frecuente de muerte en UCI no coronarias [1], la enfermedad más
prevalente en UCI [2], y posiblemente el principal caballo de batalla de la medicina intensiva contemporánea [3]. En los
últimos años se han conseguido avances importantes en el conocimiento de la epidemiología y la fisiopatología de la
sepsis, y se han encontrado tratamientos efectivos, que se añaden a los beneficios mostrados recientemente por otras
medidas terapéuticas en los pacientes críticos.
La importancia de la sepsis trasciende sin embargo, con mucho, las Unidades de Cuidados Intensivos. Recientemente se han llevado a cabo importantes estudios epidemiológicos que han dejado clara la elevada incidencia y letalidad poblacionales de la sepsis, habiéndose estimado que esta enfermedad es responsable de más muertes que el infarto agudo de miocardio o el ictus, y que los cánceres de mama, colon, recto, páncreas y próstata, todos juntos [4]. Se
trata así de un problema de gran envergadura desde el punto de vista de la salud pública.
La importancia de la sepsis será aún mayor, por cuanto la incidencia de la sepsis está aumentando, y se espera
que lo siga haciendo. En Estados Unidos, se ha estimado que en los últimos 20 años la incidencia de la sepsis ha aumentado a un ritmo del 8,7% anual [5], y en Europa se manejan cifras similares [2, 6, 7]. Este aumento en la incidencia
de la sepsis se ha puesto en relación con el aumento de la edad de la población, y la generalización de procedimientos invasivos y fármacos quimioterápicos e inmunosupresores; a pesar de las mejoras terapéuticas introducidas en los
últimos años, que han reducido la letalidad de la sepsis, su cada vez mayor incidencia hace que el número de fallecimientos por esta enfermedad esté aumentando [6].
Por los anteriores motivos, se puede considerar que la sepsis es una enfermedad «emergente»: se trata de una enfermedad antigua, pero sus criterios de definición actuales se han establecido en los últimos años (a partir de la conferencia de consenso de 1991), y presenta una elevada incidencia y mortalidad, que van ambas en aumento, por lo que
supone una amenaza para la salud actual y futura de la población, que requiere la adopción de políticas sanitarias específicas.
Los estudios epidemiológicos sobre la sepsis son necesarios para conocer la naturaleza de la enfermedad, su incidencia, y sus determinantes pronósticos. El diseño más adecuado de dichos estudios es el estudio de cohortes multicéntrico y prospectivo, basándose en la población, y no en series de pacientes ingresados en un centro hospitalario o
una unidad de hospitalización concreta. Los estudios epidemiológicos, que incluyen muestras no seleccionadas de enfermos reales, ofrecen información epidemiológica más fidedigna que los ensayos clínicos, que están diseñados con criterios de inclusión y exclusión muy restrictivos; los datos que se extraen de los estudios de cohortes son por tanto más
generalizables.
Así, en los ensayos clínicos sobre sepsis se excluyen habitualmente enfermos con distintas comorbilidades, que
son cada vez más frecuentes entre los pacientes con sepsis, perdiéndose información valiosa sobre los factores etiológicos y pronósticos más importantes, e infraestimando la letalidad real de la enfermedad. En un reciente estudio de
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cohortes que incluyó cerca de 15.000 pacientes ingresados en UCI con sepsis grave [2], se estimó que el 45% no hubieran sido elegibles para el ensayo PROWESS con proteína C activada [8], por presentar criterios de exclusión. Las
discrepancias existentes entre los estudios de cohortes y los ensayos clínicos en lo que respecta a datos epidemiológicos deben por tanto resolverse a favor de los primeros.
En los últimos años se han conocido gran cantidad de datos nuevos sobre la epidemiología de la sepsis, que se
vienen a sumar a los publicados a mediados de la década de los noventa. El objetivo de este trabajo es doble: afianzar
los conceptos básicos sobre la sepsis y presentar una visión actualizada de su epidemiología.
2. DEFINICIONES
Los estudios publicados en los años 80 mostraban cifras muy dispares sobre la mortalidad de los pacientes con sepsis, en parte debido a las diferentes definiciones empleadas en cada estudio, y a la ausencia de datos epidemiológicos
fiables [9]; durante años se puso demasiado énfasis en la bacteriemia como requisito para hablar de sepsis, y se centró la investigación en exceso en un subgrupo, el de las infecciones por bacilos gram negativos.
En 1991 se celebró una Conferencia de Consenso [10], patrocinada por el American College of Chest Physicians
y la Society of Critical Care Medicine, en la que se propusieron las definiciones de los síndromes sépticos aceptadas
en la actualidad (tabla I). En ella se introdujo el concepto novedoso de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SRIS, SIRS), respuesta generalizada del organismo ante determinados estímulos, cuya presencia puede obedecer a
Tabla I. Definiciones y criterios de sepsis, modificados de la conferencia de consenso de 1991 [10]
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS, SIRS): presencia de dos o más de los siguientes:
1. Temperatura mayor de 38º C o menor de 36º C
2. Taquicardia (frecuencia cardiaca superior a 90 lpm)
3. Taquipnea (más de 20 rpm, o paCO2 menor de 32 mmHg), o necesidad de ventilación mecánica
4. Alteración del recuento de leucocitos (más de 12.000 o menos de 4.000 leucocitos por mm3, o más del 10% de cayados
Síndromes sépticos (estadios de la sepsis):
• Sepsis: SRIS debido a infección documentada, clínica y/o microbiológicamente.
• Sepsis grave: Sepsis que se acompaña de disfunción de órganos, hipotensión o hipoperfusión (hiperlactacidemia).
El sistema SOFA (tabla II) incluye los siguientes órganos: respiratorio, renal, hepático, cardiovascular, hematológico
y neurológico. La disfunción de órganos puede ser solo transitoria, y puede ser solo moderada. Se considera también
sepsis grave a la que produce el agravamiento de una disfunción orgánica previa.
• Sepsis grave de alto riesgo: Se ha denominado así a la sepsis grave que tiene un riesgo de mortalidad hospitalaria muy elevado, del 30% o mayor. Se trata de una categoría útil en la estratificación pronóstica, la asignación de recursos asistenciales (como el ingreso en UCI) y la indicación de determinados tratamientos. Se incluirían en esta categoría las sepsis con fallo de dos o más órganos, o con puntuación APACHE-II en las últimas 24 horas de más de
24 puntos, o el shock séptico, o la necesidad de ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria aguda debida a la
sepsis, o la sepsis con un riesgo de muerte estimado en el 30% o mayor con cualquiera de los sistemas de puntuación de gravedad (SAPS, APACHE, MPM).
• Shock séptico: Hipotensión debida a la sepsis [*], que persiste a pesar de la administración de líquidos, acompañada de alteraciones de la perfusión (acidosis metabólica o hiperlactacidemia), o disfunción de órganos. O necesidad
de fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial. La campaña sobrevivir a la sepsis recomienda una carga
rápida inicial de 20 ml/kg de peso de cristaloides, o su equivalente en coloides, como tratamiento inicial de la hipotensión debida a la sepsis. De acuerdo a esta recomendación, se denominaría shock séptico a la hipotensión debida a la sepsis que no responde a la administración de 20 ml/kg de cristaloides en forma de carga rápida.
• [*] Hipotensión debida a la sepsis: Presión arterial sistólica menor de 90 mmHg, o disminución de la presión arterial sistólica en 40 mmHg o más con respecto a los valores basales, en ausencia de otras causas de hipotensión.
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CAPÍTULO 1: LA SEPSIS. DEFINICIONES Y ESTADIOS
causas infecciosas o no infecciosas. Mientras que el SRIS es la respuesta del organismo a una variedad de estímulos,
incluyendo el infeccioso, la sepsis es la respuesta del organismo a la infección.
Los criterios propuestos de SRIS por la conferencia de consenso han ganado aceptación por su sencillez y han sido
empleados y validados en multitud de ensayos clínicos desde entonces, pero no son excluyentes, existiendo otras muchas manifestaciones propias de la respuesta inflamatoria del organismo y por tanto indicativas de SRIS, como ha sido
puesto de manifiesto en la conferencia de consenso celebrada 10 años después [11].
Un aspecto importante de las definiciones introducidas por la conferencia de consenso es el concepto de la sepsis
y sus secuelas (disfunción y fallo de órganos) como un espectro continuo de gravedad, por lo que los distintos síndromes sépticos se pueden considerar estadios de la sepsis: sepsis, sepsis grave y shock séptico; cada uno tiene una morbilidad y mortalidad mayores que el anterior.
Además de dichos estadios existen otros factores con influencia pronóstica, como el número de órganos fallados
y las puntuaciones de gravedad (APACHE-II, SAPS-II, y otras). En el análisis de subgrupos del estudio PROWESS [8]
sobre tratamiento de la sepsis grave con proteína C activada, se encontró eficacia del tratamiento solo en los pacientes con fallo de dos o más órganos o con puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las últimas 24 horas; ambos
puntos de corte parecieron ser los mejores discriminadores de riesgo alto de morir.
Por último, también existe un espectro de gravedad en la disfunción/fallo de órganos, reservándose el término “fallo” para los niveles de más gravedad. De los distintos sistemas de valoración de la disfunción de órganos (LODS,
MODS, SOFA), el que más amplia aceptación ha logrado en adultos es el sistema SOFA (“Sepsis-related Organ Failure Assessment”, o “Sequential Organ Failure Assessment” (tabla II) [12]. Se trata de un sistema sencillo, diseñado específicamente para la sepsis y para ser evaluado de forma repetida a lo largo de la evolución del enfermo [13]. Incluye
la valoración de la función de 6 órganos, con puntuaciones para cada uno de ellos de 0 a 4, denominándose “disfunción” cuando se asignan 1 o 2 puntos, y “fallo” del órgano cuando alcanza la puntuación de 3 ó 4. De los órganos cuya
función evalúa el SOFA, el cardiovascular es el que mayor importancia pronóstica tiene [14], lo que apoya la clasificación de la sepsis incluyendo el shock séptico como estadio independiente, y no solo como un órgano disfuncionante más.
3. SRIS Y ESTADIOS DE LA SEPSIS
La prevalencia de SRIS es muy elevada, afectando a un tercio de todos los pacientes hospitalizados, a más de la
mitad de los pacientes ingresados en UCI, y a más del 80% en UCI quirúrgicas y traumatológicas [15]. Aproximadamente,
solo una tercera parte de los pacientes con SRIS tienen o desarrollan sepsis, y el riesgo de presentar infección documentada o sepsis aumenta con el número de criterios SRIS presentes.
Quizá el estudio más completo publicado hasta la fecha sobre el significado del SRIS y los estadios precoces de
los síndromes sépticos es el de Rangel-Frausto y col., en 1995 [16]; realizado en tres UCI y tres plantas de hospitalización normal de un hospital universitario, evaluaron la incidencia de SRIS, sepsis y shock séptico durante un periodo
Tabla II: Sistema SOFA de valoración de disfunción de órganos en la sepsis
0
1
2
3
4
Respiratorio: pO2FiO2
> 400
≤ 400
≤ 300
≤ 200*
≤ 100
Renal: creatinina/diuresis
< 1,2
1,2-1,9
< 500 ml / d
2,0-3,4
< 200 ml / d
3,5-4,9 ó
≥5ó
Hepático: bilirrubina
< 1,2
1,2-1,9
2,0-5,9
6,0-11,9
≥ 12
No hipotensión
PAM < 70
DBT
DA ≤ 5 ó
N/A ≤ 0,1
DA > 5 ó
N/A > 0,1
DA > 15 ó
> 150
≤ 150
≤ 100
≤ 50
≤ 20
15
13-14
10-12
6-9
<6
Cardiovascular
Hematológico: plaquetas
Neurológico: Glasgow
pO2/FiO2 en mmHg; * las puntuaciones 3 y 4 se aplican solo si el enfermo recibe soporte ventilatorio; creatinina en mg/dl; bilirrubina en mg/dl;
PAM = presión arterial media; fármacos vasoactivos administrados durante más de una hora, dosis en mcg/min; N/A = noradrenalina ó adrenalina;
DBT = dobutamina (cualquier dosis); Glasgow = puntuación en la escala de Glasgow para el coma.
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de 9 meses, encontrando que presentaban dos o más criterios de SRIS un tercio de los ingresados en planta, y hasta
un 80% de los ingresados en UCI. Casi la mitad de los pacientes con SRIS presentaron algún síndrome séptico, que
se distribuyó de la siguiente forma: 26% sepsis, 18% sepsis grave, y 4% shock séptico. La mortalidad aumentó con cada
estadio: SRIS 7%, sepsis 16%, sepsis grave 20%, shock séptico 46%. Respecto a los síndromes sépticos, menos del
50% tuvieron documentación microbiológica, aunque la proporción aumentó del 42% con sepsis al 57% con shock séptico. El estudio también sirvió para documentar la progresión entre los estadios de la sepsis: el riesgo de desarrollar sepsis fue mayor cuantos más criterios SRIS se encontraban presentes (32%, 36% y 45% con 2, 3 y 4 criterios SRIS, respectivamente); el 64% de los pacientes con sepsis desarrollaron sepsis grave, una mediana de solo un día después de
la sepsis, y el 23% de los pacientes con sepsis grave desarrollaron shock séptico. El número de criterios SRIS influyó
en la aparición de disfunción de órganos, y el 27% de los pacientes con cuatro criterios SRIS desarrollaron shock.
Éste y otros estudios confirman la hipótesis de una progresión jerárquica de los pacientes con sepsis a través de
los estadios propuestos en la conferencia de consenso, de manera que el paso al siguiente estadio supone una progresión en la disfunción de órganos y un aumento en la frecuencia de documentación microbiológica de infección y en
la mortalidad. Los mismos autores estudiaron la dinámica de la progresión en la sepsis [17] siguiendo un modelo de Markov, observando que más de la mitad de los enfermos en un estadio dado han permanecido al menos un día en el estadio previo, lo que es una oportunidad para asignar los recursos asistenciales adecuados de manera precoz e instaurar medidas terapéuticas efectivas.
La evaluación más reciente del SRIS se ha llevado a cabo en el estudio SOAP («Sepsis Ocurrence in Acutely ill Patients») [comunicación personal], que se desarrolló en el año 2002 en 198 UCI europeas e incluyó 3.147 pacientes
adultos, de los cuales el 87% tenían al menos dos criterios de SRIS al ingreso. Con el aumento del número de criterios
SRIS aumentaron la puntuación de gravedad SAPS II, la estancia en UCI y la mortalidad en UCI (tabla III) y en el hospital. Aunque el estudio confirma que la presencia de SRIS es un signo sensible pero inespecífico de infección, los pacientes con infección tienen más puntos SRIS que los pacientes sin infección, y entre los pacientes sin infección, un mayor número de criterios SRIS predice la evolución a sepsis, sepsis grave y shock séptico; sin embargo, entre pacientes
con infección el número de criterios SRIS no predice la progresión de la sepsis.
En un reciente estudio de cohortes, el European Sepsis Study [18], se incluyeron más de 3.500 pacientes de UCI
con infección, confirmándose el aumento de mortalidad con la progresión del estadio de la sepsis a sepsis grave y
shock séptico, pero se observó que dentro de cada estadio la mortalidad no se ve influida por el número de criterios SRIS,
y sí por factores relacionados con la disfunción de órganos, las puntuaciones de gravedad y el tipo de infección. Por tanto, el número de criterios SRIS probablemente no sea un factor pronóstico independiente en los enfermos con infección
o sepsis.
4. BIBLIOGRAFÍA
1. Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, Suffredini AF, Danner RL, Cunnion RE, Ognibene FP. Septic shock: advances
in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy. Ann Intern Med 1990; 113: 227242.
2. Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis ocurring in the first
24 hours in intensive care units in England, Wales and Northern Ireland. Crit Care Med 2003; 31: 2332-2338.
Tabla III: Mortalidad en UCI y nº de criterios SRIS al ingreso
Nº de criterios SRIS
Frecuencia (%)
Mortalidad (%)
0
3,8
4,2
1
9,6
8,6
2
25,8
11
3
36,8
21,8
4
18,1
27,9
La diferencia en mortalidad es significativa entre 2 y 3 y entre 3 y 4 criterios SRIS.
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CAPÍTULO 1: LA SEPSIS. DEFINICIONES Y ESTADIOS
3. Cohen J, Guyatt G, Bernard GR, Calandra T, Cook D, Elbourne D, Marshall J, Nunn A, Opal S; UK Medical Research Council International Working Party. New strategies for clinical trials in patients with sepsis and septic shock.
Crit Care Med 2001; 29: 880-886.
4. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the
United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310.
5. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.
N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554.
6. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P, Vallet B; EPISEPSIS Study Group. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Med 2004; 30: 580-588. Epub
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7. Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B, for the CUB-Réa Network. Current epidemiology of septic shock.
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8. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe
Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
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10. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definitions for sepsis
and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101:
1644-1655.
11. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; International Sepsis Definitions Conference. 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: 530-538. Epub 2003 Mar 28.
12. Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S. Working group on «sepsis-related problems» of the European Society of Intensive Care Medicine. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective
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13. Ferreira FL, Bota DP, Bross A, Melot C, Vincent JL. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. JAMA 2001; 286: 1754-1758.
14. Moreno R, Vincent JL, Matos R, Mendonca A, Cantraine F, Thijs L, Takala J, Sprung C, Antonelli M, Bruining H, Willatts S. The use of maximum SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in intensive care. Results of a prospective, multicentre study. Working Group on Sepsis related Problems of the ESICM. Intensive Care Med 1999; 25:
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15. Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response. Intensive Care Med 2000; 26: S64-S74.
16. Rangel-Frausto S, Pittet D, Costignan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 1995; 273: 117-123.
17. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Hwang T, Woolson RF, Wenzel R. The dynamics of disease progression in sepsis: Markov modeling describing the natural history and the likely impact of effective antisepsis agents. Clin Infect Dis 1998;
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18. Alberti C, Brun-Buisson C, Goodman SV, Guidici D, Granton J, Moreno R, Smithies M, Thomas O, Artigas A, Le Gall
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EPIDEMIOLOGÍA DE LA SEPSIS
AUTORES:
Eduardo Palencia Herrejón*
Beatriz Sánchez Artola **
* Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Gregorio Marañón, Madrid
** Servicio de Medicina Interna, Hospital Gómez Ulla, Madrid
Palabras clave: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), sepsis, sepsis grave, shock séptico, Epidemiología.
1. EPIDEMIOLOGÍA
En 1990, el CDC realizó uno de los principales estudios epidemiológicos sobre pacientes con sepsis, encontrando
que la incidencia de “septicemia” había aumentado en Estados Unidos entre 1979 y 1987 desde 73,6 hasta 175,9 por
100.000 (habitantes y año), un aumento del 139% [1]. El aumento de incidencia fue aún mayor en las personas de más
de 65 años: de 326,3 a 854,7 por 100.000 (un 162%). A pesar de que en este periodo de tiempo la mortalidad de los
pacientes con “septicemia” disminuyó desde el 31% hasta el 25,3%, la tasa de mortalidad aumentó, de 22,8 a 44,5 por
100.000 habitantes y año; el riesgo relativo de morir durante la hospitalización de los pacientes con “septicemia” con
respecto a los enfermos hospitalizados por otro motivo fue de 8,6 (IC 95%: 8,14-9,09), lo que atestigua que se trata de
una de las enfermedades más letales. Una nota editorial discutía los factores que pueden explicar el aumento de la incidencia de septicemia, destacando el aumento de la población expuesta y el mayor uso de dispositivos invasivos como
algunas de las principales razones, junto con una mayor capacidad de los médicos para diagnosticar esta enfermedad.
El término “septicemia” fue desaconsejado en la conferencia de consenso de 1991 [2], y ha caído en desuso, aunque aún se mantiene en la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-9-CM) [3] y como término MeSH en la base
de datos Medline [4]; se refiere a la presencia de microorganismos patógenos o sus toxinas en la sangre, junto con una
afectación sistémica atribuida a la infección, que puede incluir tanto los datos clínicos de SRIS (sepsis) como la disfunción
aguda de órganos (sepsis grave) o el shock séptico, por lo que es un término impreciso, que incluiría pacientes con o
sin bacteriemia en cualquiera de los tres estadios de la sepsis, pero dejaría fuera un número indeterminado de sepsis
sin bacteriemia, y no tiene correspondencia exacta con ninguna de las categorías de uso actual.
La relación entre bacteriemia y sepsis grave merece mención especial: se produce sepsis grave en uno de cada
cuatro episodios de bacteriemia [5], y a la inversa, se documenta bacteriemia en el 25% de los casos de sepsis grave
[6]. La frecuencia de bacteriemia aumenta en cada uno de los estadios de la sepsis [6]. Mientras que la mortalidad de
bacteriemia y de sepsis grave por separado sería de alrededor del 25%, la de la sepsis grave bacteriémica sería superior al 50% [5]. La bacteriemia, como otras infecciones, presenta un espectro de gravedad muy variable, y su presencia
no resulta un criterio adecuado para clasificar a los pacientes con sepsis.
Angus y col. (2001) [7] realizaron un notable esfuerzo por conocer la epidemiología de la sepsis grave en Estados
Unidos, basándose en la revisión retrospectiva de una amplia muestra de los diagnósticos de alta hospitalaria del año
1995 según la clasificación ICD-9, combinando la existencia de infección documentada y de disfunción aguda de órganos,
aunque sin establecer una relación temporal entre ambos. Los investigadores encontraron una incidencia de sepsis
grave de 300 casos por 100.000 habitantes y año, de los cuales aproximadamente las dos terceras partes recibieron
Cuidados Intensivos (ingreso en UCI, Unidad Coronaria o Unidad intermedia con ventilación mecánica). La mortalidad
global de la sepsis grave fue del 28,6%, y en los pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos del
34,1% (dentro de la sepsis grave se incluyeron los pacientes con shock séptico, que no fueron analizados separadamente). En cifras absolutas, calcularon que cada año se producen en Estados Unidos 751.000 casos nuevos de sepsis grave, de los cuales 400.000 ingresan en UCI; las estimaciones para dicho país prevén un aumento anual del 1,5%
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en la incidencia de sepsis grave, con lo que se alcanzaría el millón de episodios anuales en la próxima década. El número de muertos por sepsis calculado para Estados Unidos fue de 215.000 por año, similar al de fallecidos por infarto
de miocardio (211.000 anuales). Según los datos de Angus, la sepsis grave fue la causa de la muerte de casi el 10%
de todos los fallecimientos de Estados Unidos en 1995.
El estudio del CDC de 1990 [1] ya había puesto de manifiesto que la incidencia de septicemia era mucho mayor en
sujetos de edad avanzada, y que el ritmo de crecimiento en este grupo de edad era además más acelerado que en el
resto de la población. El estudio de Angus [7] muestra una relación exponencial entre la incidencia de sepsis grave y la
edad, poniendo de manifiesto que ésta es 100 veces más frecuente en mayores de 85 años (2.620 por 100.000) que
en niños (20 por 100.000), y que la incidencia se dispara a partir de la sexta década de la vida. La mortalidad también
aumenta con la edad, esta vez de forma lineal, desde porcentajes inferiores al 15% por debajo de los 30 años, hasta el
40% a partir de los 85.
El 55% de los enfermos con sepsis grave tenían una o más comorbilidades (enfermedades de base), y la mortalidad en este grupo fue del 32%. En ausencia de comorbilidades, la mortalidad de la sepsis grave es mucho más baja,
especialmente en sujetos jóvenes (en menores de 45 años, la mortalidad fue del 28% y del 11% con y sin comorbilidades, respectivamente [8]), y varía claramente en función de la edad; sin embargo, en sujetos con comorbilidades, la mortalidad depende más de la enfermedad de base, y varía menos en función de la edad; en los sujetos de mayor edad,
la mortalidad es prácticamente la misma con y sin comorbilidades, y depende probablemente más de la gravedad del
proceso agudo y de la disfunción aguda de órganos.
La mortalidad aumentó con el número de órganos con disfunción aguda, desde el 21% con un fallo de órganos hasta el 76% con cuatro o más fallos. Los fallos que se asociaron a más mortalidad fueron el hepático (54%), el respiratorio (40%) y el renal (38%). La mortalidad también varió ampliamente en función del foco de infección, siendo mayor en
la bacteriemia primaria (41%) y la neumonía (33%).
Los autores destacaron que la mortalidad de la sepsis grave es muy dependiente de factores relacionados con el paciente individual, por lo que la mortalidad atribuible puede ser mucho más baja que el 30% de mortalidad bruta observada, cuestión importante a la hora de diseñar los ensayos clínicos y calcular el tamaño muestral necesario en tratamientos para la sepsis, que habrían tenido en muchos casos baja potencia estadística por no tener en cuenta este hecho.
Una reflexión paralela sería que, al afectar a individuos con otras enfermedades de base, la sepsis grave sería responsable de parte de la mortalidad habitualmente atribuida a estas enfermedades. Por ejemplo, recientemente se ha
señalado que la sepsis grave causa casi el 10% de todas las muertes en enfermos con cáncer [9]; esta realidad no quedaría adecuadamente reflejada en las estadísticas de mortalidad. Los certificados de defunción deberían considerar en
estos casos la sepsis (con su foco y microorganismo causal) como la causa inmediata de la muerte, y la enfermedad
de base como la causa fundamental.
Aunque quizá es el que mayor difusión ha conseguido desde su publicación, el estudio de Angus encontró una incidencia de sepsis grave que no ha sido replicada en estudios posteriores, y ha sido criticado por cuestiones metodológicas [10, 11], que sería demasiado extenso revisar aquí; la controversia no está resuelta [12], y las dificultades existentes en la actualidad para estimar la incidencia de sepsis y sepsis grave a partir de la revisión retrospectiva de grandes
bases de datos pueden superarse en el futuro, con la inclusión de códigos específicos para SRIS, sepsis y sepsis grave en el sistema de clasificación internacional de enfermedades (ICD-9-CM); estos códigos ya han sido introducidos en
el año 2003 en USA (995.90, 995.91 y 995.92, respectivamente [13]).
Martin y col. (2003) [14], también en Estados Unidos, recogieron una muestra aleatoria de informes de alta hospitalaria entre 1979 y 2000, encontrando un aumento en la incidencia anual de sepsis del 8,7%, desde 83 hasta 240 casos por 100.000 en la actualidad (ritmo de crecimiento mucho más elevado que el estimado por Angus). La mortalidad
hospitalaria disminuyó desde el 27,8% en el primer quinquenio (1979-1984) hasta el 17,9% del último (1995-2000),
aunque el número total de muertes por sepsis casi se ha triplicado como consecuencia de su mayor incidencia. A lo largo de este periodo de 22 años, la edad de los pacientes con sepsis ha aumentado, desde 57,4 años en el primer periodo hasta 60,8 en el último. La sepsis es ahora más grave que hace 20 años: la proporción de pacientes con sepsis
que presentan algún fallo de órganos se ha duplicado en este periodo, desde el 16,8% hasta el 33,6%: en la actualidad
uno de cada tres pacientes con sepsis tienen sepsis grave. La incidencia actual de sepsis grave es por tanto de 81 casos por 100.000 habitantes, cifra muy inferior a la señalada por Angus [7]. Los órganos que fallaron más a menudo fueron los pulmones (18%), los riñones (15%), y los sistemas cardiovascular (7%) y hematológico (6%), y la mortalidad aumentó con cada órgano adicional fallado. En la actualidad, la frecuencia con que los supervivientes requieren permanecer
ingresados en centros de rehabilitación o de dependencia ha aumentado considerablemente, del 16,8% al 31,8%.
En Francia se han encontrado resultados similares; en el estudio EPISEPSIS (2004) [15], el 14,6% de los pacientes ingresados en UCI presentaron sepsis grave o shock séptico, que fueron adquiridos en UCI en el 30% de los casos, estimándose con estas cifras una incidencia poblacional en Francia de 95 casos por 100.000 habitantes y año. La
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mortalidad a los 30 días fue del 35%, y a los dos meses del 41,9%, aunque el 11,4% aún permanecían ingresados en
el hospital. Las factores predictivos asociados de manera independiente a la mortalidad fueron la presencia de comorbilidades (insuficiencia cardiaca o hepática crónicas), y la gravedad y disfunción aguda de órganos (shock o insuficiencia renal aguda, puntuaciones SAPS II y SOFA). Los autores destacan la comparación de sus datos actuales con
los obtenidos por ellos mismos hace diez años empleando la misma metodología [16], que confirman que la sepsis grave ha aumentado de incidencia, y ha reducido su mortalidad, probablemente como consecuencia de las mejoras terapéuticas introducidas en los últimos años; el resultado neto sin embargo no permite el optimismo, ya que el número total de muertes por sepsis ha aumentado.
Otro reciente estudio realizado en Francia (2003) [17], reunió datos de más de 100.000 ingresos en las UCI de 22 hospitales del área de París durante un periodo de 8 años (1993 a 2000), a fin de estudiar la epidemiología del shock séptico,
encontrando una frecuencia relativa de 8,2 por 100 ingresos, con una tendencia temporal en aumento, desde 7% hasta 9,7%
en los 8 años de estudio. La mortalidad bruta fue del 60,1%, pero se redujo en este periodo de tiempo desde el 62,1% hasta el 55,9%. Con respecto al foco de infección y el tipo de microorganismos, se apreció un aumento de las infecciones pulmonares y de los microorganismos multi-resistentes. El shock séptico tuvo un exceso de mortalidad del 26%, comparado
con otros ingresos en UCI sin sepsis, y una odds ratio ajustada para muerte de 3,9 [IC 95%: 3,5-4,3].
En Nueva Zelanda y Australia (2004) [18], se encontró sepsis grave en el 11,8% de los pacientes ingresados en UCI;
la sepsis grave se encontraba presente al ingreso en el 76% de los casos, y apareció en UCI en el 18%. Los tres focos
de infección más frecuentes fueron el pulmón (50%), el abdomen (19%) y la bacteriemia (10%). Extrapolando los datos a la población de ambos países, se estimó una incidencia de sepsis grave de 77 casos por 100.000 habitantes (IC
95% 76-79/100.000). La mortalidad hospitalaria fue del 37,5% (mortalidad en UCI 26,5%, mortalidad a los 28 días
32,4%).
En Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte (2003) [19] se estudió la epidemiología de la sepsis grave en 91 UCI entre
1995 y 2000, periodo en el que ingresaron 56.673 pacientes adultos, encontrándose que el 27,1% de los ingresos tenían en las primeras 24 horas sepsis grave; la mortalidad en UCI fue del 35%, y la mortalidad hospitalaria del 47%, con
diferencias notables en función del grupo de edad: 17% entre los 16 y 19 años, y 64% entre los mayores de 85 años.
Los pacientes con sepsis grave supusieron el 45% de las estancias en UCI y el 33% de las estancias de enfermos de
UCI en el hospital. Extrapolando los datos a la población de estos países, se estimó que 51 de cada 100.000 habitantes por año ingresan en UCI con sepsis grave, y 24 de cada 100.000 personas mueren cada año después de ingresar
en UCI con sepsis grave.
En el citado estudio británico, la mortalidad aumentó en relación directa con el número de órganos disfuncionantes: 21,8% con un órgano, 36% con dos, 52,5% con tres, 75,1% con cuatro y 86,1% con cinco órganos, y con la gravedad medida con la puntuación APACHE-II, dividida en quintiles: 10% con 0-10 puntos; 20% con 11 a 14; 29% con 15
a 17; 39% con 18 a 22; y 47% con 23 a 55. El 84% de los enfermos tenían fallo de dos o más órganos, mientras que
solo el 20% tenían una puntuación APACHE-II superior a 22 puntos. La sepsis grave aumentó en frecuencia a lo largo
de los cuatro años estudiados, desde 25,9% en 1996 hasta 29,7% en 1999 (OR ajustada: 1,05 por año).
En Holanda (2004) [20] se encontró recientemente que la sepsis grave supone el 11% de los ingresos en UCI y el
0,61% de los ingresos en el hospital, y se estimó una incidencia de 54 casos por 100.000 habitantes y año. La prevalencia de sepsis grave en UCI es del 29,5%, y los focos más frecuentes el pulmón y el abdomen.
En Noruega (2004) [21], se encontró sepsis grave en el 0,3% de los ingresos hospitalarios, y se estimó una incidencia de 47 casos por 100.000 habitantes y año. Uno de cada tres enfermos con sepsis tenía sepsis grave, y la mortalidad de la sepsis (sin fallo de órganos) fue del 7% y de la sepsis grave del 27%. Los pacientes con fallo de tres o más
órganos tuvieron una mortalidad del 72%.
Existen pocos datos con respecto a la epidemiología de la sepsis grave en los países latinoamericanos. Recientemente, se ha publicado un estudio multicéntrico brasileño de cohortes, el estudio BASES (2004) [22], que incluyó prospectivamente 1.383 pacientes adultos ingresados en 5 UCI polivalentes, en el que se encontró una incidencia de sepsis,
sepsis grave y shock séptico de 61, 36 y 30 casos por 1.000 pacientes-días de UCI, respectivamente. La mortalidad fue
del 24,3% para los pacientes con SRIS, 34,7% con sepsis, 47,3% con sepsis grave y 52,2% con shock séptico. Para los
pacientes con SRIS sin infección, la mortalidad fue del 11,3%. El foco de infección más frecuente fue el respiratorio. Los
autores realizaron una comparación entre los hospitales privados y públicos, encontrando en los primeros una menor mortalidad (12,5% frente a 28,9%; p< 0,0005). Los pacientes de los hospitales públicos presentaban con mayor frecuencia
sepsis grave y shock séptico que en los hospitales privados, y tuvieron una mayor mortalidad dentro de cada uno de los
estadios de sepsis, a igualdad de gravedad de disfunción de órganos, medida mediante el sistema SOFA. El estudio revela claramente la influencia del nivel socioeconómico tanto en la incidencia como en la mortalidad de la sepsis.
En España también se han dado a conocer datos recientes sobre la epidemiología de la sepsis grave. J Blanco y
col. (comunicación personal) han presentado los datos de un estudio multicéntrico realizado en las UCI de 13 hospita-
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les de Castilla-León y Asturias, durante 6 meses del año 2002, periodo en el que ingresaron 2.619 pacientes adultos
con patología no coronaria, de los que el 11,9% presentaron al menos un episodio de sepsis grave. El 81% de los episodios de sepsis grave se diagnosticaron en el momento del ingreso en UCI, y el resto se presentó durante la estancia
en Cuidados Intensivos. El 67% eran varones y la edad mediana fue de 68 años. El 37% de los pacientes tenían al menos una comorbilidad. El 78% de los casos de sepsis grave tenían fallo de dos o más órganos; los fallos más frecuentes fueron el respiratorio (75%) y el cardiovascular (shock: 68%). La mortalidad en UCI fue del 48%, y la mortalidad hospitalaria del 54%. Fueron variables predictoras de mortalidad: la puntuación SOFA cardiovascular 3 ó 4; la diferencia en
las puntuaciones SOFA entre los días 3 y 1, y el alcoholismo crónico.
La mayoría de los estudios prospectivos realizados hasta ahora han incluido solo pacientes ingresados en UCI, asumiendo que todos o la mayoría de los enfermos con sepsis grave se encuentran ingresados en dichas unidades. Esto
puede no ser el caso, como pone de manifiesto un interesante estudio realizado por Esteban y col. en tres hospitales
del sur de Madrid, y comunicado recientemente (ATS 2004) [23]. En un estudio de cohortes prospectivo evaluaron la
incidencia de sepsis en adultos en un área de 580.000 habitantes de Madrid, durante un periodo de 4 meses del año
2003. Se identificaron 646 pacientes con sepsis, dando una incidencia de 333 casos por 100.000 habitantes y año. El
origen de la infección fue pulmonar en el 50%, urinario o ginecológico en el 19%, y gastrointestinal en el 16%. El 29%
desarrollaron sepsis grave (incidencia de 97 casos por 100.000), y el 9% shock séptico (incidencia de 30 por 100.000).
Más de la mitad de los casos de sepsis grave fueron atendidos fuera de UCI. La mortalidad hospitalaria fue del 13% en
los pacientes con sepsis, 28% con sepsis grave, 46% con shock séptico. Fallecieron en el hospital el 30% de los que
ingresaron en UCI y el 42% de los que recibieron ventilación mecánica.
De los anteriores estudios se desprende una incidencia actual de sepsis grave en los países de nuestro entorno
que parece mantenerse entre los límites de 50 y 100 casos por 100.000 habitantes y año (tabla I); estas cifras en algunos casos pueden subestimar la incidencia real, pudiendo quedar sin detectar casos que no requieren atención en
UCI, pero es improbable que estos casos tengan una influencia importante en la tasa de mortalidad, en el desarrollo de
morbilidades importantes o secuelas duraderas y en costes asistenciales elevados. Las diferencias encontradas en diferentes estudios parecen debidas más a las distintas metodologías empleadas que a diferencias en las tasas de incidencia reales.
Las estimaciones de Esteban y col. [23] se aproximan mucho a las calculadas en otros países, y aunque aún no han
sido publicadas en forma completa, tienen como puntos fuertes el tratarse de un estudio de cohortes prospectivo, tener
una base poblacional e incluir los casos atendidos fuera de UCI; si fueran extrapolables a toda la población española las
cifras de incidencia estimadas en su estudio de 97 por 100.000, y la mortalidad del 28%, y considerando el censo de población en España a 1 de enero de 2003 de 42.717.064 habitantes [24], se producirían anualmente en nuestro país
41.436 casos de sepsis grave, y morirían al año 11.600 personas por esta enfermedad. Estas cifras situarían a la sepsis
grave en el 5º puesto como causa de muerte en España, después de cardiopatías, enfermedades cerebrovasculares, cáncer y enfermedades pulmonares crónicas, aunque contribuyendo además a la mortalidad de todas las anteriores.
Con respecto a la mortalidad de la sepsis grave (tabla II), los estudios con base hospitalaria presentan cifras muy
homogéneas a pesar de haberse llevado a cabo en diferentes países, en distintos periodos de tiempo y con diferentes
Tabla I: Cifras estimadas de incidencia poblacional de la sepsis grave
Nº casos por 100.000 habitantes y año
Australia y Nueva Zelanda (Finfer, 2004)
77
España (Esteban, 2004)
97
Estados Unidos (Martin, 2003)
81
Francia (Brun-Buisson, 2004)
95
Gran Bretaña (Padkin, 2003)
51
Holanda (van Gestel, 2004)
54
Noruega (Flaaten, 2004)
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Tabla II: Mortalidad de la sepsis grave
Mortalidad %
Estudios con base hospitalaria:
España (Esteban, 2004 [23]):
28,0
Noruega (Flaaten, 2004 [21])
27,0
USA (Angus, 2001 [7])
28,6
Estudios centrados en UCI:
Australia y Nueva Zelanda (Finfer, 2004 [18]):
37,5
Brasil (Silva, 2004 [22])
47,3
España (Blanco, 2004):
54,0
Francia (Brun-Buisson, 2004 [15]):
35,0
Gran Bretaña (Padkin, 2003 [19]):
47,0
USA (Angus, 2001 [7]):
34,1
metodologías; por el contrario, los estudios centrados en los enfermos de UCI presentan cifras más elevadas y más dispares, lo que sin duda refleja las diferentes políticas de ingreso y el case-mix de las distintas unidades.
En la infancia hay otros factores que modifican la incidencia y el pronóstico de la sepsis, siendo quizá el factor más
destacado el nivel socioeconómico y sanitario de los distintos países; la prematuridad aumenta el riesgo de infección;
los calendarios de vacunaciones modifican la incidencia de la sepsis grave y el tipo de infecciones que aparecen en este
grupo de edad. Citaremos aquí como ejemplo el de la meningitis [25], que ha pasado en diez años de ser una enfermedad de la infancia a ser más frecuente en adultos, habiendo cambiado la mediana de edad de presentación (en los
países desarrollados) de los 2 a los 25 años como consecuencia de la vacunación de neonatos frente a Haemophilus
influenzae tipo B, y en menor medida por la reciente introducción en el calendario de vacunaciones de la vacuna frente a N. meningitidis serogrupo C, o la vacunación selectiva de niños frente a S. pneumoniae, además de las tradicionales vacunas antivirales.
Recientemente el grupo de Angus ha publicado datos sobre la epidemiología de la sepsis grave en niños y adolescentes
en Estados Unidos, con la misma metodología que en pacientes adultos (2003) [26]. De más de seis millones y medio
de informes de alta evaluados, casi 1,6 millones (el 26%) pertenecían a sujetos de menos de 20 años de edad. Se estimó una incidencia de sepsis grave en niños de 56 casos por 100.000, con diferencias importantes en los distintos tramos de edad: la incidencia fue máxima en el primer año de vida (516 por 100.000), y fue mucho más baja entre los 5 y
los 14 años (21 por 100.000); casi la mitad de los casos de sepsis grave tenían menos de un año de edad. La incidencia de sepsis grave fue un 15% mayor en niños que en niñas. La mortalidad hospitalaria fue de 10,3%, lo que supuso
6,2 muertes por 100.000 habitantes y año. La mitad de los casos de sepsis grave tenían factores predisponentes (49%),
y más de una quinta parte (22,9%) eran neonatos de bajo peso. Las infecciones más comunes fueron las respiratorias
(37%) y la bacteriemia primaria (25%). La mortalidad fue máxima en el grupo de 1 a 12 meses de edad, y fue mucho
mayor en los sujetos con enfermedades predisponentes. La estancia hospitalaria fue de 31 días, con un costo de la hospitalización superior a los 40.000 $ por episodio.
La mortalidad a largo plazo de la sepsis ha sido poco estudiada; la mayoría de los estudios se centran en la mortalidad a corto plazo, habitualmente la mortalidad hospitalaria o la mortalidad a los 28 o 30 días; sin embargo, se ha visto que aproximadamente una cuarta parte de los enfermos con sepsis que fallecen lo hacen después de los 30 primeros días, como consecuencia del uso de medidas agresivas de soporte vital, por lo que es necesario evaluar la mortalidad
del episodio de sepsis al menos al alta hospitalaria, e incluso más allá, quizá a los 90 días [27]. En estudios a largo pla-
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zo se ha puesto de manifiesto que los supervivientes de un episodio de sepsis tienen una esperanza de vida significativamente más corta que los enfermos hospitalizados por otros motivos, incluso teniendo en cuenta la presencia de comorbilidades [28].
La carga económica que supone la asistencia de los enfermos con sepsis grave es muy elevada. En un estudio retrospectivo de cohortes realizado entre 1991 y 2000 se incluyeron más de 16.000 pacientes hospitalizados con sepsis
grave, de los cuales el 81,2% tenían 65 años o más (2003) [29]. La mortalidad hospitalaria fue del 21,2%, la mortalidad
al año del 51,4% y a los 5 años del 74,2%. El coste de la atención médica fue de 44.600 $ durante el ingreso hospitalario inicial, de 78.500 $ al año y de 118.800 $ a los 5 años; la mayor parte de estos costes correspondieron a costes
de hospitalización. En un estudio retrospectivo (2002) [30] se incluyeron datos de 50 UCI participantes en el proyecto
IMPACT durante 2 años, identificándose más de 2.400 pacientes que ingresaron en UCI con sepsis grave. Los pacientes con sepsis eran de mayor edad, más graves, tuvieron una mayor mortalidad y reingresaron en UCI con mayor
frecuencia que los que no tenían sepsis, y los pacientes supervivientes con sepsis tuvieron estancias hospitalarias más
prolongadas que los no supervivientes.
Recientemente se ha publicado una extensa revisión sobre la relación del foco de infección y los microorganismos
causantes y la mortalidad de la sepsis [31]; se incluyeron en el análisis más de 50.000 episodios de infección, encontrándose diferencias notables en la mortalidad de los seis principales focos de infección: bacteriemia, meningitis, neumonía, infecciones de piel y tejidos blandos, peritonitis e infecciones urinarias. Se encontró una interacción significativa entre foco de infección y microorganismos causales, que deben tenerse ambos en cuenta como factores con influencia
pronóstica.
2. CONCLUSIONES
1. La incidencia de sepsis está aumentando a un fuerte ritmo.
2. Las características de los enfermos con sepsis han variado, afectando cada vez más a sujetos de edad avanzada, con importantes comorbilidades, y presenta ahora un curso clínico más complicado (mayor proporción de
casos con sepsis grave, mayor gravedad, más disfunción de órganos).
3. Pese a que la mortalidad de la sepsis sigue siendo elevada, la tendencia ha sido a reducirse ligeramente, como
consecuencia de las mejoras asistenciales, y a pesar de la mayor gravedad que presentan en la actualidad los
enfermos con sepsis. Esto es a costa de unos costes asistenciales muy elevados.
4. A pesar de la reducción de la mortalidad bruta de la sepsis, la tasa de mortalidad poblacional debida a sepsis
se está incrementando, como consecuencia de la incidencia cada vez mayor de la enfermedad, que excede a
la reducción conseguida con las mejoras asistenciales.
5. A pesar de que la sepsis grave es un estadio menos avanzado que el shock séptico y presenta una menor mortalidad, al ser mucho más frecuente, produce más fallecimientos que el shock séptico, por lo que es un problema más importante desde el punto de vista poblacional. Aproximadamente uno de cada tres enfermos con sepsis tiene sepsis grave.
6. La sepsis grave supone aproximadamente el 10% de los ingresos en UCI, y una mayor proporción de sus estancias. La incidencia poblacional de la sepsis grave se encuentra entre 50 y 100 episodios por 100.000 habitantes y año. La mortalidad hospitalaria de los pacientes que ingresan en el hospital por sepsis grave es aproximadamente del 30%.
7. En España se pueden estimar más de 40.000 casos de sepsis grave y cerca de 12.000 muertes por sepsis grave al año.
8. Los seis principales factores pronósticos de la sepsis grave son: la edad, la presencia de comorbilidades (enfermedades de base), la gravedad del proceso agudo (puntuaciones APACHE-II, SAPS-II, MPM), la disfunción
aguda de órganos (puntuaciones SOFA u otras), el foco de infección, y el microorganismo. Estos factores se interrelacionan en el paciente individual de una manera compleja que aún no ha sido bien estudiada.
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Capítulo 3
INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS
AUTORES:
Eduardo Palencia Herrejón
Patricia Santa Teresa Zamarro
Pablo García Olivares
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Gregorio Marañón, Madrid
Palabras clave: Sepsis, Sepsis grave, Shock séptico, Cuidados Intensivos, Campaña «sobrevivir a la sepsis».
1. CONFERENCIA DE CONSENSO DE 2001
La Conferencia de Consenso de 1991 [1], cuyas principales conclusiones se presentan en el capítulo 1 de este libro [2], sirvió para fijar un esquema conceptual sobre la sepsis que ha permitido conocer mejor la historia natural de la
enfermedad, y ha sido ampliamente aceptado y empleado en numerosos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos.
Sin embargo, en los últimos años se han señalado las limitaciones del citado esquema. Las definiciones no tienen en
cuenta suficientemente la fisiopatología de la enfermedad, y no permiten su diagnóstico precoz, que se considera fundamental para mejorar el pronóstico. Aunque los estadios de la sepsis (sepsis, sepsis grave, shock séptico) resultan útiles, cada uno de ellos incluye un conjunto muy heterogéneo de pacientes con riesgos de muerte muy dispares, considerándose un sistema insatisfactorio, tanto para la estratificación clínica de los pacientes, como para el desarrollo de
ensayos clínicos. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), concepto introducido en la conferencia de consenso de 1991 [1, 2], se ha comprobado que es muy prevalente e inespecífico en los enfermos críticos, y no permite
distinguir la sepsis de la inflamación de causa no infecciosa. Por otra parte, en la década de los 90 se produjeron importantes avances en el conocimiento de la sepsis, que hacían aconsejable una revisión de los conceptos fijados en 1991.
Por las citadas razones, se llevó a cabo el año 2001 una conferencia de consenso internacional para revisar las definiciones de la sepsis, y para intentar superar las limitaciones de las hasta entonces existentes [3]. En dicha conferencia participaron las siguientes sociedades científicas: European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), Society of
Critical Care Medicine (SCCM), American College of Chest Physicians (ACCP), American Thoracic Society (ATS) y Surgical Infection Society (SIS).
Los participantes en la conferencia de consenso concluyeron que, aunque la clasificación de sepsis, sepsis grave
y shock séptico no permite un estadiaje preciso de la respuesta del huésped a la infección, sigue siendo útil y válida;
del mismo modo, se recomienda mantener el concepto de SRIS, aun reconociendo su escasa especificidad. A este respecto, los autores de la conferencia de consenso presentan una lista ampliada de signos y síntomas de sepsis, que denominan «criterios diagnósticos de sepsis», que incluye una enumeración no exhaustiva de datos sugestivos de infección, respuesta inflamatoria y disfunción de órganos, de sensibilidad y especificidad desconocidos, que los propios
autores reconocen como arbitrarios, y cuyo esquema clasificatorio parece también dudoso (tabla I).
En la conferencia de consenso se propone además un nuevo esquema de clasificación para la sepsis, análogo al
sistema TNM de clasificación de los tumores, al que denominan «PIRO», esquema que no desarrollan y del que reconocen que es «rudimentario», que consta de cuatro elementos (tabla II):
Los elementos del esquema PIRO han sido algo más detallados en una mesa redonda celebrada en 2003, cuyas
intervenciones han sido publicadas recientemente [4-7]. Cada uno de los elementos del nuevo esquema tiene influencia independiente en la gravedad, el pronóstico y el tratamiento de la sepsis. El sistema se presenta como una plantilla para la investigación futura y como un modelo en desarrollo más que como un producto acabado, y aún no se ha desarrollado ninguna aplicación práctica a partir del mismo. De hecho, sin discutir la validez conceptual del esquema,
parece improbable su implantación en la práctica clínica, de una manera semejante a la que ha logrado el sistema TNM
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Tabla I: Criterios diagnósticos de sepsis. Conferencia de consenso 2001 [3]
Infección, sospechada o documentada, y «algunos» de los siguientes:
Parámetros generales: fiebre, hipotermia, taquicardia, taquipnea, alteración del estado mental, aparición de edemas o balance hídrico positivo, hiperglucemia.
Parámetros inflamatorios: leucocitosis, leucopenia, desviación izquierda, elevación de proteína C activada, elevación
de procalcitonina.
Parámetros hemodinámicos: hipotensión arterial, desaturación venosa mixta de oxígeno, índice cardiaco elevado, parámetros de disfunción de órganos, hipoxemia arterial, oliguria aguda, aumento de creatinina sérica, prolongación de tiempos de coagulación (INR, TPT), trombopenia, íleo, hiperbilirrubinemia.
Parámetros de perfusión tisular: hiperlactacidemia, relleno capilar lento, livideces.
Tabla II: Esquema «PIRO». Conferencia de consenso 2001 [3]
• P: de factores Predisponentes (comorbilidades y factores genéticos)
• I: de Infección (foco, microorganismo y extensión)
• R: de Respuesta del huesped (mediadores y marcadores biológicos)
• O: de disfunción de Órganos
de los tumores.
Mientras que el esquema PIRO no tiene ninguna aplicación práctica actual, el sistema de estadificación tradicional
ha venido a ser ratificado como útil en la selección del tratamiento adyuvante de la sepsis: la proteína C activada estaría indicada en la sepsis grave de alto riesgo, la resucitación precoz y agresiva guiada por objetivos hemodinámicos se
debería emplear en la hipotensión debida a la sepsis y en las fases iniciales del shock séptico, y los corticoides serían
útiles en el shock séptico dependiente de catecolaminas y con insuficiencia suprarrenal relativa. No obstante, en el futuro el tratamiento de la sepsis probablemente se irá adaptando de forma más precisa al perfil de cada paciente individual, incorporando los elementos del esquema PIRO.
2. FORO INTERNACIONAL SOBRE LA SEPSIS
El «International Sepsis Forum» (ISF) [http://www.sepsisforum.org/] se cita aquí por ser quizá la primera iniciativa
contemporánea dirigida específicamente al problema de la sepsis. Es una entidad nacida de la colaboración entre la industria y varias sociedades científicas, cuya misión es mejorar entre los profesionales el conocimiento sobre la sepsis
grave y progresar en el manejo de los pacientes que padecen esta enfermedad. El grupo reconoce la elevada morbilidad y mortalidad de la sepsis grave, y pretende colaborar en la incorporación a la práctica clínica diaria de los avances
científicos habidos en los últimos años.
El ISF ha promovido diversas actividades, tanto científicas como de divulgación (conferencias, debates, reuniones
de trabajo, desarrollo de pautas de actuación clínica, etc.), entre las que destacamos las «Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock», publicadas en un suplemento de la revista Intensive Care Medicine en 2001
[8], que han servido de base para las actuales pautas de actuación de la campaña «sobrevivir a la sepsis», en la que
el ISF participa de forma protagonista.
3. CAMPAÑA “SOBREVIVIR A LA SEPSIS”
La elevada incidencia, morbilidad y mortalidad de la sepsis la convierten en un importante problema sanitario que
requiere la adopción de medidas específicas dirigidas a tomar conciencia del problema, desarrollar pautas de actuación
de acuerdo a los conocimientos más actuales y facilitar su puesta en práctica en la rutina asistencial.
Con estas premisas, en 2002 se inició la campaña «sobrevivir a la sepsis» (CSS) [http://www.survivingsepsis.org/],
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como un esfuerzo conjunto en el que participan tres sociedades científicas, la European Society of Intensive Care Medicine, el International Sepsis Forum, y la Society of Critical Care Medicine. La CSS se ha desarrollado en tres fases:
1.
2.
3.
Declaración de Barcelona
Creación de las pautas de actuación clínica sobre sepsis grave y shock séptico
Implantación de las medidas terapéuticas efectivas en la práctica clínica
3.1. Declaración de Barcelona
Con motivo de la reunión anual de la ESICM celebrada en septiembre de 2002, se hizo pública la que se ha denominado «declaración de Barcelona», documento de toma de posición en que se presentan las bases generales de la
campaña [9]. En él se subraya la elevada mortalidad de la sepsis grave, muy superior a la de enfermedades como el
infarto agudo de miocardio y el ictus, para las que se han desarrollado campañas que han resultado efectivas tanto entre los profesionales como entre la sociedad, y se pone el ejemplo del infarto agudo de miocardio, como una enfermedad que un día no lejano tuvo una mortalidad tan elevada como hoy la sepsis grave, consiguiéndose reducciones muy
significativas de la misma gracias a la aplicación de distintos tratamientos efectivos y a políticas concretas de actuación.
Los autores ponen ejemplos de varias medidas y actitudes terapéuticas que han mostrado en los últimos años su eficacia en la sepsis, brindando la posibilidad de conseguir un objetivo ambicioso, pero alcanzable: reducir la mortalidad
de la sepsis grave en un 25% para el año 2009.
3.2. Guías de práctica clínica sobre sepsis grave y shock séptico
En abril de 2004 se han publicado en las revistas Intensive Care Medicine y Critical Care Medicine, así como en
distintas páginas web (ESICM, ISF, SCCM) las pautas de actuación clínica sobre sepsis y shock séptico, con el respaldo
de 11 sociedades científicas, lo que representa un gran esfuerzo de consenso con pocos precedentes [10, 11].
Las citadas guías han sido desarrolladas y redactadas por expertos mediante una metodología de consenso (metodología Delphi), a partir de las presentadas en el año 2001 por el ISF. Las recomendaciones se han categorizado según el grado de evidencia, siguiendo el esquema propuesto por Sackett en 1989 [12] (tabla III).
En solo dos de las recomendaciones no se alcanzó la unanimidad requerida, y en ambos casos se incluyeron en
el texto final las opiniones discordantes. El documento contiene 18 apartados para pacientes adultos, con un total de
46 recomendaciones, clasificadas según el esquema de la tabla III, y 1 apartado pediátrico con 14 recomendaciones,
que no han sido clasificadas.
El grado de evidencia en que se basan las recomendaciones es escaso: solo 5 de las 46 son de grado A, y dos de
ellas señalan la ineficacia de medidas terapéuticas cuya práctica se abandonó hace años: el uso de megadosis de cor-
Tabla III: Clasificación de recomendaciones y grados de evidencia [12]
Grados de las recomendaciones:
•
•
•
•
•
A: Basada en al menos dos estudios de nivel I
B: Basada en un solo estudio de nivel I
C: Basada en estudios de nivel II
D: Basada en estudios de nivel III
E: Basada en estudios de nivel IV o V
Grados de la evidencia:
• I: Ensayos aleatorizados de tamaño grande con resultados concluyentes (riesgo bajo de falsos positivos y de
falsos negativos)
• II: Ensayos aleatorizados de tamaño pequeño con resultados inciertos (riesgo moderado o alto de falsos positivos o falsos negativos)
• III: Estudios no aleatorizados con controles concurrentes
• IV: Estudios no aleatorizados con controles históricos, y opinión de expertos
• V: Series de casos, estudios no controlados, y opinión de expertos
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ticoides, y la consecución de niveles supranormales de transporte de oxígeno. En cambio, 21 de las recomendaciones
son grado E (basadas en la opinión de expertos), y 5 de grado D (basadas en estudios no aleatorizados). En general,
las recomendaciones que abordan las cuestiones más importantes se basan en grados de evidencia bajos. De esta manera, bastantes de los aspectos del tratamiento recomendado para la sepsis y el shock séptico son discutibles, y algunos pueden incluso considerarse infundados o resultar erróneos. No obstante, su valor global es incuestionable, por lo
que las guías representan de esfuerzo conjunto por homogeneizar el manejo de los pacientes con sepsis basándose
en los conocimientos científicos más actuales. Las pautas se irán revisando tan a menudo como sea necesario a la luz
de los nuevos conocimientos que se produzcan en el futuro; los autores se han comprometido a llevar a cabo una actualización formal de las guías con una periodicidad anual.
La exposición, discusión y crítica detalladas de cada uno de los aspectos del tratamiento de los pacientes con sepsis grave y shock séptico tratados en las guías se abordará en distintos capítulos del libro; hay que decir que ni las recomendaciones son de obligado cumplimiento ni se pretende que sean aplicables a todas las circunstancias concretas
de cada paciente individual, pero con todo, deben considerarse de lectura y aprendizaje obligados para los profesionales
del enfermo crítico.
El documento con las pautas de actuación ha sido ampliamente difundido, y se encuentra disponible en varios sitios de Internet [10]. Nosotros hemos modificado la clasificación de las mismas en lo que nos parece un esquema racional y didáctico (tabla IV).
A continuación destacamos brevemente algunos de los aspectos de las pautas de actuación que nos parecen más
relevantes, y sus puntos más controvertidos:
Resucitación inicial
La resucitación del paciente con sepsis grave que presenta shock séptico, hipotensión o hipoperfusión (acidosis láctica) es una emergencia a corregir con plazos cortos y definidos: debe iniciarse de inmediato aunque el enfermo no esté
ingresado en UCI, y COMPLETARSE EN LAS SEIS PRIMERAS HORAS desde el diagnóstico de sospecha, por medio
de un protocolo de actuación dirigido a alcanzar objetivos hemodinámicos explícitos (tabla V):
Si no se consigue el objetivo de ScO2 a pesar de alcanzarse el rango de presión venosa central mediante la fluidoterapia y de la presión arterial media mediante la fluidoterapia y los fármacos vasoactivos, se debe transfundir para mantener un hematocrito igual o superior al 30% (hemoglobina igual o superior a 10 gr/dl), si es inferior a esta cifra, y/o administrar dobutamina si con el hematocrito en dicho rango la saturación venosa central sigue siendo inferior al 70%.
Tabla IV: Pilares del tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico
1. Resucitación inicial
2. Tratamiento de la infección:
• Diagnóstico y tratamiento del microorganismo
• Diagnóstico y tratamiento del foco infeccioso
3. Tratamiento de la sepsis:
• Proteína C activada
• Corticoides
4. Tratamiento de soporte de las disfunciones orgánicas
Tabla V: Objetivos de la resucitación inicial
Presión arterial media ≥ 65 mmHg
Diuresis ≥ 0,5 ml/kg/hora
Presión venosa central: 8-12 mmHg (si el paciente está en ventilación mecánica: 12-15 mmHg)
Saturación venosa central de oxígeno (ScO2) ≥ 70% ó saturación venosa mixta de oxígeno (SvO2) ≥ 65%
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No hay pruebas de la superioridad de cristaloides o coloides. El ritmo de infusión debe ser rápido: 20 ml/kg de cristaloides (o su equivalente de coloides) en los primeros 30-60 minutos si hay hipotensión, continuando en función de la
respuesta obtenida y de la consecución de los objetivos hemodinámicos (tabla V); típicamente, el paciente con shock
séptico requerirá alrededor de 5 L de cristaloides en las primeras seis horas, y una proporción importante precisan noradrenalina, transfusión o dobutamina con este esquema terapéutico.
Estas recomendaciones reciben un grado B, y se basan enteramente en el estudio de Rivers y col. [13], que tiene
las siguientes limitaciones [14]: 1) se trata de un estudio realizado en un solo centro, con un escaso número de pacientes,
y debería ser obligado en dichas circunstancias intentar replicarlo; 2) las intervenciones no se realizaron a ciegas, lo que
introduce la posibilidad de sesgos, y 3) en el estudio no se aplicó una medida terapéutica única, sino un protocolo que
incluyó diversas medidas diagnósticas y terapéuticas, lo que no demuestra que cada una de dichas medidas sea eficaz; en estas condiciones, recomendar la adopción en bloque de todas ellas, resulta arriesgado desde el punto de vista científico. De hecho, muchas de las medidas individuales empleadas son de utilidad y eficacia dudosas. Así, se han
criticado el valor de la presión venosa central como indicador de la precarga en el enfermo crítico, la recomendación de
monitorizar la saturación venosa central de oxígeno y la de mantener el hematocrito por encima del 30% [15]. Los autores de las guías asumen que la saturación venosa central de oxígeno (de vena cava superior) y la saturación venosa mixta de oxígeno (de arteria pulmonar) son equivalentes, lo que no es cierto [16].
El principal valor de las recomendaciones sobre la resucitación inicial, sin embargo, radica en el énfasis puesto en
la precocidad y la agresividad de la resucitación, que debe iniciarse fuera de la UCI, y en la necesidad de implantar un
protocolo para llevarla a cabo, que deberá adaptarse a nivel local para que se pueda traducir en una mejora asistencial. En las guías de práctica clínica no se especifica un aspecto que nos parece importante puntualizar: la resucitación
precoz guiada por objetivos hemodinámicos no se aplicó en el estudio de Rivers a todos los pacientes con sepsis grave, sino solo a un subgrupo: el de pacientes con shock, hipotensión o hiperlactacidemia; solo en estos pacientes estaría por tanto indicada la resucitación.
Es necesario subrayar también que no es infrecuente encontrar pacientes sépticos sin hipotensión ni shock, pero
con elevación del lactato, como único indicador de hipoperfusión, que es también un marcador de mal pronóstico; por
tanto, ES FUNDAMENTAL LA DETERMINACIÓN SISTEMÁTICA Y PRECOZ DE LACTATO ARTERIAL EN TODO PACIENTE SÉPTICO, aunque aparentemente presente estabilidad hemodinámica. En algunos centros la determinación
inmediata de lactato arterial puede no estar inmediatamente disponible, y en dichos casos se recomienda emplear otros
indicadores de hipoperfusión, como el anion gap o el déficit de bases. Si el único criterio de sepsis grave fuese, pongamos por caso, la trombopenia, no estaría indicada la resucitación. No todos los pacientes con sepsis grave deben ser
atendidos forzosamente en UCI, pero sí se debería ingresar lo antes posible a todos los que presentan hipoperfusión,
hipotensión o shock, sin que el retraso en el ingreso en UCI suponga un retraso en la instauración del tratamiento.
Tratamiento de la infección
Como medidas iniciales consideradas también una emergencia, que se deben realizar simultáneamente con la resucitación inicial, se incluyen el diagnóstico del microorganismo (toma de muestras, siendo obligada la toma de hemocultivos, y del foco sospechoso) y la localización de la infección (exploración física y pruebas de imagen), así como el
inicio de tratamiento antibiótico empírico adecuado (y casi siempre de amplio espectro) por vía intravenosa EN LA PRIMERA HORA desde el diagnóstico de sepsis grave. La elección del antibiótico debe tener en cuenta el contexto epidemiológico y el foco de la infección, así como los patrones de sensibilidad y resistencia locales (de la comunidad y del
hospital). El tratamiento de la infección incluye el control del foco adecuado a cada circunstancia (drenaje de colecciones, desbridamiento de tejidos, retirada de dispositivos, resección de órganos).
Una parte importante de las infecciones que en la actualidad son causa de sepsis grave son las infecciones nosocomiales, y las asociadas a la aplicación de medidas terapéuticas (dispositivos invasivos, fármacos quimioterápicos o
inmunosupresores, etc.), y este aspecto importante no se ha tratado en las guías. En futuras ediciones de las pautas
de actuación clínica se debería prestar mayor atención que en las actuales al desarrollo y mantenimiento de sistemas
de vigilancia de la infección nosocomial, que, como el ENVIN [17] han demostrado utilidad para conocer las tasas de
infección y los patrones de susceptibilidad locales a antibióticos. La importancia de la precocidad y la adecuación del
tratamiento antibiótico en el pronóstico de la sepsis grave y el shock séptico ha sido puesta de manifiesto por varios de
los autores que colaboran en este curso [18, 19, 20].
Tratamiento de la sepsis
Tratamiento de la sepsis grave con proteína C activada: La proteína C activada humana recombinante es el primer tratamiento que ha conseguido reducir la mortalidad de los pacientes con sepsis grave [21, 22]; se debe emplear,
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en ausencia de contraindicaciones, en la sepsis grave con riesgo elevado de muerte: en presencia de shock séptico o
insuficiencia respiratoria inducida por la sepsis que requiera ventilación mecánica, en pacientes con dos o más fallos
de órganos o en pacientes con una puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas [11]; la eficacia del tratamiento parece mayor si se instaura en las primeras 24 horas [23].
Tratamiento del shock séptico con corticoides: En los pacientes con shock séptico y necesidad continuada de fármacos vasoactivos a pesar de una adecuada resucitación con líquidos estaría indicado el empleo de
dosis «bajas» de hidrocortisona (200-300 mg/día en dosis divididas o en infusión continua, durante un máximo de
siete días, sola o asociada a fludrocortisona enteral) [24]. Aunque este aspecto es controvertido, se recomienda
iniciar el tratamiento después de realizar una prueba corta de ACTH, y continuar el mismo solo si dicha prueba
demuestra la existencia de insuficiencia suprarrenal (cortisol tras estimulación no superior al basal en al menos
9 mcg/ml). Esta estrategia requiere la disponibilidad de los resultados de la prueba de ACTH en las 24 o 48 horas siguientes.
Tratamiento de soporte
Manejo de líquidos y vasopresores: No existen pruebas concluyentes de la superioridad de un tipo de fluidoterapia (cristaloides o coloides) con respecto a otras, ni de un fármaco vasoactivo con respecto a otros, aunque los dos
fármacos de primera elección se consideran la noradrenalina o la dopamina. La dopamina a dosis bajas no es eficaz
para preservar la función renal de los pacientes con sepsis grave. Todos los pacientes que requieren fármacos vasopresores deben tener monitorización invasiva de la presión arterial, y los fármacos se deben administrar por vía central
tan pronto como sea posible. No está indicado el tratamiento inotrópico (dobutamina) para aumentar el transporte de
oxígeno a niveles supranormales, pero sí estaría indicado en pacientes ya replecionados con líquidos y normotensos,
si persisten signos de hipoperfusión (saturación venosa mixta o central de oxígeno inferior a 70%, hiperlactacidemia) o
bajo gasto cardiaco [25].
Hemoderivados: Se recomienda mantener las cifras de hemoglobina mediante transfusiones de concentrados de
hematíes entre 7 y 9 g/dl, salvo durante la resucitación inicial, en presencia de hemorragia activa, acidosis láctica o enfermedad coronaria [26]. No está indicada la administración de eritropoyetina ni de antitrombina. La administración de
plaquetas o plasma fresco congelado está indicada en presencia de trombopenia o prolongación de los tiempos de coagulación, cuando hay hemorragia activa o se van a realizar procedimientos invasivos.
Ventilación mecánica en lesión pulmonar aguda y síndrome de distrés respiratorio agudo: Se recomienda
la ventilación protectora, con limitación del volumen corriente a 6 ml/kg de peso predicho y de la presión meseta a menos de 30 cm H2O. Para mantenerse dentro de estos límites se deben tolerar la hipercapnia y la acidemia moderada, salvo en el caso de hipertensión endocraneal [27]. No están claros los niveles de PEEP más adecuados, los métodos de medición empleados para ajustar la PEEP ni las combinaciones óptimas de FiO2 y PEEP, aunque se
recomienda seguir las empleadas en el ensayo clínico del ARDS-Network [27]. El decúbito prono es una opción a
considerar, aunque sus indicaciones no están definidas. Se recomienda emplear en los enfermos intubados la elevación de la cabecera (45º), como método de prevención de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV). Las
guías no discuten el papel de la descontaminación digestiva selectiva en la prevención de la NAV, de las maniobras
de reclutamiento y de los modos alternativos de ventilación, como la controlada por presión. Se recomienda emplear
un protocolo de destete mediante la prueba con tubo en T, como medio de evaluar la capacidad de prescindir de la
ventilación mecánica [28].
Manejo de la analgesia, sedación y bloqueo neuromuscular: Es fundamental emplear dichos fármacos siguiendo
un protocolo de actuación claro, que atienda a objetivos de sedación individualizados para cada enfermo en cada circunstancia concreta, y emplee alguna de las escalas de sedación validadas. Se deben articular medidas para evitar la
sobredosificación de analgésicos y sedantes, como la interrupción diaria [29] o la reducción drástica de las dosis durante al menos varias horas, o el empleo de dosis intermitentes en lugar de las infusiones continuas. El empleo de bloqueantes neuromusculares debe restringirse al máximo, utilizando preferentemente dosis intermitentes, y monitorizando el grado de bloqueo mediante la técnica del tren de cuatro estímulos cuando sea imprescindible el uso de infusiones
continuas.
Control de las glucemias y prioridad de la nutrición enteral: Se recomienda el control estricto de las glucemias
en cifras lo más cercanas posibles a la normalidad (por debajo de 150 mg/dl). Para lograrlo es casi siempre necesario,
al menos inicialmente, el uso de una infusión continua de insulina, y la determinación frecuente de las glucemias. A esta
recomendación se le ha asignado nivel D, y se basa en el estudio de van der Bergue [30], que encontró una reducción
de la mortalidad con esta medida en pacientes quirúrgicos no sépticos, por lo que la extrapolación a los pacientes con
sepsis grave y shock séptico resulta arriesgada.
Profilaxis de la trombosis venosa profunda y la hemorragia digestiva por úlceras de estrés: Todos los pacientes
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CAPÍTULO 3: INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS
con sepsis grave deben recibir profilaxis de trombosis venosa profunda mediante dosis subcutáneas de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular; en los pacientes con contraindicaciones a esos fármacos se deben emplear
medios mecánicos de profilaxis (compresión mecánica intermitente). Todos los pacientes con sepsis grave deben recibir profilaxis de la úlcera de estrés, considerándose el tratamiento estándar los antagonistas de los receptores H2, sin
que el uso de inhibidores de la bomba de protones hayan sido comparados con el tratamiento estándar. El sucralfato
se considera menos eficaz. Las recomendaciones de este apartado no se basan en estudios realizados en pacientes
con sepsis grave, sino en enfermos críticos en general.
3.3. Tercera fase: implantación de las guías de práctica clínica
Las guías de práctica clínica son el método habitual por el que las sociedades científicas plasman sus recomendaciones para el tratamiento de las enfermedades más frecuentes; sin embargo, pocas consiguen su objetivo de conseguir un cambio rápido en las actuaciones clínicas de los profesionales a los que van dirigidas.
En la búsqueda de metodologías más efectivas, se ha encontrado que el desarrollo de paquetes concretos de medidas puede facilitar la implantación de las guías de práctica clínica. Se denominan «bundles» (que aquí se traducirá
«paquetes») a un conjunto de intervenciones sobre una determinada enfermedad, que, puestas en práctica de modo
sinérgico, consiguen mejores resultados que si se realizan por separado.
Un paquete de medidas efectivas debe reunir las siguientes características: cada uno de sus componentes tiene
un sólido fundamento, de manera que se considera una práctica ampliamente aceptada desde el punto de vista científico, y no llevarlo a cabo sería considerado un fallo en el proceso asistencial. Los distintos componentes del paquete
se llevan a cabo simultáneamente, en el mismo tiempo y espacio; el cumplimiento habido con cada uno de los componentes se puede comprobar fácilmente, y registrarse como sí/no, de modo que el cumplimiento del paquete completo
de medidas puede también calificarse como sí/no (cumplido, si se llevan a cabo todos sus componentes; no cumplido
si se deja de llevar a cabo alguno de ellos).
La construcción de estos paquetes pasa por varias fases, desde la identificación del área clínica en el que se quiere obtener una mejora, la revisión crítica y sistemática de la literatura médica para identificar las medidas a tomar, determinar qué aspectos de la práctica clínica necesitan una mejora, seleccionar las medidas a incluir en el paquete, y evaluar la ideoneidad del conjunto. Las medidas individuales que se seleccionan para incluir en los paquetes lo son en
base a la importancia que se les concede y al estudio e identificación de lagunas en la práctica actual: así, por ejemplo, el uso de profilaxis antitrombótica no se incluiría por ser ya una medida ampliamente utilizada, por lo que proponer
su uso no supondría ninguna mejora, y, por otra parte, su impacto en la mortalidad a corto plazo de los enfermos con
sepsis grave sería difícil de evaluar.
Se han desarrollado los siguientes conjuntos de medidas, por parte del Institute for Healthcare Improvement [31],
que se deben poner en práctica en las primeras 6 y 24 horas de los pacientes con sepsis grave o shock séptico.
Tabla V. Paquetes de medidas para el tratamiento inicial de la sepsis
Resucitación: primeras 6 horas
1. Medición del lactato sérico
2. Obtención de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico
3. Inicio precoz del tratamiento antibiótico: en las tres primeras horas desde la llegada del paciente a urgencias
o en la primera hora desde el inicio en el paciente ingresado
4. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/l: iniciar la resucitación con un mínimo de 20 ml/kg de cristaloides (o su equivalente de coloides); iniciar vasopresores para mantener la presión arterial ≥ 65 mmHg
durante y después de la resucitación con líquidos
5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/l: mantener la PVC entre 8 y 12 mmHg (12-15 mmHg en
el paciente intubado); mantener la ScO2 ≥ 70% mediante transfusión y/o dobutamina, si está indicado
Tratamiento: primeras 24 horas
1.
2.
3.
4.
Proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo
Hidrocortisona en el shock séptico
Insulina para mantener la glucemia por debajo de 150 mg/dl
Presión meseta inferior a 30 cmH2O en pacientes en ventilación mecánica
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CAPÍTULO 3: INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS
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Capítulo 4
TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE
AUTORES:
Eduardo Palencia Herrejón
Pablo García Olivares
Patricia Santa Teresa Zamarro
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Gregorio Marañón, Madrid
Palabras clave: Sepsis, Sepsis grave, Shock séptico, Lactato, Hemocultivos, Antibioterapia, Resucitación, Presión venosa central,
Saturación venosa central de oxígeno, Proteína C activada, Hidrocortisona, Campaña «Sobrevivir a la sepsis», Indicadores de calidad,
Cuidados Intensivos.
1. INTRODUCCIÓN
“Todo el mundo piensa alguna vez en hacer las cosas mejor… tener buenas intenciones es fácil, pero conseguir
los resultados que deseamos es bastante más complicado” [1].
La sepsis grave es una entidad frecuente, con una incidencia de entre 50 y 100 nuevos casos por 100.000 habitantes y año y una mortalidad del 30% [2]. En los últimos años se han producido suficientes avances científicos en el
tratamiento de la sepsis grave como para que se haya considerado posible mejorar su pronóstico de manera significativa, y, de acuerdo a ello, se ha trazado un objetivo muy preciso: reducir su mortalidad en un 25% en los próximos cinco años [3].
El importante grado de consenso que se ha conseguido a nivel internacional con la campaña “Sobrevivir a la sepsis” (CSS) se ha traducido en la creación y mantenimiento de unas guías de práctica clínica [4], y ahora entramos de
lleno en la tercera fase, que es la más importante: el desarrollo de herramientas dirigidas a reducir la mortalidad de la
sepsis grave y su aplicación en nuestro lugar de trabajo (tabla I). Si en el capítulo 1 de este curso decíamos que en España puede haber 12.000 muertes al año por sepsis grave [2], la puesta en práctica de este plan podría salvar en nuestro país 3.000 vidas al año.
“Implementar” los avances científicos significa incorporarlos al proceso asistencial, lo que requiere la adopción de
una metodología de trabajo. El modelo que se ha propuesto para aplicar los avances científicos en la sepsis grave a la
práctica diaria ha probado su eficacia en el mundo de la empresa, y se basa en el esquema “PDSA” (Plan-Do-StudyAct) [1], que en esencia es un proceso iterativo que pasa una y otra vez por las siguientes fases:
•
•
•
•
Planificar las medidas a tomar
Ensayar las medidas planeadas
Evaluar los resultados
Actuar en consecuencia
Tabla I: Campaña sobrevivir a la sepsis
Fase I: Declaración de Barcelona, 2002
Fase II: Guías de práctica clínica, 2004
Fase III: Promover cambios en el proceso asistencial: 2005-2009
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SEPSIS GRAVE
Cualquier plan de mejora comienza con la identificación del problema y la especificación de un objetivo, para cuya
consecución se propone la aplicación de una serie de medidas consideradas eficaces. Los aspectos cuantitativos del
plan de mejora son esenciales para conseguir los objetivos: es necesario medir los resultados obtenidos y el grado de
cumplimiento de las medidas adoptadas para alcanzarlos. El error más frecuente que dificulta la mejora asistencial es
no comparar los resultados existentes con los que se pretende alcanzar, y no medir el grado de cumplimiento de las medidas que se han propuesto para llegar a conseguir esos resultados: la ausencia de medición y de comparación desactivan
el proceso de cambio.
Pongamos un ejemplo: el objetivo es reducir la mortalidad de nuestros pacientes con sepsis grave y shock séptico en un 25%; para ello, debemos aplicar una serie de medidas, de eficacia probada, que se consideran el “estándar”
asistencial (se deberían llevar a cabo en todos los casos), basadas en las recientemente publicadas pautas de actuación para la sepsis grave y el shock séptico [4], pero sospechamos que en nuestro hospital esto se va a ver dificultado por distintos problemas: en los enfermos atendidos en urgencias o en planta no siempre se diagnostica la
sepsis grave con la suficiente precocidad, lo que impide la aplicación de las medidas terapéuticas cuando son más
eficaces; la determinación de lactato en sangre arterial, que queremos emplear para seleccionar los pacientes en que
iniciar una resucitación más agresiva no se pide de manera rutinaria, y cuando se hace el resultado tarda bastante
tiempo en llegar; la enfermería suele pautar el tratamiento antibiótico a horas determinadas, lo que en ocasiones retrasa bastante la primera dosis (a pesar de que se han prescrito en el tratamiento médico a las 19:00 horas, pongamos por caso, la enfermera pauta la primera dosis a las 24:00 horas), y hay veces en que se olvida solicitar hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico si en ese momento no hay fiebre, incluso en pacientes con
sepsis grave.
Para confirmar y cuantificar estos problemas, realizamos una revisión retrospectiva de las historias clínicas de los
enfermos que han ingresado en nuestra unidad en los últimos dos meses con sepsis grave y shock séptico, a fin de averiguar el retraso que sufre su detección, anotar qué número y porcentaje se identifican en las dos primeras horas, comprobar su procedencia (urgencias, planta, UCI, quirófano, otros centros), si se les realizó determinación de lactato y hemocultivos, el retraso sufrido por estas determinaciones, el tiempo transcurrido desde la petición de lactato hasta la
extracción de sangre y la llegada del resultado de laboratorio, si los hemocultivos se realizaron antes de iniciar el tratamiento antibiótico, el tiempo transcurrido desde la orden de prescripción de los antibióticos hasta la administración de
la primera dosis, etc.
Se inicia un ciclo de sesiones en distintos departamentos del hospital donde se explica la problemática de la sepsis grave, el tratamiento actual y los objetivos que se pretende conseguir; se programan reuniones, donde se discute
con los médicos y enfermeras de planta y de urgencias un programa de alerta basado en la aparición de signos precoces, a partir de los cuales activar el “código de sepsis”, lo que incluye el aviso al intensivista, el comienzo de la fluidoterapia y la realización inmediata de una batería analítica que incluye la determinación de lactato y la toma de hemocultivos;
se habla con el personal de laboratorio para que gestionen la determinación de lactato como una muestra urgente y prioritaria; se discute con la enfermería la importancia del inicio precoz del tratamiento antibiótico, la comprobación previa
de que se han obtenido al menos dos hemocultivos y la disponibilidad inmediata de los antibióticos de uso más habitual. Se decide poner carteles recordatorios de la necesidad de obtener hemocultivos en la farmacia de la Unidad, junto a los estantes donde se encuentran los antibióticos, y se discute con el laboratorio de urgencias la conveniencia de
modificar los volantes de petición para incluir el “perfil de sepsis”, que, una vez solicitado, incluya de manera rutinaria
la determinación de lactato urgente, a realizar y enviar en el mismo momento que la gasometría arterial. Mientras se
decide y resuelve esta última cuestión, se incluye la petición de lactato en la bolsa con tubos de analítica de ingreso en
urgencias y en UCI, para evitar olvidos.
En los días siguientes a la implantación de estas medidas se discute con todo el personal implicado las dificultades encontradas y los cambios necesarios para corregir errores y mejorar la funcionalidad de las mismas; transcurridos quince días se realiza una nueva revisión de las historias clínicas para comprobar los cambios que se han producido con las medidas tomadas, analizar las razones que puedan haber impedido un mayor grado de cumplimiento y buscar
posibles soluciones, y así sucesivamente.
En todo este proceso, del que aquí solo hemos hecho un esbozo muy básico, el factor humano y la organización
asistencial son fundamentales. Ninguna medida terapéutica puede por sí sola mejorar la mortalidad de una enfermedad; son las personas las que lo consiguen, disponiendo de unos medios adecuados y trabajando con ellos de un modo
determinado, teniendo en cuenta tres aspectos fundamentales:
1. Los protocolos de actuación deben incluir no solo la aplicación de las medidas terapéuticas consideradas eficaces, sino también los aspectos prácticos que las hagan lo más efectivas posible; estas cuestiones de procedimiento (la “letra pequeña”) se deben introducir en cada centro, pues en muchas ocasiones no son trasladables a otros ámbitos asistenciales.
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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE
2. Para conseguir la máxima efectividad es fundamental considerar al enfermo con sepsis grave como sujeto
de un proceso asistencial continuo, desde el momento en que se inicia la atención médica hasta que la enfermedad se resuelve; esto requiere un elevado grado de colaboración entre los distintos servicios médicos
implicados, principalmente los de urgencias y cuidados intensivos, que deben trabajar conjuntamente con los
mismos protocolos de actuación, y el soporte de los laboratorios de bioquímica y microbiología y otros servicios centrales.
3. Las medidas terapéuticas individuales forman parte de un conjunto más amplio de actuaciones, generales y específicas, cuya aplicación sinérgica es fundamental para conseguir el mayor beneficio clínico.
Se ha señalado que la mayor oportunidad de mejorar el pronóstico de nuestros pacientes en los próximos 25
años no va a venir probablemente del descubrimiento de nuevas terapias, sino del uso más efectivo de las ya existentes [5]. Enfermedades tan complejas como la sepsis grave requieren la adopción de un conjunto de actuaciones y
tratamientos muy heterogéneos, cada uno de los cuales será poco útil de forma aislada, si no se integra en un proceso terapéutico global, que atienda las distintas facetas de la enfermedad: lo que se gana con un tratamiento antibiótico adecuado se puede perder si luego no se ventila al enfermo correctamente, la utilidad de la proteína C activada puede disminuir si el tratamiento se demora de forma injustificada 24 o 48 horas, el empleo de corticoides para mejorar
la situación hemodinámica en el shock séptico puede favorecer la aparición de hemorragia digestiva si no se asocia
tratamiento con protectores gástricos, o un exceso de sedación puede prolongar la duración de la ventilación mecánica y favorecer la aparición de neumonía nosocomial y de alteraciones neuromusculares persistentes, limitando la
utilidad de las otras medidas.
2. “SEPSIS BUNDLES”, O PAQUETES DE MEDIDAS
En Estados Unidos la 3ª fase de la campaña ha arrancado con la colaboración entre la CSS y el IHI (“Institute for
Healthcare Improvement”), organización que promueve cambios en las estructuras y los procesos sanitarios basados
en la evidencia científica a fin de conseguir una mejora en los resultados [http://www.ihi.org/]. Esta organización ha ensayado con éxito una estrategia y metodología de cambio, el desarrollo de “bundles”, o paquetes de medidas concretas, cuyo cumplimiento es fácil de comprobar y sus efectos fáciles de medir. Cada paquete de medidas consta de elementos individuales que se consideran de eficacia demostrada y que son aceptados mayoritariamente, por contar con
suficiente respaldo científico (son por tanto considerados “estándar”); si estos elementos se aplican de manera sistemática y conjuntamente con otros igualmente eficaces, se deben traducir en unos resultados positivos; el efecto beneficioso del conjunto se considera superior al efecto de las medidas individuales, porque todas juntas actúan sinérgicamente en beneficio del enfermo. Este concepto es fundamental en situaciones complejas como la sepsis grave, en que
el resultado final depende de aspectos tan dispares como la resucitación inicial, el tratamiento antibiótico, las medidas
de soporte, los tratamientos adyuvantes o la prevención de complicaciones. La principal ventaja de los paquetes de medidas es que tanto su cumplimiento como su efecto se pueden medir fácilmente y a corto plazo a nivel de cada centro,
que puede así detectar y cuantificar los aspectos susceptibles de mejora, y también a nivel nacional o supranacional,
lo que permite compartir experiencias y comparar resultados. La última versión de las “sepsis bundles” ha sido publicada en la web del IHI en febrero de 2005.
Siguiendo con nuestro ejemplo: se decidió la implantación de dos paquetes de medidas, uno para llevar a cabo en
las seis primeras horas de evolución de los pacientes con sepsis grave (medidas para la resucitación) y otro para las
primeras 24 horas (medidas terapéuticas de instauración precoz), con algunas modificaciones respecto al modelo propuesto por el IHI. En los dos meses anteriores a iniciarse su implantación, las medidas A, B y C se realizaban en el 12%,
26% y 34% de los casos, respectivamente, y la mortalidad hospitalaria de los enfermos con sepsis grave ingresados
en UCI fue del 54%; dos meses después de la implantación de los paquetes de medidas, la A, B y C se realizaban en
el 42%, 74% y 68%, respectivamente, y en este periodo de tiempo la mortalidad de la sepsis grave descendió hasta el
44%.
Animados por los resultados, decidimos modificar algunos aspectos del plan anterior, para intentar aumentar el
grado de cumplimiento de las medidas A, B y C, y diseñamos un gráfico [5] en el que recogeríamos la evolución temporal del grado de cumplimiento de cada medida y los resultados obtenidos.
Los paquetes de medidas diseñados por la CSS y el IHI constituyen una propuesta de mejora, basada en los
conocimientos actuales, que pretende maximizar la efectividad del tratamiento de la sepsis grave, y se enmarca en
un esfuerzo conjunto internacional por reducir su mortalidad. Son el resultado de un trabajo diseñado cuidadosamente por expertos en la materia, siguiendo una metodología rigurosa y teniendo en cuenta tanto los aspectos
científicos como los organizativos. Sin embargo, se plantea la duda de si se deben adoptar en bloque y sin modificación todas las medidas propuestas por la CSS y el IHI, que se han creado pensando en un entorno asistencial
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concreto, y cuyo desarrollo no ha contado con un nivel de participación tan alto como el que tuvieron las guías de
práctica clínica.
En su formulación actual presentan algunos inconvenientes que pueden limitar su aplicación: se propone como
estándar una técnica, la monitorización de la saturación venosa central de oxígeno, que no cuenta con suficiente
soporte científico, y que no ha tenido hasta ahora ninguna implantación en nuestro entorno; considerar esta medida como estándar puede hacer que muchos centros renuncien a participar en el proyecto. En cambio, respecto a
otras medidas como son la indicación de proteína C activada o el uso de corticoides, no se concretan las recomendaciones que sí dieron las guías de práctica clínica, por lo que se deben especificar a nivel local; la falta de
definición de normas claras para el uso de proteína C activada e hidrocortisona puede suponer en la práctica un
retroceso innecesario, aunque por otra parte los paquetes de medidas estimulan el desarrollo de protocolos de actuación en cada centro.
Finalmente, algunas de las medidas propuestas, como el uso de corticoides o el control estricto de las glucemias,
aunque ampliamente aceptadas, no cuentan con un respaldo científico inequívoco, y se están llevando a cabo en la actualidad ensayos clínicos que pueden modificar su aplicación en el futuro. Sin embargo, esto no supone una limitación,
pues la práctica clínica no se puede basar únicamente en evidencias definitivas e irrefutables, ni los enfermos admiten
una actitud escéptica y contemplativa ante su enfermedad.
Por los anteriores motivos, probablemente las “sepsis bundles” no son en su versión actual aplicables en su totalidad de modo universal, pero son una herramienta de gran calidad que no hay que desperdiciar. Se pueden llevar a cabo
reuniones a nivel local, donde se consensúe la adopción de estos paquetes o por el contrario se decida la adopción de
otros, con las modificaciones que se consideren oportunas. Los paquetes de medidas alternativos que se pudieran crear deberían estar sujetos a una metodología de trabajo similar a la propuesta por la CSS y el IHI: definir paquetes concretos de medidas, planificar en cada centro la manera de aplicarlos, comprobar su cumplimiento, medir los resultados
que siguen a su implantación, reevaluar su idoneidad y proponer mejoras que los hagan más efectivos [6]. Los paquetes de medidas juegan así un papel fundamental en el proceso de cambio del tratamiento de los pacientes con sepsis
grave (tabla II).
El elemento fundamental en el manejo de la sepsis grave y el shock séptico es la rapidez en la instauración de las
medidas terapéuticas, lo que requiere previamente su detección precoz, para lo que cada centro debe desarrollar las
herramientas necesarias; probablemente la más práctica sea el diseño de un “código de sepsis grave”, que active una
respuesta organizada ante la aparición de determinadas señales (signos, síntomas y exploraciones complementarias)
de alarma, allá donde se produzcan. El empleo de definiciones precisas es fundamental para llevar a cabo los controles cuantitativos del plan de mejora; en la tabla III se proponen algunas.
A continuación se exponen los paquetes de medidas propuestos por la CSS y el IHI (tablas IV y V), cuyo enunciado se sigue de comentarios, recomendaciones y referencias bibliográficas.
Tabla II: Proceso de cambio para la sepsis grave
Objetivo: Disminuir la mortalidad de la sepsis grave en un 25%
Medios: Las medidas terapéuticas propuestas en las guías de práctica clínica basadas en la evidencia
Herramientas: Paquetes de medidas («sepsis bundles») propuestos en la Campaña Sobrevivir a la Sepsis
Aplicación local:
•
•
•
•
•
Programa de formación y concienciación
Ámbito principal: urgencias y cuidados intensivos
Diagnóstico precoz: “código de sepsis”
Desarrollo de protocolos de actuación locales, basado en los paquetes de medidas
Proceso de mejora: esquema “PDSA”
Control del cambio:
• Proceso asistencial:
Porcentaje de diagnósticos precoces (en las dos primeras horas)
Porcentaje de cumplimiento de los paquetes de medidas
• Resultado:
Mortalidad hospitalaria: conseguir una reducción del 25%
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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE
Tabla III: Clasificación y definiciones operativos en la sepsis
Sepsis (SRIS de causa infecciosa)
Sepsis grave (sepsis con uno cualquiera de los tres siguientes):
• Disfunción aguda de uno o más órganos
• Hipoperfusión (hiperlactacidemia)
• Hipotensión (transitoria o persistente)
Sepsis grave «de alto riesgo» (sepsis grave con uno cualquiera de los dos siguientes):
•
•
•
•
•
•
Disfunción aguda de dos o más órganos
APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas
Probabilidad de muerte ≥ 30% por cualquier sistema de puntuación (SAPS, APACHE, MPM)
Shock séptico (necesidad de vasopresores)
Lactato > 4 mmol/l.
Necesidad de ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria debida a la sepsis
Shock séptico: Hipotensión refractaria a fluidoterapia, con necesidad de vasopresores
Definiciones:
• Hipotensión: presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg o presión arterial media inferior a 70 mm Hg, o disminución de la presión arterial sistólica en 40 mm Hg con respecto a la basal
• Hipoperfusión: elevación de los niveles de lactato en sangre arterial por encima del límite superior de lo normal (2 a 2,5 mmol/L en distintos laboratorios); sin embargo, el límite para iniciar la resucitación por objetivos
hemodinámicos y para considerar la sepsis grave como de alto riesgo es 4 mmol/L
• Disfunción de órganos: La disfunción debe ser aguda y achacable a la sepsis
Criterios de ingreso en UCI: Sepsis grave «de alto riesgo»
Criterios de disfunción aguda de órganos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Necesidad de fármacos vasoactivos (shock séptico)
Hipoxemia grave (pO2/FiO2 < 200), o necesidad de ventilación mecánica
Recuento de plaquetas < 100.000/mm3, o recuento basal / 2
Creatinina > 2 mg/dl o creatinina basal x 2, o diuresis < 0,5 ml/kg/h más de 2 horas
Bilirrubina > 2 mg/dl o bilirrubina basal x 2
Glasgow < 15 puntos
3. MEDIDAS A IMPLEMENTAR EN LAS PRIMERAS SEIS HORAS
Las siguientes medidas se deben iniciar lo antes posible, y deben completarse y puntuarse dentro de las seis primeras horas desde la identificación de la sepsis grave. El objetivo es cumplir todas las medidas en el 100% de los pacientes con sepsis grave. Algunos elementos no se llevarán a cabo si la situación clínica no lo requiere (p.ej.: la monitorización de la presión venosa central o la saturación central de oxígeno en ausencia de shock o lactato > 4 mmol/L),
pero se debe considerar siempre su puesta en práctica.
3.1. Medición del lactato sérico
Comentarios:
La hiperlactacidemia es frecuente en los pacientes con sepsis grave o shock séptico, y habitualmente indica metabolismo anaerobio e hipoperfusión, aunque puede deberse a un aclaramiento reducido de lactato en presencia de insuficiencia hepática, o a disfunción metabólica celular sin hipoperfusión global. En diversos estudios se ha encontrado
que los niveles de lactato tienen un valor pronóstico independiente de la hipotensión, especialmente si persisten elevados tras la resucitación inicial. La hiperlactacidemia puede ser el único indicador de hipoperfusión en pacientes normotensos, e indica la necesidad de llevar a cabo una resucitación agresiva, del mismo modo que la presencia de hi-
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Tabla IV: Paquete de medidas para las seis primeras horas
1. Medición del lactato sérico
2. Obtención de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico
3. Inicio precoz del tratamiento antibiótico:
a) En las tres primeras horas si el paciente es atendido en urgencias
b) En la primera hora si es atendido en UCI y no procede de urgencias
4. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L:
a) Iniciar la resucitación con un mínimo 20 ml/kg de cristaloides (o dosis equivalente de coloides)
b) Emplear vasopresores para tratar la hipotensión durante y después de la resucitación con líquidos
5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L:
a) Medir la presión venosa central (PVC), y mantener la PVC ≥ 8 mmHg
b) Medir la saturación venosa central (ScO2) de oxígeno, y mantener la ScO2 ≥ 70% mediante transfusión si el
Hto < 30% y/o dobutamina si el Hto ≥ 30%. Alternativamente, se puede medir la saturación venosa mixta de
oxígeno (SvO2), y mantener la SvO2 ≥ 65%
potensión. La determinación de lactato debe estar disponible en cada centro, y para que sea útil debe poder realizarse
de manera rápida (en minutos), ya que puede modificar la actitud terapéutica inicial.
En los paquetes de medidas CSS/IHI no se especifica el momento de la determinación de lactato, salvo que es una
medida a realizar en las seis primeras horas; sin embargo, ya que es criterio para guiar la resucitación hemodinámica,
la determinación de lactato debe hacerse con la máxima precocidad, en la primera hora, con la primera determinación
analítica y la toma de hemocultivos.
Recomendaciones:
1. Todos los centros hospitalarios deben disponer de determinación rápida de lactato. La determinación urgente
de lactato arterial se considera un estándar asistencial.
2. En los centros que no dispongan de determinación de lactato, y mientras se resuelve esta carencia, se puede
emplear el déficit de bases como medida equivalente.
3. La determinación de lactato debe estar incluida en el protocolo de sepsis grave.
4. Se recomienda la adopción de medidas concretas para asegurar la determinación precoz de lactato, como incluir un aviso en los volantes de gasometría arterial, o definir un “perfil analítico de sepsis” en el laboratorio de
urgencias, o disponer de determinación rápida de lactato en los puntos asistenciales que lo precisan más a menudo (urgencias, cuidados intensivos).
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3.2. Obtener hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico
Comentarios:
La toma de cultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico ofrece la mejor oportunidad de identificar el microorganismo causal en la sepsis grave. La obtención de hemocultivos después de iniciar el tratamiento antibiótico puede
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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE
retrasar o impedir la identificación de los microorganismos responsables de la infección. El porcentaje de hemocultivos
positivos en pacientes con sepsis grave o shock séptico es del 30 al 50%.
Habitualmente se recogen dos o tres hemocultivos de sangre periférica, obtenidos por venopunción. En sospecha
de sepsis por catéter puede ser útil la obtención de pares de muestras, obtenidas simultáneamente de venopunción y
de extracción a través del catéter sospechoso. Las normas concretas de extracción de hemocultivos se acordarán con
el laboratorio de microbiología local.
Son indicaciones para obtener hemocultivos cualquiera de los criterios que califiquen a un paciente como afecto
de sepsis grave, así como la presencia aislada de fiebre, escalofríos, leucocitosis o desviación izquierda, neutropenia,
o disfunción de órganos sin otra causa obvia. Los hemocultivos deben extraerse no solo antes del inicio del tratamiento antibiótico, sino lo antes posible desde la sospecha de sepsis grave.
Recomendaciones:
1. Incluir en el protocolo de sepsis grave la obligatoriedad de la obtención de hemocultivos previamente al inicio
del tratamiento antibiótico.
2. Colocar carteles en los lugares próximos al de almacenamiento de antibióticos recordando la necesidad de obtener hemocultivos.
3. Obtener solo dos o tres hemocultivos, de punciones separadas, y hacerlo sin intervalo entre las extracciones,
para reducir el retraso hasta el inicio de la antibioterapia.
Bibliografía:
• Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic
shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S495–S512.
• Cohen J, Brun-Buisson C, Torres A, Jorgensen J. Diagnosis of infection in sepsis: an evidence-based review. Crit
Care Med 2004; 32 (Suppl): S466-S494.
Indicador de calidad (IHI): porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se toman hemocultivos antes de iniciar el tratamiento con antibióticos de amplio espectro.
3.3. Administrar precozmente antibióticos de amplio espectro (en las tres primeras horas si el paciente es
atendido inicialmente en urgencias, en la primera hora si el paciente ingresa en UCI no procedente de
urgencias)
Comentarios:
El inicio precoz del tratamiento antibiótico correcto reduce la mortalidad de los pacientes con sepsis grave o shock
séptico. Los dos focos más frecuentes en la sepsis grave y el shock séptico son el pulmonar y el abdominal.
Una vez identificada la sepsis grave debe iniciarse el tratamiento antibiótico rápidamente para tratar la infección.
La elección del tratamiento antibiótico debe guiarse por la susceptibilidad de los patógenos probables en la comunidad
y el hospital, así como las características individuales del paciente (foco, comorbilidades, edad, lugar de adquisición,
etc.). Casi siempre el inicio del tratamiento es empírico por desconocerse el microorganismo causal; en este caso se
deben usar antibióticos de amplio espectro con cobertura para todos los patógenos probables, incluyendo siempre microorganismos gram positivos y gram negativos.
Una vez identificados el microorganismo causal y su sensibilidad a antibióticos, la reducción de la cobertura antibiótica reduce los costos, la toxicidad y la posibilidad de desarrollo de patógenos resistentes. El tratamiento antibiótico debe
siempre ser revalorado a las 48-72 horas de su inicio. Una vez identificado el microorganismo, se debe valorar la conveniencia o no de mantener un tratamiento de combinación frente a la monoterapia. La duración del tratamiento antibiótico típicamente será de 7-10 días, y será guiada por la respuesta clínica. La dosis e intervalos de administración se pautarán teniendo en cuenta las características farmacocinéticas del fármaco y las alteraciones fisiológicas del paciente.
Recomendaciones:
1. Establecer en el protocolo de sepsis grave la administración empírica de antibióticos en las tres primeras horas
en el paciente que es atendido inicialmente en urgencias y en la primera hora en el paciente de UCI no procedente de urgencias.
2. Disponer de antibióticos de amplio espectro inmediatamente asequibles en urgencias y UCI, a fin de evitar retrasos.
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3. Administrar los antibióticos a través de varias vías simultáneamente, a fin de asegurar la rapidez en la entrada
de los mismos.
4. Cubrir tanto microorganismos gram positivos como gram negativos, hasta que se disponga de información etiológica fiable.
5. Considerar las características individuales del paciente en lo que respecta a la infección, su procedencia y los
patrones de resistencia propios de cada lugar.
6. Cubrir a los pacientes neutropénicos con más de un antibiótico dirigido a gram positivos y gram negativos.
7. Considerar la cobertura antibiótica doble frente a Pseudomonas aeruginosa si existe sospecha clínica (esta recomendación no cuenta con consenso amplio).
Bibliografía:
• Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic
shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S495–S512.
• Garnacho-Montero J, García-Garmendia JL, Barrero-Almodóvar A, Jiménez-Jiménez FJ, Pérez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive
care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003; 31: 2742-2751.
• Vallés J, Rello J, Ochagavía A, Garnacho J, Alcalá MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill
adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123: 1615-1624.
• Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients.
Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl 4: S131-S138.
• Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-474.
• Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-155.
Indicador de calidad (IHI): Tiempo mediano en minutos transcurrido hasta la administración de antibióticos de
amplio espectro desde el momento de presentación.
3.4.1. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L, iniciar la resucitación con un mínimo de 20 ml/kg de cristaloides
(o dosis equivalente de coloides)
Comentarios:
La presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L en pacientes con sepsis grave debe tener como respuesta inmediata
la expansión volumétrica, mediante el uso de cristaloides o coloides. Habitualmente eso requiere la canulación de dos
vías periféricas de grueso calibre (la canulación sirve para la extracción de analítica y hemocultivos, si no se había realizado previamente, y para la administración inmediata de antibióticos de amplio espectro). El tratamiento se inicia en
la ubicación actual del enfermo, mientras se preparan el traslado a UCI o a la realización de pruebas de imagen; la administración de fármacos vasopresores y la canulación venosa central no deben demorarse si el paciente hipotenso no
responde de forma rápida; todos los enfermos que requieran vasopresores requerirán cuando estén en UCI la canulación arterial para la monitorización de la presión arterial. Para asegurar la infusión rápida de volumen (hasta 1.000 ml
de cristaloides en los primeros 30 minutos, 1.500 a 2.000 ml en la primera hora, 500 a 1.000 ml por hora después) se
requiere habitualmente el uso de bombas de infusión volumétricas. Los dos primeros envases pueden servir de vehículo para la administración inicial de antibióticos. Es fundamental protocolizar todos estos aspectos prácticos, de acuerdo con las rutinas de cada centro, para asegurar la máxima efectividad en la resucitación volumétrica inicial.
Recomendaciones:
1. Establecer en el protocolo local de sepsis grave con hipotensión o hipoperfusión los cuatro componentes de la
expansión volumétrica: 1) tipo de fluido (cristaloides o coloides), 2) ritmo de infusión (habitualmente de 500 a 1.000
ml de salino isotónico o Ringer en los primeros 30 minutos, 20 ml/kg en la primera hora, 500 a 1.000 ml / hora
después), 3) objetivos de la expansión (tensión arterial media superior a 65 mmHg), 4) límites de seguridad
(aparición de signos de edema pulmonar, PVC superior a 14 mm Hg).
2. No retrasar el comienzo de la resucitación con líquidos para colocar catéter venoso central.
3. Si el paciente no responde a la resucitación con líquidos, pensar en causas tales como disfunción miocárdica,
insuficiencia suprarrenal, neumotórax a tensión, taponamiento cardiaco, etc.
4. Usar líquidos isotónicos, como salino al 0,9% o Ringer lactato. Se pueden administrar albúmina o coloides artificiales, en volúmenes y ritmos de infusión equivalentes.
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5. La resucitación con líquidos debe iniciarse inmediatamente en todos los casos, independientemente de la ubicación del enfermo.
Bibliografía:
• Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: An evidence based review. Crit Care
Med 2004; 32 (Suppl.): S451-S43.
• Rhodes A, Bennett ED. Early goal-directed therapy: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.):
S448-S450.
• SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med
2004; 32: 1928-1948.
• Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R; SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 2247-2256.
3.4.2. Emplear vasopresores para tratar la hipotensión durante y después de la resucitación con líquidos
Comentarios:
En ocasiones se consigue la estabilización hemodinámica con la expansión inicial de volumen, pero en muchos casos ésta no consigue mantener la presión arterial y la perfusión tisular, en cuyo caso se debe iniciar precozmente el uso
de vasopresores (noradrenalina o dopamina). Conseguir cuanto antes una TA media superior a 65 mmHg (o mayor en
sujetos previamente hipertensos) se considera esencial para mejorar la perfusión tisular y prevenir el deterioro de la función de órganos. La consecución de las cifras tensionales adecuadas mediante el uso precoz de vasopresores puede
dar la falsa sensación de que la resucitación ha concluido; se debe sin embargo continuar la expansión de volumen, guiada por la presión venosa central.
Recomendaciones:
1. Incluir el uso precoz de vasopresores en el protocolo de tratamiento del shock séptico para mantener una TA
media superior a 65 mmHg. Algunos enfermos pueden requerir presiones más altas.
2. Asegurar que todo el personal de urgencias y UCI esté familiarizado con el manejo y dosificación de los vasopresores habituales.
3. No esperar a que se finalice la resucitación con líquidos para administrar vasopresores si existe hipotensión
profunda.
4. Si no se puede prescindir de los vasopresores, considerar diagnósticos alternativos, como disfunción miocárdica, insuficiencia suprarrenal, neumotórax a tensión o taponamiento cardiaco.
5. Se considera esencial en los pacientes que reciben vasopresores una medición exacta y una monitorización continua de la presión arterial, para lo que es necesaria la canulación arterial lo antes posible.
6. El uso precoz de vasopresores se sigue habitualmente de una rápida consecución de la presión arterial deseada. Esto puede causar la impresión errónea de que el paciente ya ha sido estabilizado, y limitar la necesaria
resucitación con líquidos; la cantidad total y el ritmo de infusión de los líquidos no debe por tanto guiarse por la
presión arterial, sino por la presión venosa central y otros parámetros clínicos y hemodinámicos.
Bibliografía:
• SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med
2004; 32: 1928-1948.
• Beale RJ, Hollenberg SM, Vincent JL, Parrillo JE. Vasopressor and inotropic support in septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S455-S465.
3.5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L deben medirse la presión venosa central (PVC) y la
saturación venosa mixta (SvO2) o central (ScO2) de oxígeno y alcanzarse los objetivos hemodinámicos
predefinidos dentro de las seis primeras horas
Comentarios:
Las medidas especificadas en este apartado se basan exclusivamente en el estudio de Rivers [7], cuyas limitaciones constituyen el principal punto débil de las «sepsis bundles». En dicho estudio se compararon dos protocolos de actuación, y no dos tratamientos; se realizó en un solo centro con un número escaso de pacientes; las diferencias obte-
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nidas entre los grupos experimental y placebo fueron muy grandes cuando las diferencias en los tratamientos aplicados no lo fueron tanto, y resulta difícil adscribir los resultados a cada una de las medidas individuales que se pusieron
en práctica en el estudio, algunas de las cuales no parecen suficientemente fundamentadas (umbral de transfusión en
un Hto del 30%, uso de dobutamina, interpretación de la ScO2). Con las anteriores limitaciones, sus resultados deberían intentar replicarse en un estudio multicéntrico. El principal mérito del estudio está en destacar la importancia de tres
factores: 1) la precocidad de la resucitación; 2) la agresividad de la misma, y 3) el uso de protocolos de actuación, en
los que debe ocupar un lugar destacado la especificación de objetivos hemodinámicos precisos hacia los que guiar el
tratamiento.
Recomendaciones:
1. Incluir en el protocolo de sepsis grave la colocación de catéter venoso central (CVC) cuando el paciente sigue
hipotenso, o mantiene la tensión arterial con fármacos vasoactivos, o presenta elevación del lactato > 4 mmol/L.
El objetivo del CVC es medir la PVC y la ScO2. Si se emplea un catéter de Swan-Ganz con otro propósito, se
pueden medir la PCP y la SvO2.
2. Desarrollar un sistema para que no sufra retrasos la colocación de CVC aunque el enfermo no esté en la UCI;
asegurar la disponibilidad inmediata de kits preparados para la CVC, de médicos cualificados para la cateterización, de personal de enfermería cualificado para la medición de PVC y ScO2 y de personal cualificado para
resolver los problemas y complicaciones derivados de la CVC.
Referencias:
• Rhodes A, Bennett ED. Early goal-directed therapy: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.):
S448-S450.
• SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med
2004; 32: 1928-1948.
• Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377.
3.5.1. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L, mantener la PVC en 8-12 mmHg, o en 12-15 mmHg si el
paciente está en ventilación mecánica o tiene hiperpresión abdominal
1. El protocolo de sepsis grave debe incluir explícitamente el objetivo de PVC 8-12 mmHg.
2. Destacar la importancia de priorizar el uso de líquidos para lograr la PVC propuesta, seguido de la administración de concentrados de hematíes más tarde si existe anemia.
3. Asegurar la educación del personal de urgencias en la medición de PVC y la importancia de una correcta técnica de medición y colocación del transductor.
4. No esperar al traslado a UCI para iniciar la monitorización.
3.5.2. Una vez conseguida la PVC ≥ 8 mmHg, mantener la ScO2 ≥ 70% (o SVO2 ≥ 65%) mediante transfusión si el
Hto ≤ 30% y dobutamina si el Hto > 30%
1. Incluir en el protocolo la medición del Hto y la determinación del grupo sanguíneo y realización de pruebas cruzadas.
2. Incluir en el protocolo la monitorización de ScO2 (o SvO2) en pacientes con shock séptico o lactato > 4 mmol/L.
3. Incluir en el protocolo la transfusión de hematíes si tras conseguir la PVC con líquidos y vasopresores, la ScO2
es menor del 70% y el Hto es menor del 30%.
4. Incluir en el protocolo la administración de dobutamina si la ScO2 sigue inferior al 70% una vez conseguidos los
objetivos de PVC y Hto.
5. Destacar la importancia de la prioridad de la administración de líquidos y transfusiones antes de la dobutamina.
Asegurar la formación del personal de urgencias en el uso de inotropos.
6. Ajustar la dosis de inotropos para mantener la ScO2 > 70%.
7. No esperar al ingreso en UCI para administrar la dobutamina.
4. MEDIDAS A IMPLEMENTAR EN LAS PRIMERAS 24 HORAS
Los elementos que lo componen deben completarse dentro de las primeras 24 horas desde la identificación de la
sepsis grave. El objetivo es que se cumplan todos los elementos en el 100% de los casos. Algunos elementos no se
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Tabla V: Paquete de medidas para las primeras 24 horas
1. Administrar corticoides a dosis bajas en el shock séptico* según el protocolo asistencial de cada centro
2. Administrar proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo, en ausencia de contraindicaciones*, según el protocolo asistencial de cada centro
3. Mantener la glucemia por encima del límite inferior de la normalidad y por debajo de 150 mg/dl
4. En los pacientes que reciben ventilación mecánica, mantener la presión meseta por debajo de 30 cm H2O
* Las palabras en negrilla han sido añadidas por nosotros.
llevan a cabo si la situación clínica no lo requiere (p. ej.: los corticoides en ausencia de shock, la proteína C activada
en presencia de contraindicaciones, el control de la presión meseta en pacientes no intubados), pero se debe considerar
siempre su puesta en práctica.
4.1. Administrar corticoides a dosis bajas en caso de shock séptico según el protocolo asistencial de cada
centro
Comentarios:
Varios estudios realizados con dosis bajas de hidrocortisona en pacientes con shock séptico dependiente de vasopresores confirman la mejoría hemodinámica obtenida con el tratamiento en la mayor parte de los pacientes. El efecto sobre la mortalidad no ha quedado demostrado en ningún estudio individual, aunque dos recientes metaanálisis encuentran una reducción de la mortalidad de cualquier causa a los 28 días. El papel de los corticoides en el tratamiento
de la sepsis grave se trata con detalle en otro capítulo de este curso.
El etomidato, fármaco empleado en la secuencia rápida de intubación traqueal, produce insuficiencia suprarrenal,
que dura 24 horas después de una dosis única, y altera la prueba de ACTH, empleada con frecuencia para determinar
la existencia de disfunción suprarrenal en el shock séptico y para valorar la interrupción del tratamiento con hidrocortisona. El uso de etomidato impide interpretar la prueba de ACTH, y puede agravar la disfunción suprarrenal del shock
séptico.
Recomendaciones:
1. El protocolo debe incluir el uso de hidrocortisona en el shock séptico con necesidad de vasopresores después
de una adecuada resucitación con líquidos, en las primeras 24 horas.
2. Se deben utilizar dosis bajas de hidrocortisona (200-300 mg/día, divididos en tres o cuatro dosis) durante 5 a 7
días.
3. No se debe retrasar el uso de corticoides por miedo a agravar la infección o a provocar inmunosupresión.
4. La realización de la prueba de ACTH se considera opcional; en caso de realizarse no se debe retrasar el inicio
del tratamiento hasta recibir los resultados. El principal criterio para evaluar la respuesta al tratamiento con hidrocortisona es la mejoría hemodinámica obtenida, y no los resultados de la prueba. El uso de etomidato en las
horas previas invalida los resultados de la prueba.
5. La adición al tratamiento de mineralocorticoides (fludrocortisona oral) se considera opcional.
Referencias:
• Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effects of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-871.
• Keh D, Sprung CL. Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 [Suppl.]: S527-S533.
• Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C. Meta-Analysis: The effect of steroids on survival
and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 2004; 141: 47-56.
• Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for severe sepsis and septic
shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2004; 329: 480-488.
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4.2. Administrar proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo, en ausencia de contraindicaciones,
según el protocolo aistencial de cada centro
Comentarios:
Las guías de práctica clínica recomiendan la administración de proteína C activada (PCA) [drotrecogina alfa activada] en los pacientes adultos con sepsis grave y riesgo alto de muerte, definido por uno cualquiera de los siguientes
cuatro criterios:
1.
2.
3.
4.
Disfunción aguda de dos o más órganos
Puntuación APACHE-II > 24 puntos en las 24 horas previas
Shock séptico
SDRA secundario a la sepsis (pO2/FiO2 < 200 mmHg e infiltrados bilaterales)
La proteína C activada no está indicada en pacientes pediátricos ni en pacientes adultos de riesgo bajo (puntuación APACHE-II < 25 puntos y fallo de un solo órgano). Se excluyen del tratamiento los pacientes con contraindicaciones absolutas y los que tienen contraindicaciones relativas que a juicio del clínico excedan el beneficio potencial del tratamiento. El papel de la proteína C activada en el tratamiento de la sepsis grave se trata con detalle en otro capítulo de
este libro.
El efecto adverso serio más grave relacionado con la PCA es la hemorragia. En pacientes en que se ha realizado
o se planea realizar un procedimiento quirúrgico mayor, la PCA no debe administrarse hasta 12 horas después del procedimiento. La PCA tiene una vida media corta, por lo que la interrupción de la infusión restaura los niveles previos de
hemostasia en dos horas. Por tanto, el tratamiento con PCA debe interrumpirse dos horas antes de cualquier procedimiento quirúrgico. Para procedimientos menos invasivos, como la canulación venosa central, la colocación de drenaje
torácico o la punción lumbar, el tratamiento debe interrumpirse dos horas antes y reanudarse una o dos horas después,
una vez comprobada la ausencia de hemorragia.
El riesgo de hemorragia es especialmente alto en presencia de trombopenia grave. La trombopenia inferior a
30.000/mm3 constituye una contraindicación del uso de PCA, incluso cuando se eleve esa cifra por medio de transfusión de plaquetas.
En caso de coagulación intravascular diseminada (CID) la PCA está indicada, salvo en presencia de consumo acusado de factores (menos de 30.000 plaquetas/mm3, fibrinógeno menor de 100 mg/dl, actividad de protrombina inferior
al 30%). La PCA produce, como parte de su efecto farmacológico, una prolongación del aPTT, que no es motivo para
suspender el tratamiento ni reducir la dosis. La PCA reduce por su efecto anticoagulante el consumo de factores, pero
no el de plaquetas, por lo que el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente si se utiliza PCA en presencia de
CID.
El uso simultáneo de heparina a dosis bajas no reduce la eficacia ni aumenta el riesgo de hemorragia de la administración de PCA, por lo que se puede mantener el tratamiento antitrombótico mientras dura el tratamiento con PCA.
Los pacientes tratados en los últimos siete días con antivitaminas K (anticoagulantes orales) no deben recibir PCA.
Sin embargo, en el PROWESS no se encontró relación entre el aumento de PTT, TP o INR y el riesgo de hemorragia.
Recomendaciones:
1. Desarrollar conjuntamente con el Servicio de Farmacia de cada centro un protocolo con las indicaciones de uso
de la PCA, que sean acordes con las aprobadas en la Agencia Europea y Española del Medicamento, y adjuntarlo al protocolo de sepsis.
2. El protocolo de actuación de la sepsis grave debe incluir la valoración de la indicación de PCA en las primeras
24 horas de evolución.
3. Entrenar al personal de UCI en la administración, efectos secundarios y alteraciones de laboratorio de la PCA.
4. Incluir en el protocolo un listado de elementos que califican o descalifican a un paciente para el uso de PCA, para
asegurar que no se administra de manera inapropiada ni se deja de administrar cuando está indicada.
Referencias:
• Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe
Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
• Ely EW, Laterre PF, Angus DC, et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important sub-
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groups of patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 12-19.
• Vincent JL, Angus DC, Artigas A, et al. Effects of drotrecogin alfa (activated) on organ dysfunction in the PROWESS
trial. Crit Care Med. 2003; 31: 834-840.
• Dhainaut JF, Laterre PF, Janes JM, et al. Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients
with multiple organ dysfunction: data from the PROWESS trial. Intensive Care Med 2003; 29: 894-903.
• Fourrier F. Recombinant human activated protein C in the treatment of severe sepsis: An evidence-based review.
Crit Care Med 2004; 32 (Suppl): S534–S541.
4.3. Mantener la glucemia por encima del límite inferior de lo normal y por debajo de 150 mg/dl
Comentarios:
El papel del control estricto de las glucemias no ha sido estudiado específicamente en la sepsis grave, y la recomendación se basa exclusivamente en el trabajo de Van den Bergue, realizado en pacientes predominantemente quirúrgicos de menor gravedad. En otro estudio no aleatorizado realizado en pacientes críticos (Krinsley), el uso de un protocolo de control estricto de glucemias se asoció a una reducción de la mortalidad. En la actualidad se están realizando
nuevos ensayos clínicos que pueden dar una respuesta definitiva a la cuestión.
En los pacientes con sepsis grave la administración subcutánea de insulina puede ser menos fiable por la presencia de edema o los trastornos circulatorios, por lo que el tratamiento se debe iniciar mediante perfusión continua intravenosa. El empleo de protocolos de administración ha demostrado eficacia y seguridad en el control estricto de las glucemias dentro del rango de la normalidad en pacientes críticos.
Recomendaciones:
1. Incluir en el protocolo de sepsis grave la necesidad de mantener las cifras de glucemia por debajo de 150 mg/dl
desde las primeras 24 horas.
2. Desarrollar conjuntamente con la enfermería un protocolo de administración de insulina en infusión, permitiendo el ajuste por el equipo de enfermería.
3. Asegurar la administración de glucosa iv o nutrición enteral con medición frecuente de glucemias, y un protocolo específico para tratar la hipoglucemia.
Referencias:
• van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367.
• Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, Weekers F, Verwaest C, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P,
Lauwers P. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control.
Crit Care Med 2003; 31: 359-366.
• Cariou A, Vinsonneau C, Dhainaut JF. Adjunctive therapies in sepsis: An evidence-based review. Crit Care Med
2004; 32 (Suppl.): S562-S570.
• Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients.
Mayo Clin Proc 2004; 79: 992-1000.
4.4. Adoptar una estrategia de ventilación protectora en pacientes que reciben ventilación mecánica, con
presión meseta ≤ 30 cm H2O
Comentarios:
La mayoría de los enfermos con sepsis grave y shock séptico requieren intubación traqueal y ventilación mecánica, y casi el 50% de los pacientes con sepsis grave desarrollan lesión pulmonar aguda (LPA) o síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), habitualmente en las primeras 24 horas de evolución. Los pacientes con LPA o SDRA tienen
infilrados bilaterales, una pO2/FiO2 inferior a 300 o 200 mm Hg y, cuando se mide, una PCP inferior a 18 mm Hg.
En los pacientes con LPA/SDRA la ventilación protectora, con limitación del volumen tidal a 6 ml/kg de peso predicho y de la presión meseta a menos de 30 cm de H2O reduce la mortalidad. Las fórmulas para el cálculo del peso corporal predicho son:
• Hombres: 50 + 0,91 [altura (cm) - 152,4]
• Mujeres: 45,5 + 0,91 [altura (cm) - 152,4]
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La ventilación protectora produce la mayoría de las veces hipercapnia, que se debe tolerar dentro de determinados límites (pH > 7,20), salvo en pacientes con hipertensión endocraneal, y en la mayoría de los casos requiere grados
profundos de sedación.
Es recomendable el empleo de las combinaciones de FiO2 y PEEP empleadas en el estudio del ARDS-Net. El uso
de niveles mayores de PEEP no mejoró el pronóstico de los pacientes. Las combinaciones FiO2-PEEP empleadas en
el estudio del ARDS-Net fueron las siguientes:
FiO2
0,3
0,4
0,4
0,5
0,5
0,6
0,7
0,7
0,7
0,8
0,9
0,9
0,9
1,0
PEEP
5
5
8
8
10
10
10
12
14
14
14
16
18
20-24
Recomendaciones:
1. Incluir en el protocolo el uso en las primeras 24 horas de un volumen corriente ≤ 6 ml/kg de peso predicho y presión meseta ≤ 30 cm H2O en los pacientes con sepsis grave que requieren ventilación mecánica.
2. Desarrollar un protocolo de ventilación protectora en LPA y SDRA que forme parte del protocolo de sepsis, y que
incluya la limitación de volumen tidal y presión meseta citados.
3. Emplear modos mandatorios de ventilación (CMV o PCV) durante la fase aguda de la enfermedad, evitando SIMV
y PSV, para evitar volúmenes corrientes espontáneos grandes.
4. No preocuparse de la pCO2 salvo acidemia marcada (pH < 7,20). Si existe disfunción renal que dificulte la compensación metabólica se puede administrar bicarbonato en infusión.
Referencias:
• The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared with Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2000;
342: 1301-1308.
• Sevransky JE, Levy MM, Marini JJ. Mechanical ventilation in sepsis-induced acute lung injury/acute respiratory
distress syndrome: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S548-S553.
• Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, Schoenfeld D, Thompson BT; National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network. Higher versus lower positive end-expiratory
pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004; 351: 327-336.
5. INDICADORES DE CALIDAD PARA LA SEPSIS GRAVE
5.1. Indicadores de calidad de la SEMICYUC
La SEMICYUC no ha desarrollado indicadores de calidad específicos para la sepsis, sino que los ha englobado dentro del epígrafe de “Enfermedades infecciosas”. Los 9 indicadores de calidad de la SEMICYUC para las enfermedades
infecciosas son los siguientes:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Incidencia de bacteriemia relacionada con catéter venoso central
Incidencia de infección del tracto urinario relacionada con sonda uretral
Incidencia de neumonía asociada a ventilación mecánica
Manejo precoz de la sepsis grave y el shock séptico
Tratamiento antibiótico empírico inadecuado en la infección nosocomial
Infecciones por S. aureus resistente a meticilina
Indicación de aislamientos
Administración de corticoides en el shock séptico
Inicio precoz de la antibioterapia en la sepsis grave
La neumonía asociada a ventilación mecánica y el manejo precoz de la sepsis grave y el shock séptico son los dos
indicadores de calidad que han sido considerados más relevantes. El manejo precoz de la sepsis grave y el shock séptico incluye a su vez las siguentes medidas:
1. Resucitación inicial guiada por los objetivos hemodinámicos (PVC, PAM, diuresis, ScO2) recomendados por la
campaña sobrevivir a la sepsis)
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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE
2.
3.
4.
5.
Administración precoz de antibióticos
Administración de proteína C activada
Administración de corticoides en el shock séptico
Control estricto de glucemias
5.2. Indicadores de calidad de la CSS y el IHI
La CSS y el IHI han propuesto los siguientes 11 indicadores de calidad para la sepsis, basados en los paquetes de
medidas antes descritos:
1. Obtención de hemocultivos antes de la administración de antibióticos (porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se obtienen hemocultivos antes de iniciar la antibioterapia de amplio espectro).
2. Tiempo mediano en minutos hasta la administración de antibióticos de amplio espectro desde el momento de
la presentación de la sepsis grave o shock séptico.
3. Porcentaje de pacientes con shock séptico o lactato mayor de 4 mmol/L en que se consigue una PVC ≥ 8 mmHg
en las seis primeras horas desde el momento de la presentación.
4. Porcentaje de pacientes con shock séptico o lactato mayor de 4 mmol/L en que se consigue una ScO2 ≥ 70%
en las seis primeras horas desde el momento de la presentación (también es válida una SvO2 ≥ 65%).
5. Porcentaje de pacientes con shock séptico en que se inicia tratamiento con corticoides en las primeras 24 horas de acuerdo a un protocolo de actuación.
6. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se inicia la administración de proteína C activada en las primeras 24 horas de acuerdo a un protocolo de actuación.
7. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se mantiene la glucemia entre 80 y 150 mg/dl
en las primeras 24 horas (se contabiliza la mediana de todas las mediciones realizadas).
8. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en ventilación mecánica en que se mantiene una presión meseta inferior a 30 cm H2O en las primeras 24 horas (se contabiliza la mediana de todas las mediciones
realizadas).
9. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se completan todos los elementos aplicables
del conjunto de medidas para la sepsis de las primeras seis horas (resucitación).
10. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se completan todos los elementos aplicables
del conjunto de medidas para la sepsis de las primeras 24 horas (tratamiento precoz).
11. Mortalidad (porcentaje) de la sepsis grave, el shock séptico, y ambos.
5.3. Indicadores de calidad de la JCAHO
La JCAHO (Joint Comission on the Acreditation of Healthcare Organizations) ha propuesto una serie de 9 indicadores de calidad para la asistencia en UCI de los pacientes con sepsis, que aún se encuentran en fase de discusión:
1. Porcentaje de pacientes que ingresan en UCI con sepsis grave o shock séptico sin haberse identificado el microorganismo responsable que reciben tratamiento con vancomicina en las primeras 24 horas.
2. Tiempo medio en minutos desde el ingreso en UCI hasta el comienzo de la administración de vancomicina en
pacientes que ingresan en UCI con sepsis grave o shock séptico sin haberse identificado el microorganismo responsable.
3. Porcentaje de pacientes que ingresan en UCI con sepsis grave o shock séptico sin haberse identificado el microorganismo responsable que reciben tratamiento antibiótico de amplio espectro en la primera hora del ingreso en UCI. Los antibióticos considerados son los siguientes: aztreonam (solo en pacientes alérgicos a penicilina), cefepime, ceftazidima, cefotaxima, ceftriaxona, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacilina/tazobactam y
ticarcilina/ácido clavulánico.
4. Tiempo medio en minutos desde el ingreso en UCI hasta el comienzo de la administración del antibiótico de amplio espectro.
5. Porcentaje de pacientes que ingresan en UCI con el diagnóstico de sepsis grave o shock séptico a los que se
realiza la primera toma de hemocultivos en la primera hora desde el ingreso.
6. Porcentaje de pacientes con shock séptico al ingreso en UCI que reciben tratamiento con corticoides en las primeras 24 horas del ingreso.
7. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se valora la elegibilidad para recibir tratamiento con proteína C activada en las primeras 24 horas del ingreso.
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8. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico al ingreso en UCI elegibles para el tratamiento con
proteína C activada en que se inicia dicho tratamiento en las primeras 48 horas. Se consideran elegibles los pacientes que tienen indicación de PCA y no presentan contraindicación.
9. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico al ingreso en UCI no causado por S. aureus resistente a meticilina o S. epidermidis resistente a meticilina en que se suspende el tratamiento con vancomicina en
las 96 horas siguientes al ingreso en UCI.
6. BIBLIOGRAFÍA
1. Langley GL, Nolan KM, Nolan TW, Norman CL, Provost LP. The Improvement Guide: A Practical Approach to Enhancing Organizational Performance.
2. Palencia E. Epidemiología de la sepsis. Curso en Internet de sepsis grave. Capítulo 1, 2ª parte. [http://remi.uninet.edu/2004/07/REMIC01b.htm]
3. Declaración de Barcelona: [http://www.survivingsepsis.org/hcp_barcelona.html]
4. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC,
Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004; 30: 536-555.
5. Pronovost PJ, Nolan T, Zeger S, Miller M, Rubin H. How can clinicians measure safety and quality in acute care?.
Lancet 2004; 363: 1061-1067.
6. Frutiger A. Quality assurance and cost-effectiveness. In “Patient-centred acute care training”. An ESICM multidisciplinary distance learning programme for intensive care training. ESICM, 2004.
7. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377.
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II
Tratamiento antibiótico
de las infecciones graves
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Capítulo 5
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES
POR ACINETOBACTER SPP
AUTORES:
José Garnacho Montero
Carlos Ortiz Leyba
Esteban Fernández Hinojosa
Cuidados Críticos y Urgencias. Unidad de Cuidados Intensivos
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
Palabras clave: Acinetobacter baumannii, Antibioterapia, Resistencia a antibióticos, Cuidados Intensivos.
1. INTRODUCCIÓN
Acinetobacter spp es un cocobacilo Gram-negativo no fermentador, aerobio, oxidasa negativo, que sobrevive con
gran facilidad en superficies inanimadas, colonizando con frecuencia la piel humana.
El amplio espectro de las infecciones nosocomiales causadas por Acinetobacter spp incluye bacteriemias, neumonías, meningitis, infecciones urinarias, infecciones relacionadas con catéteres intravasculares, abscesos abdominales e infecciones de herida quirúrgica [1].
En los últimos años, la incidencia de Acinetobacter spp en las Unidades de Cuidados Intensivos de nuestro país
ha aumentado de forma espectacular, llegando a convertirse en uno de los microorganismos más frecuentemente aislado en muchos hospitales.
2. TAXONOMÍA
Hasta 1986 se admitía una especie (Acinetobacter calcoaceticus) con dos subespecies (anitratus e lwoffi). Posteriormente, la diferenciación de las distintas especies de Acinetobacter se ha realizado a través de métodos fenotípicos,
y la clasificación taxonómica actual del género Acinetobacter está basada en técnicas de hibridación ADN-ADN (Ver Tabla I). Sin embargo, para estudios epidemiológicos se utiliza fundamentalmente el análisis del ADN mitocondrial mediante
la electroforesis en gel de campo pulsado o los patrones de macrorrestricción de ADN, usando las endonucleasas NheI
y SmaI.
Entre las especies de Acinetobacter spp, la que con mayor frecuencia se asocia a infecciones nosocomiales es Acinetobacter baumannii. Otras especies, con mucha menor relevancia clínica son Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonnii, y Acinetobacter lwoffii.
3. EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR Y CLÍNICA
Diversos estudios epidemiológicos y clínicos sugieren que las cepas de Acinetobacter baumannii responsables de
las infecciones nosocomiales derivan de las cepas ya existentes como flora habitual humana. Aunque no es un germen
entérico, se ha demostrado que el tracto digestivo es el mayor reservorio en las epidemias de infección por Acinetobacter
baumannii [2].
Muchas de las cepas exhiben altas tasas de resistencias a múltiples antibióticos que parecen desarrollar tras ser
expuestas en el Hospital a diversos antimicrobianos. Pero además, se han descrito brotes epidémicos relacionados
con la contaminación de equipamiento médico (respiradores, guantes, bolsas de resucitación, transductores de presión) y superficies diversas (colchones, almohadas, lavabos, mesillas). Estos reservorios han sido implicados en el man-
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SEPSIS GRAVE
Tabla I: Clasificación de las especies de Acinetobacter
Especie
Grupo ADN
Características
A. calcoaceticus
1
Glucosa + (positiva); no crece a 41º C
A. baumanii
2
Glucosa +; crece a 44º C
Sin nombre
3
Glucosa +; crece a 41º c
A. haemolyticus
4
Cepas hemolíticas; glucosa + 52%; gelatina + 96%
A. junii
5
Glucosa - (negativa)
Sin mombre
6
Glucosa + 50%; hidrólisis en gelatina
A. johnsonii
7
Glucosa -
A. Iwoffi
8, 9
Glucosa -
Sin nombre
10
Glucosa +
Sin nombre
11
Glucosa -
A. radioresistans
12
Glucosa -
tenimiento de endemias hospitalarias. Diversos estudios epidemiológicos han demostrados que en la mayoría de las
epidemias de Acinetobacter baumannii es un único clon o a lo sumo dos clones distintos los que causan dicha epidemia.
4. VIRULENCIA
Tradicionalmente se ha considerado de baja virulencia, dado que es un germen habitual de la piel, siendo interpretados
muchos de sus aislamientos en pacientes hospitalizados como simples colonizaciones. Sin embargo, estudios posteriores sugerían que infecciones tales como las bacteriemias o las neumonías asociadas a ventilación mecánica causadas
por Acinetobacter baumannii tenían una mortalidad atribuible significativa y que oscilaba entre el 20 y el 35% [3]. Esta
mayor mortalidad podía estar causada por la virulencia intrínseca de esta bacteria o por su elevada resistencia a los antibióticos. Sin embargo, otros estudios más recientes tras un ajuste preciso de las variables de confusión, no han hallado una mortalidad atribuible a bacteriemia o a neumonías asociadas a ventilación mecánica por este microorganismo [4, 5]. No obstante, los episodios de neumonía asociados a ventilación mecánica causados por cepas resistentes a
carbapenemes presentan una clara tendencia a mayor mortalidad, quedando aún por definir si en pacientes críticos, estos casos tienen una mortalidad atribuible.
5. FACTORES DE RIESGO
Cuando se han realizado estudios de factores de riesgo para infección por Acinetobacter baumannii, aparece de
forma casi constante la exposición previa a antimicrobianos [6-8]. De igual modo, estas infecciones suelen afectar a
pacientes con largas estancias hospitalarias y que están sometidos a múltiples procedimientos invasivos. Ésto fue puesto de manifiesto en un estudio de cohorte de nuestro grupo para analizar factores de riesgo de bacteriemia por Acinetobacter baumannii en el que el índice de procedimientos invasivos (relación entre el número de procedimientos invasivos divididos por el número de días) fue en el análisis multivariante un factor predisponente para la aparición de
bacteriemia por Acinetobacter baumannii [8] (Tabla II). La exposición previa a imipenem se ha considerado como factor de riesgo independiente para la colonización o infección por cepas de Acinetobacter baumannii resistente a dicho
antibiótico [9].
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CAPÍTULO 5: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ACINETOBACTER SSP
Tabla II: Análisis multivariante de los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de bacteriemia
por Acinetobacter baumannii [8]
Factores de riesgo
OR
IC 95%
p
Sepsis previa
4,36
1,82-10,31
< 0,001
Ingreso no programado
3,29
1,27-8,53
0,008
Inmunosupresión
2,99
1,26-7,13
0,019
Fallo respiratorio al ingreso
2,90
1,45-5,82
0,003
Antibioterapia previa
2,35
1,10-5,03
0,025
Índice de invasividad
1,82
1,38-2,39
< 0,001
El conocimiento de los factores de riesgo no tiene un interés meramente académico, sino que es de gran ayuda al
clínico para instaurar tratamiento empírico ante infecciones graves considerando añadir antimicrobianos activos frente
a dicho patógeno cuando concurran uno o más factores de riesgo. Además hay que resaltar la gran variabilidad geográfica de las infecciones por Acinetobacter baumannii, que está ligada a factores locales y puede variar de forma muy
importante de una institución a otra.
6. RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
Acinetobacter baumannii es un microorganismo que se caracteriza por su capacidad para desarrollar rápidamente resistencias. Esta característica ha sido invocada como una de las causas de su elevada mortalidad. Por otro lado,
Acinetobacter lwoffi es más susceptible a los beta-lactámicos, y Acinetobacter haemolyticus es altamente resistente a
los aminoglucósidos.
Los patrones de sensibilidad pueden variar en función de factores ambientales, del tiempo de evolución de la endemia o epidemia y de las distintas políticas de uso de antimicrobianos en los hospitales. Actualmente, en lugares endémicos, la mayoría de las cepas de Acinetobacter baumannii son resistentes a los aminoglucósidos, ureidopenicilinas,
cefalosporinas de tercera y cuarta generación y fluorquinolonas, y no tienen indicación estos antimicrobianos en el tratamiento empírico de infecciones en las que se sospeche Acinetobacter baumannii. El tratamiento empírico de las infecciones por Acinetobacter spp reviste a veces un grave problema debido a la frecuente y cambiante aparición de resistencias, y además por la gravedad clínica y el bajo índice de sospecha.
7. ANTIBIÓTICOS ACTIVOS FRENTE A ACINETOBACTER BAUMANII
7.1. Carbapenemes
Los carbapenemes (imipenem y meropenem) continúan siendo el tratamiento de elección para las infecciones en
que se sospeche Acinetobacter baumannii. Dado que son antibióticos ampliamente conocidos, no detallaremos sus características farmacológicas ni su espectro bacteriano. No obstante, queremos mencionar un aspecto importante ya
que se ha demostrado que, en un modelo murino de neumonía por Acinetobacter baumannii, imipenem posee un efecto postantibiótico prolongado a nivel pulmonar, lo que hace que se mantengan las concentraciones tisulares por encima de la concentración mínima inhibitoria [10]. Aunque las tasas de resistencias a los dos carbapenemes son similares y se registran grandes oscilaciones de un hospital a otro, en general, el imipenem mantiene mejores tasas de
sensibilidad y se considera el tratamiento de elección de estas infecciones, quizás con la excepción de las infecciones
del sistema nervioso central, en las que se debe emplear meropenem. Se considera resistente a imipenem si el Acinetobacter spp tiene una concentración mínima inhibitoria (CMI) ≥ 16 µg/mL.
Diversos mecanismos han sido descritos para explicar la aparición de resistencias de Acinetobacter baumannii al
imipenem. Entre ellos se encuentran beta-lactamasas, alteraciones de la proteína ligadora de penicilina o alteraciones
de las porinas [11].
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7.2. Sulbactam
Sulbactam es una sulfona del ácido penicilánico. Es un inhibidor de beta-lactamasas de más amplio espectro que
el ácido clavulánico pero menos potente. No induce aparición de beta-lactamasas. Además de ser un inhibidor de las
beta-lactamasas, el sulbactam es bactericida frente a Acinetobacter baumannii.
Su vida media es de una hora. Se excreta por riñón y se recupera en orina el 70-80% de las dosis. La excreción
biliar es mínima. Su penetración tisular es excelente, pero es pobre en las meninges inflamadas (0,1-10 mg/ml tras una
infusión de 1 g).
La dosis es de 0,5-1 g cada 6-8 h. La dosis diaria máxima, recomendada para las infecciones graves, es de 4 g.
En niños es de 50 mg/kg/ día dividida cada 6-8 h. La dosis máxima día es de 80 mg/kg/d. En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debe ajustarse la dosis: entre 15-30 ml/min deben recibir una dosis diaria
máxima de 2 g y si el aclaración de creatinina es <15 ml/min la dosis máxima diaria es de 1 g.
El sulbactam puede presentar reacciones de anafilaxia graves pero su frecuencia es inferior al 1%. Puede provocar disfunción hepática, por lo que debemos monitorizar los enzimas hepáticos.
El sulbactam (administrado solo o en combinación con ampicilina si no se dispone de la presentación única) se ha
demostrado una alternativa eficaz para el tratamiento de las infecciones graves por Acinetobacter baumannii multi-resistentes [12]. Recientemente, un estudio retrospectivo demostró que el sulbactam es tan eficaz como el imipenem-cilastatina en el tratamiento de neumonías asociada a ventilación mecánica por Acinetobacter baumannii [13]. De igual
modo y a pesar de su escasa penetración en meninges, se ha comprobado que el sulbactam es una opción válida para
el tratamiento de meningitis hospitalarias por Acinetobacter baumannii [14].
7.3. Tetraciclinas
Las tetraciclinas son agentes bacteriostáticos que se han utilizado recientemente en el tratamiento de infecciones
por Acinetobacter baumannii multirresistentes. Estos agentes pueden ser efectivos frente a este patógeno, si bien las
tasas de sensibilidad varían ampliamente entre los hospitales y no suelen ser muy elevadas. Otro problema añadido es
que las cepas resistentes a imipenem suelen ser casi de forma constante resistentes también a tetraciclinas [15].
Un estudio experimental en un modelo murino de neumonía por Acinetobacter baumannii, demostró que la asociación
de doxiciclina más amikacina era una opción terapéutica tan válida como el imipenem-cilastatina [16]. Apoyándose en
estos hallazgos, una serie reciente ha comunicado el tratamiento con tetraciclinas de 7 episodios de neumonía asociada
a ventilación mecánica. En esta serie solo falleció un paciente, si bien entre las limitaciones del estudio se recoge que
cuatro pacientes recibieron otro antimicrobiano al que la cepa en cuestión era resistente o intermedia [17].
7.4. Polimixina
El metansulfonato de colistina (Polimixina E) es un antimicrobiano polipeptídico que es bactericida frente a diversas especies de bacterias Gram-negativas si bien son resistentes los géneros Proteus, Providencia y Serratia. Actúa a
través de los fosfolípidos de la membrana celular bacteriana interrumpiendo su estructura. No se absorbe por vía oral.
Su eliminación es preferentemente por vía urinaria. El tiempo de semivida plasmática está entre 2 y 4,5 horas.
Se empleó en la década de los 70 y 80 por vía sistémica pero se abandonó por su elevada toxicidad sobre todo renal y en sistema nervioso periférico, donde causaba debilidad generalizada por bloqueo de conducción neuro-muscular. Dicho antimicrobiano había sido casi retirado del arsenal terapéutico pero a finales de los 90 ha vuelto a ser utilizado, dada su excelente actividad frente a diversos Gram-negativos multirresistentes, como Pseudomonas aeruginosa
y Acinetobacter baumannii. Un estudio retrospectivo puso de manifiesto que las tasas de curación de infecciones graves por estos dos patógenos eran del 58%, siendo los resultados peores en el caso de las neumonías. El 27% de los
pacientes con función renal normal presentaron disfunción renal transitoria, así como el 58% de los pacientes que ya
partían de una función renal alterada, si bien el fracaso renal no fue motivo de abandono del tratamiento en ningún
caso [18].
En teoría, debido al elevado tamaño de su molécula, la penetración de la colistina en parénquima pulmonar es pobre, lo que podría justificar estos resultados [1]. En este sentido, en un modelo murino de neumonía por Acinetobacter
baumannii, la colistina mostró una capacidad antibacteriana menor que cualquiera de los antimicrobianos usados [19]
Nosotros evaluamos su efectividad al comparar 21 episodios de neumonía asociada a ventilación mecánica por Acinetobacter baumannii solo sensible a colistina y que se trataron con dicho antibiótico por vía intravenosa con 14 episodios tratados con imipenem-cilastatina al cual eran sensibles dichas cepas. La tasa de curaciones fue similar en ambos grupos, así como el porcentaje de fracasos renales que se explicaban más en el contexto de shock séptico y
disfunción renal secundaria. En ninguno de los casos evaluados se detectó bloqueo neuro-muscular, y el porcentaje
de polineuropatía del paciente crítico fue similar en ambos grupos [20]. Un estudio posterior realizado en una UCI de
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CAPÍTULO 5: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ACINETOBACTER SSP
Grecia, confirmó nuestros hallazgos en 24 episodios de infección grave causadas por Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, si bien en este caso no se comparó con un grupo control [21].
Dado que la colistina atraviesa la barrera hemato-encefálica con dificultad, se ha empleado por vía intratecal para
el tratamiento de meningitis nosocomiales por Acinetobacter baumannii multirresistente [22]. No obstante, también se
ha comunicado el tratamiento con éxito de meningitis por Acinetobacter baumannii con colistina intravenosa [18], comprobándose además que los niveles en líquido cefalorraquídeo alcanzaban concentraciones bactericidas [23]. Para vía
intratecal se indica 5 mg/ día en 5 ml de salino al 0,9%.
La colistina se ha empleado también por vía inhalatoria con éxito para el tratamiento de infecciones pulmonares en caso
de fibrosis quística, y su uso por vía inhalatoria se ha comunicado en casos de neumonía por bacilos Gram-negativos multi-resistentes [24]. En todo caso, la colistina nebulizada debe combinarse con tratamiento por vía sistémica, y hoy en día
no puede recomendarse su empleo sistemático en pacientes críticos con neumonía dada la falta de datos clínicos y teniendo
en cuenta los aceptables resultados de la misma por vía intravenosa. Las dosis empleadas son de 75 a 150 mg de colistina diluidos en 2 cc de agua y en 2 cc de suero salino cada doce horas y siempre administrado por nebulizador.
La colistina se presenta en viales de 66,6 mg de colistina base equivalentes a 2.000.000 U.I. Se recomienda una
dosis de 2,5-5 mg/ kg/ día (75.000-150.000 U.I./kg/d) repartida en tres dosis. En caso de insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina 80-50 ml/min 2,5-3,8 mg/kg/d cada 12 h; entre 50-10 ml/min 2,5 mg/kg/d cada 12-24 h; con aclaramiento inferior a 10 o anúrico 1,5 mg/kg/d cada 36 h.
Hay que resaltar que debemos restringir el uso de colistina, ya que aunque casi el 100% de cepas de Acinetobacter baumannii son sensibles a este antibiótico polipetídico, existen series que en situaciones de endemia o epidemias
de larga duración, han descrito resistencia en el 1-2% de las cepas [25, 26].
Por ultimo, debemos comentar un aspecto importante en relación con la determinación de la sensibilidad a colistina de las cepas de Acinetobacter baumannii. No existen en la actualidad estándares publicados por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) para determinar los puntos de corte para este antibiótico, y además
no se encuentra incluida en los paneles comerciales disponibles [27]. La sensibilidad a colistina de Acinetobacter baumannii debe testarse manualmente, siendo el método de referencia el de microdilución en caldo. Las cepas sensibles
tienen una CMI < 1 µg/mL, y las cepas con CMI > 4 µg/mL se consideran resistentes.
7.5. Rifampicina
En estudios in vitro [28] y en modelos animales [19] se ha demostrado que la rifampicina es bactericida frente a Acinetobacter baumannii. Además, se ha comprobado que la combinación de rifampicina con imipenem y colistina tiene
un efecto sinérgico que no se observa cuando se combina con sulbactam. No obstante, no existen estudios en humanos que hayan comprobado el comportamiento de la rifampicina en infecciones graves.
8. ¿QUÉ HACER ANTE EL AISLAMIENTO DE UN ACINETOBACTER BAUMANNII «PANRESISTENTE»?
El aislamiento de Acinetobacter baumannii resistente a todos los antibióticos es un problema que desafortunadamente cada vez es más frecuente en muchas Unidades de Cuidados Intensivos. Siempre que se aísle Acinetobacter
baumannii debemos evaluar si se trata de una verdadera infección o de una simple colonización. Esta premisa es aún
más importante en el caso de cepas panresistentes. De todas formas, si decidimos que debemos tratarlo y no disponemos de ningún antibiótico según el antibiograma tenemos algunas opciones.
En primer lugar, debemos conocer la CMI para el imipenem. Si la CMI está en niveles de resistencia pero no es muy
elevada (16 o 32 mg/dL), es muy posible que según los datos de modelos experimentales, la infección se erradique con
dosis elevadas de imipenem [19].
Si por el contrario la CMI es muy elevada (216 o 532 mg/dL), se pueden intentar tratamientos sinérgicos combinando
imipenem más colistina, imipenem más rifampicina, colistina más rifampicina e incluso los tres antibióticos [29, 30]. Hay
que decir, que en un modelo in vitro, se ha demostrado un efecto sinérgico de la combinación de estos tres antibióticos
sobre cepas de Acinetobacter baumannii multiresistentes [11]. Se especula que un posible mecanismo de esta sinergia es la permeabilización de la membrana externa por acción de la colistina, lo que permite la penetración y actuación
de los otros dos antibióticos. Esto sería válido si el mecanismo de resistencia a imipenem es por alteraciones de las porinas y no por beta-lactamasas.
9. NUEVOS AGENTES DE INVESTIGACIÓN
Como hemos visto, la aparición de cepas de panresistenes de Acinetobacter baumannii supone un grave problema para el que en la actualidad muy escasas alternativas. No obstante, existen diversas moléculas en experimentación
que en un futuro no muy lejano podrían constituir una opción terapéutica en la práctica clínica diaria.
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SEPSIS GRAVE
Son los denominados péptidos antibióticos de origen eucarioto. (PAE). Se trata de componentes esenciales de
la inmunidad innata que actúan como primera barrera de defensa frente a los patógenos. Son altamente bactericidas y su mecanismo de acción se basa en su alta afinidad con los fosfolípidos aniónicos de la membrana citoplasmática de los patógenos. Esto lleva a la formación de canales en dicha membrana que ocasiona la muerte de la bacteria [31].
Diversos PAE han sido estudiados in vitro frente a cepas multirresistentes o panresistentes de Acinetobacter baumannii. Entre ellos podemos citar cecropina A, cecropina P1, magainina e indolicidina. Se ha demostrado que estos PAE
son altamente bactericidas frente a Acinetobacter baumannii, pudiendo existir sinergia entre ellos y con otros antimicrobianos
convencionales como los beta-lactámicos [32, 33]. En la actualidad, estas moléculas no se han introducido en la práctica clínica y se encuentran en fase de experimentación.
10. CONCLUSIONES
Las infecciones por Acinetobacter baumannii en pacientes críticos son un reto para el intensivista. El conocimiento de los diversos aspectos epidemiológicos, clínicos, microbiológicos y del arsenal terapéutico reseñado en el presente artículo puede ayudarnos a un correcto diagnóstico y tratamiento de las infecciones causadas por este patógeno multirresistente.
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CAPÍTULO 5: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ACINETOBACTER SSP
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Capítulo 6
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES
POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA
AUTORES:
Fernando Barcenilla Gaite 1,2
Alfredo Jover Sáenz 2
Montserrat Vallverdú Vidal 1
1
Servicio de Medicina Intensiva y 2 Unidad para el Control de la Infección Nosocomial.
Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida
Palabras clave: Pseudomonas aeruginosa, Antibioterapia, Resistencia a antibióticos, Cuidados Intensivos.
1. INTRODUCCIÓN
Pseudomonas aeruginosa es un germen frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs); su origen es
principalmente nosocomial, pero en algunas patologías comunitarias que precisan ingreso en estas unidades, también
tiene un papel preponderante. Hace mas de 30 años cuando P. aeruginosa comenzó a ser uno de los principales patógenos en las bacteriemias por gram negativos y las opciones terapéuticas eran mínimas, la mortalidad asociada rondaba el 90%. Desde la progresiva introducción de diferentes antibióticos antipseudomónicos, las tasas de supervivencia han mejorado, aunque las infecciones causadas por P. aeruginosa continúan asociadas a una elevada morbilidad y
a tasas de mortalidad que oscilan entre el 18% y el 61% [1]. Esto obliga por tanto, a tener un conocimiento constante
en la epidemiología y tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo con el fin de minimizar su riesgo.
2. FRECUENCIA Y SENSIBILIDADES
P. aeruginosa es causante de múltiples procesos infecciosos, siendo los de origen nosocomial, y en especial los
relacionados con dispositivos externos, los de mayor relevancia en las UCIs. Partiendo de los datos no publicados del
Estudio Nacional de Vigilancia de la Infección Nosocomial en UCI (ENVIN-UCI) del 2004, la infección nosocomial (IN)
más frecuente (42,6%) es la neumonía asociada a ventilación mecánica invasiva (NAVMI), seguida con un 22,7% de
las infecciones urinarias asociadas a sonda urinaria (IUSU), las bacteriemias asociadas a catéter (BAC) con un 14,4%,
y finalmente las bacteriemias primarias (BP) con un 12,5%. En todas estas IN, P. aeruginosa ocupa los primeros lugares como agente causante, lo que le convierte en el primer responsable etiológico de infección en global (13,2%).
Desglosado por entidades, en la NAVMI, P. aeruginosa es el responsable del 18,2% de las etiologías, cifra que se
eleva al 25,7 % cuando la neumonía aparece de forma tardía más allá del 7º día. En las IUSU es el tercer germen 13,4)
tras E. coli y C. albicans. Considerando conjuntamente BP y BAC, es el quinto agente causal (4,7%), aunque es el bacilo gram negativo más frecuente. En las bacteriemias secundarias a infecciones en otros focos ocupa un segundo lugar (alrededor del 10,2 %). Todos estos datos no difieren de los aportados por diferentes estudios, como el Nacional Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) en Estados Unidos [2], y el European Prevalence of Infection in Intensive Care
(EPIC), en Europa [3].
En los últimos años, uno de los problemas independientes asociados a la infección por P. aeruginosa es su patrón
de sensibilidad antibiótica. Así, se ha observado como esta sensibilidad varía según el momento y la unidad, sabiendo
que los estudios recientes epidemiológicos ponen de manifiesto un incremento en la multirresistencia bacteriana en
general [4], y de P. aeruginosa en particular.
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Los informes anuales del NNIS y EPIC cifran las tasas de resistencia de P. aeruginosa en un 22,3% y 21,1% para
imipenem y en un 32,8% y 26,4% para ciprofloxacino, respectivamente. En los últimos datos proporcionados en el 2004
por el ENVIN-UCI (datos no publicados), la resistencia observada a los principales antibióticos antipseudomónicos es
del 24,1% para piperacilina-tazobactam, 31,5% para ciprofloxacino, 26,2% para ceftazidima y 31,3% para imipenemcilastatina. La variabilidad en estos datos hace de ellos un instrumento meramente orientativo para la actividad diaria
de una UCI. Por ello y para ser eficaces, se deben conocer las tasas locales de resistencia en cada hospital, con el fin
de establecer una terapia antibiótica empírica precoz sabiendo además que, la confirmación bacteriológica y el antibiograma
pueden demorarse en el tiempo y elevar el riesgo de mortalidad del enfermo si no cubrimos correctamente el agente
etiológico. Sería conveniente que el Servicio de Microbiologia de cada hospital informase de forma periódica (al menos
cada 6 meses) de las sensibilidades actualizadas.
Además de las IN son relevantes algunas infecciones comunitarias que precisan ingreso en UCI. Quizás la más importante sea la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC). Aunque globalmente P. aeruginosa es poco frecuente
como agente etiológico, en aquellos pacientes que precisan ingreso en UCI puede ocupar el tercer lugar tras Legionella spp. y S. pneumoniae [5]. En los pacientes que precisan ingreso en sala convencional de hospitalización suele ser
el bacilo gram negativo más frecuente (hasta el 65%), siendo factores predictores de la infección por este germen una
historia de ingresos previa y la comorbilidad pulmonar (presente hasta en un 87% de los pacientes) [6].
3. TRATAMIENTO
Como se ha comentado, en la mayoría de UCIs es necesario establecer una terapia empírica antibiótica precoz,
que se base en los patrones locales de sensibilidad y los factores de riesgo específicos (antibioterapia previa, gravedad del paciente, tipo de patología, días de ingreso, técnicas invasivas, localización de la infección, etc.). A la hora de
contemplar la cobertura anti P. aeruginosa, los antibióticos con mayor actividad frente a la misma de los que se dispone en la actualidad son los siguientes: aminoglucósidos, ureidopenicilinas (piperacilina-tazobactam), cefalosporinas de
3ª y 4ª generación (ceftazidima y cefepime), monobactámicos (aztreonam), carbapenems (imipenem y meropenem), quinolonas (ciprofloxacino) y colistina.
Una vez valorada la introducción del antipseudomónico, se debe procurar que su vía de administración sea la adecuada, principalmente endovenosa, aunque en ocasiones se puedan utilizar vías alternativas como la tópica o la aerosolizada, solas o de forma complementaria.
Posteriormente, se debe decidir si la pauta antibiótica elegida debe ser en monoterapia o combinada. Sobre este
dilema básico, no existe un consenso claro [7], aunque la actitud general es utilizar una terapia combinada en alrededor del 70% de los casos [8-10]. El motivo principal de esta discusión es la falta de una evidencia práctica y científica
entre los trabajos publicados hasta el momento. Además 2 metaanalisis publicados recientemente aportan datos contradictorios, uno a favor [34] y otro en contra [35]. En este último análisis se incluye solo un número pequeño de pacientes
infectados por P. aeruginosa por lo que sus resultados no son concluyentes.
Entre los argumentos existentes a favor de la terapia combinada destacan la mejora en el espectro, la reducción
de resistencias durante el tratamiento [11], la mejora en la evolución gracias al sinergismo [12] y la evitación de un tratamiento inadecuado hasta conocer la etiología [13]. Por el contrario, la terapia combinada supondría un mayor riego
de toxicidad, especialmente en regímenes que incluyen aminoglucósidos y un aumento discutible de los costes. La monoterapia parece abocada a una mayor aparición de cepas resistentes y fracasos terapéuticos, en especial en pacientes con infecciones graves por este patógeno [14].
La asociación antibiótica más recomendada en la literatura es la de un betalactámico con un aminoglucósido, llegando a utilizarse en el 50% de los casos [10]. Sin embargo, la asociación de 2 betalactámicos no se recomienda, al
ofrecer pocas ventajas y tener potenciales efectos indeseables como son la inducción de betalactamasas cromosómicas [15] que inactiven a ambos, o las alteraciones secundarias hematológicas. Por otra parte, la asociación de un betalactámico con una quinolona, aunque atractiva, no está suficientemente contrastada su eficacia y existen referencias
que apuntan a una posible resistencia cruzada en el caso de ciprofloxacino con imipenem y piperacilina-tazobactam [1617] o incluso a un posible aumento de la mortalidad [36].
Diferentes sociedades científicas aconsejan, tanto en la NAVMI como en la NAC por P. aeruginosa la terapia combinada (tabla 1), preferentemente la asociación de un betalactámico activo frente al germen y un aminoglucósido, debiendo mantener éste entre 5 y 7 días. En situaciones de fracaso renal establecido contemplan la posibilidad de sustituir el aminoglucósido por ciprofloxacino [18-19, 37].
Ante lo expuesto y hasta que no se demuestre por estudios bien diseñados cual es la actitud más adecuada a seguir, parece razonable que durante los primeros días, y a la espera de resultados microbiológicos, la terapia empírica
en pacientes con factores de riesgo, especialmente aquellos en fallo multiorgánico y/o sepsis grave, deba ser un aminoglucósido a dosis óptimas combinado con un betalactámico con actividad antipseudomónica. Los betalactámicos
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Tabla I: Tratamiento empírico recomendado en infección grave con posibilidad etiológica
de Pseudomonas aeruginosa
Cefepime o Piperacilina-tazobactam (1) o Carbapenem (2)
+
Aminoglucósido (Tobramicina o Amikacina según sensibilidad del hospital) (3)
(1) Elegir uno u otro según sea el foco de infección y la necesidad o no de cubrir anaerobios de forma empírica
(2) Usar inicialmente carbapenémicos sólo si P. aeruginosa multirresistente.
(3) Considerar sustituir aminoglucósidos por ciprofloxacino en caso de insuficiencia renal.
mas recomendables, si no existen problemas de resistencias locales, son cefalosporinas antipseudomonas (especialmente cefepime en tratamiento empírico, al ser éste igualmente efectivo frente a gérmenes gram positivos) o piperacilina-tazobactam. En caso de alergia debe priorizarse la utilización de ciprofloxacino. Los carbapenems deberían reservarse como tratamiento de rescate o si existen problemas de resistencias conocidos. Aztreonam ha alcanzado en la mayoría
de los hospitales tasas elevadas de resistencias que desaconsejan su utilización de forma empírica. En casos de cepas de P. aeruginosa con resistencias múltiples a betalactamicos se ha utilizado con éxito colistina, tanto endovenosa
como en aerosol [20, 38]. La adición de rifampicina a colistina tiene “in vitro” un efecto sinérgico. Esta combinación puede considerarse como una opción válida cuando nos enfrentemos a infecciones por P. aeruginosa multirresistente con
dificultades de tratamiento [39].
Así mismo, no debe olvidarse valorar la antibioterapia previa que hubiese recibido el paciente, por si el germen causante de infección fuese resistente a estos antibióticos [21].
Tan importante como la elección de los antibióticos es su dosificación y su forma de administración. Las dosis de
los antibióticos elegidos deben ser máximas (tabla 2). Los aminoglucósidos alcanzan su máxima eficacia cuando se administran a dosis altas y en monodosis [22], lo que comporta además una mayor eficacia y reducción en la aparición de
efectos secundarios en los sistemas ótico y renal [23]. Por otra parte, esta forma de administración provoca que se al-
Tabla 2: Dosificación de antibióticos en infección grave por Pseudomonas aeruginosa en pacientes
con funciones renal y hepática normales
Betalactámicos antipseudomonas
Piperacilina-tazobactam
4/0,5 g iv cada 6 horas
Ceftazidima
2 g iv cada 6.8 horas
Cefepine
2 g iv cada 8 horas
Imipenem
1 g iv cada 6-8 horas
Meropenem
1-2 g iv cada 8 horas
Aminoglucósidos
Amikacina
20 mg/kg/día iv una vez al día
Tobramicina
7 mg/kg/día una vez al día
Fluorquinolonas
Ciprofloxacino
400 mg iv cada 8 horas
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cancen concentraciones pico adecuadas para conseguir una respuesta clínica correcta. Así, en el caso de las infecciones
respiratorias tal dosificación consigue niveles en las secreciones bronquiales 2 veces superiores a las obtenidas con la
administración estándar, y muy por encima de las CMI para P. aeruginosa [24]. Por el contrario, los betalactámicos antipseudomónicos parecen alcanzar su máxima capacidad bactericida cuando se administran de forma continuada, incluso a dosis menores [25]. En el caso de la administración tópica de antibióticos, su eficacia en el tratamiento de NAVMI causada por P. aeruginosa está por determinar [26]. La mayoría de las experiencias existentes están extrapoladas
del tratamiento con tobramicina aerosolizada en pacientes con fibrosis quística [27], y alguna experiencia con colistina
en aerosol de forma profiláctica para evitar recurrencias en pacientes con infección por VIH [28].
En un futuro próximo el panorama de nuevos antipseudomónicos es poco prometedor y no existe ningún nuevo antibiótico de próxima aparición que solvente esta necesidad [40]. La utilización de abordajes mas novedosos como puede ser la administración de macrólidos para dificultar la creación de biofilms [41] o el desarrollo de vacunas que generen anticuerpos protectores [42] están pendientes de validación en la práctica diaria y quizás sean una de la pocas
opciones de futuro viables.
Con posterioridad a iniciarse la terapia combinada empírica, es recomendable ajustar el tratamiento definitivo a los
resultados microbiológicos recibidos. Si la evolución es correcta y se ha detectado P. aeruginosa, deberemos ajustar el
tratamiento al antibiograma utilizando el antibiótico con espectro más dirigido. De hecho, realizar un ajuste terapéutico
es una práctica recomendable para disminuir la administración innecesaria de antibióticos, ahorrar costes y evitar el riesgo de desarrollar multirresistencias. Diferente es cuando la evolución no es la esperada o el agente etiológico no estaba cubierto con el tratamiento empírico. Según algunos autores, este hecho se produce entre un 27-70% de las ocasiones [29]. Kollef y col. [30] apuntan a P. aeruginosa como el principal agente causante (30%) de un tratamiento
inadecuado.
Por último, nos encontramos ante la duda en la duración correcta del tratamiento antibiótico. A este respecto, los
diferentes estudios prospectivos son escasos y poco precisos, incluidas las denominadas “guías o manuales de actuación”
de algunas sociedades científicas [31]. En general, cuando se trata de una infección grave y el agente etiológico es P.
aeruginosa, se recomiendan pautas prolongadas de 14 o más días, según opiniones de expertos [32] y sociedades
científicas, ya que se producen mayores índices de fracaso, recaída y/o muerte cuando los tratamientos son más cortos. En un reciente trabajo en que se comparan de forma prospectiva y aleatorizada a doble ciego dos pautas terapéuticas
en NAVMI de duración diferente (8 días frente a 15 días), no se encuentran peores resultados (días de estancia en UCI
y mortalidad hospitalaria) en aquellas causadas por P. aeruginosa, aunque sí son mayores las tasas de recurrencia. Los
propios autores mencionan que pautas de tratamiento más cortas pueden ser igualmente eficaces, con la posible excepción de los pacientes inmunocomprometidos o en aquellos con infecciones causadas por bacilos gram negativos no
fermentadores incluidos P. aeruginosa [33].
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Capítulo 7
BETALACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)
AUTORES:
Beatriz Sánchez Artola
Servicio de Medicina Interna
Hospital Gómez Ulla, Madrid
1. INTRODUCCIÓN. ¿CÓMO SURGIERON LAS BLEE Y CÓMO SE CLASIFICAN?
Las ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE), también llamadas de espectro ampliado (BLEA), son enzimas producidas por los bacilos Gram negativos, fundamentalmente enterobacterias -especialmente frecuentes en Klebsiella
pneumoniae y Escherichia coli-, aunque también por microorganismos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa y otros. Son capaces de inactivar, además de a las penicilinas y a las cefalosporinas de primera y segunda generación, a las oximino-cefalosporinas y al aztreonam.
El primer aislamiento de BLEE documentado tuvo lugar en Alemania en 1983, a partir de una cepa de Klebsiella
ozaenae, y recibió el nombre de SHV-2 [1]. En España la primera BLEE se describió en 1988, comenzándose a detectar poco después los primeros brotes por enterobacterias productoras de BLEE.
Esta familia de enzimas, en continuo crecimiento, se reconoce en función de sus características funcionales y genotípicas, mediante la clasificación de Bush, Jacoby y Medeiros [2] y su correlación con la clasificación molecular de
Ambler [3]. Las distintas BLEE confieren un grado de resistencia muy variable. La intensidad de hidrólisis de un determinado antibiótico difiere según las cepas consideradas, pudiendo incluso no tener efecto fenotípicamente detectable
en algunos casos en los que únicamente tiene lugar un aumento de la concentración mínima inhibitoria (CMI), pero
permaneciendo en el intervalo de sensibilidad.
Las BLEE “clásicas” derivan de las ß-lactamasas de amplio espectro, pertenecientes al grupo 2b (TEM-1, TEM-2
y SHV-1). Estas ß-lactamasas 2b poseen actividad penicilinasa y son, en su mayoría y a priori, inhibibles por el ácido
clavulánico. Las mutaciones en el centro activo de estas enzimas 2b, han determinado la aparición de estas otras ßlactamasas BLEE, capaces de hidrolizar también a las cefalosporinas de tercera generación y a los monobactámicos.
Las BLEE, por tanto, se clasifican dentro de ese gran grupo 2b, constituyendo el subgrupo 2be (clase molecular A), si
bien algunas de ellas se clasifican en grupos distintos al 2be (ej. ciertas oxacilinasas del grupo 2d, clase molecular D).
Hasta la fecha se han descrito más de cien variantes distintas de BLEE, derivadas de las ß-lactamasas TEM-1 o TEM2 y más de cincuenta de las derivadas de SHV-1 (tabla I) [4].
Existen otros tipos de ß-lactamasas BLEE. En 1989 se describieron las cefotaximasas o CTX-M-asas. Estas BLEE,
que derivan originalmente de las ß-lactamasas cromosómicas de distintas especies del género Kluyvera, pertenecientes
a la clase molecular A, se caracterizan por conferir resistencia de alto nivel a cefuroxima, cefotaxima y cefepima, incrementando
en mucha menor medida las CMI de la ceftazidima. Se encuentran fundamentalmente en cepas de Salmonella enterica
serovar thyphimurium y E. coli, en otras enterobacterias como K. pneumoniae y Proteus mirabilis, y en otros Gram negativos como A. baumanii, A. hydrophila y Vibrio cholerae [5]. Su diseminación creciente es un hecho preocupante.
Las BLEE de tipo OXA pertenecen a la clase molecular D y al grupo funcional 2d, confieren resistencia a ampicilina, cefalotina y sobre todo a cloxacilina y son pobremente inhibidas por el ácido clavulánico.
Existen BLEE, de momento poco frecuentes, que no se relacionan claramente con las familias de ß-lactamasas establecidas hasta ahora. Por ejemplo, las de tipo PER, la VEB-1, la CME-1, la SFO-1, la TLA-1, las de tipo GES/IBC (GES1, GES-2, IBC-1), caracterizadas por hidrolizar a la ceftazidima de forma más eficiente que a otros betalactámicos.
El problema epidemiológico de las BLEE es de extraordinaria magnitud. A diferencia de las ß-lactamasas cromosómicas, la resistencia de las ß-lactamasas plasmídicas es transferible. El que se encuentren codificadas en plásmidos
conjugativos, posibilita la diseminación de este mecanismo de resistencia no sólo entre distintas cepas de la misma especie sino también entre diferentes especies bacterianas. Además, las BLEE frecuentemente se incluyen en transpo-
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Tabla I. Clasificación de las ß-lactamasas de Bush, Jacoby y Medeiros [2-4]
Grupo
Clase
funcional molecular
y subgrupo (Ambler)*
Características
1
C
Cefalosporinasas, a menudo cromosómicas, pero pueden ser plasmídicas. Resistencia a
todos los b ß-lactámicos, excepto carbapenémicos (a no ser que coexistan alteraciones en
las porinas). No inhibidas por el ácido clavulánico.
2
A,D
Penicilinasas, cefalosporinasas o ambas. La mayoría son inhibidas por el ácido clavulánico
(salvo casos de hiperproducción o subgrupos determinados).
2a
A
Penicilinasas. Incluye las de Enterococcus y Staphylococcus. Resistencia a penicilinas.
Inhibidas por ácido clavulánico.
2b
A
ß-lactamasas de amplio espectro (penicilinasas y cefalosporinasas), incluyendo TEM-1 y
SHV-1.
2be
A
ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE). Resistencia a oximino-cefalosporinas y a monobactámicos (aztreonam).
2br
A
ß-lactamasas tipo IRT (Inhibitor Resistant TEM). Resistentes a los inhibidores de ß-lactamasas ácido clavulánico y sulbactam, pero sensible a tazobactam.
2c
A
Enzimas hidrolizantes de carbenicilina fundamentalmente, con algún efecto sobre cloxacilina.
2d
D
Enzimas hidrolizantes de cloxacilina (oxacilina) fundamentalmente, con algún efecto sobre
carbenicilina.
Inhibidas escasamente por ácido clavulánico.
Algunas son BLEE (BLEE tipo OXA).
2e
A
Cefalosporinasas y aztreonamasas. Inhibidas por ácido clavulánico.
2f
A
Serina- ß-lactamasas. Carbapenemasas. Inhibidas por ácido clavulánico.
3a, 3b, 3c
B
Metalo (Zn)-ß-lactamasas. Resistencia a carbapenémicos y a todos los ß-lactámicos, excepto los monobactámicos. No inhibidas por ácido clavulánico.
4
Miscelánea. Penicilinasas no incluidas en los otros grupos. No inhibidas por ácido clavulánico
* Basada en las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas. Las clases A, C y D actúan mediante un mecanismo basado en la serina. La clase B necesita zinc.
sones o integrones, lo cual determina su asociación con otros determinantes genéticos de resistencia transferibles,
como los que conllevan resistencia a los aminoglucósidos o al cotrimoxazol.
2. EPIDEMIOLOGÍA. ¿Cuál es la dimensión del problema? ¿Cuáles son las BLEE más frecuentes en nuestro
medio? ¿Cuáles son los factores que predisponen al desarrollo de BLEE?
Las infecciones por microorganismos productores de BLEE pueden ser comunitarias u hospitalarias y esporádicas
o epidémicas (brotes). Obviamente, las infecciones epidémicas son la principal preocupación.
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CAPÍTULO 7: BETALACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)
Se desconoce la prevalencia real de las BLEE, siendo probablemente subestimadas las cifras que habitualmente
se comunican. Como destacan el estudio SENTRY [6] y otros similares, el creciente aumento de las BLEE es un problema mundial de proporciones enormes. En concreto, en Europa [7-9] hemos asistido a un importante incremento desde hace varias décadas, y el fenómeno parece estar lejos de ser controlado. Entre las distintas regiones hay marcadas
diferencias. Así, en los países del Este europeo, como Polonia y Turquía, la prevalencia de BLEE supera con mucho a
la de los países más norteños. Las diferencias entre los países y dentro de ellos entre las regiones, ciudades e incluso
los centros sanitarios de una misma localidad son notables.
En los brotes nosocomiales de microorganismos BLEE (+) hasta ahora se han implicado mayoritariamente cepas
de K. pneumoniae. Actualmente, el aislamiento de cepas de E. coli BLEE (+), tanto en la comunidad como en el hospital, se ha convertido en un problema creciente, si bien en general los brotes nosocomiales por dichas cepas son menos frecuentes que los debidos a K. pneumoniae. Menor peso global tienen de momento otras enterobacterias, como
Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Salmonella o Morganella. Estas bacterias distintas a Klebsiella casi
siempre se aíslan en infecciones esporádicas (no epidémicas), tanto hospitalarias como comunitarias. Se han comunicado brotes polimicrobianos. También es posible que una misma cepa origine distintas betalactamasas, pudiéndose aislar, por ejemplo, microorganismos con BLEE de tipo CTX-M y SHV o BLEE de tipo CTX-M y con betalactamasas cromosómicas AmpC, por lo que los fenotipos pueden variar respecto a los esperados.
En Europa, las BLEE más frecuentes han sido las SHV, a las que se ha atribuido hasta el 50% de los brotes. En la
actualidad, en nuestro país parece que las BLEE aisladas con mayor frecuencia son diversos tipos de cefotaximasas
(CTX-M) [10, 11]. Más infrecuentes son las infecciones por: cepas productoras de oxacilinasas (OXA), BLEE tipo PER,
BLEE tipo VEB-1 o BLEE tipo IBC-1.
Entre los factores clásicamente considerados predisponentes para la aparición de brotes destacan los ecológicos,
en concreto el uso excesivo de antimicrobianos, fundamentalmente de cefalosporinas de tercera generación, aunque
también se ha implicado el uso de aztreonam, fluorquinolonas, aminoglucósidos, cotrimoxazol y metronidazol. Los principales determinantes para la selección y la diseminación de cepas productoras de BLEE parecen ser la duración y el
espectro de la antibioterapia recibida previamente por los pacientes.
Las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) son la principal diana tanto de la colonización, como de los brotes epidémicos nosocomiales, siendo especialmente relevante el problema en las unidades pediátricas. También se han descrito brotes en centros de pacientes crónicos o geriátricos. De hecho, vivir en una residencia sanitaria parece ser un factor de riesgo independiente para adquirir estos microorganismos [12]. Otros grupos de pacientes frecuentemente
afectados en los brotes son: trasplantados, quemados, con cáncer o neonatos. Entre los factores de riesgo que se estima pueden tener influencia en la colonización y/o infección se encuentran [13-15]: la edad y la gravedad del paciente; la duración de la hospitalización y de la estancia en la UCI; ser portador de catéteres intravasculares, urinarios, de
gastrostomía o yeyunostomía; la colonización gastrointestinal; la intubación orotraqueal y la ventilación mecánica; la hemodiálisis; la nutrición parenteral total y en general cualquier prueba o tratamiento invasivos; el desarrollo de úlceras
por presión; la malnutrición; la procedencia de una residencia asistida; y, en los neonatos, el haber nacido con bajo
peso. Carecemos de la evidencia clínica necesaria para aclarar definitivamente cuáles de estos factores considerados
como de riesgo lo son realmente.
En los últimos años se han dado datos sobre la prevalencia del cepas productoras de BLEE (+) en determinadas
áreas en España y se han comunicado diversos brotes hospitalarios, en ocasiones prolongados en el tiempo [13, 14,
16-20]. Los datos sobre la situación global española en el ámbito nosocomial son muy recientes. El Grupo de Estudio
de la Infección Hospitalaria (GEIH) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
(SEIMC), publicó en 2003 los resultados de un estudio efectuado en el año 2000 (Proyecto GEIH-BLEE 2000) en cuarenta hospitales españoles [21]. Se identificaron microorganismos con BLEE en el 90% de los hospitales participantes,
aislándose cepas de de E. coli BLEE (+) en el 82,5% y cepas de K. pneumoniae BLEE en el 42,5% de los centros. Las
muestras con K. pneumoniae BLEE (+) provenían de los siguientes servicios: pediatría (35%), UCI (34%), cirugía (12%),
medicina (6%), y otros (13%). Las cepas de K. pneumoniae se aislaron de orinas (43%), sangre (16%), broncoaspirados (13%), heridas (10%), catéteres (10%) y otras muestras (4%). Los porcentajes de cepas productoras de BLEE sobre el total de cepas fueron muy elevados: 64,9% en el caso de E. coli y 86,4% en el de K. pneumoniae. En las UCI la
frecuencia media de K. pneumoniae BLEE (+) sobre el total de los aislamientos fue de 3,9%, destacando la gran variabilidad entre centros (0%-64,7%).
El tubo digestivo es un importante reservorio de estos microorganismos, constituyendo un nicho ecológico ideal para
la transmisión de resistencia interespecie. De hecho, en un brote más del 40% de los pacientes ingresados en la unidad afectada pueden sufrir colonización fecal. Gran parte de los pacientes ingresados en UCI en quienes se detecta
colonización por cepas BLEE (+) son portadores de otros microorganismos multirresistentes, como cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) [22]. Otros reservorios endógenos de interés son: la orofaringe y las heridas
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colonizadas. Los principales vectores de la infección son las manos de los propios profesionales sanitarios [23]. Hay otros
muchos elementos implicados como: los termómetros, los geles empleados en ecografía, las sondas de oxigenoterapia, el jabón líquido y las uñas postizas del personal [24].
3. IMPLICACIONES CLÍNICAS. ¿QUÉ INFECCIONES PRODUCEN? ¿SU AISLAMIENTO ES SINÓNIMO DE
INFECCIÓN?
Las formas clínicas dependen del contexto epidemiológico en que se produce cada infección. Fuera de las UCI y
en los casos esporádicos tanto intra como extrahospitalarios, producen fundamentalmente infecciones urinarias y de las
heridas quirúrgicas. Los brotes en UCI frecuentemente consisten en infecciones graves, relacionadas con catéteres
vasculares y del tracto respiratorio.
Hasta un 60% de los pacientes en UCI en quienes se aíslan cepas productoras de BLEE son meros portadores rectales de dichos microorganismos. El resto padecerán infecciones reales. En el contexto clínico de una infección grave,
el aislamiento de estas bacterias en muestras válidas (sangre, esputo, orina) suele ser suficiente para hacer el diagnóstico
etiológico. Más problemático resulta el aislamiento de un microorganismo BLEE (+) en una herida, por ejemplo en una
úlcera por presión, sin que haya signos aparentes de infección intra o perilesional y donde puede ser un mero contaminante. En estos casos, la situación del paciente, por ejemplo, la existencia o no de fiebre o de otros datos que sugieran infección guían la decisión de instaurar o no antibioticoterapia sistémica.
La mortalidad varía dependiendo del tipo de infección, de la situación previa del paciente, de la idoneidad y la precocidad del tratamiento instaurado, etc. Pero, en general, los pacientes con infecciones graves por una cepa BLEE tratados con antimicrobianos frente a los que posee resistencia de alto nivel, tienen mal pronóstico, con una mortalidad
elevada, superior al 30% y siendo en algunas series hasta del 100%. Aunque algunos estudios [9] no encuentran que
la infección por estas cepas tenga un especial mal pronóstico, suelen ser series de pacientes tratados correctamente
y de forma temprana.
4. DETECCIÓN. ¿CUÁNDO SOSPECHAR QUE UN AISLAMIENTO ES PRODUCTOR DE BLEE?
¿CÓMO CONFIRMARLO?
Existen diferencias cuantitativas en la actividad hidrolítica de determinadas BLEE sobre los sustratos. Esto hace que
determinadas cepas productoras de BLEE puedan parecer sensibles a los oximino ß-lactámicos, siendo en realidad resistentes. No es infrecuente que preliminarmente se informe un aislamiento de una enterobacteria como sensible a cefalosporinas de tercera generación y aztreonam y que posteriormente, por pruebas adicionales o ante un fracaso clínico, se constate que se trata de una cepa BLEE (+) [25]. Estos falsos negativos iniciales se han comunicado con cierta
frecuencia. Por eso ante el aislamiento de una cepa de un Gram negativo con unas CMI de cefalosporinas de tercera
generación elevadas con respecto a lo esperado para dicha cepa en ausencia de BLEE, o ante el hallazgo de multirresistencia
en las pruebas de sensibilidad, es prioritario descartar la presencia de BLEE. En concreto, el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomienda la investigación sistemática de la producción de BLEE en cualquier
aislamiento de Klebsiella o E. coli cuyas CMI de aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona o cefotaxima sea superior a 2 microgramos/mL [26].
Existen varios métodos microbiológicos, basados en la utilización de inhibidores de betalactamasas, siendo los
más habituales las técnicas de: doble difusión con discos; E-test (la limitación es la existencia de una BLEE con poca
actividad frente a ceftazidima); y sinergia con inhibidores de betalactamasas (a existencia de BLEE queda confirmada
ante la reducción de la CMI en tres diluciones -ocho veces- en presencia de ácido clavulánico).
Las pruebas fenotípicas cuentan con limitaciones que conviene tener en cuenta. La hiperproducción de algunas betalactamasas por ciertos microorganismos puede llevar a errores de identificación al poseer fenotipos de resistencia similares a los que determinan las BLEE. Por ejemplo, la hiperproducción de: ß-lactamasas cromosómicas por E. coli, Proteus spp., Yersinia enterocolitica, Kluyvera spp. y Citrobacter diversus; de ß-lactamasa K1 por K. oxytoca; de SHV-1 por
K. pneumoniae; o de ß-lactamasa L2 por Stenotrophomonas maltophilia, pueden llevar a pensar erróneamente en la presencia de BLEE.
Conviene tener en cuenta que no en todos los centros se detectan BLEE, por diferentes motivos.
5. CARACTERIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA. ¿CÓMO SABER SI ESTAMOS ANTE UN BROTE?
Las técnicas moleculares nos han permitido saber que los brotes son epidemiológicamente complejos, pudiéndose tratar de la proliferación clonal de una cepa productora de una única BLEE, pero también diseminarse diversas BLEE
en el mismo brote, por la proliferación clonal de varias cepas con distintas BLEES o por la existencia de diferentes plásmidos entre los miembros de una misma cepa. Adicionalmente, microorganismos no relacionados genotípicamente
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pueden producir la misma BLEE mediante transferencia plasmídica. Y la misma BLEE puede ser mediada por plásmidos distintos. La capacidad de propagación de las BLEE es extraordinaria, y de hecho se ha comprobado la transmisión interhospitalaria, interurbana e incluso entre países. De lo que se deduce que toda precaución para controlar este
fenómeno es poca.
Disponemos de varios métodos fenotípicos y genotípicos (moleculares) para confirmar la existencia de BLEE, identificarlas y llevar a cabo la investigación epidemiológica necesaria para poder saber si los aislamientos son clonales (es
decir, si proceden de un precursor común) o no. Entre los fenotípicos destacan: biotipado, antibiotipado y serotipado.
Entre los genotípicos, contamos con: perfiles plasmídicos, electroforesis en gel de campos pulsados (PFGE), ribotipificación y otros métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El análisis de restricción de un fragmento amplificado del ADN ribosómico (PCR-RFLP) y la amplificación polimorfa del ADN (AFLP, Amplified Fragment Length
Polymorphism) parecen resultar de especial utilidad en este contexto.
6. TRATAMIENTO. ¿CÓMO TRATAR UNA INFECCIÓN POR LOS MICROORGANISMOS PRODUCTORES
DE BLEE?
Las cepas productoras de BLEE son multirresistentes. Presentan resistencia a todos los betalactámicos, excepto,
a priori, a las 7-_-metoxi-cefalosporinas o cefamicinas y a los carbapenémicos. Además, los plásmidos que codifican
esta resistencia portan genes de resistencia a otros antibióticos, como cotrimoxazol, aminoglucósidos y tetraciclinas, y
el fenómeno de la resistencia cruzada es muy frecuente. Estas cepas son también resistentes a las fluorquinolonas
con mayor frecuencia que otras cepas no productoras de BLEE. El tratamiento de estas infecciones entraña por tanto
una dificultad notable.
Se producen fracasos terapéuticos en pacientes tratados con cefalosporinas de tercera generación de quienes se
habían aislado microorganismos con BLEE aunque con un patrón in vitro de sensibilidad intermedia, e incluso otros completamente sensibles a dichos antimicrobianos. La tasa de fallos en este contexto puede ser mayor del 50% [27]. Este
comportamiento se ha puesto en relación con el efecto inóculo, en virtud del cual las CMI de los antimicrobianos pueden aumentar de 10 a 100 veces por el simple hecho de que la carga bacteriana sea grande [28]. Este fenómeno también se ha observado con las cefalosporinas de cuarta generación, a pesar de ser estos compuestos estructuralmente
más estables frente a la hidrólisis. Una vez confirmada la producción de BLEE, e independientemente de de las CMI in
vitro determinadas, la cepa en cuestión será considerada como resistente a todos los betalactámicos, excepto, en principio, a los carbapenémicos, las cefamicinas y las combinaciones ß–lactámico/inhibidor de ß-lactamasa con las necesarias reservas respecto a los dos últimos, como veremos. Esta recomendación es válida para las cepas de K. pneumoniae y E. coli, pero parece prudente hacerla extensiva a cualquier microorganismo productor de BLEE, al menos hasta
tener evidencia que no justifique dicho consejo.
Las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima, cefpiroma) mantienen buena actividad frente a ciertas cepas
productoras de BLEE, sobre todo del tipo SHV. De hecho, según algunas comunicaciones, entre el 95% y el 100% de
los aislamientos BLEE (+) son sensibles in vitro [29-31]. Sin embargo, como se ha adelantado, son bastante sensibles
al efecto inóculo, que es dependiente de dosis, por lo que su uso en primera línea en infecciones graves se desaconseja si puede emplearse un carbapenémico. Pueden considerarse en infecciones leves. En cualquier caso, de usarse
en una infección grave, deberían emplearse a altas dosis y probablemente en combinación con otro antimicrobiano.
Las cefamicinas (cefoxitina, cefotetan, cefamandol) no se recomiendan, entre otros motivos por el riesgo de desarrollo de resistencia durante el tratamiento, merced a la modificación de las porinas que condiciona una disminución en
la permeabilidad. Otro preocupante mecanismo de resistencia a cefamicinas es el debido a las ß-lactamasas Amp-C.
Dado que existen cepas ESBL (+) que además poseen dicha resistencia de tipo AmpC, las cefamicinas no deben ser
una primera opción en infecciones graves.
Piperacilina/tazobactam, como las cefalosporinas de cuarta generación, es un excelente antimicrobiano, pero el porcentaje de cepas BLEE (+) con resistencia in vitro es superior al 50% en algunos trabajos [32]. Por ejemplo, en el estudio SENTRY, el 80% de los Enterobacter spp. resistentes a ceftazidima eran resistentes a piperacilina/tazobactam [31].
Una sobreproducción de ß-lactamasa puede superar la capacidad inactivadora del inhibidor. Además su sensibilidad al
efecto inóculo, si bien menor que la de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, es mayor que en el caso de
los carbapenémicos [33]. En términos farmacocinéticos-farmacodinámicos, y en este contexto en concreto, la asociación ß–lactámico/inhibidor de ß–lactamasa parece incluso ser menos eficiente que cefepima al ser menos probable alcanzar el objetivo del tiempo óptimo en que la concentración sérica se mantiene por encima de la CMI con las dosis terapéuticas habituales [34]. Por último, se han comunicado tasas importantes de fracasos terapéuticos [35], por lo que
no debe considerarse como tratamiento de primera línea en infecciones graves por estos microorganismos. Tampoco
resultan de primera elección el resto de asociaciones de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas que actualmente utilizamos rutinariamente en infecciones graves. Se está investigando mediante estudios de letalidad la utilidad de otras
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combinaciones, como la de cefepima o cefpiroma con sulbactam con la que algunos autores han encontrado un efecto bactericida mantenido a las 24 horas [36], o la de ceftazidima con sulbactam con la que podría existir un efecto inhibidor post- ß-lactamasa (PLIE en inglés) en cepas BLEE (+) de mayor duración que el efecto postantibiótico (PAE) [37].
De cualquier modo, toda esta información debe ser tomada con precaución y no tiene una traducción clínica práctica
por el momento.
Otros antimicrobianos, como las fluorquinolonas o los aminoglucósidos, podrían resultar eficaces, pero la mencionada multirresistencia es un fenómeno frecuente [31, 38]. La resistencia a antibióticos no _-lactámicos es significativamente más frecuente en cepas de E. coli productoras de BLEE que en no productoras [30].
Hoy por hoy, y hasta no disponer de mayor experiencia clínica procedente de ensayos aleatorizados, el tratamiento de elección de las infecciones graves por bacterias Gram negativas productoras de BLEE son los carbapenémicos
[39], que son altamente estables a la hidrólisis por _–lactamasas y que parecen ser los únicos capaces de mantener la
actividad bactericida durante veinticuatro horas frente a altos inóculos de cepas BLEE (+) [40, 41]. Parece que determinadas combinaciones, como la de meropenem y gatifloxacino tienen un efecto sinérgico [42]. Las características farmacológicas y las peculiaridades de los carbapenémicos en el contexto de la UCI, son ampliamente tratadas en otros
módulos de este curso. Se han descrito mecanismos de resistencia por carbapenemasas mediadas por plásmidos, metalo-_-lactamasas y proteasas de espectro extendido y, aunque de momento son infrecuentes, su evolución es impredecible. También es posible la resistencia debida a alteraciones en las porinas.
Otros carbapenémicos, como ertapenem o doripenem tienen una excelente actividad [43] aportando en algún caso
mejoras farmacocinéticas, aunque es pronto para saber si las ventajas que ofrecen son clínicamente significativas en
términos de morbilidad y mortalidad.
Estos microorganismos plantean un enorme problema terapéutico. Por un lado es claro que el uso de los carbapenémicos en la práctica clínica debe ser especialmente juicioso, primero porque constituye casi la única terapia eficaz
frente a las BLEE y segundo porque su uso indiscriminado puede inducir la aparición de cepas de bacilos gramnegativos no fermentadores (Acinetobacter spp., S. maltophilia y Pseudomonas spp.) multirresistentes [44]. Por otro lado el
retraso en el inicio del tratamiento más eficaz es un factor de riesgo de mortalidad independiente en las infecciones (distintas a la urinaria) por E. coli y Klebsiella spp. BLEE (+) [45] y es obvio que la información microbiológica precisa no
está disponible precozmente, de hecho la existencia de multirresistencia en esas cepas BLEE (+) es a su vez un factor de riesgo independiente para recibir una antibioticoterapia inicial inapropiada. Por eso, un objetivo prioritario es encontrar los predictores que permitan identificar de forma fiable y precoz qué pacientes tienen alta probabilidad de tener
una infección por estos microorganismos.
El tratamiento alternativo debe individualizarse en función de los datos microbiológicos y la gravedad de la infección. Ante un paciente con una infección grave por un microorganismo productor de BLEE que no pueda ser tratado,
por diversos motivos (intolerancia, cepa resistente, etc.), con un carbapenémico, debe considerarse una combinación
de dos o más antimicrobianos, en función de las pruebas de sensibilidad. Sin embargo, carecemos de la necesaria evidencia clínica para realizar recomendaciones concretas en estos casos, y los resultados publicados sobre la eficacia
microbiológica de las combinaciones son también escasos y, generalmente, con un número reducido de cepas, poco
alentadores y hasta contradictorios a veces. Por ejemplo, aunque algún trabajo encuentra sinergia in vitro en un porcentaje variable de las cepas BLEE (+) cuando son tratadas con diversas asociaciones, como gatifloxacino con cefepima [42], o como piperacilina o cefotaxima o ceftazidima con ampicilina/sulbactam [46], dicho porcentaje suele ser pequeño. Lo cierto es que en la mayoría de los estudios no se aprecia efecto sinérgico prolongado con ninguna de las
combinaciones ensayadas.
A la vista de la limitación terapéutica es necesario seguir investigando la utilidad de las posibles asociaciones farmacológicas en esta indicación, así como el desarrollo de nuevos antimicrobianos.
7. CONTROL. ¿CUÁLES SON LAS MEDIDAS A ADOPTAR TRAS EL AISLAMIENTO DE UN MICROORGANISMO
PRODUCTOR DE BLEE EN LA UCI? ¿CÓMO PREVENIR LA SELECCIÓN DE BLEE?
Entre las medidas de prevención de los brotes han resultado eficaces: la restricción del uso de cefalosporinas de
tercera generación [47, 48], la aplicación de medidas de barrera (aislamiento cutáneo) ante la detección de una colonización o infección [49], y la educación continua del personal sanitario en materia preventiva [50]. Conviene insistir hasta la saciedad en la trascendencia del adecuado lavado de las manos como medida eficaz para disminuir la transmisión horizontal. El uso de determinados desinfectantes como medida complementaria al lavado simple puede ser útil
para reducir la transmisión [51]. La descontaminación intestinal es una medida cuestionada, ya que puede seleccionar
otros microorganismos multirresistentes.
Se ha escrito mucho sobre las “políticas de antibióticos”, y en concreto sobre las estrategias de rotación periódica
de antimicrobianos y de retirada temporal de un antibiótico o de una familia de antibióticos, con resultados de adhesión
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y de eficacia dispares [52-56]. La instauración de protocolos de rotación puede lograr que la prescripción de antimicrobianos sea heterogénea en el tiempo [57] y aunque seguimos teniendo la incertidumbre de que esta medida sea realmente relevante a la hora de prevenir la aparición de cepas multirresistentes, diversos estudios aportan evidencia a favor. Así, varios trabajos han encontrado una disminución en el aislamiento de microorganismos resistentes coincidiendo
con un cambio en la prescripción empírica frente a Gram negativos, por ejemplo pautándose fluorquinolonas en lugar
de ceftazidima en pacientes con neumonía nosocomial [48, 58]; en alguno incluso se ha observado un impacto en la
mortalidad [59]. Sin embargo, queda por aclarar si estas medidas pueden determinar la aparición de resistencias en otros
microorganismos, de tal manera que el supuesto efecto beneficioso pudiera verse contrabalanceado.
La estrategia global de control, vigilancia y tratamiento de la infección nosocomial será idealmente multidisciplinar,
teniendo el intensivista un papel primordial en todas las fases del proceso (conocimiento de la información, participación en los comités específicos, elaboración de los diversos protocolos y normas, incentivación del personal de UCI, etc.)
[60].
Las medidas de vigilancia epidemiológica activa rutinarias, mediante la toma de muestras fecales en los pacientes
ingresados, son eficaces para detectar precozmente no solo las cepas BLEE (+), sino también otros microorganismos
multirresistentes. Ya se comentó la frecuente colonización concomitante por bacterias BLEE (+) y ERV [22]. Sin embargo,
no está claro si esta vigilancia activa es difícil de llevar a la práctica y realmente tiene un impacto significativo en la reducción de la transmisión y de las tasas de morbi-mortalidad.
Una vez detectada la colonización y/o infección por cepas productoras de BLEE, deben seguirse escrupulosamente
las medidas de aislamiento y de descontaminación ambiental. Así mismo, debe estudiarse del patrón de uso de antimicrobianos en el área afectada, sobre todo si los datos de las pruebas moleculares indican el carácter policlonal del
brote en cuestión.
Los sistemas de vigilancia específicos son laboriosos, pero una vez implantados son de gran utilidad. Hace casi una
década, el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva y Unidades
Coronarias (GTEI-SEMICYUC) puso en marcha el programa informatizado ENVIN-UCI [61] con el propósito de controlar
las principales infecciones que surgen en las UCI: neumonía asociada a ventilación mecánica, infecciones urinarias y
bacteriemias. Recientemente, se ha propuesto una versión simplificada, que permite la disminución de la carga de trabajo y que el sistema se aplique de forma continua, ofreciendo información en tiempo real, lo que parece de especial
interés cuando estamos ante un brote. Dos de los marcadores de resistencia empleados por el estudio ENVIN son enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación (E. coli resistente a cefotaxima y Enterobacter spp. resistente a ceftazidima), que en parte pudiera deberse a la producción de BLEE, pero también a otros mecanismos. El
estudio correspondiente a 2001 encontró que un 12% de las cepas de E. coli procedentes de pacientes con infecciones graves (fundamentalmente neumonías asociadas a ventilación mecánica y bacteriemias secundarias) fueron resistentes
a cefotaxima [61]. Esta cifra se incrementó claramente respecto al informe de 2000 [62]. Sin embargo, en el estudio del
año 2002 sólo el 2,7% de las E. coli eran resistentes a cefotaxima [63]. La información procedente de los sucesivos estudios de este programa y de otros proyectos, como el euopeo ICU-HELICS Project o el NosoMed, uno de cuyos principales objetivos es la instauración de un protocolo común de vigilancia de la infección nosocomial en UCI [64-66], será
fundamental para conocer la evolución temporal de las tasas de incidencia de los bacilos Gram negativos multirresistentes en UCI, si bien, de momento, no se recogen específicamente los datos sobre cepas productoras de BLEE.
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Capítulo 8
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LA INFECCIÓN GRAVE
POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA
AUTORES:
L. Alvarez Rocha
M. Mourelo Fariña
Servicio de Medicina Intensiva
Complexo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña.
1. INTRODUCCIÓN
Staphylococcus aureus (S. aureus) está reconocido como uno de los patógenos humanos más importantes, responsable de gran número de infecciones.
El primer mecanismo de resistencia conocido en este microorganismo fue la producción de enzimas inactivadoras
de la penicilina (penicilinasas), que determinó la pérdida de sensibilidad a este antibiótico. Su rápida extensión obligó
a desarrollar nuevos fármacos (meticilina, oxacilina y nafcilina), entre los años 1960-64, que no fueran inactivados por
estas enzimas.
Sin embargo, ya en el año 1961, se identificaron las primeras cepas resistentes a meticilina. El S. aureus presenta en su membrana citoplasmática dos proteinas (PBP o Penicillin Binding Protein) esenciales para que se produzca la
unión de la penicilina (betalactámicos) y pueda ejercer así su acción bactericida. La producción, mediada por el gen mecA,
de una PBP alterada (PBP2a) con baja afinidad a betalactámicos es la responsable de esta resistencia1. Determina la
pérdida de sensiblidad no solo a meticilina sino también a la combinación de betalactámico/inhibidor de betalactamasas, a cefalosporinas y carbapenémicos. Además, se acompaña habitualmente de resistencia frente a otras familias de
antibióticos no relacionadas con los betalactámicos (aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos, tetraciclinas, trimetoprim y sulfonamidas)2. En España predomina el llamado «clon ibérico», con un patrón de baja sensibilidad frente a clindamicina o fosfomicina, y con menos del 50% de las cepas susceptibles a rifampicina. En cambio, el 96% son sensibles a cotrimoxazol y cloramfenicol.
Posteriormente, entre 1996 y 1997, se aislaron cepas de S. aureus con sensibilidad disminuida a glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina). Conocidos inicialmente como VISA (Vancomycin Intermediate Staphylococcus aures), más
tarde se propuso el término GISA (Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aures). No está claro que este mecanismo de resistencia sea mediado por genes van (implicados en la resistencia del enterococo). Otra posibilidad sería un
exceso de producción de peptidoglicano en estructuras de la pared celular. Estas paredes celulares engrosadas actuarían
“absorbiendo” el antibiótico, impidiendo así su acción.
El aumento progresivo de las resistencias en S. aureus, especialmente de la meticilin-resistencia, constituye un problema sanitario de primer orden. Los porcentajes más altos de S. aureus resistente a meticilina (SARM) suelen encontrarse en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), pero es un problema que afecta al conjunto del hospital. En nuestro país, según datos del Estudio ENVIN - UCI (Informe del año 2002), aunque varía según el tipo de infección nosocomial
valorada, la tasa global de meticilin-resistencia en S. aureus fue del 35’3 %3. SARM representó, respectivamente, el 7’4
% y el 3’5 % de los microorganismos responsables de la neumonía asociada a ventilación mecánica y de la bacteriemia primaria/relacionada con catéter3. Pero también, está siendo cada vez más frecuente su identificación como responsable de infecciones comunitarias4;5, llegando a representar en series americanas el 8% - 20% del total de aislamientos
de SARM6. Algunos SARM aislados en infecciones originadas teóricamente en la comunidad tienen muchas similitudes
con el SARM nosocomial (afectan a pacientes diabéticos, en hemodiálisis, con contacto hospitalario reciente, etc.).
Pero, ya se han identificado algunas características que distinguen el auténtico SARM comunitario del resto7: Causan
preferentemente infecciones de piel y partes blandas, o neumonías necrotizantes post-influenza; la población afectada
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es más joven (niños, atletas, presos, ADVP, homosexuales); suele ser resistente solo a betalactámicos; es frecuente que
produzcan distintas exotoxinas que contribuyen a su virulencia (la más habitual es la Leucocidina Panton-Valentine); e,
incluso, existen diferencias a nivel molecular, predominando los clones USA300, USA400 y ST80.
Los cambios descritos en los patrones de sensibilidad han obligado a la búsqueda de nuevas alternativas para el
tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo. En la actualidad, existen las siguientes posibilidades:
2. BETALACTÁMICOS
(Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos y asociaciones con inhibidores de betalactamasas): Dado que la resistencia a meticilina implica también pérdida de sensibilidad a este grupo de antimicrobianos, no
tienen cabida en el tratamiento del SARM. Esta norma general, sin embargo tiene alguna excepción. Por un lado, se
están desarrollando nuevas cefalosporinas (BAL-9141 y S-3578) y nuevos carbapenémicos (CP-5609 y CS-023), con
una afinidad aumentada para las PBP2, que ya han demostrado resultados positivos en las primeras fases de investigación8;9. Por otro, en algunos estudios se ha observado que la asociación de vancomicina y cloxacilina o imipenem puede ser sinérgica10.
3. AMINOGLUCÓSIDOS
(Estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina): No son fármacos antiestafilocócicos de primera elección, y solo se usarán en combinación con glicopéptidos o penicilinas semisintéticas (nafcilina / oxacilina), por su posible efecto sinérgico, siempre que las cepas de SARM sean sensibles a ellos. Hay que recordar que
su toxicidad renal es acumulable a la de la vancomicina.
4. GLUCOPÉPTIDOS
(Vancomicina y teicoplanina): Constituyen aún el tratamiento de referencia para las infecciones causadas por SARM.
Son drogas con actividad bactericida lenta, tiempo-dependiente, que inhiben la síntesis del peptidoglicano y, además,
pueden alterar la síntesis de RNA. Posiblemente este mecanismo de acción múltiple ha contribuido al escaso desarrollo de resistencias frente a ellos.
Penetran mal en diversos compartimentos corporales, tales como líquido cefalorraquídeo (incluso con menínges inflamadas), tejidos blandos (en particular biomateriales) y parénquima pulmonar. En varios estudios farmacocinéticos se
observaron concentraciones tisulares muy inferiores a las simultáneas en plasma11, por lo que sería preciso asegurar
niveles séricos muy elevados (>20 ngr/ml) durante la mayor parte del intervalo posológico para mantener su eficacia.
No se absorben por vía oral, y su vía de administración es la endovenosa, aunque con la teicoplanina también es
posible la vía intramuscular. La vida media de la vancomicina es de 4-8 horas, y mayor de 70 horas la de la teicoplanina. Ambas se eliminan por filtración glomerular (80-100% de la dosis en 24 horas). Tanto el síndrome del hombre rojo,
relacionado con una infusión rápida (< 1 hora), como la nefrotoxicidad son complicaciones mucho más frecuentes con
la vancomicina. Además, debido a que los niveles séricos de la vancomicina pueden ser muy cambiantes, es conveniente monitorizarlos para mantener un valle de 10 – 20 mg/l, en pacientes críticos, con insuficiencia renal, obesos o
con ascitis. Pero, también es preciso hacerlo con la teicoplanina, sobre todo en caso de infección grave, bacteriemia
persistente e insuficiencia renal, para mantener un valle > 10 mg/l (20 mg/l en caso de endocarditis). Finalmente, la admistración en infusión contínua de la vancomicina puede resultar ventajosa ya que permitiría mantener unos niveles superiores a la CMI del microorganismo durante todo el intervalo posológico12, e incluso, podría reducir la toxicidad al
mantener Cmax más uniformes, con picos más bajos, pero faltan estudios que lo demuestren de forma definitiva.
Ambos glicopéptidos tienen un espectro similar, aunque la teicoplanina es algo menos activa frente a Staphilococcus, especialmente los coagulasa negativos. También es probable que la eficacia de ambos sea similar, pero la experiencia clínica existente es mayor con la vancomicina, especialmente en infecciones graves (endocarditis, meningitis,
neumonía).
La dosis de vancomicina i.v. es de 30 – 50 mg/Kg/día, y de 10 – 20 mg/día por vía intratecal. La dosis de teicoplanina es de 6 mg/Kg/ 8h (3 dosis), continuándose después con 6 mg/Kg/día (en infecciones graves se pueden usar 12
mg/Kg/día). Ambos glicopéptidos precisan ajuste en caso de insuficiencia renal.
A pesar de todo, aún ajustando las dosis y las formas de administración, en la práctica clínica la respuesta a los
glicopéptidos de las infecciones graves por SARM es impredecible, y puede fallar en casi la mitad de los casos13, relacionándose fundamentalmente con las dificultades de penetración tisular ya comentadas. Por ello, para mejorar su eficacia se plantea la combinación con otros antimicrobianos. Ya se han citado betalactámicos y aminoglicósidos, pero también se ha observado sinergia con rifampicina, fosfomicina y cotrimoxazol siempre que las cepas sean sensibles14.
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5. LINEZOLID
Es un antibiótico sintético, del grupo de las oxazolidinonas, con acción bacteriostática que actúa a nivel del complejo 50S del ribosoma, impidiendo el ensamblaje del RNA15. Se puede administrar por vía intravenosa u oral, con una
biodisponibilidad del 100%, y alcanza su pico máximo a las 2 horas. Su vida media es de 5’5 horas. Se metaboliza en
el hígado (sin inducción del citocromo P-450), y se elimina preferentemente (80%) por la orina. Se distribuye adecuadamente por los distintos compartimentos corporales, con muy buena difusión a nivel de parénquima pulmonar, tejido
óseo (60%) y LCR (70%).
Es activo frente a microorganismos grampositivos, incluyendo SARM y GISA. Su CMI no se afecta por la resistencia a meticilina, ciprofloxacino ni a glicopéptidos, y tiene un efecto postantibiótico de 1 a 3 horas. Su actividad antimicrobiana es tiempo-dependiente, y la asociación con rifampicina puede ser sinérgica14.
Desde el punto de vista clínico, su mejor eficacia la ha demostrado hasta ahora en el tratamiento de infecciones de
piel y partes blandas, y de neumonías. Así, en el estudio de Wunderink RG, et al.16 sobre un total de 160 pacientes con
neumonía nosocomial por SARM documentada, la tasa de curación fue significativamente mayor con linezolid que con
vancomicina (59% frente a 35,5%; p<0.01) y, además, linezolid fue un factor independiente asociado a una mayor supervivencia (OR: 2,2; IC 95%: 1 – 4,8). También, en el análisis realizado por Kollef et al.17 sobre 91 episodios de neumonía asociada a ventilación mecánica causados por SARM, la tasa de curación clínica, de erradicación bacteriana y
de supervivencia fue significativamente mejor con linezolid que con vancomicina. En análisis multivariante, el empleo
de linezolid fue un factor independiente asociado a curación clínica (OR: 20; IC 95%: 4,3 - 92) y a supervivencia (OR:
4,6; IC 95%: 1,5 – 14,8)17.
Además, puede ser útil como tratamiento de rescate en infecciones del sistema nervioso central causadas por cocos grampositivos (incluidos SARM y enterococo resistente a vancomicina) en las que hayan fracasado los glicopéptidos18.
Sin embargo, aunque puede ser una buena opción en la endocarditis y en las infecciones del inmunodeprimido, aún
se requiere más experiencia. Por el contrario, es una alternativa adecuada a los glicopéptidos como terapia secuencial
por vía oral.
La dosis recomendada en adultos es de 600 mg cada 12 horas. No precisa ajustes en caso de insuficiencia renal,
ni tampoco en insuficiencia hepática leve o moderada. Hay que recordar que se han descrito trombopenias reversibles
en el 3% de los casos, cuando el tratamiento excede de dos semanas. También interacciona con fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos, pudiendo aumentar la respuesta presora cuando se administran conjuntamente.
6. QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA
Esta asociación antibiótica, en proporción 30:70, que pertenece a la familia de macrólidos-lincosamidas-estreptograminas, inhibe de forma irreversible la síntesis de proteínas al actuar en la subunidad 50S del ribosoma15. Su acción
es bactericida, aunque cada uno de su componentes por separado se comporta como bacteriostático. Su vía de administración es exclusivamente endovenosa, a dosis de 7’5 mg/kg dos a tres veces al día. La vida media es de 1’4 horas,
pero aumenta con el empleo de dosis elevadas o múltiples por saturación del metabolismo hepático y por aparición de
metabolitos activos. Se metaboliza de forma rápida en el hígado y se elimina preferentemente por vía biliar. Presenta
un efecto postantibiótico de entre 4,6 y 5,9 horas19. Alcanza concentraciones elevadas en el citoplasma celular, pero no
difunden al LCR.
Dentro de su espectro de acción se incluye tanto SARM como GISA, pero conviene resaltar que puede comportarse
como bacteriostático frente a algunas cepas de SARM. Desde el punto de vista clínico su uso se reserva para aquellas
neumonías nosocomiales o infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por SARM, que no puedan recibir glicopéptidos o linezolid20. De todas formas, hay que destacar su efecto sinérgico con vancomicina, que resultó de
utilidad para el tratamiento de infecciones graves por SARM refractarias a la monoterapia con glicopéptidos21. También
se ha observado sinergia cuando se combinó con rifampicina o gentamicina19.
7. OTROS ANTIESTAFILOCÓCICOS
La rifampicina, a pesar de su actividad bactericida y de su buena penetración tisular, ha de reservarse para tratamientos de combinación, ya que en monoterapia genera con facilidad la aparición de mutantes resistentes15. Su dosis
habitual es de 10 mg/Kg/día (máximo 900 mg en personas de más de 50 Kg de peso), precisando ajustarse en caso de
insuficiencia renal o hepática graves. El cotrimoxazol, con efecto bacteriostático y buena difusión por el organismo, incluido el LCR, mantiene unos buenos niveles de sensibilidad frente a SARM15. El uso en combinación, siempre que la
cepa sea sensible, es una buena alternativa para el tratamiento de infecciones graves (no endocarditis) causadas por
este microorganismo. La dosis a emplear es de 5mg/Kg/12h de trimetoprim, necesitando modificarse en presencia de
disfunción renal o hepática.
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Finalmente, otros fármacos que actualmente están en investigación o con experiencia clínica limitada, aparte de los
ya mencionados anteriormente, son: Lipopéptidos (daptomicina), glicopéptidos (oritavancina y dalbavancina), ramoplanina, derivados de la minociclina (tigecyclina) y nuevas quinolonas14;22.
8. PROPUESTAS DE TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN GRAVE POR SARM
De acuerdo con todo lo expuesto, hay que continuar destacando que los glicopéptidos siguen siendo, en general,
las drogas de primera elección en este grupo de infecciones. Sin embargo, las tasas de respuesta irregulares obtenidas con estos antibióticos y la aparición de nuevos fármacos antiestafilocócicos, recomiendan hacer las siguientes puntualizaciones terapéuticas:
Neumonía: Vancomicina o linezolid. Valorar la asociación del glicopéptido con cotrimoxazol o rifampicina, siempre
que la cepa sea sensible. Duración del tratamiento de 7 a 21 días, según la evolución clínica.
Infecciones del Sistema Nervioso Central: a) Vancomicina, valorando la asociación de rifampicina o cotrimoxazol, si la cepa es sensible a estos últimos. Considerar también la administración intratecal / intraventricular de
vancomicina en los casos con mala evolución23; b) Linezolid, en casos de mala evolución o de toxicidad de la
vancomicina. Duración del tratamiento de 10 - 14 días.
Endocarditis sobre válvula nativa: Vancomicina (4 - 6 semanas) asociada a gentamicina (1 semana).
Endocarditis sobre válvula protésica: Vancomicina asociada a rifampicina (6 - 8 semanas) y gentamicina (2 semanas).
Infecciones por SARM comunitario: Vancomicina y Linezolid son las primeras alternativas terapéuticas en las infecciones graves tanto de piel y partes blandas como en la neumonía. En esta última hay que valorar la combinación del glicopéptido con cotrimoxazol o rifampicina, si las cepas son sensibles. La clindamicina, que inhibe
la síntesis proteica, podría reducir la producción de exotoxinas, y la inmunoglobulina i.v. es capaz de neutralizar
la toxina Panton-Valentine, pero la utilidad clínica de estos dos hechos aún no está bien demostrada7.
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Capítulo 9
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES
POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MULTIRRESISTENTE
AUTORES:
Miguel Ángel Alcalá Llorente
César Pérez Calvo
Fundación Jiménez Díaz, Madrid
Palabras clave: Streptococcus pneumoniae multirresistente, Control de infecciones, Resistencia a antibióticos, Cuidados Intensivos.
1. INTRODUCCIÓN
Hasta la publicación en 1978 del primer caso de Streptococcus pneumoniae (SP) resistente a antibióticos beta-lactámicos (BL) y otros grupos de antibacterianos en Sudáfrica [1], las infecciones por dicho germen no habían despertado gran interés desde el punto de vista terapéutico, dada la gran susceptibilidad a dicho grupo, y en particular a la penicilina, del patógeno en cuestión.
Desde entonces, y principalmente debido al efecto aditivo de las mutaciones, la diseminación de los clones resistentes a la penicilina y la selección resultante de la presión antibiótica, hemos asistido al incremento mundial de la prevalencia de la infección por SP resistente a penicilina, siendo más frecuente en unos lugares que en otros.
En este contexto, los sistemas de vigilancia epidemiológica representan la principal herramienta de trabajo, tanto
para la detección del problema, como para su control en cada área geográfica. En este sentido, es importante destacar la diferente metodología utilizada para la obtención de resultados por cada sistema, pudiendo diferenciar dos filosofías: utilizar los datos obtenidos en cada laboratorio, con su propia metodología, o recoger las muestras y estudiar la
sensibilidad en un laboratorio centralizado. Parece lógico que este sistema sea más exacto por la unificación del método y la interpretación de los resultados. Sin embargo, es difícil de mantener en el tiempo por razones logísticas [2].
Así mismo, los criterios que categorizan a una cepa como sensible o resistente pueden variar, dadas las diferencias en los puntos de corte que establecen las distintas sociedades microbiológicas, unos con base en la presencia de
mecanismos de resistencia en el germen, y otros puramente de eficacia clínica. Para minimizar estos problemas es necesario que las redes de vigilancia de resistencia a antibióticos manejen datos cuantitativos (concentración mínima inhibitoria - CMI -) que puedan ser comparados entre sí.
Dirigido a unificar los antibióticos mínimos que deben de figurar testados en el antibiograma de un aislamiento de
SP por el laboratorio local enrolado en un sistema de vigilancia, el “Drug-Resistant Streptococcus Pneumoniae Therapeutic Working Group” (DRSPTWG) define: penicilina, cefotaxima (o ceftriaxona), eritromicina, doxiciclina (o tetraciclina), clindamicina y una fluorquinolona. Recomienda otros dos agentes, vancomicina y cotrimoxazol, como deseables
dependiendo de los recursos de dicho laboratorio [3].
A modo de referencia, los estándares para definir la susceptibilidad o resistencia del SP a los antimicrobianos, según el National Committee for Clinical and Laboratory Standards (NCCLS) [4], establece tres niveles: sensible, intermedio
y resistente, que pueden resumirse en la tabla 1.
Es de reseñar la sugerencia del DRSPTWG [3] para los aislamientos de SP en caso de neumonías, que colocaría
los puntos de corte en < 1, 2 y > 4 microgr/mL para sensible, intermedio y resistente respectivamente.
Los mecanismos de resistencia más extendidos, referidos a las diferentes familias de antibióticos en el caso del SP,
los podemos resumir en [5]:
Resistencia a betalactámicos: alteración de las proteínas de unión a la penicilina (PBP), con baja afinidad por el fármaco.
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Tabla 1. Categorización de la sensibilidad del SP a antibióticos (NCCLS)
CMI (microgr/mL)
ANTIBIOTICO
SENSIBLE
INTERMEDIO
RESISTENTE
≤ 0,06
0,1-1
≥2
Amoxicilina
≤2
4
≥8
Eritromicina
≤ 0,25
0,5
≥1
Cefuroxima
≤1
2
≥4
Cefotaxima, Ceftriaxona
≤ 0,5
1
≥2
Cefepima
≤ 0,06
0,12-2
≥2
Imipenem
≤ 0,12
0,25-0,50
≥1
Meropenem
≤ 0,25
0,5
≥1
Ciprofloxacino
≤1
2
≥4
Levofloxacino
≤2
4
≥8
Penicilina
Rifampicina
≥4
Clindamicina
≥1
Tetraciclina
≥8
Trimetroprim-Sulfametoxazol
≥ 4 y ≥ 76
Cloranfenicol
≥8
Resistencia a macrólidos: modificación de la metilasa ribosómica (gen ermAM) y expulsión activa (gen mefE).
Resistencia a fluorquinolonas: mutación de la topoisomerada IV. La mutación en parC confiere resistencia de bajo
nivel, y una segunda mutación en parC, o la mutación simultánea de parC y gyrA, confieren resistencia de alto grado.
Sin detrimento de lo expuesto anteriormente, el concepto de susceptibilidad y resistencia a un antibacteriano, se
puede ver largamente modificado, como veremos a continuación, por el órgano afectado por la infección, la dosis de
antibiótico utilizada y la ruta de administración del fármaco [6].
Así mismo, es importante destacar la mayor proporción de cepas resistentes a macrólidos y cefalosporinas de tercera generación entre las cepas que presentan resistencia intermedia o alta a la penicilina [7].
2. EPIDEMIOLOGÍA
La perspectiva de la infección invasora por SP desde el punto de vista del intensivista, viene condicionada por la
infección adquirida en la comunidad, dada la baja incidencia global de las infecciones nosocomiales propias de intensivos causadas por dicho patógeno.
2.1. Infección nosocomial
El sistema de vigilancia de infección nosocomial en UCI, ENVIN-UCI, es un estudio de incidencia desarrollado por
intensivistas españoles desde el año 1994 (Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la SEMICYUC - GTEI/SE-
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CAPÍTULO 9: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MULTIRRESISTENTE
MICYUC -), y ampliamente extendido en nuestros Servicios (han participado desde su creación, de forma continua o
esporádica, más de 300 Servicios de Medicina Intensiva). Hasta el informe global del año 2001 ha monitorizado 32.801
pacientes, para neumonía asociada a ventilador (NAV), infección urinaria referida a Foley, bacteriemia primaria y relacionada con catéter. Excepto en el caso de la NAV, la presencia del SP fue nula.
Durante los años 1998-2001, se aislaron 1.657 microorganismos responsables de NAV, estando implicado el SP
en 71 ocasiones (4,28%). En 62 de ellas (7,05%) la NAV ocurrió en los 7 primeros días de ventilación mecánica y en 9
ocasiones (1,16%) la NAV ocurrió a partir del séptimo día. El informe no contempla marcadores de resistencia a antibióticos del SP [8], por lo que no podemos extraer conclusiones en este sentido.
2.2. Infección adquirida en la comunidad
Para conocer la frecuencia global de aparición de SP resistente a la penicilina en nuestro entorno en la actualidad,
nos referiremos a diferentes estudios nacionales y regionales que han documentado un rápido incremento hasta 1989
(6% en 1979 frente a 44% en 1989) [9], para estabilizarse a lo largo de la década de los 90 (los mismos autores la cifran en el 42%) [10], si bien documentan un incremento de cepas resistentes a eritromicina.
En otro estudio de un hospital universitario durante los años 1997-1999, donde el 88% de las infecciones por SP
fueron adquiridas en la comunidad, el 43% de las cepas fueron resistentes a penicilina y el 20% a la cefotaxima [11].
En cuanto a la situación en nuestro país durante los últimos 5 años, los estudios establecen figuras algo menos elevadas; así, Betriu y col. refieren en su estudio de prevalencia (dos cortes de 1 semana de duración) [12] el 28,6% de
SP resistentes a la penicilina, oscilando entre el 25-50% para las diferentes Comunidades participantes.
Recientemente han sido publicadas por la European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) [13]
los datos pertenecientes a España para infecciones invasoras por SP (infecciones sanguíneas y de líquido cefalorraquídeo - LCR -) durante el año 2000. La muestra proviene de 33 hospitales, que representan aproximadamente el 25%
de la población española, y objetiva 622 pacientes con aislamientos de SP en las localizaciones reseñadas, constatando
que el 33% mostraban sensibilidad disminuida para la penicilina (22% intermedia y 11% alta), el 11% resistentes a la
cefotaxima y el 21% resistentes a la eritromicina.
Entre los factores de riesgo epidemiológicos que se asocian a la presencia de infección por SP resistente a penicilina, destacan la edad inferior a 15 años, localización respiratoria o de oído medio de la infección, paciente seropositivo para el VIH, la administración previa (6 meses) de betalactámicos y la adquisición nosocomial de la infección [14].
3. INFECCIONES POR S. PNEUMONIAE DE INTERÉS EN CUIDADOS INTENSIVOS
De las infecciones con origen en la comunidad de interés para el intensivista, cuyo responsable sea el SP, destacan la neumonía, la meningitis y las bacteriemias derivadas de dichos procesos.
3.1. Neumonía comunitaria grave (NCG) por S. pneumoniae
Los diferentes estudios epidemiológicos que ofrece la literatura, establecen en torno al 45% los casos de NCG sin
filiar microbiológicamente, y aproximadamente el 25% de los filiados son producidos por SP [15, 16].
Dada la necesidad de utilizar antibioterapia empírica hasta disponer de la información microbiológica necesaria
para dirigir el tratamiento, y la asociación entre la adecuación de la misma y el pronóstico [17], cabría pensar que la presencia de SP resistente a penicilina incrementaría la mortalidad. Sin embargo, esto no ocurre así, como demuestran Pallarés y col. [18], Georges y col. [19] y Moroney y col. [20] en sus estudios.
El estudio de Pallarés [18] objetiva la ausencia de incremento de la mortalidad por la presencia de SP resistente a
penicilina y SP resistente a cefalosporinas de tercera generación, en neumonías comunitarias debidas a SP, en una serie de 10 años (504 pacientes), una vez corregidos los factores de gravedad.
En el estudio de Georges (neumonías comunitarias causadas por SP) [19], estudian por separado la adecuación
de la antibioterapia, que sí se asocia a mortalidad (p = 0,01) y la presencia de resistencia a la penicilina, que no lo hace
(p = 0,44). También demuestran la asociación con mal pronóstico de la presencia de disfunciones orgánicas referidas
a sepsis, leucopenia, complicaciones propias de UCI y edad superior a 65 años. A conclusiones similares llega también
Moroney en su estudio [20], si bien aporta una serie retrospectiva.
En otro estudio realizado en Barcelona [21], tampoco se asocia a mortalidad la presencia de neumonía debida a
SP resistente a penicilina, pero se identifica con peor pronóstico la presencia en este grupo de bacteriemia. En el mismo sentido, aunque con menor calidad de evidencia por referirse a datos retrospectivos, el estudio realizado por Metlay [22], que tampoco encuentra diferencias en cuanto a mortalidad por el aislamiento de SP resistente a penicilina (aunque sí en cuanto a incremento en complicaciones supurativas), aporta la asociación de mortalidad con el subgrupo en
el que se detecta bacteriemia por SP resistente a penicilina.
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El incremento de las cepas de SP resistente a penicilina durante los últimos años, y el hecho de no haber aumentado el número de fracasos terapéuticos en los estudios clínicos, hacen pensar que el éxito terapéutico resida más en
la consecución de una penetración tisular y acumulación de antibiótico en el tejido pulmonar, que en la consecución de
ciertos niveles séricos del fármaco.
Esto es lo que ocurre habitualmente cuando utilizamos betalactámicos, macrólidos y fluorquinolonas, en el caso de
la neumonía neumocócica, pues se acumulan en el tejido pulmonar varias veces por encima de su concentración sérica (hasta 10 veces), haciendo susceptibles a gérmenes que están por encima del valor de resistencia establecido por
la NCCLS [23]. Sin embargo, cuando la neumonía no se limita al parénquima pulmonar y se produce bacteriemia, sí parece lógico que aumente la mortalidad cuando se produce la inadecuación de la antibioterapia, como objetivan los estudios previamente referidos.
Si el objetivo de la terapia es mantener durante al menos el 50% del intervalo entre dosis una CMI superior a la del
SP aislado, con dosis de 8-15 millones UI/día de penicilina, dividida en 4-6 administraciones, podemos considerar sensibles a SP con CMI < 4 ugr/mL, en el caso de neumonías del adulto no bacteriémicas, ni con extensión meníngea [24].
Por otro lado, los macrólidos no son buena alternativa al tratamiento con betalactámicos en neumonías por SP resistentes a penicilina, dado que aproximadamente el 60% de estos organismos son resistentes también a este grupo
de fármacos [25], si bien este punto no está absolutamente aclarado.
A la vista de los datos publicados hasta la actualidad, la alternativa más razonable para este grupo de pacientes
afectos de infección pulmonar por SP con alta resistencia a penicilina y macrólidos es el uso de una nueva fluorquinolona, del tipo del levofloxacino [26, 27]. Recordemos que la rifampicina no debe ser utilizada como monoterapia, dada
la rápida emergencia de resistencias [28].
La antibioterapia empírica en pacientes afectos de neumonía de gravedad moderada (ingresados en hospital y fuera de Intensivos), debe ser combinada, incluyendo una cefalosporina de segunda (cefuroxima) o tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona), y un macrólido (eritromicina o claritromicina), recomendando reservar la fluorquinolona (levofloxacino en nuestro medio) para los casos comprobados de aislamientos de SP con alta resistencia a penicilina (CMI
> 4 ug/mL) [3].
En cuanto a la antibioterapia empírica de pacientes afectos de NCG (críticos ingresados en Intensivos), debe de
ser combinada, incluyendo una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona), combinada con un macrólido (eritromicina o claritromicina) o una fluorquinolona (levofloxacino) [3]. La combinación de una cefalosporina de
tercera generación y una fluorquinolona parece lo más adecuado en casos de bacteriemia y/o extensión de la infección
neumocócica a otros órganos, como quedó explicado anteriormente.
La vancomicina en el entorno del paciente crítico afecto de NCG no ha sido todavía bien documentada, pero caso
de incluirla en el régimen empírico, ha de ser retirada lo antes posible dada la aparición de posibles resistencias, habiéndose ya documentado SP con tolerancia a vancomicina [29].
Así mismo, ya se han descrito casos de SP con susceptibilidad reducida a fluorquinolonas en Canadá [30]. Por los
motivos expuestos, considerar la emergencia de resistencias a la hora de seleccionar la antibioterapia, tanto empírica
como dirigida, parece rentable desde el punto de vista clínico.
En último término, y al hilo de lo expuesto anteriormente, los casos que ocurren en pacientes alérgicos a betalactámicos serían candidatos para recibir una fluorquinolona en monoterapia, combinada o no a vancomicina, o rifampicina.
3.2. Meningitis neumocócica
Para esta localización de la infección por SP, es para cuando las CMI estandarizadas como sensibles, intermedias
y altas definidas por el NCCLS, referidas en este texto previamente, alcanzan toda su importancia.
En cuanto a la incidencia, es en la actualidad, una vez generalizada la vacunación conjugada frente a Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis del grupo C, la más frecuente en niños (excepto el periodo neonatal) y adultos,
junto con la producida por la Neisseria meningitidis del grupo B, y a distancia por Listeria monocytogenes [31].
Centrando el problema en nuestro país, las figuras más recientes publicadas de aislamientos de SP y su resistencia a antibióticos pertenecen al estudio de Oteo y col. [13] para la Red Europea de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos, y se refieren al año 2000. Incluye 622 aislamientos (LCR -5,5%- y sangre -94,5%-); el 33,1% presentaron sensibilidad disminuida para la penicilina (22,2% intermedia y 10,9% alta). Fueron no sensibles a cefotaxima el 11%, el 21,1%
resistentes a la eritromicina y el 2,4% resistentes a ciprofloxacino.
Si comparamos estas cifras con las del estudio de Navarro y col. [32], que publica los datos de la Comunidad de
Aragón durante los años 1995-1996 en 301 aislamientos clínicos, refiriendo un 61,8% de cepas con sensibilidad disminuida para la penicilina (20,6% de alta resistencia), siendo resistentes a eritromicina, cloranfenicol, tetraciclina, cotrimoxazol, ciprofloxacino, cefotaxima y cefepime del 30,9%, 30,2%, 40,9%, 66,4%, 13,3%, 13,8% y 14,9% respectivamente, el problema de la resistencia antibiótica del SP parece estabilizado y con tendencia al decremento.
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CAPÍTULO 9: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MULTIRRESISTENTE
Es de reseñar que la mayoría de las cepas que mostraban resistencia a eritromicina, ciprofloxacino y cefotaxima,
estaban en el grupo de la sensibilidad disminuida para la penicilina en los dos estudios analizados.
Globalmente, la etiología neumocócica de la meningitis es la que causa mayor mortalidad, pues la debida a Listeria es más grave, pero mucho menos frecuente. Desde el punto de vista clínico-epidemiológico, también hay que hacer referencia a que muchas veces es producida por una infección en la vecindad, como es el caso de la otitis media,
localización en la que es más frecuente el aislamiento de SP resistente a la penicilina [33].
En lo referente a las secuelas, la situación no es menos preocupante, pues se presentan hasta en el 25% de los
casos, siendo las alteraciones cognitivas y la incapacidad para el aprendizaje las más frecuentes y discapacitadoras;
se consideran secundarias a la apoptosis neuronal a nivel del hipocampo, de la que parece responsable la traslocación
del Factor Inductor de Apoptosis Neuronal (FIA) inducida por las toxinas bacterianas del SP, y en particular, la neumolisina y el H2O2 [34, 35].
Si tenemos en cuenta que en estudios experimentales en conejos, se ha determinado que se han de alcanzar concentraciones de antibiótico en el LCR 8-10 veces superiores a la CMI del germen responsable para tener respuestas
clínicas satisfactorias [36], y que las concentraciones máximas alcanzables de penicilina en LCR son de 1 microgr/mL,
es predecible una mala respuesta cuando la cepa de SP muestra algún grado de sensibilidad disminuida para este antimicrobiano. Siguiendo el mismo razonamiento teórico, cefotaxima y ceftriaxona pueden alcanzar concentraciones en
LCR entre 3-15 microgr/mL, y además muestran CMI 2-4 veces menores que para penicilina, por lo que constituyen la
base del tratamiento empírico, hasta conocer el perfil de resistencia del germen en el caso particular [37], siendo las dosis utilizadas de cefotaxima 300-400 mg/kg/día (máximo 24 gr/día) y las de ceftriaxona 70 mg/kg/día (máximo 4 gr/día).
Se desprende de lo antedicho que niveles de resistencia altos para estos antibióticos han conducido a fracasos terapéuticos, por lo que en zonas con alta prevalencia de resistencia a beta-lactámicos, se asocia vancomicina al tratamiento empírico [14, 38-40], a dosis de 30 mg/kg/día.
Esta asociación parece haber demostrado sinergia en el modelo animal, por lo que es ampliamente recomendada
tanto para el tratamiento empírico, como para el dirigido frente a una cepa que presente cualquier grado de resistencia
a la cefotaxima, pero no debe darnos una seguridad absoluta, tanto porque esta sinergia no está comprobada en el humano cuanto por el uso hoy en día generalizado de la terapia adyuvante con dexametasona, que puede hacer disminuir la concentración de ambos antibióticos en el LCR [41-44].
Además, y como ya hemos referido anteriormente, la reciente descripción aunque no bien documentada, de cepas
de SP tolerantes a la vancomicina, acentúan el problema y obligan a plantearnos otras alternativas [29, 45]. Como medida de seguridad, debemos seguir recomendando la punción lumbar de control a las 24-48 horas de iniciar el tratamiento
en todos los pacientes.
Otra pauta antibiótica que tiene bastante aceptación entre los casos de meningitis por SP resistente a cefotaxima,
si bien todavía no tiene refrendo documentado en ensayos clínicos controlados que aporten un nivel elevado de calidad de la evidencia, es la asociación de cefotaxima/ceftriaxona y rifampicina, pues el nivel de resistencia del SP para
este último es muy escaso, y las CMI habituales son menores de 0,12 mcg/mL, alcanzándose concentraciones en el
LCR en torno a 1 mcg/mL con dosis de 600 mg/día.
Sin embargo, es de sobra conocida su capacidad de inducir resistencias cuando se utiliza en monoterapia, por lo
que su uso debe ser combinado con otro antibiótico, excepto cuando se administra para la profilaxis de la enfermedad
meningocócica (durante dos días). En el caso de asociación con cefalosporinas, se ha documentado en un estudio realizado en niños afectos de meningitis por SP resistente a cefalosporinas un aumento significativo de la acción bactericida de la ceftriaxona [46].
Ante la alta prevalencia en nuestro medio de resistencia al cloranfenicol por parte del SP, ya no se considera como
tratamiento electivo en pacientes alérgicos a betalactámicos; en estos casos, la asociación de vancomicina y rifampicina muestra un buen perfil de seguridad, y cabe también como aproximación al tratamiento antimicrobiano en casos
de SP con resistencia elevada a cefalosporinas. Esta asociación se ha testado experimentalmente en el modelo de meningitis del conejo, junto con la administración de dexametasona, comprobando la ausencia de sinergia, pero consiguiendo
una erradicación bacteriológica de las meninges en 48 horas, mostrando la misma eficacia que cada uno de ellos por
separado. La combinación de ambos permite el uso de rifampicina sin riesgo de aparición de resistencias y mantiene
concentraciones de vancomicina en LCR más elevadas cuando se administra conjuntamente dexametasona, que si se
trata con vancomicina en monoterapia [47, 48].
La situación actual de conocimientos, nos lleva a pensar que probablemente el futuro no está en los betalactámicos, siendo una buena alternativa teórica las fluorquinolonas, pues presentan una buena penetración en LCR y una excelente actividad frente a SP. Así, han sido testadas tanto experimentalmente como en la clínica, siendo referidos unos
resultados prometedores, observándose un aumento de la actividad bactericida de la combinación cefotaxima/ceftriaxona y levofloxacino [49-51].
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El gran problema surge de la emergencia de resistencias a este grupo terapéutico durante los últimos años
[52-54], con el consiguiente incremento de las CMI que hará inviable su utilización para esta patología, por lo que
no han sido testados hasta la actualidad en ensayos clínicos para esta patología, quedando como opción puntual
en casos de multirresistencias, si bien se ha de tener en cuenta que la aparición de una susceptibilidad disminuida
para penicilina en el SP, suele condicionar otras resistencias a antimicrobianos, como es el caso de las fluorquinolonas.
Otro antimicrobiano útil en casos aislados, pero no controlado mediante ensayos clínicos para la indicación de meningitis producida por SP resistente a cefalosporinas e incluso quinolonas, es cefepime, que ha sido testado en el modelo experimental de meningitis del conejo, mostrando una elevada concentración en LCR (5,3-10 mcg/mL para una dosis de 100 mg/kg) que permite el tratamiento de bacterias con CMI de hasta 4 mcg/mL [55, 56].
El grupo de carbapenemas también puede ofrecer una alternativa válida en casos de SP resistentes a cefalosporinas; entre ellos, el perfil farmacológico más favorable lo presenta el meropenem, dado que no produce crisis convulsivas, como es el caso del imipenem.
El meropenem ha sido probado experimentalmente en el modelo de meningitis del conejo, obteniendo unas concentraciones en LCR bactericidas para SP con resistencia alta a penicilina (> 4 mcg/mL), habiendo sido ensayado en
monoterapia y combinado con vancomicina, rifampicina y ceftriaxona, sin documentarse sinergia con ninguno de ellos,
excepto en el caso de asociarse a levofloxacino [57-60].
Por último, haremos referencia a la reciente alternativa que supone el linezolid, perteneciente al grupo de las oxazolidinonas, que presenta una CMI entre 0,4-4 mcg/mL para el SP con sensibilidad disminuida a penicilina. Su farmacocinética permite el paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE), alcanzando unas concentraciones en el LCR
entre 1,6-7 mcg/mL con dosis de 40 mg/kg/día, persistiendo hasta 6 días de tratamiento, o sea, una vez la BHE ha sido
restablecida en parte, o por completo. Estas razones le hacen valorable en casos de infección meníngea por SP resistente a penicilina, así como por otros gérmenes gram-positivos multirresistentes. Sin embargo, es de reseñar la menor
efectividad de linezolid frente a SP sensible a penicilina comparado con cefotaxima/ceftriaxona, así como su escasa capacidad bactericida marginal, que, junto con un retardo de 4 horas en su acción antibacteriana a nivel meníngeo, hacen que su papel en la infección meníngea por Streptococcus pneumoniae, tanto sensible como con sensibilidad disminuida para la penicilina, sea realmente incierto [61, 62].
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CAPÍTULO 9: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MULTIRRESISTENTE
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Capítulo 10
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR LEGIONELLA
AUTORES:
Pedro Mª Olaechea Astigarraga
Servicio de Medicina Intensiva.
Hospital de Galdakao. Vizcaya
INTRODUCCIÓN
La neumonía causada por Legionella spp. es una de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad más
frecuentes en nuestro medio. Es un proceso que ocasionalmente se asocia con una importante morbimortalidad y que
requiere el ingreso del paciente en Unidades de Cuidados Intensivos. En estos casos, el tratamiento inadecuado se asocia a una considerable mortalidad. Por dichas razones, tanto en cuanto a frecuencia, como por la importancia de adecuar el tratamiento inicial, revisamos en este capítulo algunos aspectos del tratamiento de la infección por Legionella
spp.
Legionella es un bacilo gramnegativo aerobio no encapsulado. El género Legionellacea está formada por más de
40 especies de las cuales Legionella pneumophilla que origina el 90 % de las infecciones, está constituida por 15 serogrupos, de los que el 1, 4 y 6 son los que con mayor frecuencia causan infecciones en humanos. Una característica
de Legionella pneumophilla es que no crece en medios de crecimiento microbiológico habituales (1), lo que dificulta su
aislamiento y diagnóstico, por lo que se ha buscado otros métodos para su identificación. El medio recomendado para
el cultivo de Legionella es el BCYE-_ suplementado con polimixina B, anisomicina y cefamandol.
Es un microorganismo que crece con facilidad en medio acuático. La colonización de los tanques de agua se produce con más frecuencia en tanques de baja temperatura (inferior a 60º), de configuración vertical, de muchos años de
uso y con agua con elevadas concentraciones de calcio y magnesio. Este modo de contaminación supone la fácil difusión entre la población, lo que representa un riesgo de gran importancia en salud pública.
El modo de transmisión a personas es seguramente múltiple (aerosilazación, aspiración, etc.) pero la vía pulmonar
es probablemente la puerta de entrada única ya que la afección pulmonar se presenta virtualmente en todos los casos,
si bien puede haber diseminación hematógena y producir afectación de otros órganos como pericardio, endocardio,
peritoneo, etc. Una vez en el organismo su crecimiento es intracelular, lo que condiciona la necesidad de emplear antibióticos que tengan efecto a ese nivel, por lo que no son útiles muchos de los antimicrobianos empleados en infecciones
respiratorias causadas por otros patógenos, es decir requiere un tratamiento específico, al que solo se llegará si existe un alto grado de sospecha de la infección.
En las neumonías de origen comunitario que ingresan en UCI Legionella pneumophilla constituye una de las tres
causas más importantes en cualquiera de las series que consideremos dentro del mundo occidental, si bien puede variar su frecuencia dependiendo del área geográfica, ya que es más frecuente en países cálidos del área mediterránea
(2) que en países nórdicos. En nuestro país la incidencia es de 0,77 por cada 100.000 habitantes, mientras que en el
área catalana es de 3,5.
Adquirida en la comunidad, es más frecuente en pacientes fumadores, con broncopatía crónica, edad avanzada,
trasplantados, inmunodeprimidos, alcohólicos y con insuficiencia renal, sin embargo es menos frecuente que otras etiologías en pacientes con infección por VIH. En cuanto a las de origen nosocomial no está tan claro la influencia de estos factores de riesgo (3). La infección puede ser grave incluso en pacientes sin ningún factor de riesgo de los mencionados,
por lo que no debe dejar de cubrirse esta posibilidad, pero también es cierto lo contrario, es decir, se pueden dan casos de neumonía limitada y sin criterios de gravedad.
El periodo de incubación de la enfermedad es entre 2 y 10 días. Desde el punto de vista clínico puede variar desde cuadros pseudogripales consistentes en febrícula y tos (fiebre de Pontiac), hasta neumonías acompañadas de fallo
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multiorgánico (4). Es frecuente la diarrea (20 – 50% de casos) así como el dolor abdominal y bradicardia relativa. Radiológicamente aparece un infiltrado alveolar que puede ser de inicio unilateral con características lobares o parcheadas, con o sin derrame pleural acompañante. No hay características radiológicas específicas de la neumonía de esta
etiología.
Desde el punto de vista de diagnostico clínico (1,4,5) hay tres características típicas: 1) Observación de gran cantidad de neutrófilos en muestras respiratorias, pero sin aislamiento de patógenos; 2) Hiponatremia inferior a 130 mEq/L.
y 3) Mala respuesta al tratamiento con betalactámicos. Sin embargo, ninguno de los datos clínicos es suficientemente
específico de neumonía por Legionella, por lo que todos los pacientes con neumonía grave, como los que requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos, deben ser tratados de forma empírica con antimicrobianos que cubran este
patógeno.
La mortalidad es superior en aquellos pacientes con mayor gravedad de la enfermedad, inmunodepresión, según
la fuente de infección (nosocomial mayor que comunitario), la ineficacia del tratamiento administrado y el retraso en el
inicio de tratamiento adecuado (6). También se ha sugerido una mayor mortalidad asociada al serogrupo 6 y en pacientes
que presentan hiponatremia. La mortalidad es menor (inferior al 5%) en algunas de las series publicadas en los últimos
años (7) como consecuencia de una mejor identificación de los pacientes susceptibles y de una más amplia cobertura
antibiótica, aunque en otras series se comunica una mortalidad más elevada a pesar de un diagnóstico y tratamiento
precoz (8).
Con respecto al diagnóstico microbiológico existen varias posibilidades con diferentes indicaciones (1, 9); algunas
servirán como método de diagnóstico rápido para el tratamiento inicial de pacientes, mientras que otras servirán para
estudios epidemiológicos y de identificación de focos de infección. En ocasiones el patógeno puede observarse en la
tinción de Gram pero puede ser fácilmente confundido con H. influenzae. Como ya hemos dicho, el cultivo de Legionella
debe realizarse en medios específicos, donde el crecimiento es, de todos modos, lento (3 a 5 días). El método de fluorescencia directa en muestras respiratorias requiere para su positividad gran cantidad de microorganismos en la muestra, por lo que frecuentemente es negativa a pesar de la positividad obtenida con otras técnicas.
La detección de anticuerpos en suero con incremento de títulos entre 4 y 12 semanas de la primera muestra, ha
sido el método más empleado para diagnóstico a posteriori, por lo que solamente tiene interés para estudios epidemiológicos. La detección de antígenos en orina es un método sencillo y rápido, aunque solo está comercializado el
kit que detecta el antígeno para la Legionella pneumophila serogrupo 1, que constituye cerca del 80 % de todas las
neumonías causadas por L. pneumophila por lo que su negatividad no excluye por completo la ausencia de infección por este patógeno. Además, en neumonías nosocomiales es más frecuente serogrupos distintos del tipo 1 por
lo que la negatividad de este test no excluye la presencia de neumonía por Legionella spp. La PCR en distintos fluidos corporales no tiene una sensibilidad suficientemente elevada como para ser recomendable. En la tabla 1 se expresa la sensibilidad y especificidad de los diferentes métodos de diagnóstico, así como el tiempo requerido para su
realización.
Tabla I. Métodos diagnósticos de infección por Legionella
Método
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
Tiempo requerido
Cultivo en esputo
10-80
100
3-7 días
Fluorescencia directa
33-70
95-99
2-4 horas
Anticuerpos en suero
40-70
95-99
1-6 meses
ELISA
> 90
99-100
2-3 hrs.
Inmunocromatografía
> 90
99-100
15 min.
PCR (suero, orina, esputo)
33-70
98-100
2-4 hrs.
Antígeno urinario
Tomado de Roig J. JAC 2003; 51: 1119.
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CAPÍTULO 10: TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR LEGIONELLA
TRATAMIENTO DE LA NEUMONÍA POR LEGIONELLA
La primera premisa en el adecuado tratamiento de la neumonía por Legionella es el inicio precoz del tratamiento
antibiótico. Varios estudios (10, 11) han confirmado un mejor pronóstico cuando el tratamiento antibiótico se inicia antes de 4 u 8 horas desde el diagnóstico de la infección. También hay que insistir en la necesidad de tratar empíricamente
frente a Legionella pneumophilla a todos los pacientes con neumonía comunitaria grave hasta que se haya descartado como causante de la infección.
Los antibióticos actualmente en uso que son activos frente a Legionella son: macrólidos, quinolonas, rifampicina,
tetraciclinas y cotrimoxazol (3, 12,13). También hay algunos datos disponibles de quinupristina-dalfopristina y de telitromicina
aunque por el momento son escasos. Nuevos antibióticos en fases aún experimentales pueden añadirse a esa lista. No
hay ningún estudio clínico randomizado comparativo de la eficacia de un antibiótico sobre otros, por lo que la elección
de uno u otro se basará en los datos que se disponen de la investigación experimental, de los estudios de cohortes y
de las opiniones de expertos. Tampoco es probable que estos estudios randomizados comparativos vayan a realizarse nunca debido al elevado número de pacientes necesario.
Aunque hay disparidad de resultados dependiendo del método de investigación empleado, parece que hay una
buena correlación entre los resultados obtenidos en pruebas experimentales en el laboratorio (tanto en modelo animal
como en modelos celulares in vitro) y los resultados en clínica en humanos, o al menos parece que las diferencias que
pudieran existir no son clínicamente relevantes, por lo que en algunos aspectos será necesario tener en consideración
los datos obtenidos en el laboratorio (14).
El antibiótico ideal para el tratamiento de la neumonía por Legionella debe cumplir dos requisitos imprescindibles:
Alcanzar altas concentraciones intracelulares y ser bactericida. Además de estos dos requisitos se debe tener en cuenta otros aspectos: relación con la política antibiótica en cada hospital, las posibles interferencias con otros medicamentos, efectos secundarios, inducción de resistencias, comodidad de posología, disponibilidad de vía intravenosa y
oral y mejor coste-eficacia.
Los antibióticos más comúnmente empleados en el tratamiento de esta infección son los macrólidos y quinolonas.
MACRÓLIDOS
La utilidad de la eritromicina se constató en el primer brote de la enfermedad de los legionarios (Philadelphia, 1976)
al comprobar que los pacientes tratados con este antibiótico o con tetraciclinas tenían una mortalidad un 50 % inferior
a los tratados con betalactámicos. Posteriormente, y hasta la aparición de quinolonas es el antibiótico que se ha utilizado con mayor frecuencia, durante más de 15 años, para el tratamiento de la neumonía por Legionella. Sin embargo
tiene dos condicionantes importantes que han hecho que actualmente no deba usarse (14), a saber: el elevado grado
de efectos secundarios sobre todo a nivel gastrointestinal y el hecho de que eritromicina frente a Legionella sea un antibiótico bacteriostático, por lo que debía asociarse a rifampicina en los casos más graves. Se han descrito fracasos de
tratamiento en pacientes inmunodeprimidos tratados con eritromicina.
Los nuevos macrólidos, claritromicina y azitromicina, se comportan como bactericidas, tienen un adecuado nivel de
penetración intracelular a nivel de macrófagos y leucocitos de tejido pulmonar y tienen muchos menos efectos secundarios que eritromicina (15). Estos macrólidos tienen formulaciones para administración por vía intravenosa y oral y
una farmacocinética con larga vida media, lo que permite su administración en una o dos tomas diarias. No hay estudios clínicos comparativos entre claritromicina y eritromicina. Estudios de experimentación en animales sugieren una
mayor efectividad de azitromicina con respecto a claritromicina, por una mayor penetración en polimorfonucleares, produciendo una inhibición irreversible del crecimiento de Legionella, ya que el efecto postantibiótico de la azitromicina es
superior al de claritromicina (16). Sin embargo los resultados con claritromicina tanto intravenosa como oral han sido
buenos, por lo que en este momento no se puede hablar de superioridad, en cuanto a eficacia clínica, de un tratamiento
con respecto a otro. Actualmente se está investigando en modelos animales el efecto antiinflamatorio de los macrólidos a nivel pulmonar, que pudieran tener influencia en la evolución de los pacientes.
Los inconvenientes de los macrólidos como grupo se centran en dos aspectos; los efectos secundarios y las interacciones farmacológicas. De entre las primeras, los efectos secundarios más frecuentes con eritromicina son alteraciones gastrointestinales, ototoxicidad y flebitis. Estos efectos secundarios son mucho más infrecuentes en pacientes
tratados con los otros macrólidos. Con respecto a las interacciones farmacológicas las más importante es la descrita
con eritromicina y claritromicina con cliclosporina e inhibidores de proteasas. Aunque no se ha publicado esta interacción con respecto a azitromicina, lo más recomendable es evitar la utilización de macrólidos en pacientes trasplantados que requieren tratamiento con ciclosporina.
Las dosis de macrólidos recomendadas para el tratamiento de neumonía por Legionella son: azitromicina 500 mgrs
al día oral o intravenoso y claritromicina 500 mgrs oral o intravenoso cada 12 horas.
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QUINOLONAS
El otro grupo de antimicrobianos en el que se ha comprobado su eficacia para el tratamiento de la infección por Legionella ha sido el de las quinolonas. Aunque desde hace años se conoce la actividad de ciprofloxacino y ofloxacino frente a organismos intracelulares, las nuevas quinolonas actualmente en uso (levofloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino,
pefloxacino, sparfloxacino, etc.) tienen una actividad frente a Legionella superior que ciprofloxacino, sobre todo trovafloxacino (actualmente retirada del mercado) y sparfloxacino (no comercializada). Solamente está disponible la presentación intravenosa de ciprofloxacino y levofloxacino y en nuestro país está comercializada la presentación oral de
moxifloxacino, pero de momento no lo está la vía intravenosa. Por lo tanto, la quinolona de elección en la neumonía grave por Legionella debe ser levofloxacino por su posibilidad de administración intravenosa y oral. Además levofloxacino
tiene una mejor cobertura frente a Streptococcus pneumoniae que ciprofloxacino, lo que favorece su empleo en terapia empírica.
Existe experiencia clínica contrastada de tratamiento de esta infección con ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino. No hay, hasta el momento, resistencias demostradas de Legionella a este grupo de antibióticos, mientras que solo
se ha publicado un caso de fracaso microbiológico con azitromicina
La quinolonas, como grupo, han demostrado una excelente actividad tanto en modelos animales como en estudios
in vitro frente a Legionella (17), superior a eritromicina. In vitro, levofloxacino ha demostrado superior actividad que los
macrólidos y doxiciclina (18). El efecto postantibiótico de las quinolonas es en general superior al de los macrólidos, pero
entre las quinolonas el menor efecto postantibiótico se produce con levofloxacino, mientras que el mayor entre macrólidos es con azitromicina. Prácticamente no hay diferencias entre levofloxacino y azitromicina con respecto a este efecto.
Recientemente (19) se ha hecho hincapié en nuestro país de que el inicio del tratamiento con levofloxacino, de forma precoz a partir de la determinación de antígenos urinarios, ha hecho diminuir la mortalidad, con respecto a años previos. En este trabajo se resalta una más rápida respuesta clínica con levofloxacino que con eritromicina o claritromicina, permitiendo una estancia hospitalaria más corta, aunque no existen diferencias en las complicaciones ni mortalidad.
Las ventajas de las nuevas quinolonas con respecto a macrólidos es la práctica ausencia de interacciones medicamentosas, lo que hace que sea más indicado el empleo de levofloxacino en pacientes que requieren tratamiento inmunosupresor.
Las dosis de quinolonas recomendadas son de 400mg cada 8 horas por vía intravenosa de ciprofloxacino, 400
mgrs al día de moxifloxacino (oral) y 500 mgrs día de levofloxacino, si bien con este antibiótico, y para el tratamiento
de otras infecciones, en pacientes graves, se ha recomendado la dosis de 500 mgrs cada 12 horas y actualmente está
ensayándose el empleo de dosis de 750 mgrs cada 24 horas.
Aunque se ha demostrado actividad in vitro de otros antimicrobianos frente a Legionella, como rifampicina, trimetoprim-sulfametoxazol, tetracilinas, cloramfenicol, quinupristina-dalfopristina, o telitromicina, la experiencia clínica, excepto con rifampicina es muy escasa, por lo que no puede recomendarse su uso para el tratamiento de esta infección.
La rifampicina es activa frente a Legionella intra y extracelular, pero nunca debe utilizarse en monoterapia ya que se ha
demostrado la aparición de resistencias (12) Se ha utilizado combinada con eritromicina en casos graves de neumonía
por Legionella de evolución tórpida, sin embargo no existe más que datos anecdóticos sobre la utilidad clínica de esta
combinación, por lo que hoy en día, con otras posibilidades de tratamiento parece poco razonable su uso.
Se ha demostrado actividad sinérgica con la combinación de rifampicina y eritromicina, así como el primero con ciprofloxacino y éste con eritromicina; pero no hay constancia de sinergismo de rifampicina o eritromicina con levofloxacino, por lo que la combinación de nuevos macrólidos con muevas quinolonas no parece aportar ningún beneficio. Tampoco hay constancia de la utilidad clínica de tratamientos coadyuvantes en la neumonía por Legionella grave o con
mala evolución, aunque se ha investigado el empleo de corticosteroides y de interferón-_.
ELECCIÓN Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Como hemos dicho, no existe una clara demostración de la superioridad del tratamiento con nuevas quinolonas o
nuevos macrólidos. Sin embargo, además del trabajo referido anteriormente (18), otros dos estudios observacionales
(19, 20) en nuestro país apuntarían a favor del empleo de levofloxacino al obtener un menor porcentaje de complicaciones, una resolución más rápida de la fiebre y una menor estancia hospitalaria en estos pacientes en comparación
con los tratados con eritromicina o claritromicina. No se ha encontrado diferencias en la mortalidad. No hay estudios similares que comparen la respuesta según el tratamiento sea con levofloxacino o azitromicina.
De todos modos, la elección de uno u otro antibiótico dependerá de otros factores, teniendo en cuenta que la eficacia microbiológica estará prácticamente garantizada sea cual sea la elección que se haga. De esos otros factores habría que destacar:
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CAPÍTULO 10: TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR LEGIONELLA
• Necesidad de cubrir otros patógenos, por sospecha de infección mixta o de etiología no confirmada. Por ejemplo, las quinolonas permiten una cobertura razonable de cocos grampositivos y bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomonas (aunque no en monterapia para este microorganismo), por el contrario, las resistencias de S.
pneumoniae a los macrólidos es un problema creciente, aunque de momento con escasa repercusión clínica.
• La utilización indiscriminada de quinolonas puede condicionar la aparición de resistencias de otros microorganismos
a este grupo de antibióticos, y su utilización debe enmarcarse en el contexto de una política antibiótica hospitalaria.
• Algunos expertos recomiendan el empleo de quinolonas en pacientes inmunodeprimidos (13), lo que es más evidente en pacientes que requieran tratamientos con interacciones conocidas con algunos macrólidos.
En cualquier caso en el paciente crítico es preferible la elección de azitromicina, sobre los otros macrólidos, o de
levofloxacino sobre las otras quinolonas.
Con respecto a la duración del tratamiento, debe evaluarse la forma de presentación, las comorbilidades del paciente, la presencia de complicaciones extrapulmonares y la respuesta inicial al tratamiento, así como las propiedades
farmacocinéticas del antibiótico que se administre (9). En pacientes que inicialmente tienen una neumonía grave, las
recomendaciones habituales (22) en pacientes inmunocompetentes es que debe mantenerse durante 10 a14 días, aunque la duración total con azitromicina es más corta (sólo 7-10 días), pero dependiendo de la evolución clínica inicial. En
pacientes inmunodeprimidos tratados con levofloxacino o claritromicina el tratamiento debe probablemente mantenerse durante 21 días, para evitar recaídas, y seguramente menos tiempo si se emplea azitromicina.
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Capítulo 11
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES
POR ENTEROCOCO
AUTORES:
José Barberán López
Hospital Gómez Ulla, Madrid
1. INTRODUCCIÓN
Muchas cosas han cambiado en los más de cien años transcurridos desde el descubrimiento del enterococo como
colonizador del intestino humano (1899). Inicialmente en 1930 fue adscrito al género Streptococcus (grupo D de la clasificación de Lancefield), por su similitud morfológica (cocos grampositivos con crecimiento en cadenas), pero unas cinco décadas después en 1984 se creó el género Enterococcus gracias al conocimiento de las particularidades de sus
ácidos nucleicos por biología molecular, lo cual puede explicar las importantes diferencias entre ambos géneros (localización en la flora normal, significado clínico y patrones de sensibilidad). A lo largo de estos años se han identificado
numerosas especies (Tabla I), aunque la mayoría de las infecciones en el ser humano están producidas solamente por
dos: Enterococcus faecalis (90%) y Enterococcus faecium (10%) de más difícil manejo por sus resistencias [1, 2].
Así mismo, durante estos años los enterococos han dejado de ser unos microorganismos meramente comensales
y de escasa patogenicidad, para convertirse por detrás de Escherichia coli de forma general y de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Staphylococcus spp en las unidades de cuidados intensivos, en unos de los principales agentes causales de las infecciones nosocomiales, algunas muy graves como la bacteriemia y la endocarditis [2,
3, 4]. No obstante, su significación clínica no está totalmente aclarada en las de etiología polimicrobiana. La mayor parte de los enterococos que causan infección son de origen endógeno a partir de la flora del propio paciente, como ocurre tras la cirugía o manipulaciones en el tracto intestinal. Pero cada vez es más frecuente la diseminación nosocomial
interpersonal, principalmente a través de las manos del personal sanitario y la manipulación de material contaminado,
como se ha podido comprobar en el estudio de los brotes detectados, sobre todo, en unidades de cuidados intensivos.
Este modo de transmisión supone una amenaza para la diseminación de cepas multirresistentes. Diferentes estudios
clínico-epidemiológicos han detectado algunos factores de riesgo independientes para el desarrollo de infecciones enterocócicas nosocomiales, entre los que destacan: la antibioterapia previa con cefalosporinas de tercera generación, la
duración de la hospitalización, la enfermedad subyacente grave, la cirugía, el uso de procedimientos instrumentales invasores y la recepción de los pacientes en unidades de cuidados intensivos [5].
Otra de las características del enterococo son las sobreinfecciones o infecciones que aparecen durante o al poco
tiempo de un tratamiento con antibióticos no activos sobre él, como ocurre con las cefalosporinas de tercera generación o fluorquinolonas [6].
Tabla I: Enterococcus spp.
E. faecalis
F. faecium
E. durans
E. avium
E. casselifavus
E. malodoratus
E. flavescens
E. gallinarum
E. hirae
E. mundii
E. raffnosus
E. solitarius
E. cecorum
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E. pseudoavium
E.columbae
E. saccharolyticus
E. dispar
E. sulfureus
E. serioliticida
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Las infecciones que con más frecuencia produce Enterococcus spp son sin duda las urinarias, sobre todo las secundarias a cateterización y/o instrumentación del tracto urinario, donde ocupa un lugar preferente. Aunque no es habitual son la fuente más común de bacteriemia. El enterococo también suele formar parte de la etiología polimicrobiana de las infecciones intraabdominales (peritonitis y abscesos) y pélvicas, donde algunos autores cuestionan su acción
patógena por su baja tasa de mortalidad, formación de abscesos y bacteriemia, y la curación con antibióticos sin actividad frente a él; no obstante se recomienda su cobertura si existe comorbilidad importante. Algo parecido sucede en
la participación en infecciones mixtas como la de la herida quirúrgica y las úlceras por presión y las de los pies de los
diabéticos. La bacteriemia nosocomial es la tercera causa de infección enterocócica y la que más ha aumentado en los
últimos años. Suele ser secundaria a infecciones urinarias, de catéteres intravasculares e intraabdominales, aunque también puede partir de otras localizaciones. Raramente se acompaña de endocarditis (1 de cada 50 casos), pero tiene una
elevada mortalidad. La endocarditis es generalmente subaguda y afecta a válvulas nativas. La meningitis es poco común y se asocia con intervenciones neuroquirúrgicas. Las infecciones respiratorias tan frecuentes en las unidades de
cuidados intensivos muy raramente son enterocócicas [7].
2. RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS
Unas de las principales características de los enterococos son las resistencias intrínsecas a los antibióticos (cefalosporinas,
penicilinas isoxazólicas, cotrimoxazol, y de bajo nivel a la clindamicina y aminoglucósidos) y la capacidad de adquirirlas
durante el tratamiento, lo cual condiciona el tratamiento de las infecciones graves que produce (Tabla II) [1].
2.1. Resistencias a los betalactámicos
Los antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana (betalactámicos y glucopépidos), que son bactericidas, se comportan frente a Enterococcus spp como inhibidores del crecimiento. Y los aminoglucósidos para mantener su actividad
bactericida sobre este microorganismo necesitan concentraciones mucho más altas que las que se pueden alcanzar con
dosis terapéuticas. Esta es la razón, por la que para conseguir el efecto bactericida necesario en el tratamiento de las
infecciones enterocócicas graves (endocarditis y meningitis) se requiere la sinergia de su combinación. Los antibióticos
que actúan en la pared bacteriana favorecen la penetración bacteriana de los aminoglucósidos, con lo que se consigue
el efecto bactericida perseguido.
La resistencia de Enterococcus spp a los betalactámicos se lleva a cabo por tres mecanismos: alteración de las PBP
(protein binding penicillin), producción de betalactamasas y tolerancia. La resistencia intrínseca se debe a la presencia
e hiperproducción de PBP de bajo peso molecular (especialmente PBP-5), que tienen una menor afinidad por los betalactámicos. Enterococcus spp es intrínsecamente resistente a las cefalosporinas y moderadamente sensible a las penicilinas, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y a los carbapenémicos. Esta resistencia es más llamativa en E. faecium
[6]. Las resistencias a ampicilina mediadas por modificaciones en la PBP son excepcionales en E. faecalis [8].
La producción de betalactamasas es un mecanismo de resistencia adquirido, descrito por primera vez en 1983. Está
codificado por plásmidos, se transmite fácilmente por conjugación a otras cepas de Enterococcus spp y suele estar
asociado a resistencia de alto nivel a aminoglucósidos. Uno de los peligros que entraña es la posibilidad de transmisión
a otros cocos grampositivos por transposición, ya que los genes responsables pueden estar insertados en el cromosoma. Los enterococos productores de betalactamasas son sensibles a penicilinas unidas a inhibidores de betalactamasas (amoxicilina-clavulánico y ampicilina-sulbactam) y a imipenem [9].
El fenómeno de la tolerancia no es necesariamente intrínseco sino más bien adquirido, y supone que para que el
betalactámico ejerza su acción letal necesita concentraciones al menos 32 veces más altas que la CMI. Es el mecanismo
responsable de la necesidad de la asociación de un aminoglucósido para lograr un efecto bactericida.
Tabla II: Resistencia a antibióticos de Enterococcus spp.
Intrínseca
Betalactámicos
Aminoglucósidos
Clindamicina
Fluorquinolonas
Cotrimoxazol
Adquirida
Betalactámicos
Aminoglucósidos
Glucopéptidos
Fluorquinolonas
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Rifampicina
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CAPÍTULO 11: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ENTEROCOCO
2.2. Resistencia a los aminoglucósidos
Los enterococos presentan una resistencia intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos debido a alteraciones
en el transporte o en la permeabilidad de la membrana interna, que se solventa con la combinación de un betalactámico.
Con el uso de aminoglucósidos de han seleccionado cepas con resistencia de alto nivel a estos fármacos (CMI ≥
2000 µg/ml) por dos mecanismos: 1) modificación enzimática del antibiótico, de codificación plasmídica y muy frecuente; y 2) alteraciones en los ribosomas, de naturaleza cromosómica y poco frecuente en clínica. Ambas vías de resistencia fueron inicialmente detectadas frente a la estreptomicina, y más tarde en 1979 sólo por modificación enzimática frente a la gentamicina, sobre todo por la enzima bifuncional APH (2´´)-AAC (6´), que también confiere resistencia
de alto nivel frente a tobramicina, kanamicina y en menor grado a amikacina y netilmicina. En España las tasas de resistencia de alto nivel frente a estreptomicina y gentamicina son del 30-68% y del 9-40%, respectivamente [1].
2.3. Resistencia a los glucopéptidos
La resistencia a la vancomicina en los enterococos fue descrita por primera vez en Europa en 1986, casi treinta años
después de su introducción clínica. Estas cepas producen generan un depsipéptido D-alanil-D-lactacto que se incorpora
al precursor del peptidoglicano al que los glucopéptidos no se pueden unir para bloquear la biosíntesis de la pared celular. Se han descrito cinco fenotipos de resistencia, aunque sólo tres tienen una repercusión clínica significativa: VanA,
VanB y VanC, cuyas características se pueden observar en la tabla III [10].
La aparición de enterococos resistentes a glucopéptidos (ERG) se ha relacionado en Europa y Japón con la administración de avoporcina a animales y con el aumento del uso de la vancomicina debido a su mejor tolerabilidad por la
purificación de la formulación, la elevación de las tasas de S. aureus resistentes a meticilina, su administración oral
para el tratamiento de colitis por Clostridium difficile, y la aparición de resistencias de Enterococcus spp a betalactámicos y aminoglucósdos; la hospitalización prolongada recibiendo antibióticos; enfermedades de base graves; la inmunodepresión; y la cirugía abdominal [10]. La presión antibiótica selectiva también favorece la aparición y extensión de
los ERG, específicamente las cefalosporinas de amplio espectro, otros betalactámicos y otros antibióticos con actividad
anaerobicida. En este sentido los modelos experimentales sugieren que las cefalosporinas predisponen la colonización, y los antibióticos anaerobicidas la persistencia [11].
Esta resistencia ha alcanzado una gran relevancia en EEUU, donde aproximadamente la mitad de las cepas de Enterococcus spp la presenta, que llega a afectar al 95% de los E. faecium [12]. Afortunadamente en la actualidad en
nuestro país no supera el 5%, aunque la amenaza de incremento existe. La resistencia de los enterococos a los glucopéptidos ha traído dos consecuencias clínicas importantes: dificultades terapéuticas y riesgo de diseminación entre
ellos y a otros patógenos como Staphylococcus aureus.
3. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES ENTEROCÓCICAS
La elección de los antibióticos depende de la sensibilidad, de la distinción entre colonización e infección y de la localización y gravedad de la infección. Es necesario conocer la sensibilidad a la penicilina o ampicilina, incluido la pro-
Tabla III: Fenotipos de resistencia de Enterococcus a glucopéptidos
Microorganismo
Vancomicina
Teicoplanina
Transferible
VanA
VanB
VanC
E. faecium
E. faecalis
E. gallinarum
E. faecalis
E. faecium
E. casseliflavus
Alta
Moderada
Baja
≥ 64 mcg/ml
32-256 mcg/ml
8-32 mcg/ml
Alta
Rara
Rara
≥ 16 mcg/ml
≤ 0,5 mcg/ml
≤ 0,5 mcg/ml
Sí
Sí
No
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ducción de betalactamasas, si existen resistencias de alto nivel a los aminoglucósidos (gentamicina y estreptomicina,
ya que puede existir a uno u otro o a los dos), y el comportamiento frente a la vancomicina y otros antibióticos como
quinolonas, doxiciclina, cloramfenicol, nitrofurantoina, linezolid y quinupristina/dalfopristina [10, 13, 14].
En los casos en que se considere la existencia de infección, la siguiente decisión es la elección entre un tratamiento bacteriostático con un solo antibiótico, o bactericida con una combinación [10, 13, 14].
Pueden tratarse con monoterapia las infecciones del tracto urinario, peritonitis e infecciones de la herida quirúrgica:
– La ampicilina es la primera elección.
– Los glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina) son la alternativa en caso de alergia o resistencia de alto nivel a
la penicilina, como suele suceder con E. faecium.
– Otras opciones son cotrimoxazol, fosfomicina, nitrofurantoina o una fluorquinolona de 3ª generación como levofloxacino.
La terapia combinada está indicada en la endocarditis y la meningitis, permaneciendo la duda sobre la bacteriemia, aunque se prefiere en pacientes críticos. La endocarditis debe tratarse durante 4 semanas, y se prolongará a 6 si
antes del comienzo del tratamiento la sintomatología se ha prolongado más de 3 meses, la endocarditis es sobre válvula protésica o ha habido una recaída. En la meningitis la duración del tratamiento es de 2 a 3 semanas [15].
– Penicilina o ampicilina más gentamicina es actualmente la primera elección.
– Vancomicina es la alternativa si hay alergia a la penicilina.
– En caso de resistencia de alto nivel a gentamicina o estreptomicina se sustituye por el otro.
– Si la resistencia es a ambos aminoglucósidos, se recomienda ampicilina en infusión continua durante 8 a 12 semanas, siendo necesario la retirada valvular en algunos pacientes.
– En infecciones por E. faecium con resistencia de alto nivel a penicilina (CMI > 16-32 µg/ml), ésta se debe sustituir por vancomicina.
– En ERG sensibles a penicilina, como suele ocurrir en muchas cepas de E. faecalis, ésta sustituye a la vancomicina.
– En enterococos resistentes a glucopéptidos y con resistencia de alto nivel a la penicilina como ocurre con facilidad en E. faecium se barajan varias alternativas: 1) la asociación de vancomicina con penicilina o ampicilina, de
efecto bacteriostático; 2) la triple combinación de vancomicina, ampicilina y gentamicina, que ha demostrado ser
bactericida en el modelo animal; 3) teicoplanina más gentamicina, en el fenotipo VanB; y 4) los modernos fármacos,
aunque poco experimentados, linezolid y quinupristina/ dalfopristina (sólo en E. faecium), cuya actividad es bacteriotática [15].
– En enterococos productores de betalactamasas la penicilina se puede sustituir por vancomicina o por penicilinas
asociadas a inhibidores de betalatamasas, aunque con estos últimos hay poca experiencia en endocarditis.
– En casos de multirresistencia el tratamiento se basará en las pruebas de sensibilidad y en la experiencia clínica.
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Capítulo 12
TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES GRAVES
POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO)
AUTORES:
Beatriz Sánchez Artola*
Eduardo Palencia Herrejón**
* Servicio de Medicina Interna, Hospital “Gómez Ulla”, Madrid
** Servicio de Medicina Intensiva, Hospital “Gregorio Marañón”, Madrid
1. INTRODUCCIÓN
N. meningitidis fue descubierta en 1887 por Anton Weiselbaum, quien inicialmente le dio el nombre de Diplococcus
intracellularis, aunque probablemente su existencia sea mucho más antigua. La primera descripción clínica de la meningitis meningocócica se debe a Vieusseux, en 1905.
Es un diplococo Gram-negativo aerobio, que coloniza la mucosa nasofaríngea humana, la mayoría de las veces sin
provocar enfermedad. Se clasifica atendiendo a las diferencias estructurales de diversos componentes: capsulares,
proteínas de la membrana externa, porinas y lipopolisacárido. Solemos utilizar la clasificación más sencilla, en función
de los serogrupos, categorización imperfecta porque no tiene en cuenta el fenómeno de transferencia genética que
permite el intercambio interbacteriano de genes para la síntesis capsular, pero que es útil en la práctica clínica. Las técnicas y clasificaciones más sofisticadas tienen su aplicación en el campo de la investigación epidemiológica. Más del
90% de los casos de enfermedad meningocócica se deben a 5 serogrupos: A, B, C, Y o W-135.
2. EPIDEMIOLOGÍA
N. meningitidis es una de las principales causas de meningitis bacteriana, sepsis grave y shock séptico en todo el
mundo, si bien la mayoría de las infecciones por este microorganismo únicamente conducen a un estado de portador
asintomático. Se estima que alrededor del 10% de la población en circunstancias no epidémicas es portadora de este
microorganismo [1], existiendo una importante variación según la edad de los sujetos: menos del 3% en niños menores de 4 años, del 24 al 37 % en jóvenes de 15 a 24 años, e inferior al 10% en los sujetos de edad avanzada [2]. Las
tasas de colonización aumentan en entornos cerrados, como estructuras militares, universidades y convivientes de casos primarios. El estado de portador puede ser transitorio, de mayor o menor duración, crónico o intermitente.
Dado que el meningococo es un patógeno humano estricto, se cree que la principal fuente de infección son los portadores asintomáticos. La transmisión se realiza de persona a persona, a través de las secreciones respiratorias.
Causa enfermedades esporádicas, brotes generalmente impredecibles comunitarios y más raramente nosocomiales [3, 4, 5, 6, 7], así como grandes epidemias. Actualmente, en los países económicamente desarrollados la mayoría
de los casos esporádicos y epidémicos se deben a los serogrupos B y C. Las epidemias recurrentes en el África subsahariana y otras regiones desfavorecidas del mundo suelen estar causadas por microorganismos del serogrupo A, si
bien acontecimientos como la dramática epidemia de 2002 en Burkina Faso debida al serogrupo W135 nos demuestra
que es imprescindible mantener un sistema de vigilancia epidemiológica continuo y perfeccionar las estrategias de vacunación.
Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), anualmente se declaran hasta más de 500.000
casos de enfermedad meningocócica, y se producen al menos 50.000 fallecimientos en todo el mundo. Estas cifras son
variables y se incrementan dramáticamente ante la existencia de una gran epidemia. En los países no industrializados,
sobre todo en el llamado “cinturón de la meningitis” subsahariano las epidemias de enfermedad meningocócica son frecuentes y de gran magnitud. Durante los diez primeros meses del año 2000, solamente en África se comunicaron más
de 40.000 casos de enfermedad meningocócica. En 2001 el continente africano padeció epidemias de consideración,
declarando a la OMS en 2002 más de 31.000 casos. [8].
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La incidencia anual globalmente hablando de los casos esporádicos es de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes,
aunque en determinadas regiones como el África subsahariana la incidencia de los casos aislados es mayor. En Europa es de 1-3 casos por 100.000 habitantes y en España, donde representa la causa más frecuente de meningitis bacteriana, se han declarado 2,34 casos por 100.000 habitantes en la temporada 2002-2003 [9]. La incidencia en los brotes y en los casos relacionados se sitúa en 5 a 10 casos por 100.000, y en las epidemias y pandemias se dispara desde
10 hasta más de 1.000 casos por 100.000.
La mayor tasa de ataque se da en los 3 a 9 meses de vida, con 10 a 15 casos por 100.000 por año, existiendo
un segundo pico de incidencia en los adolescentes. El entorno socioeconómico desfavorable parece ser un factor de
riesgo para desarrollar la enfermedad, probablemente por ser más frecuente el hacinamiento [10, 11, 12]. También se
cree que la exposición al humo del tabaco puede ser un factor de riesgo. Los brotes y epidemias se han producido
sobre todo en épocas en que existe una alta incidencia de infecciones virales, y en el caso del cinturón subsahariano
coinciden con la estación seca. La tasa de ataque secundaria en los contactos es de 400 a 1.000 por 100.000 cohabitantes. En los centros escolares la cifra es mucho menor, de 2 a 4 por 100.000 expuestos. Generalmente los casos
secundarios surgen en las dos primeras semanas tras la detección del caso índice, pero pueden aparecer incluso
meses después.
Durante los años ochenta del siglo pasado, el serogrupo predominante en España fue el B. En la década posterior
(a partir de 1995) asistimos a un aumento en la incidencia de la enfermedad en general y en la debida al serogrupo C
en particular, si bien con importantes variaciones interregionales [13]. Este aumento en la incidencia del serogrupo C
llevó a la difusión de la vacunación, primero con una vacuna polisacárida A+C en 1997 y posteriormente en el 2000 con
una vacuna conjugada frente al C de mayor efectividad.
3. PATOGENIA
La mayoría de las cepas recuperadas de pacientes pertenecen a un número limitado de clones, mientras que las
procedentes de portadores tienen una gran diversidad genotípica, siendo sólo unas pocas invasivas. En estos portadores, la colonización orofaríngea adicional con otros microorganismos patógenos o comensales puede inducir al intercambio
genético, resultando en la aparición de nuevas cepas de meningococo hipervirulentas [14].
El meningococo colonizador es internalizado por las células no ciliadas de la mucosa. En ocasiones, por motivos
aún no aclarados, N. meningitidis invade la submucosa, pudiendo surgir la bacteriemia y la diseminación metastásica,
y con ellas las diferentes formas clínicas de la enfermedad meningocócica.
Existe una importante investigación sobre los factores de virulencia, básica para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de inmunización. Probablemente el principal componente patogénico es la cápsula polisacárida,
que proporciona al meningococo protección antifagocítica y antibactericida. Otros factores relevantes son: las proteínas de la membrana externa facilitadoras de la adhesión, porinas PorA y PorB; el lipooligosacárido que contiene el lípidoA o endotoxina. Esta endotoxina es un mediador en el proceso de inducción de citocinas con una potente acción
proinflamatoria. Además de este efecto indirecto, el meningococo invade directamente el endotelio, que una vez activado sintetiza factores procoagulantes y proadherentes.
4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La manifestación más frecuente de la infección meningocócica es el estado de portador asintomático.
La enfermedad meningocócica se presenta fundamentalmente como meningitis y sepsis, siendo actualmente la
principal causa de sepsis en niños en España. La neumonía es una forma clínica poco frecuente, más incidente en
adultos que en niños, generalmente descrita en casos de transmisión nosocomial y de infección secundaria del personal sanitario, cuya incidencia real no es bien conocida. Con mucha menor frecuencia se han comunicado infecciones
por N. meningitidis en forma de: bacteriemia persistente, bacteriemia transitoria asintomática, exantema aislado no hemorrágico, y formas localizadas como parálisis aislada de nervios craneales, epiglotitis, otitis, endocarditis, pericarditis,
conjuntivitis, artritis, endoftalmitis, osteomielitis, uretritis y peritonitis.
Los pacientes con meningitis pueden haber tenido un período prodrómico de 24 horas o más, siendo los síntomas
respiratorios de vías altas muy frecuentes. Los datos neurológicos son superponibles a los de la meningitis bacteriana
aguda de cualquier etiología, salvo que coexista con meningococemia no transitoria y aparezcan las características lesiones hemorrágicas. Un 10% de los pacientes sufren también artritis secundaria a invasión articular directa.
El 10-30% de los pacientes sufren meningococemia sin meningitis aparente. La coagulación intravascular diseminada produce púrpura fulminante en hasta el 20% de los pacientes, con consecuencias dramáticas (amputaciones y discapacidad funcional permanente). Los pacientes con púrpura meningocócica sin evidencia de infección meníngea tienen en general un peor pronóstico. La práctica totalidad de los fallecidos por meningococemia fulminante tienen
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hemorragias adrenales. Parece que la insuficiencia suprarrenal absoluta (“síndrome de Waterhouse-Friderichsen”) es
mucho menos frecuente que el déficit parcial.
Algunos pacientes sufren una rara forma de meningococemia crónica durante semanas o meses, que dejada a su
evolución puede en algún momento ocasionar meningitis aguda o sepsis fulminante.
5. PRONÓSTICO
Incluso con las mejores estructuras sanitarias, fallecen alrededor del 10% de los pacientes y entre el 20-40% de
los que desarrollan shock. Hasta el 15% de los pacientes que sobreviven quedan con secuelas neurológicas, como
pérdida de audición, trastornos del lenguaje, retraso mental o parálisis; o amputaciones de diversa consideración. En
España, las tasas de mortalidad varían entre regiones y según la gravedad, pero en general se comunican tasas inferiores al 10% [15].
La identificación temprana de la sepsis meningocócica, el tratamiento precoz y adecuado y la posterior atención de
los pacientes graves en una unidad de cuidados intensivos son factores que parecen asociarse de forma independiente con un mejor pronóstico [16, 17].
Para intentar predecir la evolución de estos pacientes se han aplicado diferentes escalas de gravedad tanto generales como específicas, como el Paediatric Index of Mortality (PIM), la Glasgow Meningococcal Septicaemia Prognostic Score (GMSPS) o la Malley Score, que en general poseen una capacidad de predicción inferior al 85%. CastellanosOrtega y col. [18, 19] propusieron una nueva escala específica para niños con sepsis meningocócica ingresados en UCI
pediátricas, que puede tener una buena capacidad predictiva. En el análisis retrospectivo de los pacientes de 14 centros españoles los autores encontraron que el desenlace de muerte podía predecirse de forma fiable mediante la combinación de una serie de factores: cianosis, puntuación de escala de Glasgow inferior a 8, hipotensión refractaria, oliguria, leucopenia menor de 4.000 leucocitos/mm3, tiempo parcial de tromboplastina activado superior a 1,5 veces el control
y exceso de bases inferior a -10 mMol/L. Este esfuerzo por encontrar escalas adecuadas pero a la vez sencillas de aplicar es fundamental, sobre todo cuando disponemos de opciones terapéuticas con riesgos asociados no desdeñables,
cuya indicación aún es incierta, y que por lo tanto exigen una correcta delimitación de los pacientes que con mayor posibilidad se beneficiarán de su administración.
En un reciente estudio en pacientes adultos ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos con meningitis bacteriana aguda la gravedad registrada mediante la escala APACHE II en las primeras 24 horas fue el principal factor pronóstico y el único que demostró una asociación independiente con los desenlaces adversos en el análisis multivariante [20].
6. DIAGNÓSTICO DE LAS INFECCIONES POR MENINGOCOCO
El diagnóstico de la infección meningocócica a menudo es difícil. La sospecha de meningitis se basa en la presencia
de síntomas y signos de infección, fundamentalmente fiebre, irritación meníngea y afectación del sistema nervioso central. Sin embargo, esta combinación sólo aparece en un tercio de los pacientes. Muchos enfermos tienen patrones atípicos de presentación, siendo la disminución de conciencia el más frecuente de ellos [21].
Las manifestaciones clínicas iniciales de la sepsis meningocócica a menudo son inespecíficas, sobre todo en los
niños más pequeños. Los pacientes tienen con frecuencia: síntomas digestivos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal; mialgias; y semiología cardiovascular según la gravedad. El exantema petequial o equimótico resulta característico,
pero no patognomónico ni universal y en cualquier caso es tardío.
Los datos de laboratorio tampoco son específicos. Suele haber trombocitopenia, elevación de los reactantes de fase
aguda, como la proteína C reactiva y el dímero D. Sin embargo en los casos más graves a veces la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva sérica pueden ser normales o estar sólo ligeramente elevadas.
La procalcitonina sérica está actualmente en investigación como marcador precoz de la infección bacteriana localizada incluyendo la meningitis [22, 23, 24], así como de la sepsis en general y de la meningocócica en particular. Los
resultados de los distintos estudios sobre infecciones en neonatos son contradictorios, lo que se explica en parte por la
heterogeneidad de los pacientes incluidos en los trabajos publicados hasta la fecha [25]. En los niños la procalcitonina
parece ser un buen índice diagnóstico y pronóstico de infecciones bacterianas invasoras graves (sepsis, shock séptico
o meningitis) [26], pero está aún por confirmar que su valor para distinguir entre SRIS (no infeccioso) y sepsis sea significativamente superior al que pueda tener por ejemplo la proteína C reactiva [27, 28].
El diagnóstico definitivo se obtiene mediante el aislamiento del meningococo en el líquido cefalorraquídeo (LCR),
la sangre o el líquido sinovial, o por la detección de su ADN en líquidos estériles.
Las técnicas de amplificación genómica no se realizan rutinariamente, al carecer de utilidad en el manejo inicial. Podrían tener indicación en casos en los que se precisa confirmación diagnóstica no obtenida por otros métodos, por
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ejemplo por la desventaja que pudiera entrañar el mantener un tratamiento antibiótico sin diagnóstico microbiano en un
determinado paciente. La tinción de Gram del LCR detecta el microorganismo en el 85% de los casos, mientras que la
técnica de aglutinación para la detección del polisacárido capsular es menos sensible, pero no parece afectarse por el
tratamiento antibiótico, como tampoco lo hacen los métodos de amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que aportan una elevada sensibilidad.
Idealmente, la punción lumbar (PL) se debe realizar de inmediato sin que las pruebas de imagen previas hagan diferir el inicio del tratamiento, salvo que se sospeche una lesión focal con riesgo de producir herniación. La actitud más
indicada es realizar una rápida exploración neurológica, incluyendo la valoración del nivel de conciencia, un fondo de
ojo y la búsqueda de signos focales (paresia, disfasia, lesión de pares craneales, etc.). La existencia de signos focales,
edema de papila o disminución de conciencia, obliga a la realización de una tomografía computerizada (TC) craneal urgente sin contraste, inmediatamente después de administrar una primera dosis de: manitol, dexametasona y antibiótico, por ese orden. La realización de pruebas de imagen no debe diferir en ningún caso el inicio del tratamiento antibiótico [21]. Un estudio reciente en adultos identificó una serie de características clínicas que se asociaban consistentemente
con alteraciones en la TC [29] y cuya detección, por tanto, sería indicación (grado de evidencia IIB) para realizar TC tras
administrar la combinación terapéutica mencionada [30].
Las técnicas de imagen se usan principalmente para descartar otras lesiones que pudieran ser la causa de signos
neurológicos focales o de disminución del nivel de conciencia, o cuando el curso clínico ha sido subagudo o crónico.
La existencia de lesiones focales, como abscesos cerebrales, encefalitis y otras lesiones, aumenta el riesgo de herniación
cerebral, por lo que su hallazgo constituye una contraindicación relativa a la realización de PL. El realizar sistemáticamente pruebas de imagen en la atención inicial al paciente con sospecha de meningitis aguda tiene el inconveniente
de retrasar la punción lumbar, poniendo al paciente en riesgo de demora del inicio del tratamiento antibiótico, o llevando a iniciar éste antes de obtener LCR, haciendo más probable la negatividad de los cultivos. Las técnicas de imagen
están indicadas antes de la realización de la PL en pacientes con fiebre prolongada, signos o síntomas neurológicos
focales o evidencia de aumento de presión intracraneal (disminución de conciencia, edema de papila). Después de la
PL están indicadas para evaluar las puertas de entrada y la presencia de focos parameníngeos, como senos paranasales, otitis, mastoiditis o fracturas de base de cráneo. Además son útiles para la detección de complicaciones de la meningitis bacteriana, como hidrocefalia, infartos cerebrales, abscesos cerebrales, empiema subdural, y trombosis de senos venosos (fig 1) [21].
7. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR MENINGOCOCO
7.1. Tratamiento antibiótico empírico
La meningitis aguda meningocócica (y de otra etiología) puede tener un curso fulminante. El inicio precoz del tratamiento antibiótico empíricamente antes de que se desarrolle el proceso inflamatorio sistémico puede ser un factor determinante de la supervivencia y de la morbilidad. La principal dificultad es lograr el reconocimiento precoz de la infección en los pacientes con síntomas y signos clínicos inicialmente sutiles y/o inespecíficos.
Si el paciente presenta lesiones purpúricas o alteraciones de conciencia de comienzo agudo, está indicada la administración de una primera dosis de antibiótico (ceftriaxona o cefotaxima) de forma inmediata, ambulatoria si es preciso, sin esperar al traslado o a la toma de cultivos. Podemos hacer numerosas objeciones a esta recomendación, entre otros motivos, por la posibilidad de diagnósticos falsos positivos y el enmascaramiento del proceso real del paciente.
Es cierto que numerosas enfermedades a menudo virales y poco importantes pueden cursar con exantema petequial
y fiebre, pero ante un niño con fiebre y petequias parece razonable considerar que tiene meningococemia hasta descartarlo. La crítica más importante a esta indicación es la baja rentabilidad de las pruebas microbiológicas en muestras
obtenidas tras iniciar el tratamiento, que puede dificultar el diagnóstico, habiéndose relacionado el tratamiento inadecuado en la infección en general y en la sepsis en concreto con un peor pronóstico. Se ha publicado que tras la administración parenteral de antimicrobianos, el LCR se esterilizaría en unas 2-3 horas e incluso más rápido (en el caso del
meningococo en menos de 1 hora). Sin embargo, la mayoría de los datos sobre los cultivos de LCR falsamente negativos proceden de estudios in vitro o de estudios clínicos retrospectivos [31, 32, 33]. En un estudio prospectivo se concluye que la probabilidad de negativización de las pruebas microbiológicas aumenta con el pretratamiento, pero también que las características citológicas y bioquímicas no se alteran significativamente [34]. En otros estudios, mediante
PCR se ha visto que la proporción de aislamiento del ADN de N. meningitidis en LCR en los pacientes tratados y los no
tratados prehospitalariamente es similar, por lo que en caso de duda y si resulta imprescindible aclarar el diagnóstico,
una prueba basada en PCR podría resolver la incertidumbre [35].
Procurar obtener la confirmación microbiológica es una recomendación firme, pero no tenemos evidencia definitiva de que no obtener un diagnóstico microbiológico cierto incida desfavorablemente en el pronóstico de los enfermos
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CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO)
COMIENZO AGUDO DE:
Fiebre y/o otros signos de sepsis
Signos/síntomas meníngeos
Disfunción del sistema nervioso central
Sospecha de
meneingitis aguda
Hipotensión, shock, oliguria, acidosis
Rash petequial, púrpura, trombopenia
Hipocemia, insuficiencia respiratoria
Disminución de conciencia, convulsiones
¿Enfermo
grave?
Sí
No
Ingreso en UCI
Disminución de conciencia
Signos focales
Convulsiones focales
Edema de papila
¿Punción
lumbar de
riesgo?
No
Sí
Corticoides si disminución de
conciencia o signos de
hipertensión endocraneal
Obtener hemocultivos
iniciar tratamiento
antibiótico empírico
Obtener hemocultivos
Realizar TC craneal
Realizar punción lumbar
No
¿Lesión focal?
Iniciar tratamiento
antibiótico empírico
Sí
Considerar diagnósticos
alternativos
No
Corticoides si disminución de
conciencia o signos de
hipertensión endocraneal
LCR consistente con
meningitis purulenta
Sí
Tinción de Gram positiva
Antigeno bacteriano
positivo
No
Tratamiento antibiótico
empírico
Sí
Tratamiento antibiótico
ajustado
Fig. 1. Procedimiento diagnóstico-terapéutico inicial [21]
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con enfermedad meningocócica [36]. Ante un cuadro compatible con meningitis o sepsis grave meningocócica parece
lógico recomendar el inicio precoz de la antibioticoterapia simultáneamente con las medidas de resucitación incluso sin
haber obtenido muestras para el diagnóstico, si ello supone demorar el tratamiento más allá de una hora después de
haber hecho el diagnóstico clínico [37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]. Las últimas pautas de actuación clínica sobre sepsis y
shock séptico nacidas del consenso de once sociedades científicas instan, ante un cuadro de sepsis grave/shock séptico de cualquier etiología, a iniciar la antibioticoterapia empírica apropiada dentro de la primera hora con un grado de
evidencia de tipo E (opinión de expertos) [44].
En los casos más leves no se pueden hacer recomendaciones universales por ser los estudios de calidad moderada o baja. De momento, hay que individualizar la decisión según el grado de sospecha, la situación clínica de cada
paciente y la disponibilidad de los medios diagnósticos (por ejemplo, no en todos los hospitales pueden realizarse Gram
de LCR a cualquier hora del día).
En el ámbito hospitalario, en principio, no debería haber impedimento para obtener al menos dos muestras para hemocultivos rápidamente antes de la administración del antibiótico. En cuanto a la PL y la obtención del LCR, reiterar que
deberá realizarse siempre que no suponga demorar el tratamiento.
Hasta la obtención de un dato microbiológico, el tratamiento debe tener en consideración la edad del paciente y sus
factores de riesgo (enfermedades, situación inmune, etc.), la posible puerta de entrada y otros datos epidemiológicos
del entorno que puedan aportar alguna información (existencia de un brote en la comunidad, etc.). Según esto pueden
recomendarse unas pautas iniciales (tabla I):
7.2. Tratamiento antibiótico guiado por el Gram y los otros datos del LCR (tabla II)
En nuestro medio, en paciente inmunocompetentes con sospecha de meningitis comunitaria y sin contraindicaciones alérgicas o de otro tipo, generalmente se inicia tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación
(cefotaxima o ceftriaxona) y vancomicina. Si en el Gram se observan cocos Gram negativos, con alta probabilidad se
tratará de una infección meningocócica y puede retirarse la vancomicina.
Salvo evidencia microbiológica o clínica que haga recomendable o necesario modificar la pauta elegida empíricamente, ésta se mantendrá durante 7 días. Sin embargo, la duración del tratamiento como en muchas infecciones, es
una recomendación en cierto modo arbitraria. Se han publicado estudios en los que se obtienen similares tasas de cu-
Tabla I: Tratamiento empírico en la sospecha de meningitis bacteriana
Edad y/o factor predisponente
Antibióticos
0-4 semanas
4-12 semanas
3 meses a 50 años
Más de 50 años
Alteración de la inmunidad celular
Neurocirugía, trauma craneal, derivación de LCR
Ampicilina§ + cefotaxima
Ampicilina§ + cefotaxima + vancomicina*
Ceftriaxona o cefotaxima + vancomicina*
Ampicilina§ + ceftriaxona o cefotaxima + vancomicina*
Ampicilina§ + ceftazidima o cefepima + vancomicina*
Vancomicina*,¥ + ceftazidima o cefepima
[§] La ampicilina se añade empíricamente en los grupos de pacientes con riesgo de infección por Listeria. [*] La vancomicina se
añade empíricamente en áreas en que existe una tasa elevada de S. pneumoniae resistente a penicilina, como ocurre en España,
y [¥] cuando hay riesgo de infección por S. aureus resistente a meticilina.
Dosis y vía de administración de los antimicrobianos:
Cefotaxima: 300 mg/kg/día, en 4-6 dosis, iv
Ceftriaxona: 4 g/día, en 1-2 dosis, iv
Ampicilina: 2 g/4 h, iv
Ceftazidima: 2 g/6-8 h, iv
Cefepima: 2 g/8 h, iv
Meropenem: 2 g/8 h, iv
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CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO)
Tabla II: Tratamiento antibiótico empírico teniendo en cuenta los resultados de la tinción de Gram
Tinción de Gram
Microorganismo sospechado
Antibiótico recomendado
Cocos Gram +
S. pneumoniae
Ceftriaxona o cefotaxima + vancomicina
Cocos Gram -
N. meningitidis
Ceftriaxona o cefotaxima
Bacilos Gram +
L. monocytogenes
Ampicilina + aminoglucósido
Bacilos Gram -
Enterobaceteriaceae, Pseudomonas
Cefalosporina de amplio espectro† + aminoglucósido
[†] En general, ceftriaxona o cefotaxima. Ceftazidima o cefepima cuando es probable la infección por Pseudomonas (casos hospitalarios, procedimientos neuroquirúrgicos, etc.).
ración clínica y microbiológica con tratamientos más cortos, de 4-5 días, en pacientes con meningitis y/o sepsis meningocócica, sin detectarse recidivas ni poderse atribuir muertes directas al uso de una pauta corta. Esta actitud no
puede recomendarse sistemáticamente, sobre todo en los pacientes más graves, pero es una vía a tener en cuenta cuando no hay otra posibilidad, como por desgracia sucede en regiones del mundo con escasos recursos sanitarios y extensas y prolongadas epidemias [45, 46, 47, 48].
Ante una tinción de Gram negativa o no diagnóstica y un LCR con datos analíticos de meningitis bacteriana o indeterminada, en principio debe mantenerse el tratamiento antibiótico mientras se insiste en la investigación etiológica.
7.3. Tratamiento antibiótico una vez llega el cultivo
¿Debe modificarse la elección empírica?
El tratamiento se modificará si es necesario en función de los resultados de las técnicas rápidas de diagnóstico (aglutinaciones y tinción de Gram), y de los resultados del cultivo y antibiograma.
En el caso del meningococo, será difícil que deba cambiarse de fármaco por resistencias si hemos optado por cefotaxima o ceftriaxona. Lo que sí es prudente es retirar la vancomicina si la hubiéramos pautado, tanto si se confirma
la infección meningocócica, como si se trata de un neumococo sensible a cefotaxima.
En el caso de que no se haya recuperado un microorganismo, será la evolución clínica y bioquímico-citológica del
LCR la que oriente sobre la actitud terapéutica. Cuando no se obtiene una respuesta a las 48 horas de haber iniciado
el tratamiento, puede estar indicado realizar una nueva punción lumbar, sobre todo si se ha administrado dexametasona como adyuvante, por la posibilidad de un retardo en la erradicación microbiológica en el LCR.
7.4. Tratamiento específico
Sensibilidad y resistencias de N. meningitidis
La penicilina G (18-24 millones de U al día) intravenosa fue el tratamiento de elección de la meningitis meningocócica hasta que la resistencia de N. meningitidis se convirtió en un fenómeno frecuente.
Desde la década de los ochenta del siglo XX, comenzaron a detectarse en todo el mundo cepas de Neisseria meningitidis con sensibilidad disminuida a la penicilina. De momento, las resistencias comunicadas son habitualmente intermedias (concentración mínima inhibitoria, CMI, de 0,12 mg/L a 1 mg/L), y más infrecuentemente de alto nivel [49].
En España, uno de los primeros países en alertar de este problema, un alto porcentaje de las cepas aisladas (media
del 30% de los aislamientos, siendo en algunos estudios superiores al 50% de las cepas) poseen unas CMI de penicilina superiores a 0,12 mg/L [50]. Hay varias hipótesis que tratan de explicar la aparición de esta resistencia parcial. El
intercambio horizontal de material genético entre N. meningitidis y otras especies comensales de Neisseria con una marcada resistencia a penicilina puede tener un papel etiológico.
El mecanismo de resistencia fundamental está mediado cromosómicamente (codificado por el gen penA), y se traduce en un cambio estructural en las proteínas fijadoras de penicilina (Penicillin-Binding Proteins, PBP), con mayor frecuencia la 2 y la 3. Suele conferir resistencia de bajo nivel, aunque la disminución de la afinidad por la PBP 1 puede
condicionar mayores CMI. La disminución en la expresión de la porina de clase 3 también podría causar una resisten-
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cia moderada o alta [51]. La resistencia mediada por plásmidos y de alto nivel a _-lactámicos por producción de _-lactamasas es un fenómeno muy infrecuente aún, aunque posible.
Por ahora, prácticamente todas las cepas con sensibilidad reducida a la penicilina, incluso aquellas con CMI > 1
mg/L, permanecen sensibles in vitro a las cefalosporinas de tercera generación, con CMI50 e incluso CMI90 muy bajas. En España, casi el 100% de las cepas estudiadas, tanto del serogrupo C como de otros serogrupos, procedentes
de aislamientos clínicos y de portadores asintomáticos, son sensibles a ceftriaxona y cefotaxima [52]. En otros países,
la situación parece ser similar [53, 54, 55]. Por eso, estas cefalosporinas de tercera generación continúan siendo los
antibióticos de elección en el tratamiento de la infección meningocócica. Sin disponer de Gram de LCR, las pautas recomendadas en la tabla I, en principio garantizan la cobertura del meningococo.
Meropenem intravenoso, a dosis de 1 g/8 h, podría ser una opción adecuada al poseer una excelente actividad in
vitro, con un 100% de cepas de N. meningitidis sensibles [56].
En cuanto a otras alternativas, no disponemos de evidencia clínica que nos permita realizar recomendaciones definitivas, ya que no se han realizado, por razones éticas, ensayos aleatorizados que comparen cefalosporinas de tercera generación con antibióticos “clásicos” o “nuevos”.
Un reciente metaanálisis de la Cochrane concluye que la combinación de cloranfenicol y ampicilina puede ser tan eficaz como la ceftriaxona [57], si bien los estudios incluidos en la revisión son antiguos y eluden el problema de la resistencia, que hasta hace poco era impensable en el caso del cloranfenicol. Aún no parece ser un fenómeno frecuente, pero
en Francia y Vietnam se detectaron hace años cepas del serogrupo B con alto nivel de resistencia por la producción de
una acetiltransferasa [58]. Posteriormente, ha habido otras comunicaciones de resistencias con una frecuencia de aislamiento realmente baja [59]. Hasta ahora, en el continente africano donde este antibiótico es utilizado extensamente no
se han detectado casos de resistencia de alto nivel a cloranfenicol [60], aunque las cepas africanas en las que se ha investigado este tipo de resistencia no eran del serogrupo B, sino del A [61]. Es posible además que exista una infradetección
por motivos de infraestructura o coyunturales, y en cualquier caso la presión ejercida por el uso de cloranfenicol puede
llevar al desarrollo de resistencia a este antibiótico, que junto a las quinolonas (ciprofloxacino) y ampicilina, es una de las
pocas alternativas terapéuticas económicamente accesibles. En otros países del mundo, como España, donde su uso es
ocasional, es una opción a considerar en pacientes que no pueden recibir cefalosporinas de tercera generación.
También hay alguna descripción de resistencia intermedia o de alto nivel a otros antibióticos como rifampicina [62,
63, 64], pero en general la resistencia (salvo en lo que concierne a la penicilina) es infrecuente aún; no es un microorganismo que cause grandes dificultades en este sentido.
Las fluorquinolonas mantienen una buena actividad frente al meningococo, y las nuevas, como moxifloxacino o gatifloxacino poseen además una buena actividad frente a S. pneumoniae. Su capacidad de penetración en el LCR es adecuada, por lo que en principio podrían ser una alternativa. El mayor problema sería el de delimitar sin dudas la incidencia
y gravedad de los efectos tóxicos en la población infantil, tema éste controvertido en la actualidad [65]. En España se
describió en 2004 una cepa de meningococo serogrupo B aislada en el LCR de un niño con meningitis, con sensibilidad disminuida a ciprofloxacino [66]. Previamente sólo se habían comunicado otros dos casos. La principal preocupación es la posible emergencia de resistencia de N. meningitidis a fluorquinolonas de forma similar a cómo ha sucedido
con N. gonorrheae, sobre todo teniendo en cuenta el uso inadecuado que con frecuencia se hace de los antimicrobianos, y en este sentido hay que destacar que las quinolonas se administran probablemente con demasiada frecuencia
para erradicar el estado de portador o como quimioprofilaxis tras un supuesto contacto.
8. TRATAMIENTO ADYUVANTE
Los aspectos relativos al tratamiento de soporte, antibiótico y adyuvante de la sepsis grave y el shock séptico son
ampliamente descritos en otros capítulos de este curso.
La elevada mortalidad atribuible a la sepsis meningocócica ha impulsado la investigación de numerosas terapias
con la intención de interrumpir o moderar los efectos proinflamatorios y protrombóticos. Se han ensayado hemoderivados, como concentrado de antitrombina III o plasma fresco congelado; anticoagulantes (heparina), fibrinolíticos (rtPA),
bloqueantes de endotoxinas como el rBPI21 [67], proteína C activada, etc. Exceptuando el caso de la proteína C activada, los resultados con el resto de tratamientos son aún inconsistentes y controvertidos, si bien en algunos casos, las
respuestas insuficientes pueden relacionarse con una administración diferida de los tratamientos u otras variables no
definidas. Es pronto para valorar estas nuevas terapias.
8.1 Corticoides
Los datos de gran parte de los estudios clínicos sobre el valor de la dexametasona en la meningitis bacteriana aguda han sido contradictorios y no concluyentes, generando un debate permanente. Las guías clínicas más recientes con-
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sideran este tratamiento, haciendo distinción por edades y etiologías en cuanto al grado de recomendación y calidad
de la evidencia [30]. En ausencia de nuevas evidencias en contra, los corticoides deben administrarse en las meningitis graves, en especial en los casos que cursan con disminución del nivel de conciencia, independientemente de su etiología [68].
Una reciente revisión sistemática de la Cochrane [69] concluía que aunque había una tendencia hacia el beneficio
con el uso de los corticoides en la meningitis bacteriana en términos de mortalidad y de morbilidad, no era posible hacer recomendaciones definitivas. Poco después, los autores rectificaron sus conclusiones para indicar claramente la dexametasona, movidos por los resultados del estudio europeo publicado por Gans y col., en el que se encontró una reducción del riesgo absoluto de mortalidad y de desenlaces clínicos adversos en los pacientes adultos con meningitis
que habían sido tratados con dexametasona endovenosa [70, 71]. En dicho estudio, el análisis de subgrupos mostró
cómo los pacientes que obtuvieron mayor beneficio fueron los clínicamente más graves, como cabía esperar. Probablemente por esto en el análisis por etiologías se encontró una reducción de la tasa de mortalidad a las dos semanas
en las meningitis por Streptococcus pneumoniae, atribuible a una menor cantidad de complicaciones sistémicas, fundamentalmente insuficiencia “cardiorrespiratoria”, pero no se encontró un beneficio significativo en los casos de meningitis
meningocócica, subgrupo en que la mortalidad fue menor (inferior al 10%) y el número de pacientes incluidos fue pequeño. En general, en la situación de meningitis aguda, se procederá a la administración de 10 mg cada 6 horas de dexametasona por vía intravenosa, durante 4 días; instaurando la primera dosis inmediatamente antes o coincidiendo con
la primera dosis del antimicrobiano, con la intención de aminorar la intensa reacción inflamatoria desencadenada por
la lisis bacteriana.
Quizá la mayor duda que pueda plantearse a la indicación de los corticoides en la meningitis es qué sucedería en
aquellos pacientes en los que no puedan emplearse cefalosporinas por resistencias u otros motivos y que deban ser
tratados con vancomicina, antibiótico con reducida concentración en LCR tras su administración endovenosa, cuya penetración se vería aún más mermada por el uso de los corticoides.
Las nuevas evidencias [72, 73] sobre la disminución de la mortalidad en los pacientes con shock séptico tratados
con dosis bajas de corticoides y la frecuencia con que este microorganismo causa sepsis grave/shock séptico hacen
que parezca plausible ampliar esta recomendación a la infección por meningococo, hasta nuevos datos. En otros capítulos de este libro se trata en profundidad el tratamiento con corticoides en el shock séptico.
8.2. Factor activador de plasminógeno recombinante (rtPA)
Los datos sobre eficacia y sobre todo beneficio/riesgo del uso de fibrinolíticos en pacientes con shock meningocócico no son concluyentes. Pueden mejorar la situación hemodinámica y disminuir la incidencia de trombosis, redundando
en una menor necesidad de amputaciones, pero aumentan el riesgo de hemorragias graves, por lo que no puede hacerse otra recomendación salvo que su indicación debe individualizarse [74, 75].
8.3. Proteína C activada humana recombinante
La proteína C activada (PCA) humana recombinante (drotrecogina-alfa [activada]) administrada precozmente ha logrado disminuir la mortalidad de los pacientes adultos con sepsis grave [76, 77, 78, 79].
En la sepsis meningocócica, los estudios experimentales y la experiencia clínica muestran que la vía anticoagulante
de la proteína C se encuentra alterada e implicada en la fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada [80,
81]. Existe una reducción en la expresión de la trombomodulina y del receptor de la proteína C de las células endoteliales de los vasos de la dermis, surgiendo alteraciones de la coagulación en la mayoría de los pacientes. De hecho, en
la enfermedad meningocócica la actividad de la proteína C está más disminuida que en otros tipos de sepsis. Esta disminución en la activación de la proteína C se asocia a un estado proinflamatorio y protrombótico, cuya intensidad se relaciona directamente con el pronóstico desfavorable.
En cuanto a la aplicación específica en la enfermedad meningocócica, inicialmente un estudio en fase II con concentrados de proteína C (no activada) sugirió que su uso en niños con púrpura fulminante favorecía la recuperación del
shock, y que su administración era segura [82]. Posteriormente, se publicaron menores tasas de amputaciones que las
esperadas en estos pacientes (reducción del 30-50% a un 12%) [83]. Hay alguna otra comunicación sobre series de casos pequeñas con buenos resultados. Dado que la activación endotelial de la proteína C se encuentra alterada en los
pacientes con sepsis meningocócica, es de suponer una mayor efectividad con la administración de proteína C activada que con concentrados de proteína C.
La dosis recomendada de PCA humana recombinante es 24 µg/kg/h en infusión intravenosa continua durante 96
horas. Su uso está contraindicado en la trombocitopenia de menos de 30.000 plaquetas/mm3, en la hemorragia activa
o en pacientes con alto riesgo de sangrado. Se ha señalado la posibilidad de que exista un mayor riesgo de hemorra-
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gia cerebral con la administración de PCA en los pacientes con meningitis, pero la frecuencia de eventos adversos graves sobre el sistema nervioso central (infartos y hemorragias juntos) es similar al placebo, por lo que la meningitis no
constituye una contraindicación al uso de proteína C activada, que se debe emplear de acuerdo a sus indicaciones
aceptadas: sepsis grave de alto riesgo (fallo de dos o más órganos, APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas
previas, o shock séptico), en ausencia de contraindicaciones.
9. PREVENCIÓN
9.1. Aislamiento
Además de las precauciones estándar, ante un paciente ingresado con infección meningocócica, deben adoptarse las llamadas “precauciones basadas en la transmisión”, al menos durante 24 horas tras iniciar el tratamiento antibiótico. Las medidas, orientadas a evitar la transmisión por gotas incluyen: el aislamiento, sin necesidad de presión negativa; mascarilla, protección ocular, bata, guantes y lavado de manos.
9.2. Quimioprofilaxis
Se recomienda la quimioprofilaxis de los contactos estrechos con un caso índice. Ceftriaxona (monodosis intramuscular,
de 250 mg en adultos y de 125 mg en niños) y rifampicina oral (600 mg/12 h en adultos, 10 mg/kg/12 h en niños mayores de 1 mes y 5 mg/kg/12 h en niños menores de un mes, durante dos días), han demostrado una eficacia similar
en la erradicación del estado de portador nasofaríngeo de cepas de N. meningitidis del serogrupo B. También son adecuadas las fluorquinolonas orales, ciprofloxacino (500 mg), ofloxacino (400 mg) o levofloxacino (500 mg), en dosis única. No deben emplearse en mujeres embarazadas o niños. Cualquiera de estas pautas se administrará lo antes posible tras la detección del caso índice.
Se recomienda que los pacientes recuperados de una enfermedad meningocócica que no hayan sido tratados con
una cefalosporina de tercera generación (situación poco frecuente) reciban una pauta de profilaxis antes de incorporarse
a su ambiente habitual, para asegurar la erradicación del estado de portador.
En el concepto de “contacto cercano” se incluyen las personas que viven en el mismo hogar o que comparten espacios reducidos a diario, y cualquiera que tenga una exposición directa a las secreciones respiratorias. Los contactos
casuales no tienen mayor riesgo de adquirir la infección.
La posibilidad de favorecer el desarrollo de resistencias en las especies de Neisseria hace imprescindible ser juiciosos a la hora de indicar la profilaxis. Por ejemplo, en el caso de los contactos escolares, generalmente sólo debe administrarse quimioprofilaxis a los compañeros en estrecho contacto con el caso índice. Cuando en una misma aula se
comunican dos casos la profilaxis se hará extensiva a todos los alumnos y profesores de dicha clase. Si aparecen tres
o más casos en dos o más aulas está indicado ampliar la profilaxis a todos los usuarios y trabajadores del centro.
9.3. Inmunización activa
Las vacunas antimeningocócicas polisacáridas iniciaron su desarrollo en los años 70 del siglo pasado. Generalmente,
son poco inmunógenas en los niños pequeños, que requieren dosis repetidas para conseguir una protección que tampoco suele ser duradera. Esta baja inmunogenicidad puede superarse añadiendo un adyuvante proteico.
Las vacunas glucoconjugadas frente al serogrupo C han demostrado ser muy eficaces y bien toleradas, por lo que
se han introducido en los calendarios vacunales [84]. Actualmente, la investigación se orienta hacia el desarrollo de preparados conjugados que resulten eficaces frente a los otros serogrupos importantes. En 2004, la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó la comercialización de la primera vacuna polisacárida conjugada tetravalente. Sin embargo
el precio de estos preparados supone un obstáculo para su uso precisamente en los países más afectados por la enfermedad.
En España ha habido una marcada disminución de la incidencia de las infecciones por meningococo del serogrupo C mantenida en el tiempo, desde la introducción de la vacunación sistemática tras la epidemia de 1996-1997 [85].
En la temporada 2002-2003 en España aproximadamente la mitad de los casos confirmados fueron por serogrupo B y
sólo 18% por el C. En Madrid, la eficacia de inmunización registrada durante dos años de monitorización post-campaña vacunal fue del 76,9% en personas de 18 meses a 19 años y del 88,5% en población de 15 a 19 años. También se
ha constatado una mayor incidencia de cepas resistentes a la penicilina [86]. Este patrón evolutivo epidemiológico se
ha repetido en otras comunidades de nuestro país [87, 88, 89].
Desafortunadamente, aún no disponemos de una vacuna eficaz frente al meningococo del serogrupo B, principal
implicado en las formas clínicas invasoras. Una de las dificultades radica en la escasa inmunogenicidad del lipopolisacárido capsular, incluso tras la conjugación proteica. Existe una importante actividad investigadora encaminada a en-
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contrar la solución y se han sintetizado varias vacunas, basadas en las vesículas de la membrana externa con una eficacia aceptable, aunque la protección parece ser cepa-específica, por lo que se están explorando otros posibles componentes antigénicos [90, 91].
Los contactos estrechos de los casos índice de meningitis de los serogrupos A o C además de recibir la profilaxis
deben ser vacunados.
La inmunización activa lleva aparejada una incidencia no desdeñable de efectos adversos, aunque suelen ser de
gravedad leve o moderada, y los beneficios superan ampliamente los riesgos [92].
9.4 Control de un brote
Un brote institucional o nosocomial se define por la aparición de tres o más casos en un periodo de tiempo igual o
inferior a tres meses en personas que residan en la misma zona o tengan una filiación común, sin ser contactos estrechos entre ellos: además se debe cumplir que la tasa de ataque sea superior a 10 casos por 100.000, y que las cepas
de N. meningitidis sean genotípicamente idénticas [93].
Debe considerarse la vacunación de la población y en las instituciones, escuelas y hospitales además la quimioprofilaxis masiva.
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Capítulo 13
INFECCIONES POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE
AUTORES:
Beatriz Sánchez Artola
Servicio de Medicina Interna
Hospital “Gómez Ulla”, Madrid
INTRODUCCIÓN
La asociación de Clostridium difficile con la enfermedad humana se puede considerar un fenómeno “moderno”.
Fue descubierto en 1935 como colonizador en la flora intestinal de neonatos, pero hasta 1977 no se reconoció como
patógeno de la temible colitis pseudomembranosa, hasta entonces relacionada con la infección por Staphylococcus
aureus. Inicialmente fue conocido como Bacillus difícillis, aludiendo a la dificultad para su aislamiento.
PATOGENIA
Este ubicuo bacilo Gram-positivo anaerobio produce esporas altamente resistentes a la desecación y a los desinfectantes habituales que permanecen inactivas hasta pasar a la forma vegetativa. C. difficile coloniza con cierta frecuencia
la mucosa colónica donde puede permanecer en equilibrio con la flora normal sin provocar nunca enfermedad. De hecho sólo la mitad de los pacientes que adquieren C. difficile por vía oral tendrán diarrea. Ante una supresión de dicha
flora residente, C. difficile suele proliferar y provocar enfermedad. Puede así en cierto modo considerarse como oportunista.
C. difficile no invade la mucosa del colon. El único mecanismo patogénico conocido hasta la fecha es la producción de toxinas, que se detectan en las muestras fecales de hasta el 95% de los pacientes con colitis pseudomembranosa. Hasta hace poco conocíamos dos toxinas principales, la A, conocida como enterotoxina, y la B, también llamada
citotoxina, quizá porque su capacidad citotóxica es unas 1.000 veces superior a la de la toxina A, y otras menores –C,
D y E-. Ambas, A y B, aumentan la permeabilidad vascular, causan disrupción intercelular y hemorragia. No es necesaria la presencia de ambas toxinas mayores; cepas únicamente productoras de toxina B pueden ser patógenas, lo que
tiene interés a la hora de elegir un método diagnóstico. Recientemente se ha descubierto otra toxina, llamada binaria,
cuyo papel patógeno es aún incierto.
La toxina se une a la membrana de los colonocitos y es internalizada, iniciándose así un proceso que puede acabar en muerte celular y la inducción de la síntesis de mediadores inflamatorios. Los estudios in vitro han permitido observar que la exposición a la toxina regula a la alta la expresión epitelial de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-8, ICAM-1 y otros mediadores inflamatorios.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de colonización asintomática en pacientes hospitalizados es superior al 20% en algunos estudios.
La prevalencia extrahospitalaria es difícil de establecer. Actualmente constituye la causa más frecuente de diarrea nosocomial en los países económicamente favorecidos, con una incidencia muy variable entre los distintos centros. La verdadera incidencia de la infección comunitaria es desconocida.
La enfermedad sintomática incide especialmente en ancianos con historia de hospitalización reciente, existiendo
en la mayoría de los casos de colitis el antecedente epidemiológico de antibioticoterapia en el último año. Generalmente el problema surge durante la primera o la segunda semana de tratamiento, aunque puede aparecer meses después de finalizar el antibiótico. La clindamicina soportó el peso de la leyenda negra de la casi exclusividad mucho tiempo, hasta que se hipotetizó la asociación con otros fármacos, fundamentalmente con cefalosporinas de tercera generación
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y penicilinas1. Si bien los antibióticos con espectro más reducido y sin actividad anaerobicida, como los aminoglucósidos, el ácido fusídico, las cefalosporinas de primera generación o las penicilinas antipseudomónicas son relacionados
con estas infecciones con menos frecuencia, lo cierto es que cualquier antibiótico podría desencadenarla, hasta la propia vancomicina. En cualquier caso no disponemos de la evidencia que justifique la restricción de un determinado antibiótico de forma sistemática2.
Se cree que la duración del tratamiento influye en la colonización, pero la aparición tras la profilaxis preoperatoria
de corta duración es un hecho bien conocido. Así mismo, la administración de varios antibióticos puede aumentar el riesgo. Se ha propuesto que los antimicrobianos añadidos a los alimentos también podrían favorecer la colonización.
La inhibición de la secreción ácida gástrica podría ser otro factor de riesgo. Dial y col.3 publicaron un estudio de casos y controles retrospectivo en el que concluyen que hay una asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de
protones y la incidencia de enfermedad por C. difficile. Encontraron que el 74% de los pacientes habían adquirido la enfermedad fuera del hospital, y que de éstos, sólo el 37% habían recibido un tratamiento antimicrobiano en los tres meses previos. En el resto de los casos observan que el uso de inhibidores de la bomba de protones (RR 2,9; IC 95% 2,43,4) y con menor potencia los antihistamínicos parecen ser un factor de riesgo independiente. Detectan un crecimiento
de los casos comunitarios muy importante, de menos de 1/100.000 en 1994 a 22/100.000 en 2004, si bien este aumento
puede estar sobreestimado por una mejoría en las políticas de detección. Conviene revisar la indicación de la profilaxis con los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos en los pacientes ingresados en UCI porque parece tener poco o ningún beneficio salvo en grupos seleccionados (incluso se ha apuntado en algunos estudios que podrían aumentar la mortalidad).
También podría haber asociación con la nutrición enteral, sobre todo cuando la sonda está ubicada en posición postpilórica, con los antivirales, con los quimioterápicos y otros tratamientos inmunosupresores. La estancia en una Unidad
de Cuidados Intensivos y la estancia hospitalaria prolongada pueden ser también factores de riesgo4.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO
El hecho de que se llegue a producir la toxina in situ no va necesariamente acompañado de enfermedad, ya que
algunas personas permanecen asintomáticas, otras desarrollan una diarrea leve o moderada que puede limitarse sin
tratamiento y otras sufren cuadros graves de colitis o incluso la terrible forma pseudomembranosa. El sufrir una u otra
forma del espectro depende en parte de la respuesta inmunológica humoral frente a la toxina. Hay casos raros de aislamientos extraintestinales de cepas no toxigénicas, que a menudo sólo representan colonización.
Los pacientes suelen tener diarrea no sanguinolenta (salvo en la forma pseudomembranosa). Pueden aparecer dolor abdominal, fiebre de baja intensidad y leucocitosis. Es frecuente la existencia de hipoalbuminemia y alteraciones hidroelectrolíticas. En los casos más graves de pancolitis muchos pacientes sufren megacolon tóxico, perforación y shock.
Se han descrito casos de colitis con una evolución rápida a distrés respiratorio y fracaso multiorgánico. Puede existir
enfermedad grave en ausencia de diarrea, sobre todo si se desarrolla íleo. Recientemente se ha advertido que la única manifestación precoz de una infección grave por C. difficile puede ser una leucocitosis marcada, por lo que su detección en ausencia de una causa clara debe tenerse en cuenta, incluso cuando la detección de toxina resulte negativa 5.
El diagnóstico mediante el cultivo es lento, laborioso y poco específico puesto que el aislamiento del microorganismo
incluso en presencia de diarrea no asegura la relación causal si no se comprueba la producción de toxina. Sí resulta de
utilidad en el contexto de un brote para tipificar la/s cepa/s implicada/s. El diagnóstico de rutina consiste en la detección
de una o preferiblemente las dos toxinas, mediante el ensayo de citotoxidad, método muy específico y con una sensibilidad del 80% al 90%, que únicamente permite detectar la toxina B. Lo más habitual es utilizar el inmunoensayo, ELISA, para detectar la toxina A o preferiblemente ambas. Este último método es muy específico (95%-100%), pero su sensibilidad suele ser baja (65%-85%). Aunque actualmente se dispone de métodos ELISA (detección del antígeno común
Triade) que han mejorado notablemente la sensibilidad y el valor predictivo negativo, un test negativo por ELISA puede no descartar la existencia de infección. Otra posibilidad no rutinaria es la detección de las toxinas mediante PCR.
Puede ser necesario realizar una sigmoidoscopia (en casos no fulminantes incluso colonoscopia) con toma de
muestras para estudio patológico, sobre todo en los pacientes graves en los que no se ha podido confirmar la enfermedad por métodos microbiológicos.
TRATAMIENTO
La primera medida a tomar es la retirada del tratamiento antibiótico desencadenante, si ello es posible, o la sustitución por otro de espectro reducido y con la menor actividad posible frente a la flora normal. Alrededor del 20% de los
casos de diarrea se resolverá con la sola retirada del antibiótico, pero pocas veces puede llevarse a cabo.
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Los antibióticos específicos están indicados ante la existencia de enfermedad inflamatoria o cuando no hay resolución sintomática tras la retirada del antimicrobiano precipitante. Sin embargo, suele iniciarse el tratamiento en todos
los casos de infección por C. difficile y no hay argumentos para no recomendar esta práctica, ya que la evolución hacia una forma grave es impredecible.
Los antibióticos de elección son metronidazol por vía oral preferiblemente y vancomicina por vía oral exclusivamente. En los ensayos aleatorizados no hay diferencias significativas en las tasas de efectividad y recurrencia entre los
dos tratamientos, pero por motivos ecológicos se recomienda restringir el uso de vancomicina. Algunos expertos, no obstante, recomiendan utilizar vancomicina como primera opción en los pacientes ingresados en UCI y en los pacientes con
hipoalbuminemia. La duración recomendada es de diez días para cualquier pauta (Tabla I).
Clostridium difficile fue durante décadas un microorganismo con pocos problemas de resistencia antimicrobiana y buena respuesta al tratamiento con metronidazol. De momento las cepas con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas a metronidazol no han tenido una traducción clínica aparente; en realidad no se han observado diferencias significativas entre las CMI de las cepas aisladas en pacientes con buena o mala respuesta al
metronidazol. Sí es un problema actual la importante tasa de recurrencia sintomática, que en algunos estudios ha
sido cercana al 40%.
Inicialmente se pensaba que las recurrencias eran debidas a la germinación de esporas de la bacteria una vez finalizado el tratamiento, pero los análisis microbiológicos han demostrado que hasta en la mitad de las recurrencias las
cepas aisladas son distintas a las primitivas, es decir se trataría de reinfecciones, demostrándose la gran facilidad para
la adquisición horizontal en el ámbito hospitalario de una nueva cepa. Hasta ahora se tiende a aceptar que los factores
que determinan la evolución de los pacientes con colitis seudomembranosa son más personales que microbiológicos
propiamente dichos (tabla II).
Puesto que en la mayoría de las ocasiones la recaída se debe a una reinfección, el tratamiento de la primera recaída se realiza en principio con el mismo antibiótico que se pautó en el primer episodio y no está justificado ensayar
otras pautas. En los pacientes con múltiples recaídas la elección terapéutica es más difícil. En estos casos pueden intentarse otras pautas antibióticas, cuya recomendación procede de opinión de expertos. (Tabla III).
Tabla I. Pautas más habituales de tratamiento
Primera elección
Metronidazol 250 mg/6 h, oral
Alternativas
Metronidazol 500 mg/8 h, intravenoso
Vancomicina 125 mg/6 horas, oral
Vancomicina 500 mg/8 horas, oral
Teicoplanina 100 mg/12 horas, oral
Ácido fusídico 500 mg/6 o 8 horas, oral
Bacitracina 500 mg/6 horas, oral
Colestiramina 4 g/8-12 horas, oral (evitar si se administra también vancomicina
o teicoplanina)
Tabla II. Factores de riesgo de refractariedad o recurrencia de la colitis por C. difficile
1. Edad avanzada
2. Reexposición a antibióticos
3. Comorbilidades graves
4. Hipoalbuminemia
5. Estancias hospitalarias prolongadas
6. Estancia en unidades de cuidados intensivos
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Tabla III. Pautas para pacientes con múltiples recurrencias.
Vancomicina oral + rifampicina 300 mg/12 horas oral, 10 días
Vancomicina oral o metronidazol oral + colestiramina 4 g/12 horas oral, 10 días
Vancomicina oral en dosis decrecientes o a días alternos, 1 mes y medio
Aunque la evidencia sobre su eficacia no es sólida para recomendarlo de forma sistemática, en estos casos puede considerarse añadir un prebiótico por vía oral: Sacharomyces boulardii 500 mg/12 horas o Lactobacillus spp., durante
un mes. Esta bioterapia no está exenta de riesgo; se han comunicado casos, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, de funguemia por Sacharomyces.
En casos refractarios graves puede considerarse administrar gammaglobulina intravenosa a dosis de 400 mg/kg,
aunque la evidencia sobre este tratamiento es una vez más inconsistente.
En casos complicados, sin respuesta a tratamiento farmacológico, puede ser necesaria la cirugía precoz (colectomía subtotal).
Una de las vías de investigación más importantes es la de la inmunización mediante vacunas y el uso de moléculas fijadoras de toxinas.
OTRAS MEDIDAS
Las manos de los trabajadores sanitarios, junto con la contaminación ambiental, son los principales factores implicados en la transmisión de la infección nosocomial por C. difficile. La transmisión directa entre pacientes parece ser infrecuente. Debe hacerse hincapié en la importancia del cumplimiento de las medidas universales de prevención de la
infección nosocomial. Los pacientes con infección confirmada deben someterse a aislamiento de contacto.
Hay controversia en cuanto a cuál debe ser el antiséptico de elección para lograr la descontaminación ambiental.
Diferentes soluciones con hipoclorito han resultado eficaces en áreas de alto riesgo tanto en la reducción de la contaminación ambiental como en la incidencia de infección por C. difficile.
PROBLEMAS ACTUALES CON CLOSTRIDIUM DIFFICILE
En los últimos años se ha detectado un aumento en el número de casos graves y refractarios al tratamiento, que
se debe a la aparición epidémica de una cepa más virulenta, productora de una toxina más agresiva. Dicha cepa se ha
encontrado también en casos adquiridos en la comunidad, en personas sin factores de riesgo conocidos. La adquisición de esta nueva cepa hipervirulenta puede verse favorecida por el uso previo de cefalosporinas o fluorquinolonas,
así como de los fármacos inhibidores de la bomba de protones y quizá también los antihistamínicos.
Desde finales de 2002 se apreció un aumento en la morbilidad, con mayor frecuencia de casos graves con mala
respuesta a metronidazol, reacciones leucemoides, megacolon tóxico, necesidad de colectomía, shock e ingresos en
UCI, así como en la mortalidad atribuible a C. difficile6. El comportamiento epidémico observado en Canadá, Estados
Unidos y también en Gran Bretaña y Noruega motivó la creación de grupos de trabajo y el estudio exhaustivo de las
cepas procedentes de lugares distantes, con la hipótesis de que debía estar implicado un “nuevo” C. difficile más virulento. Y efectivamente, Warny y col.7 comprueban que los brotes estaban causados por una misma cepa denominada
NAP1/027 (o tipo BI en análisis de restricción de endonucleasa), caracterizada por un patrón electroforético por PFGE
(pulsed field gel electrophoresis) NAP1 (pulsotipo I norteamericano), un ribotipo por PCR 027 y un toxinotipo III, que si
bien no era nueva, sí se había aislado muy infrecuentemente hasta ahora y no había constancia de que fuera tan agresiva. Esta cepa fue más habitual en los casos nosocomiales, pero también se aisló en el 37% de los casos adquiridos
en la comunidad, comprobándose que ninguno de estos pacientes había sido admitido en un hospital durante el año
anterior al diagnóstico.
Esta cepa sintetiza una toxina binaria (diferente a las toxinas A y B), cuyo papel patogénico exacto aún no se
conoce, y es portadora de una deleción parcial en el gen tcdC regulador de la expresión de los genes productores
de toxinas A y B, que en condiciones normales se encarga de regular a la baja la síntesis de dichas toxinas. Se piensa que la mayor agresividad de la cepa reside en gran parte en la alteración de ese gen, que determina que se produzcan mayor cantidad de toxinas A y B (16 a 23 veces más) con una cinética más acelerada que otras cepas. Los
aislamientos presentan un patrón de resistencia a fluorquinolonas uniforme, por lo que se hipotetiza que la emergencia
de la NAP1/027 está en relación con el importante incremento en el uso de las fluorquinolonas aparte de las cefalosporinas.
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Varias revistas médicas se hicieron eco de los brotes epidémicos por estas cepas de C. difficile hipervirulentas. McDonald y col.8 publican un estudio multicéntrico realizado en seis estados norteamericanos entre 2000 y 2003 que incluye los aislamientos de ocho brotes. En más del 50% de los casos se aisló la cepa BI/NAP1. Loo y col.9 en el mismo
número del New England Journal of Medicine comunican los resultados de un estudio de casos y controles prospectivo efectuado en doce hospitales de Québec entre enero y junio de 2004. En ese período, la incidencia media de la diarrea nosocomial por C. difficile en pacientes hospitalizados es de 22,5 casos por 1.000 ingresos (intervalo 10,2-39,9),
con una mortalidad cruda de 24,8% y mortalidad atribuible de casi el 7%, contribuyendo en otro 7,5% de las muertes.
La exposición previa a fluorquinolonas o a cefalosporinas fueron los únicos factores de riesgo asociados significativamente de forma independiente con el desarrollo la enfermedad. Más del 80% de los aislamientos tenían un pulsotipo y
un análisis de restricción con endonucleasa idénticos a los descritos por Warny y col. y McDonald y col., y poseían
igualmente un fenotipo bastante homogéneo de resistencia a fluorquinolonas, incluidas las de cuarta generación con
actividad anaerobicida. La frecuencia de aislamiento de esta cepa fue particularmente alta en la población mayor de 50
años, y la mortalidad media aumentó significativamente, hasta el 14%, en los pacientes de más de 60 años. Parece pues
que la expansión clonal de la cepa ha adquirido dimensiones epidémicas, aunque se cuestiona si en algún caso se puede deber más a mutaciones de cepas autóctonas frente a la presión antimicrobiana que a una verdadera diseminación.
El departamento de sanidad de Pensilvania y los CDC notificaron en 2005 un número inesperadamente alto de casos de enfermedad por C. difficile adquirida en la comunidad. Curiosamente muchos son pacientes jóvenes sanos, sin
antecedentes de exposición reciente a antimicrobianos o de otros factores conocidos de riesgo y parece que hay un número alto de casos en gestantes, aunque por las características de la investigación (declaración voluntaria de casos)
poco más se puede concluir10. Se han caracterizado muy pocas de estas cepas, por lo que no se puede afirmar ni descartar que la “cepa epidémica” tenga que ver en este aumento en la incidencia de enfermedad comunitaria.
El cambio en la incidencia de cepas virulentas de C. difficile y el aumento en la notificación de casos comunitarios
ha revalorizado el interés por este microorganismo, empezándose a conceptuar en los editoriales como “patógeno
emergente” o “amenaza global”. Las nuevas dificultades de tratamiento y la facilidad con que puede transmitirse en el
hospital obligan a mantener si cabe un nivel más alto de sospecha clínica y a una mayor exigencia en el uso correcto
de los antimicrobianos y las medidas de prevención.
BIBLIOGRAFÍA
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8. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC Jr, Kazakova SV, Sambol SP, Johnson S, Gerding DN. An
epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005; 353: 2433-2441.
9. Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S, Bourgault AM, Nguyen T, Frenette C, Kelly M,
Vibien A, Brassard P, Fenn S, Dewar K, Hudson TJ, Horn R, Rene P, Monczak Y, Dascal A. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. New
Engl J Med 2005; 353: 2442-2449.
10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk - four states, 2005. MMWR 2005; 54: 1201-1205.
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Capítulo 14
NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO
DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO
AUTORES:
Santiago Grau Cerrato
Hospital del Mar, Barcelona
INTRODUCCIÓN
En España se dispone únicamente de 8 fármacos comercializados para el tratamiento de las micosis sistémicas que
se clasifican en 3 familias: antifúngicos poliénicos, antifúngicos azólicos y equinocandinas. En el primer grupo se encuentran anfotericina B desoxicolato (AmBd), anfotericina B liposomal (AmBL) y anfotericina B complejo lipídico (AmBCL).
En el grupo de los azólicos para uso sistémico se dispone de fluconazol, itraconazol, ketoconazol y voriconazol. Está
prevista la comercialización en España de itraconazol para administración por vía intravenosa. Por último, se dispone
de caspofungina, primer representante de la familia de las equinocandinas.
La 5-flucitosina, un análogo de las bases pirimídicas, utilizado en tratamiento combinado frente a determinadas micosis sistémicas, no está comercializada en España, por lo que debe obtenerse a través del Departamento de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Desde el punto de vista del tratamiento, el antifúngico ideal debería:
•
•
•
•
•
•
•
Poseer un amplio espectro de actividad.
Ser fungicida en lugar de fungostático.
Poder administrarse indistintamente por vía oral o parenteral.
Estar implicado en un número bajo de interacciones.
Poseer un buen perfil de toxicidad.
Ser coste efectivo.
Mantener un bajo porcentaje de resistencias a través de los años.
Hasta el momento, ninguno de los antifúngicos disponibles cumple con este conjunto de características. Sin embargo, las últimas incorporaciones, caspofungina y voriconazol, han demostrado resultados esperanzadores en los estudios realizados.
A continuación se describen las características generales de los antifúngicos nombrados anteriormente, así como
su posible lugar en la terapéutica de las micosis invasivas desarrolladas en pacientes críticos.
1. POLIENOS
1.1. Anfotericina B desoxicolato o convencional
La anfotericina B desoxicolato o convencional (AmBd) ha sido considerada hasta hace poco como el estándar de
oro, frente al que debían compararse las nuevas moléculas en investigación. Durante los últimos años, se han desarrollado diversas formulaciones de anfotericina B (AmB) con el fin de mejorar su perfil de toxicidad.
Espectro de actividad
Suelen ser sensibles Candida albicans y otras especies del mismo género, incluida C. glabrata. También muestra
actividad frente a la mayoría de especies de Aspergillus. Por el contrario, C. lusitaniae y A. terreus se muestran resistentes.
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Sinergia y antagonismo in vitro de anfotericina B con otros antifúngicos
Se ha descrito una acción sinérgica entre 5-flucitosina y AmB, combinándose con éxito en el tratamiento de determinadas infecciones por Candida con compromiso vital, como es el caso de las endocarditis, meningitis y en la enfermedad hepatoesplénica, demostrando resultados variables dependiendo de la cepa de Candida analizada. Dicha combinación en aspergilosis, ha mostrado resultados contradictorios.
En general, se ha observado un antagonismo in vitro con la combinación de azoles y AmB frente a la mayoría de
hongos estudiados. Recientemente se ha descrito que la combinación de fluconazol y AmB es superior al azólico en monoterapia.
Farmacocinética
La AmBd se une a proteínas plasmáticas en un 91-95%. Se han encontrado concentraciones elevadas en hígado,
bazo, pulmón y riñón (tabla II). Se ha observado que las concentraciones de AmBd en SNC en neonatos oscilan entre
un 40-90% de las alcanzadas en el suero, mientras que el valor en adultos es muy inferior (2-4%). No se ha podido demostrar ningún tipo de metabolismo para la AmBd.
Interacciones
La administración concomitante con fármacos nefrotóxicos debe evitarse en lo posible, ya que incrementa el riesgo de nefrotoxicidad de la AmB. La AmBd puede ocasionar hipocaliemia, pudiendo potenciar el efecto de los digitálicos
y de los bloqueantes neuromusculares.
Toxicidad
Entre los efectos adversos más frecuentes de la anfotericina B desoxicolato (AmBd) destacan cefalea, fiebre, escalofríos, malestar general, dolor muscular y articular, náuseas y vómitos e hipotensión. Se ha estimado que ocurren
en el 50-90% de los pacientes que reciben en perfusión intravenosa de 4-6 horas. El beneficio de la premedicación
para evitar estos efectos adversos no ha quedado claramente demostrado.
El efecto adverso más importante es la nefrotoxicidad, siendo dosis-dependiente. A pesar de que la frecuencia de
nefrotoxicidad está relacionada con la duración del tratamiento, la terapia puede mantenerse hasta que se duplique el
valor de creatinina o supere 2,5 mg/dl.
La perfusión continua de 24 horas, como el escalonamiento creciente de la dosis han mostrado una disminución
de la nefrotoxicidad por AmB.
1.2. Anfotericina B asociada a lípidos
La AmBd podría considerarse como el antifúngico ideal si no fuera por la frecuencia de sus efectos adversos. Esta
situación ha originado el desarrollo de nuevas formulaciones de este antifúngico con un perfil farmacológico más favorable, dando lugar a la aparición de anfotericina B liposomal (AmBL), anfotericina B complejo lipídico (AmBCL) y, por
último, la anfotericina B dispersión coloidal (AmBDC, no disponible en España).
Tabla I: Características farmacocinéticas de las formulaciones de anfotericina B (†)
Cmax mg/L
Vd L/kg
Cl ml/h/kg
t1/2
1 mg/kg/día
3,57
4
ND
15 días
AmBCL
2,5 mg/kg/día
5 mg/kg/día
1,1
1,7
ND
131
216
436
ND
173 horas
AmBL
1 mg/kg/día
5 mg/kg/día
7,3
57,6
0,58
0,16
96,2
96,2
10,7 horas
6,4 horas
AmB
ND: No disponible; AmBd: anfotericina B desoxicolato; AmBCL: anfotericina B complejo lipídico; AmBL: anfotericina B liposomal; AmBDC: anfotericina
B dispersión coloidal.
† (Grau S, Campany D. Anfotericina B asociada a lípidos: aspectos generales. En: Alvarez-Lerma A, ed. Infecciones fúngicas en las complicaciones infecciosas de cirugía abdominal. Madrid: Ad Hoc 2000; 143-157)
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CAPÍTULO 14: NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO
Farmacodinamia y farmacocinética
En las tablas I y II se muestran las características farmacocinéticas de las anfotericinas. Sin embargo, aún no se
han podido establecer con claridad, y los conocimientos acerca de estos parámetros se derivan principalmente de estudios realizados en necropsias o animales.
Toxicidad
Únicamente se dispone de evidencia suficiente que demuestra que AmBL se relaciona con una nefrotoxicidad menor que el resto de formulaciones de AmB.
2. 5-FLUCITOSINA
Su aplicación en monoterapia debe evitarse por la rápida aparición de cepas de hongos resistentes.
Espectro de actividad
En general es activa frente a Candida albicans, otras especies de Candida y algunas cepas de Aspergillus.
Farmacocinética
Flucitosina se distribuye bien en tejidos y fluidos biológicos, alcanzándose niveles similares o superiores a los séricos en riñón, hígado, bazo, corazón y pulmón. Penetra en el sistema nervioso central, alcanzando niveles que oscilan entre un 71-85% de los plasmáticos.
Toxicidad
Flucitosina puede ocasionar alteraciones hematológicas a nivel de médula ósea, como leucopenia y trombocitopenia.
Asimismo, se han descrito efectos adversos gastrointestinales, hepáticos y algunas reacciones de hipersensibilidad.
3. AZOLES
Espectro de actividad
En general, la actividad antimicótica de fluconazol e itraconazol frente a C. albicans es similar. A pesar de que la
sensibilidad de C. glabrata suele depender de la dosis de estos azólicos, se estima que un 10-15% y un 46-53% de las
cepas suele presentar resistencias a fluconazol e itraconazol respectivamente. C. krusei es intrínsecamente resistente
a fluconazol, mientras que el 31% de las cepas también presenta resistencia a itraconazol. Tanto itraconazol como voriconazol amplían el espectro de fluconazol frente a Aspergillus, y otras especies de hongos.
Voriconazol es activo frente a una amplia variedad de especies de Candida, incluyendo C. krusei, mostrándose
más activo que fluconazol y similar a itraconazol. La actividad de voriconazol frente a Aspergillus spp. se muestra en el
86% de los aislamientos con concentraciones mínimas letales superiores a 4 mg/L.
Tabla II: Recuperación tisular de anfotericina B
AmBd (a)
AmBCL (b)
AmBL (c)
Hígado
27,5%
196 mcg/g
19%
Bazo
5,2%
290
1-6%
Pulmón
3,2%
222
< 1%
Riñón
1,5%
6,9
< 1%
< 1% #
1,6
-
Cerebro
(a) Porcentaje de la dosis total de anfotericina B recuperada de tejidos de cadáveres. (b) Concentración tisular obtenida después de tres días de tratamiento, a partir de la autopsia de un trasplantado cardiaco. (c) Dato obtenido 30 minutos después de la administración de una dosis única de anfotericina B a una rata. # En neonatos la penetración cerebral es superior
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Resistencias
Se ha observado un aumento de resistencias a fluconazol en especies de Candida por una mayor presencia de Candida no-albicans.
Sinergia y antagonismo de los azoles con otros antifúngicos
La combinación de terbinafina y azoles in vitro ha demostrado buenos resultados frente a cepas de Aspergillus
spp. Asimismo, se ha observado sinergia in vitro entre voriconazol y caspofungina frente a Aspergillus spp.
Farmacocinética y farmacodinamia
En la tabla III se presentan las características farmacocinéticas principales de los azoles.
Interacciones (tabla IV)
Toxicidad
La incidencia de efectos adversos observada con fluconazol en los ensayos clínicos fue del 16% en 4.000
pacientes tratados con el fármaco durante 7 días. Predominaron los efectos gastrointestinales, cefaleas y erupciones cutáneas. El 1,5 % de los pacientes tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos. No
se observó un aumento de la toxicidad relacionado con la dosis en el rango 100-400 mg, mientras que cuando se superan los 1.600 mg parece aumentar el riesgo de toxicidad hepática. Los pacientes infectados por el
VIH parecen experimentar una mayor incidencia de disfunciones hepáticas relacionadas al tratamiento con fluconazol.
Con voriconazol se ha descrito que los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia son los trastornos visuales reversibles relacionados con la dosis, como alteración de la percepción visual, visión borrosa y fotofobia. Otros
efectos adversos observados con voriconazol incluyen alucinaciones, cefaleas y erupciones cutáneas.
4. EQUINOCANDINAS
Caspofungina
Espectro de actividad
Estudios in vitro han demostrado que caspofungina es activa frente a especies de Candida sensibles y resistentes
a los azoles y frente a especies de Candida resistentes a la AmB. Asimismo, ha demostrado actividad frente a diversos
Tabla III: Farmacoconética de los azoles
Fluconazol
200 mg vo
Itraconazol
200 mg vo
Itraconazol
200 mg vo
Voriconazol
200 mg/12h vo
Biodisponibilidad oral
> 80%
> 70%
75%
90%
Concentración estado estacionario mg/L
5,6-9,6
1,1-2
–
2,1-4,8
Cmax plasmática mcg/ml
10,2
0,2-0,4
1,5-3,1
2,2-3,4
Tmax plasmático horas
2-4
4-5
1-4
<2
Unión a proteínas plasmáticas
11%
> 99%
99%
51-67%
> 70%
< 1%
< 10%
38-68%
80%
< 1%
2-4%
< 5%
Penetración en SNC *
Excreción urinaria activa
* Porcentaje respecto a la concentración plasmática.
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Tabla IV: Principales interacciones de los azoles
Combinación de fármacos
Efecto
Fluconazol-fenitoína
Reducción del metabolismo del antiepiléptico
Fluconazol-rifampicina
Inducción del metabolismo del antifúngico. Se recomienda incrementar la dosis
de éste para evitar fracasos terapéuticos
Fluconazol-rifabutina
No afecta la eliminación de fluconazol, pero sí se producen incrementos
en los niveles de rifabutina, con posible toxicidad
Fluconazol-zidovudina
Disminución del aclaramiento del antiretroviral, sin consecuencias clínicas
Fluconazol-tacrolimus
Incremento de los niveles plasmáticos del inmunosupresor
Fluconazol-ciclosporina
Incremento de los niveles plasmáticos del inmunosupresor
Itraconazol-ciclosporina
Inhibición más potente que con fluconazol
Itraconazol-warfarina
Potenciación del efecto de la warfarina
Itraconazol-terfenadina
Prolongación del intervalo Q-T
Itraconazol-midazolam
Aumento de la sedación por incremento del área bajo la curva de la benzodiacepina
Itraconazol-digoxina
Se recomienda reducir un 25% la dosis de digoxina
Itraconazol-rifampicina,
fenobarbital, fenitoína,
carbamacepina
Disminución de los niveles del antifúngico, con el consiguiente fracaso terapéutico
Vorizonazol-tacrolimus,
ciclosporina
Inhibición del metabolismo del inmunosupresor. Se requiere monitorizar los niveles
Voriconazol-rifampicina,
rifabutina
Inducción del metabolismo del antifúngico. Se recomienda una estrecha
monitorización de la combinación
hongos filamentosos aparte de Aspergillus y frente a diversos hongos dimórficos. Su actividad frente a C. neoformans
es muy limitada.
Se ha descrito con éxito la experiencia de esta equinocandina en un modelo murino de infección por Pneumocystis carinii. Sin embargo, en este estudio se plantea la baja absorción oral de este antifúngico como una limitación de su
uso en esta indicación.
Resistencias
Incrementos de más de 10 veces la CIM a caspofungina y otras equinocandinas o pneumocandinas se han atribuido
a mutaciones en los genes FKS1 y FKS2. Sin embargo, incrementos inferiores de 10 veces la CIM se han imputado a
la deleción del gen GNS1 o a la sobreexpresión de una proteína relacionada con la formación de la pared celular del
hongo.
Sinergia y antagonismo de caspofungina con otros antifúngicos
La combinación de caspofungina asociada a AmB se mostró sinérgica in vitro frente a aislamientos de Aspergillus
y Fusarium.
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SEPSIS GRAVE
Farmacocinética y farmacodinamia
Se concentra principalmente en hígado, riñón e intestino grueso en mayor cantidad que en plasma, alcanzando unos
niveles similares a los sanguíneos en intestino delgado, pulmón y bazo y niveles inferiores en corazón y cerebro. En general, el aclaramiento fue inferior en todos los tejidos que en el plasma, por lo que es predecible una acumulación en
estos lugares. La semivida biológica oscila entre 9 y 10 horas. Menos del 2% de la dosis administrada se elimina por
vía urinaria en forma inalterada.
Interacciones
La ciclosporina incrementa el AUC de caspofungina en un 35%, pero las concentraciones del inmunosupresor no
se afectan.
Toxicidad
Se ha considerado a la caspofungina como un fármaco con buen perfil de tolerabilidad, incluso en terapias de larga duración. Como principales reacciones adversas se han descrito cefalea y reacciones en el punto de administración.
La frecuencia de elevación de transaminasas es similar a la observada con AmB o fluconazol, con una baja nefrotoxicidad y únicamente ha tenido que ser interrumpido el tratamiento con caspofungina por toxicidad en casos esporádicos.
5. ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA ACTUAL
La población de enfermos afectados de micosis invasivas es cada vez más heterogénea y proveniente de distintas
especialidades médicas. Esta circunstancia es un factor limitante en la interpretación de los resultados de los estudios
efectuados hasta el momento, ya que muchos de ellos se han centrado en pacientes neutropénicos. La instauración precoz de la terapia antifúngica se ha relacionado con los mejores resultados clínicos. En una revisión de la Colaboración
Cochrane en la que se compararon las formulaciones de AmB asociadas a lípidos con AmBd en pacientes neutropénicos con cáncer, se concluyó que la AmBL es superior que AmBd en esta indicación, pero que su elevado coste impide
el uso rutinario de esta formulación. Adicionalmente, se planteó que las ventajas potenciales de AmBL serían menores
si la AmBd se administrara en condiciones óptimas. Finalmente, se indicó que no se dispone de evidencias que demuestren
Tabla V: Sistema de gradación de las recomendaciones
(empleada en las guías de práctica clínica de la IDSA sobre el tratamiento de las infecciones por Candida) [10]
Categoría, grado
Definición
Grado de recomendación
A
Buena evidencia que apoya el uso del fármaco
B
Evidencia discreta en apoyo del uso del fármaco
C
Evidencia pobre en apoyo del uso del fármaco
D
Evidecia moderada contra el uso del fármaco
E
Buena evidencia contra el uso del fármaco
Nivel de evidencia
1
Al menos un ensayo clínico aleatorizado de calidad
2
Al menos un ensayo clínico no aleatorizado, estudio de cohortes o de casos
y controles, múltiples series de casos, o resultados convincentes de experimentos
no controlados
3
Opiniones de expertos, basadas en la experiencia clínica o en estudios
descriptivos
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CAPÍTULO 14: NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO
la superioridad de las otras formulaciones de AmB asociadas a lípidos, en comparación a la AmBd. La evidencia de la
eficacia de AmBL en pacientes críticos no neutropénicos es muy limitada y se basa mayoritariamente en recomendaciones de expertos. A continuación se describen los tratamientos en diversos escenarios de infecciones fúngicas. En
aquellas situaciones en las que se recomienda AmBd, debería sustituirse por AmBL en los pacientes que presenten función renal alterada.
5.1. Profilaxis antifúngica en pacientes críticos
Fluconazol en dosis de 400 mg/24h se ha relacionado con la prevención de la colonización e infección intraabdominal por especies de Candida en pacientes quirúrgicos de alto riesgo. Del mismo modo, se ha relacionado una disminución de fallo orgánico y mortalidad en pacientes críticos con shock séptico tratados con fluconazol en dosis de 200
mg/día.
5.2. Candidemia y candidiasis invasiva
En primer lugar debería conocerse el mapa epidemiológico de la UCI en particular, con el fin de averiguar un posible predominio de una especie determinada, ya que es un factor condicionante para la elección del tratamiento antifúngico.
En el tratamiento empírico de sospecha de candidiasis sistémica en pacientes febriles sin neutropenia, se considera que la terapia antifúngica no está bien definida y sólo debe iniciarse en pacientes con colonización por Candida
(preferiblemente en varios focos), múltiples factores de riesgo y ausencia de otras causas que pudieran justificar la presencia de fiebre (C-III).
A pesar de que AmB a dosis de 0,5-0,7 mg/Kg/día ha mostrado una eficacia elevada, en estudios comparativos fluconazol a dosis de 400 mg/día ha mostrado una eficacia similar, y una toxicidad menor, además de poder ser administrado por vía oral e intravenosa (A-I). En base a estos estudios puede considerarse el fluconazol como tratamiento empírico de elección (A-I), considerándose la AmB (A-I) como alternativa de 2ª elección. No hay que olvidar el mapa
epidemiológico de cada UCI en particular, ya que el predominio de aislamiento de cepas de Candida no-albicans podría modificar el fármaco de elección (caspofungina o voriconazol) o, en caso de C. glabrata, precisar de dosis de
800mg/día de fluconazol. La combinación de fluconazol a dosis de 800 mg/día asociado durante 5-8 días a AmBd 0,7
mg/Kg/día se ha mostrado superior al tratamiento con el triazólico en monoterapia en pacientes no neutropénicos.
En infecciones con compromiso vital puede contemplarse la asociación de AmB 1-1,5 mg/Kg/día asociada a 5-flucitosina. Caspofungina ha mostrado resultados similares a la AmBd, con un perfil de toxicidad significativamente inferior (A-I).
5.3. Candiduria
La candiduria asintomática habitualmente no requiere tratamiento (D-III). Sin embargo, puede ser el único indicador de la presencia de candidiasis diseminada. Debe ser tratada en paciente sintomáticos, en neutropénicos, en prematuros, en transplantados renales y en pacientes que sean sometidos a manipulaciones urológicas (B-III). La terapia
recomendada es fluconazol 200 mg/día durante 7-14 días o AmBd 0,3-1 mg/Kg/día durante 1-7 días (B-II).
Fluconazol a dosis de 200 mg/día durante 7 días ha mostrado una eficacia similar a las irrigaciones vesicales con
AmBd. Sin embargo, la administración de AmBd por esta vía se ha relacionado con recaídas frecuentes. El tratamiento con fluconazol 200 mg/día durante 14 días se asoció con una mayor erradicación microbiológica, aunque los cultivos practicados 2 semanas después de finalizar el tratamiento mostraron ratios similares de candiduria que el grupo tratado con placebo. Estos resultados cuestionan la eficacia del tratamiento de la candiduria con antifúngicos sistémicos.
A pesar de estos resultados existen recomendaciones para efectuar tratamiento prolongado con dosis de fluconazol 200
mg/día o AmBd 0,3-1 mg/Kg/día en pacientes seleccionados.
5.4. Peritonitis por Candida
Sólo se dispone de estudios realizados en los años 80. A partir de estas experiencias puede recomendarse tanto
AmBd 0,6 mg/Kg/día como fluconazol 12 mg/Kg inicialmente seguido de 6 mg/Kg durante 2-3 semanas.
5.5. Candidiasis del tracto respiratorio inferior
No se dispone de evidencia sobre una terapia concreta. La mayoría de experiencias se basan en la prescripción
de AmBd 0,7-1,0 mg/Kg/día. En laringitis por Candida, fluconazol puede constituir una alternativa, posiblemente en dosis superiores a 400 mg/día.
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SEPSIS GRAVE
5.6. Aspergilosis invasiva
Voriconazol 6mg/kg/12h inicialmente seguidos de 4mg/Kg/día, realizando terapia secuencial a 200 mg/12h oral
cuando la evolución clínica lo permita. Como alternativa AmBd 1mg/Kg/día o caspofungina a dosis convencionales.
AmBd 1mg/Kg/día asociada a caspofungina a dosis convencionales se ha mostrado como una combinación efectiva. Se han descrito experiencias in vitro que demuestran la sinergia entre caspofungina y AmB, y entre caspofungina
y voriconazol. La terapia combinada debería reservarse para pacientes con ventilación mecánica o cuando no se observe una buena evolución con la terapia inicial.
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Capítulo 15
IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
EN LA SEPSIS GRAVE
AUTORES:
Mercedes Palomar Martínez
Hospitals Vall d’ Hebrón, Barcelona
1. INTRODUCCIÓN
La evolución de los pacientes con infecciones graves se modificó radicalmente con la introducción de la penicilina.
Transcurridos más de 60 años de ese hecho, disponemos en la actualidad de un arsenal terapéutico de eficacia demostrada,
que incluye la resucitación precoz, técnicas de imagen que facilitan el drenaje de los focos sépticos y otros tratamientos recientemente incorporados como la proteína C activada, pero la utilización de antibióticos sigue siendo quizás el
pilar fundamental en el manejo de la sepsis grave.
La mortalidad de los pacientes con sepsis es elevada, especialmente cuando se ha desarrollado fallo de órganos.
En la última década, desde que el primer trabajo multicéntrico del Grupo de trabajo de enfermedades infecciosas (GTEI)
de la SEMICYUC señalara el impacto del tratamiento antibiótico en los pacientes con neumonía asociada a ventilación
mecánica (NAV), varios estudios han demostrado que en episodios de sepsis cuando se administra un tratamiento antibiótico adecuado, la mortalidad se reduce significativamente [1-6], y que esa disminución es más importante en los episodios más graves [6, 7]. Por ejemplo, en otro estudio del GTEI de bacteriemia comunitaria realizado en 2 periodos [6],
la mortalidad de los pacientes con shock séptico y tratamiento antibiótico inadecuado alcanzaba el 86%. De las tres variables independientemente asociadas a mortalidad: APACHE II > 15 al ingreso, shock séptico y retraso en el tratamiento adecuado, sólo este último es modificable.
Sin embargo, lograr que el tratamiento antibiótico sea adecuado puede presentar ciertas dificultades. Entre las condiciones que se requieren para ello, están tener conocimiento de la epidemiología de las infecciones, los factores que
modifican la etiología o los patrones de sensibilidad de los agentes causales, pero quizás la más importante y cada vez más
difícil de cumplir, sobre todo en las infecciones adquiridas en el hospital, es disponer de antibióticos activos frente a los
microorganismos causantes de la infección.
Aunque no es el único factor responsable, la estrecha relación entre consumo de antibióticos y desarrollo de resistencias
es un hecho que ha desatado la alarma en los organismos responsables de la salud en el ámbito mundial y ha generado numerosos debates y recomendaciones respecto a la prescripción de antibióticos [8-13]. La importancia que tiene proporcionar una cobertura amplia que asegure la inclusión de la etiología responsable de la infección en un individuo, se ve enfrentada al impacto que genera en la ecología de la unidad, e incluso del propio paciente, y que puede
determinar dificultades terapéuticas en posteriores episodios infecciosos [14-15].
Conseguir la máxima eficacia antimicrobiana, minimizando el desarrollo de resistencias, con el menor número de
efectos adversos y con un coste razonable, es el objetivo a perseguir. En esta línea, además de disponer de protocolos específicamente pensados para los pacientes críticos, la educación de los médicos responsables de la prescripción
es fundamental para optimizar resultados. No solo se debe proporcionar una pauta antibiótica con actividad demostrada in vitro frente a las especies identificadas, es igualmente importante la administración precoz, a las dosis adecuadas y teniendo en cuenta la farmacocinética y farmacodinámica, factores que lo convierten en verdaderamente adecuado.
2. CONSIDERACIONES SOBRE LA PRESCRIPCIÓN DE ANTIBIÓTICOS
Ante un cuadro de sepsis deben plantearse diversas cuestiones relacionadas con la indicación de antibióticos. Las
más relevantes serían las siguientes:
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SEPSIS GRAVE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Indicación del tratamiento basada en hallazgos clínicos
Obtención de muestras microbiológicas
Definir la etiología más probable causante de la infección
Elección de los antibióticos
Dosificación. Monitorización de la eficacia y efectos secundarios
Confirmación del tratamiento
Duración del tratamiento
2.1. Indicación del tratamiento basado en hallazgos clínicos
En los pacientes críticos algunos procesos no infecciosos pueden remedar la sepsis; entre ellos destacan los traumatismos graves o la pancreatitis. La rápida identificación de los pacientes sépticos y la aproximación diagnóstica del
foco responsable son puntos cruciales para iniciar precoz y adecuadamente la terapéutica. Recientemente se han publicado datos de cómo mejora la supervivencia de los pacientes críticos a los que se les proporciona una resucitación
precoz basada en criterios hemodinámicos [16]. Disponemos de diversos estudios que también han demostrado que el
retraso en la administración de antibióticos se acompaña de peor evolución [2], por lo que la prescripción del tratamiento no puede esperar a su confirmación microbiológica y debe basarse en el diagnóstico clínico. En un estudio del
grupo de Kollef [17], el retraso en el inicio de tratamiento adecuado de la neumonía asociada a ventilación mecánica
(NAV) de 28,6 ± 5,8 frente a 12,5 ± 4,2 horas, fue el factor independiente de mortalidad hospitalaria con mayor impacto.
Un estudio observacional del GTEI [18] que tenía como objetivo principal identificar factores de riesgo de NAV, pero
en el que además se analizaron aspectos terapéuticos, mostró que en el 54,2% de los 403 episodios de NAV se iniciaban
los antibióticos durante las primeras 24 horas desde el inicio de los síntomas, pero en un 20% no se administraban hasta transcurridas 48 horas. El retraso era superior en los pacientes con neumonías aparecidas a partir del 7º día de ventilación mecánica, probablemente porque el diagnóstico plantea más dificultades en las NAV tardías. La mortalidad global fue menor (aunque no de manera significativa) cuando el tratamiento fue más precoz, pero sí fue significativa cuando
se analizó la mortalidad relacionada con la NAV (18,1% con retrasos inferiores a 24 horas, frente a 31,8% con retrasos
superiores a 24 horas; p < 0,001). También se produjo recidiva de la NAV con mayor frecuencia cuanto más tardío fue
el tratamiento (3% con retrasos inferiores a 24 horas; 22% con retrasos entre 24 y 48 horas, y 27,9% con retrasos superiores a 48 horas; p < 0,001).
Es importante remarcar que el objetivo es iniciar el tratamiento no en las primeras 24 horas, sino con la mayor rapidez posible tras la sospecha clínica, procurando evitar que procedimientos diagnósticos u otras causas, retrasen notablemente ese inicio de los antimicrobianos.
2.2. Obtención de muestras microbiológicas
La prescripción de antibióticos sin obtener muestras de los tejidos infectados y/o de sangre, no es justificable nunca, ni siquiera en situaciones de sepsis grave o shock séptico. Las muestras deben ser las que ofrezcan mayor seguridad (sangre, secreciones pulmonares bajas, pus de cavidades o abscesos, orina, exudados de heridas, líquido cefalorraquídeo u otras) utilizando, en los casos necesarios, métodos invasivos como broncofibroscopia, punción de cavidades,
dirigidas o no por técnicas de imagen o mediante técnicas quirúrgicas. Estos procedimientos pueden requerir la colaboración de otros especialistas; cuando no sea posible su obtención, se deben sustituir por muestras de menor sensibilidad y especificidad diagnósticas, como aspiración traqueal simple, exudado abdominal procedente de drenajes, fístulas o heridas externas, o exudado orofaríngeo, nasal y/o rectal. La utilización de técnicas invasivas “ciegas” (cepillado
bronquial, lavado broncoalveolar) ha demostrado ser de utilidad para el diagnóstico de las infecciones respiratorias.
Hemos señalado la necesidad de minimizar los retrasos del inicio de tratamiento secundarios a la toma de muestras. Un ejemplo claro es la meningitis aguda, en que la práctica de una tomografía axial computerizada previa a la
punción lumbar puede dilatar durante horas el inicio de los antibióticos. Tras la extracción de sangre para hemocultivos,
la administración de la primera dosis de antibióticos no modificará el cultivo del LCR si se obtiene 1-2 horas después,
y sin embargo mejorará el pronóstico del paciente.
Si el paciente está recibiendo antibióticos en el momento de detectarse una nueva infección o/y en los casos de
mala evolución clínica, deben tomarse nuevas muestras con la máxima rapidez, sin esperar a que disminuya la acción
de los antibióticos circulantes ya que es muy posible que los patógenos responsables de la infección sean resistentes
a los antibióticos que se están administrando. En las situaciones clínicas de sepsis (y no exclusivamente ante la presencia de fiebre), no está justificada la retirada de los antibióticos manteniendo al paciente sin tratamiento (periodo ventana) antes de la obtención de nuevas muestras.
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CAPÍTULO 15: IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA SEPSIS GRAVE
El aislamiento de agentes patógenos permite la identificación del agente etiológico de la infección y, en algunas situaciones clínicas (bacteriemia, neumonía), es un criterio que permite confirmar la infección (diagnóstico de certeza).
Previamente, el resultado de las pruebas urgentes como tinciones o detecciones de antígenos contribuirán al diagnóstico inicial y a la elección del tratamiento empírico.
2.3. Definir la etiología más probable causante de la infección
Los factores que deben valorarse para definir la etiología de la sepsis incluyen el foco, lugar de adquisición de la
infección, características del paciente y de la terapéutica previa que haya podido recibir. Tener claro el foco de la sepsis es uno de los puntos más importantes para delimitar qué microorganismos están implicados en la infección, ya que
varían considerablemente según las distintas localizaciones. Si el origen es comunitario, el riesgo de resistencias es inferior que cuando la sepsis es nosocomial [19, 20], a pesar de que en la actualidad ya no es excepcional que se aíslen
en la comunidad bacterias consideradas hospitalarias como Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Si el paciente proviene de residencias geriátricas o centros de larga estancia, el riesgo de infección por multirresistentes se incrementa, así como si ha estado ingresado en el hospital en los últimos meses. En las sepsis de origen nosocomial hay
que diferenciar si ha sido adquirida en la UCI o en plantas de hospitalización, y tener en cuenta la ecología propia de
cada área, que suele presentar variaciones importantes, sobre todo en las diferentes unidades de críticos según su localización geográfica [21], según los diferentes hospitales e incluso en un mismo centro [22]. El tipo de paciente y las
características físicas y funcionales de las unidades condicionan que varíen no solo las bacterias predominantes en cada
UCI, sino también la sensibilidad de las mismas.
En las infecciones nosocomiales el tiempo de estancia previo a la infección es crítico, por el riesgo de colonización
por bacterias hospitalarias, que se incrementa cuando los pacientes han recibido antibióticos. Respecto al paciente, la
etiología se verá modificada por la edad, la patología de base (el traumatismo o las enfermedades neurológicas incrementarán las neumonías por Staphylococcus aureus sensible a meticilina o la broncoaspiración), la presencia de comorbilidades (en respiratorios crónicos mayor riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, o Aspergillus spp.; Staphylococcus aureus resistente a meticilina en hepatópatas), la
inmunodepresión (posibles infecciones oportunistas o etiología polimicrobiana). Finalmente, la gravedad de la infección puede asociarse a patógenos inhabituales o resistentes.
En un estudio de seguimiento prospectivo de 2.000 pacientes ingresados en UCI [23], 655 presentaron infecciones
comunitarias y/o nosocomiales; de ellos, 169 (25,8%) recibieron tratamiento antibiótico empírico inadecuado. Entre los
factores independientes de error terapéutico se encontraron: haber recibido tratamiento antibiótico previo, que la infección fuera bacteriémica, APACHE elevado y menor edad. Los agentes etiológicos que con mayor frecuencia quedaban
sin cubrir fueron Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Candida spp. En el estudio español de NAV previamente mencionado, los episodios que recibieron tratamiento inadecuado también correspondían en su mayoría a neumonías causadas por Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, además de Acinetobacter baumannii, muy
prevalente en nuestro país. En general, la mayoría de los pacientes de nuestro estudio habían recibido un tratamiento
empírico con antibióticos que teóricamente cubrían el espectro de estos agentes, pero éstos eran resistentes. De hecho, la sensibilidad es menor en infecciones nosocomiales adquiridas tardíamente respecto a las infecciones más precoces, de acuerdo a datos obtenidos del estudio ENVIN [15]; al analizar 330 NAV, comparando las adquiridas antes o
después de transcurridos 7 días de ingreso en el hospital, encontramos que no solo eran más frecuentes las NAV debidas a Pseudomonas aeruginosa en el periodo tardío, sino que la sensibilidad a los antibióticos antipseudomónicos se
reducía en todos los casos y alcanzaba significación para ciprofloxacino, ceftazidima o piperacilina-tazobactan. En estos episodios tardíos, el número de antibióticos previos era significativamente mayor (1,15 antibióticos por paciente
frente a 2,9), y también de mayor espectro. Se ha informado que las sepsis nosocomiales de origen respiratorio causadas por bacilos gram negativos muestran un patrón de mayor resistencia comparadas con el foco abdominal, urinario o otros [24, 25].
2.4. Elección de los antibióticos
En una infección con repercusión sistémica importante es crucial escoger los antibióticos que aseguren mayor eficacia. Entre los diferentes antibióticos que cumplen con la condición de ser activos frente a los patógenos predominantes en un foco determinado, se debe elegir aquellos que son bactericidas, que se distribuyen con rapidez por los tejidos
infectados (amplio volumen de distribución), que se asocian con menos complicaciones secundarias, que son más fáciles de administrar, que no precisan de la monitorización de sus concentraciones plasmáticas y que son más económicos.
Para obtener la mayor adecuación del tratamiento empírico es recomendable utilizar protocolos de antibióticos (escritos) propios, consensuados con el resto del hospital, pero que consideren las especiales características de los pa-
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SEPSIS GRAVE
cientes críticos. En las unidades que no poseen protocolos, suelen darse mayores niveles de resistencia en las bacterias que predominan en su nicho ecológico; en el estudio de infecciones adquiridas en UCI producidas por Acinetobacter baumannii realizado en 1996 a partir del estudio ENVIN, analizando características físicas y funcionales de las
unidades, la falta de protocolos escritos fue uno de los factores asociados a las tasas más elevadas de infección por
esta bacteria.
Los protocolos deben tener en cuenta la ecología de cada unidad. Cuando se aconseja la elección de pautas antibióticas de amplia cobertura en el tratamiento empírico de la sepsis, no significa que deban cubrirse todos los microorganismos posibles, sino los probables en cada caso. No debe administrarse cobertura por ejemplo para Staphylococcus
aureus resistente a meticilina, enterococo resistente a glicopéptidos o Acinetobacter baumannii si no forman parte de
la flora habitual de nuestro medio y el paciente no tiene factores de riesgo para ellos. Las pautas deben ser revisadas
periódicamente para ajustar las variaciones que se producen a lo largo del tiempo tanto en la comunidad como en el
hospital. En las unidades especialmente, coincidiendo con brotes epidémicos los cambios pueden ser bruscos y se requiere una respuesta inmediata de ajuste a la nueva situación.
En pacientes con antibióticos previos se escogerán pautas que amplíen el espectro y que actúen sobre patógenos
seleccionados o que han desarrollado resistencia, siendo recomendable el cambio de familia antibiótica.
La utilización de monoterapia o terapia combinada es un punto en discusión. Tal como se ha señalado en capítulos previos, la terapia combinada en teoría, además de ampliar el espectro en especial con patógenos posiblemente resistentes, reduciría el desarrollo de resistencias y mejoraría la evolución de la infección en las asociaciones con sinergismo; las desventajas serían el riesgo de más efectos adversos, interacciones y un incremento del coste. Sin embargo,
hay resultados contradictorios que no permiten apoyar sin discusión la combinación antibiótica, probablemente porque
incluyen poblaciones heterogéneas, con distintos tipos de infecciones y variabilidad en los criterios diagnósticos. Por ejemplo, tal como muestra un reciente metaanálisis [26], la asociación de betalactámico y aminoglucósido en el tratamiento
de la sepsis no presentaba mayor eficacia terapéutica incluso en las infecciones por bacilos gram negativos, incluida
Pseudomonas aeruginosa, y sí más efectos adversos. En el estudio español de NAV, la monoterapia tenía peores resultados que la terapia combinada [18]. Por el contrario, acaba de publicarse un estudio multicéntrico que analizaba el
impacto de la biterapia frente a la monoterapia en la neumonía neumocócica bacteriémica [27], en el que aunque globalmente no hubo diferencia en la mortalidad a los 14 días, cuando se estudiaron únicamente los 94 pacientes considerados críticos, la mortalidad se redujo del 55,5% al 23,4% (p = 0,00015). La tendencia más aceptada es utilizar combinación en pacientes inmunodeficientes, cuando el inóculo bacteriano es importante, en el tratamiento de bacterias con
sensibilidad disminuida y en infecciones con localizaciones de difícil acceso para los antibióticos, como endocarditis u
osteomielitis.
El tratamiento de las infecciones en UCI es como corresponde, mayoritariamente empírico (excluidas las profilaxis, el 75,5% de los antibióticos, utilizados en el estudio ENVIN del año 2003, fueron empíricos), lo que con frecuencia
genera la mayor utilización de una única clase de antibióticos. Muchos autores han sugerido que la rotación antibiótica
puede contribuir a disminuir o retardar el desarrollo de resistencias. Disponemos de varios estudios que apoyarían esta
estrategia que consiste en utilizar en el tratamiento empírico dos o más clases de antibióticos que se alternan durante
periodos que suelen abarcar varios meses [28-30]. No obstante, los modelos matemáticos cuestionan la utilidad de la
terapia rotacional [31], y en general los trabajos publicados usan controles históricos, incluyen simultáneamente otras
medidas de control de la infección, lo que dificulta la valoración del efecto de la rotación, por lo que antes de recomendar tal estrategia en el tratamiento empírico deberemos esperar el resultado de estudios bien diseñados.
2.5. Dosificación. Monitorización de la eficacia y efectos secundarios
Los antibióticos elegidos deben iniciarse a las dosis máximas recomendadas para cada infección (que se asocian
con concentraciones plasmáticas óptimas), y continuarse con dosis adaptadas a la función renal y/o función hepática
del paciente. En todos los casos se debe emplear la vía endovenosa, para asegurar, lo antes posible, una elevada concentración plasmática y tisular.
La utilización de dosis bajas o subclínicas se ha relacionado no solo con fracaso terapéutico, sino también con selección de flora multirresistente. Para antibióticos tiempo-dependientes, principalmente _-lactámicos, y en menor grado glucopéptidos, el intervalo de tiempo en el que las concentraciones plasmáticas superan la CIM (según modelos animales al menos el 50% del tiempo entre dosis) asegura el máximo grado de erradicación bacteriana, por lo que se
recomienda la utilización de intervalos de administración cortos e incluso la perfusión continua.
Si se utilizan antibióticos concentración-dependientes como aminoglucósidos o quinolonas, la mejor respuesta se
obtiene cuando la concentración es al menos 10 veces superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno responsable en el lugar de la infección. Otro indicador farmacodinámico propuesto para estos antibióticos como
predictor de una buena eficacia terapéutica, es el cociente del área bajo la curva (AUC) y la CIM (ratio AUC/CIM).
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CAPÍTULO 15: IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA SEPSIS GRAVE
Una dificultad que tenemos para aplicar la terapéutica es que las dosis usadas en los pacientes críticos se basan
en datos farmacocinéticos obtenidos, bien de individuos sanos, bien de pacientes menos graves. La disponibilidad de
los antibióticos en los pacientes graves dependen de variaciones en la permeabilidad vascular, volumen intravascular,
composición y distribución de las proteínas plasmáticas, de la disfunción de órganos y de la politerapia [32]. Cuando se
han monitorizado los niveles plasmáticos en pacientes ingresados en UCI se comprueba que en muchas ocasiones los
niveles no son los esperados. Sabemos que para vancomicina existe una amplia variabilidad tanto en el aclaramiento
como en la distribución del fármaco, y es bien conocido el estrecho margen terapéutico de los aminoglucósidos. Pero
también los betalactámicos administrados a dosis estándar muestran una variabilidad importante en las concentraciones plasmáticas, que por otra parte con frecuencia son inferiores a las requeridas. Por todo ello y para optimizar los resultados, debería trabajarse para que en las infecciones graves se pudieran monitorizar de forma rutinaria los niveles
de antibióticos.
Además de controlar la respuesta a la infección debe vigilarse la posible aparición de efectos adversos, generalmente también en relación con concentraciones elevadas o duraciones excesivas. La posibilidad de efectos secundarios se incrementa en los pacientes con disfunción de órganos que interfieren el metabolismo y eliminación de los antibióticos. Entre los efectos adversos a controlar se incluye la selección de patógenos resistentes que pueden causar
un nuevo episodio de infección en el mismo paciente o transmitirse a los otros ingresados.
2.6. Confirmación del tratamiento
Tan importante como el inicio precoz de tratamiento antibiótico en la sepsis es confirmar que éste es necesario y
adecuado. Si los pacientes no tienen realmente una infección, la administración de antibióticos no solo no es beneficiosa, sino que puede empeorar su evolución, como apunta el estudio de Singh y col. en pacientes críticos con infiltrados pulmonares en los que se comparan 3 días de tratamiento con quinolonas y un tratamiento estándar de duración
entre 10 y 21 días [34]. En estos pacientes de baja gravedad, en los que tanto la clínica como los resultados de los cultivos practicados llevan a reconsiderar la posibilidad de la infección, se debe suspender el tratamiento.
En pacientes con sepsis pero en los que tras instaurar tratamiento la evolución es correcta y los resultados de microbiología identifican la etiología, se mantendrá el tratamiento inicial hasta que lleguen los datos de sensibilidad, momento en que debe reajustarse el tratamiento, prescribiendo los agentes de espectro más reducido.
Si los pacientes presentan nuevos signos de infección o empeoran, debe repetirse la toma de muestras para cultivo y aumentar el escalón terapéutico. En caso de que la etiología y el antibiograma indiquen que el tratamiento es adecuado pero la evolución es desfavorable (siempre que se haya drenado el foco de sepsis, si estaba indicado), se impone la revisión de la pauta antibiótica, comprobando que la dosificación y los intervalos son correctos, que no existen
interacciones medicamentosas que disminuyan la eficacia, así como que se trata de antibióticos que alcanzan sin problemas el lugar de la infección.
2.7. Duración del tratamiento
La duración es frecuentemente empírica, debida a la falta de datos fiables de curación en los pacientes críticos. Está
condicionada por el tipo de infección y la evolución del paciente y menos por los controles microbiológicos. En principio, la duración debe ser la suficiente para que desaparezcan los signos y síntomas clínicos más importantes de la infección y retirarse a las 48-72 horas de su control. En la NAV, la resolución de los síntomas se produce durante los 6
primeros días de tratamiento, mientras que la colonización endotraqueal por bacilos gram negativos persiste independientemente de la sensibilidad a los antibióticos [35].
Existen diversas recomendaciones de expertos y sociedades científicas sobre la duración del tratamiento antibiótico que varían en función de la localización y del agente etiológico. Sin embargo, los estudios en que se han basado
dichas recomendaciones son escasos y de nuevo, aún son menos los realizados en pacientes críticos. Una mayor duración tiene como principal inconveniente la posible selección de bacterias resistentes, tanto por facilitar la presencia
de cepas resistentes de forma natural como por la selección de bacterias resistentes mediante mutación cromosómica
en una población previamente sensible. Aumentan también los riesgos de efectos adversos y los costes. El mayor riesgo de un tratamiento corto es el fallo terapéutico o la recaída, es decir la reaparición de los signos de infección con aislamiento del mismo patógeno, con resistencia adquirida o no. El reciente ensayo francés del tratamiento de la NAV [36]
comparando 8 y 15 días de tratamiento, en 401 pacientes con NAV microbiológicamente documentada, no mostró diferencias en la mortalidad (18,8 y 17,2%), ni en la recurrencia de la infección (28,9 y 26%), y sí mayor número de días
sin antibióticos en la pauta corta. Al analizar el pronóstico según microorganismos, los bacilos gram negativos no fermentadores como la Pseudomonas aeruginosa tuvieron mayor tasa de recurrencia (40,6% frente a 25,4%) en los tratamientos de 8 días.
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Estudios como éste en otros focos infecciosos, nos ayudarán a delimitar la duración óptima en pacientes críticos
con sepsis, y probablemente permitirán acortar la duración de las pautas utilizadas hasta ahora, lo que redundará en
una reducción de efectos adversos y costes y sobre todo, en menor impacto sobre las resistencias.
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CAPÍTULO 15: IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA SEPSIS GRAVE
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III
Infecciones adquiridas
en Cuidados Intensivos
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Capítulo 16
SEPSIS POR CATÉTER
AUTORES:
Ricard Jordà Marcos*
Jose Ignacio Ayestarán Rota**
* Clínica Rotger
** Hospital Son Dureta
Palma de Mallorca
1. INTRODUCCIÓN
Los catéteres intravasculares se han convertido en un instrumento indispensable para nuestra práctica médica habitual, principalmente en las UCI. Nos permiten un acceso vascular estable y seguro, a través del cual administramos
líquidos o medicación, extraemos muestras para análisis o realizamos una monitorización hemodinámica. Para hacernos una idea de la magnitud de su uso, en el estudio ENVIN del año 2003, sobre 6.047 pacientes con una estancia media de 7,68±8,63 días, se contabilizaron 21.672 días de uso de catéter arterial, y 30.594 días de catéter venoso central
(CVC).
Su utilización no está exenta de complicaciones, destacando por su frecuencia las infecciones relacionadas (IRC),
tanto locales como sistémicas. La dificultad en su diagnóstico y la sepsis relacionada con el catéter (SC), con la implicación que ésta lleva en cuanto a recambio fútil de catéteres, la morbi-mortalidad asociada y aumento en la utilización
de recursos, convierten a la infección relacionada con catéter en un problema de primer orden en nuestra actividad
asistencial habitual. Recientemente, la SEIM y la SEMICYUC han publicado los resultados de una excelente conferencia de consenso sobre el tema [1]. En la tabla I se exponen las definiciones de las IRC.
La bacteriemia relacionada con el catéter (BRC) es la complicación infecciosa de más trascendencia por su frecuencia,
gravedad y pronóstico de los pacientes que presentan SC, y aunque la incidencia varía según diferentes factores, relacionados tanto con el paciente como con el tipo de catéter, la mayor parte están asociadas a la utilización de catéteres venosos centrales (CVC) colocados en UCI, principalmente por las características en su utilización y factores relacionados con su inserción [2].
2. EPIDEMIOLOGÍA
El indicador de infección relacionada con catéter recomendado y utilizado en los principales estudios de vigilancia
de infección nosocomial, es la BRC. Su definición puede variar teniendo en cuenta aspectos epidemiológicos, que incluyen la bacteriemia primaria (origen desconocido), o clínicos (comprobación de la BRC con cultivos de microorganismos
iguales en el catéter y en hemocultivos). La CDC y la JCAHO recomiendan que las tasas de BRC se expresen en episodios de BRC/1.000 días de catéter [3].
Aunque la incidencia de BRC ha disminuido en los últimos años a unos 5,6 episodios/1.000 días de catéter, posiblemente por mejor diseño y calidad de los catéteres, el número de pacientes con BRC sigue siendo elevado. Esto es
debido al mayor uso de CVC, su elevada manipulación, a los avances en los métodos de diagnóstico microbiológico y
a la puesta en marcha de estándares de sistemas de vigilancia de infección nosocomial [3, 4].
Se calcula que en USA se utilizan 15 millones de catéteres/día (número de días de catéter de una población seleccionada en un tiempo seleccionado) al año, lo que supone unas 80.000 BRC/año en UCI y más de 250.000 BRC/año
si se considera toda la población hospitalaria. Las tasas varían según las especialidades, desde 2,9/1.000 en unidades
de cirugía cardiotorácica, a 7,8/1.000 en unidades de trauma y 8,5/1.000 en unidades de quemados [3]. En un estudio
prospectivo realizado en una UCI quirúrgica en el que se controlaron 232 catéteres, Charalambous y col. encontraron
colonización (crecimiento inferior a 15 colonias) en el 17%, e IRC en el 34%, observando bacteriemia en el 11,2% de
los 209 hemocultivos realizados (en el subgrupo de colonizados se detectó en todos los casos otro foco probable de in-
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SEPSIS GRAVE
Tabla I: Definiciones de las infecciones relacionadas con catéter [1]
Infección del punto de entrada
– Clínicamente documentada: signos locales de infección en el punto de entrada del catéter; enrojecimiento, induración, calor y salida de material purulento.
– Microbiológicamente documentada: signos locales de infección en el punto de entrada del catéter más un cultivo del punto de entrada del catéter, pero sin bacteriemia concomitante.
– Colonización del catéter: aislamiento significativo en punta de catéter (cultivo cuantitativo o semicuantitativo) o
en la conexión sin que existan signos clínicos de infección en el punto de entrada del acceso vascular ni signos
clínicos de sepsis.
Bacteriemia relacionada con el catéter
– Bacteriemia o funguemia relacionada con el catéter (diagnóstico tras su retirada): aislamiento del mismo microorganismo (especie e idéntico antibiograma) en el hemocultivo extraído de una vena periférica y en un cultivo cuantitativo o semicuantitativo de la punta del catéter en un paciente con cuadro clínico de sepsis y sin otro foco aparente de infección (b).
– Bacteriemia o funguemia relacionada con el catéter (diagnóstico sin retirada): cuadro clínico de sepsis, sin otro
foco aparente de infección, en el que se aísla el mismo microorganismo en hemocultivos simultáneos cuantitativos en una proporción superior o igual a 5:1 en las muestras extraídas a través de catéter respecto a las obtenidas por venopunción.
– Bacteriemia o funguemia probablemente relacionada con el catéter, en ausencia de cultivo de catéter: cuadro clínico de sepsis, sin otro foco aparente de infección, con hemocultivo positivo, en el que desaparece la sintomatología a las 48 horas de la retirada de la línea venosa.
– Bacteriemia o funguemia relacionada con el líquido de infusión: cuadro clínico de sepsis, sin otro foco aparente
de infección, con aislamiento del mismo microorganismo en el líquido de infusión y en el hemocultivo extraído
percutáneamente.
a: modificado de Ariza et al [1]
b: En caso de estafilococos coagulasa negativos (ECN) se exigirá el aislamiento del microorganismo, al menos en 2 frascos de hemocultivo periféricos.
fección, y en el 23% de los infectados el origen de la bacteriemia era el CVC) [5]. En el conjunto de las bacteriemias
nosocomiales, alrededor del 37% de las mismas está relacionada con los CVC [6].
Como puede observarse en la Tabla II, en nuestro país, según los datos del EPINE 1990-1999, también ha aumentado
la frecuencia de BRC en los últimos años, convirtiéndose en una de las infecciones nosocomiales con más prevalencia
en nuestros hospitales (11-22% de todas las infecciones) [3, 7]. El estudio ENVIN que nos da información sobre infección nosocomial en pacientes ingresados en UCI, pone de manifiesto unas tasas de BRC (incluidas las BRC primarias)
a lo largo de estos diez últimos años, entre 2,05 y 4,5 episodios/1.000 días de catéter, manteniéndose estable la incidencia a lo largo de los últimos cinco años [8].
Los catéteres periféricos son los más utilizados pero el riesgo de BRC es bajo, aunque no hay que olvidar la morbilidad anual por complicaciones. Las infecciones aumentan si los catéteres son utilizados para nutrición parenteral (hasta un 25%), siendo poco frecuentes en catéteres de diálisis o Swan-Ganz, y mínimas en los catéteres arteriales [1, 2].
La repercusión de la BRC se traduce en un incremento en la morbilidad en forma de aumento de estancia y de costos [9], y probablemente de la mortalidad [6, 10, 11], aunque este apartado se mantiene en discusión abierta [9, 12, 13].
Podemos considerar a la BRC un buen indicador de control de infección nosocomial en UCI, estableciendo un valor aceptable entre 4-6 episodios de BRC/1.000 días de CVC [1].
3. ETIOPATOGENIA Y MICROBIOLOGÍA
Conocer cual es la patogenia de la infección por CVC y los microorganismos implicados más frecuentes que la
producen, nos ayudará a mejorar las estrategias de prevención y su tratamiento [14].
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CAPÍTULO 16: SEPSIS POR CATÉTER
Tabla II: Incidencia de bacteriemia relacionada con catéter
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
BRC
1,31
1,21
2,01
2,04
2,11
1,67
–
–
BP+BRC
3,08
3,47
4,33
4,03
4,01
3,67
4,50
4,02
BRC
4,12
3,77
3,68
3,19
4,51
4,16
4,19
4,28
BP+BRC
10,01
10,4
11,25
9,89
10,8
10,33
9,72
11,18
ENVIN*
EPINE**
*ENVIN: Estudio de incidencia en UCI (BRCx1.000 días/catéter); **EPINE: Estudio de prevalencia hospitalaria (% del total de infecciones). BP: bacteriemia primaria; BRC: bacteriemia secundaria a catéter.
La vía de infección más frecuente de los CVC es extraluminal, por migración de la flora de la piel a través del trayecto cutáneo de fibrina alrededor del catéter (45%). La colonización endoluminal se produce a través de las conexiones externas por manipulación frecuente (26%) [15]. Menos usuales son las infecciones producidas por vía hematógena desde otro punto de infección (3-10%), aunque esta vía puede ser más importante en pacientes críticos ya sea
por contaminación de los líquidos de infusión (2%) o por formación de trombos en la punta del catéter [16].
La colonización de un catéter depende de un proceso de adhesión bacteriana mediada por una interacción físicoquímica (interacción hidrofóbica, fuerzas de Van der Waals), que afecta también al depósito de proteínas séricas en la
superficie del catéter. La adhesión varía según el material del catéter, siendo mayor en los de polivinilo o látex siliconado y menor en los catéteres de poliuretano, polietileno o teflón. A este primer paso, que es reversible, le sigue un proceso de adherencia bacteriana mediante un sistema de adhesinas a diferentes receptores como son el fibrinógeno o la
fibrina. Mientras el Staphylococcus epidermidis se une al catéter principalmente mediante interacción hidrofóbica, la
adhesión de Staphylococcus aureus o Candida está estimulada por las proteínas séricas, siendo su adherencia mayor.
Una vez colonizado el catéter, los microorganismos forman la llamada biocapa bacteriana, mediante una sustancia polimérica («slime»), que protege a las bacterias facilitando su adhesión y disminuyendo su sensibilidad a los antibióticos,
favoreciendo la aparición de resistencias [16].
Aunque los microorganismos más frecuentes en las BRC van variando a lo largo de los años, los cocos Gram positivos (CGP), sobre todo Staphylococcus coagulasa negativos y el Staphylococcus epidermidis, siguen siendo individualmente los más prevalentes (Tabla III), aunque en los últimos años ha aumentando la incidencia de infecciones por Staphylococcus aureus, dato importante por su capacidad para producir infecciones más graves y con mayor mortalidad (8,2%
frente 0,7% de Staphylococcus spp.). No obstante se está observando un incremento tanto en las BRC por bacilos Gram
negativos (BGN), sobre todo en pacientes inmunocomprometidos con catéteres tunelizados, como en las infecciones por
Candida spp. sobre todo en relación al uso de NPT (la glucosa favorecería su capacidad para producir biocapa).
4. PREVENCIÓN
Las medidas de prevención constituyen el pilar fundamental para reducir las complicaciones atribuibles a las BRC
y reducir el coste sanitario que suponen. Un importante número de factores de riesgo no son modificables, ya que están en relación con la gravedad del paciente (APACHE, inmunosupresión, número de diagnósticos al ingreso en UCI,
hospitalización prolongada). Pero existen otros, relacionados con el catéter y su mantenimiento, sobre los que sí podemos influir [15]. En la tabla IV se exponen los más destacables.
La colocación de un CVC tiene un elevado riesgo de potenciales complicaciones. La inexperiencia de la persona
que pone el catéter supone un factor de riesgo importante. Un buen programa educacional reduce no sólo el riesgo de
BRC sino el de otras complicaciones mecánicas. La técnica de inserción de CVC o arterial debe realizarse con las máximas medidas de asepsia, que incluyen un correcto lavado de manos y la utilización de métodos de barrera estériles
(mascarilla, gorro, guantes y paños estériles). La preparación de la piel se consigue mejor con clorhexidina al 2% que
con povidona yodada o alcohol al 70%. Los catéteres de teflón o poliuretano se asocian a menos BRC que los de polivinilo o polietileno. Se recomienda, si es posible, la canalización de la vena subclavia por el menor riesgo de infección
que la yugular o femoral [2, 17].
El mantenimiento de una actividad educativa continuada del personal sanitario, tanto de médicos como enfermeras, sobre las prácticas adecuadas en el mantenimiento de los CVC continúa siendo el elemento más efectivo y de menor coste
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SEPSIS GRAVE
Tabla III: Patógenos más frecuentes en las bacteriemias (BP + BRC) (%)
1996-1999
2000-2003
NNIS
EPINE
ENVIN
EPINE
ENVIN
S. epidermidis
–
14,4
27,3
18,4
22,7
SCN
37
20,1
12,6
15,1
18,9
S. aureus*
12,6
9,2
13,3
9,8
10,6
Enterococcus spp.
13,5
5,9
9,4
6,1
8,5
Pseudomonas aeruginosa
4
4,8
6,9
5,5
6,9
Acinetobacter spp.
–
2,9
5,4
2,9
3,9
Candida spp.
8
4,4
2,6
5,7
4,8
E. coli
2
8,5
3,9
8,3
2,8
Klebsiella spp.
3
1,7
3,5
3,6
1,4
Enterobacter spp.
5
1,7
–
2,7
–
SARM**
–
3,45
–
3,95
–
BP: bacteriemia primaria; BRC: bacteriemia relacionada con catéter. NNIS, EPINE: estudios hospitalarios; ENVIN: estudio de incidencia en UCI. * En NNIS
y ENVIN se incluyen S. aureus tanto sensibles como resistentes a meticilina.
**SARM: S. aureus resistente a meticilina.
Tabla IV: Control de factores de riesgo en las BRC
Factores de riesgo
Control
Gravedad del paciente
No
Inexperiencia, colocación difícil
Enseñanza, entrenamiento, supervisión por staff con experiencia
Tipo de catéter
Teflón, poliuretano
Lugar de inserción
Subclavia, mejor que yugular, mejor que femoral
Medidas de barrera
Máxima esterilidad
Colonización de la piel
Clorhexidina 2%, apósito con clorhexidina, catéter recubierto de antibiótico
Contaminación de la conexión
Limitar número de luces, conexiones y manipulación; conexiones con solución
antiséptica
Catéteres de más de 7 días
Catéter recubierto de antibiótico, tunelización del catéter, apósito con
clorhexidina
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CAPÍTULO 16: SEPSIS POR CATÉTER
para reducir la SC [18]. Una vez colocado el catéter debe protegerse con gasa estéril (cambio cada dos días) o apósito estéril semipermeable, que se debe cambiar como mínimo cada semana. No se recomienda el uso de pomadas de antisépticos o acetona en el punto de inserción del catéter. Si necesitamos cambiar un catéter, se puede realizar con una guía únicamente cuando no haya sospecha o evidencia de infección. El cambio rutinario de CVC o arterial no ha demostrado reducción
en las tasas de infección, por lo que no es necesario si el catéter funciona correctamente y no hay signos de infección [19].
Los catéteres recubiertos de antibióticos o antisépticos (sulfadiazina argéntica, clorhexidina o minociclina/rifampicina) han demostrado reducción en las tasas de BRC especialmente en pacientes de riesgo, aunque no se conoce su
impacto a largo plazo en cuanto a modificación de la flora cutánea o resistencias. Un nuevo modelo de conexión con
solución antiséptica [20], al igual que un tipo de apósito con clorhexidina parece también que podrían ser eficaces para
reducir las BRC. La utilización de estas nuevas tecnologías en la prevención de BRC, deberá tenerse en cuenta en el
uso de catéteres de más de cinco días de duración, si tras maximizar las medidas iniciales en la prevención de la infección, las tasas de BRC siguen siendo elevadas.
Además de todos estos factores, el nivel de presión asistencial sobre las enfermeras, valorado como ratio número de
enfermeras/número de pacientes también ha demostrado su papel en la prevalencia de infección nosocomial en UCI [15].
5. TRATAMIENTO
En base a los mecanismos fisiopatológicos, el tratamiento de la SC se ha de plantear desde dos vertientes; el que
ha de realizarse sobre el catéter, y la antibioticoterapia a administrar tanto empírica como dirigida.
5.1. Tratamiento local del CVC
Ante la sospecha de BRC, el recambio del CVC es una práctica habitual en las UCIs sin que exista un rendimiento efectivo, ya que el 96% de los catéteres retirados pueden no estar relacionados con IRC [21]. Parece claro que en aquellos pacientes con inestabilidad hemodinámica, neutropénicos, con signos claros de infección en la zona de punción, o metástasis sépticas, la retirada del CVC es obligatoria. No obstante la duda es qué hacer cuando estamos frente a un paciente febril,
sin repercusión sistémica y con sospecha de que el CVC es el origen del cuadro infeccioso. Las recomendaciones realizadas hasta el momento indican que en esta situación el CVC no debe ser retirado [14]. Sin embargo dicha afirmación no
se sustentaba en estudios adecuados, por lo que algunos autores más cautos recomiendan el recambio del catéter bajo
guía y si posteriormente se comprueba que el CVC está colonizado, retirar el nuevo catéter y recolocar otro en una zona
de acceso diferente [22]. Recientemente Rijnders y col. han realizado un estudio prospectivo en el que aleatorizan dos grupos de pacientes, al grupo control se les retira el CVC mientras que al grupo de estudio se les mantiene con control estricto durante 5 días, pudiendo retirarse si aparece shock séptico o bacteriemia [23]. Al final del tiempo de control el CVC
se mantiene o se retira si persiste el cuadro séptico sin otro foco que lo explique. Únicamente se detectaron 2 BRC en el
grupo control frente a 3 del grupo de estudio (p <0,2), sin embargo de este último grupo solo se retiraron los catéteres en
el 30% de los pacientes frente al 100% del grupo control (p < 0,01). No existieron diferencias respecto a la mortalidad, fallo multiorgánico o uso de antibióticos. Parece pues razonable el mantenimiento del CVC en aquellos pacientes estables.
Esta política conservadora evitaría los cambios de CVC bajo guía, ya que éste es un procedimiento que incluso puede aumentar la tasa de BRC [19]. En la figura 1 se expone la actitud recomendada a tomar frente a una sospecha de IRC:
5.2. Tratamiento antibiótico empírico
Es evidente que en los pacientes con sepsis grave o shock séptico es obligado iniciar de forma inmediata una cobertura antibiótica adecuada. El tratamiento antibiótico inadecuado o tardío en la sepsis, independientemente del origen, conlleva un incremento en la mortalidad [24]. La elección antibiótica estará básicamente condicionada por dos elementos; por un lado la epidemiología de nuestra UCI y por el otro el nivel de resistencias antibióticas de los microorganismos.
No obstante, parece adecuado hacer una cobertura amplia que cubra tanto cocos Gram positivos (CGP) como bacilos
Gram negativos (BGN). Para cubrir el espectro de los CGP, y dado que en nuestro entorno los CGP resistentes a la vancomicina todavía no tienen trascendencia clínica, se han mostrado efectivos tanto los glicopeptidos (vancomicina 1 g
iv /12 horas o teicoplanina 400 mg iv / 24 horas) como quinopristina/dalfopristina (Q/D) (7,5 mg /kg / 8 horas) o linezolid (600 mg iv / 12 horas) [1]. Por la extensa experiencia acumulada en su uso y el menor coste, los glicopéptidos se
consideran de primera elección. La diferencia entre ellos viene dada por la relación entre eficacia y toxicidad; así, mientras que vancomicina tiene una mayor toxicidad sobre todo cuando se asocia a aminoglicósidos, teicoplanina presenta
un mayor fracaso en el tratamiento de endocarditis o bacteriemia no relacionada con catéter.
La elección antibiótica mas compleja es la cobertura de BGN, ya que de la elección dependerá la cobertura o no de P.
aeruginosa, Acinetobacter spp., o enterobacterias con betalactamasas de espectro extendido. En la tabla V se exponen los
posibles antibióticos a usar y su dosificación endovenosa. Su manejo viene dado por el uso racional de los mismos [25].
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SEPSIS GRAVE
Sospecha de sepsis
por catéter*
Tomar 2 hemocultivos
Inmunodeprimido
Shock séptico
Infección del punto de entrada
Metástasis séptica
Bacteriemia
Estable: vigilancia estricta
durante cinco días
Bacteriemia
Shock séptico
Persiste sepsis
Asintomático
Mantener
Catéter
Retirar Catéter
* Dos o más de los cuatro siguientes: temperatura >38,5ºC o <36ºC; frecuencia
cardiaca >90 lpm; frecuencia respiratoria >20 rpm o pCO2 <32 mmHg;
leucocitos >12.000 o <4.000/mm3
* Dos o más de los cuatro siguientes: temperatura >38,5°C o <26°C; frecuencia cardíaca >90 lpm; frecuencia respiratoria >20 rpm o pCO2 <32 mmHg;
leucocitos >12.000 o <4.000/mm3,
Figura 1.
Tabla V: Antibióticos activos frente a bacilos gram negativos
Antibiótico
Dosis (iv)
Cefotaxima
1 g/8 horas a 2 g/6 horas
Ceftriaxona
1-2 g/12 horas
Cefepima
2 g/8-12 horas
Ceftazidima
2 g/8 horas
Aztreonam
1-2 g/8 horas
Imipenem
500 mg/6 horas a 1 g/8 horas
Meropenem
1g/8 horas
Piperacilina-tazobactam
4-0,5 g/6 horas
Gentamicina
7 mg/kg/día
Tobramicina
7 mg/kg/día
Amikacina
20 mg/kg/día
Levofloxacino
750 mg/24 horas
Ciprofloxacino
400 mg/8 horas
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CAPÍTULO 16: SEPSIS POR CATÉTER
En aquellos pacientes con ingreso prolongado, sometidos a cirugía, con nutrición parenteral o con colonización en
múltiples focos sería recomendable ampliar la cobertura para cubrir hongos, en especial Candida spp. [26]. Nolla y col.
observaron que el retraso en el tratamiento más allá de 48 horas se acompaña de una disminución en la supervivencia
del 60% al 22% a los 25 días del evento [27]. Este dato ha sido refrendado por estudios más recientes, representando
el retraso en el inicio del tratamiento antifúngico un factor independiente de mal pronóstico [28, 29], que incrementa hasta 29 veces el riesgo de mortalidad en los pacientes con pancreatitis [30]. Ante esta situación es evidente que el tratamiento de la candidemia ha de iniciarse ante la sospecha de infección sin esperar al resultado microbiológico completo. La administración de fluconazol a 10 mg / kg / día cubre bien incluso aquellas especies de Candida con resistencias
dosis dependientes, como es el caso de C. glabrata. No obstante, ante la presencia cada vez más frecuente de especies de Candida no-albicans, los pacientes que presenten signos de sepsis o shock séptico deberían tratarse con anfotericina B. El uso previo de azoles es un condicionante para la aparición de estas especies por lo que su uso previo
obliga también a iniciar el tratamiento con antifungicos diferentes a fluconazol. El uso de combinaciones lipídicas o nuevos antifúngicos como caspofungina o voriconazol estará condicionado por la urgencia en conseguir dosis terapéuticas
adecuadas y por la disminución de efectos indeseables.
5.3. Tratamiento antibiótico específico
5.3.1. SC por S. epidermidis o SCN
Siendo los gérmenes mas prevalentes, es dudosa la necesidad de tratamiento antibiótico dada su teóricamente escasa mortalidad, y su alta adherencia al catéter, por lo que parece que una vez retirado éste la administración antibiótica puede obviarse si el enfermo permanece estable y desaparece el cuadro infeccioso. No obstante en el estudio de
Vallés y col. sobre bacteriemia nosocomial la mortalidad se situaba en el 17% [31]. Probablemente deben tratarse además de a los pacientes que presentan signos de sepsis grave o shock séptico, a aquéllos con factores de riesgo (inmunodeprimidos, prótesis valvulares o endovasculares) o con complicaciones sépticas (endocarditis, metástasis, tromboflebitis). Cualquiera de los antibióticos descritos en el apartado anterior para el tratamiento empírico de los CGP es
efectivo para este grupo de gérmenes. La duración del tratamiento varía de 1 a 4 semanas, según se trate de un paciente estable o con complicaciones sépticas [1].
5.3.2. SC por S. aureus
Independientemente de su nivel de resistencia, el S. aureus es un microorganismo con una elevada capacidad
para metastatizar y producir complicaciones sépticas, por lo cual la retirada del catéter es obligada. En el caso de S.
aureus sensible a meticilina (SASM) el antibiótico de elección es cloxacilina. Tanto glicopéptidos como Q/D o linezolid
se han mostrado igualmente eficaces en el tratamiento de las bacteriemias por SAEM.
El tratamiento ha de ser prolongado desde dos semanas en los casos no complicados a seis en aquéllos en que
se han observado metástasis sépticas graves como osteomielitis, o endocarditis [32].
5.3.3. SC por bacilos gram negativos
La retirada del catéter junto a un tratamiento antibiótico adecuado (tabla V) durante 7-10 días asegura casi el 100%
de curación de los pacientes.
5.3.4. SC por Candida sp.
Se recomienda la retirada del catéter y mantener el tratamiento antifúngico hasta 15 días después del último hemocultivo negativo [33]. C. albicans y C. parapsilosis suponen el 90% de las BRC, y responden de forma adecuada a
fluconazol a dosis de 400-800 mg / día. Por el contrario, C. glabrata y C. krusei son intrínsecamente resistentes a fluconazol, por lo que es obligatorio su tratamiento con otros antifúngicos (anfotericina B, caspofungina o voriconazol).
6. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 17
NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA
AUTORES:
Jordi Rello Condomines
Alejandro Rodríguez
Hospital Universitario Joan XXIII, Tarragona
1. DEFINICIÓN
La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) representa el 80% de los episodios de neumonía nosocomial y el término NAV debe aplicarse a los episodios de neumonía que se desarrollan en pacientes intubados o traqueostomizados bajo ventilación mecánica (VM). Sin embargo, es conveniente recordar que habitualmente debemos
referirnos a esta entidad como “neumonía probable”, ya que el diagnóstico de certeza de la misma requiere evidencia
histológica o bien de imágenes (TAC) donde se demuestre absceso pulmonar con obtención de cultivo positivo. Las definiciones y sus alcances se aprecian en la Tabla I.
La NAV es la infección más frecuente en las unidades de cuidados intensivos (UCI) [1] y es la responsable de más
de la mitad de los antibióticos prescritos en el sector. Es habitual diferenciar la NAV según la temporalidad del evento en:
Precoz: cuando se inicia en los primeros días de VM o del ingreso. No existe consenso en cuanto al número de
días y los distintos autores suelen considerar tiempos menores a una semana (entre 4 y 7 días) [2, 3]. Es causada frecuentemente por bacterias que colonizan de forma habitual la orofaringe, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM), etc.
Tardía: cuando se desarrolla después de los 7 días. Es causada por patógenos hospitalarios que colonizan progresivamente la orofaringe durante el ingreso, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Acinetobacter spp., etc.
Si bien esta diferenciación puede ser práctica desde un punto de vista didáctico/docente, hay que tener presente,
sobre todo de cara al tratamiento antibiótico inicial adecuado, que existen múltiples factores (del paciente o del medio)
que pueden influir en la etiología de la NAV.
La importancia de esta entidad está determinada por su elevada frecuencia de aparición y por su alta mortalidad,
aunque cuántos pacientes podrían sobrevivir si se evitara la aparición de NAV es una cuestión muy controvertida [4, 5].
Este manuscrito revisa los nuevos aspectos de la NAV en adultos, haciendo especial énfasis en el manejo terapéutico.
2. EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia de NAV varía en un amplio rango según la población que se considere, desde 5 casos por 1.000 días
de ventilación mecánica en pacientes críticos pediátricos hasta 16 casos/1.000 días de ventilación en pacientes quemados o traumáticos [6]. Kollef [7], por su parte, informa una incidencia variable de NAV, que oscila entre un 21,6% para
pacientes en cirugía cardiaca, hasta un 14% para pacientes de cirugía general y 9,3% para pacientes con etiologías médicas.
La intubación de la vía aérea es el principal factor de riesgo para el desarrollo de NAV [8]. Un clásico estudio multicéntrico llevado a cabo por la Sociedad Española de Intensivos (SEMICYUC) en más de 16.000 pacientes, evidenció
un riesgo de neumonía nosocomial 23,6 veces superior en pacientes intubados (8,7%) respecto de aquellos pacientes
que no requirieron invasión de la vía aérea (0,3%). El riesgo acumulativo de desarrollar NAV es del 1% por día de ventilación mecánica, pero este riesgo se concentra fundamentalmente en los primeros días post-intubación [9] y disminuye progresivamente hasta ser mínimo luego de 2 semanas de ventilación mecánica [10]. Las variables significativa-
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SEPSIS GRAVE
Tabla I: Criterios diagnósticos y definiciones de NAV
Neumonía definitiva: Paciente con infiltrados nuevos o persistentes y secreciones traqueobronquiales purulentas y que
además presenta uno de los siguientes:
1. Evidencia radiológica (TAC) de absceso pulmonar y cultivo positivo por punción
2. Evidencia histológica de neumonía de muestra de pulmón obtenida por biopsia o examen postmortem inmediato
con cultivo positivo (>104 microorg/gr tejido).
Neumonía probable: Paciente con infiltrados nuevos o persistentes y secreciones traqueobronquiales purulentas y
que además presenta uno de los siguientes:
1. Cultivo cuantitativo de muestra profunda
2. Hemocultivo positivo sin relación con otro foco y obtenido 48 horas antes o después de la muestra respiratoria,
con gérmenes idénticos
3. Cultivo positivo de líquido pleural sin instrumentación previa
4. Evidencia histológica con cultivo negativo (<104 microorganismos / g. de tejido)
Ausencia definitiva: Sin los criterios anteriores y:
1. Evidencia histológica negativa dentro de los 3 días de sospecha de NAV
2. Etiología alternativa segura y no crecimiento bacteriano en las muestras
3. Identificación citológica de un proceso distinto a NAV ( p.ej: neoplasia)
Ausencia probable: Falta de crecimiento en muestra confiable y además 1 de:
1. Resolución sin ATB
2. Fiebre e infiltrados persistentes con diagnósticos alternativos seguros
mente asociadas con el desarrollo de NAV también varían según la población en estudio y la técnica empleada para el
diagnóstico. En la Tabla II se muestran los principales estudios que evidencian factores asociados con el desarrollo de
NAV luego de realizar análisis multivariado [11].
Un estudio caso-control reciente sobre una gran base de datos de USA [12] evidenció que factores como el sexo
masculino (OR 1,5) o el trauma (OR 1,7) estaban asociados de manera independiente al desarrollo de NAV. Como dato
interesante, este mismo estudio halló que niveles intermedios de gravedad (OR 1,4-1,7) se asociaron a mayor incidencia de NAV. Esto implicaría que a menores niveles de gravedad, la exposición al riesgo (intubación) podría no ser
suficiente para desarrollar NAV. Por el contrario, en niveles elevados de gravedad, los pacientes podrían morir antes de
desarrollar la neumonía. Por ello es que el grupo de mayor riesgo es aquel de gravedad intermedia, y éste podría ser
el que más se beneficie del tratamiento antibiótico (ATB) adecuado en la NAV.
Por otra parte, los factores de riesgo parecen variar con el tiempo de intubación [13]. La administración de ATB dentro de las primeras 48 horas de la intubación parece tener un efecto protector para el desarrollo de NAV (OR 0,29) [9],
pero la exposición previa a los mismos incrementa el riesgo (OR 1,4) de NAV tardía [10].
3. MORTALIDAD
Aunque la neumonía nosocomial representa un porcentaje relativamente bajo de las infecciones intrahospitalarias (15%), es la patología con mayor mortalidad. La mortalidad bruta de la neumonía nosocomial oscila entre el 20
y 70%, y en la UCI se encuentra entre el 20 y el 40% [14]. La mortalidad atribuible (muertes que podrían haberse
evitado si no se hubiera desarrollado la NAV) es un tema controvertido [15]. En varios estudios [16-18] la mortalidad
atribuible osciló entre un 27-33%, demostrando que aquellos que requieren VM y desarrollan NAV tienen un riesgo
de morir de 2 a 2,5 veces mayor que los controles. Sin embargo, un estudio caso-control reciente [12] no evidenció
una mayor mortalidad en pacientes con NAV respecto de aquellos libres de esta complicación (30,5% frente a 30,4%).
Tal como sugieren Rello y Vallés [19], la evolución final de un paciente con NAV es altamente dependiente de 3 fac-
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CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA
Tabla II: Factores asociados con el desarrollo de NAV [§]
Autor/diagnóstico
Factores
Asociación
Días VM
Microorganismos
Craven (1986),
diagnóstico clínico
1. Monitor PIC
2. Cimetidina
3. Cambio circuito/ 24 horas
OR 4,2
OR 2,4
OR 2,3
10 ± 10
P. aeruginosa
K. pneumoniae
S. marcescens
Torres (1990),
broncoscopia
1. Aspiración gástrica
2. Reintubación
3. EPOC
4. VM > 3 días
5. PEEP
OR 5,5
OR 5,1
OR 1,9
OR 1,1
OR 1,8
–
Flora polimicrobiana
A. calcoaceticus
P. aeruginosa
Kollef (1994),
diagnóstico clínico
1. Índice de DMO > 3
2. Edad > 60 años
3. Antibióticos previos
4. Posición supina
OR 10,2
OR 5,1
OR 3,1
OR 2,9
20,1 ± 15,2
Enterobadcter
K. pneumoniae
S. aureus
P. aeruginosa
Rello (1994),
broncoscopia
1. EPOC
2. VM > 8 días
RR 18,3
RR 7,5
–
P. aeruginosa
Rello (1996),
broncoscopia
1. Aspiración subglótica
2. Neumotaponamiento
> 20 cmH2O
3. Antibióticos
RR 5,3
RR 4,2
RR 0,1
3a7
P. aeruginosa
H. influenzae
S. pneumoniae
Cook (1999),
broncoscopia
1. Quemados
2. Trauma
3. Daño neurológico
4. Enfermedades respiratorias
5. VM 24 horas previas
6. Aspiración comprobada
7. Uso de bloqueantes
neuromusculares
RR 5,0
RR 5,0
RR 3,4
RR 2,79
RR 2,28
RR 3,25
RR 1,57
19,3 ± 16
–
Rello (1999),
broncoscopia
1. Paro cardiaco
2. Sedación continua
3. Ausencia de antibióticos
OR 5,1
OR 4,4
OR 0,2
1a2
S. aureus
H. influenzae
S. penumoniae
Rello (2002),
clínica y/o
broncoscopia
1. Sexo masculino
2. Trauma
3. Nivel de gravedad medio
OR 1,5
OR 1,7
OR 1,4-1,7
–
P. aeruginosa
S. aureus
§ Rodríguez A, Rello J. Neumonía asociada a la ventilación mecánica. En PROATI (ciclo 3), capítulo 9, 1999. Editorial Médica Panamericana. [11]
tores [20]: 1) la virulencia del germen en cuestión; 2) las defensas del huésped y 3) la institución de una apropiada
terapia antimicrobiana inicial. A diferencia de lo que acontece con la neumonía comunitaria grave, donde la mortalidad puede ser atribuida enteramente a esta entidad, en la NAV el evento desencadenante inicial ( injuria de cualquier etiología) que lleva al paciente a ingresar en la UCI, es parcialmente responsable de la mortalidad cruda registrada. Como sugieren Girou y col. [21], para establecer la verdadera relación entre la gravedad de la enfermedad,
la actividad terapéutica, la ocurrencia de infección nosocomial y la evolución final , se requiere por una parte el análisis aislado de la gravedad y la actividad terapéutica asociada como causa de infección nosocomial. Pero, por otra
parte, es necesario el análisis de la infección nosocomial como causa de exceso de gravedad y de actividad terapéutica extra. Este tipo de análisis es muy complejo y difícil de realizar en la práctica, permaneciendo en el plano de
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la teoría. Por último, y complicando más la cuestión, el verdadero exceso de mortalidad atribuible a la NAV se podría obtener mediante estudios caso/control, pero debería calcularse únicamente sobre pacientes con tratamiento
ATB adecuado [19].
Más allá de todas estas limitaciones, es conveniente recordar que la mortalidad en la NAV parece estar directamente
relacionada con el nivel de gravedad al ingreso en la UCI (especialmente en los niveles intermedios) [12], la edad avanzada, la presencia de gérmenes considerados de alto riesgo, como Pseudomonas spp. y Staphylococcus aureus [22,
23], y sobre todo con la administración tardía o inadecuada del tratamiento antibiótico inicial [24-28]. Finalmente, la
morbilidad y los costes de los pacientes que desarrollan NAV también son elevados, registrándose un incremento en el
tiempo de VM (10 días) y una mayor estancia en la UCI (6 días) [12].
4. FISIOPATOLOGÍA
Podemos clasificar las causas de producción de neumonía nosocomial desde un punto de vista de la ruta de
acceso de los microorganismos :1) contigüidad ; 2) vía hematógena; 3) vía inhalatoria y 4) aspiración. Las 2 primeras causas son excepcionales, con un limitado papel en el desarrollo de NAV. La vía inhalatoria suele estar representada por la contaminación de los circuitos del ventilador o bien de las soluciones nebulizadas. La contaminación de los circuitos del ventilador es una constante y parece no afectar la incidencia de NAV [29]. Sin embargo,
en nuestro medio, y a diferencia de lo que sucede a nivel internacional [29-32], la utilización de dispositivos como
la nariz artificial, disminuye significativamente la elevada incidencia de NAV. Es probable que ésto se deba a un inadecuado manejo de la vía aérea, con inhalación del condensado de las tubuladuras, el cual conlleva una elevada
carga bacteriana. Sin lugar a dudas, la principal ruta de origen de la NAV es la aspiración. La colocación del tubo
endotraqueal mantiene las cuerdas vocales abiertas y permite el paso de secreciones acumuladas en el espacio
subglótico hacia la vía aérea inferior. La magnitud de esta “microaspiración” se puede disminuir si se coloca al paciente en posición semisentada con la cabecera a más de 45º [33]. Esta sencilla actitud no se encuentra generalizada en las UCIs de nuestro medio. La posibilidad de utilizar tubos endotraqueales con drenaje subglótico [34], así
como evitar que la presión dentro del neumotaponamiento (manguito) decaiga a valores inferiores a 25 cmH2O [35],
podría reducir el riesgo de NAV precoz, aunque su efecto sobre la neumonía de desarrollo tardío es discutible.
Cuando el tubo endotraqueal permanece en posición por varios días, en su superficie interna se desarrolla una capa
de biofilm infectado. Estudios preclínicos [36] sugieren que tubos endotraqueales impregnados con plata pueden
retrasar la colonización de estos dispositivos. Éstos, como otras medidas de prevención de la NAV, son tratadas
en el capítulo correspondiente.
5. MICROBIOLOGÍA
Tanto la American Thoracic Society (ATS) [37] como informes franceses [2] distribuyen los microorganismos responsables de la NAV de acuerdo a diferentes factores de riesgo. Si bien parece más acertada la orientación francesa de
clasificar a los pacientes según los días de VM y la exposición previa a los ATB, Rello y col. [38] al comparar los hallazgos etiológicos en cuatro centros, evidenciaron que las causas de NAV varían ampliamente aún dentro de un mismo grupo de riesgo definido [2]. Esta variación existe no sólo dentro de diferentes comunidades (Figura 1) sino que se puede
presentar en diferentes UCIs de un mismo hospital. Esto obliga a que la política antibiótica empírica inicial deba ser ajustada en cada UCI según los patrones locales de sensibilidad. En la Tabla III se enumeran la distribución de los microorganismos aislados en diversos estudios [2, 38, 41]. Por otra parte, factores como la administración previa de antibióticos,
el tiempo de hospitalización y la presencia de comorbilidades pueden influir en la probabilidad de aislar un microorganismo
en particular. En la tabla IV se enumeran las condiciones que predisponen a la adquisición de uno u otro germen.
Describiremos ahora brevemente las principales características de los microorganismos más frecuentes, y sobre
todo las condiciones particulares de los “potencialmente” resistentes.
H. influenzae, S. pneumoniae y SASM se aislan frecuentemente en la NAV precoz y deben ser considerados en pacientes que no han recibido antibióticos. Los politraumatizados son típicamente los pacientes en quienes esperamos hallarlos. Su mortalidad atribuible es escasa con tratamiento adecuado, ya que el pronóstico depende más de la gravedad de la patología subyacente que de la complicación infecciosa añadida. En cambio, el SARM debe sospecharse en
pacientes con enfermedad pulmonar previa, corticoides, VM prolongada y sobre todo, en aquéllos que han tenido exposición previa a ATB [43]. Si el paciente se encuentra en VM pero no ha recibido antibióticos previos (salvo en unidades donde existe endemia) la cobertura de SARM no estaría indicada de forma empírica [44]. La importancia de su reconocimiento y tratamiento radica en que el SARM es la segunda causa de muerte por NAV. La bacteriemia y el shock
séptico son tres veces más frecuentes en la neumonía, mientras que la mortalidad es 20 veces mayor que la registrada en los episodios de NAV causados por SASM [23].
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CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA
100%
PA
ORSA
ACINETO
S. MALTOP
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Paris
Sevilla
Montevideo
Sabadel
Tarragona
Fig. 1. Patrones de distribución de patógenos potencialmente multirresistentes en diferentes instituciones de
España, Uruguay y Francia, clasificados dentro del grupo IV definido por Trouillet [2], que incluye pacientes
con VM de más de 7 días y tratamiento antibiótico previo. PA: Pseudomonas aeruginosa; ORSA: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; Acineto: Acinetobacter baumannii; S. Maltop: Stenotrophomonas maltophilia. (adaptado de [40]).
P. aeruginosa es otro microorganismo de gran importancia en la NAV. Está estrechamente asociada a lesiones necróticas pulmonares y a recidivas (reactivaciones) [45]. Se reconoce una mortalidad atribuible superior al 10% [46], incluso con tratamiento adecuado y prolongado. Los factores asociados con mayor posibilidad de aislamiento son: enfermedad
pulmonar crónica (bronquiectasias, EPOC); exposición previa a antibióticos, ventilación mecánica por más de 7 días y
el aislamiento previo del microorganismo como infección y/o colonización [2, 45, 46]. El agua del grifo es un reservorio
común a tener presente en epidemias [47], mientras que la contribución del tubo digestivo en la génesis de la NAV es
marginal. La virulencia y citotoxicidad de este microorganismo está relacionada con la producción de proteínas (ExoU) por parte del sistema de secreción tipo III y la expresión del sistema Quorum-sensing. Sobre estos aspectos se ensayan actualmente nuevas modalidades de tratamiento y prevención de la infección.
A. baumannii es un patógeno aislado con elevada frecuencia en las UCIs. Su adquisición es exógena, y cuando se
presenta como causante de NAV precoz se asocia con mal manejo de la vía aérea y alta presión de colonización. A pesar de la elevada resistencia a múltiples ATB, su impacto sobre la mortalidad es marginal [48, 49] si es tratado adecuadamente.
Dentro de las enterobacterias, Klebsiella pneumoniae es la de mayor importancia, siendo el segundo microorganismo aislado con más frecuencia en USA [50], aunque al emplearse métodos diagnósticos con alta especificidad, la
incidencia parece ser menor (Tabla III). El desarrollo de betalactamasas de espectro ampliado (BLEA) es responsable
de la resistencia de muchas de estas cepas a diferentes cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Como regla general no se recomienda utilizar cefalosporinas para el tratamiento de este microorganismo, salvo que se haya descartado que la cepa es productora de BLEA.
Por último, Candida spp. se aisla con elevada frecuencia en muestras respiratorias, sin embargo su papel en pacientes no inmunosuprimidos es muy pobre y su presencia no tiene relevancia clínica, debiendo ser considerada como
“colonización” más que una verdadera infección.
6. DIAGNÓSTICO
Los pacientes de UCI frecuentemente desarrollan fiebre en su evolución; cuando esto ocurre es obligado descartar focos de sepsis. Uno de los más frecuentes es el pulmón, sobre todo en los pacientes que se encuentran con invasión de la vía aérea.
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SEPSIS GRAVE
Tabla III: Etiología de la NAV
Ibrahim [39]
n = 420
Trouillet [2]
n = 245
Rello [37]
n = 301
SARM
81 (19,3%)
20 (8,2%)
10 (3. 3%)
SASM
62 (14,7%)
32 (13,1%)
38 (12,6%)
6 (1,4%)
3 (1,2%)
25 (8,3%)
Otros Streptococci
NC
33 (13,5%)
10 (3,3%)
Otros gram +
NC
23 (19,4%)
24 (7,8%)
P. aeruginosa
130 (30,9%)
39 (15,9%)
102 (33,9%)
H. influenzae
19 (4,5%)
15 (6,1%)
26 (8,6%)
Enterobacter spp.
43 (10,2%)
5 (2,0%)
44 (14,6%)
S. maltophilia
38 (9,0%)
6 (2,4%)
8 (2,6%)
K. pneumoniae
25 (5,6%)
9 (3,7)
0 (0%)
A. baumannii
16 (3,8%)
22 (9,0%)
38 (12,6%)
Serratia spp.
13 (3,1%)
4 (1,6%)
0 (0%)
E. coli
9 (2,2%)
8 (3,3%)
NC
Proteus spp.
9 (2,1%)
7 (2,4%)
0 (0%)
Otros:
19 (4,5%)
13 (5,3%)
23 (7,6%)
NC
6 (2,4%)
NC
Hongos
28 (6,6%)
NC
NC
Virus
5 (3,1%)
NC
NC
Gram +
S. pneumoniae
Gram –
Flora anaeróbica
NC: No comunicado; SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina. (adaptado de [42])
El diagnóstico de la NAV es un tema controvertido. Nosotros intentaremos resumir las corrientes actuales de opinión, considerando los puntos básicos para el diagnóstico de esta entidad.
El primer paso en el camino hacia el diagnóstico de NAV es la “sospecha clínica”. Los criterios ampliados de Johanson (1972) continúan teniendo vigencia. Éstos incluyen:
1. Infiltrados nuevos o progresivos en la radiografía de tórax (RXT)
2. Fiebre
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CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA
Tabla IV: Condiciones predisponentes a NAV de los 10 patógenos más frecuentes
ATB
previo
Tiempo de
hospitalización
Comorbilidades
SASM
1991
No
< 7 días
Coma, trauma cirugía
SARM
Sí
> 7 días
EPOC, corticoides
S. pneumoniae
No
< 7 días
H. influenzae
No
< 5 días
Alcoholismo, EPOC,
inmunodepresión
primaria
P. aeruginosa
Sí
> 7 días
EPOC, SDRA,
neutropenia
Variable
SDRA, aspiración, Presión de
trauma, neurocirugía colonización,
contaminación de
dispositivos
Fagon 1993;
Garnacho 2003,
Rello 2003;
Villegas 2003
> 7 días
ISS elevado,
Contaminación de
contusión pulmonar dispositivos
Hanes 2002
Microorganismo
A. baumannii
S. maltophilia
Imipenem
Enterobacteriaceae
< 7 días
Anaerobios
< 5 días
Patógenos
oportunistas
Sí
Otras
Autor/año
Espersen 1981; Rello
Presión de
Sandiumenge
colonización, edad, 2003;
descontaminación Pickworth 1993;
González 1999;
Pujol 1998
Berk 1989
Jallat 1991;
Rello 1992
Neumonía previa,
desnutrición
Trouillet 1998;
Rello 1996;
Silver 1992;
Rello 1994
Contaminación de Berk 2002;
dispositivos, manos Rello 2003
del personal
Coma
Neutropenia,
corticoides,
quimioterapia,
neoplasias,
trasplantes
Aspiración
Bonten 1994
Craven 1994;
Wunderink 1992;
Fagon 1994;
Rello 1998;
Papazian 1996;
Rodríguez 2001
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina (modificado de [42])
3. Leucocitosis
4. Secreciones traqueobronquiales purulentas
De los 4 criterios citados, dos tienen una importancia extrema. Considerando que la neumonía surge de la invasión de un microorganismo en el parénquima pulmonar, la respuesta inflamatoria que se desencadena (excepto en inmunosuprimidos) conlleva a la aparición de secreciones purulentas. Por ello, la ausencia de secreciones purulentas
pone en duda el diagnóstico de NAV [51]. Por otra parte, en los pacientes intubados es frecuente que las secreciones
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sean abundantes y purulentas. El único modo para diferenciar la “traqueobronquitis” purulenta de la NAV es la presencia de infiltrados pulmonares. Por ello, la ausencia de infiltrados en la RXT pone en duda el diagnóstico de NAV.
La decisión de tratar o no una traqueobronquitis purulenta es un tema muy debatido, que escapa al objetivo de este
capítulo. Sólo mencionaremos que en pacientes con inestabilidad hemodinámica, fiebre y secreciones purulentas (sin
otros focos evidentes de infección), algunos autores deciden efectuar tratamiento antibiótico [52, 53], con resultados
poco claros. Sin embargo existen muchas limitaciones al momento de realizar una adecuada radiografía de tórax en
la UCI [54]. El tiempo de exposición al rayo, el desplazamiento posterior y compresión del mediastino, todo ello sumado a la visión anteroposterior que nos ofrece la radiografía, puede magnificar o bien ocultar imágenes patológicas
de infiltrados. Varios autores [54-56] evidenciaron una mala correlación de los hallazgos radiológicos con el lavado broncoalveolar (LBA) y las autopsias. Sólo la presencia de infiltrados alveolares o bien de broncograma aéreo distal (bronquios medios) ha demostrado un valor predictivo positivo del 68% [54, 55]. Aproximadamente un 20% de los infiltrados pueden no ser observados en la RXT y la TAC puede resolver este interrogante, dada su elevada especificidad.
Sin embargo, la TAC no está indicada de forma rutinaria en la sistemática de diagnóstico de la neumonía [57]. El diagnóstico diferencial debe incluir: aletelectasia, edema agudo de pulmón, tromboembolismo y hemorragia pulmonar, entre los más frecuentes.
La puntuación de Pugin y col. [58] (CPIS: Clinical Pulmonary Infection Score) fue desarrollada para realizar una predicción de probabilidad de neumonía. Los parámetros considerados se presentan en la Tabla V. Utilizando un punto de
corte de 6 puntos (la puntuación varía desde 0 a 12 puntos) para definir alta probabilidad de NAV, se observó una sensibilidad del 72-85% y una especificidad del 85-91% [59, 60]. Sin embargo, cuando se comparó con los hallazgos en
autopsias la sensibilidad cayó al 77% y la especificidad fue muy pobre del 42% [61]. Por otra parte, el CPIS es utilizado para monitorizar la resolución de la NAV durante su asistencia [62] o bien decidir la suspensión de los antibióticos si
la puntuación se mantiene por debajo de 3 después del tercer día de tratamiento [63]. Por desgracia, el CPIS tiene elementos subjetivos mas allá de otros con carácter retrospectivo (cultivos). Esto limita su utilidad de cara al diagnóstico
en el día a día.
En síntesis, se debe sospecharse NAV en pacientes con secreciones purulentas e infiltrados en la radiografía de tórax, que se encuentran en VM y que presentan fiebre con o sin leucocitosis. En estos pacientes la administración precoz de ATB empíricos debe ser considerada una prioridad. Sin embargo, antes de administrar ATB,
es obligatoria la obtención de una muestra de secreciones respiratorias, y pocas excusas pueden salvar esta obligación.
En la práctica, la tinción de Gram de la muestra obtenida, se presenta como una técnica rápida y de fácil realización, que nos puede ayudar a orientarnos en el tratamiento antibiótico inicial. Existe un intenso debate sobre
qué técnica de obtención de muestras presenta mayor rentabilidad en el diagnóstico de la NAV. El aspirado traqueal
cuantitativo (ATC), LBA y cepillo telescopado protegido (CTP) son los más utilizados. La rentabilidad de estos procedimientos es similar (Tabla VI) [64], siendo tal vez más importante centrar el debate sobre la necesidad de obtener una muestra de “calidad” en lugar de qué tipo de procedimiento en particular se deba utilizar para obtenerla,
ya que no hay una clara evidencia (sólo nivel B) que demuestre la superioridad de alguno de estos procedimientos para el diagnóstico de NAV [65] ni cuál es el impacto que ellos provocan sobre la mortalidad [66, 67]. En nuestra experiencia [3], la utilización de técnicas broncoscópicas y ATC logró la identificación del patógeno en un 93%
y 90% respectivamente. Mertens y col. [68] comunicaron que el hallazgo de menos de un 10% de neutrófilos en una
muestra de “calidad” obtenida por broncoscopia se asocia invariablemente con cultivos negativos, por lo cual, ante
esta situación, se deben valorar otros diagnósticos diferentes a la NAV. La calidad de la muestra puede y debe
evaluarse mediante la presencia de células epiteliales. Un recuento mayor al 1% de células epiteliales en muestras invasivas sugiere una elevada contaminación orofaríngea y la muestra no debería remitirse a cultivo, ya que
su interpretación resulta muy difícil [51]. Este nivel de células escamosas puede elevarse a 10 por campo (X100)
para ATC [69]. Es muy importante que el informe del laboratorio de microbiología sea interpretado tomando en consideración la “calidad” de la muestra, el cuadro clínico del paciente (factores de riesgo) y la potencial interferencia
que pueda resultar de los antibióticos sobre los cultivos [51, 70]. De ser posible se debe realizar una técnica broncoscópica, que presenta más especificidad, aunque muchas veces no estará disponible. En estas condiciones el
ATC es una opción práctica que no se debe pasar por alto. La modificación “tardía” de los ATB en base a procedimientos invasivos en los pacientes con mala evolución clínico-radiológica, tiene poco impacto sobre la mortalidad
[70]; en contraste, la modificación precoz de un antibiótico inapropiado sobre la base de los resultados de muestras obtenidas de forma temprana (dentro de las 12 horas de sospecha de NAV) se asoció con una buena evolución en el 63% de los episodios [25].
Como consideración práctica: ¡evitar el retraso de la obtención de la muestra y el inicio del antibiótico es mucho más
importante en la evolución que el tipo de técnica utilizada! [5].
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Tabla V: CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) [58]
Puntos
Temperatura
36,5-38,4º C
0
38,5-38,9º C
1
< 36,5º C ó > 38,9º C
2
Leucocitos
4.000-11.000/mm3
0
< 4.000 o > 11.000
1
> 50% cayados
Añadir 1 punto
Secreciones traqueales
Ausentes
0
Secreciones no purulentas
1
Secreciones purulentas
2
Oxigenación:
pO2/FiO2 > 240 o SDRA
0
pO2/FiO2 < 240 y no SDRA
2
Radiografía de tórax
No infiltrados
0
Infiltrado difuso
1
Infiltrado localizado
2
Progresión del infiltrado
Sin progresión
0
Con progresión
2
Cultivo del aspirado
Poco o nulo crecimiento
0
Crecimiento moderado o intenso
1
Visualización en el Gram
Añadir 1 punto
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Tabla VI: Rentabilidad de los procedimientos para obtener muestras respiratorias [64]
Sensibilidad
Especificidad
70-100%
14-47%
Lavado broncoalveolar (104)
73-93%
70-100%
Cepillo telescopado protegido (103)
66-100%
72-100%
Técnicas no broncoscópicas
60-100%
70-100%
Mínimamente invasivos
Aspirado traqueal cuantitativo (106)
Invasivos
7. TRATAMIENTO
El tratamiento de la NAV, como el de cualquier otro proceso séptico, se basa principalmente en 3 puntos: 1) Adecuado soporte cardiorrespiratorio, 2) Reducción del crecimiento bacteriano mediante los antibióticos y 3) Terapias coadyuvantes [40]. El soporte cardiopulmonar es fundamental en el tratamiento de la sepsis y será desarrollado en un capítulo especial. El tratamiento coadyuvante tiene un papel aún incierto en el tratamiento de la sepsis y sólo se mencionará
superficialmente dadas las limitaciones de espacio del texto.
Centraremos nuestro desarrollo en el papel trascendental de los antibióticos en el tratamiento de la sepsis. Comenzaremos por remarcar que el “retraso” o la “administración inadecuada” del antibiótico en la NAV se asocia a un incremento significativo de la mortalidad (Figura 2).
El incremento en la supervivencia en pacientes con NAV depende de la rápida y adecuada terapia inicial [25, 71].
En los pacientes críticos no hay posibilidad de una segunda oportunidad de tratamiento, por lo que un antibiótico de amplio espectro será en general la decisión inicial hasta obtener los resultados de microbiología. Las cuestiones claves a
responder en los pacientes con NAV son las siguientes:
ATB inadecuado
Rello 97
ATB adecuado
Kollef 98
Luna 97
Lelbovici 98
Lelbovici 98
Ibrahim 00
Valles 03
0%
20%
40%
60%
80%
Fig. 2. Tratamiento empírico inadecuado y mortalidad hospitalaria
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100%
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CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
¿Cuándo iniciar el tratamiento ATB?
¿En qué dosis?
¿Con qué agente empezamos?
¿Qué microorganismos deben ser cubiertos?
¿Qué duración debe tener el tratamiento?
¿Qué resultados de microbiología pueden determinar cambios de antibiótico?
La Tabla VII describe los puntos clave sobre los cuales se basa la estrategia de manejo de la NAV en nuestra Institución [44]. Además, proponemos utilizar un concepto más amplio al referirnos a antibiótico “apropiado” [40], no limitándonos simplemente al mero hecho del resultado “in vitro” de la actividad del antibiótico sobre el germen, sino a un
concepto holístico que incluye: la administración precoz de un antibiótico con el espectro adecuado (para cubrir los posibles patógenos), a una dosis adecuada (para el paciente crítico) que asegure una correcta penetración en el órgano
diana. En la Tabla VIII se presentan las condiciones para considerar a un antibiótico como adecuado.
Tabla VII: Los 10 puntos clave de la «estrategia de Tarragona» [44]
1. El antibiótico debe ser administrado inmediatamente
2. La elección del antibiótico puede ser elegida, en algunos casos, por la tinción de Gram
3. La prescripción del antibiótico debe ser modificada con los resultados microbiológicos
4. La prolongación del tiempo con tratamiento antibiótico no previene las recurrencias
5. Los pacientes con EPOC o con una semana de intubación deben recibir una combinación de antibióticos, debido
al riesgo de NAV por Pseudomonas aeruginosa
6. El SASM es muy frecuente en pacientes comatosos. No se debe sospechar la presencia de SARM en ausencia
de antibioterapia previa
7. No se requieren antifúngicos aun en presencia de colonización por Candida spp.
8. La administración de vancomicina en la NAV por gram positivos se asocia a mal pronóstico
9. La elección específica de cada agente debe basarse en la exposición previa a antibióticos
10. Las guías de tratamiento deben ser actualizadas regularmente y ajustarse a los parámetros locales de sensibilidad.
Tabla VIII: Requisitos para considerar un antibiótico adecuado [40]
a) Inicio
1. Inmediato (en menos de una hora desde la sospecha clínica)
2. De amplio espectro
b) Administración
1. Dosis adecuada
2. Tiempo de infusión adecuado
3. Penetración adecuada en el órgano diana
c) Elección
1. Según la exposición previa a otros agentes
2. Según las comorbilidades presentes
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SEPSIS GRAVE
7.1. ¿Cuándo iniciar el tratamiento antibiótico?
El momento de inicio de la terapia antibiótica es crucial en el tratamiento de los pacientes sépticos. Un retraso en
la administración del antibiótico adecuado se ha asociado con una mayor mortalidad [25, 71-74]. En un estudio prospectivo [74] el tratamiento antibiótico inadecuado fue el factor de riesgo más importante para la mortalidad hospitalaria
(OR: 4,26; IC95%: 3,3-5,4 [p<0,001]). Garnacho-Montero y col. [72] mostraron que la administración de tratamiento antibiótico inadecuado fue responsable de la evolución de pacientes con sepsis grave a shock séptico en más de un 50%
de los casos. El impacto del tratamiento antibiótico adecuado sobre la supervivencia es mayor cuanto más grave está
el paciente: la supervivencia aumentó en un 20% en los pacientes con sepsis y en un 49% en los pacientes con shock
séptico. Estos datos fueron confirmados por otros autores [75], y son sustancialmente superiores a los alcanzados por
otras modalidades de tratamiento coadyuvante [76, 77] (Figura 3).
Figura 3: Incremento de la supervivencia en pacientes con sepsis grave según se administre antibióticos adecuados [72], proteína C activada humana recombinante [76] o corticoides [77]
7.2. ¿En qué dosis?
En los pacientes críticos resulta también de mucha importancia, administrar la dosis correcta del antibiótico. El
estado de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que desencadena la sepsis, junto al elevado aporte de fluidos (necesarios para la estabilización hemodinámica) y el empleo de VM, se asocian a un incremento en el volumen de distribución que puede ser superior al 50% [78]. Como resultado de ello, tanto la concentración pico como la vida media de los antibióticos disminuyen respecto de los valores esperados en pacientes no críticos [78]. La principal causa
de aparición de resistencia de los patógenos y de fallo en la terapéutica es la utilización de dosis subóptimas de antibiótico. Estos efectos adversos en los pacientes críticos pueden minimizarse utilizando un incremento de la dosis
habitual para agentes en los cuales la actividad depende de la concentración alcanzada (PK/PD), como son las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos [79]. En cambio, los antibióticos beta-lactámicos o la vancomicina son tiempodependientes, es decir, su acción se logra cuando la concentración sérica se mantiene por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) por un 40% del tiempo. Este tipo de agentes puede requerir una infusión continua para
mantener concentraciones por encima de la CIM en los pacientes críticos. Nuestro protocolo de administración de
vancomicina en la NAV por SARM está basado en la administración de 15 mg/kg en una hora seguido de 30 mg/kg
en infusión las 24 horas. La dosis se ajusta para mantener niveles séricos de vancomicina entre 20-30 mcg/ml [44].
Recientemente, se ha recomendado un tiempo de infusión más prolongado (superior a 3 horas) para la administración de carbapenem [80].
25
% incremento
Superviviencia
23,1
20
15
10
10
6,1
5
0
PCr
Esteroides
Figura 3.
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ATB
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Sin embargo, adecuar la dosis no asegura que el agente logre la concentración adecuada en todos los tejidos. La
pobre penetración de los antibióticos en tejidos infectados se asocia a fracaso terapéutico. La escasa penetración de
la vancomicina en el pulmón ha sido evaluada por varios autores [81, 82], evidenciando que los niveles de vancomicina en el tejido pulmonar fueron inferiores a la CIM para S. aureus a las dosis habituales, y que luego de 5 días de tratamiento, la concentración de vancomicina en el líquido epitelial (LE) fue menor de 4 mg/kg en el 36% de los pacientes, con una relación plasma/LE de penetración de 6 a 1. En 1994, Rello y col. [23] comunicaron una mortalidad
sustancialmente mayor dentro de los pacientes con NAV por SARM (54%) (a pesar de ser tratados con vancomicina),
comparada con la mortalidad de la NAV por SASM (2,6%), que recibieron cloxacilina. Posteriormente, estos datos fueron confirmados por González y col. [83], quienes observaron una mortalidad similar a la informada por Rello y col. [23]
para los pacientes con neumonía bacteriémica por SARM tratados con vancomicina. Pero llamativamente, los pacientes con NAV por SASM presentaron una mortalidad significativamente mayor cuando fueron tratados con vancomicina
en lugar de cloxacilina (47% frente a 0%, p < 0,01). Estos datos sugieren que la administración de vancomicina para el
tratamiento de la neumonía por cocos Gram positivos se asocia a mal pronóstico [44], por lo que, si es posible, la vancomicina no debe ser considerada como un agente de primera línea en el tratamiento de la NAV. Se han desarrollado
nuevos fármacos [84], que pueden ofrecer una mejor opción terapéutica para estos pacientes.
7.3. ¿Con qué agente empezamos?
Sin lugar a dudas, la elección del antibiótico debe estar relacionada con la institución y con las particularidades del
paciente. Nosotros recomendamos [40, 44] iniciar la terapia empírica con antibióticos de amplio espectro para pacientes con sospecha de NAV, y luego realizar una reevaluación del plan antibiótico de acuerdo a los resultados de microbiología, enfatizando la necesidad de realizar desescalamientos del espectro cuando esto sea posible a fin de reducir
la presión de selección [3]. Una reciente conferencia internacional de consenso [70] concuerda en que se debe implementar una terapia combinada de antibióticos en la NAV de comienzo tardío donde se sospeche la participación de P.
aeruginosa o SARM.
Es difícil decidir la opción inicial en pacientes que recibieron antibióticos previos. Un nuevo agente antibiótico puede tener mecanismos cruzados de resistencia con antibióticos previos. Es probable que los pacientes que han recibido beta-lactámicos hayan desarrollado resistencia a esos agentes, por lo cual un carbapenem pueden ser una buena
opción de inicio. Si en cambio, el paciente recibió este grupo de antibiótico (carbapenem), las fluoroquinolonas (p.ej: ciprofloxacina) pueden ser empleadas como opción de cambio. Sin embargo, si el paciente recibió quinolonas, los carbapenem no se deben emplear, por la posibilidad de resistencia cruzada [44]. En este último caso, piperacilina/tazobactam
puede ser una opción razonable. En la Figura 4 se esquematiza nuestro esquema de elección del antibiótico inicial en
pacientes que reciben antibióticos.
CBP
P/T
AMK
FQ
CEF
Fig. 4. Elección del antibiótico inicial basada en la exposición previa del paciente a antibióticos. La amikacina (AMK)
funciona como antibiótico de combinación en los casos que lo requieren. CBP: Carbapenem; FQ: Fluoroquinolonas; CEF: Cefalosporinas de tercera o cuarta generación; P/T: Piperacilina/Tazobactam (Modificado de [44]).
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7.4. ¿Qué microorganismos deben estar cubiertos?
Los principales factores de riesgo que pueden determinar la presencia de un agente se han mencionado en el apartado etiología y en la Tabla IV. Puntualmente describiremos que:
En pacientes que desarrollan NAV precoz en ausencia de antibióticos previos, los microorganismos que se aíslan
con más frecuencia son: H. influenzae, SASM, S. pneumoniae y enterobacterias.
P. aeruginosa es frecuente en pacientes con EPOC, en pacientes en ventilación mecánica durante más de 7 días
y tras la exposición previa a antibióticos.
SARM es común en pacientes con ingresos prolongados y antibióticos previos. Además se deberá sospechar en
situaciones endémicas.
Acinetobacter spp. es frecuente en condiciones de mal manejo de la vía aérea y en áreas de alta presión de colonización.
Candida spp. no debe ser considerada como patógeno en pacientes no neutropénicos.
7.5. ¿Qué duración debe tener el tratamiento antibiótico?
La duración del tratamiento es un tema debatido ampliamente, con poco nivel de evidencia científica y con recomendaciones que surgen del consenso de expertos. Las guías de la ATS [37] recomiendan una duración variable del
tratamiento según el microorganismo que se considere, entre 7-14 días para SASM y H. influenzae, mientras que para
P. aeruginosa, Acinetobacter spp. o neumonía necrotizante por Gram negativos ese período se extiende hasta 21 días.
Se han utilizado cursos más cortos de antibióticos con la finalidad de reducir la utilización de antibiótico, disminuir los
costos y evitar la aparición de resistencias [63]. Por otra parte, se emplean periodos prolongados para intentar evitar la
recurrencia de los episodios de NAV. Sin embargo, esta actitud selecciona cepas resistentes, incrementa el riesgo de
efectos adversos y por supuesto los costos, sin prevenir las recurrencias [45]. Nuestro grupo utiliza períodos cortos de
antibióticos administrados a dosis altas, dependiendo de la farmacocinética de los agentes y de su penetración tisular
[44]. Los antibióticos se suspenden a las 72 horas de lograr una resolución clínica (desaparición de la fiebre y cambios
favorables en las características de las secreciones con mejoría de la oxigenación), siendo ésta una conducta estrechamente
ligada a las características particulares del paciente y al microorganismos responsable.
7.6. ¿Qué resultados de microbiología pueden determinar cambio de antibióticos?
Como hemos comentado, la información microbiológica puede resultar de mucha ayuda para elegir el tratamiento
inicial, y sobre todo para modificarlo después, mejorando la relación costo/efectividad del mismo. La posibilidad de realizar una reducción del espectro del antibiótico según los resultados de los cultivos de las muestras obtenidas precozmente,
contribuye fuertemente a evitar el desarrollo de multirresistencia.
Sin embargo, no hay mucha evidencia disponible para valorar el verdadero impacto de esta conducta en la NAV.
Rello y col. [25] evidenciaron un nivel de desescalación del 6,1% en una UCI con elevada presión de colonización por
P. aeruginosa. Este nivel de desescalación se incrementó de forma sustancial en un área con menor presión de colonización, llegando hasta el 38% [3]. La frecuencia de desescalación fue superior en los pacientes con NAV precoz (40%)
respecto de la NAV tardía (12%), y está asociada con el espectro inicial del tratamiento, con la incidencia de microorganismos potencialmente resistentes y con la frecuencia de etiologías desconocidas. Estos hallazgos sugieren que la
obtención de muestras apropiadas para su cultivo antes de iniciar el tratamiento antibiótico es fundamental para modificar (y muchas veces reducir el espectro) el tratamiento empírico inicial.
8. CONCLUSIONES FINALES
La NAV es una entidad frecuente en la UCI, la mortalidad se relaciona estrechamente con el antibiótico inadecuado, cuya incidencia se mantiene inexplicablemente elevada. Ante la sospecha de NAV en un paciente crítico proponemos unas simples reglas (fáciles de recordar), que resumen la esencia de nuestro programa de manejo de la
NAV [44]:
– “Golpea duro”: con el antibiótico de mayor espectro necesario
– “Ve al grano”: utiliza el antibiótico de acuerdo a su farmacodinamia para lograr una concentración tisular efectiva
– “Focaliza, focaliza”: Disminuye el espectro cuando sea posible según los resultados de microbiología, y no prolongues innecesariamente el antibiótico.
– “Escucha a tu hospital”: Utiliza los antibióticos de acuerdo con la información actualizada de los patrones de
sensibilidad de los patógenos de tu unidad.
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CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA
– “Mira a tu paciente”: Individualiza la terapia inicial según las comorbilidades, la exposición previa a antibióticos
y la duración de la ventilación mecánica.
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Capítulo 18
VIGILANCIA DE LA INFECCIÓN NOSOCOMIAL
EN PACIENTES CRÍTICOS: PROGRAMA ENVIN
AUTORES:
Francisco Álvarez Lerma
Hospital del Mar, Universidad Autónoma de Barcelona
1. INTRODUCCIÓN
En los Servicios o Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) se diagnostican entre la cuarta y la quinta parte de todas las infecciones nosocomiales del hospital, en especial aquéllas que tienen mayor impacto en la evolución de los pacientes, como son las neumonías y las bacteriemias [1-3]. La mayoría de las infecciones detectadas en las UCI se relacionan con la utilización de dispositivos que alteran las barreras defensivas naturales y favorecen la transmisión
cruzada de los agentes patógenos [4-6]. En ocasiones las infecciones se presentan en forma de brotes epidémicos, cuyos orígenes son la presencia de reservorios inanimados (ventiladores mecánicos, nebulizadores, sistemas de monitorización) y/o de portadores crónicos entre los trabajadores sanitarios [1, 7, 8]. Paralelamente, en las UCI se observa
la aparición de microorganismos patógenos con elevados patrones de resistencia, asociados a la presencia simultánea
de numerosos factores que facilitan la multirresistencia [9, 10].
La vigilancia de las infecciones nosocomiales constituye en estos servicios un objetivo esencial, tan importante
como la obtención de otros indicadores asistenciales de impacto administrativo (estancias medias, índices de ocupación y mortalidad cruda). La información obtenida con los sistemas de vigilancia de infección, sea cual sea el método
empleado, va a facilitar al personal del hospital, médicos, enfermeras y administradores, el conocimiento de la evolución de las tasas de estas infecciones, así como los cambios en los patrones de sensibilidad-resistencia de los agentes patógenos endémicos de cada UCI. La comparación secuencial de las tasas de infección nosocomial en cada UCI
permite realizar una valoración de la calidad asistencial, introducir medidas de corrección y evaluar las medidas que se
emplean para su control.
Con la intención de facilitar el conocimiento de las tasas de las infecciones adquiridas en UCI, así como la evolución de sus etiologías y los patrones de resistencia, el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad
Española de Medicina Intensiva, Crítica y de Unidades Coronarias (GTEI-SEMICYUC) ha elaborado un programa informático de Vigilancia de Infección Nosocomial para ser aplicados en las UCI de nuestro país, que se conoce con el
nombre de ENVIN-UCI.
2. ANTECEDENTES DEL PROGRAMA ENVIN-UCI
A principios de la década de los 90, la vigilancia de la infección nosocomial se realizaba en nuestro país de forma
irregular y discontinua, ya que solamente se habían publicado tasas de estas infecciones en algunas UCI, con metodologías no comparables y con pacientes cuyas características eran muy diferentes [11-14]. En 1990 una encuesta realizada en 1.005 UCIs europeas (estudio EURONIS) demostró que solo el 19% disponían de sistemas de vigilancia de
infección nosocomial continuos, y que un 32 % disponía de sistemas de vigilancia discontinuos [15]. Paralelamente, en
nuestro país, se había iniciado la vigilancia de infección nosocomial, por iniciativa de la Sociedad Española de Medicina Preventiva, utilizando para ello una metodología de vigilancia transversal o de prevalencia (EPINE). La información
que se generó respecto a pacientes críticos [3, 16] demostró unas tasas de infección nosocomial en UCI extraordinariamente elevadas (21-26%), aunque esos datos estaban sobreestimados por dos razones: en primer lugar porque no
se discriminaban las infecciones nosocomiales adquiridas en las propias UCIs, de aquellas otras que se diagnosticaban en UCI pero que habían sido adquiridas o iniciadas en otros Servicios del hospital y, en segundo lugar, porque la
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metodología de los estudios de prevalencia tienen tendencia a incluir entre los pacientes observados a los más graves,
con mayor estancia hospitalaria, en los que es más frecuente que se detecten infecciones nosocomiales.
A principios de la decada de los 90 confluían todos los factores para la elaboración de un sistema propio de vigilancia de infección nosocomial en pacientes críticos. Por un lado, existía el conocimiento de la importancia de las UCI
en la génesis de infecciones nococomiales, por otro se había formado un grupo de médicos intensivistas interesados
en la patología infecciosa del paciente crítico y finalmente se habían simplificado los medios técnicos que facilitaban el
diseño y distribución de programas específicos de recogida de información. El diseño del protocolo preliminar fue encargado a tres miembros del GTEI-SEMICYUC que presentaron el primer programa ENVIN-UCI en la reunión del grupo del año 1993.
3. CARACTERÍSTICAS DEL PROGRAMA ENVIN
El programa de vigilancia se diseñó en soporte informático, como una herramienta de trabajo de uso libre y gratuito, para el registro de las infecciones nosocomiales de los pacientes ingresados en UCI. Para ello, se definieron inicialmente
cinco módulos de información (datos demográficos, factores de riesgo, microorganismos, infecciones y antibióticos), independientes unos de los otros, aunque interrelacionados para su análisis, que podían cumplimentarse de forma separada y adaptarse a las necesidades de los distintos usuarios. Las posteriores versiones del programa han reducido
los módulos a cuatro y han incorporado la posibilidad de análisis automático de los datos. La última versión, realizada
en el año 2004, ha incluido nuevas variables y ha ampliado las definiciones de las infecciones controladas para converger con el programa europeo de vigilancia de infecciones adquiridas en UCI (HELICS program).
Durante los tres primeros años el programa ha utilizado la base de datos File Maker Pro™, y desde 1997 ha empleado la base de datos Access™ en sus diferentes versiones. Las posibilidades del programa son extraordinariamente amplias, ya que además del control de las infecciones adquiridas en UCI, permite el seguimiento administrativo de
los pacientes, el registro de los microorganismos aislados en cada paciente, incluidas su sensibilidad a los antibióticos
de referencia, así como el control de los antibióticos que se han prescrito para cada enfermo durante su estancia en UCI
o en el hospital. Así mismo, el programa puede adaptarse a las necesidades o posibilidades de cada servicio, limitando o ampliando los periodos de seguimiento, adaptándose a diferentes formas de selección de los pacientes (estudios
de prevalencia o de incidencia), acotando las infecciones objeto de vigilancia a unas concretas (bacteriemias, neumonías), o analizando sólo pacientes con determinados microorganismos patógenos (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii).
Entre las aportaciones de este programa a la Medicina Intensiva de nuestro país destaca la uniformización de las
definiciones utilizadas para identificar las principales infecciones nosocomiales en pacientes críticos así como la aceptación de la densidad de incidencia como la mejor medida para expresar la frecuencia de estas infecciones. El programa fue distribuido de forma gratuita entre todas las UCIs de nuestro país gracias al patrocinio de un laboratorio farmacéutico. Posteriormente se ha extendido su utilización a otras unidades que atienden a pacientes críticos (unidades de
reanimación, unidades coronarias o unidades de quemados).
4. ESTUDIO NACIONAL DE INFECCIONES ADQUIRIDAS EN UCI
Una de las primeras propuestas que siguieron a la elaboración del programa de vigilancia fue la realización de un
estudio de incidencia de infección adquirida en la UCI, prospectivo y multicéntrico, que se conoce con el nombre de Estudio ENVIN-UCI. El registro de datos de forma simultanea se hizo por primera vez en 1994, y desde entonces se viene realizando de forma anual.
Con la finalidad de reducir las cargas de trabajo que supone la realización de este tipo de estudios, y facilitar la participación, el seguimiento de los pacientes se ha limitado a periodos de 1 a 3 meses, y al registro exclusivo de las infecciones adquiridas en UCI relacionadas con instrumentaciones que se concretaron en las neumonías relacionadas
con ventilación mecánica (N-VM), en las infecciones urinarias relacionadas con sondaje uretral (IU-SU) y en las bacteremias primarias (incluidas las de catéter) relacionadas con catéteres vasculares (BP-CVC). Además se registraron las
bacteremias secundarias. La definición de cada una de ellas han seguido los criterios del CDC [17] adaptados a pacientes
críticos.
Se consideraron inicialmente como sujetos de estudio todos los pacientes ingresados en las UCI participantes,
pero desde 1996 se han excluido aquellos que permanecieron ingresados menos de 24 horas ya que se consideró que,
en estos pacientes de corta estancia, el riesgo de adquirir una infección en UCI era pequeño.
Las infecciones objeto de vigilancia se han cuantificado utilizando diferentes medidas de frecuencia en las que el
numerador ha sido idéntico para todas ellas (número de cada una de las infecciones controladas), mientras que los denominadores han sido diferentes (número de pacientes incluidos, numero de pacientes que presentan el factor de ries-
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go relacionado con cada infección, número de días de estancia en la UCI y finalmente número de días en que está presente el factor de riesgo de cada una de las infecciones). En la Tabla I se incluyen las fórmulas utilizadas para el cálculo de las tasas en pacientes con N-VM, que son las mismas que se han utilizado para el resto de infecciones. De todas ellas, la que se relaciona con el número de días del factor de riesgo asociado con cada infección es la que mejor
permite expresar la evolución de las infecciones, ya sea en una UCI concreta en diferentes años, ya sea entre diferentes UCI, aunque esto último no es un objetivo prioritario de los sistemas de vigilancia.
El cálculo de estas tasas en la base de datos que incluye a todos los pacientes de las unidades participantes en el
estudio, ha permitido conocer, desde 1994, las tasas nacionales de las principales infecciones nosocomiales adquiridas en UCIs. Estas tasas son de referencia nacional ya que los pacientes incluidos, aunque no se han seleccionado de
forma aleatorizada, son una excelente representación de los pacientes ingresados en las UCI españolas.
Paralelamente al registro de datos durante los meses propuestos para el estudio nacional, algunas UCI han utilizado el programa de forma continua. Cuando han comparado las tasas anuales obtenidas mediante una vigilancia continua con la obtenida en periodos limitados, de uno a tres meses, se ha observado una buena correlación a partir de
dos meses de seguimiento [18]. Por este motivo se ha propuesto, en los últimos años, el seguimiento de los pacientes
durante dos meses. Sin embargo, para evitar los sesgos estacionales y sobre todo para identificar de forma precoz la
aparición de brotes epidémicos en una unidad concreta, la vigilancia ideal sería aquella que asegurase el seguimiento
de todos los pacientes de riesgo a lo largo de todo el año. En este sentido se han desarrollado dos líneas de trabajo:
a) por un lado se ha insistido en las diferentes reuniones, en los trabajos publicados y en las ponencias realizadas por
distintos miembros del GTEI, sobre la necesidad de incorporar la vigilancia de las infecciones adquiridas en UCI en la
dinámica asistencial de los Servicios, promocionando la figura del médico experto en patología infecciosa y facilitándole
los medios necesarios para realizar dicha función [19, 20], y b) por otro lado, se ha diseñado un sistema de vigilancia
continuo (ENVIN simplificado), ligado de forma automática al programa ENVIN, que permite, con una menor carga de
trabajo, el cálculo de las tasas de las infecciones propuestas para su control, la identificación de los microorganismos
responsables de las mismas y finalmente la evolución de los marcadores de resistencia relacionados con estas infecciones [21].
Los comienzos del estudio ENVIN fueron difíciles, ya que algunos hospitales que manifestaron su interés en participar carecían de la infraestructura informática necesaria para utilizar el programa. Así mismo, la inexperiencia en el empleo de estas nuevas herramientas dificultó el manejo inicial del programa y desanimó a muchos de los interesados. A
pesar de ello, fueron 34 las UCI que aportaron sus datos el primer año y desde entonces el número de UCI adheridas
al programa ENVIN no ha parado de crecer. En la tabla II se muestra el número de UCI que han colaborado cada año
y el número de total de pacientes incluidos. La participación de la mayoría de UCI ha sido constante, pero algunas uni-
Tabla I: Medidas de frecuencia de las neumonías relacionadas con ventilación mecánica. Estudio ENVIN-UCI
Tasa de incidencia N-VM
=
Nº total de N-VM x 100 / Nº total pacientes incluidos
Tasa de incidencia N-VM
=
Nº total de N-VM x 100 / Nº total pacientes con VM
Densidad de incidencia N-VM
=
Nº total de N-VM x 1000 / Nº total días en UCI
Densidad de incidencia N-VM
=
Nº total de N-VM x 1000 / Nº total días en VM
N-VM = neumonías relacionadas con ventilación mecánica; VM = ventilación mecánica.
Tabla II: Número de UCI participantes y pacientes incluidos en cada uno de los años del ENVIN-UCI (1994-2003)
1994
1995
34
30
49
51
49
72
69
67
85
77
Nº pacientes
1.884
1.794
7.151
2.393
3.909
5.460
5.165
5.045
6.869
6.074
Acumulados
1.884
3.678
10.829
13.222
17.131
22.591
27.756
32.801
39.670
45.684
Nº UCIs
1996
1997
1998
169
1999
2000
2001
2002
2003
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dades, por diferentes motivos, lo han hecho de forma esporádica. Hasta el presente más de 100 UCI han participado
en alguna ocasión en el estudio nacional y se dispone de información de mas de 45.000 pacientes.
En los últimos años, el programa ENVIN ha sido reconocido por diferentes instituciones públicas y sociedades científicas como la herramienta básica para realizar el seguimiento y la vigilancia de infecciones nosocomiales en pacientes críticos, lo que ha facilitado la participación en el estudio nacional de unidades especializadas en el tratamiento de
pacientes quemados, unidades coronarias o unidades de reanimación.
5. INFORMACIÓN PROPORCIONADA POR EL ESTUDIO ENVIN-UCI
La información incluida en la base de datos ENVIN-UCI se analiza en tres bloques de resultados. El primero incluye los datos demográficos y las características de la población, en especial los indicadores de gravedad (APACHE II)
y los factores de riesgo (patología de base, días de ventilación mecánica, sondaje uretral, cateter venoso central o catéter arterial), así como el estado vital en el momento del alta de UCI. El segundo incluye un análisis individualizado de
cada infección controlada, en donde se especifican tasas, etiologías y patrones de sensibilidad de los patógenos más
frecuentes. Finalmente, el tercer bloque de información presenta los resultados el consumo de antibióticos, diferenciando los antibióticos utilizados según la indicación (profilaxis, infeccion comunitaria, nosocomial) y la forma en que se
han prescrito (tratamiento empírico o dirigido).
En los últimos años se ha incluido en la presentación de los resultados una tabla con los percentiles de las densidades de incidencia de las infecciones controladas. Así mismo se incluyen los percentiles de los principales factores de
riesgo y de las características más importantes de los pacientes. La comparación de los diferentes indicadores de cada
unidad con los percentiles nacionales permite establecer la sospecha de que en una determinada UCI existe una importante desviación respecto a la media nacional. Este hecho obligaría a la realización de estudios complementarios para
identificar los motivos por los que existe esa desviación.
Cada año se ha realizado un informe que incluye la mayor parte de los resultados del estudio (ver documentos anexos en PDF de los informes de los años 2002 y 2003), que se ha distribuido entre los intensivistas y otros especialistas
interesados en las infecciones nosocomiales. Desde el año 2000 los resultados se publican en la revista oficial de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) [22-24]. Los datos acumulados desde el año 1994 al 2001 han sido publicados en un libro en el que se ha incluido además el manual del estudio (donde
se describen las definiciones utilizadas), el listado de los investigadores que han colaborado en la recogida de información
y las comunicaciones que se han realizado a lo largo de los años con los datos del ENVIN-UCI [25]. Información complementaria sobre el impacto de las infecciones estudiadas en la estancia y evolución de los pacientes ha sido publicada en la revista Infection Control Hospital Epidemiology en el año 2003 [26].
6. FORTALEZAS DEL PROGRAMA ENVIN-UCI
El principal logro del programa ENVIN-UCI ha sido la incorporación de la vigilancia de la infección nosocomial como
una actividad de los Servicios de Medicina Intensiva. El programa ha facilitado el desarrollo de esta función y difícilmente
puede encontrarse una UCI en nuestro país que no realice de forma continua o discontinua la vigilancia de sus infecciones. De hecho en los informes de actividad que se realizan anualmente en muchas UCI es habitual encontrar las tasas de infección nosocomial relacionadas con factores de riesgo como uno más de los indicadores de calidad asistencial de dichos Servicios.
El segundo logro ha sido identificar las tasas reales de la infección adquirida en UCI para cada uno de los hospitales participantes en el programa y para el conjunto nacional. En el primer caso, la presencia de tasas elevadas en algunas unidades ha permitido la identificación de problemas de infraestructura o la detección de brotes epidémicos, lo
que ha supuesto la realización de estudios complementarios que han concluido con la puesta en marcha de obras para
mejorar su infraestructura o con el aumento de las plantillas de personal sanitario. En el segundo caso, el conocimiento de las tasas nacionales ha sido un referente para todos aquellos médicos preocupados por la vigilancia y el control
de las infecciones nosocomiales. En este sentido, los datos del estudio ENVIN se han empleado en los últimos años
para introducir muchas ponencias y artículos en los se comentaban o analizaban diferentes aspectos de las infecciones de pacientes críticos.
El programa ENVIN ha favorecido, así mismo, la incorporación de médicos intensivistas al diseño y realización de
estudios epidemiológicos. En algunos hospitales se han realizado estudios que han permitido identificar reservorios de
patógenos responsables de brotes epidémicos. A nivel nacional, se han estudiado las características de las UCI en las
que Acinetobacter baumannii se presenta en forma de endemia o epidemia, lo que ha permitido proponer medidas intervencionistas con buenos resultados.
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7. LIMITACIONES DEL ESTUDIO ENVIN-UCI
La puesta en marcha del estudio ENVIN ha supuesto vencer numerosas dificultades al tiempo que se han detectado algunas limitaciones que están en vías de solución ya sea mediante la incorporación de nuevas aplicaciones al programa original, ya sea diseñando nuevas estrategias tanto en la recogida como en el análisis y distribución de los datos.
La principal limitación del estudio ENVIN fue, desde sus principios, la dificultad para extraer y analizar, en tiempo
real, la información de un hospital concreto. Para superar esta limitación, desde 1999, el programa incluye una aplicación informática que permite el análisis individual de la información de cada UCI. Esta ampliación de las prestaciones
del programa facilita la obtención de resultados de forma inmediata, una vez finalizada la introdución de los casos correspondientes a cada periodo estudiado. La presentación de los distintos bloques de resultados se realiza mediante
tablas que incluyen los valores de todas las variables que se incluyen en el informe final.
Otra de las limitaciones detectadas fue el retraso en el análisis y distribución de los informes anuales del estudio
multicéntrico. Ello era debido a varios factores, en especial al retraso y errores técnicos en los envíos de los datos. Todas estas dificultades se han solucionado organizando el envío de la información por correo electrónico al responsable
de crear la base única. De esta manera, los informes nacionales de los dos últimos años se han podido distribuir en los
primeros meses del año siguiente al analizado.
Otro problema del estudio ha sido la falta de información en algunas variables importantes. La ausencia de cumplimentación de variables como el nivel de gravedad, los factores de riesgo relacionados con las infecciones controladas o los días de ingreso y alta de UCI impedían la valoración de algunos pacientes. Para superar este sesgo se han
protegido algunas variables de manera que no se puede guardar la información en el programa si no se cumplimentan
las variables consideradas como imprescindibles.
Finalmente, el sesgo de la limitación temporal del sistema de vigilancia, que impide en muchas ocasiones la detección
precoz de brotes epidémicos, se ha solucionado mediante el programa ENVIN simplificado que permite la vigilancia continua de las infecciones nosocomiales con una carga de trabajo menor que la actual.
8. PROPUESTA DE FUTURO
El futuro del programa ENVIN se sitúa en su convergencia con el programa europeo de vigilancia de infección en
pacientes críticos (HELICS program), promovido por la Comunidad Europea (Decisión 2119/98 EC of the European
Parlament and the Council). La versión final del protocolo europeo de vigilancia de infecciones nosocomiales en UCI
fue presentado en Bruselas en diciembre del 2003. El programa incluye la mayoría de las variables que se recogen
en el proyecto ENVIN, y estructura la participación en diferentes niveles que permiten obtener tasas de incidencia de
las principales infecciones, expresadas como densidad de incidencia en relación con los días de exposición a los factores de riesgo, identificar los microorganismos patógenos responsables de las principales infecciones, conocer la
evolución de los marcadores de multirresistencia y controlar el consumo de antibióticos [27, 28]. Estos indicadores son
los mismos que se han obtenido desde hace años en nuestro país. Sin embargo, existen diferencias que se han corregido en el programa ENVIN, y que han dado lugar a la versión conocida con el nombre de ENVIN-HELICS. En esta
última versión se han introducido nuevas variables y se han ampliado las definiciones de las principales infecciones
controladas. El nivel más bajo de participación en el programa HELICS (nivel 1) permite el seguimiento continuo durante todos los días y meses del año, y con algunas variaciones se corresponde con el programa ENVIN simplificado. Los hospitales que han optado por la vigilancia continuada pueden incorporarse a este nivel europeo de vigilancia. Los hospitales que hacen vigilancia intermitente con el ENVIN normal se pueden incorporar al nivel 2 de vigilancia
europea que incluye la vigilancia de neumonías relacionadas con ventilación mecánica, de bacteriemias y del consumo de antibióticos.
Los datos obtenidos con el programa ENVIN-HELICS se analizarán a nivel local (utilizando el programa de análisis que está incorporado en el ENVIN); a nivel nacional, enviando los datos a la base conjunta, lo que permitirá conocer los datos nacionales y finalmente, a nivel europeo, enviando los datos de acuerdo con las definiciones europeas, lo
que permitirá conocer nuestra posición respecto a las de otros países que participan en el programa europeo.
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CAPÍTULO 18: VIGILANCIA DE LA INFECCIÓN NOSOCOMIAL EN PACIENTES CRÍTICOS: PROGRAMA ENVIN
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Capítulo 17
DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA SELECTIVA
AUTORES:
Enrique Cerdá Cerdá
Miguel Angel de la Cal
Inmaculada Alía
Ana Abella
Hospital Universitario de Getafe, Madrid
1. BASES MICROBIOLÓGICAS PARA LA APLICACIÓN DE LA DDS
1.1. La flora humana intestinal normal
Se considera que el cuerpo humano contiene aproximadamente 1013 células y alberga de 1014 a 1015 microorganismos
individuales. La flora normal del intestino contiene más de 400 especies de anaerobios en una concentración total de
1011 a 1012 unidades formadoras de colonias (ufc) por gramo de heces. La flora aerobia sumando los bacilos Gram negativos (BGN) y los cocos Gram positivos (CGP) es inferior a 108 ufc/g de heces y la concentración media de hongos
es inferior a 103 ufc/g. Escherichia Coli es el BGN predominante y entre los CGP el enterococo. Aunque menos del
0,1% de la flora normal está constituida por aerobios la mayoría de las infecciones endógenas son causadas por esta
flora [1].
1.2. Función protectora de la flora normal
La flora humana es muy dinámica y refleja los cambios inducidos por el ambiente, los tratamientos médicos y las
características del huésped y del microorganismo. La estimación cuantitativa de los diferentes microorganismos que se
encuentran en las superficies del cuerpo humano nos ayuda a comprender la patogenicidad, porque es frecuente ver
que los microorganismos más frecuentemente aislados raramente producen enfermedad. Los anaerobios, por ejemplo,
representan el mayor porcentaje de microorganismos aislados en las superficies corporales y solo están involucrados en una pequeña proporción de infecciones. Los agentes antimicrobianos pueden influenciar la flora microbiana del
tracto digestivo cuando son absorbidos parcialmente tras la administración oral o cuando son excretados en la saliva,
bilis, o moco. La actividad residual de muchos antimicrobianos es suficientemente poderosa para interferir el balance
ecológico de la flora intestinal. Esto puede resultar en una colonización por microorganismos exógenos potencialmente patógenos (MPP) en detrimento de la flora endógena previamente existente y en la aparición de flora multirresistente secundaria al uso abusivo de antibióticos parenterales. Esos MPP son microorganismos aerobios o anaerobios que
pueden ser parte de la flora normal de muchas personas sin causar signos clínicos de infección [2].
Sin embargo, si la resistencia contra la infección está disminuida (como en los pacientes con neutropenia), o si alcanzan a tener un número elevado (por efecto de los antimicrobianos sobre otros microorganismos), puede desarrollarse
la infección. En este concepto llamado de resistencia a la colonización está basada la DDS: la flora intestinal anaerobia tiene un efecto protector contra la colonización por bacilos aerobios Gram negativos (BAGN). Si esta flora anaerobia se elimina aumenta la colonización por BAGN con el consiguiente riesgo de infección, especialmente en pacientes
críticos. El objetivo de la DDS es eliminar esa flora de BAGN y hongos del tracto digestivo sin influir en la flora anaerobia, así como impedir la aparición de flora multirresistente [3].
Existen muchos experimentos realizados en voluntarios sanos que demuestran los cambios de la flora intestinal tras
la administración de antimicrobianos, así por ejemplo la administración de cefotaxima y clindamicina produce una elevación de las concentraciones fecales de enterococos y hongos.
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1.3. Los cambios en la flora normal
En diversos estudios se observó que cultivos de vigilancia realizados a los pacientes tras el ingreso en la UCI mostraban cambios en la flora a lo largo del tiempo. Si al ingreso la prevalencia de Gram negativos oro faríngeos era del
23% a los 10 días ya era del 80%. En heces, la prevalencia de Gram negativos diferentes del E. coli fue del 20% y alcanzó el 79% en 15 días. Posteriormente se observó que en el 75,6% de las infecciones desarrolladas el mismo microorganismo se encontraba previamente en los cultivos de vigilancia. Además de la gravedad de la enfermedad subyacente, la administración parenteral de antibióticos es el principal mecanismo que favorece la adquisición de flora
hospitalaria a través de la presión ejercida contra la flora previa del paciente [2].
2. CLASIFICACIÓN PATOGÉNICA DE LAS INFECCIONES [4]
2.1. Flora potencialmente patógena
Las muestras de vigilancia (frotis orofaríngeo y frotis rectal) obtenidas al ingreso del paciente y una o dos veces por
semana permiten conocer la existencia de flora potencialmente patógena en el principal reservorio humano, el tracto
digestivo. El análisis de la interacción entre los datos obtenidos de las muestras de vigilancia y las muestras clínicas permite la categorización de los microorganismos y las infecciones en tres diferentes grupos. Existen 14 MPP con mayor
capacidad infectante que el resto de la flora humana. Entre la flora comunitaria, que nosotros detectaremos en las
muestras de vigilancia al ingreso del paciente previamente sano tenemos: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y especies de Candida. Tras el ingreso hospitalario de los pacientes o en enfermos crónicos que se han agudizado y reingresan podemos observar el cambio de flora en las muestras de vigilancia o clínicas, siendo más frecuente la aparición de la flora hospitalaria como Klebsiella,
Proteus, Morganella, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Acinetobacter y Pseudomonas spp.
2.2. Infecciones primarias endógenas
Las infecciones más frecuentes en las Unidades de Cuidados Intensivos son las infecciones primarias endógenas
causadas por MPP que portaba el enfermo, al ingreso en la UCI, en las muestras de vigilancia (si procede de la comunidad el paciente portará la flora comunitaria comentada anteriormente, y si procede del hospital o de otros hospitales
la flora hospitalaria o nosocomial). Esas infecciones ocurren precozmente tras el ingreso (neumonía por Staphylococcus de los primeros días de un paciente traumatizado previamente sano, por ejemplo, o infección bronquial por Klebsiella de un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica reagudizada).
2.3. Infecciones secundarias endógenas
Las infecciones secundarias endógenas son causadas invariablemente por MPP hospitalarios, que no tenía el enfermo al ingreso en las muestras de vigilancia y ocurren más tardíamente durante la estancia del paciente en la UCI.
Generalmente el paciente se coloniza en orofaringe o recto pasados 7 o 10 días, estado de portador, se produce el sobrecrecimiento bacteriano y finalmente la infección (por ejemplo neumonía por una Pseudomonas aparecida 7días tras
el ingreso en las muestras de vigilancia y que el día 14 desarrolla la infección). Este tipo de infecciones son aproximadamente un tercio de las detectadas en la UCI.
2.4. Infecciones exógenas
Son las menos comunes (20%), y pueden ocurrir durante la estancia del paciente en la UCI, causadas por flora hospitalaria y sin desarrollar previamente el paciente un estado de portador. Un ejemplo típico son las infecciones respiratorias por Acinetobacter producidas por una contaminación del equipo respiratorio o una aspiración traqueal sin medidas de higiene adecuadas.
3. OBJETIVOS DE LA DDS. COMPONENTES Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN [5]
3.1. Principios de la DDS
La política que se establece con la DDS se basa en tres principios:
1. Se clasifica a los microorganismos por su virulencia, no por la tinción de Gram. Los microorganismos que son
objetivo de la DDS son los bacilos aerobios Gram negativos, S. aureus, y hongos. Los microorganismos de baja
virulencia como Streptococcus viridans, Enterococci, Staphylococcus coagulasa negativo y anaerobios no son
combatidos porque generalmente no producen infecciones graves.
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2. El criterio definitorio de estado de portador para los pacientes permite asegurar los tipos de infecciones que
ocurren en los pacientes críticos.
3. La DDS efectiva mantiene a los pacientes libres de bacilos aerobios Gram negativos, con la consiguiente reducción
de endotoxinas intestinales que pueden ser absorbidas y deteriorar la inmunidad de los pacientes críticos.
3.2 Componentes de la DDS
1. Un antibiótico parenteral, generalmente cefotaxima 1g/8 horas durante los tres o cuatro primeros días tras el ingreso del paciente en UCI, para prevenir las infecciones primarias endógenas.
2. Antimicrobianos seleccionados no absorbibles como la polimixina E, tobramicina y anfotericina B (PTA) aplicados tópicamente en oro faringe y estómago durante la estancia en UCI para prevenir las infecciones secundarias endógenas. La mezcla de antibióticos en gel de Orabase al 2% se aplica, tras la higiene orofaríngea, cuatro veces al día 0.5 g con los dedos enguantados. La solución con 100 mg de polimixina E, 80 mg de tobramicina
y 500 mg de anfotericina se administra en 9 ml por la sonda nasogástrica cuatro veces al día.
3. Medidas de higiene estrictas para prevenir las infecciones exógenas.
4. Muestras de vigilancia de orofaringe y recto para distinguir los tres tipos de infecciones y monitorizar la eficacia
de la DDS.
5. La DDS en las endemias de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM): Recientemente se ha incorporado
esta técnica en nuestra UCI en la lucha contra el SARM, endémico en muchos hospitales, consistiendo en añadir a la fórmula tradicional de la DDS la administración de vancomicina al 4% en la pasta orofaríngea y vancomicina 500 mg / 6 horas en la solución digestiva.
3.3. Aplicación de la DDS
1. Los pacientes de estancias prolongadas en UCI y sometidos a procedimientos invasivos continuadamente son los más
susceptibles a las infecciones, por este motivo en nuestra experiencia de la UCI y Unidad de Grandes Quemados
(UGQ) del Hospital Universitario de Getafe se administra DDS a los pacientes que cumplen los siguientes criterios:
a) Pacientes con crecimiento positivo en alguna muestra de microorganismos multirresistentes, considerando
multirresistentes entre los Gram positivos al SARM y entre los Gram negativos a las enterobacteriáceas,
Pseudomonas y Acinetobacter que hayan desarrollado resistencia a una o más familias de antibióticos.
b) Todos los pacientes en los que se estime intubación traqueal con duración mayor de 72 horas.
2. Forma de administración a los pacientes: La aplicación de la pomada a la orofaringe requiere en el paciente con
intubación orotraqueal:
a)
b)
c)
d)
Retirar el mordedor o el tubo de Mayo
Lavar la boca con Clorhexidina 0,1% diluida en agua
Aplicar la crema de DDS por encías, paladar, parte interna de mejillas etc., con los dedos de la mano enguantados
Fijar de nuevo el tubo orotraqueal
Y en el paciente sin intubación endotraqueal lavar la boca y aplicar la crema como anteriormente.
La aplicación de la solución digestiva requiere en los pacientes con sonda nasogástrica (SNG):
Si tiene la SNG a bolsa o aspiración:
a)
b)
c)
d)
Administrar la solución por la SNG
Lavar la sonda con 20 ml de agua
Pinzar la sonda durante 30 minutos
Conectar la SNG a bolsa o aspiración
Si tiene nutrición enteral:
a) Parar la infusión de nutrición enteral y lavar la sonda con 20 ml de agua
b) Administrar la solución por la SNG, lavando después con otros 20 ml de agua
c) Interrumpir la dieta durante 60 minutos
Si los pacientes no tienen SNG se administra la solución diluida en agua por vía oral, coincidiendo con la aplicación de la pomada y después del desayuno (9 horas), merienda (17 horas), y noche (23 horas). Si el paciente se queja de mal sabor se pueden edulcorar las mezclas, por parte del Servicio de Farmacia que prepara la DDS, con el fin de
facilitar la administración.
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Existen incompatibilidades con el sucralfato dada la capacidad de la inactivación de este fármaco sobre algugunos
antibióticos de los empleados en la DDS, por lo que no es adecuado su uso en los pacientes con DDS.
4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LA DDS
La DDS es el método más extensamente estudiado para la prevención de la infección en los pacientes de las UCIs.
Se han publicado siete revisiones sistemáticas (Vanderbrouk-Gra 1991; SDD Group 1993; Heyland 1994; Kollef 1994;
Hurley 1995; Nathens 1999; D’Amico 1998) y la revisión de Bonten y col. [3], y continúa la controversia sobre su utilización como tratamiento rutinario en las UCIs. La preocupación acerca del riesgo de la aparición a largo plazo de la resistencia a los antibióticos es determinante en los documentos más importantes sobre la prevención de las infecciones.
Muy recientemente la Cochrane Library [6] realizó una nueva revisión sistemática de todos los ensayos clínicos publicados hasta septiembre de 2003. Específicamente, la pregunta más importante que quedó sin responder en los ensayos clínicos aleatorios (ECA) existentes y en los meta-análisis anteriores fue si diferentes formas de profilaxis antibiótica (es decir, la profilaxis con antibióticos de uso local o la profilaxis que utiliza una combinación de medicamentos
locales y sistémicos) son eficaces para reducir la mortalidad general. Se incluyeron 36 ECA, de los cuales 17 (4.295 pacientes) compararon el tratamiento con antibióticos sistémicos y locales frente a ningún tratamiento o placebo. 13 ECA
(1.597 pacientes) compararon el tratamiento local con ningún tratamiento o placebo y 6 ECA (1.056 pacientes) compararon
el tratamiento con antibióticos locales y sistémicos frente al tratamiento con antibióticos sistémicos solamente.
4.1. Resultados sobre la infección de las vías respiratorias
Los resultados de 32 ECA que incluían 5.185 pacientes estuvieron disponibles para el análisis de los efectos de diferentes tipos de profilaxis antibiótica sobre las infecciones del tracto respiratorio (ITR). La frecuencia de ITR fue del 16%
entre los pacientes tratados y del 36% entre los controles en los ECA que utilizaron una combinación del antibiótico local más antibiótico por vía sistémica, y del 17% y 30% respectivamente, en los ECA que evaluaron la efectividad de la
profilaxis local. Los resultados indican un fuerte efecto protector en los ECA donde se evaluó la combinación del tratamiento local y sistémico (OR = 0,35; IC 95%: 0,29-0,41). Cuando se consideró la profilaxis local (OR = 0,52; IC 95%:
0,43-0,63) surgió una protección significativa. El efecto fue más fuerte en los ECA donde los antibióticos locales se evaluaron contra ninguna profilaxis (OR = 0,37; IC 95%: 0,29-0,48). Estos resultados indican que es necesario tratar cinco
(IC 95%: 4-5) u ocho (IC 95%: 6-11) pacientes para prevenir una infección.
4.2. Resultados sobre la mortalidad
Se dispuso de 36 ECA con 6.922 pacientes. La mortalidad fue del 24% entre los pacientes tratados y del 29% entre los controles en los ECA que utilizaron una combinación de antibióticos locales y sistémicos; mientras que fue del
26% en ambos grupos en los ECA que evaluaron la efectividad de la administración local de antibióticos. La odds ratio
fue menor que la unidad en 26 de 38 comparaciones, pero alcanzó significación estadística convencional en dos ECA
(Lenhart 1994; de Jonge 2003); ningún ensayo mostró un efecto perjudicial de la profilaxis antibiótica.
Los resultados indican una reducción significativa de la mortalidad que se puede atribuir al uso de una combinación de tratamiento local y sistémico (OR = 0,78; IC 95%: 0,68-0,89). Esto sugiere que es necesario tratar 21 pacientes (IC 95%: 14-43) (suponiendo un riesgo inicial del 29%, promedio entre los pacientes control) para evitar una muerte. Por otro lado no surgieron efectos del tratamiento cuando se analizaron los ECA que evaluaban los antibióticos de
uso local (OR = 0,97; IC 95%: 0,81-1,16).
Esta revisión confirma que el uso de la combinación de antibióticos locales y sistémicos reduce la mortalidad general de forma significativa. Este efecto del tratamiento parece importante desde el punto de vista clínico y de la salud
pública (en cuanto a las implicaciones terapéuticas para la atención de pacientes con ventilación mecánica en las UCIs)
y es también pertinente desde el punto de vista científico, ya que indica las direcciones futuras que debe tomar la investigación en este campo.
4.3. Resultados en poblaciones especiales
En poblaciones de pacientes críticos especialmente susceptibles a la infección, como son los grandes quemados,
se ha realizado recientemente en nuestra Unidad de Grandes Quemados, [7] un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, administrando la fórmula tradicional de DDS a un grupo de pacientes ingresados y comparándola con otra población de pacientes similar a los que se les administró placebo. Se observó una reducción absoluta del riesgo de muerte
de 17% en el grupo tratado (mortalidad del grupo placebo de 26% frente a 9% en el grupo DDS). El riesgo relativo de
muerte fue de 0,36 (IC 95%: 0,14-0,92), precisando tratar a 6 enfermos para conseguir salvar una vida, unos resulta-
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dos significativos estadísticamente. Se observó una disminución significativa también de las neumonías de 32,6 neumonías por 1.000 días de ventilación mecánica en el grupo placebo frente a 17,8 en el grupo DDS (p < 0,05); este resultado se obtuvo debido a la desaparición de las neumonías primarias endógenas en el grupo tratado, concluyéndose que en los pacientes grandes quemados la DDS reduce la mortalidad y la incidencia de neumonías primarias
endógenas.
5. COMPLICACIONES DE LA DDS
Los que han sido escépticos acerca de la efectividad de la profilaxis antibiótica, principalmente en base a un efecto perjudicial en cuanto a la resistencia a los antibióticos, deben considerar cuidadosamente los resultados de la Colaboración Cochrane. Además, se dispone en la actualidad de nueva información importante de un ensayo aleatorio grande publicado por de Jonge en 2003 [8], que fue el primero en estar diseñado formalmente para evaluar de forma fiable
la aparición de resistencia a los antibióticos por medio de la asignación al azar de las UCIs en lugar de los pacientes,
y del control de las unidades durante más de dos años después del inicio del uso de tratamientos: de Jonge y col. informaron que ningún paciente se infectó con SARM. Solamente se infectó el 1% con enterococcus resistente a vancomicina (ERV), y en el 16% y 26% (en pacientes con DDS y control respectivamente) apareció una infección con bacterias Gram negativas resistentes a la ceftazidima, el ciprofloxacino, el imipenem, la polimixina E y la tobramicina.
Muy recientemente, en nuestra Unidad de Cuidados Intensivos polivalente del Hospital Universitario de Getafe, se
ha evaluado el resultado de la administración continuada de la DDS [9] a los pacientes intubados más de 72 horas, durante dos años, sobre la aparición de microorganismos multirresistentes, tanto en las muestras microbiológicas clínicas
como en las muestras de vigilancia (frotis oro faríngeo y frotis rectal al ingreso y semanal). Se estudió la evolución de
la flora existente en la Unidad y la aparición de cepas de SARM, ERV, entero-bacteriáceas resistentes a cefalosporinas
de tercera generación, aminoglicósidos, o ciprofloxacino, Pseudomonas spp. resistentes a cefalosporinas antipseudomónicas, aminoglicósidos o ciprofloxacino, Acinetobacter spp., y microorganismos con resistencia no intrínseca a colistina. La población de pacientes estudiada fue de 431 (25% del total de pacientes ingresados en ese periodo de tiempo), con un 66% de varones, un promedio de 42 del SAPS II al ingreso, y un 70% de pacientes médicos. La estancia
media del grupo fue de 11 días y sobre una mortalidad prevista de 35% de acuerdo al SAPSS II, se observó un 26% de
fallecimientos. El 25% de los pacientes estudiados desarrollaron una colonización por uno o más organismos resistentes durante el tiempo de estudio, tardando un promedio de 10 días en producirse la colonización desde el ingreso. El
microorganismo que más frecuentemente colonizó a los pacientes fue la Pseudomonas spp. (37 pacientes en muestras clínicas y 53 en muestras de vigilancia con 23 pacientes infectados, 5,3% del total). Los bacilos aerobios Gram negativos colonizaron a 8 pacientes en muestras clínicas y 34 en muestras de vigilancia, con 5 pacientes infectados (1,2
%). El SARM colonizó a 2 pacientes en muestras clínicas y 6 en muestras de vigilancia sin infectar a ninguno y el Acinetobacter spp. tampoco produjo infecciones y colonizó a 1 paciente en muestras clínicas y 2 en muestras de vigilancia. Globalmente las infecciones producidas por los microorganismos resistentes fueron 31 en 24 pacientes (5,6% del
total y 22% de los colonizados) y en su mayoría fueron urinarias (17). El 61 % de las infecciones fueron endógenas secundarias y el 39 % fueron exógenas. Las conclusiones del estudio fueron que el nivel de colonización por el microorganismo más frecuentemente aislado Pseudomonas spp. es intermedio y representa la causa primaria de infecciones
adquiridas en nuestra UCI con el uso de la DDS. El nivel de colonización por bacilos Gram negativos aerobios es bajo
y no tiene impacto clínico, y la colonización con SARM es muy baja con el uso de la DDS y no se aprecia la aparición
de EVR o GISA.
6. NUEVOS DESARROLLOS DE LA DDS: LA DDS FRENTE AL SARM
El SARM se ha convertido universalmente en un problema epidemiológico. A pesar de la puesta en práctica de las
medidas tradicionales de aislamiento e higiene la prevalencia del microorganismo está aumentando en todos los países. Ante el fracaso de los intentos realizados hasta ahora en la erradicación del SARM parece llegado el momento de
concentrar los esfuerzos en la identificación de la población con riesgo de desarrollar infección debido a este microorganismo [10].
La nueva estrategia diseñada consiste en la realización de cultivos de vigilancia para detectar portadores de SARM
combinándolo con la administración enteral de vancomicina. Existen dos experiencias publicadas en donde se muestra la eficacia de estas medidas: Silvestri y col. [11] describieron el control de un brote de SARM usando el método comentado.
En nuestra UCI polivalente basados en las experiencias publicadas en las que se había usado la DDS con éxito
para erradicar un brote de Gram negativos multirresistentes y otra experiencia con el empleo eficaz de la vancomicina
enteral para erradicar el Clostridium difficile hemos desarrollado un nuevo protocolo de DDS con vancomicina para con-
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trolar la endemicidad del SARM [12]). Durante 49 meses se estudió a todos los pacientes con ventilación mecánica esperada mayor de 3 días, en tres periodos temporales consecutivos. Durante el periodo 1 (1 de julio de 1996 a 30 de abril
de 1997) se aplicaron las medidas tradicionales de higiene y aislamiento a todos los pacientes. En el periodo 2 (1 de
mayo de 1997 a 30 de septiembre de 1998) además de las mismas medidas higiénicas se obtuvieron muestras de vigilancia de orofaringe, recto y heridas o úlceras de presión al ingreso y una vez por semana. Si algún paciente era identificado como portador de SARM se le aislaba y se le administraba la DDS compuesta de pasta orofaríngea de vancomicina al 4% y solución digestiva con 500 mg. de vancomicina cada 6 horas. En el periodo 3 (1 de octubre de 1998 a
31de julio de 2000) a todos los pacientes que se preveía que necesitarían más de 3 días de ventilación mecánica se
les administraba la DDS con vancomicina además de realizarle los controles microbiológicos descritos. En total se estudiaron a 799 pacientes, 140 en el periodo 1, 258 en el periodo 2 y 401 en el periodo 3. La incidencia de pacientes con
muestras clínicas positivas para SARM fue de 31% en el periodo 1, 14% en el periodo 2 y 2% en el periodo 3. Si consideramos las tasas de incidencia de SARM en las muestras de vigilancia observamos que en el periodo 2 fue de 20%
de los pacientes y en el periodo 3 fue de 10%.
Las conclusiones que se obtienen de estos resultados son que la administración preventiva de DDS con vancomicina a la población en riesgo fue más efectiva que el tratamiento de los portadores identificados. Además no se observó la aparición de EVR o GISA.
En poblaciones de pacientes críticos especialmente susceptibles a la infección como los pacientes grandes quemados también se ha desarrollado últimamente una experiencia, con DDS con vancomicina, en nuestra Unidad de
Grandes Quemados con el fin de hacer frente a la endemia de SARM [13].
Se estudiaron dos periodos consecutivos de tiempo. El periodo 1 abarcó desde el 1 de mayo de 1997 hasta el 31
de enero de 2000 y el periodo 2 abarcó desde el 1 de febrero de 2000 hasta el 31 de diciembre de 2002. En el periodo
1 (223 pacientes) se practicaron las medidas de aislamiento e higiene recomendadas y se obtuvieron de todos los pacientes ingresados muestras con torunda nasal, orofaríngea y rectal al ingreso y dos veces por semana. En el periodo
2 (274 pacientes) además de lo descrito se administró a todos los pacientes la DDS con vancomicina. Comparando la
incidencia de SARM adquirido en la UGQ en el periodo 2 frente al periodo 1 observamos un riesgo relativo de 0,28 (IC
95% 0,17 a 0,45) para las muestras de vigilancia y para las muestras clínicas, lo cual revela un descenso significativo
en la adquisición del microorganismo al administrar la DDS. No hubo ningún caso de ERV ni de GISA. Si analizamos
la localización de las muestras clínicas positivas a SARM durante los dos periodos observamos que los aspirados traqueales positivos para SARM disminuyeron de 27 en el periodo 1 a 1 en el periodo 2. Las muestras sanguíneas positivas en el periodo 1 fueron 18 y en el periodo 2 fue 1 solamente. En los frotis de quemaduras que se realizan dos veces a la semana, se obtuvieron 37 positivas para SARM en el periodo 1 frente a 4 en el periodo 2.
La conclusión que se desprende de estos resultados es que la administración de DDS con vancomicina es eficaz
en el control del SARM sin asociarse a la aparición de resistencias a la vancomicina.
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Tratamiento de soporte
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Capítulo 20
TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO
AUTORES:
Ramón Díaz-Alersi
Hospital Universitario Puerto Real, Cádiz
1. FISIOPATOLOGÍA
La sepsis y el shock séptico cursan con una gran disminución de la resistencia vascular sistémica y con una anómala distribución del flujo sanguíneo. En más del 90% de los pacientes tratados agresivamente con fluidoterapia hasta asegurar la ausencia de hipovolemia, el gasto cardiaco es normal o elevado. A pesar de ello, diversos estudios clínicos y experimentales han demostrado que en la sepsis existe tanto una disfunción sistólica biventricular, que se
manifiesta por una fracción de eyección disminuida, como una disfunción diastólica (compliancia ventricular anormal),
con un aumento de los volúmenes telesistólico y telediastólico. Este patrón característico aparece en las primeras 24
horas del comienzo de la sepsis. El mecanismo que causa estas alteraciones es complejo, aunque probablemente no
implica una isquemia miocárdica, ya que la producción de lactato no se encuentra alterada en el lecho coronario. Estudios en animales han implicado a numerosos factores, como edema miocárdico, alteraciones del sarcolema, alteraciones en el metabolismo del calcio y producción de mediadores inflamatorios.
El volumen intravascular efectivo está reducido en los pacientes sépticos y es la causa principal de su inestabilidad hemodinámica; en los pacientes que no han recibido una carga de líquidos apropiada, el shock séptico puede presentarse como un estado hipodinámico, con gasto cardiaco disminuido. Son múltiples los factores que causan esta disminución del volumen intravascular. La disminución del tono vascular afecta tanto al lecho arterial como al venoso,
dando lugar a congestión de los vasos de gran capacitancia. Esta disminución es mayor en las zonas afectadas por la
inflamación, en las cuales hay además una mayor apertura de los shunts arteriovenosos, disminuyendo así el área
transversal del lecho capilar total. Los cambios en el tono varían de un lecho vascular a otro, resultando en una anómala distribución del flujo sanguíneo. Existe además una disminución de la sensibilidad a las catecolaminas, dando lugar a un aumento en la liberación de estas sustancias y a una regulación a la baja de los receptores alfa-adrenérgicos.
Existe un aumento de la permeabilidad capilar que favorece la fuga de líquido hacia el tercer espacio. También hay una
alteración de la permeabilidad de la membrana celular al sodio que favorece el flujo de líquido hacia el espacio intracelular, probablemente mediada por el TNF alfa [1].
En todas las formas de shock distributivo las concentraciones de catecolaminas plasmáticas están muy elevadas
y el sistema renina-angiotensina activado. La vasodilatación parece pues debida a un fallo del músculo liso vascular para
contraerse.
Parece que los mecanismos que producen vasodilatación y resistencia a los vasopresores son hasta cierto punto
comunes en todos los tipos de shock distributivo. Hay en especial tres que se consideran especialmente implicados: la
activación de los canales de potasio sensibles al ATP en la membrana plasmática de las células musculares vasculares, la activación de la forma inducible de la sintetasa del óxido nítrico y la deficiencia de vasopresina [2].
La disrregulación de la síntesis de óxido nítrico causa defosforilación de la miosina y vasodilatación. Además, la síntesis de óxido nítrico y la acidosis metabólica activan los canales de potasio dependientes de ATP y de calcio en la
membrana plasmática de las células musculares vasculares; ésto resulta en una hiperpolarización de la membrana que
impide que el calcio entre en las células (mecanismo mediado por la noradrenalina y la angiotensina II) y la producción
de vasoconstricción.
A pesar de la hipotensión, las concentraciones plasmáticas de vasopresina son bajas en el shock establecido, probablemente por una liberación masiva de esta hormona en las fases iniciales con vaciamiento de los depósitos. Esto
hace que los niveles sean insuficientes para mantener una presión arterial normal a través de varios mecanismos, en
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uno de los cuales está de nuevo implicado el óxido nítrico, ya que la vasopresina tiene una acción opuesta a éste sobre los canales de potasio ATP-dependientes. A causa de este déficit de vasopresina, no hay regulación a la baja de
sus receptores como ocurre con los adrenérgicos, y la vasopresina exógena tiene acción sobre la presión arterial a dosis que no afectan a sujetos sanos [2].
Aunque el gasto cardiaco está aumentado en la sepsis, el flujo no está distribuido uniformemente en los diversos
lechos vasculares. Existe una reducción del flujo en el músculo miocárdico y esquelético y, sobre todo, en estómago,
duodeno, intestino delgado y páncreas. El flujo en los lechos cerebral y renal suele estar preservado.
La reducción del flujo de la mucosa ileal y gástrica es un hallazgo constante en la sepsis. El intestino es muy sensible a la disminución de la perfusión tisular, y el mecanismo de contracorriente hace a los villi especialmente sensibles
a la isquemia. Ciertos estudios han vinculado este fenómeno con la disfunción orgánica progresiva, causada por la traslocación bacteriana [1].
Tras los estudios de Shoemaker [30, 32] se asumió que los pacientes sépticos tenían un déficit de oxígeno, oculto
o no, considerándose las elevadas cifras de lactato presentes en ellos como un marcador de este déficit. Estas cifras
han sido usadas además para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento destinado a incrementar
el transporte de oxígeno. Sin embargo, estudios recientes sugieren que ambos postulados son incorrectos.
La sepsis es un estado hipercatabólico en el que hay un aumento del trasporte de glucosa hacia la célula, con aumento de la glucólisis, la gluconeogénesis y la glucogenolisis. La glucólisis se realiza con mayor rapidez que la necesaria para el metabolismo oxidativo y, así, parte del piruvato producido no puede ser metabolizado en el ciclo de Krebs,
acumulándose y convirtiéndose en lactato. Esto se considera actualmente como la causa principal de la elevación de
las cifras de lactato, hipótesis que estaría avalada porque la relación L/P es normal en la sepsis [33], mientras que numerosos estudios clínicos y experimentales han sido incapaces de demostrar un aumento del consumo de oxígeno en
pacientes o animales adecuadamente resucitados con líquidos. Estos datos cuestionan la validez científica del tratamiento
encaminado a aumentar el trasporte de oxígeno a unos niveles surpranormales en pacientes sépticos. De hecho, hay
al menos cuatro estudios que sugieren que este enfoque puede ser perjudicial [34-37].
2. TRATAMIENTO HEMODINÁMICO
2.1. Principios básicos
El shock séptico requiere una reposición de volumen rápida y vigorosa. Recientemente, el estudio de Rivers y col.
[6] demostró un aumento de la supervivencia de los pacientes tratados agresivamente durante las primeras seis horas,
incluso antes de su ingreso en una UCI. El algoritmo utilizado para el tratamiento de estos pacientes se muestra en la
figura 1. Aunque el modo de realizar este tratamiento precoz puede ser discutido, parece indudable que la disminución
de la mortalidad está directamente relacionada con la agresiva y precoz reposición de líquidos. Así, la principal diferencia
entre los pacientes incluidos en el grupo de tratamiento precoz y los controles fue una media de administración de fluidos de unos 1.500 mL más durante las primeras seis horas [38].
El tratamiento debería guiarse mediante parámetros que reflejen la perfusión orgánica y tisular. Así, la reposición
de volumen debe mantenerse hasta alcanzar objetivos clínicos que reflejen el volumen intravascular. El trasporte de oxígeno debe garantizarse manteniendo una saturación arterial y una concentración de hemoglobina adecuadas, usando
agentes vasoactivos para alcanzar objetivos fisiológicos y clínicos.
Los pacientes con sepsis grave o shock séptico deben tratarse en una unidad de cuidados intensivos. Deben tener monitorizado el ECG de forma continua, así como la pulsioximetría y la diuresis. De manera intermitente pero frecuente, deben realizarse pruebas de laboratorio como gases arteriales, ionograma, hemograma, estado de la coagulación y concentración de lactato. En los estados de shock, la medición de la presión arterial mediante manguito es
poco fiable, obligando a la medición directa mediante cateterización de una arteria. Estos catéteres también permiten
medidas latido a latido, de manera que las decisiones terapéuticas se basan en información inmediata y reproducible.
También facilitan la administración de grandes volúmenes de líquido y de agentes vasoactivos e inotrópicos. La cateterización derecha del corazón puede ser necesaria para la valoración de aquellos pacientes que no han respondido
adecuadamente a la reposición de volumen, ya que los cambios hemodinámicos en el shock séptico ocurren rápidamente y la evaluación no invasiva frecuentemente estima de manera incorrecta las presiones de llenado y el gasto cardiaco.
2.2. Objetivos del soporte hemodinámico en los pacientes sépticos
Dado que el shock representa un fallo del sistema circulatorio para mantener un adecuado transporte de oxígeno y
el metabolismo oxidativo, causando disfunción celular y orgánica, el objetivo último del tratamiento debe ser la restauración de la perfusión tisular y la normalización del metabolismo celular. El shock séptico es un tipo de shock distributivo y
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la hipoperfusión es debida no sólo a la hipotensión, sino también a una distribución anómala de un gasto cardiaco que
suele estar aumentado. Por tanto, el tratamiento hemodinámico debe considerar el estado de la circulación tanto global
como regional. Esta complejidad de la hemodinámica en la sepsis hace que los objetivos terapéuticos sean mucho más
difíciles de definir que en otros tipos se shock en los que la hipoperfusión global es la patología predominante. Para complicar aún más las cosas, los mediadores de la sepsis pueden perturbar el metabolismo celular, conduciendo a una utilización del oxígeno y de otros nutrientes de forma inadecuada, a pesar de una correcta perfusión, por eso no se puede
esperar que la corrección de las alteraciones hemodinámicas corrija totalmente esas otras alteraciones.
Aunque la complejidad del shock séptico ha producido mucha confusión y controversia, es posible formular una aproximación básica a su tratamiento hemodinámico, centrándose en que los principios básicos son más importantes que
las recomendaciones específicas, que irán cambiando a medida que la fisiopatología de la sepsis vaya siendo mejor
comprendida. De esta manera, aunque puede discutirse qué parámetros reflejan más eficazmente los efectos del tratamiento hemodinámico, está bastante claro que esos efectos pueden seguirse mediante una combinación de parámetros.
De igual manera, aunque los objetivos específicos sean discutibles, el principio de que deben definirse los objetivos del
tratamiento y evaluar los resultados de manera dinámica no lo es. A pesar de la evolución del tratamiento a medida que
se conoce mejor la fisiopatología de la sepsis, la noción de que el tratamiento debe dirigirse hacia objetivos definidos y
específicos permanece como un principio fundamental [4].
2.2.1. Índices de perfusión global
El principal índice de perfusión global es la presión arterial media, preferiblemente a la sistólica, ya que refleja mejor la presión de perfusión orgánica. La hipotensión se define por unas cifras menores a 60 mm Hg, aunque los pacientes
previamente hipertensos pueden sufrir hipoperfusión orgánica con cifras inferiores en 40 mm Hg a su presión habitual,
incluso aunque estas sean superiores a 60 mm Hg.
Otros indicadores de hipoperfusión global son la oliguria, la alteración del sensorio, el retraso en el relleno capilar
y la frialdad cutánea.
Aunque, debido a que refleja también alteraciones metabólicas, las cifras de lactato arterial no reflejan exactamente
la hipoxia tisular, el aumento de su concentración tiene un valor pronóstico comprobado. La tendencia de la concentración
de lactato es un mejor indicador que un valor aislado, y es un indicador pronóstico más fiable que otras variables derivadas del oxígeno [25].
La saturación de oxígeno de la sangre venosa mixta es un indicador del balance entre el transporte y el consumo
de oxígeno. Su valor depende del gasto cardiaco, el consumo de oxígeno, la concentración de hemoglobina, y la saturación de oxígeno arterial. El valor normal en pacientes críticos es del 70%, pero en la sepsis puede estar elevada debido a una mala distribución del flujo sanguíneo. En pacientes con unas demandas de oxígeno estables, en ausencia
de hipoxia y de anemia, la disminución de la saturación venosa mixta refleja un descenso del gasto cardiaco. Se considera que unas cifras menores al 65% indican hipoperfusión, aconsejándose mantenerla al 70% [4].
2.2.2. Índices de perfusión regional
Se valora la perfusión regional mediante índices de función orgánica. Así, como signos de hipoperfusión de los órganos correspondientes se consideran los signos de isquemia miocárdica (miocardio), la oliguria y la elevación de las
cifras de urea y creatinina plasmática (riñón); las alteraciones de la conciencia (encéfalo), el aumento de la concentración de transaminasas, LDH y bilirrubina y la disminución de la concentración de albúmina y factores de la coagulación
(hígado), las úlceras de estrés, el íleo y la malabsorción (intestino).
Sin embargo, todos estos signos pueden ser debidos también a disfunción orgánica debida a mediadores tóxicos
de la sepsis, por lo que se han buscado métodos de medir la perfusión regional más directamente. La investigación se
ha enfocado especialmente en la circulación esplácnica por su sensibilidad a la hipoxia y porque el incremento de la permeabilidad intestinal por la isquemia puede causar traslocación bacteriana.
Dentro de los métodos más sencillos para valorar la perfusión esplácnica está la tonometría gástrica, en especial
la medición de la pCO2 de la mucosa gástrica, que se considera más fiable que el pH intramucoso, ya que éste se artefacta con el bicarbonato arterial [26].
Debido a que la pCO2 intramucosa está influida parcialmente por la paCO2, se ha propuesto como principal variable de interés de la tonometría gástrica la diferencia entre ambas, a pesar de que tampoco esta variable es una medida directa de la hipoxia de la mucosa gástrica. Aunque la tonometría ha demostrado ser un buen predictor pronóstico
en el paciente crítico, su utilidad como guía del tratamiento en el shock séptico no se ha demostrado. Recientemente
con la capnografía sublingual, una técnica que es menos invasiva y más fácil de usar, se han conseguido medidas de
la pCO2 tisular que se correlacionan bien con las obtenidas mediante topometría gástrica [40].
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2.3. Tratamiento de reposición de volumen
El objetivo de la reposición de volumen es la restauración de la perfusión tisular y la normalización del metabolismo oxidativo. El aumento del gasto cardiaco y del transporte de oxígeno es dependiente de la expansión de volumen.
Esta expansión debe iniciarse con bolos encaminados a conseguir objetivos clínicos como una frecuencia cardiaca,
una presión arterial media y una diuresis mínimas. La monitorización invasiva es necesaria cuando esos objetivos no
se alcanzan rápidamente o cuando las reservas fisiológicas del paciente están comprometidas.
Esta administración de volumen suele conducir a una anemia con cifras de hemoglobina entre 8 y 10 g/dL, que generalmente es bien tolerada. Pueden ser necesarias, no obstante, transfusiones de concentrados de hematíes en pacientes con enfermedad coronaria previa, con acidosis láctica que no remite o con desaturación de oxígeno venoso mixto (menos del 70%). No hay datos que permitan recomendar la transfusión para alcanzar un determinado nivel de
transporte de oxígeno.
La PVC objetivo debe ser más elevada cuando el paciente se encuentra sometido a ventilación mecánica para
compensar los efectos de la presión intratorácica aumentada.
No existe consenso sobre cuál es el mejor parámetro que refleja la presión de llenado del ventrículo izquierdo. El
más fácil de obtener y que puede ser suficiente durante las primeras horas es la PVC, aunque son ampliamente conocidas las condiciones que la invalidan como parámetro fiable. La presión de enclavamiento o presión capilar pulmonar
ha sido empleada durante años para la monitorización de la función del ventrículo izquierdo, pero su valor se ha puesto en entredicho desde que un estudio demostró un aumento de la mortalidad de los pacientes críticos asociada al uso
del catéter se Swan Ganz [27].
Este aumento, si es que es real, puede ser debido a una mala valoración de los factores que influyen sobre las cifras de la PCP, como la PEEP y la presencia de patología pulmonar, como a una mala identificación de la curva de PCP,
una mala posición de la punta del catéter, distinta de la zona 3B de West o, incluso a un mal entrenamiento en el uso
de este catéter. Recientemente se ha propuesto como nuevo índice el agua pulmonar extravascular, ya que su medición no se afecta por la ventilación mecánica ni por las alteraciones pulmonares, pero aún no hay estudios suficientes
en pacientes sépticos para recomendarla rutinariamente [28].
Restaurar la presión de perfusión tisular es el objetivo inicial principal. Se considera que una reposición de líquidos
agresiva es el mejor tratamiento inicial para la inestabilidad cardiovascular, de hecho, la hipotensión a menudo se controla con líquidos solos. Los requerimientos líquidos iniciales superan frecuentemente los 10 litros de cristaloides o los
4 litros de coloides en las primeras 24 horas.
Las líneas maestras del tratamiento del shock séptico no han variado apenas en los últimos treinta años. La primera
sistematización del tratamiento del shock séptico fue el enfoque VIP, que con modificaciones menores continúa vigente en la actualidad. Posteriormente llamado VIP/PS, las letras corresponden al acrónimo de «ventilation», «infusion»,
«pump», «pharmacological» y «specific». Estas siglas sirven de regla mnemotécnica para la secuencia de prioridades
de maniobras diagnósticas y terapéuticas en la que se basa el tratamiento general del shock: asegurar la ventilación y
la oxigenación, administrar líquidos para conseguir un relleno vascular adecuado, restablecer la función cardiaca
(«pump»), mejorar la perfusión con fármacos y establecer el tratamiento específico del foco [3].
La mayoría de los pacientes tienen un déficit de volumen intravascular importante y requieren de gran cantidad de
líquidos para normalizarlo. La repleción del volumen en los pacientes con shock séptico produce una significativa mejoría de la función cardiaca y del transporte de oxígeno, mejorando así la perfusión tisular y revirtiendo el metabolismo
anaeróbico. A pesar de la depresión miocárdica inducida por la sepsis, el índice cardiaco puede mejorar de un 25% a
un 50% y en aproximadamente el 50% de los pacientes sépticos que están hipotensos inicialmente, la administración
de volumen sola puede corregir la hipotensión y la inestabilidad hemodinámica. En la sepsis puede haber un aumento
del volumen del espacio intersticial debido al aumento de la permeabilidad capilar, pero el relleno del tercer espacio, que
puede ser importante en el shock hipovolémico, no lo es tanto en el shock séptico.
La importancia práctica de la complejidad de la hemodinámica en la sepsis es que los objetivos terapéuticos del tratamiento son mucho más difíciles de definir que en otras formas de shock en los que la hipoperfusión global domina la
fisiopatología. En éstos, los índices de perfusión regional se correlacionan bien con los de perfusión global, y ambos
pueden usarse para monitorizar la efectividad del tratamiento. Sin embargo, en el shock séptico hay además una alteración del metabolismo celular que origina una inadecuada utilización del oxígeno y de otros nutrientes a pesar de una
correcta perfusión, por lo que no se puede esperar que el tratamiento hemodinámico corrija por sí solo esas anomalías. Tampoco se puede esperar que los índices de perfusión global reflejen lo que ocurre en los órganos afectados. Por
ello, el tratamiento debe ser controlado mediante la monitorización de una combinación de parámetros. El relleno vascular se puede conseguir mediante el empleo de soluciones cristaloides, coloides o con concentrados de hematíes [4].
El tratamiento inicial de la sepsis grave debe comenzar tan pronto como se reconozca el síndrome y no debe ser
retrasado hasta el ingreso en la UCI. La elevación del lactato arterial identifica a aquellos pacientes no hipotensos en
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los cuales ya hay hipoperfusión tisular. Durante las primeras seis horas los objetivos iniciales deberían ser, según el trabajo de Rivers y las recomendaciones de la SCCM [5]:
•
•
•
•
Una presión venosa central de 8 a 12 mm Hg
Una presión arterial media de 65 mm Hg
Una saturación venosa mixta o venosa central superior al 70%
Una diuresis de 0,5 mL/Kg/h
Estas recomendaciones se basan en los hallazgos de un ensayo clínico aleatorizado publicado en 2001, en el
cual se consiguió una mejora de la supervivencia a los 28 días mediante esos objetivos [6]. El algoritmo de tratamiento
seguido en ese ensayo puede verse en la figura 1. No obstante, en pacientes sometidos a ventilación mecánica, es
recomendable ponerse como meta una PVC más elevada (de 12 a 15 mm Hg) para contrarrestar los efectos de una
presión intratorácica más elevada. Este debe ser el objetivo también cuando existe una presión intraabdominal elevada [4].
Mientras que se considera imprescindible la medición directa de la presión arterial mediante un catéter intraarterial, las saturaciones de oxígeno venosa central y de cava superior se consideran equivalentes y son igualmente aceptables las mediciones continuas y las intermitentes mediante muestras remitidas al laboratorio, aunque estas últimas pueden obligar a múltiples extracciones sanguíneas durante las primeras horas [5].
Oxígeno o
ventilación mecánica
Catéter venoso central
catéter arterial
Si V.M.,
Sedación y/o
parálisis
P.V.C.
<8 mm Hg
Cristaloides
Coloides
8-12 mm Hg
P.A.M.
<65 mm Hg
>90 mm Hg
Vasoactivos
>65 y <90 mm Hg
SvcO2
<70%
>70%
Transfusión hasta
Hto. > 30%
>70%
Inotrópicos
No
Objetivo
acanzado
Figura 1.
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<70%
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Se consideran signos de efectividad del tratamiento en cuanto a relleno intravascular, el descenso de la frecuencia
cardiaca y la tendencia al descenso de los niveles plasmáticos arteriales de lactato. En el ensayo citado estos objetivos
se procuraban alcanzar mediante la administración secuencial de fluidos, concentrado de hematíes y dobutamina [6].
La carga inicial de líquidos recomendadas es de 500 a 1.000 mL de cristaloides o de 300 a 500 mL de coloides durante 30 minutos, que se repiten hasta conseguir una presión sanguínea y una diuresis adecuada o hasta que existan
signos de sobrecarga de volumen. Típicamente se necesitan unos volúmenes de 6 a 10 litros de cristaloides o de 2 a
4 litros de coloides [7].
Esta carga inicial de volumen es independiente de la necesidad posterior de mantener un alto ritmo de perfusión
de líquidos, y necesita una evaluación más estrecha de los parámetros hemodinámicos y de la situación clínica del paciente para evitar la producción de un edema pulmonar. Debido a la venodilatación y al aumento de la permeabilidad
capilar, la administración agresiva de líquidos debe continuar frecuentemente más allá de las primeras horas y es inevitable que se produzca un balance hídrico muy positivo. Este balance no es de utilidad para juzgar las necesidades de
líquidos del paciente durante este periodo [4].
2.3.1. Elección de la solución
Aunque la controversia entre coloides y cristaloides es tan antigua como el tratamiento del shock y existen bastante
ensayos clínicos y metaanálisis que los comparan, pocos de ellos se han hecho exclusivamente con pacientes en shock
séptico y los resultados son difíciles de valorar. Recientemente se ha publicado el estudio SAFE, realizado con casi 7.000
pacientes críticos que fueron resucitados aleatoriamente con suero salino o albúmina al 4%. No se encontraron diferencias significativas entre las dos soluciones en cuanto a mortalidad a los 28 días, aunque hubo una tendencia a una
menor mortalidad, no estadísticamente significativa, en los pacientes sépticos tratados con albúmina al 4% [8]. Por ello,
no se recomienda un tipo de solución en especial y la elección debe basarse en otras consideraciones, como el precio
o la capacidad de que se disponga para administrar grandes volúmenes en poco tiempo. Hay que tener en cuenta que
los coloides tienen un volumen de distribución mucho menor y que por tanto, se necesita menos cantidad para alcanzar los objetivos.
El incremento en el gasto cardiaco y el transporte de oxígeno es proporcional a la expansión de volumen alcanzada. Cuando los objetivos hemodinámicos son los mismos, ambos tipos de soluciones son igualmente efectivas, aunque
se requieren de dos a cuatro veces más volumen con cristaloides que con coloides y el periodo de tiempo necesario
para alcanzar los objetivos hemodinámicos puede ser algo más largo.
2.3.1.1. Cristaloides
Como cristaloides se consideran equivalentes la solución de Ringer lactato y el suero salino al 0,9%. El lactato contenido en la solución de Ringer es rápidamente metabolizado y no afecta significativamente al uso de las concentraciones
de lactato plasmático como marcador pronóstico. El volumen de distribución de ambas soluciones es el compartimiento extracelular y, en condiciones ideales, un 25% permanece en el espacio intravascular, mientras que el resto se distribuye en el espacio extravascular. Se calcula que un litro de cristaloides proporciona una expansión de volumen intravascular de 100 a 200 mL. Las cantidades que son típicamente necesarias durante las primeras 24 horas del
tratamiento del shock séptico son del rango de los 6 a los 10 litros y dan lugar a hemodilución y a disminución de la presión oncótica plasmática.
Aunque la experiencia en el shock séptico es limitada, se han empleado también soluciones salinas hipertónicas
que tienen la ventaja teórica de mejorar la contractilidad cardiaca y la dilatación precapilar, aunque con el riesgo de producir una situación de hipertonicidad [4].
2.3.2.2. Coloides
Hay varias soluciones disponibles, pero las más empleadas son la albúmina, el plasma fresco congelado y el hidroxietilalmidón.
La concentración orgánica de albúmina es de 4 a 5 g/Kg, de los cuales un 40 o 45% está en el espacio intravascular y un 55 o 60% en el espacio extravascular. En determinados casos, como en el shock séptico, puede darse una
distribución anómala. La semivida plasmática es de 19 días. Su síntesis y catabolismo están regulados por feed-back.
La eliminación es principalmente intracelular mediante proteasas lisosómicas. Durante las dos horas siguientes a la infusión, menos del 10% del volumen infundido abandona el espacio intravascular en condiciones normales. Como consecuencia, aumenta el volumen de la primera a tercera hora después de la administración. Un litro de una solución al
5% (que tiene una presión oncótica de 18 a 20 mm Hg) proporciona una expansión de volumen de 500 a 1000 mL. Cuando se usa a concentraciones mayores, como al 20%, la expansión de volumen depende de la movilización de líquido
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del espacio intersticial, pero esta movilización puede ser mucho menor de la esperada en situaciones de aumento de
la permeabilidad vascular, como ocurre en la sepsis, por lo que es recomendable usarla al 5% (en el estudio SAFE se
empleó al 4%). El único preparado de albúmina disponible en España contiene 100 mL de una solución al 20% pero
normalmente, el servicio de Farmacia hospitalaria puede hacer soluciones al 5%.
Los hidroxietilamidones son coloides artificiales derivados de un almidón céreo compuesto casi por completo por
amilopeptina. El hidroxietilalmidón, además de su efecto como expansor plasmático, produce un incremento del gasto
cardiaco, de la presión arterial y del índice del trabajo ventricular. También afecta a la activación endotelial a través de
mecanismos poco conocidos. En los pacientes con sepsis reduce la liberación de moléculas de adhesión, comparado
con la albúmina, quizás por reducción del daño y de la activación celular endotelial. Puede causar disminución del factor VIII de manera dosis-dependiente, así como prolongación del tiempo parcial de tromboplastina, acciones que pueden ser debidas a dilución de factores. Puede tener efecto inmunosupresor por depósito a largo plazo de las partículas
de hidroxietilalmidón de mayor peso molecular en el sistema retículoendotelial.
El hidroxietilalmidón al 6% es equivalente a la albúmina al 5% en cuanto a cantidad de líquido necesario para la resucitación hemodinámica [4].
2.3.2.3. Concentrado de hematíes
En ausencia de otras circunstancias como una enfermedad coronaria, hemorragia o acidosis láctica, la transfusión
de concentrado de hematíes no está indicada con cifras de hemoglobina superiores a 7 g/dL y el objetivo debería ser
mantenerlas entre 7 y 9. Esto viene avalado por un ensayo clínico que demostró que el umbral de los 7 g/dL no se asocia con un aumento de la mortalidad y que cifras entre 7 y 9 son adecuadas para la mayoría de los pacientes críticos.
Aunque las transfusiones aumentan el transporte de oxígeno, esto no suele corresponderse con un aumento del consumo en los pacientes sépticos [9, 10].
Esta recomendación no incluye la resucitación inicial del shock séptico, en la cual el objetivo es un hematocrito de
al menos el 30% en aquellos pacientes que tienen una saturación venosa central de oxígeno baja.
Es importante tener en cuenta que la sangre envejecida puede ocasionar por la mayor rigidez de sus hematíes, un
descenso del pH gástrico intramucoso y puede acentuar las anomalías reológicas presentes en la sepsis. Las transfusiones tienen además un conocido efecto inmunosupresor.
2.3.2.4. Plasma fresco congelado
No hay estudios que valoren la utilidad del plasma como tratamiento volumétrico en ausencia de alteraciones de
la coagulación. Aunque las disponibilidades y el precio del plasma varían de un país a otro, las sociedades de hematología solo recomiendan su empleo en casos de coagulopatía con déficits documentados de factores de la coagulación (aumento del tiempo de protrombina o del INR o del tiempo parcial de tromboplastina) y ante la presencia de hemorragia o la necesidad de una intervención quirúrgica [4].
2.3.3. Complicaciones del tratamiento volumétrico
La infusión de líquido en las cantidades tratadas no está exenta de riesgos. Las complicaciones más frecuentes son
los edemas pulmonar y sistémico. La producción de estos edemas se relaciona con tres factores:
• Aumento de la presión hidrostática
• Disminución de la presión oncótica
• La alteración de la permeabilidad vascular que se produce en el shock séptico.
La importancia del mantenimiento de la presión oncótica plasmática es la principal mantenedora de la larga controversia entre coloides y cristaloides. En estudio experimentales ya antiguos, el descenso de la presión oncótica originó un flujo de líquido hacia el espacio extracelular en los pulmones y disminuyó el nivel de presión hidrostática necesario para que aumentara el agua pulmonar extravascular. Estos hallazgos no han podido reproducirse en todos los estudios
clínicos que lo han intentado y parece que no se produciría un aumento del agua pulmonar extravascular mientras que
las presión capilar pulmonar se mantenga en niveles bajos. Por ello, cuando se necesitan elevar esas presiones para
mejorar la función cardiaca los coloides pueden tener una ventaja teórica al mitigar el flujo de líquido al espacio extravascular.
De un 30% a un 60% de los pacientes en shock séptico desarrollan un SDRA. En esta situación, en la que la permeabilidad vascular está aumentada, las partículas coloidales podrían emigrar al intersticio y favorecer al retención de
líquidos en él, empeorando el edema y la función pulmonar. Sin embargo, tampoco se ha observado esta situación teórica en los ensayos clínicos practicados [4].
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El edema sistémico es una complicación muy frecuente en la sepsis y en el shock séptico. Este edema puede reducir la disponibilidad celular de oxígeno al aumentar la distancia entre de difusión del oxígeno hasta las células, pero
esto no ha sido comprobado en estudios clínicos [4].
2.4. Vasopresores
Cuando la administración de líquidos no consigue restaurar la presión arterial ni la perfusión de los órganos, deben
emplearse agentes vasopresores. También pueden ser necesarios transitoriamente durante la administración de volumen, antes de conseguir un relleno vascular suficiente, cuando la hipotensión pone en riesgo la supervivencia. Aunque
estos fármacos pueden disminuir el flujo de sangre en algunos órganos, su efecto final depende de la suma de sus efectos directos (vasoconstricción) y del aumento conseguido en la presión de perfusión de los diferentes órganos afectados. Cuando la autorregulación ha fallado, como ocurre en el shock séptico, el flujo depende de la presión de una manera lineal y la perfusión de los órganos comprometidos debe asegurarse mediante el aumento de la presión arterial.
Aunque el vasopresor puede tener además un efecto inotrópico positivo, desde un punto de vista práctico, su acción debe titularse para conseguir una presión arterial media suficiente sin deteriorar el volumen sistólico. Si esto ocurriera, debe disminuirse la dosis y considerarse el uso de dobutamina. Si es el ventrículo derecho el afectado por la perfusión del agente vasoactivo, deben mantenerse las resistencias vasculares pulmonares en el nivel más bajo posible
compatible con la restauración de la hemodinámica sistémica normal [13].
Durante la perfusión de agentes vasoactivos debe prestarse particular atención a sus efectos sobre los lechos renal y gastrointestinal. La diuresis y el aclaramiento de creatinina aumentan normalmente a medida que aumenta la presión arterial media, como atestiguan cierto número de ensayos clínicos. La presión media adecuada que debe conseguirse depende de las cifras previas del paciente y puede ser tan elevada como 75 mm Hg, sin embargo, se aconseja
mantenerla al mínimo requerido para restablecer la diuresis, lo cual suele conseguirse con cifras entre 60 y 65 mm Hg
[14].
El tracto gastrointestinal, especialmente su lecho vascular y la integridad de la mucosa intestinal, tienen un papel
clave en la patogénesis del fallo multiorgánico en la sepsis. El efecto de los diferentes agentes vasoactivos sobre la circulación esplácnica varía, lo cual puede tener una importancia teórica en la selección del fármaco.
Como agentes vasoconstrictores se han utilizado la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina, la fenilefrina y la vasopresina principalmente. Sin embargo, como fármacos de primera línea se consideran exclusivamente a los dos primeros. No hay estudios de alta calidad que permitan recomendar una u otra y así, la discusión sobre cual es la mejor
en el shock séptico dura ya años.
2.4.1. Dopamina
La dopamina se introdujo en la década de 1960 y ha sido el agente vasoactivo más ampliamente usado en las UCI
desde que el trabajo de Goldberg mostró una mejoría en la supervivencia a corto plazo en la sepsis y en el shock cardiogénico [15].
La dopamina es un betaadrenérgico más potente que la noradrenalina, que aumenta el gasto cardiaco y la presión
arterial mediante un aumento del volumen sistólico y de la frecuencia cardiaca. Además, aumenta selectivamente la perfusión de los lechos renal y esplácnico. Esta catecolamina endógena afecta a los receptores de las catecolaminas de
manera diferente de una manera dosis dependiente. A un ritmo de perfusión de 0,5 a 2 _g/Kg/min tiene efectos predominantemente dopaminérgicos; de 2 a 5 _g/Kg/min la acción es predominantemente dopaminérgica (del 80% a 100%)
pero empieza a haber efectos betaadrenérgicos; de 5 a 10 _g/Kg/min los efectos son predominantemente betaadrenérgicos
y comienzan a aparecer efectos alfa y ambos efectos están presentes a dosis entre 10 y 20 _g/Kg/min. Sin embargo,
es importante tener en cuenta que esos rangos de dosis no son valores de corte en los cuales unos receptores se activan a expensas de otros, sino rangos dentro de los cuales predomina un efecto u otro con amplia variación interindividual. Además, el aclaramiento plasmático de la dopamina es mucho menor en el paciente crítico y hay también una
considerable variación interindividual entre la correlación de los niveles plasmáticos y la tasa de infusión [16].
La dopamina es muy efectiva para aumentar la presión arterial media en pacientes que siguen hipotensos tras una
adecuada reposición de volumen. Dado que este aumento se debe principalmente a un aumento del gasto cardiaco, la
dopamina puede ser especialmente útil en pacientes con función cardiaca comprometida. Sin embargo, sus efectos taquicardizante y arritmogénico son más prominentes que con otros vasopresores. La dopamina también aumenta la presión capilar pulmonar, por aumento del retorno venoso, y el shunt intrapulmonar, probablemente porque el aumento del
gasto cardiaco reabre capilares de zonas poco ventiladas.
El trabajo de Goldberg también sugería un efecto protector sobre la función renal de las dosis bajas de dopamina
y así, este fármaco ha sido ampliamente usado en la UCI para proteger al riñón de la hipoperfusión. Este efecto ha sido
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repetidamente cuestionado a medida que se comunicaban en ensayos realizados con voluntarios sanos cada vez más
efectos adversos y hoy día el uso de la dopamina a bajas dosis como protección renal no tiene lugar en el tratamiento
del shock [17, 18].
Datos recientes ponen también en duda que la dopamina tenga efecto protector sobre la perfusión esplácnica, e
indican que incluso puede tener un efecto negativo sobre el consumo de oxígeno en el área esplácnica [19].
Entre los efectos indeseables de la dopamina que se han ido documentando a lo largo del tiempo, destacan la supresión de la función hormonal de la hipófisis anterior, agravando la incapacidad para el anabolismo de los pacientes
sépticos, el deterioro de la función inmune y la depresión de la actividad de los centros respiratorios [20].
2.4.2. Noradrenalina
La noradrenalina es un potente agonista alfa1-adrenérgico con menor efecto beta que la dopamina. Aumenta la presión sanguínea principalmente mediante el aumento de las resistencias vasculares sistémicas con menores efectos
sobre la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico que la dopamina. Tradicionalmente se ha restringido el uso de la noradrenalina en el shock por temor a producir una excesiva vasoconstricción que pudiera dar lugar a una hipoperfusión
de los órganos, dejándose como un vasoconstrictor de segunda fila que se usaba cuando otros fallaban. Estos temores no se han visto confirmados en estudios recientes y actualmente se consideran a las dos aminas como fármacos
de primera línea en el tratamiento del shock [21, 22].
La noradrenalina además, tiene un efecto vasopresor más potente que la dopamina y es más efectiva que ésta para
recuperar la presión arterial en los pacientes sépticos. Produce menos taquicardia y no afecta a la función hipofisaria
ni a la respiratoria. Sólo hay un ensayo clínico aleatorizado que compare directamente la noradrenalina con la dopamina e incluye un bajo número de pacientes (sólo 32). En él, la noradrenalina a 1,5 _g/Kg/min fue efectiva en un 93%
de los casos para normalizar y mantener la hemodinámica normal, mientras que la dopamina a dosis de 10 a 25
_g/Kg/min, sólo lo fue en un 31% de los casos [41].
En pacientes hipotensos con hipovolemia, como en el shock hipovolémico, los efectos vasoconstrictores de la noradrenalina pueden producir isquemia renal. En el shock séptico hiperdinámico, sin embargo, la noradrenalina tiene un
efecto mayor sobre la arteriola eferente del glomérulo que sobre la aferente, aumentando la fracción de filtración. Así,
algunos estudios han mostrado que la noradrenalina sola o en combinación con la dobutamina, aumenta la diuresis, el
aclaramiento de creatinina y el aclaramiento osmolar en pacientes con shock séptico [42-45].
En un estudio se ha observado un descenso en las cifras de lactato en pacientes tratados con este fármaco [41].
El conjunto de estos datos sugieren que la noradrenalina no empeora la oxigenación tisular en el shock séptico y que
incluso puede mejorarla.
En cuanto a los efectos sobre la circulación esplácnica, los datos son contradictorios, aunque los correspondientes a los estudios más modernos muestran que, a pesar de la reducción en el flujo esplácnico que puede producirse,
el consumo de oxígeno no varía y el pHi de la mucosa gástrica se eleva [45].
2.4.3. Vasopresina
La vasopresina es un vasopresor que tiene además efecto antidiurético, gastrointestinal y termorregulador, además
de estimular la secreción de corticosteroides. A concentraciones bajas induce vasodilatación en la circulación cerebral,
coronaria y pulmonar. En el shock séptico hay un aumento precoz transitorio de su concentración plasmática, seguido
rápidamente por una disminución a niveles muy bajos comparados con otras causas de hipotensión. El empleo de vasopresina reduce las necesidades de otros vasopresores, aumenta la diuresis y disminuye las resistencias vasculares
pulmonares. Las dosis de más de 0,04 unidades por minuto pueden dar lugar a efectos adversos, probablemente relacionados con vasoconstricción excesiva. Los estudios existentes hasta la fecha son pequeños y enfocados a objetivos
fisiológicos, por lo que su empleo no se puede recomendar como rutinario hasta que no se realicen ensayos clínicos
con objetivos clínicos como fallo de órganos o mortalidad [24].
Todos los estudios realizados hasta la fecha menos uno han empleado como fármaco la arginina-vasopresina humana. La lisina-vasopresina o terlipresina, que es la vasopresina presente en el cerdo, se ha probado en un pequeño
ensayo clínico en pacientes con shock séptico refractario a las catecolaminas, a la hidrocortisona y al azul de metileno,
observándose una mejoría de la presión arterial durante las primeras cinco horas y permitiendo la retirada total o parcial de las catecolaminas [46].
2.4.4. Complicaciones del tratamiento vasopresor
Todas las catecolaminas pueden producir taquicardia, especialmente en pacientes a los que no se ha administrado un volumen de líquidos adecuado. Igualmente pueden producir otras taquiarritmias. En pacientes con enfermedad
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coronaria, la producción de vasoconstricción coronaria puede dar lugar a un síndrome isquémico e incluso a un infarto, especialmente con la vasopresina.
Cuando la disfunción miocárdica es significativa, una vasoconstricción excesiva puede dar lugar a una disminución del
volumen sistólico del ventrículo izquierdo, del gasto cardiaco y del transporte de oxígeno. Si esto ocurre, debe disminuirse la dosis del vasopresor y considerarse el uso de dobutamina. La vasoconstricción también puede dar lugar a isquemia de los miembros y a necrosis distales.
La administración de fármacos vasoactivos puede empeorar el flujo esplácnico, dando lugar a úlceras de estrés,
íleo, malabsorción e incluso necrosis mesentérica [32]. La integridad de la mucosa intestinal es una clave en la patogénesis del fallo multiorgánico. Debe intentar evitarse por ello los episodios de acidosis intramucosa, que puede detectarse
por un descenso del pHi o un ascenso de la pCO2 de la mucosa gástrica, medidos mediante tonometría gástrica, aunque no hay estudios que demuestren un descenso de la mortalidad con el tratamiento dirigido por estas mediciones.
2.5. Inotrópicos
Debido a la complejidad etiológica de la depresión miocárdica en la sepsis, su tratamiento es también complejo. Es
aconsejable la medida del gasto cardiaco, aunque esa medida debe ser interpretada en el contexto clínico de cada paciente. Así, aunque el shock séptico es un estado hiperdinámico, los pacientes con patología cardiaca previa pueden
tener limitada su capacidad para aumentar el gasto cardiaco, de manera que un gasto normal o incluso algo disminuido, puede suponer una respuesta hiperdinámica. Por ello, el gasto debe valorarse dentro del conjunto de otros índices
de perfusión global.
Así, cuando la hipoperfusión global se manifiesta por una saturación venosa mixta de oxígeno disminuida, esta
medida debe seguirse como índice de la eficacia del tratamiento inotrópico. Igualmente, aunque la hiperlactacidemia de
la sepsis y el shock séptico tienen un origen complejo, el descenso de las cifras de lactato que sigue a la instauración
del tratamiento inotrópico es un fiable índice de buen pronóstico.
Aunque los pacientes sépticos están hipercatabólicos y pueden requerir niveles elevados de trasporte de oxígeno
para mantener su metabolismo oxidativo, la teoría de la “dependencia patológica del oxígeno” formulada en los años
ochenta está actualmente desacreditada. Aunque el índice cardiaco y el de transporte de oxígeno se correlacionan bien
con la supervivencia, no está claro si la mejoría en esos índices son la causa de la supervivencia o, por el contrario, representan solamente marcadores pronósticos. Por ello, no se recomienda elevar el índice cardiaco hasta unos valores
arbitrariamente predefinidos. Más aún, dos amplios ensayos clínicos en pacientes con sepsis grave no han conseguido demostrar ningún beneficio con el aumento del transporte de oxígeno hasta unos niveles supranormales [11, 12]. El
objetivo del tratamiento inotrópico debe ser mantener un índice cardiaco adecuado, una presión arterial media y una diuresis suficiente y una saturación venosa mixta de oxígeno que asegure la inexistencia de hipoperfusión tisular.
Como agentes inotrópicos, se han utilizado en el shock séptico la dopamina, la dobutamina, el isoproterenol y la
adrenalina, pero sólo los dos primeros se consideran de utilidad actualmente, utilizándose solos o en combinación.
La dopamina, como se ha demostrado en varios estudios clínicos, aumenta el índice cardiaco de los pacientes en
shock séptico en un rango que va del 4% al 44%. Este aumento se hace principalmente a expensas de un aumento de
la frecuencia cardiaca y en un rango de dosis entre los 3 y los 12 _g/Kg/min. A mayores dosis no se consiguen aumentos lineares de la función cardiaca [47].
La dobutamina es la mezcla racémica de dos isómeros, el isómero D con efectos adrenérgicos _1 y _2 y el isómero
L con efectos adrenérgico _1 y _1. El efecto predominante es inotrópico por la estimulación de los receptores _1.
Las dosis ensayadas en el shock séptico varían entre los 2 y los 28 _g/Kg/min, habiéndose conseguido un aumento del índice cardiaco del 12% al 61%. La dobutamina mejora la función de ambos ventrículos de manera semejante, a diferencia de la dopamina que actúa principalmente mejorando la función izquierda [48].
La dobutamina no tiene influencia en la distribución del flujo sanguíneo, por lo que el objetivo principal de su uso
es aumentar la presión de perfusión en todos los órganos, especialmente en riñones e intestino delgado.
Otros agentes inotrópicos, como la adrenalina, el isoproterenol o algunos inhibidores de la fosfodiesterasa han sido
probados en el shock séptico, pero los estudios son escasos y con pocos pacientes y se han usado en combinación con
otros agentes, por lo que no se pueden establecer conclusiones sobre su utilidad.
2.5.1. Complicaciones del tratamiento inotrópico
En pacientes sépticos en los que el tratamiento de reposición líquida ha sido insuficiente, todos los agentes inotrópicos
pueden causar taquicardia u otras arritmias. En pacientes con enfermedad coronaria, el aumento en el consumo de oxígeno miocárdico puede precipitar un síndrome isquémico miocárdico. Además, una dosificación excesiva puede ocasionar una necrosis en bandas, independientemente de la presencia de enfermedad coronaria.
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La administración de agentes inotrópicos con actividad vasopresora puede empeorar el flujo sanguíneo en el lecho
esplácnico [32, 49].
3. CONCLUSIONES
La base del tratamiento hemodinámico del shock séptico sigue siendo una infusión adecuada de volumen. Un estudio reciente confirma además que el comienzo precoz de este tratamiento influye sobre la mortalidad de manera significativa. En este estudio se aplicaron otras medidas terapéuticas, pero la principal diferencia entre el grupo tratado y
el de control fue la cantidad de líquidos administrados durante las primeras seis horas. Los fármacos vasopresores de
elección siguen siendo la dopamina y la noradrenalina, mientras que la dobutamina es el agente inotrópico de elección.
Aunque el tratamiento del paciente con sepsis grave o shock séptico debe comenzarse lo antes posible, estos pacientes deben ser ingresados en una UCI, ya que la complejidad de la monitorización que necesitan para su tratamiento, la
rapidez con que deben realizarse los cambios en el tratamiento y la agresividad de éste, implican medios que solo en
una UCI están disponibles.
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Capítulo 21
NUTRICIÓN Y METABOLISMO EN LA SEPSIS GRAVE
AUTORES:
Juan Carlos Montejo González*
Abelardo García de Lorenzo y Mateos**
Hospital Doce de Octubre*
Hospital La Paz**
Madrid
1. INTRODUCCIÓN
Las prioridades en el tratamiento del paciente séptico no incluyen inicialmente a los diferentes aspectos del soporte metabólico y nutricional. Otros objetivos (como la estabilización hemodinámica, el soporte ventilatorio y la investigación del foco séptico) son los que requieren la atención en las fases iniciales del tratamiento. No obstante, ha de tenerse
en cuenta que la sepsis produce una alteración metabólica importante tanto desde el punto de vista cuantitativo como
cualitativo, lo que obliga a considerar al soporte metabólico como un objetivo terapéutico en estos pacientes una vez
estabilizada la situación de riesgo vital inminente.
En los últimos años han sido importantes las investigaciones dirigidas a valorar el tratamiento nutricional en los pacientes con sepsis y las repercusiones del empleo de nuevos substratos nutricionales. Estas investigaciones han señalado que el diseño del soporte nutricional, con independencia de su aspecto “alimentario”, puede jugar un papel importante en la recuperación de los pacientes en situación séptica a través de la modificación de los mecanismos de
“cicatrización” y también de la respuesta inflamatoria y de la defensa inmune.
Los objetivos del soporte metabólico y nutricional en la sepsis serían los de evitar la desnutrición y sus consecuencias en las funciones del organismo, proveer el aporte adecuado de nutrientes para contrarrestar las alteraciones
metabólicas, prevenir el desarrollo de complicaciones secundarias como el fracaso multiorgánico y la sobreinfección y,
en definitiva, contribuir a la recuperación del organismo que ha sufrido el proceso séptico.
2. CAMBIOS METABÓLICOS EN LOS PACIENTES CON SEPSIS
2.1. Gasto energético
Los pacientes sépticos se encuentran en situación hipermetabólica (con aumento del gasto energético) e hipercatabólica (con la degradación proteica incrementada). Esta situación es la que se describe clásicamente y ha sido denominada “autocanibalismo séptico” por algunos autores. La persistencia de ambas circunstancias (hipercatabolismo
e hipermetabolismo) puede llevar a los pacientes a una situación de “desnutrición aguda postagresiva” en un corto espacio de tiempo (días), si no se toman las medidas adecuadas. Las repercusiones de estos cambios dependerán, lógicamente, de otros factores como el estado nutricional previo y la gravedad del proceso infeccioso.
Los estudios realizados con calorimetría indirecta en enfermos sépticos indican que el incremento del gasto energético es muy variable y depende tanto de la gravedad del proceso séptico, como de la fase evolutiva del mismo o de
otros factores entre los que se encuentran las medidas terapéuticas aplicadas (sedantes, catecolaminas, soporte nutricional). Habitualmente el gasto energético aumenta, y ese aumento viene a suponer el 30-40 % sobre lo que sería el
gasto energético basal del individuo en condiciones de salud. No obstante, algunos autores han señalado que existe
una relación inversa en los pacientes sépticos entre el nivel de gravedad valorado por el APACHE II y el gasto energético medido por calorimetría indirecta. Los motivos de esta discrepancia no han sido aclarados, especulándose que algunos de los mediadores lesionales tienen efectos inhibidores del metabolismo y que, en caso de predominio de éstos,
la respuesta predominante sería la de un descenso en el gasto energético. En el otro extremo, también se ha descrito
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que el gasto energético de los pacientes sépticos aumenta durante la fase de recuperación una vez transcurridos los
días iniciales del proceso.
2.2. Metabolismo de los substratos
Los cambios en el metabolismo proteico no afectan por igual a todos los aminoácidos. Existe un incremento en la
degradación y/o el consumo de algunos de ellos, como los aminoácidos ramificados y la glutamina, que puede dar lugar a situaciones de déficit. Según la importancia de las funciones metabólicas de cada aminoácido podrán apreciarse
efectos relacionados que sólo serán corregidos con el aporte exógeno de los aminoácidos implicados.
La hiperglucemia es una característica que acompaña a la gran mayoría de los pacientes sépticos. Está originada
por una situación de incremento de la producción de glucosa (glucogenolisis y neoglucogenesis) en un entorno de “resistencia a la insulina” de origen multifactorial: hormonas contrareguladoras (Tabla I) e intervención de los diferentes mediadores lesionales (como IL-1, TNF-alfa o IL-6). La hiperglucemia es un marcador muy fiable de la situación metabólica, hasta el punto de que la magnitud de la misma sirve para valorar el grado de estrés metabólico.
La presencia de hipoglucemia indica una situación de fracaso metabólico en la que la insuficiencia hepática juega
un papel primordial.
El incremento de la degradación lipídica (lipólisis) es el principal componente de la respuesta en lo que respecta al
metabolismo de las grasas. Es también secundario al efecto de las hormonas contrareguladoras (Tabla I). Su consecuencia es el aumento en los ácidos grasos libres y en el glicerol circulantes, con el objetivo de intervenir en los ciclos
neoglucogénicos y aumentar la disponibilidad calórica en el entorno de incremento del gasto energético. La oxidación
de las grasas está también incrementada, pero en menor medida que la lipólisis, lo que significa que el aclaramiento
plasmático de triglicéridos se encuentra disminuido. Según investigaciones recientes, los cambios en el metabolismo
lipídico podrían también ser englobados dentro de los mecanismos de defensa ante la infección a través de su interacción
con los lipopolisacáridos bacterianos y la modulación de la respuesta del endotelio vascular. Cabe recordar que también se objetiva hipocolesterolemia que puede tener trascendencia pronóstica.
3. VÍA DE ACCESO PARA EL SOPORTE NUTRICIONAL
Como en otros pacientes, en los pacientes sépticos es igualmente aplicable el principio de que la alimentación por
vía enteral es preferible a la nutrición parenteral. La nutrición parenteral sólo debería ser empleada en casos de contraindicación absoluta para la administración de nutrientes por vía enteral o tras comprobar la ausencia de tolerancia a
la misma o su incapacidad para el aporte adecuado de los requerimientos metabólicos.
En la literatura científica se encuentra abundante información acerca de las ventajas que presentan los pacientes
tratados con nutrición enteral en comparación con los que reciben nutrición parenteral. Entre ellas cabe destacar la dis-
Tabla I: Efectos hormonales en el metabolismo del estrés
Hormona
Acción
Efecto
Catecolaminas
Glucogenolisis
Neoglucogénesis
Lipólisis
Liberación de insulina
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Disminuye
Glucagón
Glucogenolisis
Neoglucogénesis
Cetogénesis
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Glucocorticoides
Neoglucogénesis
Respuesta a las catecolaminas
Resistencia a la insulina
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Hormona del crecimiento
Neoglucogénesis
Lipólisis
Resistencia a la insulina
Aumenta
Aumenta
Aumenta
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minución de complicaciones infecciosas y otros efectos evolutivos como el descenso en el tiempo de hospitalización.
Aunque es cierto que muchas situaciones sépticas son de origen abdominal, ello no debería obligar a contraindicar sistemáticamente la nutrición enteral. La indicación y el empleo adecuados de vías de acceso al tubo digestivo diferentes a la sonda nasogástrica (como el catéter de yeyunostomía o la sonda transpilórica) permite en muchas ocasiones que los pacientes sean tratados con nutrición enteral.
No obstante, a pesar de la “intención de tratar” con nutrición enteral, existen una serie de circunstancias que condicionan la eficacia del aporte de nutrientes por vía digestiva en los pacientes sépticos. Aparte de los problemas de tolerancia, comunes en los pacientes graves, condicionados en muchas ocasiones por la existencia de hipoperfusión intestinal, existen datos que sugieren una afectación funcional en el manejo de substratos en la luz intestinal: disminución
del transporte transluminal de substratos, especialmente aminoácidos. No obstante, otros autores han investigado los
efectos de la nutrición enteral transpilórica sobre la hemodinámica del territorio esplácnico en pacientes sépticos, y han
podido apreciar un incremento en el flujo sanguíneo entero-hepático en respuesta a la infusión de nutrientes, lo que permite concluir que la respuesta fisiológica a la infusión enteral de nutrientes se encuentra preservada incluso en casos
de sepsis grave que requiere soporte con fármacos vasoactivos.
Desde un punto de vista práctico, los problemas de tolerancia a la dieta y las dudas sobre la indicación o la eficacia de la nutrición enteral, obligan al empleo conjunto de nutrición enteral y nutrición parenteral en muchos pacientes
durante la fase aguda del proceso séptico. Este soporte nutricional mixto es imprescindible para garantizar el aporte de
los requerimientos metabólicos y nutricionales en estos casos.
4. REQUERIMIENTOS METABÓLICOS Y NUTRICIONALES
El conocimiento de los cambios metabólicos que tienen lugar en la sepsis obliga a la adaptación del régimen de soporte nutricional para obtener el máximo beneficio y, al mismo tiempo, evitar los riesgos derivados de un inadecuado
soporte de nutrientes.
Como regla general puede decirse que el exceso de nutrientes debe ser evitado y, al mismo tiempo, debe prestarse especial atención a la composición de la mezcla nutricional, considerando la inclusión de nutrientes específicos.
4.1. Cantidad de nutrientes
La calorimetría indirecta es el método más adecuado para la valoración de los requerimientos energéticos en los
pacientes con sepsis. No obstante, habitualmente no se encuentra disponible, por lo que debe recurrirse a otros métodos de estimación.
Una manera adecuada de calcular los requerimientos energéticos es la de utilizar una tabla que contemple el aporte en función del nivel de estrés metabólico. (Tablas II y III).
Puede también simplificarse el cálculo de los requerimientos utilizando una cantidad fija de aporte energético total,
que estaría comprendida entre 25 y 30 Kcal/Kg de peso/día. Con esta cifra se cubren las necesidades energéticas de
la mayoría de los pacientes y se evita la hipernutrición.
Tabla II: Valoración del nivel de estrés metabólico*
Grado de estrés
1
2
3
5-10
10-15
> 15
Glucemia (mg/dl)
125 ± 25
150 ± 50
200 ± 50
VO2I (ml/min/m2)**
130 ± 10
140 ± 10
160 ± 10
Resistencia a insulina
No
Sí/No
Sí
Cociente respiratorio
0,85
0,85
0,85-1
Eliminación de N (g/día)
* Grupo de trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC
** VO2I = Índice de consumo de oxígeno
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Tabla III: Recomendaciones nutricionales en función del grado de estrés metabólico*
Grado de estrés
1
2
3
Aminoácidos (g/kg/día)
1,1-1,3
1,3-1,5
1,5-1,8
Relación Kcal/g N
130:1
110:1
80-100:1
* Grupo de trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC
** Kcal no proteicas por gramo de nitrógeno
Lo que puede ser incorrecto es la utilización de múltiples factores de ajuste (que consideran la temperatura corporal, el grado de actividad, etc…) sobre la fórmula de Harris-Benedict, tal y como puede encontrarse todavía en algunas
publicaciones. El factor de corrección obtenido, si se toman en cuenta estas antiguas recomendaciones, puede llegar
a ser superior a 2,0 y resultaría en un aporte hipercalórico, perjudicial en estos pacientes. Si se desea recurrir al cálculo del gasto energético basal mediante esta fórmula de HB, es aconsejable que el resultado de la misma se multiplique por un factor de corrección de 1,3-1,4 (no superior) para obtener las necesidades energéticas del paciente.
4.2. Calidad de nutrientes. Farmaconutrientes
Debido a las características de la respuesta metabólica, el aporte de nutrientes debe ser alto en proteínas (hiperproteico) y mixto (hidratos de carbono y lípidos conjuntamente) en lo que se refiere a las calorías no proteicas. Ambas
características son aplicables tanto a la nutrición parenteral como a la nutrición enteral.
El empleo de lípidos permite reducir el aporte de glucosa y disminuye, por tanto, la presencia de hiperglucemia y
sus complicaciones derivadas. No obstante, las alteraciones en el metabolismo lipídico de los pacientes sépticos aconsejan moderar la cantidad aportada, especialmente en la nutrición parenteral. El límite recomendable es el de 1,5
gr/kg/día.
Como ya se ha indicado, las investigaciones de los últimos años indican que debe prestarse especial atención a la
calidad de los substratos nutricionales aportados a los pacientes sépticos, ya que de ello pueden derivarse beneficios
que sobrepasan el mero soporte nutricional. En la actualidad de han identificado varios substratos (Tabla IV) que tienen la característica común de ayudar a la recuperación del organismo lesionado. Ello se lleva a cabo a través de diferentes vías como el incremento de la síntesis proteica, los procesos de cicatrización, la respuesta inflamatoria o los
mecanismos de defensa tanto locales (epitelio respiratorio, mucosa intestinal) como sistémicos. Estos substratos, de
los que puede decirse que se comportan como fármacos, han sido denominados por ello “substratos-fármaco” o “fármaconutrientes”. Su inclusión dentro de la pauta nutricional se denomina “fármaconutrición”, término que parece más
adecuado que el de “inmunonutrición”, ya que expresa con más amplitud el mismo concepto. Dentro de la lista de fármaconutrientes, hay que destacar algunos de ellos, como los aminoácidos de cadena ramificada, la arginina, la glutamina, los substratos lipídicos y los micronutrientes.
Tabla IV: Sustratos que pueden ser considerados fármaconutrientes
Hidratos de carbono
Xylitol, glicerol
Grasas
Triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena corta, ácidos grasos
omega-3, omega-6 y omega-9
Sustancias nitrogenadas
Aminoácidos de cadena ramificada, arginina, glutamina, nucleótidos, cisteína,
creatina, glicina, taurina
Vitaminas
C, E, A, betacaroteno
Oligoelementos
Zn, Cu, Se
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Aminoácidos de cadena ramificada
El empleo de soluciones enriquecidas en aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina) en la nutrición parenteral de enfermos sépticos ha demostrado una reducción significativa de la mortalidad en comparación con
soluciones de aminoácidos estándar. El efecto puede estar relacionado con las acciones propias de los aminoácidos
ramificados (incremento de la síntesis proteica, reducción del catabolismo) o con el aumento de otros aminoácidos “fármaconutrientes” (glutamina y arginina) resultante de la activación de diferentes vías metabólicas.
Arginina
La arginina, un substrato esencial en la síntesis del óxido nítrico, es también un aminoácido que presenta efectos
anabólicos e inmunoestimuladores. En el terreno experimental, el incremento en el aporte enteral de arginina mejora la
supervivencia tras sepsis experimental y presenta efectos positivos en la cicatrización y en el balance nitrogenado. El
empleo de suplementos aislados de este aminoácido muestra efectos favorables en algunos pacientes. La administración de dietas enterales enriquecidas con mezclas de fármaconutrientes, entre los que se encontraba la arginina, han
indicado también efectos beneficiosos como la disminución de las complicaciones infecciosas y el descenso en la mortalidad de pacientes sépticos.
Cabe señalar que el empleo de arginina en estos pacientes es actualmente controvertido. Ello se debe a que los
resultados de algunos estudios han sido interpretados por algunos autores en el sentido de que el empleo de dietas con
arginina podría ser perjudicial. No obstante, esta interpretación no es universal ya que otros autores insisten en señalar la ausencia de datos objetivos que demuestren efectos deletéreos asociados con el empleo de este tipo de dietas
en pacientes sépticos.
Glutamina
La glutamina es un substrato metabólico primordial para las células del tracto gastrointestinal (enterocitos, colonocitos), así como para otros grupos celulares de rápida proliferación, como las células del sistema inmune. En condiciones de estrés, el contenido total de glutamina disminuye rápidamente en el organismo y puede afectar a diferentes funciones corporales. Todo ello tiene repercusiones sobre la evolución de los pacientes, según puede demostrarse en
diferentes estudios.
La utilización de suplementos de glutamina en el soporte nutricional de los pacientes graves se acompaña de importantes ventajas como son el descenso de las complicaciones infecciosas, de la estancia hospitalaria y de la mortalidad. A la luz de los actuales conocimientos, parece que la administración de dietas enriquecidas en glutamina a los pacientes graves es una medida que debe ser considerada en la práctica totalidad de las ocasiones.
Substratos lipídicos
El tipo de ácidos grasos de la dieta puede modificar la respuesta inflamatoria. En líneas generales, los eicosanoides procedentes de la serie w-6 (ácido linoleico) tienden a incrementar la respuesta inflamatoria en tanto que
los derivados del ácido alfa-linolénico (w-3) producen menos efectos deletéreos, o incluso beneficiosos, para el paciente. El empleo de ácidos grasos de la serie w-9 (ácido oleico) parece producir menos afectación en la composición de la membrana celular y originar mínimos cambios en la producción de eicosanoides y en la respuesta inmune.
Teniendo en cuenta la importancia de los mediadores inflamatorios en la sepsis, se ha investigado sobre los efectos derivados del empleo de diferentes tipos de aporte lipídico en el soporte nutricional de los pacientes sépticos. Los
resultados son esperanzadores en lo que respecta a la posibilidad de modular la respuesta inflamatoria con diferentes
emulsiones lipídicas y, con toda seguridad, serán motivo de mayor desarrollo en los próximos años.
Micronutrientes
Su papel como “fármaconutrientes” es cada día más considerado, ya que pueden influir de manera importante en
los procesos de cicatrización y en la respuesta inmunitaria, al mismo tiempo que modulan la respuesta oxidativa. De
acuerdo con ello, debe prestarse especial atención al aporte de oligoelementos (especialmente Zn, Cu, Mn, Cr, Se y
Mo) y vitaminas (tanto liposolubles como hidrosolubles) en los pacientes sépticos.
En la tabla V se indican, de manera esquemática, las recientes recomendaciones del Grupo de Trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC acerca del soporte metabólico y nutricional en los pacientes sépticos, indicando
la letra mayúscula el grado de recomendación.
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Tabla V: Recomendaciones para el soporte metabólico y nutricional de los pacientes sépticos*
Aporte calórico
25-30 Kcal/kg/día, ó 25-30% sobre el Harris-Benedict
C
Proteínas
1,3-2 g/kg/día
C
Glucosa
Hasta el 70% de las calorías no proteicas
B
Lípidos
Hasta el 40% de las calorías no proteicas
B
Electrolitos
K, Mg, P
A
Oligoelementos
Zn 15-20 mg/día y 10 mg/L si hay pérdidas intestinales Probablemente Se
hasta 120 mg(día
C
Tiamina, niacina, vit A, vit E, vit C
C
Vitaminas
* Grupo de trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC.
5. REPERCUSIONES Y MANEJO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LOS PACIENTES SÉPTICOS
El desarrollo del síndrome de disfunción/fracaso multiorgánico es, en muchas ocasiones, resultado de complicaciones
infecciosas secundarias que interfieren con la evolución de los pacientes provocando una “segunda agresión”. La persistencia de cifras elevadas de glucemia parece jugar un importante papel favorecedor sobre la presencia de infecciones nosocomiales en pacientes críticos.
Existen pruebas que indican que la hiperglucemia produce una disfunción en los mecanismos de defensa antimicrobiana (adhesión, quimiotaxis, fagocitosis), que afecta a la función defensiva de los macrófagos. También existen datos que indican que el mantenimiento de valores de glucemia elevados se asocia con un aumento en las complicaciones infecciosas en pacientes en situación postoperatoria.
Se ha investigado el efecto del control de los valores de glucemia en pacientes críticos bajo la hipótesis de que esta
manipulación debería ir seguida de repercusiones favorables sobre la evolución de los pacientes. Como ya es sabido,
esta hipótesis cuenta con importantes datos que permiten sustentarla.
Estudios observacionales han indicado que la hiperglucemia en pacientes no diabéticos es un factor de riesgo de
mala evolución en dos grupos de pacientes con enfermedad aguda grave: infarto agudo de miocardio e ictus.
Este efecto perjudicial de la hiperglucemia ha sido apreciado también en algunos estudios de intervención no dirigidos específicamente al control de la glucemia, pero en los que el análisis de los datos indicaba mayor incidencia de
complicaciones infecciosas, o de mortalidad, en el grupo con mayores cifras de glucemia.
Los estudios diseñados para valorar los efectos de un protocolo agresivo para el control de la glucemia han indicado un descenso en las complicaciones infecciosas y en la mortalidad en pacientes en el postoperatorio de cirugía
cardiaca, en pacientes diabéticos con IAM y en otros grupos heterogéneos de pacientes graves. En este sentido el
estudio de Van den Berghe y col. es el de mayor impacto: sus resultados indican una reducción del 34% en la mortalidad hospitalaria, junto a otros beneficios evolutivos, en el grupo que fue tratado con insulina para mantener las cifras de glucemia entre 80 y 110 mg/dl, en comparación con los que mantuvieron valores de glucosa en el rango de
180 a 200 mg/dl. Hay que señalar, no obstante, que los pacientes beneficiados eran pacientes intervenidos de cirugía cardiotorácica.
Los beneficios indicados pudieran estar en relación con el control de la glucemia o con los efectos debidos al aporte de insulina. No debe olvidarse que la insulina es una hormona anabolizante, con importantes efectos sobre el metabolismo de los principios inmediatos (Tabla VI). Como consecuencia de ello, incrementa el aporte energético en los tejidos lesionados, contribuyendo a la mejora del proceso de cicatrización y previniendo el desarrollo de daños orgánicos
secundarios. Por otro lado, la insulina mejora la función de los polimorfonucleares (deteriorada como consecuencia de
la hiperglucemia) y pudiera contribuir por este mecanismo a la disminución de las complicaciones infecciosas. Es interesante señalar también que la insulina, o los factores “insulin-like”, pueden regular la producción de citoquinas proinflamatorias por las células del sistema inmune, inhibiendo su producción. Todo ello permite resaltar el papel que la insulina puede jugar en las situaciones graves, comportándose como un efector positivo.
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Tabla VI: Efectos metabólicos de la insulina
Acción
Efecto
Metabolismo proteico
Captación de aminoácidos por músculo esquelético e hígado
Degradación proteica en músculo esquelético
Aumenta
Disminuye
Metabolismo de los
hidratos de carbono
Captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo
Glucogenolisis
Glucogenogénesis
Neoglucogénesis hepática
Aumenta
Disminuye
Aumenta
Disminuye
Metabolismo lipídico
Conversión de glucosa en ácidos grasos libres y triglicéridos
en hígado y tejido adiposo
Lipólisis en tejido adiposo
Cetogénesis hepática
Aumenta
Disminuye
Disminuye
Aunque es difícil separar los efectos del control de la glucemia y del aporte de insulina, los datos actuales sugieren que los niveles de glucosa, en vez de la dosis de insulina, son los responsables de los efectos beneficiosos apreciados con la pauta del control estricto de la glucemia en algunos grupos de pacientes graves.
A pesar de la relevancia de esta línea de investigación, cabe recordar que el efecto del control estricto de la glucemia (entre 80 y 110 mg/dl) no ha sido investigado específicamente en pacientes sépticos. Sin embargo, es muy probable que estos pacientes puedan ser igualmente beneficiados de un protocolo de estas características, por lo que podría recomendarse su utilización siempre que el entorno en el que se aplique permita controlar en límites razonables la
principal complicación del mismo: los episodios de hipoglucemia.
6. RESUMEN
La respuesta metabólica a la sepsis se caracteriza por una pérdida proteica que origina una disminución en la masa
visceral capaz de conducir a alteraciones funcionales con consecuencias clínicas significativas, como la fatiga muscular que implica problemas en la recuperación de la función ventilatoria. Las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado pueden tener también repercusiones sobre la evolución de los pacientes.
Aunque la corrección del foco séptico, la antibioterapia y las medidas de soporte hemodinámico y ventilatorio constituyen la base del tratamiento de los pacientes sépticos, otras medidas, entre las que se encuentra el soporte metabólico y nutricional, deben ser también consideradas en las fases iniciales con objeto de contribuir a la recuperación de
los pacientes.
Es importante que el soporte nutricional esté planteado con la finalidad de adecuarse a las alteraciones metabólicas y, al mismo tiempo, evitar complicaciones debidas a la sobrecarga de nutrientes. La manipulación metabólica y nutricional en los pacientes sépticos debe ser equilibrada en el aporte de substratos y considerar el empleo de fármaconutrientes, utilizando la vía enteral siempre que sea posible.
El empleo de insulina para mantener valores normales de glucemia, que ha demostrado ser eficaz en otras situaciones, pudiera tener también su indicación en los pacientes sépticos. No obstante, tanto ésta como otras medidas hormonales dirigidas a controlar la respuesta metabólica, requieren todavía mayor investigación.
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SEPSIS GRAVE
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Capítulo 22
ASPECTOS HEMATOLÓGICOS EN LA SEPSIS GRAVE
AUTORES:
Abelardo Garcia de Lorenzo y Mateos*
Manuel Quintana Díaz**
Servicio de Medicina Intensiva
Hospital Universitario La Paz. Madrid*
Servicio de Medicina Intensiva
Hospital Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina. Toledo**
INFLAMACIÓN Y COAGULACIÓN
La sepsis tiene una fisiopatología compleja, y no totalmente elucidada, en la que están involucradas la respuesta
inflamatoria, las alteraciones de la hemostasia y la disfunción endotelial (1) . Un entendimiento fisiopatológico más global de esta entidad clínica sería aquel que considera una respuesta del huésped que incluye la activación de la respuesta
inflamatoria, la activación de la cascada de la coagulación y la inhibición de los mecanismos fibrinolíticos. Esta respuesta incluye una compleja interacción entre la respuesta inflamatoria y la de la coagulación que conduce a una disfunción endotelial generalizada.
Parece suficientemente demostrada la prevalencia de cifras elevadas de los marcadores inflamatorios en los pacientes de riesgo ingresados en las UCIs, siendo éstos útiles tanto en la detección precoz de procesos inflamatorios e
infecciosos como en la predicción del riesgo de complicaciones y/o mortalidad(2).
El endotelio vascular, en condiciones normales, regula la formación del coágulo y su lisis. Sus funciones pueden
estar alteradas por la exposición a agentes infecciosos o a mediadores inflamatorios como la endotoxina bacteriana, los
componentes del complemento, la interleucina (IL) IL-1, el factor de necrosis tumoral (FNT) o las proteasas granulocitarias(3)
El endotelio lesionado o estimulado manifiesta funciones procoagulantes: puede expresar factor tisular (FT), disminuir la trombomodulina, liberar el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), liberar factor activador de las plaquetas,
endotelina y factor von Willebrand, así como disminuir la síntesis de óxido nítrico(4).
La exposición del subendotelio a la sangre produce adhesión y agregación plaquetaria, así como la puesta en marcha de los mecanismos de la coagulación. La endotoxina incrementa la adhesión de granulocitos y monocitos al endotelio capilar y causa una lesión endotelial difusa, mediada por IL-1 y FNT(5) .
El FT es una glucoproteina de membrana perteneciente a la familia de los receptores de las citocinas (como los del
interferon alfa y gamma), presente en la membrana plasmática de diversos tipos celulares (adventicia de vasos sanguíneos,
piel, tejido nervioso, glomérulo renal, líquido amniótico,...) y que activa el inicio de la cascada de las serinproteasas del
proceso de la coagulación(5) .
El FT no se expresa normalmente en la pared vascular, a excepción de una expresión moderada en la adventicia(6),
sin embargo tanto en los monocitos como en las propias células endoteliales puede ser inducida por la exposición a endotoxinas bacterianas, ésteres de forbol, lectinas, factores de crecimiento y mediadores celulares de la respuesta inmunológica (linfocitos T)(7), no obstante precisa, para ser inductor de la coagulación, de una remodelación de la bicapa
lipídica de la membrana plasmática(8) , y es que en presencia de fosfolípidos aumenta espectacularmente su afinidad
por el FVII activado.
Sin embargo, con la excepción de la meningococemia grave(9), se ha comprobado que es difícil demostrar la expresión “in vivo” de FT en los monocitos de pacientes sépticos o de animales de experimentación expuestos sitemáticamente a microorganismos.
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SEPSIS GRAVE
En resumen, podríamos afirmar que se han acumulado pruebas indicativas de que en la relación entre inflamación
y activación de la coagulación podrían estar implicados mecanismos más complejos(10). Las células endoteliales responden
a las citocinas expresadas y liberadas por los leucocitos activados, pero ellas a su vez también pueden liberar citocinas (Figura 1). Además, las células endoteliales son capaces de expresar moléculas de adhesión y factores de crecimiento, que no sólo promueven aún más la respuesta inflamatoria, sino que también pueden afectar a la respuesta de
la coagulación.
Es interesante señalar que ambos sistemas, inflamación y coagulación, interactúan, pudiendo la coagulación modular la respuesta inflamatoria(11) Esta relación entre inflamación y coagulación se puede apreciar en la existencia de
citocinas que activan la coagulación (FNT) y en la activación de la inflamación producida por los productos de la coagulación (trombina). La compleja interrelación entre los dos sistemas (Figura 2) es importante en muchos estados de
enfermedad, entre ellos el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que pueden dar lugar a disfunción orgánica y
mortalidad en la sepsis.
TROMBOSIS Y HEMORRAGIA
Tras la agresión se desencadena una serie de respuestas orgánicas programadas que tienden a limitar el cuadro
inflamatorio. Los trastornos del sistema de la coagulación son consecuencia de la causa desencadenante, y sea por la
gravedad o duración de la agresión, o por las específicas condiciones del paciente, no se limita al punto lesionado y da
lugar a unos cuadros clínicos que son consecuencia del desequilibrio de la hemostasia normal y que tienen su máxima
expresión en forma de trombosis y/o hemorragias(12).
Las vías patogénicas (Figura 3) asociadas a la coagulopatía en la sepsis son(11,12):
• generación de trombina mediada por FT, como respuesta inflamatoria, que conlleva formación y depósitos en
la microcirculación.
• vias anticoagulantes disfuncionales, por inhibición progresiva de la anticoagulación endógena por consumo
progresivo
• bloqueo e inhibición de la fibrinolisis, inicialmente eficaz
• y disfunción plaquetaria por diversos mecanismos.
Durante la infección grave, la activación esta mediada por el FT, que al expresarse en la superficie celular de las
citocinas interactúa con el factor VII, tanto en su forma cimógena (FVII) como activada (FVIIa), poniendo “en marcha la
cascada de la coagulación que conlleva la conversión de protrombina en trombina (Figura 4).
Como consecuencia de esta generación de trombina se activan las vías anticoagulantes fisiológicas, que operando desde el endotelio protegen la microvascularización del stress hemostático e inflamatorio. La generación de trombina esta limitada por:
• la antitrombina (AT), que al unirse bloquea su acción proteolítica. Durante los procesos sépticos las concentraciones de AT son bajas debido al consumo, alteración de la síntesis y a la degradación por la elastasa procedente
de los neutrófilos activados (13), influyendo en este descenso la reducción de la disponibilidad de glucosaminoglucanos
a nivel de la superficie endotelial perturbada, ya que actúan de manera similar a la heparina, es decir como cofactor fisiológico de la AT(14) . La disminución de la expresión endotelial de moléculas de heparina endógena, potenciadoras de AT, hace que ésta pierda su capacidad para inhinir los factores de coagulación(15)
• el sistema de la proteina C, que es trombina dependiente, formando un complejo al unirse a la trombomodulina
(TM) (molécula asociada a la membrana de la célula endotelial), y que actúa, una vez activada y potenciada por
el cofactor S, sobre la cascada de la coagulación decelerando al inactivar a los FVa y FVIIIa mediante escisión
proteolítica(16). Sin embargo, en la sepsis, además de niveles ya bajos, las citocinas proinflamatorias, TNF-alfa e
IL-1, regulan a la baja la expresión de trombomodulina, disminuyendo su expresión, aunque hay aumento de niveles plasmáticos de TM inactiva, con lo que actúa sobre los receptores inflamatorios de la trombina produciendo una incapacidad para activar a la proteina C. Hay que considerar también la existencia de un descenso en los
niveles de proteina C ligada al receptor endotelial (REPC) La disminución de la proteina C activada hace que se
perpetúe el mecanismo coagulante ya que se pierde el efecto inhibidor en los cofactores V y VIII, influyendo así
mismo en el mecanismo fibrinolítico al inhibir la acción del PAI y del TAFI (17)
• el inhibidor de la vía del FT (TFPI), que existe asociado a las células endoteliales o unido a las lipoproteínas
en el plasma. Es factor Xa dependiente y bloquea la acción del FT-VIIa al formar un complejo cuaternario (FTVIIa-TFPI-Xa). Aunque su importancia no se ha conseguido demostrar en estudios clínicos, los efectos beneficiosos, demostrados en conejos y babuinos, e intuidos en voluntarios sanos(18), pueden ser debidos a su
efecto atenuante de la generación de IL-6 y a su capacidad para unirse a la endotoxina e interferir con su in-
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teracción con las CD14, es decir en la producción de un bloqueo de la vía procoagulante desencadenada por
la endotoxina(19).
• la prostaciclina, que es trombina dependiente y que disminuye la agregación plaquetaria por disminución de la
unión fibrinógeno-plaquetas al producir un descenso en la expresión den la superficie plaquetar de la glicoproteina IIb/IIIa.
En la modulación de la activación de la coagulación como respuesta a la agresión, además de los anticoagulantes
fisiológicos, interviene el sistema fibrinolítico, que es un elemento clave de la patogenia del depósito de fibrina durante
la inflamación grave.
Los principales activadores e inhibidores de la fibrinolisis son sintetizados y almacenados por las células endoteliales. Aunque la respuesta inicial en la bacteriemia y en la endotoxemia es un aumento de la activación fibrinolítica, mediada por la liberación casi inmediata de activadores del plasminógeno tisular, t-PA, que se acompaña de una elevación
de los complejos plasmina-alfa2antiplasmina en plasma, su duración es corta y rápidamente es suprimida por un aumento mantenido del principal inhibidor de la fibrinolisis, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), al estar
agotada la liberación de t-PA(20). Es decir, que se produce una inhibición de la fibrinolisis, que es inicialmente eficaz(12).
Por último, como hemos señalado, dentro de las vías patogénicas asociadas a la coagulopatía en la sepsis esta la
disfunción plaquetaria, tanto en recuento total como en función. Así, en el paciente crítico, de origen séptico, se objetivan variaciones en los recuentos plaquetarios, que presentan un patrón bifásico que difiere en los supervivientes y en
los no supervivientes, encontrando que la trombocitopenia tardía es más predictiva de muerte que la precoz(21).
Las plaquetas pueden estar afectadas además de por el propio proceso séptico (que asocia fallo renal y hepático)
por la propia terapéutica, sangrado concomitante,.... y así se produce una variabilidad de la adhesividad y agregabilidad por cambios en sus receptores de membrana por degranulación (alfa y beta) secundaria a PDF tardíos (D y E)(12).
El descenso en el número de plaquetas se produce tanto por hemofagocitosis (destrucción de células hematopoyéticas por monocitos y macrófagos) como por destrucción en el espacio microvascular y su secuestro en diversos órganos (hígado, pulmón, intestino), a lo que habría que sumar el que resulta de la formación de agregados plaquetarios por
aumento en la superficie plaquetaria de moléculas de adhesión, que facilitan su unión al fibrinógeno y a la trombospondina(12).
Al considerar esta hipótesis de mecanismo fisiopatológico en la sepsis grave, nos encontramos que existe un auge
de la terapia anticoagulante, siendo 3 las moléculas objeto de estudio: PCA (estudio PROWESS); ATIII (estudio KYBERSEPT)
y rTFPI (estudio OPTIMIST). Aunque de forma pormenorizada se verá en otro capítulo, en líneas generales los resultados sólo avalan la utilización de la primera de éstas moléculas, que tienen diferente estructura y diferente actuación
en sus mecanismos anticoagulantes y acciones antiinflamatorias(22)
Si bien la presencia en las sepsis severas de manifestaciones clínicas de coagulación intravascular diseminada no
es infrecuente (23) , todos presentan signos bioquímicos de activación de la coagulación como trombopenia, PDF y DD
elevados, alteración en la PC,.... (24) que tienen un valor pronóstico al correlacionarse con la mortalidad. El problema estriba en encontrar pruebas de laboratorio que sean simples, rápidas, fiables y por tanto reproducibles, adquiriendo en
el momento actual un papel predominante el análisis óptico de forma del coagulo, que permite correlacionar de manera directa el grado de anormalidad detectado con la severidad de la disfunción hemostática(25) .
ANEMIZACIÓN Y PAPEL DE LAS TRANSFUSIONES Y DE LA ERITROPOYETINA
La anemia asociada a enfermedad crítica se define como la anemia del paciente críticamente enfermo que no puede ser explicada por otras causas y que se caracteriza por una respuesta inadecuada a la eritropoyetina endógena en
relación al grado de déficit de hemoglobina (Hb) presente(26). Se considera el hallazgo de laboratorio mas frecuente en
las UCIs y se ha referido que a los tres días de su ingreso el 95 % de los pacientes presentan cifras bajas de hemoglobina (menor de 12 y 13 g/dl de hemoglobina para mujeres y hombres, respectivamente). Si pensamos en el paciente de UCI, cifras de 10 g/dl de hemoglobina o de hematocrito de 30 % no suelen “hacer saltar las alarmas” aunque Herbert et al(27), empleando un criterio restrictivo, rebaja a 7 g/dl la cifra mínima de Hb o Hb óptima suficiente para que un
paciente -sin compromiso coronario e ingresado en UCI- sea considerado como candidato a transfusión.
La anemia del paciente crítico es hematológicamente similar a la anemia de la enfermedad crónica en lo referente a
que el paciente presenta disminución en las concentraciones séricas de hierro y en la capacidad total de ligazón al hierro,
una baja razón hierro sérico: capacidad total de ligazón al hierro, y concentraciones normales o hasta elevadas de ferritina sérica. A pesar de la presencia de anemia, las concentraciones séricas de eritropoyetina están solo discretamente elevadas en el momento de su ingreso, sin objetivarse aumentos significativos en el recuento de reticulocitos circulantes.
La anemia del paciente crítico no está completamente entendida, pero el proceso puede ser parcialmente explicado por el efecto de las citocinas sobre la eritropoyetina. La maduración normal de las células eritroides en hematíes es
regulada a través de la unión y activación de los receptores de la eritropoyetina por su hormona. La producción renal
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de la hormona eritropoyetina es estimulada en condiciones de hipoxia y suprimida como respuesta a las citocinas inflamatorias lo que subsecuentemente afecta a la expresión de los genes de la eritropoyetina (figura 5). Las citocinas inflamatorias se asocian con una caída de la respuesta eritropoyética en los pacientes críticos. Además, las citocinas parecen inhibir la producción de hematíes directamente en la médula ósea y estimular las proteínas ligadas al hierro que
secuestran a este y limitan la producción de hematíes en los pacientes críticos(28). La anemia del paciente crítico puede tener efectos deletéreos sobre las variables hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno.
Durante su estancia en la UCI un paciente tipo pierde mas de 700 ml de sangre solo en pruebas de laboratorio(29).
Por otra parte se ha descrito que en un paciente crítico, sin hemorragia activa demostrable, la concentración de hemoglobina disminuye en > 0,5 g/dl/día durante los primeros días de estancia. A partir del tercer día la hemoglobina puede
mantenerse relativamente constante en los pacientes no sépticos pero continúa disminuyendo en los pacientes sépticos así como en los pacientes con APACHE II elevado o con presencia de SDMO de origen séptico (Tabla I). Estas cifras no se relacionan con el balance hídrico aunque si presentan correlación estadísticamente significativa con el volumen de extracción, que es mayor en los pacientes sépticos (p<0,04)(30). Por otra parte, la hemorragia activa -como
causa de anemización- no es infrecuente en UCI. Puede ser secundaria a sangrado gastrointestinal, procedimientos quirúrgicos, drenajes ... Se ha estimado que el 30 % de los pacientes críticos presentan hemorragia activa, requiriendo transfusión el 35 % de ellos.
En lo que respecta al manejo de la anemia en UCI debemos considerar que es una labor compleja que afecta a un
sumatorio de opciones terapéuticas entre las que destacan el hierro, la sangre alogénica, los agentes eritropoyéticos y
el evitar las pérdidas hemáticas (rFVIIa ...).
El objetivo fundamental del manejo de la anemia es el de mejorar la oxigenación tisular. Las transfusiones sanguíneas pueden mejorar la capacidad de transporte de oxígeno en los pacientes críticos, aunque la indicación indiscriminada de transfusiones con ese objetivo no es efectiva en todos los pacientes. En 13 ensayos clínicos se valoró las modificaciones en la oxigenación tras la transfusión: el aporte de oxígeno aumento en todos los casos pero el consumo de
oxígeno solo aumentó en 5 casos (¿dintel de anaerobiosis?).
• Las tranfusiones de sangre alogénica son -todavía- la forma mas efectiva de aumentar rápidamente los niveles
de hemoglobina, pero las transfusiones indiscriminadas deben de ser evitadas. No podemos olvidar el lúcido artículo de Corwin et al en el que puntualizó diferentes problemas ligados a la mala indicación de la transfusión en
el contexto del paciente críticamente enfermo (Tabla II)(31) . Pero además debemos recordar que no solo tenemos
el problema de las infecciones sino también el de los errores e incompatibilidades en la administración(32) (Tablas
III y IV). En los trabajos de Vincent et al(33) y de Taylor et al(34) se refiere la existencia de correlación positiva entre número de unidades transfundidas y presencia de fracaso multi-órgano junto a aumento de la mortalidad. En
esta línea cabe destacar el reciente trabajo de Shorr et al que encuentra aumento de la neumonía asociada a ventilación mecánica en el grupo de pacientes críticos que recibe transfusión (valor independiente y dosis-respuesta)(35).
• La demanda de hierro se incrementa durante la eritropoyesis, y el paciente anémico generalmente requiere 200
mg/día de Fe exógeno elemental. El tratamiento con hierro parenteral (1000 mg de Fe dextrano), aún mas efectivo que el aporte por vía oral, tiene una efectividad limitada en los pacientes críticos debiendo monitorizarse estrechamente su aporte aún a pesar de emplearse las nuevas formas galénicas de hierro; esto debe de ser especialmente considerado en los pacientes sépticos y en los que presentan disfunción multi-órgano.
• Aumentos en los niveles de hemoglobina (componente esencial del aporte de oxígeno) y en el recuento de reticulocitos junto con disminución del número de transfusiones requeridas han sido documentados como respuesta a la terapia con epoietina alfa(36). Las dosis empleadas en los diferentes estudios -con o sin Fe y/o ácido fólico- oscilan entre 600 y 300 U/kg 3 veces por semana o 40.000 U/semana.
• Por otra parte no podemos olvidar los agentes transportadores de oxígeno, o substitutos sanguíneos que no tienen los problemas ligados a la infecciones o al almacenamiento de sangre; aunque ninguno está aceptado para
uso clínico existen buenas perspectivas con los perfluorocarbonos y con las soluciones de hemoglobina soluble.
Finalmente, debemos efectuar una serie de recomendaciones:
•
•
•
•
•
Evaluar las prácticas de las UCIs en lo que respecta a flebotomía y política de extracciones sanguíneas
Emplear guías clínicas para indicar la transfusión
No usar de rutina determinaciones de hierro o ferritina
Aportar Fe intravenoso cuando se considere indicado
Cuando exista indicación clínica, aportar 40.000 U/semana de EPO alfa por vía subcutánea, no antes del tercer
día de estancia en UCI
• Emplear EPO alfa junto con Fe
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CONCLUSIONES
Cada vez esta más clara la importancia de la interacción entre coagulación e inflamación durante la infección grave y la sepsis, que en su forma más extrema se manifiestan por CID y fracaso multiorgánico.
La sepsis grave es un síndrome caracterizado por un estado procoagulante, proinflamatorio y antifibrinolítico en el
que intervienen diferentes células con potencial inflamatorio. La disfunción endotelial determina una situación de predominio procoagulante con producción desmedida de trombina y finalmente fibrina que se deposita en la microcirculación y que induce una lesión de isquemia-reperfusión en diferentes órganos responsable de la disfunción multiorgánica que conduce a la muerte en el 40% de los casos.
Así que tras el estímulo infeccioso que ha desencadenado la activación de la cascada de la coagulación con generación de trombina, se ha puesto en marcha unos mecanismos reguladores y limitadores que son llevados a cabo
por los anticoagulantes fisiológicos, pero si el estímulo es importante y persistente, se ven “desbordados” y se produciría una generación descontrolada de trombina, que inicialmente estaría regulada por el sistema fibrinolítico, que es inicialmente eficaz, pero posteriormente, al persistir el estimulo y por tanto la activación de la coagulación, se inhibiría por
bloqueo. A esta disfunción en la coagulación se sumaría la alteración plaquetaria en número, existe una trombocitopenia, como en su función, objetivándose variabilidad en su adhesión y agregabilidad.
La sepsis induce cambios específicos diferentes en el endotelio vascular de los diferentes órganos, lo que explicaria
su variada expresividad clínica
La activación masiva de la coagulación que se produce como consecuencia de una agresión por agente infeccioso y se amplifica por la respuesta inflamatoria, que es diferente según sea la causa del proceso séptico y las diferencias genéticas individuales, conlleva, en un menor o mayor grado oclusión trombótica de la microcirculación por depósitos de fibrina, generación de enzimas proteolíticas de la coagulación, que pueden tener efectos proinflamatorios, y consumo
de plaquetas y factores de la coagulación que son los responsables de desequilibrios en los dominios funcionales del
sistema hemostático, dando lugar a expresiones clínicas de trombosis y/o hemorragia.
La anemia asociada a la enfermedad crítica se considera el hallazgo más frecuente en las UCIs, y se considera hematológicamente similar a la de la enfermedad crónica, siendo este proceso parcialmente explicado por el efecto de las
citocinas proinflamatorias sobre la eritropoyetina (asocian una caida de la respuesta eritropoyética).
Además el efecto deletéreo que sobre las variables hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno tiene la anemia, este se agrava con el sangrado activo (gastrointestinal, procedimientos quirúrgicos, drenajes,.....) que afecta al
30% de los pacientes críticos y que obliga a transfundir al 35% de ellos.
En lo que respecta al manejo de la anemia en UCI debemos considerar que es un sumatorio de opciones terapéuticas
encaminadas a compensar las pérdidas (aporte de hierro, de sangre alogénica, de agentes eritropoyéticos) y a evitarlas (minimizar extracciones, rFVIIa,...).
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Capítulo 23
LESIÓN PULMONAR AGUDA EN LA SEPSIS:
MANEJO VENTILATORIO
AUTORES:
Federico Gordo Vidal
Fundación Hospital Alcorcón, Madrid
1. INTRODUCCIÓN
La sepsis y el shock séptico constituyen factores de riesgo con frecuencia asociados con el desarrollo de lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) [1] por un doble mecanismo, indirecto (situaciones de shock y liberación de mediadores inflamatorios) y directo por efecto sobre el pulmón en el caso de la sepsis de
origen pulmonar (neumonía) [2]. A su vez, la propia sepsis como mecanismo de origen de la lesión pulmonar aguda es
un factor de riesgo independiente de aumento de la mortalidad [3]. Hudson y col. [4] estudiaron de forma prospectiva a
695 pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos, con alguna de las entidades clínicas supuestamente relacionadas con el SDRA; 179 (26%) de ellos desarrollaron un SDRA, la mayor incidencia se produjo entre los pacientes con sepsis (75 de 176: 43%) y en aquéllos que habían sido sometidos a politransfusión (46 de 115: 40%). El porcentaje de pacientes que desarrolló un SDRA en el resto de entidades fue significativamente menor: contusión pulmonar
22%, aspiración broncopulmonar 22%, politraumatizados 25%, polifracturados 11% y en el caso de intoxicación por
drogas 8%.
La mayor mortalidad en términos absolutos se produce en aquéllos que desarrollan un SDRA en el contexto de un
síndrome séptico, con una mortalidad de un 70%; sin embargo, el mayor incremento de mortalidad en relación con la
aparición de un SDRA se produce en los pacientes politraumatizados, en los que el desarrollo de esta entidad incrementa
su mortalidad 4,3 veces (12,9% contra 58%), mientras que el incremento en los pacientes sépticos es únicamente de
1,4 veces (49,5% contra 68,9%).
Doyle y col. [2] en un estudio de cohortes en el que estudiaron de forma consecutiva a 123 pacientes que cumplían criterios de LPA, encontraron una tasa de mortalidad del 58%. La sepsis fue nuevamente la enfermedad que con mayor frecuencia se asoció al daño pulmonar agudo (41% de los pacientes). La conclusión de este estudio fue que el grado de LPA en los tres primeros días de evolución, no predice la supervivencia de este grupo de pacientes, sino que las
variables que afectaban a la mortalidad en un análisis de regresión logística eran: la sepsis, la disfunción de otros órganos y la presencia de enfermedad crónica hepática.
2. DAÑO PULMONAR INDUCIDO POR LA VENTILACIÓN MECÁNICA
Uno de los cambios más importantes producidos en los últimos años en relación con la LPA y el SDRA es la aparición del concepto de que la propia ventilación mecánica puede ser lesiva para el pulmón y perpetuar, por diferentes
mecanismos, la situación de daño pulmonar. Este fenómeno se produce tanto en pulmones previamente sanos, como
en los ya dañados, pero es de mucha mayor intensidad, tanto in vivo como en modelos experimentales, en aquellos pulmones que presentan una LPA preexistente [5].
Existe cada vez mayor evidencia, tanto experimental como en modelos clínicos, de que existe un proceso al que
se ha denominado daño pulmonar inducido o asociado a la ventilación mecánica (VILI ó VALI), que es iniciado por la
aplicación de forma repetida, sobre el tejido pulmonar, de una excesiva tensión y excesiva deformación que afecta a
estructuras tales como el fibroesqueleto y la microvascularización pulmonar, así como a las pequeñas vías aéreas distales y los tejidos yuxta-alveolares, y que es capaz de reproducir, no sólo el cuadro clínico de la LPA y el SDRA tal y
como fueron definidos en 1994 por la conferencia americano-europea de consenso [6], sino también la lesión histológica que caracteriza a la lesión alveolar difusa, tal y como fue definida en 1976 por Katzenstein y col. [7], y que constituye el verdadero patrón oro para el diagnóstico del SDRA (figura 1).
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SEPSIS GRAVE
Fig. 1. Criterios de Katzenstein y col. de daño alveolar difuso.
•
•
•
•
Presencia de membranas hialinas
Necrosis de células alveolares tipo I o células endoteliales
Edema o fibrosis intersticial
Proliferación de células alveolares tipo II
Según un modelo publicado recientemente por Marini y Gattinoni [8], y sin necesidad de que se produzcan presiones intratorácicas elevadas, los cambios en la tensión y deformación de los tejidos pulmonares que se producen en los
diferentes ciclos respiratorios, son capaces de inducir fenómenos de auténtica ruptura de las paredes alveolares, así
como fenómenos de mecanotransducción y liberación de mediadores inflamatorios que pasan a la circulación pulmonar y sistémica, y que son capaces de producir una lesión sobre órganos a distancia del pulmón, fenómeno denominado
biotrauma. No es necesario el empleo de grandes volúmenes corrientes para inducir estos fenómenos de estiramiento
pulmonar, debemos tener en cuenta que estas fuerzas de estiramiento se producen una media de 21.600 veces al día
(con una frecuencia respiratoria en ventilación mecánica media de 15 respiraciones por minuto), y sobre unos 480 millones de alvéolos en unos pulmones de tamaño medio, ya que según mediciones realizadas por Matthias Ochs y col.
[9] empleando microscopía electrónica han determinado que en cada mm3 de tejido pulmonar existen 170 alvéolos.
El VILI se produce fundamentalmente por dos mecanismos (figura 2):
1. La sobredistensión pulmonar (volutrauma), producida por el empleo de volúmenes corrientes elevados. Este fenómeno de estiramiento pulmonar va a producir fenómenos de aumento de la permeabilidad vascular pulmonar y fenómenos de hipertensión pulmonar por estiramiento vascular [10-15].
2. La apertura cíclica de unidades alveolares cerradas (atelectrauma) (figura 3). Este suceso va a inducir fundamentalmente la aparición de fenómenos inflamatorios consistentes en: activación leucocitaria, activación de los
macrófagos alveolares, liberación de mediadores inflamatorios, fenómenos de apoptosis de las células epiteliales
pulmonares, inactivación del surfactante pulmonar y traslocación de mediadores inflamatorios a la circulación
[16-23]. Muy recientemente Imai y col. [24] han demostrado en un modelo experimental de LPA en conejos, que
el empleo de una estrategia ventilatoria lesiva para el pulmón es capaz de inducir fenómenos de apoptosis celular en órganos a distancia como son células renales y células de las criptas intestinales.
3. ESTRATEGIAS VENTILATORIAS PROTECTORAS DEL PULMÓN
A la luz de este mecanismo lesional asociado por la propia ventilación mecánica, se han planteado dos nuevas estrategias terapéuticas en el manejo del SDRA, consistentes en el empleo de agentes moduladores de la respuesta inmune
y el empleo de estrategias ventilatorias denominadas protectoras del pulmón, encaminadas a disminuir los efectos nocivos de la propia ventilación mecánica sobre el pulmón y sobre la respuesta inflamatoria sistémica [25-31] (figura 4).
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Los puntos de inflexión inferior y
superior, teóricamente representan los
puntos a partir de los que se producen
fenómenos de sobredistensión y
colapso pulmonar
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Fig. 2. Curva de presión-volumen (P/V).
Fig. 3. TAC torácico: colapso de las zonas dependientes del pulmón.
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Estrategias protectoras
Estrategias protectoras
Evitar sobredistensión
< FiO2
< Fenómenos
inflamatorios locales
< Daño pulmonar
< Fenómenos
inflamatorios a distancia
< Barotrauma
< Fallo de órganos
Fig. 4. Esquema del funcionamiento teórico de las estrategias ventilatorias protectoras del pulmón.
El objetivo de estas estrategias ventilatorias sería disminuir la lesión pulmonar inducida por el ventilador y disminuir la respuesta inflamatoria sistémica asociada a este daño pulmonar, al tiempo que se produce una disminución del
posible efecto tóxico derivado del empleo de una FiO2 elevada y una disminución también en la incidencia de barotrauma.
Se han diseñado varios tipos de estrategias protectoras, entre las que se incluyen la ventilación líquida [32-34], la ventilación de alta frecuencia [35, 36] y la extracción extracorpórea de CO2 [37]; sin embargo, éstas por el momento no son
aplicables (independientemente de la bondad o no de sus resultados) en la práctica clínica habitual, al menos en la mayor parte de la Unidades de Medicina Intensiva. También se ha intentado el uso del soporte mediante ventilación mecánica no invasora (VMNI), con el fin de disminuir en estos pacientes las complicaciones asociadas con la ventilación
mecánica convencional; sin embargo, y aunque la VMNI sí ha demostrado su eficacia en otras formas de insuficiencia
respiratoria aguda como en el caso del edema agudo de pulmón de origen cardiogénico o en el manejo de la reagudización de pacientes EPOC, en términos de disminuir la necesidad de intubación, reducción de la tasa de complicaciones y también de reducción de la mortalidad, por el momento no existe suficiente evidencia que avale su uso rutinario
en pacientes en situación de insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica en pacientes con LPA o SDRA [38]. Sí se puede recomendar que se realice un intento de soporte ventilatorio con mascarilla en unidades entrenadas y con estrecha
vigilancia de signos precoces de fracaso respiratorio que indiquen la necesidad de intubación [39].
En la práctica clínica habitual, las técnicas ventilatorias descritas son:
1. Limitación de la presión alveolar y/o volumen corriente e hipercapnia permisiva
El primer método ventilatorio planteado en este sentido en los pacientes con SDRA fue la reducción de la presión
alveolar (Pa), aún a costa de inducir un cierto grado de acidosis respiratoria. En la conferencia de consenso de ventilación mecánica del American College of Chest Physicians (ACCP) de 1993 [40], se recomienda que la Pa generada
por la ventilación mecánica no supere los 35 cm de H2O, lo que en pacientes con SDRA de baja distensibilidad, podría
suponer el empleo de un volumen corriente de aproximadamente 5 ml/kg, aún a pesar de la retención de carbónico y
el consiguiente descenso del pH que esto supone. Esta recomendación se realizó en su momento, sin que hubiera ningún ensayo clínico aleatorizado con suficiente número de pacientes que avalara esta recomendación.
En el momento actual sin embargo se han publicado 5 ensayos clínicos aleatorizados de excelente calidad metodológica
[41-45] y dos meta-análisis [46, 47] que incluyen estos cinco ensayos clínicos que han tenido resultados que aunque en
principio parecen contradictorios, contribuyen a aclarar el modo en que se debe ventilar a los pacientes con LPA.
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Únicamente dos de estos ensayos clínicos (Amato y col. [41] y el estudio del ARDS network [45]) encuentran una
reducción significativa de la mortalidad asociada al empleo de un bajo volumen corriente en pacientes con SDRA. En
el caso del estudio de Amato y col. esta reducción del volumen corriente se asocia también con lo que se denomina una
estrategia de ventilación a pulmón abierto caracterizada por el empleo de niveles altos de PEEP, métodos ventilatorios
controlados por presión y empleo de maniobras de reclutamiento pulmonar. En los otros tres ensayos clínicos, Brower
y col. [44], Stewart y col. [42] y Brochard y col. [43], no se encuentra esta reducción de la mortalidad, de modo que incluso se aprecia una tendencia (no significativa) a presentar mayor mortalidad en el grupo de pacientes que son ventilados mediante una reducción predeterminada del volumen corriente.
Cuando se aplican las técnicas de meta-análisis a estos cinco ensayos clínicos, se objetiva que analizados en conjunto y tomando como objetivo principal la mortalidad al final del seguimiento de los pacientes, hay una reducción significativa del riesgo en aquellos pacientes que ha sido ventilados con limitación predeterminada del volumen corriente
(RR 0,85; IC 95%: 0,74-0,98) [46]. Sin embargo, el resultado del meta-análisis esta fuertemente influenciado por los resultados del estudio del ARDS network, dado que el volumen de pacientes incluido en el mismo prácticamente duplica
al número de pacientes incluidos en el resto de los estudios.
Se debe resaltar como los resultados obtenidos por el estudio del ARDS network son similares, independientemente de que el factor de riesgo para el desarrollo del SDRA sea o no sepsis, y también de que el SDRA sea de origen
pulmonar o extrapulmonar [48].
Una explicación plausible para explicar esta discrepancia en los resultados en los diferentes ensayos clínicos
es el diferente comportamiento de los grupo control (estrategia ventilatoria convencional) de los mismos y el diferente nivel de Pa alcanzada en los diferentes estudios [47]. Todos los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al denominado brazo protector (bajo volumen corriente), recibieron durante el período de estudio y tras la
aleatorización un volumen corriente inferior a 8 ml/kg de peso corporal ideal o calculado y en los cinco estudios, la
Pa media durante el período de estudio fue inferior a los 30 cm de H2O. Sin embargo, el comportamiento de los
pacientes que fueron asignados aleatoriamente al brazo control (volumen corriente normal), fue dispar. En los tres
estudios en los que no se ha conseguido demostrar una reducción de la mortalidad asociada al empleo de un bajo
volumen corriente, se empleó un volumen corriente en el brazo control de 10 ml/kg, mientras en los dos estudios
en los que el bajo volumen corriente si demostró una reducción significativa de la mortalidad, el volumen empleado subió a 12 ml/kg. Esta diferencia en el volumen corriente empleado en los grupos control también se tradujo en
una diferencia significativa en la Pa media que recibieron los pacientes durante el estudio, de modo que tanto en
el estudio de Amato como en el estudio del ARDS network la Pa fue superior a 35 cm de H2O, mientras que en los
tres estudios restantes la Pa fue siempre inferior a los 35 cm de H2O y incluso en el estudio de Stewart esta Pa
fue inferior a los 30 cm de H2O.
En su conjunto, los ensayos clínicos y los meta-análisis referidos concluyen que en pacientes con LPA o SDRA el
empleo de un “excesivo” volumen corriente superior a 10-12 ml/kg se asocia con un efecto lesional que da lugar a un
incremento en el riesgo de muerte de estos pacientes. Sin embargo, cuando se consigue mantener un nivel de Pa inferior a 35 cm de H2O, no se ha demostrado un efecto beneficioso por el empleo de un “muy bajo” volumen corriente.
Desde un punto de vista fisiológico es lógico pensar que la mera reducción del volumen corriente a un valor predeterminado, independientemente y sin tener en cuenta la presión producida en la vía aérea, no resulte en una reducción significativa del daño pulmonar y sí de lugar a un aumento en la probabilidad de complicaciones. Además del posible aumento en la necesidad de sedación y relajación muscular, necesario por la difícil adaptación de los pacientes a
este tipo de soporte ventilatorio con bajo volumen corriente, también es necesario un aumento muy significativo de la
frecuencia respiratoria, que conduce a la denominada “fatiga de tejido” y a una mayor dificultad para mantener la apertura del pulmón durante todo el ciclo respiratorio. Ambos mecanismos, la fatiga de tejido y el mayor colapso del tejido
pulmonar, potencian la LPA inducida por la ventilación mecánica.
Sin embargo se debe reconocer el importante avance que supone el concepto de la limitación del volumen corriente en pacientes con SDRA, independientemente del valor de PaCO2 y el gran trabajo realizado por los investigadores del ARDS network; así, en las guías publicadas más recientemente acerca del manejo de los pacientes con sepsis y SDRA, se hace mención a que la forma óptima de ventilación de estos pacientes es la estrategia ventilatoria
basada en dicho protocolo [49].
2. Ventilación a pulmón abierto y empleo de maniobras de reclutamiento pulmonar
Los estudios realizados mediante TAC torácico en pacientes con SDRA han demostrado un defecto de aireación y
un exceso de tejido pulmonar, que aunque diseminado por todo el parénquima, se observa predominantemente en los
lóbulos superiores, mientras que en los inferiores y en las zonas posteriores se produce una pérdida masiva de aireación en relación con la aparición de atelectasias por compresión [50, 51] (figura 5).
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Fig. 5. Sistema informatizado de medición objetiva de las consolidaciones pulmonares.
Estas diferencias morfológicas en la distribución de gas se manifiestan radiográficamente por la aparición de zonas hiperatenuadas que pueden ser lobares, difusas o parcheadas [52]. Recientemente se ha demostrado en estudios
experimentales como el empleo de PEEP tiene un efecto protector sobre la aparición del daño pulmonar inducido por
la ventilación mecánica. En base a estas observaciones experimentales, se ha recomendado emplear en estos pacientes un nivel de PEEP basado en el comportamiento del pulmón de acuerdo con los hallazgos de la curva de Presión-Volumen (P/V). Varios estudios en humanos empleando la TAC torácica han documentado un incremento en el reclutamiento de estas unidades pulmonares colapsadas con el empleo de PEEP por encima del punto de inflexión inferior
de la curva de P/V.
Basándose en estos hallazgos, Rainieri y col. [53] compararon los efectos del empleo de un nivel de PEEP basado en los niveles de oxigenación y de un nivel de PEEP basado en el punto de inflexión inferior de la curva de P/V, sobre los niveles de citoquinas en el BAL de los pacientes con SDRA, objetivando como el empleo de estos niveles superiores de PEEP puede reducir los fenómenos de inflamación pulmonar y también disminuir los fenómenos inflamatorios
sistémicos, ya que en el “grupo protegido” se produce una disminución significativa en los niveles de interleuquinas
también a nivel plasmático.
Este método ha sido evaluado en el estudio de Amato y col [41], en el que en el grupo tratamiento, los pacientes
fueron mantenidos con un volumen circulante inferior a 6 ml/kg de peso, pero empleando un nivel de PEEP 2 cm
de H2O por encima del punto de inflexión inferior de la curva de P-V de cada paciente. El resultado fundamental
de este estudio es que esta estrategia de ventilación da lugar, en los dos objetivos fundamentales del estudio, a
una disminución significativa de la mortalidad y de la incidencia de barotrauma en el grupo de pacientes ventilados con el método de ventilación a pulmón abierto, frente a una estrategia convencional de ventilación. Como ya
he comentado, el problema del estudio es que sus resultados son de difícil interpretación, dado que el grupo control fue ventilado con volúmenes corrientes de 12 ml/kg y con una presión alveolar media durante el estudio superior a los 30-35 cm de H2O.
El empleo de un nivel de PEEP por encima del punto de inflexión inferior, puede no asegurar la apertura pulmonar
completa (figura 6). Así, Meyer y col. [54] han demostrado como el punto de “derecruitment” ocurre con niveles de presión superiores al punto inferior de inflexión de la curva P/V. Empleando nuevamente el TAC, se ha sugerido que niveles de PEEP incluso de 20 cm de H2O no aseguran el reclutamiento completo del pulmón. En estudios en animales se
ha descrito, por ejemplo, que se requieren variaciones de presión de 40 cm de H2O con presiones pico de 55, para abrir
unidades pulmonares previamente cerradas [55]. Una vez que estas unidades han sido abiertas, se estabilizan a una
menor presión. En humanos, Gattinoni y col. [56] mostraron que una presión de 46 cm de H2O producía reclutamiento
en pacientes con SDRA.
Por este motivo se han introducido en la clínica las denominadas maniobras de reclutamiento pulmonar [57-59], consistentes fundamentalmente en mantener presiones transpulmonares elevadas durante un periodo corto de tiempo, con
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Fig. 6. Representación tridimensional del TAC torácico de dos pacientes: 1 en ventilación espontánea y 2 paciente con SDRA ventilado con una estrategia de ventilación protectora del pulmón (PCV 30 PEEP 15 cmH2O).
el fin de conseguir abrir todas las zonas colapsadas del pulmón con LPA (figura 7). Estas técnicas se han descrito en
algún caso individual, sin embargo por el momento no se ha demostrado un efecto mantenido sobre las características
mecánicas y morfológicas del pulmón, siendo posiblemente su efecto sobre la oxigenación mayor en aquellos pacientes que son ventilados con una estrategia de bajo volumen corriente o en fases precoces del SDRA en las que se emplea un bajo nivel de PEEP [28].
En el brazo de tratamiento del estudio de Amato y col. [41] se emplearon maniobras de reclutamiento pulmonar consistentes en el empleo durante 2 minutos de un nivel de PEEP progresivamente mayor entre 20 y 40 cm de H2O con
una presión inspiratoria de 20 cm de H2O sobre el nivel de PEEP.
3. Empleo de métodos ventilatorios controlados por presión
La descripción de los nuevos conceptos de mecánica pulmonar en pacientes con SDRA ha hecho renacer nuevamente el interés por los métodos ventilatorios controlados por presión (PCV, BiPAP y PSV), por dos motivos fundamentales, el empleo del flujo decelerado y una mayor facilidad para asegurar el límite de la presión pico y de la presión
alveolar evitando episodios inadvertidos de hiperpresión. Sin embargo y a pesar de estas ventajas teóricas, encontramos una baja tasa de empleo de estos métodos incluso en los pacientes con el diagnóstico de SDRA [60-62].
El «Spanish Lung Failure Collaborative Group» [63] publicó un ensayo clínico que incluyó a 79 pacientes que
cumplían los criterios de diagnóstico de SDRA, que fueron aleatorizados en dos grupos, ambos con la misma estrategia ventilatoria, pero en un grupo se empleó PCV y en el otro grupo ventilación controlada por volumen sin límite de presión pico preestablecido. La mortalidad en el grupo PCV fue del 51%, frente a una mortalidad en el grupo de ventilación controlada por volumen del 78% (RR 0,65; IC 95%: 0,46-0,96). Sin embargo los resultados de este
estudio no fueron concluyentes, porque cuando se ajustó la mortalidad a otras variables, tales como la disfunción
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Fig. 7. Realización práctica de una maniobra de reclutamiento pulmonar.
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orgánica y fundamentalmente la incidencia de fracaso renal tras la aleatorización, el modo de ventilación no se
asoció con la mortalidad.
Recientemente, Prella y col. [64], por primera vez en un diseño experimental y midiendo mediante TAC el grado de
aireación pulmonar, demuestran uno de los mecanismos por los que puede existir una ventaja en el empleo de la PCV
o del flujo decelerado sobre la ventilación con flujo constante, que consiste en una mejor distribución de gas en el pulmón, mediada por un discreto efecto de reclutamiento de zonas pulmonares dañadas, pero sobre todo por evitar fenómenos de sobredistensión en zonas apicales pulmonares, sin que se produzca ningún cambio en la presión alveolar,
ni en el intercambio gaseoso. Estos fenómenos sin duda pueden contribuir al daño pulmonar inducido por la ventilación
mecánica.
4. Ventilación en decúbito prono
Una estrategia ventilatoria alternativa, capaz de mejorar la oxigenación en los pacientes con SDRA [65, 66] es la
ventilación en posición de decúbito prono (DP). Los mecanismos por los que se produce esta mejora de la oxigenación
son complejos, pero fundamentalmente están en relación con una disminución del gradiente gravitacional de presión
pleural [67], con una disminución del efecto del peso del corazón y mediastino sobre la parte dependiente del pulmón
[68], con cambios que permiten una distribución más homogénea de la relación ventilación-perfusión [67] y con cambios en el reclutamiento alveolar, de modo que en esta posición es menor la presión precisa en la vía aérea para mantener la apertura pulmonar [69].
Los diferentes estudios clínicos realizados reflejan un aumento significativo de la oxigenación en posición de DP
en pacientes con SDRA, sin que se produzcan efectos deletéreos sobre la mecánica pulmonar o la situación hemodinámica [68, 70-74].
Sin embargo, a pesar de la mejoría en la oxigenación y su posible efecto como estrategia ventilatoria protectora del
pulmón, no han podido demostrarse cambios en la mortalidad asociados al empleo de la posición de DP [75, 76], por
lo que no se puede hacer una recomendación generalizada sobre su uso. Gattinoni y col. incluyeron a 304 pacientes
con LPA o SDRA, de los que 152 recibieron tratamiento convencional y 152 ventilación en DP durante 6 horas diarias
en un período inferior a 10 días tras la aleatorización. No hubo diferencias en la mortalidad entre los dos grupos (RR
0,84; IC95%: 0,56-1,27), aunque los pacientes en DP tuvieron una mejoría significativa en la oxigenación.
5. Métodos de ventilación alternativos
Existen algunos modos de soporte ventilatorio que en el momento actual y debido a una combinación de factores,
como son su complejidad técnica, la necesidad de empleo de tecnología específica, en general de alto precio, y no disponible en la mayoría de los centros hospitalarios, y la ausencia de ensayos clínicos que hayan demostrado una clara
ventaja en su uso con respecto a la ventilación mecánica convencional. Estos métodos ventilatorios se emplean en algunos centros hospitalarios fundamentalmente como medida de rescate en casos con una mala evolución clínica con
el tratamiento convencional. Los métodos quizás más conocidos son el ECMO (extracción extracorporea de CO2) [77,
78] y la insuflación traqueal de gas [79, 80].
La ventilación de alta frecuencia se basa en el empleo de volúmenes corrientes mínimos que dan lugar a excursiones muy pequeñas de la presión alveolar, con frecuencias respiratorias muy elevadas, mientras que se mantiene el
pulmón abierto con niveles elevados de PEEP. Esta técnica tiene una clara base fisiopatológica como método ventilatorio protector del pulmón, sin embargo hasta el momento sus resultado son muy dispares, claramente mejores en el
caso del SDRA en neonatos y además tiene una especial dificultad, al igual que todos estos métodos alternativos, que
supone la necesidad de equipos especiales, que en general tienen un coste muy elevado [81-85].
La ventilación líquida parcial se basa en el empleo de agentes líquidos biológicamente inertes con alta solubilidad
para el oxígeno y dióxido de carbono, y que no producen reacciones titulares al contacto. El agente más usado es el
perflubron, que tiene el potencial para mantener abiertas las zonas pulmonares previamente colapsadas y deficientes
en surfactante por dos mecanismos: reducción de la tensión superficial en la interfase y por la propia distensión física
por la introducción en el espacio alveolar de líquido no compresible [34, 86-88].
4. DESCONEXIÓN DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA
En ninguno de los ensayos clínicos aletorizados realizados para valorar la eficacia de los diferentes métodos de desconexión de la ventilación mecánica se ha demostrado un comportamiento diferente de los pacientes con SDRA [8995]. No se ha objetivado, una vez que estos pacientes han alcanzado una situación clínica que permita plantearse su
desconexión, ni un mayor tiempo a la extubación, ni una mayor tasa de fracaso en la misma. Por tanto el proceso de
desconexión debe ajustarse a las pautas habituales.
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Frecuentemente en los pacientes con SDRA se presenta la polineuropatía-miopatía del paciente crítico, que asociada con la fibrosis pulmonar residual condiciona en ocasiones la necesidad de un soporte ventilatorio prolongado. Por
el momento no se ha resuelto la controversia de si en estos pacientes, cuando precisan soporte ventilatorio prolongado o manifiestan dificultades para la desconexión, la traqueostomía acorta su tiempo de ventilación mecánica sin empeorar su pronóstico a largo plazo [96, 97].
5. CONCLUSIÓN
Como conclusión podemos establecer que el manejo de los parámetros ventilatorios de los pacientes con LPA o
SDRA debe ser individualizado en función de sus datos de mecánica pulmonar. Una buena aproximación clínica se obtiene de la observación de la curva de Presión-Volumen o del análisis de las curvas dinámicas de presión. Como principios fundamentales del manejo podemos tener en cuenta las siguientes líneas básicas:
•
•
•
•
Evitar la tensión transestructural excesiva limitando la presión transpulmonar.
Evitar el empleo de Pa superior a 30 cm de H2O.
Empleo de un volumen corriente inferior a 10 ml/kg de peso ideal
Evitar el colapso pulmonar, mediante el empleo de niveles adecuados de PEEP, maniobras de reclutamiento pulmonar o posición de decúbito prono.
• Hay un posible efecto beneficioso asociado al empleo de los métodos de ventilación mecánica controlados por
presión.
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Capítulo 24
INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS
DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE
AUTORES:
Jose Ángel Sánchez-Izquierdo Riera
1. INTRODUCCIÓN
En capítulos anteriores del curso hemos visto cómo la sepsis y el shock séptico cursan con una gran disminución
de la resistencia vascular sistémica y con una anómala distribución del flujo sanguíneo. El volumen intravascular efectivo está reducido en estos pacientes, conduciendo a la inestabilidad hemodinámica típica. Hemos visto también que
aunque el gasto cardiaco está aumentado en la sepsis, el flujo no está distribuido uniformemente en los diversos lechos
vasculares. Existe una reducción del flujo en el músculo miocárdico y esquelético y, sobre todo, en el lecho esplácnico.
Este hecho condiciona que, en muchos casos, aparezca un deterioro de la función renal en este contexto.
El shock séptico requiere una reposición de volumen rápida y vigorosa. Ya el estudio de Rivers y colaboradores [1]
demostró cómo un tratamiento agresivo de los pacientes durante las primeras seis horas de evolución, antes incluso
del ingreso en medicina intensiva, condicionaba una mayor supervivencia de los pacientes. La diuresis, como expresión final de correlación entre perfusión y funcionalismo renal, está presente en todos los índices precoces de valoración del estado hemodinámico en la sepsis y en todos los objetivos terapéuticos. En este contexto, la oliguria es un índice clásico de hipoperfusión global y conseguir una diuresis superior a 0,5 mL/kg/h es uno de los objetivos terapéuticos
recomendados en este trabajo [1].
Desgraciadamente, al igual que con la dopamina, múltiples fármacos y terapéuticas encaminadas a la “protección”
renal en la sepsis han fracasado [2]. Por ello, si los objetivos de mejoría global de la perfusión tisular no se consiguen
precozmente, la función renal suele deteriorarse en el contexto de la sepsis grave.
Aunque detectar el fracaso renal agudo (FRA), especialmente en sus estadios más precoces, es problemático [3];
debemos asumir que el FRA es un problema común en pacientes sépticos. En el estudio que realizó el grupo de trabajo de cuidados intensivos nefrológicos de la SEMICYUC, en que participaron 41 servicios de medicina intensiva del
país [4], la incidencia de FRA fue del 5,6%. Esta incidencia se elevó al 8,6% cuando no se consideraron los pacientes
coronarios, con incidencia significativamente menor (1%). Además, este fracaso suele producirse en el seno del síndrome
de disfunción multiorgánica (SDMO), con el consiguiente aumento en la mortalidad de los pacientes. En este mismo estudio el 93% de los FRA se acompañaron de uno o más fallos orgánicos. Además la rapidez del deterioro no permite la
respuesta adaptativa.
El manejo del FRA del paciente crítico es uno de los aspectos que más ha evolucionado en los últimos 25 años. El
objetivo del tratamiento es diferente al del paciente con insuficiencia renal crónica, en el que se intenta retrasar al máximo el inicio de la depuración extracorpórea. En el paciente con FRA, intentamos minimizar las complicaciones “metabólicas” que pueden afectar negativamente la evolución de nuestros pacientes; por ello, en este contexto clínico no
son directamente aplicables los criterios de “dosificación” de la depuración extrarrenal del paciente crónico. Preferiremos hablar, pues, de “soporte renal”, frente al concepto más simple de “depuración renal”.
En este capítulo del curso vamos a centrarnos en el papel de las técnicas continuas de depuración extracorpórea
(TCDE) en la sepsis, diferenciando el papel que deben realizar en el soporte renal de este tipo de pacientes (utilidad
claramente establecida) del papel “potencial” de soporte en el contexto de la disfunción multiorgánica con o sin FRA.
2. CARACTERÍSTICAS DE LAS TCDE
Las técnicas continuas de depuración extracorpórea han ocupado en los últimos años un puesto importante en la
depuración renal en las unidades de medicina intensiva (UCIs). En el estudio epidemiológico español antes menciona-
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do [4], el 38% de los FRA recibieron tratamientos de depuración extracorpórea. De éstos el 84% fueron TCDE. Este predominio se basa una serie de características que implican ventajas de las TCDE frente a la hemodiálisis intermitente
(HDI) en pacientes críticos [5]: la principal es la mayor estabilidad hemodinámica que se logra con su uso; que permite su utilización en pacientes inestables, en los que la HDI es muy difícil de realizar. La TCDE es un tratamiento lento y
continuado que evita los bruscos cambios en la volemia y en las concentraciones de electrolitos que se producen con
la técnica convencional. La eliminación gradual y continua de agua y metabolitos tóxicos permite una gran flexibilidad
en el manejo hidroelectrolítico, generando «espacio» para la administración de nutrición artificial completa y medicación
intravenosa [5]. Además, puede generar una mejoría en el intercambio gaseoso por disminución de la presión hidrostática y por mejora de las presiones de llenado ventricular [6].
Otra ventaja de las técnicas continuas es el control metabólico que conllevan, evitando los niveles elevados de
urea, con eliminación brusca, que se aprecian con la HDI. Con la utilización juiciosa de los fluidos de reposición, la concentración de electrolitos se puede aumentar o disminuir de forma gradual, independientemente de los cambios en el
volumen corporal total de agua [7].
Otras ventajas potenciales incluyen un bajo volumen sanguíneo extracorpóreo, menor activación del complemento (en base al uso de membranas más biocompatibles), eliminación preferente de líquido del espacio intersticial, y tasa
de complicaciones muy escasa [8]. Todo ello, unido al hecho de que las TCDE en sus diversas modalidades permiten
el control de la uremia y el volumen intravascular sin restricción de la ingesta proteica ni de líquidos; así como que no
requieren de personal especializado en técnicas de diálisis, las han convertido en unas técnicas ampliamente utilizadas en las UCIs [8, 9].
2.1. Efectos no renales
Ya en la década de los 80, varios autores [10-13] comienzan a detectar efectos beneficiosos de las TCDE que superan a los de ser una buena técnica de depuración renal en pacientes críticos. Algunos datos sugieren que las TCDE
pueden influir favorablemente en el curso clínico y, posiblemente, en la evolución de este tipo de pacientes, incluso en
ausencia de fracaso renal.
Debido a que las TCDE permiten el aporte de nutrientes sin restricción de volumen, pueden suprimir el efecto de
la malnutrición sobre la mortalidad de los pacientes críticos [8]. La acidosis láctica, frecuente en este tipo de enfermos,
tiene un efecto adverso demostrado sobre la hemodinámica de los mismos. Datos experimentales sugieren que la hiperlactacidemia, independientemente de la acidosis, también ejerce efectos adversos sobre el sistema cardiovascular.
Además, la acidosis influye significativamente sobre el estado catabólico de los pacientes con fracaso renal. La corrección de la acidosis con TCDE puede ser beneficiosa en el contexto del paciente crítico [14]. La eliminación neta de
fluidos con la técnica, en pacientes hipervolémicos, puede mejorar el rendimiento cardiaco al inducir cambios en la precarga, conduciendo a un punto más adecuado en la curva de Starling [6]. Además, el balance hídrico negativo puede
tener su influencia beneficiosa sobre el edema pulmonar intersticial y la presión hidrostática en la circulación pulmonar,
incluso en pacientes con SDRA, mejorando el intercambio gaseoso [11, 12].
Un beneficio potencial adicional [15] se relaciona con el aclaramiento de sustancias circulantes de peso molecular
medio-alto (0,5-50 KD) como los mediadores de inflamación (citoquinas, eicosanoides, anafilotoxinas, etc.), involucrados en la patogénesis del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO).
Estudios retrospectivos y no controlados han demostrado un beneficio en la hemodinámica y el intercambio gaseoso tras la instauración de la TCDE en varias situaciones clínicas, tales como shock cardiogénico refractario, shock séptico, SDRA y SDMO [10-13]. Beneficio que no podía ser explicado, o lo hacía sólo en parte, por el impacto de la técnica sobre el balance hídrico.
Se ha demostrado la eliminación de varios mediadores inflamatorios con las TCDE, incluyendo el TNF-alfa y el
«factor depresor miocárdico» [15]. En modelos animales de shock séptico [16-18], la hemofiltración isovolémica mejoraba la hemodinámica, el intercambio gaseoso y el tiempo de supervivencia. El aclaramiento convectivo de varios mediadores fue demostrado. Además, la infusión de ultrafiltrado de animales sépticos sobre animales sanos provocaba un
deterioro hemodinámico y respiratorio similar al observado en modelos de shock séptico.
La experiencia inicial de nuestro grupo con las TCDE [9, 19] fue coherente con la evidencia anteriormente referida; con
una tolerancia hemodinámica buena en los pacientes, a pesar de que la mayoría de los mismos estaban con infusión de
fármacos vasoactivos. Se pudo incluso, en muchos casos, reducir la dosis de fármacos vasoactivos prefundidos. Utilizamos la depuración extrarrenal ante diversas situaciones patológicas: fracaso renal agudo, aislado o en el seno del SDMO;
situación de disfunción multiorgánica o SDRA evolucionados, sin fracaso renal; tratamiento de hipotermia accidental; y
SDMO incipiente. Apreciamos una diferencia significativa de mortalidad según la indicación de la TCDE (tabla I).
La mortalidad en el grupo del SDMO con fracaso renal era superior a la de cualquier otro grupo (p<0,001). Sin considerar esta indicación, no apreciamos diferencias evolutivas entre el resto de grupos de indicación. La mortalidad fue
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CAPÍTULO 24: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE
Tabla I: Mortalidad encontrada en pacientes sometidos a TCDE en relación a su indicación
Indicación HFVVC
Nº pacientes
Mortalidad
FMO con FRA
31 (48,4%)
31 (100%)
FMO sin FRA
14 (21,9%)
7 (50%)
3 (4,7%)
1 (33,3%)
11 (17,2%)
2 (18,2%)
FRA
4 (6,2%)
0 (0%)
Hipotermia
1 (1,6%)
0 (0%)
64
41 (64%)
SDRA
Indicación precoz
Total:
HFVVC: Hemofiltración venovenosa continua. FMO: fracaso multiorgánico. FRA: fracaso renal agudo. SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo.
nula en situaciones menos críticas (fracaso renal sin SDMO [4 casos] y recalentamiento activo de una hipotermia grave), lo que confirma la buena tolerancia de la técnica en sí misma. Las complicaciones fueron escasas y poco graves.
3. UTILIDAD EN EL MANEJO DEL FRACASO RENAL AGUDO
Existen múltiples trabajos que apoyan la utilidad de la técnica en el fracaso renal agudo; incluso en pacientes altamente catabólicos como los sépticos [5, 9, 15, 20]. Aunque la alta capacidad de eliminación de fluidos con estas técnicas no se cuestiona (el balance hídrico obtenido se puede adaptar a la situación de cada paciente y a cada momento evolutivo), está menos definido el aclaramiento de solutos necesario para conseguir el mejor control metabólico del
paciente. Algunos trabajos que han iniciado profilácticamente el tratamiento dialítico, sugieren que mantener las cifras
de nitrógeno ureico por debajo de 100-120 mgr/dL mejora la supervivencia en el fracaso renal agudo [5, 21]. En esta
misma línea, un trabajo que comparaba dos técnicas continuas (espontánea y con bomba), demostró una mejor supervivencia al aumentar el aclaramiento de urea desde 7,5 hasta 15 litros al día [8]. Parece, pues, que el objetivo terapéutico debería estar en conseguir los aclaramientos antes mencionados, fácilmente obtenibles con la hemofiltración
continua (especialmente con las técnicas venovenosas con bomba).
Además, existe evidencia de que el control metabólico obtenido con TCDE (venovenosa o arteriovenosa con diafiltración) es superior al obtenido con hemodiálisis convencional, por el efecto rebote en la concentración de solutos que
se produce con las técnicas intermitentes [5, 7, 8].
Las TCDE presentan varias ventajas cuando se comparan con tratamientos de depuración convencionales, y generalmente se consideran las técnicas de elección para el tratamiento del FRA en pacientes críticos [21, 22]. Sin embargo, aunque facilitan mucho el manejo de estos pacientes, no se ha demostrado claramente si estas técnicas mejoran la supervivencia.
Se han publicado muchos estudios que valoran alguna de las técnicas continuas; éstos muestran una amplia variedad de porcentajes de supervivencia (40-80%), que pueden explicarse en parte por la diferencia de los pacientes analizados (patología y nivel de gravedad).
Varios estudios recientes han comparado la evolución de pacientes con FRA tratados con hemodiálisis intermitente o con TCDE [23, 24]. La mayoría de los estudios encuentran una tendencia hacia una mejor evolución de los pacientes
tratados con alguna de las técnicas continuas; y ninguno de ellos ha mostrado una tendencia positiva a favor de las técnicas intermitentes. La mejoría evolutiva en los pacientes tratados con TCDE parece sugerirse por el hallazgo de supervivencias similares a la de los pacientes tratados con HDI, a pesar de tratarse de pacientes más graves (mayor puntuación APACHE-II y mayor número de fracasos orgánicos). La mayor parte de estudios, retrospectivos, comparaban
pacientes tratados con TCDE frente a controles históricos, tratados con HDI. Por lo tanto, otros factores diferentes al
mero uso de técnicas continuas han podido influir en el descenso en la mortalidad observado (mejor tratamiento integral, nuevos fármacos, mejoría nutricional, etc). Por otro lado, en todos estos estudios existe un claro sesgo en contra
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de las técnicas continuas; ya que muchos pacientes seleccionados para recibir técnicas intermitentes no podían completar el estudio por grave inestabilidad hemodinámica.
De los estudios prospectivos y aleatorizados realizados hasta la fecha, el estudio de Mehta [25] presenta graves
problemas metodológicos que impiden obtener conclusiones adecuadas: primero la aleatorización fracasó en la distribución de los grupos, ya que los pacientes asignados al grupo de hemofiltración continua presentaban mayor gravedad (de acuerdo a sus valores de APACHE II y III); segundo, existe una limitación seria del poder estadístico del mismo ya que se atribuyó una mortalidad del 70% para el grupo control de diálisis intermitente, cuando la mortalidad real
se situó en el 40-50%; tercero, los pacientes con tensión arterial media (TAM) inferior a 70 mmHg fueron excluidos del
estudio (población que más se podría haber beneficiado del uso de una TCDE); cuarto, se permitía el cruzamiento de
pacientes. A pesar de todo, el grupo de pacientes sometido a TCDE que sobrevivió presentó una mejoría evolutiva en
su función renal (92,3% frente a 59,4%; p<0,01). El otro estudio aleatorizado de un cierto volumen de pacientes (100
pacientes) [26], encontró un descenso del 15% en la mortalidad del grupo sometido a TCDE (no significativo). Algunos
pacientes del grupo de diálisis intermitente tuvieron que ser excluidos del análisis por inestabilidad hemodinámica grave. Si se hubieran incluido, la disminución de la mortalidad en el grupo de TCDE habría ascendido hasta más del 20%.
En un reciente metaanálisis publicado [27] con todos los estudios realizados hasta el momento (13 estudios, con 1.400
pacientes) se encuentra que cuando se comparan pacientes con similar nivel de gravedad, la disminución de la mortalidad hospitalaria con las técnicas continuas es claramente significativa (p<0,01). Además de ello, en estos estudios se
demuestra que la recuperación del FRA es significativamente mejor y más rápida cuando se utilizan las técnicas continuas.
En cuanto a los criterios de “dosificación” de la depuración extrarrenal, inicio y retirada de la misma, varios estudios “clásicos” parecían orientar hacia la idea de que una mayor cantidad de tratamiento dialítico condicionaba una mayor supervivencia [28]. Existen algunos trabajos recientes que arrojan alguna luz al respecto.
Parece que una mayor cantidad de depuración se correlaciona con una mejoría pronóstica. En este sentido, el reciente trabajo prospectivo y aleatorizado de Ronco y col. [29] demuestra en un grupo de 425 pacientes críticos con
FRA que, al menos cuando usamos membranas de polisulfona, el volumen de hemofiltrado horario debe ser superior
a 35 mL/Kg, consiguiendo un descenso significativo en la mortalidad de estos pacientes (p<0,0007) a los 15 días de haber suspendido la TCDE. El análisis se hizo por intención de tratar, y compararon 3 volúmenes de hemofiltración horaria: 20, 35 y 45 mL/Kg. La diferencia de mortalidad se encuentra entre el primero de los grupos y los dos restantes; aunque en el grupo de pacientes sépticos, la dosis que conlleva una menor mortalidad es la de 45 mL/Kg (análisis posterior).
Otros autores, con diferente metodología de trabajo, no han obtenido las mismas conclusiones [30].
Este principio también debe extenderse al uso de técnicas intermitentes. El grupo de Schiff y col. ha demostrado
una mejor supervivencia y recuperación del FRA cuando la diálisis convencional se realiza de forma diaria, frente a la
cadencia alterna clásica [31]. Estos autores realizan un estudio prospectivo de asignación no aleatorizada (aunque alternante) sobre 146 pacientes críticos con FRA, a los que someten alternativamente a un tratamiento de HDI a días alternos frente a una HDI diaria. El objetivo primario fue valorar la supervivencia a los 14 días de la última sesión de HD.
Existió un cierto enmascaramiento hasta el final de la primera sesión de HDI. La distribución entre grupos fue homogénea, aunque la gravedad de los mismos no parecía excesiva. La duración y eficacia de cada sesión de HDI fue similar entre grupos. La HDI diaria provocó menos episodios de hipotensión arterial, y condujo a un mejor control de la
uremia, y a una resolución más rápida del FRA (9 ± 2 vs 16 ± 6 días; p=0,001). La mortalidad, en base al análisis de la
intención de tratar, fue del 28% frente al 46% en el grupo de HDI a días alternos (p=0,01). Asimismo, la HDI diaria condicionó un menor desarrollo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y sepsis, insuficiencia respiratoria
y sangrado gastrointestinal; así como menor progresión del FRA de no oligúrico a oligúrico.
La idea de hacer más “continuas” las técnicas intermitentes ha llevado a algunos grupos a idear la técnica SLEDD
(“Slow low-efficient daily dialysis”) que podría tener utilidad en algunos contextos. Consiste básicamente en una HDI llevada a cabo con bajo flujo sanguíneo y de líquido de diálisis, durante más tiempo (6-12 horas diarias) [32]. Esta técnica ofrece mayor estabilidad hemodinámica, mejor corrección de la hipervolemia y un control metabólico más adecuado que las técnicas intermitentes clásicas.
Del mismo modo, un inicio más precoz de la TCDE en el seno del episodio de FRA parece conllevar una mejoría
pronóstica. Aquí destacamos el estudio de Gettings [33], que demuestra, en un grupo de 100 pacientes traumatizados
con FRA, que el inicio de la depuración con niveles de urea inferiores a 60 mgr/dL mejora la supervivencia de estos pacientes, que presentaban un similar nivel de gravedad (puntuación de ISS, puntuación en la escala de Glasgow de nivel de conciencia, incidencia de shock en el momento del ingreso, etc.) y de aclaramiento de creatinina antes de introducir la TCDE. La introducción de la hemofiltración en fases más precoces de enfermedad (niveles menores de BUN)
implica una mejoría pronóstica (supervivencia del 80% en el grupo de introducción precoz y del 61% en el de introducción tardía, p=0,04). Otros autores también han encontrado una mejor evolución en el grupo de pacientes con inicio más
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precoz de la depuración extracorpórea; así como mayor mortalidad en el grupo de pacientes tratados con diuréticos en
este contexto, para controlar la oliguria inicial [9, 29].
4. UTILIDAD EN EL MANEJO DEL SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA
Como comentábamos al principio del capítulo, la utilidad potencial de las TCDE en el seno del SDMO comenzó a
evidenciarse desde el inicio de la generalización de su uso en pacientes críticos. Barzilay y col. [10] analizan cuatro grupos de pacientes con SDMO debido a sepsis. Los del grupo 1 (n=8) recibieron terapia convencional, el grupo 2 (n=14)
fue tratado con hemofiltración arteriovenosa continua, el tercero (n=6) con hemodiafiltración arteriovenosa continua, y
el cuarto (n=11) con plasmaféresis añadida a la hemodiafiltración. Encuentran un descenso estadísticamente significativo en la mortalidad desde el 87% del grupo 1 hasta el 71% en el segundo, 50% en el tercero y 36% en el cuarto. El
estudio es retrospectivo y en el artículo no se encuentran suficientes datos de comparación entre los diferentes grupos
de tratamiento. Coraim y col. [11], en un grupo de pacientes que tras cirugía cardiaca desarrollaron «síndrome postreperfusión», encontraron una mortalidad del 33% comparada con un 68% en un grupo control; aunque el estudio presenta problemas metodológicos serios y el grupo control, aunque vagamente definido, presenta mayor gravedad que
el grupo de estudio. Encontraron además un aumento del gasto cardiaco, de la presión arterial media y de la resistencia vascular sistémica (RVS), con descenso de la resistencia vascular pulmonar (RVP). Estos autores también encontraron un descenso en los niveles de lactato sanguíneos. Sin embargo, la observación más interesante fue la disminución de los niveles del factor depresor miocárdico, que descendió en su estudio desde 70±16 unidades hasta 33±1. Estos
investigadores concluyeron que la eliminación de mediadores tóxicos con la hemofiltración disminuía el deterioro orgánico
y mejoraba la mortalidad. Cosentino y col. [13], realizan un estudio aleatorizado sobre 15 pacientes con SDRA, a 9 de
los cuales someten a hemofiltración continua. Encuentran una reducción de la mortalidad en el grupo hemofiltrado desde el 83% hasta el 44%; aunque el escaso número de pacientes y la falta de información en el artículo acerca de los
criterios de aleatorización y nivel de gravedad de los dos grupos hacen difícil extraer conclusiones. Gotloib y col. [12]
encuentran una mejoría en los parámetros hemodinámicos analizados en un reducido grupo de pacientes con SDRA
secundario a sepsis grave. Garzia y col. [34] encontraron aumento del gasto cardiaco con disminución de RVS, RVP y
presión arterial media, aunque en el estudio se realizaron intentos (volumen y soporte inotrópico) para optimizar la situación hemodinámica hasta alcanzar «un estado de consumo de oxígeno no dependiente del flujo», hechos que podrían haber influido en los resultados encontrados de presiones y resistencias. Sander y col. [35] realizan un estudio
aleatorizado sobre 28 pacientes que habían sufrido cirugía abdominal mayor, con criterios de SRIS, a los que someten
a hemofiltración continua durante 48 horas. Encuentran una mejoría hemodinámica clara, con disminución de la mortalidad desde el 31% en el grupo control, hasta el 8% en el tratado. También encuentran una eliminación marcada de
TNF e IL-6, aunque no encuentran disminución de sus niveles séricos, frente al grupo control. Riegel y col. [36], en otro
estudio controlado sobre 24 traumatizados graves (ISS superior a 27 puntos) con SRIS, encuentran un aumento significativo de la tensión arterial media, la RVS y la extracción tisular de oxígeno.
Nuestro grupo realizó un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado en un grupo de pacientes politraumatizados graves en situación de disfunción multiorgánica «incipiente» y sin fracaso renal [37]. Analizamos prospectivamente el efecto específico de la HFVVC en la hemodinámica y la función respiratoria de estos pacientes, prolongando el periodo de valoración hasta las 48 horas. La HFVVC mejoró significativamente la tensión arterial media (p=0,0001) (Figura
1) y las RVS (p=0,0003) (Figura 2), sin cambios en la presión venosa central (PVC) ni en la presión capilar pulmonar
(PCP). El gasto cardiaco tampoco cambió durante el estudio.
Al analizar los parámetros respiratorios y de transporte de oxígeno, confirmamos las experiencias de otros autores, con mejoría clara de la oxigenación y la ventilación en los pacientes hemofiltrados (Figuras 3 y 4). Apreciamos asimismo un aumento significativo de la extracción periférica de oxígeno. Este hecho podría reflejar una mejoría en el flujo sanguíneo, con una mejor redistribución a nivel periférico, hasta células previamente hipóxicas. En nuestro estudio,
además, obtuvimos un descenso relativo de la mortalidad del 15% en el grupo sometido a hemofiltración continua.
Más recientemente, otros autores [38] valoran (en un estudio prospectivo de cohortes) si la TCDE intermitente de
alto volumen tiene algún impacto sobre la mortalidad. Analizan los resultados obtenidos sobre 306 pacientes graves (52%
oligúricos), a los que someten precozmente (en las primeras 48 horas tras el ingreso) a sesiones intermitentes de
HFVVC de alto flujo (3.780 ml/h de media), que consiguen recambios globales de 100 litros de fluidos. Encuentran una
mortalidad significativamente menor a la prevista en base al APACHE II, SAPS II e índice de Liaño en todos los grupos
pronósticos. Honoré y col. (39), en un grupo de 20 pacientes con fracaso circulatorio grave secundario a shock séptico
que no respondía a tratamiento convencional de último escalón, valoran la respuesta a un ciclo de hemofiltración de alto
volumen (35 litros en 4 horas), seguido de 4 días al menos de hemofiltración convencional (1 litro a la hora de ultrafiltrado). Analizan mortalidad el 28º día, así como la respuesta hemodinámica y metabólica a dicho tratamiento. Definen
un grupo de 11 pacientes como “respondedores”, en base a la respuesta del índice cardiaco, la evolución positiva de
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TAM HFVVC
TAM CONTROLES
100
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80
P<0.0001
70
-6
0
6
12
24
72 horas
48
Fig. 1. Evolución de la tensión arterial media (PAM) en los pacientes estudiados. Encontramos una mejoría significativa (varianza de medidas repetidas) en el grupo tratado con hemofiltración (HFVVC).
1800
1700
1600
1500
1400
1300
1200
RVS HFVVC
RVS CONTROLES
1100
1000
900
P<0.003
-6
0
6
12
24
48
72 horas
Fig. 2. Resistencia vascular sistémica (RVS) en los pacientes tratados con hemofiltración (HFVVC) y en los controles. Este parámetro mejoró significativamente (varianza de medidas repetidas) en el grupo de HFVVC.
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Pa O2MO2 HFVVC
Pa O2FiO2 CONTROLES
200
180
160
140
120
100
P<0.0001
80
-6
0
6
12
24
48
72 horas
Fig. 3. Evolución del cociente PaO2/FiO2 en los pacientes tratados con hemofiltración (HFVVC) y en los controles. Este parámetro mejoró significativamente (varianza de medidas repetidas) en el grupo de HFVVC.
50
Pa CO2 HFVVC
Pa CO2 CONTROLES
45
40
35
P<0.05
30
-6
0
6
12
24
48
72 horas
Fig. 4. Evolución de la paCO2 en los pacientes tratados con hemofiltración (HFVVC) y en los controles. Este parámetro disminuyó significativamente (varianza de medidas repetidas) en el grupo de HFVVC, sin que se introdujeran cambios en los parámetros ventilatorios.
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la acidemia, y el descenso en los requerimientos de fármacos vasoactivos. La mortalidad en este grupo es del 18%. La
mortalidad global es inferior a la prevista (p<0,05) en base a APACHE II, nivel de lactato en sangre, y número de fracaso de órganos. Observan que el grupo de “respondedores” es sometido a la TCDE de forma más precoz, y el volumen de ultrafiltrado por kilogramo de peso es significativamente superior al del grupo de “no respondedores”.
En otro estudio reciente [40] en el que se analiza la evolución hemodinámica y la de varios mediadores inflamatorios, cuando a un grupo de pacientes con shock séptico y SDMO se les somete de forma aleatorizada y alterna a un ciclo corto (8 horas) de una hemofiltración de alto volumen (6 litros a la hora) o a un ciclo de 8 horas de hemofiltración
convencional (1 litro/hora), encuentran que ambas técnicas mejoran de forma significativa la hemodinámica de estos
pacientes (disminución de la dosis de noradrenalina necesaria para mantener la presión arterial media por encima de
70 mmHg) y disminuye la concentración de varios mediadores inflamatorios analizados. La técnica de alto volumen
acentúa los efectos beneficiosos encontrados. Otros autores [41] han encontrado resultados similares, con tendencia
hacia una mejoría evolutiva en el contexto del paciente con shock séptico.
Dadas nuestras experiencias con la HFVVC en el SDMO postraumático, decidimos poner en marcha un estudio prospectivo de cohortes donde evaluamos la supervivencia de pacientes politraumatizados graves con SDMO incipiente y
sin fracaso renal, en los que se introdujo una HFVVC. Desde enero del año 2000, consideramos candidato a HFVVC a
todo paciente traumatizado grave (consideramos como tal todo paciente con puntuación ISS al ingreso superior a 25
puntos) que desarrolla SDMO (puntuación en la escala SOFA superior a 6 puntos, sin considerar puntuación neurológica, por las dificultades de valoración en pacientes bajo sedoanalgesia) y sin fracaso renal agudo (puntuación SOFA
renal de cero), que obligaría a instaurar la HFVVC por ese motivo. Consideramos incipiente al SDMO cuando la puntuación SOFA se desarrolla tras 24 horas del trauma y antes de transcurridas 48 horas del mismo.
Los pacientes que cumplen estos requisitos son sometidos, además del tratamiento convencional, a un ciclo de HFVVC
durante siete días. La técnica se lleva a cabo con un protocolo uniforme, membrana de AN69 que se cambia cada 24
horas como máximo, monitor Prisma (Hospal), balance neutro con la técnica y volumen de efluente superior a 1 litro a
la hora.
En el grupo de tratamiento valoramos la edad, la puntuación del Injury Severity Score (ISS) [42] y del Trauma Score Revisado (TSR) [43]. Asimismo consideramos el tiempo de estancia en UCI, las complicaciones en la evolución (especialmente las relacionadas con la técnica empleada), y la evolución de los pacientes (alta o exitus). Comparamos finalmente la supervivencia “real” de los mismos con la supervivencia “esperada” en base a metodología TRISS [44]. Esta
metodología (con el uso de estadísticas Z y M) estima la probabilidad de supervivencia individual de los pacientes traumatizados en base a una fórmula que incluye unos coeficientes de valoración derivados de análisis de regresión logística de Walker-Duncan y aplicados en base a los datos obtenidos de los miles de pacientes analizados en el “Major Trauma Outcome Study” (MTOS). La mortalidad obtenida del MTOS cambia a lo largo del tiempo, por lo que estos coeficientes
también irán cambiando. La fórmula incluye los valores obtenidos del ISS, TSR y la edad (con 55 años como edad de
corte).
El ISS (con sus actualizaciones periódicas) se considera como el índice anatómico estándar para valorar la gravedad del trauma. Considera las peores puntuaciones del AIS [42] de las tres regiones anatómicas más afectadas. El
TSR es una escala fisiológica que valora 3 parámetros (GCS, TAS y frecuencia respiratoria) para cuantificar la gravedad del trauma.
Con los primeros 81 pacientes incluidos, observamos una edad media de 41 ± 12 años (rango de 14 a 74). El ISS
medio de 43 ± 10 puntos (rango 26 a 66). El TSR pronóstico, de 5,65 ± 1,73 puntos (rango desde 0 a 7,8). La estancia
media de los pacientes fue de 25 ± 14 días. Cuando comparamos la supervivencia real (86%) con la esperada en base
a la metodología TRISS (59%), encontramos un aumento en la supervivencia de los pacientes sometidos a HFVVC (p<0,05);
y esto a pesar del sesgo del estudio, que incluye sólo a aquellos pacientes que desarrollan SDMO precoz (con mortalidad superior a la estimada en la muestra general (Figura 5).
En este contexto de valoración del beneficio evolutivo de las TCDE en la sepsis, algunos autores están utilizando
técnicas que potencian la adsorción de moléculas frente a la eliminación convectiva [45-48]. Uno de los sistemas con
los que se está trabajando más recientemente consiste en separar el plasma sanguíneo con un plasmafiltro y entonces
regenerarlo, antes de devolverlo al paciente, utilizando uno o varios cartuchos de resinas sintéticas. Las experiencias
iniciales en pacientes sépticos son muy alentadoras.
Ante estos hallazgos clínicos “evidentes”, se ha postulado sobre los mecanismos básicos en los que se sustentan
dichos hallazgos. Las hipótesis más importantes se basan en dos mecanismos (posiblemente interrelacionados). El primero de ellos sería una mejoría en la microcirculación debida a la eliminación preferente de líquido intersticial (característica “intrínseca” a estas técnicas); con una mejoría del juego de presiones a nivel tisular. Este mecanismo podría
explicar la mejoría respiratoria que se evidencia con el uso de estas técnicas, e incluso la mejoría de la microcirculación que parece reflejar el aumento en la extracción de oxígeno que encuentran muchos autores, pero no justificaría
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86
59
Supervivencia Real
Supervivencia esperada
Fig. 5. Comparación entre la supervivencia encontrada en nuestra serie (supervivencia real) y la supervivencia
esperada en base a la metodología TRISS. Encontramos una mortalidad significativamente inferior a la esperada en el grupo de pacientes sometidos a HFVVC.
inicialmente la mejoría hemodinámica. El segundo mecanismo, que es el que está promoviendo un mayor número de
experiencias en la literatura, sería el de la eliminación de mediadores inflamatorios.
Usando una variedad de modelos animales [16-18, 49] y estudios en humanos [49, 50], muchos investigadores
han intentado demostrar las posibles ventajas de las técnicas continuas en la eliminación de mediadores inflamatorios.
De los datos disponibles se sabe que muchos mediadores pueden ser eliminados (TNFalfa, IL-1, IL-6, IL-8, fracciones
del complemento, etc.). Se ha demostrado que las macromoléculas se eliminan mejor por convección que por difusión.
Consecuentemente, si el objetivo es eliminar sustancias de alto peso molecular, entre las que se encuentran las citoquinas proinflamatorias, se debe optimizar el mecanismo convectivo [49, 50]. Incluso se están buscando membranas
con mayor capacidad de eliminación convectiva.
Además, las características de la membrana usada para la HFVVC puede ser un factor importante en el aclaramiento
de citokinas [49]. El uso de diferentes membranas puede conllevar un aclaramiento diferente de las mismas. Se ha demostrado «in vitro» que la membrana de poliacrilonitrilo (PAN) es dos o tres veces más efectiva que las de polisulfona
o poliamida en el aclaramiento de TNF. La transferencia de TNF con este tipo de membranas es superior a la que aparece en el líquido ultrafiltrado, sugiriendo una adsorción del mismo por parte de la membrana. Utilizando membranas
de PAN «in vivo», muchos autores han encontrado eliminación de TNF e interleuquinas [16].
Un problema con las membranas de depuración extracorpórea es su posible capacidad para inducir producción de
citokinas; hecho que podría ser deletéreo en este contexto [49]. Los autores encontraron, utilizando un modelo «in vitro» en el que se incubaba sangre con fragmentos calibrados de membranas de cuprofán y PAN, que sólo la membrana de cuprofán provocaba un aumento de los niveles de IL-1, IL-6 y TNF. No se observó tal efecto con los fragmentos
de PAN. Estos autores atribuyen esta elevación a una activación de la cascada del complemento, tras el contacto con
la membrana de cuprofán. Hornych y col. [51] analizan en un grupo de pacientes urémicos la posible inducción de la liberación de los leucotrienos B4 y C4, así como del tromboxano B2 con membranas de cuprofán y PAN. La hemodiálisis con cuprofán inducía una leucopenia marcada precoz, así como un incremento significativo de los eicosanoides determinados. Con la membrana de PAN no se produjo tal efecto. Algunos autores, incluso, encuentran mayor mortalidad
y mayor incidencia de infecciones bacterianas en el grupo de pacientes tratados con membranas de cuprofán, frente al
grupo tratado con membranas de PAN. Por otro lado, Salmon y col. [52] analizan la posible activación del sistema de
contacto y la vía intrínseca de la coagulación en pacientes bajo hemofiltración venovenosa continua con membrana de
PAN. Estos autores tampoco encuentran una activación del sistema de contacto con el uso de esta membrana.
Existen algunos estudios aleatorizados que analizan específicamente este aspecto. Los estudios clásicos de Hakim y col. [53] y Schiffl y col. [54] demuestran que el uso de la membrana de cuprofán (frente a la de AN69) afecta negativamente a la supervivencia, la aparición de sepsis, la duración de la oliguria y a la recuperación de la función renal
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de los pacientes críticos sometidos a depuración extracorpórea. Himmelfarb y col. [55] ampliaron el estudio clásico de
Hakim, confirmando la diferencia significativa en la supervivencia y la recuperación renal de pacientes con fracaso renal agudo. Recientemente, sin embrago, los estudios de Jörres [56], Gastaldello [57] y Albright [58] no encuentran diferencias en la mortalidad y recuperación de la función renal con el uso de membranas biocompatibles frente a incompatibles. Es importante señalar que en el primero de los estudios mencionados se compara el uso de cuprofán con la
membrana de PMMA (la más liberadora del complemento de las consideradas compatibles), y los otros dos usan la membrana de diacetato de celulosa como ejemplo de membrana bioincompatible. Si analizamos conjuntamente todos los
pacientes tratados con cuprofán frente a los tratados con membranas sintéticas o de diacetato de celulosa, la mortalidad es significativamente mayor en el grupo de cuprofán. Por ello, no parece razonable el uso de cuprofán en la depuración renal del paciente crítico con FRA.
Cuando buscamos potenciar la eliminación de mediadores inflamatorios, las diferencias basadas en el tipo de membrana utilizada son aún más acusadas.
Experimentos de hemofiltración con la membrana AN69 (poliacrilonitrilo en gel) han demostrado una adsorción
considerable de TNF e IL-1. Esta capacidad adsortiva se satura con el tiempo. En el estudio de Van Bommel y col. [24]
con membranas de poliacrilonitrilo, el coeficiente de aclaramiento del TNF aumentó significativamente (in vitro) tras 24
horas de hemofiltración con la misma membrana (desde 0,01 ± 0,003 hasta 1,0 ± 0,01).
Algunos autores actualmente utilizan tasas de filtración de 100 L/día, para aumentar el aclaramiento de mediadores, en sus pacientes con disfunción multiorgánica. Sin embargo, muchos asuntos prácticos quedan aún por resolver
cuando se utilizan tasas de hemofiltración tan elevadas, y ya existe evidencia [59] de una eliminación significativa de
vitaminas hidrosolubles con el uso de TCDE de alto volumen.
No debemos olvidar la importante capacidad adsortiva de algunas membranas, capaces de eliminar por esta vía
importantes cantidades de citoquinas. Por ello, otros autores entre los que me encuentro, propugnan unos volúmenes
de UF no tan elevados, con recambio frecuente de membranas. En el reciente trabajo de Cole y col. [40], la evolución
hemodinámica y de varios mediadores inflamatorios analizados no es tan diferente entre una técnica convencional (1
litro de ultrafiltrado a la hora) y una de alto flujo (6 litros a la hora); utilizando por supuesto membranas de AN69.
Por otro lado, aunque pueden encontrarse mediadores inflamatorios en el filtrado o dializado de las técnicas continuas, estaría pendiente demostrar que esta eliminación produzca un descenso significativo en sus niveles séricos o
que exista una mejoría clínica de la respuesta inflamatoria. En este sentido, múltiples autores han confirmado la utilidad de las TCDE en la eliminación “significativa” de varios mediadores inflamatorios: Hofmann y col. [60], en un estudio observacional sobre 16 pacientes a los que someten a hemofiltración de 2 litros/hora, encuentran una importante
eliminación de algunos factores del complemento con la técnica aplicada, tanto en el grupo de pacientes como en el de
voluntarios sanos (con un aumento significativo de la presión arterial media y las RVS). Estos resultados están en concordancia con los de otros estudios en los que también se demostraba la eliminación del factor C3a y el factor D con
TCDE. Braun y col. [61], en un estudio aleatorizado sobre 30 pacientes sépticos, encuentran una disminución significativa de los niveles plasmáticos de TNF, IL-6 y Complejo Terminal del Complemento (TCC) con el uso de TCDE. Ronco [62] en un estudio de laboratorio sobre pacientes sanos, encuentra eliminación del factor Activador Plaquetario (PAF),
con descenso de sus niveles plasmáticos. Heering y col. [63], en un estudio controlado sobre 33 pacientes a los que
someten a 72 de horas de hemofiltración continua, encuentran eliminación importante de varios mediadores, con mejoría hemodinámica de los pacientes.
En nuestro estudio controlado sobre pacientes traumatizados graves con SDMO incipiente [50], valoramos la evolución de los niveles de algunas citokinas y eicosanoides (TNF, IL-6, TX-A2 y LK-B4) a través de su eliminación por hemofiltración continua. Sin embargo, a pesar de una gran eliminación de los 4 mediadores analizados, los niveles séricos de TNF, IL-6 y LK-B4 no disminuyeron significativamente durante el período de estudio. En nuestra experiencia, sólo
los niveles del tromboxano-A2 disminuyen significativamente en el grupo sometido a hemofiltración (Figura 6).
Esta evidencia de “modulación” del sistema inmunológico ha conducido a postular la “teoría de los picos”, que se
basa en el concepto de que estas técnicas poseen la capacidad de eliminar sustancias tanto proinflamatorias como antiinflamatorias de forma genérica y autorregulada, ya que eliminan sustancias en relación a su concentración plasmática en cada momento. Este hecho conduciría a una regeneración del sistema inmune y explicaría el descenso de estos
mediadores-marcadores inflamatorios “distales” a pesar de una relativamente escasa eliminación absoluta porcentual
de citoquinas concretas.
5. CONCLUSIONES
Creemos que existe suficiente evidencia científica que apoya la utilidad potencial de las TCDE en el seno del shock
séptico y de la disfunción multiorgánica de otras etiologías: estas técnicas mejoran de forma clara la hemodinámica y
la situación respiratoria de los pacientes, así como parecen mejorar la evolución de los mismos.
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TX-A2
(pg/mL)
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45
40
40
P=0.03
35
35
30
-6
0
72
24
168
horas
Fig. 6. Cambios en las concentraciones medias del tromboxano-A2 (TX-A2) durante el período de estudio. Encontramos un descenso significativo (varianza de medidas repetidas) del mismo en el grupo sometido a hemofiltración.
Es importante señalar que son técnicas sencillas y seguras, con la formación y el equipamiento adecuados, y que
no existen en la literatura experiencias negativas cuando se utilizan en este contexto clínico.
Estos beneficios potenciales podrían deberse a una eliminación-modulación de la cascada inflamatoria (eliminación
convectiva y adsortiva), aunque no se pueden descartar otras hipótesis (probablemente complementarias).
Es importante señalar asimismo, que la interrelación paciente-membrana extracorpórea es compleja, y que las diferentes membranas y las diferentes tecnologías de depuración presentan resultados distintos, que deben ser valorados.
Esperemos que en un futuro muy próximo podamos resolver definitivamente los enigmas que persisten en este campo de la atención al paciente crítico.
6. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 25
EL HÍGADO EN LA SEPSIS
AUTORES:
Vicente Gómez Tello
Clínica Moncloa, Madrid
El hígado es un órgano central en la homeostasis, con importantes funciones metabólicas, inmunológicas, y depurativas de sustancias tóxicas endógenas y exógenas. Desde tiempos de Hipócrates se sabe que estas funciones pueden alterarse precozmente por fenómenos asociados a la sepsis, tales como hipermetabolismo, hipotensión e isquemia tisular. Así, y de manera secundaria, el hígado puede convertirse en un órgano causante y perpetuador de fracaso
multiorgánico.
1. DEFINICIÓN E INCIDENCIA
La disfunción hepática puede definirse de muchas maneras. Quizá la más común sea la elevación de la bilirrubina
por encima de 2 mg/dl, de acuerdo a los criterios de la escala SOFA de fracaso multiorgánico [1]. A este criterio puede
asociarse elevación del INR, e incremento del 100% de los niveles de transaminasas. No obstante, y como veremos,
estos signos pueden ser inespecíficos y tardíos con respecto al verdadero inicio de la afectación hepática.
La disfunción hepática en la sepsis no es infrecuente, estimándose su incidencia en un 62% de enfermos sépticos
ingresados en UCI [2] y en un 0,15% del total de enfermos críticos [3]. Sin embargo, si se excluyen pacientes con hepatopatía o neoplasia, otros autores hablan de un 6 % [4]. El origen principal de la sepsis es el foco abdominal [5], y el
agente más frecuente E. coli.
La contribución de la disfunción hepática a la mortalidad en la sepsis ha sido estudiada por Russell y col. en una
cohorte de 287 pacientes sépticos en UCI. La disfunción hepática mantiene un coeficiente de mortalidad en un modelo de regresión de Cox de 1,3, por debajo de la disfunción vascular y neurológica, y similar a la renal [6]. De ahí, el interés de un adecuado diagnóstico y tratamiento de soporte.
2. PATOCRONIA
El hígado puede afectarse por la sepsis en dos momentos cronológicos, generando un daño hepático primario y otro
secundario con consecuencias patológicas diferentes [7].
El daño primario obedece a la disfunción orgánica vascular en el inicio de la sepsis. La sepsis grave y el shock séptico pueden provocar hepatitis isquémica por hipoperfusión. El hígado es un órgano relativamente resistente a la isquemia,
puesto que se precisa un 70% de reducción del flujo sanguíneo para comprometer su extracción de oxígeno. Cuando
esta reserva se agota, la isquemia hepática produce depleción de ATP mitocondrial y necrosis celular centrolobulillar.
En función de la masa celular afectada aparecen diferentes fenómenos analíticos y clínicos: aumento de transaminasas de hasta 20 veces, hipoglucemia, alteración de conciencia, acidosis láctica, coagulación intravascular diseminada
(CID) e insuficiencia renal [8]. Seeto y col. [9] realizaron un estudio comparativo entre 31 enfermos que presentaron hipotensión mantenida (tensión arterial media menor de 75 mm Hg durante más de 15 minutos) y signos de hepatitis isquémica, frente a pacientes traumatizados con hipotensión pero sin hepatitis. Los resultados mostraron que la hepatitis se relacionaba en un 97% de los casos con la presencia de fracaso cardiaco derecho por lesión subyacente. Concluyen
que el fenómeno de la hepatitis isquémica pudiera estar relacionado con un obstáculo al flujo a nivel portal, o por daño
crónico de los hepatocitos sometidos a disfunción cardiaca derecha. Este hecho indica que el principal factor de la lesión hepática isquémica puede no ser la hipoperfusión (shock, trauma, etc.), necesitando de otros factores. De hecho,
sólo 2 pacientes de 31 presentaron signos de sepsis, con lo que puede concluirse que la isquemia no es el mecanismo
predominante de daño hepático en la sepsis.
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El daño secundario viene producido por la acción de bacterias y endotoxinas. Esta disfunción celular parece anterior e independiente a los fenómenos hemodinámicos primarios de la sepsis, como se ha demostrado en modelos animales: en ratas, el flujo hepático aumentado no parece prevenir la disfunción hepatocelular [10, 11]. La fisiopatología
de esta lesión se explica en el siguiente apartado.
3. FISIOPATOLOGÍA E HISTOLOGÍA
La endotoxina bacteriana se une al macrófago hepático, o célula de Kupffer, promoviendo la liberación de citokinas como el TNF-_ y las interleuquinas IL-1 e IL-6. Son estas moléculas quienes ejercen acciones a nivel bioquímico y
celular. A nivel bioquímico sobre la captación y transporte de compuestos biliares, y a nivel celular mediante la interacción de diversas células con daño final a través de los neutrófilos [8]. Podemos distinguir dos niveles de lesión: el bioquímico y el celular.
3.1. A nivel bioquímico
La formación de bilis es un proceso osmótico que comprende secreción activa de solutos orgánicos e inorgánicos,
más un transporte pasivo de agua. El paso limitante en la formación de bilis es la captación de bilirrubina y ácidos biliares a nivel de la porción sinusoidal (vascular) de los hepatocitos. A nivel bioquímico la producción de citokinas origina un transporte alterado de la bilirrubina y ácidos biliares conjugados en las porciones basal y apical de la membrana
celular [12]. La causa estriba en un déficit de síntesis de un grupo de proteínas transportadoras de sales biliares, y dependientes de los canales del sodio, conocidas como NTCP [13, 14]. Por otro lado la secreción canalicular tiene lugar
principalmente por la acción de la proteína BSEP (bomba secretora de sales biliares) dependiente de ATP [15]; otros
sistemas ATP independientes (MRP2, ABCC2, cMOAT) pueden transportar múltiples aniones orgánicos y drogas [16]
(Figura 1)
Endotoxina
Receptores celulares
HEPATOCITO
OATP
OA
PL
MDR1
OATP
OC
mRNA
mRNA
NCTP
BA
Canaliculo
OA
HCO3
MRP2
Na
K
BSEP
Bomba ATP dependiente
Bomba ATP independiente
Núcleo
Figura 1.
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PL: Fosfolípidos
OA: Aniones orgánicos
BA: Ácidos biliares
OC: Cationes orgánicos
HCO3: Bicarbonato
Inhibición
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CAPÍTULO 25: EL HÍGADO EN LA SEPSIS
La deficiencia de síntesis de estas proteínas se origina por la acción de la endotoxina y citokinas a través de receptores de membrana (RAR), y nucleares como el NF_B y el sistema HNF [12]. La afectación de estos sistemas puede disminuir la transcripción genética para la síntesis de mRNA codificador de proteínas de transporte [17]. Este efecto ha sido estudiado en modelos animales, observándose una inhibición del flujo y la secreción biliar al administrar tanto
endotoxina [18], como citokinas [19, 20]. Estos resultados indican que la endotoxina, junto con la liberación de mediadores ocasionada por ella, afecta gravemente el transporte de todos los compuestos órgánicos biliares, mediante un defecto de síntesis. La endotoxemia y las citokinas proinflamatorias también producen una inhibición de la secreción de
aniones inorgánicos como el bicarbonato (Figura 1).
3.2. A nivel celular
La endotoxemia y el aumento de citokinas originan una mayor expresión de moléculas endoteliales de adhesión,
como la ICAM-1, e integrinas como la Mac-1. Estas moléculas, originan interacciones celulares y finalmente migración
de neutrófilos hacia el espacio pericelular con liberación de enzimas (elastasas y proteasas) y radicales libres. Se provoca así la lesión celular, tanto a nivel sinusoidal como canalicular. A este proceso pueden contribuir aunque en menor
medida, la inducción de la síntesis de NO [21, 22] y la liberación de noradrenalina intestinal [23, 24]. También se origina inflamación portal, y desaparición de las proteínas de conexión entre hepatocitos (conexinas), y contráctiles del canalículo (Figura 2) lo que conduce a un mayor estasis biliar.
A nivel histológico puede observarse hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados portales por mononucleares,
y obstrucción de los sinusoides hepáticos por agregados celulares, disminuyendo el flujo sanguíneo y el área vascular
efectivos. La isquemia, y sobre todo la lesión celular por mediadores y neutrófilos, originan en el canalículo biliar desaparición de las vellosidades, afectación de su mecanismo contráctil y ocupación de su interior con material celular [25].
Todos estos fenómenos conducen a hipoperfusión, exfoliación endotelial, migración de neutrófilos y finalmente apoptosis de hepatocitos circundantes y esteatosis [13].
4. CLÍNICA
El resultado final de estas alteraciones bioquímicas y estructurales se traduce en un impedimento a la secreción y
transporte de bilirrubina, ocasionando el proceso clínico de colestasis intrahepática. El hecho clínico más destacado es la
elevación de bilirrubina, fenómeno que ocurre hasta en un 54% de los episodios de sepsis; hasta en un 34% la cifra de bi-
Hepatocitos
IL-6
TNF
Canalículo biliar
Sales
biliares
Espacio Disse
IL-6
TNF
PMN
Lesión celular y
canalicular
Célula endotelial
Célula de
Kupleer
Fenesraciones
endoteliares
Sales
biliares
TNF
Mio.1
PMN
Endotoxina
Espacio Vascular
Sinusoidal
IL-6
TNF
Figura 2.
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O2
H202, Proteasa
Elastasa
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lirrubina es mayor de 2 mg/dl [26]. La hiperbilirrubinemia ocurre de manera desproporcionada al incremento de otras enzimas como fosfatasa alcalina, GOT y GPT [27]. Obviamente, la elevación de bilurribina es superior en enfermos con hepatopatía o neoplasia previas y suele preceder en estos casos a la aparición de cultivos positivos [26]. También es posible
ver hiperlactacidemia por déficit de extracción [28]. Los trastornos de la coagulación merecen un comentario aparte.
El hígado, no solo produce mediadores locales, sino que también modifica su síntesis por efecto de las citokinas
para sintetizar factores procoagulantes (PAI, fibrinógeno, PAF, trombomodulina, etc.) y disminuir los anticoagulantes
(plaquetas, AT III, proteínas C y S, etc.). Se origina así un estado protrombótico que contribuye importantemente a la
afectación capilar [8]. En este hecho se basa uno de los principales efectos beneficioso de la proteína C activada [29].
5. DIAGNÓSTICO
Existe controversia sobre cómo medir la disfunción hepática. Un método consiste en el aclaramiento de sustancias
como el verde de indocianina o el MEGX. Kimura y col. [30] en un trabajo sobre 29 enfermos sépticos encontró que la
constante de eliminación del colorante verde de indocianina discriminaba bien entre supervivientes y fallecidos. Un fallo en el incremento de aclaramiento a las 120 horas, o bien un valor extremadamente bajo a las 24 horas de ingreso,
constituía un signo de mal pronóstico. Sin embargo, para otros autores [31], puede haber interferencias de este método con la presencia de hepatopatía, su extrapolación al flujo hepático es problemática, y la sensibilidad insuficiente del
MEGX en el enfermo crítico [2].
Sin embargo, sistemas de medición por pulsioximetría como el Liver Monitor (Pulsion Medical Systems) parecen
prometedores al ofrecer una técnica fiable de monitorización a pie de cama. Este dispositivo mide el aclaramiento del
verde de indocianina, previa inyección del colorante por una vía central, mediante un sistema similar a la pulsioximetría, [32, 33]. Los datos extraídos de este monitor se correlacionan en enfermos críticos con la supervivencia, incluso
de manera similar al SAPS y el APACHE II [34].
El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia es amplio. Habitualmente en un paciente crítico habría que considerar diversas etiologías como colecistitis acalculosa, litiasis biliar, hepatitis farmacológica, hemólisis y efecto de la nutrición parenteral total (NPT). Por ello, es preciso realizar pruebas de imagen (ecografía, TAC, pancreatografía por RMN)
no siendo habitualmente necesaria la biopsia hepática para llegar a un diagnóstico [2], ya que una ecografía que muestra ausencia de dilatación de vía biliar extrahepática, y la presencia de signos de sepsis suele ser suficiente.
Sin embargo, la aparición clínica puede ser tardía con respecto al inicio de la sepsis. En este sentido Wang y col.
[11] han demostrado mediante técnicas colorimétricas en un modelo murino, que la disfunción celular ocurre antes del
establecimiento del síndrome de respuesta inflamatoria, indicando que el daño hepático prioritario en la sepsis es de
naturaleza autoinmune como ya se ha comentado.
6. TRATAMIENTO
En líneas generales no difiere del manejo general de la sepsis. Es necesario un buen control del proceso inicial erradicando el foco, administrando antibioterapia adecuada y ofreciendo un buen soporte de los órganos que fracasan. No
obstante los mismos autores dudan del beneficio de una adecuada resucitación con fluidos en la reversión de la disfunción hepatocelular [10]. En este sentido, una adecuada elección de los inotropos puede ser importante. La dobutamina se ha demostrado como un agente pernicioso en modelos animales, aunque falta su confirmación en clínica humana [35]. También cuidar de aspectos como una adecuada oxigenación y nutrición enteral puede ser de ayuda.
En cuanto a las terapias de soporte específico, todavía se encuentran en una etapa de experiencia incipiente. Existen en el mercado diferentes soluciones para el soporte hepático, todas ellas con ventajas e inconvenientes. En primer
lugar, sistemas celulares con función detoxificadora y de síntesis en fase de ensayo clínico, como el ELAD y el HepatAssist.
Estos sistemas tienen el inconveniente de su dudosa compatibilidad biológica y su elevado coste de mantenimiento [36].
Los sistemas acelulares son principalmente depuradores, y tienen la ventaja de ser más prácticos, ya que su funcionamiento es similar a los sistemas extracorpóreos utilizados habitualmente en UCI. Entre ellos, el único sistema
aprobado en Europa es el sistema MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), desarrollado en Alemania en
los años noventa por Stange y Mitzner [37]. Este sistema se basa en una diálisis con albúmina, dado que esta proteína es el principal transportador plasmático de sustancias como bilirrubina, ácidos biliares, cobre y aminoácidos aromáticos
(Figura 3).
El líquido dializador es albúmina humana al 20% que es puesta en contacto con la sangre a través de un cartucho
dializador con una membrana de polisulfona de poro grande (Figura 4). La sangre se depura mediante extracción de
solvente con moléculas pequeñas (amonio, urea, creatinina, etc.) y transferencia de proteínas grandes a la albúmina.
Posteriormente el solvente se depura en un hemodializador convencional y la albúmina se regenera para su reutilización mediante un intercambiador de resina y un intercambiador aniónico [38]. (Figura 5)
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CAPÍTULO 25: EL HÍGADO EN LA SEPSIS
Fig. 3. Transporte de sustancias mediant albúmina.
Figura 4.
Figura 5.
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El primer interrogante para su uso es la ausencia de estudios que nos permitan saber cuando comenzar a tratar. Los objetivos de la terapia serían la consecución de estabilidad hemodinámica, la mejoría de la función hepática y la prevención del desarrollo de fracaso multiorgánico. Guiarse por la cifra de bilirrubina ha sido la solución más
común, tal y como se desprende de las definiciones de disfunción hepática tomadas de los principales sistemas pronósticos y de isogravedad. Algunos trabajos afirman que una bilirrubina superior a 18 mg/dl predice con una alta sensibilidad y especificidad el fallecimiento; por encima de 24 mg/dl ningún paciente sobrevive [39]. Por otro lado, hay
que tomar en consideración que la hiperbilirrubinemia es un marcador inespecífico de disfunción hepática, no cubre
todo el amplio espectro de alteraciones posibles y puede no diferenciar una alteración aguda de una crónica ya existente [40].
En un primer momento se ha intentado ser conservador, hasta alcanzar una cifra de 10 mg/dl. Peek y col. observaron en pacientes con ECMO una supervivencia del 40% si se trataba con depuración hepática a pacientes con
bilirrubina superior a 18 mg/dl [39]. Sin embargo, la experiencia enseña que este dintel por sí mismo ya constituye un marcador de elevada mortalidad, y que los pacientes en fracaso multiorgánico parecen beneficiarse poco en
la práctica diaria tal y como reflejan los resultados de Wilmer y col. [41]. Una aproximación más fundamentada se
basa en el cociente molar entre la concentración de bilirrubina y albúmina. Cuando este cociente es superior a
ocho [42] la extracción de bilirrubina es más eficiente. Así, para una albúmina de 2 mg/dl la bilirrubina debería ser
16 mg/dl. En enfermos sépticos la cifra de albúmina suele ser baja, por lo que el tratamiento podría iniciarse en torno a 10-12 mg/dl de bilirrubina. Esta cifra podría considerarse como una aproximación razonable, siempre y cuando existan expectativas de vida fundamentadas en la aplicación prudente de parámetros clínicos y de índices pronósticos.
Otra aproximación terapéutica hipotética, teniendo en cuenta la tardía aparición de hiperbilirrubinemia, sería eliminar mediadores precozmente. En esta línea, un trabajo de Guo y col. [43] en 24 pacientes con disfunción multiorgánica y fracaso hepático grave muestra que el sistema MARS elimina de manera precoz citokinas (TNF_, IL-6, IL-8) y NO,
con disminución del índice SOFA y mejoría clínica; la mortalidad global fue del 37%, pudiendo transplantarse nueve enfermos. Sin embargo, estos resultados son preliminares careciéndose de evidencia sólida en las indicaciones. Otro aspecto a considerar es el elevado coste fuera de ensayos multicéntricos aleatorizados. Por ello la sepsis constituye la
principal asignatura pendiente para los sistemas de soporte hepático.
Como regla práctica, aunque cada paciente es debidamente individualizado, en nuestro centro el soporte hepático
mediante MARS en la sepsis se atiene al siguiente esquema:
1.
2.
3.
4.
5.
Soporte ventilatorio, hemodinámico y renal según criterios estándar
Antibioterapia
Proteína C activada de acuerdo a protocolo
Control quirúrgico del foco si procede
MARS:
1. Indicación absoluta: Espera de transplante en paciente con hepatopatía previa.
2. Indicaciones relativas. Dos de las siguientes
iii.
iii.
iii.
iv.
Bilirrubina total > 10
INR > 1,5 o TPT > 40%
Encefalopatía grado II o superior
GOT ó GPT > 1.500 UI/L
3. Monitorizar: Mejoría de la función hepática mediante seguimiento de bilirrubina total, encefalopatía hepática, INR y transaminasas
4. Protocolo de tratamiento:
iii. Intermitente durante 8 horas, salvo fracaso renal anúrico
iii. Discontinuar si se cumple el objetivo
iii. Continuar si existe inestabilidad hemodinámica o necesidad de depuración extrarrenal
7. EL ENFERMO CIRRÓTICO CON SEPSIS
Capítulo aparte merece el enfermo hepático, habitualmente cirrótico, que ingresa en UCI con deterioro agudo de
la función hepática por una infección. En algunos estudios la sepsis constituye, tras el sangrado gastrointestinal, la segunda causa de ingreso de estos enfermos [40, 44].
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CAPÍTULO 25: EL HÍGADO EN LA SEPSIS
El pronóstico de los enfermos hepáticos sépticos suele ser ominoso. Antes de su ingreso es conveniente valorar
su estado previo mediante índices específicos. En este punto, si el intensivista no tiene la ayuda de un hepatólogo,
puede recurrir a índices específicos de fácil uso a pie de cama. El índice MELD [45], que valora bilirrubina, INR y creatinina discrimina bien el estadio de enfermedad hepática previa del enfermo:
MELD: 3,8 x ln BT (mg/dl) + 11,2 x ln INR + 9,6 x ln creatinina (mg/dl) + 6,4 x etiología
(0 si colestasis o hepatopatía alcohólica; 1 el resto)
Puntuaciones de este índice entre 30 y 39 conllevan una mortalidad del 83% a los tres meses; puntuaciones iguales o superiores a 40 tienen mortalidad del 100% en el mismo período.
Una vez que el enfermo ha ingresado en UCI su mortalidad puede oscilar en torno al 40% según estudios recientes [44], estando la mortalidad hospitalaria en torno al 45% [40]. Al enfermo cirrótico en UCI se le han aplicado diferentes sistemas pronósticos. Una puntuación en el APACHE III superior a 80 puntos indicaba una alta precisión en la estimación de mortalidad [46]. Aggarwal y col. estiman que la mortalidad del enfermo cirrótico en UCI se relaciona con el
APACHE III, la ventilación mecánica y el uso de presores, en este orden [44].
El sistema SOFA de disfunción multiorgánica discriminó en una muestra de 193 pacientes una mortalidad superior
al 88% si los enfermos tenían al ingreso 8 o más puntos, e inferior al 4% si la puntuación era menor [40]. Los valores
predictivos positivos y las áreas bajo la curva ROC mostraron una mayor precisión pronóstica de este índice que el
APACHE II y el clásico Child-Pugh.
Zauner y col. han diseñado un modelo, el llamado ICCO score, que calcula la mortalidad al ingreso según la siguiente
fórmula:
0,3707 + (0,0773 x bilirrubina (mg/dl)) - (0,00849 x colesterol (mg/dl)) -(0,0155 x aclaramiento de creatinina (ml/min))
+ (0,1351 x lactato (mmol/l).
La discriminación diagnóstica de este test es similar al SOFA, con un área bajo la curva de 0,9. Todos los pacientes con una puntuación mayor de 2,6 murieron [47].
Específicamente, la incidencia de sepsis en pacientes cirróticos ingresados en UCI es de un 30%, siendo la peritonitis bacteriana la causa más frecuente de infección [48]. La mortalidad puede alcanzar en estos casos el 60% [26],
relacionándose fundamentalmente con la aparición de tres de los componentes del SRIS [49], insuficiencia renal e infiltrados pulmonares [48].
En este tipo de pacientes la sepsis puede ser un proceso larvado, de difícil diagnóstico inicial, dado que la propia
hepatopatía puede originar trombocitopenia, hiperfibrinolisis, déficit de síntesis de factores y coagulación intravascular
diseminada. Para dificultar más el diagnóstico hasta un tercio de los enfermos no presenta signos de respuesta inflamatoria sistémica [49]. El diagnóstico diferencial puede requerir métodos auxiliares de imagen y bioquímicos como la
procalcitonina. Este marcador de origen hepático puede diferenciar a pacientes cirróticos descompensados por infección, de aquellos no infectados. Valores superiores a 0,58 ng/ml son capaces de discriminar bien entre ambos grupos
de pacientes, con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 72%, siendo superior a parámetros como la Proteína C reactiva o la IL-6 [50].
El tratamiento de estos enfermos no difiere esencialmente de cualquier otro enfermo séptico, excepto en la necesidad de soporte de la función hepática, con fármacos en el caso de la encefalopatía, diálisis para el síndrome hepatorrenal, o de una manera más global, con el sistema MARS. Con este sistema de depuración disminuye el grado de encefalopatía [51-53] y la disfunción renal de estos enfermos [54-56]. Los únicos estudios que han evaluado la aplicación
de este sistema sobre la mortalidad demuestran una reducción de la misma en enfermos en espera de transplante [57]
y en enfermos con síndrome hepatorrenal [58].
El estudio con mayor grado de evidencia, realizado por Heemann y col. sobre una serie de 20 enfermos con hepatopatía crónica reagudizada, mostró que los enfermos con bilirrubina superior a 20 mg/dl tratados con MARS experimentaban una mejoría de los parámetros bioquímicos y una reducción significativa de la mortalidad [59]. Sin embargo, sólo tres de estos enfermos tuvieron un diagnóstico de infección, aunque en estos hubo una clara mejoría. Asimismo,
la existencia de diferencias en variables clínicas de interés entre ambos grupos, y la baja muestra del estudio por una
interrupción precoz del comité ético, son factores que hacen necesario esperar, en opinión de expertos [60], a dos estudios multicéntricos en marcha.
En nuestro centro, y basados en protocolos europeos y nacionales, hemos establecido una serie de normas para
el ingreso de estos enfermos, y su tratamiento, si procede, con sistema MARS:
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Tabla: Crierios para el uso de MARS en pacientes sépticos
1. Indicaciones genéricas
Enfermos entre 18 y 65 años (límite al transplante)
Enfermos incluidos en la lista de trasplante activa
2. Contraindicaciones absolutas
Escala MELD ≥ 40 puntos
3. Contraindicaciones relativas
Previamente a realizar tratamientos electivos con MARS si:
1. No candidato a transplante:
Edad superior a 65 años
hepatocarcinoma u otra neoplasia maligna
Cardiopatía avanzada
EPOC con oxígeno domiciliario
Otra enfermedad sistémica grave
Trombosis portal
Alcoholismo activo 8valorar individualmente)
2. Valorar puntuación ICCO > 2,6 en el primer día de ingreso en UCI (mortalidad 100%; también útil como criterio electivo de ingreso)
3. Signos de CID
4. Sangrado activo: necesidad de transfusión e inestabilidad hemodinámica
5. Shock séptico sin respuesta a antibióticos
6. Funguemia
7. Hemorragia aguda sin respuesta a tratamiento estándar
Manejo del enfermo con MARS:
1. Monitorizar: Mejoría de la función hepática mediante seguimiento de Bilirrubina total, encefalopatía hepática,
INR y transaminasas
2. Protocolo de tratamiento:
1. Intermitente durante 8 horas, salvo fracaso renal anúrico
2. Discontinuar si se cumple el objetivo
3. Continuar si existe inestabilidad hemodinámica o necesidad de depuración extrarrenal.
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Capítulo 26
PROFILAXIS DE LA TROMBOSIS VENOSA
Y LA HEMORRAGIA DIGESTIVA EN LA SEPSIS GRAVE
AUTORES:
Ramón Díaz-Alersi
Hospital Puerto Real, Cádiz
1. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
1.1. Fisiopatología de la trombosis venosa profunda (TVP)
La triada de Virchow (éstasis venoso, lesión de la íntima vascular e hipercoagulabilidad) es el mecanismo primario
de desarrollo de un trombo venoso. La importancia relativa de cada uno de los tres factores continúa siendo discutida.
La formación, propagación y disolución de los trombos venosos representan un balance entre los mecanismos trombogénicos
y los mecanismos protectores del organismo, especialmente los inhibidores circulantes de la coagulación y el sistema
fibrinolítico. En términos prácticos, el desarrollo de los trombos se debe a la activación de la coagulación en zonas con
flujo sanguíneo disminuido. Esto explica que las mejores medidas de profilaxis sean la anticoagulación y la disminución
del éstasis venoso. La trombosis venosa en las extremidades inferiores empieza normalmente en las venas profundas
de la pantorrilla, una minoría de casos comienza en el sistema ileofemoral como resultado de una lesión vascular directa (catéteres, cirugía de cadera). La mayoría de las trombosis por debajo de la rodilla se disuelven espontáneamente
sin tratamiento, pero en un 20% de los casos se propaga proximalmente. Esta propagación ocurre normalmente antes
de la embolización. El proceso de organización del coágulo se estima que comienza de 5 a 10 días después de la formación del trombo y, hasta que no está bien establecido, el trombo no adherente y desorganizado puede propagarse
o embolizarse.
No todos los trombos venosos tienen igual riesgo de embolismo. Algunos estudios han mostrado que los formados
por debajo de la rodilla tienen un riesgo limitado y, debido a su pequeño tamaño, cuando embolizan no ocasionan morbimortalidad significativa. Sin embargo, hay evidencia contradictoria procedente de algunos estudios que sugiere que
estos pequeños trombos pueden propagarse rápidamente y embolizar, pudiendo producir episodios de embolia pulmonar (EP), que pueden llegar a ser fatales.
1.2. Profilaxis
El tratamiento profiláctico de la trombosis venosa profunda en pacientes en riesgo está universalmente aceptado
desde que demostró su eficacia en los años setenta [1]. La profilaxis mediante heparina subcutánea también ha probado ser efectiva en la prevención del tromboembolismo pulmonar en pacientes postquirúrgicos, en el infarto agudo de
miocardio (IAM) y en la enfermedad vascular cerebral (EVC) [2]. Hay pocos ensayos encaminados a demostrar la eficacia de la profilaxis realizados en pacientes de UCI, sin embargo, una revisión reciente abarcando el periodo de 1966
a 1993, encuentra 9 estudios hechos en una población general de pacientes graves, de los cuales 6 lo fueron en UCI
[2]. Ninguno de esos estudios se hizo específicamente en pacientes sépticos, pero el número de ellos incluidos en los
estudios hace pensar que la profilaxis también debe disminuir el riesgo de tromboembolismo pulmonar en ellos. Además, estos pacientes suelen tener comprometida su reserva cardiopulmonar, por lo que el impacto de una EP en ellos
puede ser muy grave.
Los pacientes sépticos, especialmente los ingresados en UCI, frecuentemente tienen uno o más factores de riesgo para presentar fenómenos tromboembólicos. Estos factores, ampliamente descritos en pacientes postoperatorios,
médicos y quirúrgicos [4-6] son: edad superior a los 40 años, historia de trombosis venosa profunda, cáncer, encamamiento durante más de 5 días, cirugía mayor, insuficiencia cardiaca congestiva, fracturas (pélvica, de cadera o de miembros inferiores), tratamiento estrogénico sustitutivo, IAM, politraumatismo y estados de hipercoagulabilidad. La exis-
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SEPSIS GRAVE
tencia de dos o más de esos factores aumenta el riesgo de EP [5, 6]. Otros factores de riesgo que suelen estar presentes
en los pacientes sépticos son el uso de catéteres centrales y de agentes bloqueantes neuromusculares y la sedación
profunda.
Probablemente, la sepsis que requiere ingreso en UCI es un identificador de alto riesgo de trombosis venosa profunda. En un estudio practicado por Hirsch [7] en 100 pacientes ingresados en una UCI médica, el 33% tenían trombosis venosa profunda, detectada mediante Doppler (en un 15% de los cuales era en miembros superiores, asociada
a cetéteres centrales), a pesar de que el 66% estaban tratados con las medidas profilácticas habituales. Estos pacientes también tenían una mortalidad aumentada (aunque no fue posible determinar si hubo una relación causal entre la
trombosis y la mortalidad).
1.3. Profilaxis farmacológica
Los mayores avances en profilaxis de la TVP en pacientes médicos proceden de tres grandes ensayos de alta calidad: MEDENOX (Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin) [8]; PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of VTE in Immobilized Patients Trial) [9], y ARTEMIS (Arixtra for ThromboEmbolism Prevention in a Medical Indications Study) [10]. Los tres se realizaron con una sola dosis diaria de una heparina de bajo peso
molecular (enoxaparina 40 mg. en el MEDENOX, la enoxaparina 20 mg. no fue superior al placebo, y dalteparin 5.000
U en el PREVENT) y de un pentasacárido (fondaparina 2,5 mg. en el ARTEMIS). Los tres regímenes fueron efectivos
y seguros y en conjunto disminuyeron a la mitad el riesgo de TVP con respecto al placebo, sin aumentar las complicaciones hemorrágicas.
Estos ensayos han demostrado que la profilaxis farmacológica debe ser un tratamiento rutinario para la mayoría
de los pacientes médicos hospitalizados por más de uno o dos días. En el MEDENOX, los factores de riesgo que predijeron de manera independiente el desarrollo de TVP fueron la edad superior a 75 años, el cáncer, la EP previa, las
enfermedades infecciosas agudas y la EPOC. En el ARTEMIS, la profilaxis mostró una tendencia a reducir la mortalidad desde le 6% en el grupo placebo al 3,3% en el de la fondaparina.
Antes del desarrollo de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), la minidosis de heparina no fraccionada
(5.000 UI tres veces al día, vía subcutánea) fue el régimen preventivo estándar para los pacientes médicos. En un estudio multicéntrico europeo, el THE-PRINCE, se comparó este régimen con el de una dosis única de 40 mg. de enoxaparina en pacientes con patología pulmonar o cardiaca aguda grave, la cual resultó equivalente en cuanto a seguridad y eficacia.
La heparina de bajo peso molecular ha demostrado ser superior a la no fraccionada en algunos grupos de pacientes de alto riesgo, como en el postoperatorio de la cirugía ortopédica y hay algunos estudios, generalmente pequeños,
que muestran que la HBPM es tan efectiva y con menos complicaciones o más efectiva con las mismas complicaciones que la heparina no fraccionada (HNF) en el tratamiento de poblaciones generales de pacientes. La mayor parte de
los estudios prospectivos de la profilaxis de la TVP se han hecho con enoxaparina, que ha demostrado ser igual de segura y eficaz en el tratamiento de la EP en pacientes médicos [8]. La enoxaparina debe administrarse a dosis de 40 mg.
subcutáneos al día, ya que dosis menores (20 mg.) no son efectivas.
No hay estudios al día de hoy que demuestren una superioridad de la HNF o de alguna de las HBPM en la profilaxis de la enfermedad venosa profunda en pacientes médicos, por lo que la elección de una u otras se suele basar en
las preferencias del médico y en la comodidad del paciente. Debe tenerse en cuenta por otra parte, que no hay suficientes datos actualmente para guiar la dosificación de la enoxaparina en pacientes de peso superior a los 100 Kg.
Los dispositivos de compresión gradual o intermitente aplicados en los miembros inferiores han demostrado ser
eficaces es pacientes postquirúrgicos [11], y su uso se recomienda en los pacientes sépticos con contraindicaciones
para el empleo de heparina o, en combinación con ella, en los pacientes con elevado riesgo de TVP. Ambos tipos de
dispositivos aumentan el flujo venoso y estimulan la fibrinolisis endógena mediante la producción de pequeños traumas a células endoteliales de las extremidades y alterando las características reológicas de la sangre y la presión de
perfusión.
1.4. Bibliografía
1. Bulger CM, Jacobs C, Patel NH. Epidemiology of acute deep vein thrombosis. Tech Vasc Interv Radiol 2004; 7:
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12. Amarigiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (3): CD001484.
2. HEMORRAGIA DIGESTIVA
2.1. Fisiopatología
Es común que los pacientes graves desarrollen alteraciones del tracto gastrointestinal como consecuencia del estrés fisiológico. Entre esas alteraciones, las más significativas desde el punto de vista clínico son las alateraciones de
la mucosa, las de la motilidad y el edema de mucosa debido a hipoalbuminemia. Las alteraciones de la mucosa dan lugar a un cuadro que se ha llamado enfermedad de la mucosa relacionada con el estrés que se caracteriza por la aparición de lesiones en la mucosa gástrica en respuesta al estrés grave en otros sistemas orgánicos. El 75% de los pacientes muestran signos de daño mucoso en las 24 horas siguientes a su ingreso en la UCI.
La enfermedad mucosa tiene dos variantes. La primera consiste en erosiones superficiales difusas que generalmente
tienen poca tendencia al sangrado. La segunda se muestra como lesiones ulcerosas más profundas y focales, con un
importante riesgo de hemorragia. Cuando estas lesiones aparecen en pacientes con trastornos de la coagulación, pueden dar lugar a hemorragia abierta o clínicamente significativa.
El sangrado causado por las úlceras de estrés puede ser de tres tipos: 1) Hemorragia oculta, 2) hemorragia abierta (hematemesis, melenas o hematoquecia) y 3) hemorragia clínicamente importante. Esta última es una hemorragia
abierta complicada con alteraciones hemodinámicas o con necesidad de transfusión (definida como la presencia de hipotensión, taquicardia u ortoestasis o una caída en las cifras de hemoglobina superior a 2 g/dL. Las hemorragias clínicamente importantes ocurren en un 1% a un 4% de los pacientes críticos [1].
2.2. Consecuencias de la enfermedad grave sobre el tracto gastrointestinal
El tracto grastrointestinal superior tiene, entre otras funciones, las del mantenimiento de la integridad mucosa, la
secreción ácida y la motilidad. Las alteraciones en cualquiera de ellas predispone a las úlceras de estrés y a la hemorragia mediante una fisiopatología que no es conocida totalmente.
2.2.1. Integridad de la mucosa
El mantenimiento de la integridad de la mucosa depende de una microcirculación normal que provea suficientes nutrientes y elimine o neutralice los hidrogeniones y otros tóxicos potenciales. Además, una capa de moco protege a la superficie del epitelio y atrapa iones bicarbonato secretados por la mucosa, los cuales también neutralizan a los hidrogeniones. Cuando la barrera mucosa es incapaz de neutralizar esos hidrogeniones, se produce una lesión de la mucosa.
En situaciones de hipoperfusión y acidosis generalizada, ocurre también una hipoperfusión gástrica que es potenciada por un pH intragástrico muy bajo no contrarrestado por la barrera mucosa. Esta combinación de hipoperfusión y
pH bajo es un desencadenante mayor de la enfermedad mucosa relacionada con el estrés.
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La hipoperfusión da lugar a la liberación de óxido nítrico, una sustancia normalmente presente en la mucosa gastrointestinal, producida por una isoforma de la óxido nítrico sintetasa. En concentraciones normales, el NO contribuye
a la integridad de la mucosa mediante el mantenimiento del flujo sanguíneo, pero la hipoperfusión desencadena una
sobreproducción de la NO sintetasa, dando lugar a hiperemia, muerte celular, aumento de la respuesta inflamatoria y
alteración de la motilidad (lesión por reperfusión). El aumento en la producción de radicales libres y la incapacidad para
aclararlos, también resulta en muerte celular, inflamación y mayor liberación de citoquinas citotóxicas. Hay un aumento de la difusión de hidrogeniones y pepsina ,que ocurre sin un aumento en la producción de bicarbonato y moco que
la contrarreste. Finalmente, está disminuida la renovación del epitelio gástrico, retardando la sustitución de las células
dañadas.
2.2.2. Alteraciones de la motilidad
La hipomotilidad gastrointestinal es muy común en el paciente crítico, con una prevalencia que algunos estudios
estiman en al menos un 50% [2], aunque se desconoce tanto el porcentaje exacto como las causas de esa alteración
motora. El retraso en la evacuación gástrica interfiere con la nutrición enteral y dificulta la administración de medicamentos
por esta vía.
Es conocida la influencia de los opioides sobre la motilidad intestinal y muchos clínicos son muy conscientes de ella,
pero no tanto de las de otros fármacos frecuentemente utilizados en la UCI, como la de la dopamina a bajas dosis [3].
2.2.3. Alteraciones de la nutrición
Es muy frecuente la hipoproteinemia en el paciente crítico, agravada por la dificultad de suministrar un aporte nutricional correcto y por la necesidad de una fluidoterapia agresiva. La hipoalbuminemia produce edema de la mucosa
gástrica, dificultando la absorción de amminoácidos y péptidos.
2.2.4. Secreción de ácido
En ausencia de una barrera mucosa eficiente o de los normales procesos de reparación, la exposición al ácido
gástrico causa lesiones gastrointestinales y representa el factor más importante en la generación de la enfermedad mucosa relacionada con el estrés. Aunque la hipersecreción ácida es rara en el paciente crítico, y de hecho suele estar disminuida, incluso pequeñas cantidades de ácido pueden causar lesiones importantes en las circunstancias descritas. Dado
que la presencia de ácido es un prerrequisito para la lesión mucosa, la inhibición de la producción ácida es el objetivo
primario del tratamiento o la prevención de las lesiones mucosas por estrés. Se ha demostrado en ensayos clínicos que
el mantenimiento de un pH intragástrico por encima de 3,5 a 5 puede prevenir la lesión [4].
La acción de los fármacos antisecretorios se basa en tres factores: la formación del coágulo, la lisis del coágulo y
la cicatrización de la lesión mucosa. Los coágulos se presumen estables en ausencia de secreción ácida, siendo su formación óptima con un pH de 5 a 7. La pepsina, que causa la lisis del coágulo y puede causar lesión mucosa, se inactiva con un pH superior a 4,5. Finalmente, la secreción ácida dificulta la curación de la mucosa lesionada; un pH superior a 5 neutraliza el 99.9% del ácido.
2.3. Úlceras de estrés y sepsis
Es bien conocido que no todos los pacientes críticos tienen el mismo riesgo de desarrollar la enfermedad mucosa
relacionada con el estrés y no hay estudios específicos realizados en pacientes sépticos. No obstante, hay un importante estudio clínico realizado por Cook en 1994 [5] que demuestra un significante aumento en el riesgo de estas lesiones en los pacientes que requieren ventilación mecánica de más de 48 horas de duración, y en los que tienen coagulopatía (16 y 4 veces más respectivamente). El shock también aumentó en ese estudio el riesgo de una manera casi
estadísticamente significativa y otros factores que lo aumentaban de manera independiente, sin llegar a la significación
estadística, fueron la propia sepsis, la insuficiencia renal, la hepática, la nutrición enteral y los corticoides. Se hace notar que, aparte de ser la sepsis un posible factor de riesgo, todas las demás circunstancias que aumentan el riesgo pueden darse en la sepsis.
En el estudio de Cook entre los pacientes que tenían factores de riesgo, un 3,7% desarrollaron hemorragias clínicamente importantantes, en comparación con el 0,1% de los que no los tenían. El riesgo de sangrado se incrementó
además con la gravedad de la enfermedad, la duración de la ventilación mecánica y la duración de la estancia en la UCI.
La hemorragia clínicamente significativa tiene una importante influencia sobre la mortalidad [6], por lo que su prevención constituye un objetivo básico en el paciente crítico con factores de riesgo.
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2.4. Prevención de las úlceras de estrés
Se han utilizado antiácidos, sucralfato, inhibidores H2 e inhibidores de la bomba de protones. Hay varios estudios
comparando entre sí a todos, excepto a los inhibidores de la bomba de protones. En todos los estudios, los inhibidores
H2 y el sucralfato han sido superiores a los antiácidos, pero las comparaciones entre estos dos últimos no han dado resultados homogéneos. En el metaanálisis publicado por Cook en 1996 [4] se compararon estos tres tipos de fármacos
contra placebo y entre ellos, teniendo como desenlaces finales la hemorragia abierta, la hemorragia clínicamente importante, la neumonía y la mortalidad. Los resultados muestran que tanto los antagonistas H2 como el sucralfato son
superiores al placebo para evitar ambos tipos de sangrado. En este metaanálisis, el sucralfato se mostró superior a los
antagonistas H2 en cuanto a neumonías y mortalidad.
En 1998, Cook dirigió un ensayo multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego que comparó el sucralfato con la ranitidina en la prevención de la hemorragia gastrointestinal en pacientes sometidos a ventilación mecánica [7]. En él, la
ranitidina disminuyó de manera significativa el riesgo de hemorragia, mientras que el sucralfato no. Además, no hubo
diferencias significativas en cuanto a neumonía asociada a la ventilación mecánica o la mortalidad. Aunque este ensayo demostró la utilidad de la ranitidina en la prevención de la hemorragia gastrointestinal y despejó las dudas en cuanto a un posible aumento del riesgo de neumonías, continúa habiendo un problema con su uso, constituido por el desarrollo de taquifilaxia a partir de las 72 horas.
Los antagonistas H2 aumentan el pH intragástrico por encima de 4 durante un 65% al 85% del día, siendo más
efectivos en infusión continua que en dosis intermitentes, pero, usados más de 72 horas, la taquifilaxia representa
un problema importante. Aunque disminuyen claramente el riesgo de hemorragia digestiva abierta relacionada con
el estrés, no parecen ser tan efectivos para el tratamiento de la hemorragia una vez producida. La mayor potencia
de los inhibidores de la bomba de protones los hacen teóricamente más útiles para controlar el sangrado o el resangrado.
También deben ser usados en perfusión continua, ya que la bomba de protones se regenera continuamente, consiguiéndose la máxima inhibición de la secreción ácida con una pauta de bolo inicial, seguida de la perfusión continua. Los inhibidores de la bomba de protones incrementan el pH intragástrico por encima de 6 durante el 84% al 99%
del tiempo.
A pesar de sus ventajas teóricas, no se han comparado directamente los antagonistas H2 y los inhibidores de la
bomba de hidrogeniones en pacientes críticos. La guía “Surviving sepsis” recomienda la profilaxis de las úlceras de estrés en todos los pacientes con sepsis grave, dando preferencia a los antagonistas H2 sobre el sucralfato y sin hacer
ninguna recomendación especial sobre los inhibidores de la bomba de protones. La recomendación se considera de grado A, aunque no hay estudios que hayan confirmado el beneficio de la profilaxis en pacientes sépticos. La justificación
para esta recomendación es que los estudios realizados con pacientes críticos incluyen un número suficiente de pacientes
sépticos y que estos pacientes presentan frecuentemente factores de riesgo que recomiendan el uso de la profilaxis [8].
Una aproximación alternativa sería separar a aquellos pacientes con coagulopatía, ventilación mecánica prolongada o
hipotensión, en los que la recomendación sería de grado A y aquellos pacientes sin esos factores de riesgo, en los que
la recomendación sería de grado C. Sin embargo, es forzoso admitir que este segundo grupo de pacientes es muy pequeño entre los pacientes sépticos.
2.5. Bibliografía
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9. Committee.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care
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Crit Care Med 2004; 32: 2169-2170.
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Capítulo 27
ANALGESIA, SEDACION Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR
EN LA SEPSIS
AUTORES:
Carlos Chamorro Jambrina
Miguel Angel Romera Ortega
Miguel Valdivia De la Fuente
Servicio Medicina Intensiva
Hospital Puerta de Hierro. Madrid
INTRODUCCION
Los pacientes sépticos tienen un alto riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria. Se estima que aproximadamente el 50% de los pacientes con sepsis grave desarrolla SDRA en algún momento de su evolución (1). Esto, junto
con otros factores, justifica que un alto porcentaje de estos pacientes necesite intubación endotraqueal y ventilación
mecánica. Así, por ejemplo, el 75% de los pacientes con sepsis grave, incluidos en el estudio PROWESS, necesitaban ventilación mecánica (2). En la mayoría de los pacientes sometidos a ventilación mecánica es preciso la administración de sedantes y analgésicos. Los sedantes son necesarios para tratar la ansiedad que genera la situación de
enfermedad grave, para mitigar la sensación de disnea que la ventilación mecánica pueda producir y para controlar
la agitación que, en ocasiones, aparece durante la evolución de un paciente séptico. Los analgésicos son imprescindibles para tratar el dolor de los pacientes que han sido sometidos a intervenciones quirúrgicas, para tratar el dolor
que produce su propia enfermedad, la inmovilidad o el causado por las técnicas necesarias para su tratamiento. La
combinación de sedantes y analgésicos, por sus efectos hipnóticos, depresores de la respiración y del reflejo tusígeno, permite que el paciente se adapte a la ventilación mecánica (3). Por tanto, estos fármacos son fundamentales en
el confort, cuidado y seguridad de los pacientes críticos. Sin embargo, también este tratamiento farmacológico puede
provocar efectos perjudiciales. Estudios recientes recuerdan la trascendencia que supone la calidad de sedoanalgesia que ofrecemos a los pacientes críticos y la importancia de la correcta selección de los fármacos, de sus dosis, de
la monitorización de sus efectos y, por tanto, de la existencia de protocolos de administración. El empleo inadecuado
de los sedantes y analgésicos puede influir negativamente en la prolongación de la ventilación mecánica, en la morbilidad, en la mortalidad, en la estancia en UCI y en la estancia hospitalaria de los pacientes críticos ventilados mecánicamente.
1. FARMACOS SEDANTES Y ANALGESICOS
Disponemos de diferentes fármacos; unos poseen sólo efectos sedantes, otros efectos analgésicos y, por último,
un grupo reducido de medicamentos que combinan ambos efectos.
1.1. Fármacos sedantes
1.1.1. Benzodiacepinas
En España se encuentran comercializadas en formulación parenteral el midazolam, el diazepam, el flunitrazepam, el clonazepam y el clorazepato. Todas ellas poseen efectos ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, anticonvulsionantes y de relajación muscular (4). El midazolam, por sus características químicas y farmacocinéticas, es la benzodiazepina de elección en la sedación continua de pacientes críticos ventilados. Dispone de una estructura química
que, a pH ácido (<4), le confiere hidrosolubilidad y, por tanto, facilita su administración intravenosa. Por otra par-
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te, a pH fisiológico, se convierte en liposoluble con lo que se consiguen sus efectos a nivel del SNC. Su semivida,
tras una administración aislada, oscila entre 1-4 horas pero, cuando se administra en infusión continua, puede alargarse de forma impredecible, sobretodo en pacientes obesos, hipoalbuminémicos, y en los pacientes sépticos con
APACHE elevado (5). Se une a las proteínas plasmáticas en un 95% y su metabolismo es oxidativo a nivel hepático en el sistema P450 3A4, por lo que puede ser alterado por la existencia de disfunción hepática, así como ser
interferido por otros fármacos que se metabolizan al mismo nivel, como los macrólidos o los azoles. Por el contrario, los fármacos que aumentan la capacidad metabólica de este sistema enzimático, como la fenitoína, la rifampicina o la dexametasona, pueden acelerar su metabolismo. Los metabolitos, tanto los procedentes de su oxidación,
como los procedentes de su posterior conjugación, son activos y se pueden acumular en situaciones de insuficiencia renal (6).
El midazolam intravenoso, administrado de forma rápida, puede provocar un descenso en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y, por tanto, producir alteraciones hemodinámicas. Sin embargo, su administración IV continua
produce pocos efectos hemodinámicos.
No existe acuerdo en cuanto a la dosis recomendada de midazolam en infusión continua. Probablemente, la dosis
debe oscilar, según necesidades, entre 0.05 a 0.25 mg/Kg/h. Como regla general se debe administrar una dosis inicial
en bolus, para conseguir los objetivos de sedación, e iniciar una infusión horaria a la misma dosis que fue necesaria para
la inducción. Cuando se requiera subir la dosis de infusión, será necesario administrar primero una dosis aislada, ya que
la elevación lineal, sin bolus, provocará la acumulación del fármaco sin conseguir la respuesta deseada hasta horas después (7). Si se ha administrado durante varios días, la infusión de midazolam se debe disminuir progresivamente para
impedir la aparición de cuadros de deprivación (8).
Aunque no existe en la literatura la definición de fallo al midazolam, es preciso recordar que el uso de altas dosis
puede provocar el que hemos denominado “Síndrome de infusión del midazolam” consistente en: retraso en el despertar,
prolongación innecesaria del tiempo de ventilación mecánica con su correspondiente morbi-mortalidad asociada o cuadros de deprivación horas o días después de cesar en su administración (9). Probablemente, no se debería superar la
dosis anteriormente expuesta (0.25 mg/Kg/h) y en aquellos pacientes en los que no sea posible conseguir los objetivos
de sedación con esta máxima dosis, ya sea por inefectividad inicial o aparición de tolerancia, debería cambiarse la estrategia de sedoanalgesia o asociar otro sedante (10).
1.1.2. Propofol
Es un agente anestésico intravenoso perteneciente a la familia de los alquilfenoles. Para su administración intravenosa se requiere su emulsión en una solución lipídica. Actualmente el propofol está comercializado en diferentes lípidos (MCT-LCT o LCT) y en concentraciones al 1 y 2%. Este solvente puede favorecer la contaminación externa y el
sobrecrecimiento bacteriano. Se ha descrito la transmisión de infecciones por un inadecuado manejo, no aséptico, de
los envases. Por tal motivo, se recomienda el cambio de los envases y de los sistemas de infusión cada 12-24 horas.
También, para evitar esta potencial contaminación, se han comercializado diferentes preparaciones de propofol que
contienen productos que retrasan el crecimiento bacteriano, como el EDTA o los bisulfitos. La adición de EDTA no produce alteraciones de la homeostasis de los diferentes iones (calcio, magnesio etc.), aunque puede producir mayor eliminación urinaria de hierro y zinc.
La principal característica del propofol es su rapidez de acción y la rápida desaparición de sus efectos una vez
suspendida su administración. Tras una dosis aislada, su semivida oscila entre 30 y 60 minutos, sin embargo, en casos de infusiones prolongadas, su semivida de eliminación se alarga, pero en concentraciones plasmáticas que no
parecen influir en la recuperación del nivel de conciencia. Sólo la administración de dosis altas por tiempo prolongado, sobre todo a pacientes obesos y sin una adecuada monitorización de la profundidad de la sedación, puede producir retrasos en el despertar de horas. La existencia de insuficiencia renal o hepática no afecta este perfil farmacocinético. El propofol se une en 98% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado, por vía conjugativa,
a metabolitos inactivos (11). La eliminación renal de estos metabolitos puede, en un pH básico, teñir la orina de color verdoso.
El efecto adverso más importante del propofol es la depresión cardiovascular. Posee efectos vasodilatadores y
además puede producir depresión de la contractilidad cardiaca y discreto efecto cronotropo negativo. Estos efectos
son más manifiestos en pacientes con depleción del volumen intravascular, y en aquellos pacientes que ya se encuentran
hemodinámicamente inestables por vasodilatación o depresión miocárdica. Hay que tener en cuenta que estos factores hemodinámicos son muy comunes en el paciente séptico, por lo que el propofol no es el fármaco más adecuado para su administración IV continua en aquellos pacientes en shock séptico dependientes de altas dosis de catecolaminas.
La dosis recomendada de infusión oscila entre 1-4.5 mg/Kg/h. Si se requiere un efecto inmediato es preciso la ad-
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CAPÍTULO 27: ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS
ministración de un bolus inicial de entre 0.5-1 mg/Kg administrado lentamente, a una velocidad no superior a 1mg/seg.,
para evitar hipotensiones indeseables.
La dosis máxima recomendada es de 4.5mg/Kg/h. Si con esta máxima dosis no se consiguen los objetivos de sedación se debe sustituir o asociar con otro sedante. El uso de altas dosis y por periodos superiores a 6-12 horas se
ha asociado al llamado “Síndrome de infusión del propofol”, consistente en un cuadro de shock cardiogénico (disminución de la contracción miocárdica y trastornos de la conducción) junto con alteraciones metabólicas (acidosis láctica, hipertrigliceridemia) y/o rabdomiolisis (12). Para evitar el desarrollo de este síndrome lo más importante es no superar la dosis recomendada y determinar periódicamente los triglicéridos, la CPK y el ácido láctico. El aumento no justificado
de cualquier de estos valores o la aparición de inestabilidad hemodinámica obliga a la suspensión inmediata del propofol. El inicio precoz de hemodiálisis o de hemodialfiltración son las únicas alternativas terapéuticas. Otra razón para
considerar el fallo terapéutico al propofol es la presencia de hipertrigliceridemia. Cuando se administra este fármaco
se debe valorar la cantidad de lípidos administrados por su vehículo de emulsión y ajustar los aportes nutricionales.
Se recomienda la monitorización rutinaria de los triglicéridos plasmáticos, al menos 2 veces por semana. Esta recomendación pasa a ser una exigencia en los pacientes sépticos donde son frecuentes las alteraciones del metabolismo lipídico (13).
1.1.3. Etomidate
Es uno de los inductores anestésicos intravenosos que produce menos alteraciones hemodinámicas ya que induce mínimos efectos en la contractilidad cardiaca y en las RVS. Por tanto, es uno de los inductores de elección para la
intubación urgente de los pacientes críticos. Durante la inducción anestésica puede producirse trismus por lo que se recomienda asociar un bloqueante neuromuscular. El efecto adverso más relevante es la inhibición reversible de la enzima betahidroxilasa necesaria para la trasformación del 11-deoxicortisol al cortisol. Por tal motivo, no se recomienda su
administración repetida o en infusión continua. Tras una dosis aislada, este efecto inhibidor puede mantenerse entre 6
y 24 horas. Este factor debe tenerse en cuenta cuando se requiera la intubación de un paciente séptico, ya que puede
interferir con la determinación posterior del cortisol o con la prueba de estimulación con ACTH. Por tal motivo, en aquellos pacientes donde esté previsto la realización de estas pruebas, no debería emplearse el etomidate o diferir la determinación al menos 12 horas después de su administración (14).
La dosis recomendada, para la inducción anestésica durante la intubación, es de 0.15-0.30 mg/Kg.
1.2. Fármacos analgésicos
Se incluyen los AINES, paracetamol y los opiáceos. Los AINES no se recomiendan en el paciente crítico séptico
debido a sus potenciales efectos secundarios en la mucosa gástrica, función renal y plaquetas. El uso de paracetamol
quedaría limitado a aquellos pacientes con dolor leve o moderado, excluyendo a los pacientes con alteración de la función hepática. Los opiáceos son los fármacos de elección para su uso, combinado con sedantes, en los pacientes sépticos en ventilación mecánica (15).
1.2.1. Morfina
Es uno de los opiáceos agonistas de menor liposolubilidad. Esto explica el retraso en alcanzar su máximo efecto
en el SNC, 15 minutos, y su duración mayor, 3-6 horas después de una dosis. Se metaboliza en el hígado, por vía de
la glucuronidación, a dos metabolitos activos que se acumulan en caso de insuficiencia renal. Uno de ellos la morfina3-glucurónido puede tener efectos antiálgicos y el otro, morfina-6-glucurónido, puede acumularse y provocar efectos prolongados e impredecibles en pacientes con insuficiencia renal. Cuando se administra de forma intravenosa, puede provocar hipotensión arterial al producir venodilatación y liberación de histamina.
Puede administrarse en dosis pautadas IV de 3-5 mg cada 4-6 horas o en infusión continua entre 1-5 mg/hora.
1.2.2. Fentanilo
Es 60 a 100 veces más potente que la morfina. Posee mayor liposolubilidad, lo que explica su rápido efecto, entre
el 1º y 3º minuto, y su corta duración debida a su rápida redistribución. Sin embargo, cuando se administra de forma
prolongada, puede acumularse en el tejido graso y, por tanto, modificarse su perfil farmacocinético a un opiáceo de mayor semivida que la morfina. Se metaboliza a nivel hepático, por lo que puede acumularse en pacientes con disfunción
hepática. No tiene metabolitos activos. No libera histamina, proporcionado mayor estabilidad hemodinámica que la morfina.
La dosis recomendada oscila entre 30-100 µg/h y la dosis aislada entre 50-100 µg.
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1.2.3. Alfentanilo
Es 10 veces más potente que la morfina y, como el fentanilo, también se caracteriza por su rápido efecto y semivida corta. Tiene menor volumen de distribución que el fentanilo por lo que se acumula menos. Sin embargo, al tener metabolismo hepático oxidativo, frecuentemente alterado en pacientes sépticos, puede acumularse y perder, por tanto, su
teórica semivida corta. Por estas razones y por su mayor coste económico, su uso no se recomienda en este tipo de
pacientes.
1.2.4. Meperidina
Aunque es un opiáceo muy usado en el control del dolor postoperatorio, ni sus perfiles farmacocinético y farmacodinámico, ni su perfil de seguridad justifican su uso en el paciente crítico ventilado. Se metaboliza, a nivel hepático, a
metabolitos activos y potencialmente neurotóxicos que se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Es uno de los
opiáceos, que usado por vía intravenosa, produce mas alteraciones hemodinámicas, ya que libera histamina y produce vasodilatación y depresión de la contractilidad miocárdica. Su teórica ventaja, con relación a otros opiáceos, de no
afectar el esfínter de Oddi, nunca se ha demostrado.
La única justificación para mantener meperidina en la Unidad de Cuidados Intensivos es para el tratamiento y control de la tiritona postoperatoria o incluso en la tiritona relacionada con la sepsis. En estos casos, la dosis a emplear es
de 20-30 mg por vía intravenosa.
1.3. Fármacos analgésicos y sedantes
1.3.1. Remifentanilo
Es un derivado del fentanilo con el que comparte su misma potencia. Su estructura química incluye un enlace éster por lo que es metabolizado por esterasas plasmáticas inespecíficas y por tanto caracteriza su novedoso perfil farmacocinético y farmacodinámico. Su efecto máximo se consigue en menos de tres minutos y desaparece en pocos minutos, independientemente de la duración de su infusión y de la existencia de disfunción hepática y/o renal. Uno de sus
metabolitos es activo pero con una actividad 1/4600 por lo que sus implicaciones clínicas son casi irrelevantes, incluso
en situaciones de insuficiencia renal donde este metabolito puede acumularse (16).
Aunque encuadrado dentro de los analgésicos opiáceos, su perfil farmacocinético permite su uso a dosis altas,
con lo que a sus efectos analgésicos se unen efectos sedantes, sin el riesgo de acumulación inherente a la administración de altas dosis de otros opiáceos.. Sólo un 30% de los pacientes suelen requerir otro sedante, a dosis bajas, para
conseguir los objetivos de sedo-analgesia (17).
La dosis recomendada como analgésico oscila entre 0.5-6 µg/Kg/h y entre 6-12 µg/Kg/h como pauta de sedoanalgesia.
1.3.2. Ketamina
Es un derivado de la fenciclidina que produce anestesia disociativa. Tiene efectos analgésicos, incluso a dosis menor que la dosis sedante. Se metaboliza en el hígado por vía oxidativa a metabolitos activos. Su semivida es de 2 a 3
horas, pero puede prolongarse cuando se administra en infusión continua o en situaciones de insuficiencia hepática.
A diferencia del resto de sedantes, produce la activación del sistema simpático, aumentando, por tanto, la frecuencia cardiaca, las RVS y produciendo broncodilatación. Aunque tiene un efecto inotrópico negativo, la estimulación
simpática contrarresta este efecto deletéreo, salvo en aquellos pacientes que se encuentran en situación de shock cardiogénico refractario a catecolaminas.
Existen estudios que demuestran la utilidad de ketamina en infusión continua, combinada con benzodiacepinas, para la sedoanalgesia en pacientes críticos hemodinámicamente inestables, consiguiéndose una buena calidad de sedoanalgesia y una reducción de la dosis de catecolaminas. Sin embargo, la mayor de utilidad de la ketamina en el paciente crítico séptico, es su empleo como inductor anestésico en la secuencia de intubación urgente,
como una alternativa al etomidate (14). También es útil como analgésico para procedimientos puntuales. La dosis
habitual oscila entre 0.5- 0.7 mg/Kg como analgésico, 1-1.5 mg/Kg como inductor anestésico y 0.7-3 mg/Kg/h en
infusión continua.
1.3.3. Alfa2-agonistas
Son la clonidina y la dexmedetomidina. Desafortunadamente, en España, no está comercializada la presentación
parenteral de estos fármacos. Entre sus múltiples utilidades destaca su empleo para el control de la tolerancia y deprivación a otros sedantes (18). Estos fenómenos son relativamente frecuentes en pacientes con necesidades de sedoa-
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nalgesia mayores de 5 días. En estos casos, el uso de clonidina oral podría ser de utilidad. No se recomienda su uso
en pacientes con necesidad de catecolaminas, con bradicardia o bloqueos AV. Otros efectos secundarios adversos son
la disminución del peristaltismo intestinal y la sequedad de boca.
La dosis de clonidina oral, para la tolerancia o la deprivación, es de 300 µg/4-6 horas.
3. SELECCIÓN FÁRMACOS EN EL PACIENTE SÉPTICO
Los sedantes, como muchos fármacos, pueden producir efectos en el sistema inmune y, consecuentemente, influir
en la respuesta del individuo ante una infección. In vitro, se ha demostrado efectos en la respuesta de los linfocitos, en
la función de los neutrófilos, y en la producción de citoquinas y radicales libres. En un estudio experimental, sobre ratas endotoxémicas, la administración precoz de propofol redujo la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL6, IL-10) y disminuyó la mortalidad de las ratas tratadas (19). También, se ha sugerido que el propofol puede inhibir selectivamente la iNOS y, por tanto, tener una particular utilidad en los pacientes sépticos (20). Otros estudios experimentales
han sugerido que los bacteriostáticos añadidos al propofol también pueden influir. El EDTA podría beneficiar, por sus
efectos quelantes del hierro y, sin embargo, los bisulfitos añadidos al propofol podrían aumentar la peroxidación lipídica y aumentar la producción de radicales libres (21).
Sin embargo, estos interesantes efectos inmunomoduladores, actualmente, no se han traducido en estudios clínicos que demuestren que el uso específico de algún sedante o analgésico tenga impacto en la supervivencia de los pacientes sépticos en ventilación mecánica. Paradójicamente, en los escasos estudios clínicos publicados, los hallazgos
han sido contradictorios. En un estudio comparativo, en pacientes posquirúrgicos que recibieron propofol o midazolam
durante 48 horas, se observó una elevación de las citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1b, IL-6) en los pacientes que
habían recibido propofol y un descenso en los que habían recibido midazolam. La producción de IL-8 se redujo en ambos grupos, y la de ganmainterferon aumentó en los que recibieron propofol (22).
Por todo esto, y hasta que no aparezcan estudios clínicos más concluyentes, la selección de la pauta de sedoanalgesia en el paciente séptico se ha de basar en criterios diferentes a los de sus potenciales efectos terapéuticos.
No existe el fármaco ideal para todos los pacientes y para todas las circunstancias (23). El grado de profundidad de
la sedación y el tipo o combinación de fármacos debe ser individualizado y reevaluado periódicamente, dependiendo
de la indicación de la sedoanalgesia, de la situación clínica del paciente, de la presencia o no de fallo multiorgánico,
de los potenciales efectos secundarios y de la respuesta observada en el paciente. La pauta de sedoanalgesia debe
ser diferente en un paciente séptico, sin otra patología, que ha sido sometido a una cirugía de la causa de su sepsis
y que sea prevista una rápida extubación, a la de un paciente séptico con fallo renal, o a la de un paciente en situación de shock, con SDRA y con necesidad, por tanto, de sedoanalgesia prolongada y probablemente en grados profundos.
Debe existir un protocolo de administración inicial que pueda modificarse de acuerdo a la evolución del paciente.
Este protocolo de selección debería estar basado en 2 principios básicos: confort y seguridad del paciente y que la estrategia usada no limite posteriormente el inicio de las desconexiones o la extubación de los pacientes (9). En las Tablas I y II se sugiere un protocolo de selección de fármacos.
4. MONITORIZACIÓN
Tanto la ausencia de control de la sedoanalgesia, como la excesiva profundidad de la sedación , es perjudicial para
los pacientes. Se ha demostrado que el control del dolor postoperatorio es un factor determinante en la tasa de infecciones de la herida quirúrgica, adquiriendo la misma consideración que el mantenimiento de un adecuado volumen in-
Tabla I: Sedoanalgesia de duración corta e intermedia (menos de 5 días)
1. Propofol (máxima dosis 5 mg/kg/h) + morfina (1-3 mg/hora).
Excepto:
– Contraindicaciones propofol (shock, inestabilidad hemodinámica, hipertrigliceridemia)
– Contraindicaciones morfina (insuficiencia renal, asmáticos)
2. Remifentanilo (3-12 µg/kg/h) en pacientes donde la analgesia sea el pivote fundamental del régimen
de sedoanalgesia, como en los postquirúrgicos o politraumatizados
3. Remifentanilo (3-12 µg/kg/h) en pacientes con contraindicación a la asociación propofol-morfina
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Tabla II: Sedoanalgesia de larga duración (más de 5 días)
1. Midazolam (hasta 0,23 mg/kg/h) + Fentanilo (25-100 µg/h). Cambio secuencial a propofol-morfina
o remifentanilo, 2 o 3 días antes de la probable extubación
2. Propofol (máxima dosis 5 mg/kg/h) + Morfina (1-3 mg/h). En pacientes con necesidades frecuentes
de reevaluación neurológica y en ausencia de las contraindicaciones anteriormente expuestas
travascular o que la normotermia (24). El dolor, la ansiedad y la agitación no controlada, provoca una respuesta neurohormonal que puede producir un aumento de la mortalidad de los pacientes (25).
La administración continua de fármacos analgésicos y sedantes, teóricamente, es la forma más adecuada ya que,
además de requerir menor carga asistencial, impide la aparición de fases de infrasedación. Sin embargo, esta administración
no está exenta de riesgos. Como demostraron Kollef et al (26), el uso de sedantes y analgésicos en perfusión continua
puede provocar un mayor tiempo de ventilación mecánica, una mayor estancia en la UCI y en el hospital y un mayor
número de reintubaciones. Sin embargo, la mejor conclusión que podemos obtener de este estudio prospectivo y observacional, es que la administración de estos fármacos de una forma no estandarizada, sin control de la profundidad
de la sedación y con fármacos no apropiados, tiene más peligros que ventajas. Posteriormente, estos mismos autores
(27), demostraron que cuando se aplica un protocolo de administración consensuado con la enfermería, con control de
la profundidad de la sedación y con fármacos más apropiados, se reduce el tiempo de ventilación mecánica de 117 a
56 horas, la estancia en UCI de 7.5 ± 6.5 a 5.7 ± 6 días, el número de traqueotomías del 13% al 6% y la estancia hospitalaria de 19.9 ± 24.2 a 14 ± 17.3 días. Similares resultados se han observado en otros estudios. En una UCI noruega (28), el seguimiento de los médicos y enfermeras de un simple protocolo de sedoanalgesia provocó un descenso del
tiempo de ventilación de 2.1 días, y un descenso de la estancia en UCI de 1 día.
Actualmente, las escalas son los instrumentos más frecuentemente usados para la monitorización de la profundidad de la sedoanalgesia (Tabla III). Sin embargo, estas escalas tienen sus limitaciones. Las escalas de evaluación
del dolor como la VAS (escala visual analógica, 0=no dolor, 10=el peor dolor imaginable) sólo son aplicables en pacientes en grados de sedación poco profundos. En los casos de sedación profunda hay que recurrir a detectar gestos de dolor o a detectar cambios hemodinámicos relacionados con administración de opiáceos. Las escalas de sedación son subjetivas, intermitentes, a veces interrumpen el descanso del paciente y, en ocasiones, valoran respuestas
al dolor más que el grado de sedación. Además, su utilidad es muy limitada en los grados profundos de sedación. Dentro de los sistemas de monitorización objetiva destaca el índice biespectral (BIS) que valora de forma continua los cambios del EEG y aporta una medida numérica del grado de sedación (0=silencio eléctrico, 100=despierto). El uso del
BIS supone un gran avance en la monitorización continua de aquellos pacientes que necesitan una sedación profunda y durante el bloqueo neuromuscular. Así, por ejemplo, cuando se busque una sedación profunda, la administración
de sedantes para conseguir un BIS de 50-60 sería suficiente (29). Además, el BIS puede aportar información objetiva de la analgesia en el paciente sedado. El dolor puede provocar aumento de la actividad muscular de los músculos
frontales y estas señales eléctricas musculares pueden modificar el registro basal del BIS y alertarnos de la presencia de dolor.
La monitorización del grado de sedación es fundamental para determinar, asegurar y reevaluar los objetivos de
sedoanalgesia, impidiendo que estas pautas eviten o retrasen el inicio de las desconexiones o la extubación cuando el paciente teóricamente está en situación clínica de ser extubado. Junto a esta monitorización pueden emplearse otras estrategias, no excluyentes, que cada Servicio de Medicina Intensiva debe aplicar de acuerdo a sus características, al personal y a la monitorización disponible. Una de ellas es la utilización de pautas de sedoanalgesia
secuencial, con cambio a pautas con fármacos sin poder acumulativo cuando se observe la buena evolución del paciente. Otra es la interrupción diaria de la medicación hasta el despertar del paciente. Kress et al (30), en un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, sobre 128 pacientes ventilados mecánicamente, demostraron que en el grupo de intervención (interrupción diaria hasta el despertar), se redujo el tiempo de ventilación mecánica en 2.5 días,
la estancia en UCI y hospitalaria en 3.5 días y se redujo la realización de pruebas diagnósticas para evaluar el estado neurológico del 27% al 9%.
5. BLOQUEO NEUROMUSCULAR
En ocasiones, además de fármacos sedantes y analgésicos, es necesario el uso de bloqueantes neuromusculares (BNM). Estos fármacos forman parte del arsenal farmacológico para facilitar la intubación orotraqueal. En este
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Tabla III: Escalas para monitorizar la sedación en UCI
Escala de sedación de Ramsay
1. Paciente ansioso y agitado
2. Paciente colaborador, orientado y tranquilo
3. Paciente dormido, que obedece a órdenes
4. Paciente dormido, con respuestas a estímulos auditivos intensos
5. Paciente dormido, con respuestas mínimas a estímulos
6. Paciente dormido, sin respuestas a estímulos
Escala SAS de sedación-agitación (Riker)
• [7] Agitación peligrosa, peligro de retirada de catéteres, tubos, etc.
• [6] Muy agitado, muerde el tubo, requiere sujeción mecánica
• [5] Agitado, se calma con instrucciones verbales
• [4] Tranquilo y colaborador
• [3] Sedado, despierta al estímulo auditivo intenso
• [2] Muy sedado, despierta ante estímulos físicos, no responde a instrucciones verbales
• [1] Excesivamente sedado, sin respuesta a estímulos intensos
Escala RASS de sedación-agitación (de Richmond)
• [+4] Combativo. Ansioso, violento
• [+3] Muy agitado. Intenta retirarse los catéteres, el tubo orotraqueal, etc.
• [+2] Agitado. Movimientos frecuentes, lucha con el respirador
• [+1] Ansioso. Inquieto, pero sin conducta violenta ni movimientos excesivos
• [0] Alerta y tranquilo
• [-1] Adormilado. Despierta a la voz, mantiene los ojos abiertos más de 10 seg.
• [-2] Sedación ligera. Despierta a la voz, no mantiene los ojos abiertos más de 10 seg.
• [-3] Sedación moderada. Se mueve y abre los ojos a la llamada, no dirige la mirada
• [-4] Sedación profunda. No responde a la voz, abre los ojos a la estimulación física
• [-5] Sedación muy profunda. No respuesta a la estimulación física
punto y debido a las múltiples contraindicaciones de la succinilcolina en el paciente séptico, el fármaco más recomendable es el rocuronio a dosis de 0.6 a 0.9 mg/Kg. A veces, los BNM son necesarios, de forma puntual, para
adaptar el paciente a la ventilación mecánica, o para la realización de técnicas como la broncoscopia, traqueotomia
etc. En otras ocasiones, hay que recurrir a la infusión continua para adaptar a los pacientes a modalidades ventilatorias en las que la sedoanalgesia profunda no es suficiente (31). Cuando el paciente se encuentra adaptado a la
ventilación mecánica, con las dosis de sedoanalgesia recomendadas, no está justificado el uso de BNM con el objetivo de disminuir el consumo de oxígeno. Aunque los BNM son habitualmente usados como último recurso para adaptar a los pacientes con SDRA a la ventilación mecánica, un estudio reciente sugiere que su uso precoz en pacientes ventilados por SDRA puede evitar la progresión de la inflamación y el daño pulmonar inducido por la ventilación
mecánica (32).
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5.1. Fármacos
Según su mecanismo de acción, los BNM se dividen en despolarizantes y no despolarizantes. Actualmente, no hay
ninguna justificación para el uso de los primeros, succinilcolina, en el paciente séptico. Existen 2 grupos farmacológicos de BNM no despolarizantes, los esteroideos (vecuronio y rocuronio) y los benzilisoquinoleínas (atracurio, cisatracurio y mivacurio) (33).
5.1.1. Vecuronio
Es un BNM esteroideo de vida media intermedia. Su acción es a los 3 minutos y sus efectos finalizan a los 30-40
minutos. Se une pobremente a las proteínas, tiene un alto volumen de distribución y se metaboliza en el hígado a metabolitos activos que se eliminan por riñón. Por tanto, sus efectos se prolongan en pacientes con disfunción hepática
y/o renal. Carece de efectos hemodinámicos indeseables y no libera histamina.
La dosis recomendada es de 0.05-0.12 mg/Kg. No está recomendado su uso en infusión continua.
5.1.2. Rocuronio
Desde el punto de vista farmacocinético, tiene un perfil muy similar al anterior, encuadrándose en el grupo de BNM
de semivida intermedia. El rocuronio tiene metabolismo hepático y eliminación hepato-biliar; un 20% puede eliminarse por
vía renal sin metabolización y, por tanto, su acción se puede prolongar en situaciones de fallo hepático y/o renal. Sus metabolitos son inactivos. Desde el punto de vista farmacodinámico, el rocuronio es aproximadamente 5-6 veces menos potente que el vecuronio, lo que explica su mayor rapidez de acción. Tras una dosis de 2xED95 (0.6 mg/Kg) se consigue
un efecto paralizante muy rápido, equiparándose a la rapidez de la succinil-colina pero con un efecto más prolongado,
hasta 30-40 minutos. Su rapidez de acción permite su utilización en la secuencia rápida de inducción-intubación de pacientes críticos. El rocuronio, por su estructura esteroidea, tiene baja capacidad de liberación directa de histamina y no
suele producir alteraciones hemodinámicas relevantes. Cuando se emplea a dosis altas, más de 2xED95, y administrada en pocos segundos, tiene un discreto efecto vagolítico y producir un aumento en la frecuencia cardiaca.
Las dosis recomendadas son de 0.6-0.9 mg/Kg para la inducción, y de 0.2-0.6 mg/Kg/h para infusión.
5.1.3. Atracurio
Es una benzilisoquinoleína de vida media intermedia. Su acción es a los 3 minutos y sus efectos permanecen alrededor de 30 minutos. Se metaboliza por esterasas plasmáticas y por degradación espontánea, degradación de Hoffman, dependiente del pH y de la temperatura sanguínea. Estas características farmacocinéticas no se alteran en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Se metaboliza a 2 metabolitos inactivos, potencialmente tóxicos, que se acumulan
en casos de insuficiencia renal. Uno de ellos, el laudanósido, tiene toxicidad neuronal y el otro, acrilato, experimentalmente puede producir hepatotoxicidad. Su administración en forma de bolus puede liberar histamina y, por tanto, producir hipotensión.
La dosis recomendada de infusión oscila entre 0.4-1 mg/Kg/h
5.1.4. Cisatracurio
Es uno de los 10 estero-isómeros del atracurio, con el que comparte las mismas características farmacocinéticas.
A dosis equipotentes, tiene un discreto retraso en su pico de acción y una duración mas prolongada que el atracurio.
Mantiene el resto de las características farmacocinéticas del atracurio, incluyendo su metabolización órgano independiente. Su inactivación es, sobre todo, por degradación tipo Hoffman, teniendo menos relevancia su metabolismo por
esterasas plasmáticas. Hasta un 10%, como máximo, puede eliminarse por riñón sin metabolizar. Desde el punto de vista farmacodinámico es donde este fármaco, al ser tres veces más potente, adquiere grandes diferencias sobre su predecesor. Al necesitarse menos dosis para alcanzar el mismo efecto bloqueante, libera menos histamina que el atracurio y, por tanto, provoca menos cambios hemodinámicos histamino-dependiente y produce menos metabolitos potencialmente
tóxicos (34).
Las dosis recomendadas son de 0.10-0.15 mg/Kg como inducción y de 0.06-0.18 mg/Kg/h para infusión continua.
5.1.5. Mivacurio
Es el BNM no despolarizante de vida media más corta, sin embargo, al ser metabolizado por la pseudocolinesterasa plasmática, su vida media se puede alargar en el paciente crítico. Su inicio de acción es similar a los anteriores y
libera histamina. Por estas razones, no tiene indicación en el paciente crítico séptico (35).
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5.2. Monitorización de los BNM
Como ocurre con todos los fármacos, los BNM se han de administrar a la menor dosis efectiva y por el menor tiempo posible. Las dosis enumeradas anteriormente son orientativas y pueden variar de forma importante entre los pacientes
críticos, mas aún en el paciente séptico, donde son frecuentes alteraciones en el volumen de distribución, metabolismo y eliminación de los BNM, así como la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas e interacciones con otros fármacos que pueden influir en el bloqueo neuromuscular. Por este motivo, la monitorización de los BNM es importante
para conseguir los efectos buscados y evitar complicaciones. Dentro de las potenciales complicaciones de los BNM destaca la producción de parálisis. La aparición de parálisis de corta duración, de horas a pocos días, refleja una acumulación del BNM o de sus metabolitos con persistencia de sus efectos una vez suspendida su administración (36). Esta
complicación podría ser evitable con una correcta monitorización durante su administración. Además, hay otro tipo de
parálisis, impredecible en su aparición y de carácter mas grave, asociada a cuadros prolongados, de hasta varios meses de duración, de tetraparesias flácidas que dificultan la desconexión del paciente del respirador y provocan largas
estancias en la UCI. Aunque la patogenia de estas complicaciones no se conoce, el exceso de bloqueo neuromuscular probablemente somete al músculo a una profunda denervación farmacológica y le hace más vulnerable a otros factores miotóxicos y, por tanto, a la aparición de estas graves miopatías (37-38). La monitorización del bloqueo neuromuscular,
manteniendo el mínimo nivel de profundidad indispensable, puede disminuir de forma importante la incidencia de estas complicaciones (39).
El método más recomendado para valorar la profundidad del bloqueo durante la administración de los BNM es
el tren de 4 (TOF). Consiste en la aplicación con un neuroestimulador de 4 estímulos eléctricos supramáximos con
intervalos de 0.5 seg. sobre un nervio periférico (40-41). En condiciones normales, este estímulo produce 4 contracciones iguales en la zona muscular dependiente del nervio estimulado. En presencia de BNM y según el grado
de bloqueo producido, se observan 4 respuestas decrecientes, o la progresiva desaparición de las respuestas, con
presencia de 3 (75% de bloqueo), 2 (80%), 1 (90%) o ninguna (mas de 90% de bloqueo). En caso de observar las
4 respuestas decrecientes o con agotamiento, la amplitud de la cuarta respuesta con relación a la primera se conoce como relación T4/T1. Cuando la relación T4/T1 es mayor del 90% prácticamente no existe bloqueo residual. La
valoración de las respuestas al TOF puede realizarse de forma visual, táctil o con el uso de dispositivos que nos informen gráficamente del número de respuestas y de la relación T4/T1. La valoración visual y táctil pierde sensibilidad, sobre todo para discernir el agotamiento cuando se objetivan las cuatro respuestas. Los dispositivos tipo mecanogramas o electromiogramas son relativamente engorrosos para usarlos en las UCIS. En cambio, los acelerogramas,
tipo TOF-GUARD‚ o TOF-WATCH®, son más sencillos y objetivos para valorar las mencionadas respuestas y, probablemente, son los monitores-neuroestimuladores de elección. La mayoría de los autores coinciden en la recomendación de estimular el nervio cubital, valorando las respuestas en el aductor corto del pulgar. Para conseguir una
adecuada estimulación del nervio cubital, es importante que la zona de monitorización esté muy seca, sin edema, y
a una temperatura mayor de 32 grados por lo que es recomendable elevar el brazo y mantenerlo protegido de la temperatura exterior. Los electrodos del neuroestimulador deben situarse en el lado interno de la muñeca; el distal a 1
cm del punto donde el pliegue proximal de flexión cruza el lado radial del tendón del flexor superficial de los dedos;
y el proximal se colocará a 2-3 cm del distal, en el recorrido del cubital (40). El cambio de electrodos se debería realizar cada 12 horas.
Habitualmente, en el paciente séptico, el uso de BNM de forma continua queda limitado a la adaptación a la
ventilación mecánica de pacientes con SDRA, por lo que el grado de bloqueo neuromuscular que se debe buscar
es el mínimo que permita esta adaptación. Aunque no existen trabajos publicados en este sentido, la experiencia
muestra que un mínimo grado de bloqueo, 3 respuestas al TOF o incluso 4 con una relación T4/T1 menor del 25%,
es suficiente (42). Probablemente, la administración de menor cantidad de BNM y el mantenimiento de niveles de
bloqueo poco profundos incida en la disminución de los efectos secundarios en los que están implicados estos fármacos. Hay que recordar que muchos pacientes sépticos están tratados con esteroides y tienen alteraciones neuromusculares lo que les hacen más susceptibles a esta potencial toxicidad de los BNM. Aunque se ha sugerido que
los esteroides aumentan mas la toxicidad de los BNM esteroideos que la de los benzolisoquinoleinas, esto nunca
se ha demostrado.
Cuando se usa este tipo de fármacos, se requiere una serie de garantías mínimas como el asegurar en todo momento la vía aérea y la ventilación del paciente, una profunda sedoanalgesia, y extremar la profilaxis de la trombosis
venosa profunda y los cuidados de córneas, piel y decúbitos. No se debe olvidar el riesgo de enmascaramiento clínico
de ciertas situaciones que pueden surgir durante su empleo, como la aparición de nuevos problemas neurológicos,
como convulsiones, el desarrollo de fiebre o las catástrofes abdominales.
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Tabla IV: Dosis recomendadas de fármacos sedantes, analgésicos y bloqueantes neuromusculares
en el paciente crítico
Fármaco
Dosis aislada y de inducción
Dosis en infusión continua
0,05-0,15 mg/kg
0,05-0,23 mg/kg/h
0,5-1 mg/kg
0,5-5 mg/kg/h
Etomidate
0,15-0,3 mg/kg
No indicado
Ketamina
0,5-1,5 mg/kg
0,7-3 mg/kg/h
No indicado
3-12 mcg/kg/h
3-5 mg
1-5 mg/h
Fentanilo
50-100 mcg
30-100 mcg/h
Vecuronio
0,05-0,12 mg/kg
No indicado
Rocuronio
0,3-0,9 mg/kg
0,2-0,6 mg/kg/h
Atracurio
0,4-1 mg/kg
0,4-1 mg/kg/h
0,1-0,15 mg/kg
0,06-0,18 mg/kg/h
Midazolam
Propofol
Remifentanilo
Morfina
Cisatracurio
BIBLIOGRAFIA
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Capítulo 28
ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS
AUTORES:
José Garnacho Montero
Carlos Ortiz Leyba
Rosario Amaya Villar
Hospital Virgen del Rocío, Sevilla
El progreso de la Medicina ha mejorado el pronóstico de muchos de los enfermos ingresados en las Unidades de
Cuidados Intensivos, aunque por el contrario ha hecho que aparezcan nuevas patologías en estos pacientes, especialmente aquellos que permanecen largo tiempo ingresados en nuestra Unidades. Entre ellas están diversas complicaciones neurológicas que afectan al sistema nervioso periférico. De todas ellas, la polineuropatía del paciente crítico es la entidad mejor definida y de la que conocemos con mayor precisión sus características clínicas y diagnósticas.
Las alteraciones de la placa neuromuscular y sobre todo la miopatía, que frecuentemente coexiste con la polineuropatía del paciente crítico, son las otras complicaciones del sistema nervioso periférico que desarrollan los pacientes
críticos.
1. POLINEUROPATÍA DEL PACIENTE CRÍTICO
En 1984, Bolton y col. comunicaron cinco pacientes críticos sépticos que habían desarrollado en UCI una polineuropatía axonal aguda, acuñándose el término de polineuropatía del paciente crítico (PPC). Es una degeneración axonal primaria de fibras motoras y sensitivas que se acompaña de degeneración de las fibras musculares como resultado de la denervación aguda que sufren. Ocurre especialemente en pacientes críticos que desarrollan Síndrome de
Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) y sepsis grave con Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO).
1.1. Incidencia
La incidencia es variable dependiendo fundamentalmente del tipo de pacientes estudiados y del momento de realización del estudio neurofisiológico (ENF). Witt y col. [2] realizaron el primer estudio prospectivo en una cohorte de 43
pacientes con sepsis y SDMO. Treinta de ellos (70%) fueron diagnosticados de PPC, si bien solo la mitad presentaban
manifestaciones clínicas. Posteriores estudios realizados en pacientes críticos con sepsis grave de más de 7-10 días
de duración confirman que la incidencia de PPC en estos enfermos se sitúa alrededor del 75% [3, 4]. Por otro lado, en
el postoperatorio de cirugía cardiaca, un tercio de los pacientes que requieren ventilación mecánica por más de tres días
desarrollan PPC [5].
1.2. Etiopatogenia
La etiología precisa de la PPC continúa sin ser conocida. Desde el trabajo de Zochodne y col. realizado en 19 pacientes con PPC se conoce que no es debido a un déficit específico vitamínico o nutricional [6]. No obstante, en los últimos años se ha avanzado de forma considerable en el conocimiento de diversos factores asociados con el desarrollo de PPC.
Cuando se estudia un grupo heterogéneo de 98 pacientes críticos, se comprueba que la presencia de SRIS y la
mayor gravedad de los enfermos son los factores independientemente relacionados con la aparición de PPC [7].
Sin embargo, al analizar un grupo con sepsis grave se observa que no todos los pacientes presentan esta complicación. Por ello, se ha intentado determinar qué factores están relacionados con su aparición. Witt y col. [2] mostraron que la presencia de PPC se asociaba a la presencia de hiperglucemia e hipoalbuminemia, aunque se ha con-
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siderado que estos parámetros serían marcadores de gravedad más que verdaderos agentes etiológicos. No obstante, otros dos estudios posteriores han corroborado la posible asociación entre trastornos metabólicos y el desarrollo
de PPC.
En una cohorte de 73 pacientes críticos con sepsis grave y ventilación mecánica durante más de 10 días, hemos
evaluado los factores de riesgo asociados a la PPC. Mediante un análisis multivariante, los factores independientes para
el desarrollo de PPC fueron la hiperosmolaridad, el empleo de nutrición parenteral, el uso de relajantes musculares y
el fallo neurológico (definido como puntuación de Glasgow para el coma inferior a 10 puntos), mientras que el empleo
de técnicas de depuración extrarrenal era un factor protector [4].
Posteriormente, un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado por placebo diseñado para evaluar la acción del
tratamiento insulínico intensivo con objeto de mantener una glucemia entre 80-110 mg/dL en paciente críticos quirúrgicos demostró una reducción significativa en la aparición de PPC en el grupo de tratamiento frente al grupo de tratamiento
convencional (51,9% frente a 28,7; p<0,001) [8]. En un análisis multivariante se hallaron como factores independientes
asociados con el desarrollo de PPC: tratamiento convencional con insulina, tratamiento con fármacos vasopresores por
más de tres días, bacteriemia y empleo de terapia de reemplazo renal. Esta disminución en la incidencia de PPC se observó incluso cuando se comparó el grupo de pacientes con glucemia entre 80-110 mg/dL con aquellos en que las cifras se mantuvieron entre 100-150 mg/dL y esta reducción estuvo en relación con las cifras de glucemia y no con la dosis de insulina aportada [9].
Por otro lado, un agente tóxico de bajo peso molecular no bien identificado ha sido detectado en sangre de los pacientes que presentan PPC y se sugiere que participa en el daño neuronal que estos enfermos sufren [10].
En un estudio multicéntrico reciente que incluyó 95 pacientes críticos tras al menos 7 días de ventilación mecánica y que estaban conscientes para iniciar la desconexión del respirador, los factores independientes para desarrollar
una neuropatía axonal aguda fueron el sexo femenino, el número de días con disfunción de dos o más órganos, la duración previa de la ventilación mecánica y la administración de corticoides [11].
1.3. Anatomía patológica
En la histología se observan cambios compatibles con una axonopatía sin afectación de la mielina ni signos inflamatorios [6, 12]. No obstante, la biopsia nerviosa no es en absoluto necesaria para el diagnóstico de la PPC.
Hay que reseñar un muy interesante estudio realizado en 24 pacientes por Latronico y col. [13], los cuales mostraron
que en algunos pacientes con diagnóstico neurofisiológico de PPC la biopsia nerviosa no mostró alteraciones morfológicas. Este hallazgo sugiere que los trastornos funcionales del nervio pueden preceder a los cambios estructurales. Sin
embargo, la miopatía apareció en 23 de los 24 pacientes con diversos cambios histológicos inespecíficos como ha sido
puesto de manifiesto en otros estudios que han realizado biopsia muscular en pacientes críticos [11, 14].
1.4. Diagnóstico
La PPC se manifiesta clínicamente cuando el paciente mejora y se inicia la desconexión del respirador. Los reflejos osteo-tendinosos suelen estar abolidos si bien podemos hallarlos reducidos o incluso normales.
Los niveles séricos de creatinfosfoquinasa (CPK) son normales o ligeramente elevados. El LCR no presenta alteraciones patológicas. El diagnóstico diferencial debemos establecerlo con otros procesos que cursan con debilidad
muscular y que se presentan al ingreso en UCI pero que pueden pasar desapecibidos por la gravedad inicial del proceso que motiva ingreso en la Unidad (Tabla I) y los adquiridos en UCI que cursan igualmente con debilidad generalizada (Tabla II).
Para el diagnóstico de la PPC es imprescindible un ENF que comprenda la realización de un electroneurograma y
un electromiograma [15]. En el ENF se observa degeneración axonal primaria de fibras motoras y sensitivas con atrofia por denervación de los músculos esqueléticos, si bien algunos autores han encontrado una afectacion predominante de las fibras motoras [16]. Los datos propios de una degeneración axonal son la conservación de la velocidad de conducción, latencia distal normal y la caída del potencial de respuesta motora, que puede llegar a desaparecer en los
casos graves. Es muy importante para el diagnóstico la búsqueda de denervación en los músculos (Figura 1), como expresión de la agudeza del proceso que se manifiesta por aparición en el EMG de potenciales de fibrilación y ondas positivas [1, 17].
Debemos igualmente realizar una estimulación repetitiva a 3 y 20 Hz para explorar la unión neuro-muscular y descartar la persistencia de un bloqueo de conducción a dicho nivel, bien por fármacos o bien por trastornos metabólicos
(ver Tabla II). En la PPC no se detectan bloqueos de conducción. Estos cambios pueden aparecer de forma precoz, ya
que se ha comprobado que una reducción patológica del potencial de respuesta motora se detecta a los 2-5 días tras
el ingreso en UCI [18].
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CAPÍTULO 28: ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS
Tabla I. Patología neuromuscular previa al ingreso en UCI
1. Patología medular:
Traumatismo
Compresión medular (neoplasia, hematoma...)
Mielopatía isquémica
Mielitis transversa
Esclerosis lateral amiotrófica
2. Patología del sistema nervioso periférico:
Síndrome de Guillain-Barré
Vasculitis
Polineuropatía diabética
Porfiria
Polineuropatía urémica
VIH
Neuropatía nutricional (tiamina, vitamina E...
Polineuropatía por fármacos: metronidazol, amiodarona, hidralacina, nitrofurantoina, fenitoina, dapsona,
cisplatino, vincristina, linezolid
Intoxicación por talio
3. Patología de la unión neuromuscular:
Miastenia gravis
Intoxicación por organofosforados
Botulismo
parálisis por picadura de garrapata
Síndrome de Lambert-Eaton
Toxicidad por aminoglucósidos
Toxicidad por colistina
Hipermagnesemia
4. Patología muscular:
Distrofia muscular
Polimiositis
Miopatía mitocondrial
Fig. 1. Registro típico de denervación en una axonopatía aguda: potenciales de fibrilación y ondas positivas
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Tabla II. Debilidad adquirida en UCI
1. Trastornos del sistema nervioso periférico:
Polineuropatía del paciente crítico
Síndrome de Guillain-Barré
Neuropatía nutricional
Polineuropatía por fármacos
Neuropatía motora por bloqueantes neuromusculares
2. Trastornos de la unión neuromuscular:
Toxicidad por aminoglucósidos
Toxicidad por colistina
Parálisis persistente por bloqueantes neuromusculares
Hipermagnesemia
3. Patología muscular:
Miopatía del paciente crítico
Miopatía de filamento grueso
Miopatía necrotizante
1.5. Tratamiento
Actualmente no existe tratamiento efectivo para la PPC. Como excepción, un estudio retrospectivo encontró que
los pacientes que habían recibido tratamiento con inmunoglobulinas para la sepsis presentaban una incidencia más
baja de PPC que aquéllos a los que no se les administró este tratamiento [19]. Por otro lado, se ha comunicado que el
empleo de inmunoglobulinas a dosis similares que en el síndrome de Guillain-Barré no modifica la evolución en aquellos sujetos que han desarrollado ya una PPC [20].
El tratamiento actual pasa por la identificación del problema y la instauración de fisioterapia precoz. Por otro lado,
la identificación de los factores de riesgo nos debe llevar a evitar el uso de bloqueantes neuromusculares y a un estrecho control metabólico de los pacientes sépticos, evitando especialmente la hiperglucemia y la hiperosmolaridad.
1.6. Pronóstico
En los casos de polineuropatía leve la recuperación es favorable en semanas. En los casos de afectación grave,
el pronóstico funcional no es bueno, persistiendo a los dos años una importante limitación de la movilidad y una calidad de vida muy deteriorada. La coexistencia de una neuropatía axonal con elentecimiento de la velocidad de conducción se asocia a una peor recuperación [21]. Una prolongada estancia en UCI, mayor duración de la sepsis y la pérdida de peso son los tres parámetros que se asocian a una peor recuperación según un estudio reciente que siguió la
evolución durante dos años de 19 pacientes con PPC [22].
Recientemente, dos estudios han confirmado la persistencia de la afectación neurológica periférica durante años.
Herridge y col. [23] han estudiado 109 supervivientes de un síndrome de distrés respiratorio agudo a los 12 meses del
alta de UCI. Estos pacientes presentaron SDMO, y a los 12 meses existía una grave debilidad muscular, lo que se puso
de manifiesto por el test de la distancia caminada en 6 minutos.
Por su parte, Fletcher y col. [24] han evaluado 22 pacientes que habían permanecido más de 28 días ingresados en UCI. Dicho estudio se realizó una mediana de 42,5 meses tras el alta y los pacientes habían permanecido en ventilación mecánica por una mediana de 37 días. Los hallazgos más destacados de este trabajo fueron
que el 100% de los enfermos continuaban con clínica de debilidad importante y que en el estudio neurofisiológico existían datos indicativos de neuropatía axonal (PPC) en 21 de los 22 enfermos, siendo infrecuentes los datos de miopatía.
2. MIOPATÍA DEL PACIENTE CRÍTICO
Los primeros casos de miopatía en pacientes críticos fueron descritos en la década de los setenta tras el empleo
de altas dosis de corticoides y bloqueantes neuromusculares, acuñándose el término de miopatía tetrapléjica aguda [25].
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No es hasta la década de los 90 cuando se describen pacientes críticos, generalmente con sepsis y SDMO, que desarrollan una miopatía aguda pero sin estar en relación con el empleo de estos fármacos.
2.1. Clasificación
Se han realizado diversas clasificaciones histológicas de la miopatía aguda en el paciente crítico. Recientemente,
Hund propuso la clasificación de miopatía del paciente crítico, miopatía de filamento grueso y miopatía necrotizante, basada en los cambios histológicos presentes [26].
2.2. Fisiopatología
Los mecanismos íntimos no son bien conocidos, habiéndose propuesto muy diversos factores que pueden contribuir
al desarrollo de miopatía en el paciente crítico. Por un lado, tendríamos la repercusión de la sepsis sobre el músculo y
por otro lado el papel de los corticosteroides y bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BNM-ND), que debido
al aumento de la permeabilidad vascular que existe en la sepsis fácilmente pueden acceder y dañar al músculo.
En el músculo, existen cuatro sistemas proteolíticos: complejo ubiquitina-proteasoma, proteasas lisosomales, proteasas calcio dependientes (calpaína) y proteasas no lisosomales que no dependen de calcio o ATP. Diversos mediadores proinflamatorios implicados en la sepsis (TNF e IL-1 principalmente) inducen proteolisis. Estas citocinas activan
la ubiquitina-proteasoma que es la principal vía intracelular de degradación proteica. En la sepsis se ha comprobado
que se produce una activación de esta vía, como ha sido demostrado en humanos [27]. Por el contrario, en cinco pacientes con miopatía del paciente crítico (tres había recibido esteroides) no se demostró activación de la ubiquitina,
siendo la proteolisis mediada por la activación de la calpaína y no por activación de las otras vías [28].
Recientemente, se ha demostrado en un modelo animal de sepsis que la debilidad muscular que presentaban estas ratas se asociaba a la presencia de anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina, al igual que ocurre en la miastenia gravis [29].
Además, aunque la ausencia de infiltrado inflamatorio es casi constante en la microscopía, se encontró la presencia de marcadores inmunohistoquímicos de inflamación en 3 de 5 pacientes con el diagnóstico de miopatía del paciente
crítico, sugiriendo que en la patogenia de esta entidad puede participar un mecanismo inflamatorio [30].
2.3. Anatomía patológica
En la miopatía del paciente crítico la histología revela atrofia predominantemente de las fibras musculares del tipo
II, miofibrillas sin cambios inflamatorios, fibrosis aislada y necrosis muscular ausente o limitada a fibras aisladas. Ocurre principalmente en pacientes con sepsis grave y SDMO. Frecuentemente estos cambios se asocian a la PPC [13].
La miopatía de filamento grueso afecta a pacientes que han recibido altas dosis de esteroides, usualmente en combinación con BNM-ND. En la miopatía necrotizante existe mionecrosis extensa y fagocitosis de las fibras musculares,
afectando predominantemente a pacientes que han recibido corticosteroides y/o BNM-ND. No obstante, esta miopatía
también puede afectar a pacientes con sepsis grave y SDMO [31].
2.4. Incidencia
La incidencia de miopatía del paciente crítico no es bien conocida. La principal razón es que la miopatía es difícil
de detectar, ya que los estudios neurofisiológicos no son sensitivos ni específicos, y se requiere un procedimiento invasivo como es la biopsia muscular. Varios estudios prospectivos han apuntado que la mayoría de los pacientes con
SDMO y estancia prolongada en UCI tienen cambios patológicos en la biopsia muscular. Existen únicamente 5 estudios prospectivos que describen una serie de biopsias en pacientes críticos sin enfermedad muscular previa conocida
[13, 14, 31-33]. La incidencia de necrosis muscular varía considerablemente (9-55%), así como la de atrofia (39-96%),
probablemente por los diferentes criterios de inclusión entre los distintos estudios.
Así, en una serie de 31 pacientes críticos con biopsia muscular, 15 presentaban miopatía necrotizante. La mayoría de estos pacientes presentaban criterios clínicos de sepsis pero no se conoce cuántos de ellos habían recibido corticoides y/o BNM-ND [31]. Nosotros hemos observado dos pacientes sépticos con sepsis grave y SDMO que desarrollaron miopatía necrotizante grave confirmada por histología y que no habían recibido corticosteroides ni BNM-ND [34].
Lacomis y col. estudiaron 92 pacientes críticos con electromiografía [32]. La causa más frecuente de debilidad en
UCI fue la miopatía, diagnosticada en 39 de ellos. Hay que reseñar que la mayoría de estos pacientes eran trasplantados de órganos sólidos que habían recibido elevadas cantidades de esteroides, no conociéndose cuántos habían desarrollado sepsis. En 14 de estos pacientes se realizó biopsia muscular, que reveló miopatía con pérdida de miosina
(filamento grueso) en el 64% de ellos.
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2.5. Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico de una miopatía es indistinguible de otras causas de enfermedad neuromuscular adquirida en
UCI. Los pacientes críticos con miopatía presentan debilidad simétrica de miembros y músculos respiratorios. Los reflejos profundos suelen estar reducidos o ausentes.
2.6. Diagnóstico
La CPK sérica está dentro del rango de la normalidad o ligeramente elevada, excepto en los casos de miopatía necrotizante, que generalmente tienen una marcada elevación de la misma.
El diagnóstico se basa en el ENF y en la biopsia muscular. El EMG con aguja registra el patrón de actividad en el
músculo tanto en reposo como en actividad. Los dos signos que claramente pueden diferenciar entre neuropatía y miopatía son el análisis del potencial de acción de unidad motora (PAUM) y el reclutamiento de fibras generado por el esfuerzo voluntario. Para ello, los pacientes deben cooperar y realizar una contracción voluntaria. Los PAUM son normalmente bifásicos y con una duración de entre 5 y 15 ms. Tras la denervación, como ocurre en la PPC, los PAUM aumentan
de amplitud y duración, con reclutamiento aumentado. Estos cambios pueden persistir años. En las miopatías, por el
contrario, los PAUM están disminuidos en amplitud y duración y son polifásicos, existiendo reclutamiento precoz [15].
Obviamente, dado que para la obtención de PAUM se requiere la cooperación del paciente puede existir una infraestimación de la frecuencia de la miopatía en pacientes críticos. Por otro lado, el EMG no ayuda al diagnóstico etiológico de la miopatía, y no diferencia entre sus diversas causas.
La biopsia muscular es el método diagnóstico de elección para la detección de anomalías estructurales, pero es un
método invasivo y puede no ser reproducido con facilidad. Actualmente se debería realizar la biopsia muscular en aquellos pacientes con debilidad muscular, especialmente si impide la desconexión de la ventilación mecánica, sin un diagnóstico neurofisiológico de PPC ni bloqueo de conducción en el ENF.
2.7. Tratamiento
No existe tratamiento específico. La mayoría de los autores están de acuerdo en que debería evitarse el empleo
de dosis altas de BNM-ND y que cuando fueran necesarios, deberían administrarse en bolos mejor que en perfusión
continúa.
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CAPÍTULO 28: ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS
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Capítulo 29
ENCEFALOPATÍA EN LA SEPSIS.
DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO
AUTORES:
Eduardo Palencia Herrejón, Ana de Pablo Hermida
Servicio de Medicina Intensiva
Hospital Gregorio Marañón, Madrid
Palabras clave: Sepsis grave, Encefalopatía séptica, Delirio, Síndrome confusional agudo.
«Los hombres deben saber que solo del cerebro provienen la alegría
y el placer, la tristeza y el temor. A través de él adquirimos el juicio
y el conocimiento, vemos y oímos, distinguimos lo dulce de lo
insípido, el bien y el mal… De esta manera, el cerebro ejerce el
máximo poder sobre el hombre»
Hipócrates, «Sobre la enfermedad sagrada» (siglo IV a.C.)
1. ENCEFALOPATÍA ASOCIADA A LA SEPSIS
El conjunto de alteraciones del sistema nervioso central inducidas por la sepsis se denomina «encefalopatía séptica», o mejor «encefalopatía asociada a la sepsis» (EAS) [1]. Se trata de una encefalopatía metabólica difusa, con manifestaciones inespecíficas, que varían en intensidad desde cambios sutiles del estado mental (intranquilidad, disminución
de la atención) hasta estados de agitación incontrolable o coma profundo. Probablemente el delirio sea la manifestación más frecuente de la EAS, por lo que en esta revisión será tratado con mayor detalle.
Se ha señalado que el sistema nervioso central (SNC) se encuentra afectado en hasta el 70% de los pacientes con
sepsis [1], y que la sepsis es la causa más frecuente de encefalopatía en el enfermo crítico [2]; sin embargo, pese a su
elevada incidencia, la del SNC es probablemente la menos conocida de las disfunciones orgánicas en el paciente crítico en general, y en el paciente séptico en particular [3]. Textos recientes de primera línea [4] incluso cuestionan la existencia de la EAS, considerando las manifestaciones neurológicas de los pacientes sépticos meras alteraciones secundarias a hipoxia e hipotensión, lo que sin duda resulta una simplificación excesiva.
Estas discrepancias son reflejo de las dificultades existentes en la práctica para evaluar las causas de disfunción
neurológica en el enfermo particular, que habitualmente está expuesto de forma simultánea a varios factores capaces
de explicar las alteraciones que presenta: entre ellas el uso de medicación sedante y analgésica, la encefalopatía urémica o hepática, la hipoxia y la hipotensión, las alteraciones hidroelectrolíticas y de la osmolaridad, y la existencia de
comorbilidades previas (demencia, enfermedad vascular, consumo de sustancias con potencial adictivo como alcohol,
tabaco o benzodiacepinas).
1.1. Fisiopatología
Un aspecto fundamental en la fisiopatología de la EAS es que el SNC no solo constituye un órgano diana en la sepsis, sino que también contribuye activamente a su patogénesis, en virtud del papel regulador del SNC sobre todo el organismo, a través de los sistemas nervioso autónomo y neuroendocrino. La sepsis se asocia a un estado de inflamación y activación del SNC, cuya relevancia clínica aún es poco conocida [5]. La compleja fisiopatología de la EAS ha
sido revisada recientemente [6, 7], e incluye la participación de distintos mecanismos:
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1. Alteraciones metabólicas sistémicas inducidas por el estado catabólico, que resultan en un aumento en la concentración plasmática de aminoácidos aromáticos y una reducción de la concentración de aminoácidos ramificados, en ausencia de afectación hepática [8]. Estas alteraciones se han encontrado en estadios precoces de
la sepsis y la EAS, asociadas a niveles elevados de TNF e IL-6, y no parecen secundarias a la disfunción de
otros órganos, sino al estado inflamatorio inicial.
2. Alteraciones circulatorias, que incluyen en muchos casos una reducción del flujo sanguíneo cerebral y el consumo cerebral de oxígeno; aunque estos hallazgos son inconstantes y dependientes a su vez de múltiples factores, pueden jugar un papel importante en algunos pacientes, en que se han hallado en autopsia extensas lesiones hipóxicas, isquémicas y hemorrágicas.
3. Alteraciones inflamatorias locales o sistémicas. Aunque tradicionalmente se había pensado que el SNC es un
órgano inmunológicamente inactivo, varias líneas celulares y estructuras del SNC son capaces de producir citoquinas y otros mediadores inflamatorios, que pueden activar el sistema nervioso autónomo y neuroendocrino
a través de sus conexiones con el hipotálamo [9]. De esta manera, distintos estímulos, no solo sistémicos sino
también locales, pueden activar el SNC y hacer de éste un órgano perpetuador o agravante del SRIS.
1.2. Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la EAS son inespecíficas, y abarcan todo el espectro de gravedad [10, 11]. La presencia de temblor, asterixis y mioclonias, frecuentes en otras formas de encefalopatía metabólica, es infrecuente en la
EAS. Casi nunca se encuentran signos focales persistentes, salvo que la coagulopatía o la hipotensión provoquen lesiones isquémicas o hemorrágicas, lo que puede ocurrir en enfermos con factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
Las convulsiones también son infrecuentes, pueden ser focales o generalizadas, y su aparición se debe generalmente
a comorbilidades previas, la aparición de lesiones isquémicas o hemorrágicas nuevas (crisis focales) o alteraciones
metabólicas o hidroelectrolíticas (crisis generalizadas).
La EAS con frecuencia coexiste con la enfermedad neuromuscular del enfermo crítico (ENMEC), dificultando su diagnóstico precoz. En muchos casos, los pacientes han recibido dosis altas de sedantes, opiáceos y bloqueantes neuromusculares, y presentan fallos renal, respiratorio, cardiovascular y/o hepático, de manera que pueden transcurrir varios
días hasta que se sospeche la presencia de EAS y ENMEC.
Se ha diferenciado entre EAS precoz y tardía. La precoz se encuentra en las primeras horas de evolución de la sepsis, antes de que se haya establecido el fallo multiorgánico (y por tanto sin relación etiológica con él), y la tardía se asocia a la disfunción de otros órganos, estando más relacionada con ella. Eidelman [10] encontró que la presencia de EAS
es más frecuente en los pacientes con bacteriemia, con puntuaciones mayores de gravedad y con disfunción renal y
hepática; la gravedad de la encefalopatía, medida mediante la puntuación de Glasgow para el coma, se asoció con
uma mayor mortalidad: (desde el 16% para pacientes con GCS 15, 20% con GCS 13-14, 50% con GCS 9-12, y 63%
con GCS 3-8). Wijdicks [12] encontró en su serie una relación más clara entre la EAS y el fallo cardiovascular. En ambas series la mayoría de los pacientes evaluados presentaban EAS tardía.
1.3. Exploraciones complementarias
Las pruebas de imagen no son de utilidad en la EAS, salvo para descartar lesiones estructurales del SNC en casos dudosos. La TAC no muestra alteraciones, y mediante RNM se han descrito casos con algunos hallazgos focales
difícilmente extrapolables a otros pacientes con EAS [13].
La punción lumbar no está indicada si no hay sospecha de meningitis, encefalitis o infecciones parameníngeas. Típicamente el LCR muestra una proteinorraquia discreta con celularidad escasa o ausente.
Las alteraciones EEG son también inespecíficas, mostrando cambios graduales que van paralelos a la gravedad
de la EAS, desde un trazado normal hasta un patrón de supresión o salvas-supresión, pasando por los más habituales
exceso de ondas tetha, predominio de ondas delta o aparición de ondas trifásicas [14].
Zauner [15] estudió potenciales evocados somatosensoriales en 103 pacientes críticos con disfunción multiorgánica y encefalopatía metabólica, encontrando en todos los casos prolongación de las latencias interpico, y no encontró
diferencias entre los pacientes sépticos y sin sepsis, lo que le llevó a concluir que los hallazgos neurofisiológicos de la
EAS son inespecíficos e indistinguibles de los de otras encefalopatías metabólicas. En un estudio más reciente [16], los
mismos autores han encontrado una alteración de los potenciales evocados sensitivos subcorticales (latencias interpico N13-N20) en el 34% y de los corticales (latencias interpico N20-N70) en el 84% de todos los pacientes con sepsis.
La prolongación de los PES corticales tuvo una correlacion débil (R cuadrado 0,23) con la puntuación de gravedad
APACHE-II. Llamativamente, se encontraron asimetrías en el 24% de los PES subcorticales y en el 6% de los PES corticales, lo que indicaría la existencia de focalidad subclínica.
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1.4. Estudios autópsicos
Como en otros campos de la investigación de la EAS, los estudios necrópsicos existentes son escasos, y ofrecen
datos fragmentarios y parciales, pero encuentran con frecuencia alteraciones que no son solo las esperables después
de un periodo más o menos prolongado de enfermedad crítica.
Las series más antiguas describen hallazgos compatibles con la invasión directa del SNC por microorganismos, con
formación de microabscesos diseminados [17]. En estos casos se describe con mayor frecuencia la aparición de signos focales y convulsiones que en la actualidad.
En estudios más recientes se describen cambios compatibles con la fisiopatología multifactorial de los pacientes
que fallecen por shock séptico, encontrándose lesiones isquémicas, hemorrágicas, leucoencefalopatía necrotizante,
microabscesos, mielinolisis y fenómenos de apoptosis diseminados [18, 19]. Destaca la frecuencia con que se describe la afectación de los centros autonómicos y neuroendocrinos (hipotálamo, amígdala cerebral, locus ceruleus, núcleos bulbares), lo que podría estar en relación con la disfunción autonómica y cardiovascular del shock séptico [20].
2. DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO
El delirio (“delirium” en la literatura anglosajona) o síndrome confusional agudo es un grave trastorno neuropsiquiátrico de origen orgánico, que se caracteriza por la aparición de alteraciones de conciencia y de las funciones cognitivas. El delirio se presenta en el contexto de una enfermedad médica general o a consecuencia del abuso o la abstinencia de determinadas sustancias [21]. Se presenta de forma aguda, en horas o días, suele tener un curso fluctuante,
y sus manifestaciones más características incluyen alteraciones de la atención (inatención o hipervigilancia), y de la percepción (ideas delirantes o alucinaciones). A lo largo de su evolución cursa con agitación o hipoactividad, siendo esta
última forma la más frecuente pero también la menos llamativa y por tanto más difícil de diagnosticar.
El delirio es un problema minusvalorado en el enfermo crítico [22], pero se presenta en un elevado número de pacientes ingresados en UCI y es probablemente la manifestación más frecuente de disfunción aguda del sistema nervioso
central, bien aislada o bien formando parte del síndrome de disfunción multiorgánica [3]. Aunque no se ha estudiado la
frecuencia con que los enfermos con sepsis grave presentan delirio, se sabe que la causa más frecuente de delirio en
los pacientes hospitalizados es la sepsis.
2.1. Criterios diagnósticos
El diagnóstico del delirio se basa en los criterios definidos por la Asociación Psiquiátrica Americana en la 4ª versión
del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, DSM-IV (tabla I), o, alternativamente, los propuestos
en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10). El método de referencia para el diagnóstico de este síndrome es la entrevista realizada por el psiquiatra con el paciente, que, conducida de una forma estructurada, puede requerir unos 30 minutos. El instrumento usado más a menudo en la actualidad para la detección de delirio en enfermos
hospitalizados es el método para la valoración del estado confusional (“Confusion Assessment Method”, CAM), recientemente validado en nuestro país [23].
La mayoría de los cuestionarios diseñados para el diagnóstico del delirio son difíciles de aplicar en el enfermo crítico, pues requieren un buen nivel de conciencia y la presencia de habilidades verbales, motoras, visuales y auditivas.
En los últimos años se han desarrollado dos herramientas alternativas, aplicables por el personal de la UCI, que en un
par de minutos permiten detectar el delirio con un elevado grado de fiabilidad, incluso en pacientes que requieren venTabla I. Criterios diagnósticos de delirio DSM-IV [21]
A
Trastorno de conciencia (disminución de la claridad con que se percibe el medio) Y disminución de la
capacidad para centrar, mantener y desviar la atención.
B
Trastorno del conocimiento (déficit de memoria, desorientación o alteración del lenguaje) O de la
percepción que no se explica por la existencia previa de demencia.
C
El trastorno se desarrolla en un periodo corto de tiempo (habitualmente horas o días), y tiende a fluctuar
a lo largo del día.
D
Hay evidencia por la anamnesis, exploración física o datos de laboratorio de que el trastorno está causado
por una condición médica general.
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tilación mecánica, incapaces de seguir una entrevista hablada: 1) el método para la valoración del estado confusional
en UCI (CAM-ICU) [24, 25], versión del CAM adaptada para el enfermo crítico, y 2) el listado para la detección del delirio en UCI (Intensive Care Delirium Screening Checklist, IC-DSC) [26].
El CAM-ICU (tabla II) ha sido validado para el diagnóstico del delirio en el enfermo crítico sometido a ventilación
mecánica [24], con una sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo superiores al 90%, comparado con el diagnóstico basado en el DSM-IV, y una excelente concordancia entre observadores. El CAM-ICU tuvo la
misma validez en los subgrupos de pacientes mayores o menores de 65 años, con o sin sospecha de demencia previa, con APACHE-II mayor o menor de 23 puntos, y con o sin limitaciones visuales o auditivas (necesidad de gafas o
audífonos).
El CAM-ICU emplea la escala de Richmond de sedación y agitación (Richmond Agitation Sedation Scale [RASS])
[27] para valorar los cambios en el nivel de conciencia, la única escala validada para la monitorización del grado de sedación-agitación a lo largo del tiempo. Dicha escala asigna el valor 0 al estado normal, puntos positivos para los grados crecientes de agitación y puntos negativos para los grados de mayor profundidad de la sedación (tabla III).
El CAM-ICU debería considerarse un método de detección, y se encuentra aún en espera de validación externa;
se ha señalado que su principal punto débil radica en su incapacidad para distinguir las alteraciones de conciencia propias del delirio de las causadas por el efecto de la medicación sedante [28], por lo que podría sobreestimar la incidencia de delirio en los pacientes de UCI.
En el estudio de validación del CAM-ICU [24], el 40% de los pacientes sometidos a ventilación mecánica que
se encontraban despiertos o fáciles de despertar y eran capaces de mantener contacto ocular con el explorador y
de obedecer órdenes sencillas (medido de manera objetiva mediante la escala RASS de sedación) tenían delirio.
Los mismos autores han publicado recientemente una incidencia de delirio en pacientes adultos ingresados en
UCI que no reciben ventilación mecánica del 48% [29]. Sin embargo, otros estudios realizados en UCI han encontrado una incidencia de delirio mucho más baja, del 22% empleando el CAM-ICU [30] y del 19% empleando el ICDSC [26].
Recientemente ha sido validada para su aplicación en paciente crítico otra herramienta para la detección del delirio por parte del personal de enfermería, la escala de confusión NEECHAM, que valora aspectos como la capacidad de atención y obediencia a órdenes, orientación, respuesta motora y verbal, y continencia de esfíntres. En dicho estudio, la escala NEECHAM mostró en un reducido número de pacientes una sensibilidad del 97% y especificidad
del 83% para el diagnóstico del delirio en UCI, si bien plantea algunos problemas de interpretación en pacientes intubados [49].
Tabla II. CAM-ICU [24]
1. Comienzo agudo o curso fluctuante
¿Hay evidencia de un cambio agudo en su estado mental con respecto a la situación basal? o ¿Ha cambiado
la conducta del enfermo en las últimas 24 horas? (cambio en la puntuación RASS o en la puntuación de Glasgow)
2. Disminución de la atención
¿Presenta el paciente dificultad para dirigir la atención?
¿Presenta el paciente dificultad para mantener y desviar la atención?
3. Alteraciones cognitivas
¿Es el pensamiento del paciente desorganizado e incoherente?
¿Contesta a preguntas y obedece órdenes durante la entrevista?
4. Alteración de conciencia
¿Está el paciente alerta e hipervigilante? (RASS > 0)
¿Está el paciente somnoliento o estuporoso? (RASS entre -1 y -3; grados menores de reactividad se consideran coma)
CAM-ICU: 1 + 2 + (3 ó 4)
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Tabla III. Escala RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) de sedación-agitación [27]
+4
Combativo: violento, representa un riesgo inmediato para el personal
+3
Muy agitado: agresivo, se intenta arrancar tubos y catéteres
+2
Agitado: se mueve de manera desordenada, lucha con el respirador
+1
Inquieto: ansioso, sin movimientos desordenados, agresivos ni violentos
0
Despierto y tranquilo
–1
Somnolencia: no completamente alerta, se mantiene despierto más de 10 seg.
–2
Sedación ligera: despierta a la voz y mantiene contacto visual menos de 10 seg.
–3
Sedación moderada: movimientos o apertura ocular a la voz, no dirige la mirada
–4
Sedación profunda: se mueve o abre los ojos a la estimulación física, no a la voz
–5
No despertable: no responde a la voz ni a la estimulación física
Procedimiento para la valoración RASS:
1. Observar al paciente; si está despierto, inquieto o agitado, puntuar de 0 a +4.
2. Si no está despierto, llamarlo por su nombre y pedirle que abra los ojos y mire al examinador. Si abre los
ojos o responde con movimientos, puntuar de -1 a -3.
3. Si no responde a la llamada, estimular al paciente dándole palmadas en el hombro y/o frotándole el esternón, y puntuar -4 ó -5 según la respuesta.
2.2. Factores predisponentes
El delirio es un síndrome de etiología multifactorial, que resulta de la interacción entre tres elementos:
1. La vulnerabilidad previa del sujeto (edad avanzada, alteraciones cognitivas previas [demencia], discapacidades
sensoriales como hipoacusia y disminución de la agudeza visual, consumo de sustancias con capacidad adictiva, como el alcohol, la nicotina y los psicofármacos).
2. Los factores ambientales (inmovilidad prolongada, práctica de intervenciones y procedimientos sobre el enfermo,
sujeciones físicas, privación o sobreestimulación sensorial, privación de sueño, ventilación mecánica, abstinencia de sustancias), y
3. Las alteraciones fisiológicas causadas por la enfermedad aguda (sepsis, anemia, hipoxia, hipotensión, hipertensión, alteraciones hídricas y electrolíticas, dolor insuficientemente tratado, uso de fármacos psicoactivos, en
especial opiáceos y benzodiacepinas). En un estudio reciente sobre 198 pacientes en ventilación mecánica, el uso
de lorazepam resultó ser factor de riesgo independiente para el desarrollo de delirio; así mismo el empleo de fentanilo, morfina y propofol se asociaban con odds ratio mayores aunque no estadísticamente significativas [50].
Se ha señalado que el riesgo de delirio aumenta con el número de factores presentes. Según algunos estudios, la
mayoría de los pacientes ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos presenta al menos 10 factores de riesgo
para el desarrollo de delirio [51]. Recientemente se ha demostrado que con actuaciones dirigidas a los factores de riesgo se puede reducir la incidencia del delirio en enfermos hospitalizados de edad avanzada [31].
2.3. Presentación clínica
La forma clásica del delirio, el que cursa con agitación, es fácil de detectar, y se asocia a conductas agresivas con
el entorno y autolesiones (caídas, auto-extubaciones, arrancamiento de vías, sondas y catéteres, etc.), que producen
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un aumento de morbilidad y una prolongación de la estancia en UCI, e incluso pueden ser responsables de la muerte
de algunos pacientes.
El delirio hipoactivo se produce con mayor frecuncia, pero sus manifestaciones pueden fácilmente ser pasadas por
alto si no existe un alto grado de sospecha clínica y se emplea una herramienta de detección de manera sistemática.
El delirio hipoactivo es difícil de distinguir de los efectos farmacológicos de la medicación psicoactiva empleada, por lo
que su incidencia real en UCI es difícil de evaluar [32]. Los pacientes con delirio hipoactivo tienen con menor frecuencia ideas delirantes, cambios de humor, alteraciones del ciclo sueño-vigilia y variabilidad de los síntomas que los casos
de delirio hiperactivo, aunque a menudo se produce un tipo mixto, con manifestaciones de hipo e hiperactividad que se
presentan de manera secuencial, lo que en muchos casos puede estar en relación con el uso de medicación sedante.
Se ha señalado que la etiología y la fisiopatología de los dos subtipos de delirio pueden ser distintos [33]; en la encefalopatía metabólica, incluyendo la encefalopatía asociada a la sepsis, predominarían los tipos de delirio hipoactivos,
con una reducción del nivel de alerta del enfermo, mientras que en la privación de sustancias predominan los tipos hiperactivos, con un nivel de alerta aumentado y una mayor tendencia a la agitación y las ideas delirantes («delusions»
en terminología anglosajona). En general se puede decir que el delirio hipoactivo es más grave, porque suele ser más
grave la enfermedad de base, y se asocia a prolongación de la estancia hospitalaria y a una mayor mortalidad. El tipo
de complicaciones asociadas a cada tipo de delirio es también distinto, siendo las típicas del delirio hiperactivo o agitado las autolesiones y los traumatismos, y las del delirio hipoactivo las complicaciones derivadas de la inmovilidad, como
las úlceras por presión, infecciones y trombosis.
Aunque tradicionalmente se ha pensado que el delirio es un trastorno transitorio, los datos más recientes muestran
lo contrario: la mayoría de los pacientes ancianos hospitalizados que presentan delirio no experimentan una resolución
completa del mismo antes del alta [34]. El 40% de los pacientes ancianos que desarrollan delirio en UCI mantienen dicho trastorno en el periodo post-UCI [35]. Asimismo se ha señalado que las dos terceras partes de los pacientes ancianos tienen algún síntoma de delirio en el momento del ingreso en centros de rehabilitación tras ser dados de alta hospitalaria, y un 16% reúnen todos los criterios CAM de delirio [36]. El delirio podría así ser uno de los principales factores
implicados en la limitación funcional y de la pérdida de calidad de vida de muchos supervivientes de una enfermedad
crítica, especialmente en los sujetos de edad avanzada.
Se han diseñado distintas escalas para cuantificar la gravedad del delirio o para hacer un seguimiento de su evolución, pero ninguna de ellas ha sido validada en el enfermo de UCI. El uso de escalas de gravedad del delirio es útil
con fines descriptivos y comparativos en investigación, y podría facilitar las evaluaciones repetidas de los pacientes y
servir para monitorizar su respuesta al tratamiento [37]. Se ha sugerido el uso del CAM-ICU y la escala RASS de sedación-agitación para construir un sencillo “índice de gravedad del delirio”, que solo requiere utilizar el CAM-ICU [38]
(tabla IV).
2.4. Pronóstico
El delirio es un predictor independiente de mortalidad, estancia prolongada, duración de la ventilación mecánica y
deterioro cognitivo tras el alta, después de ajustar frente a covariables como la edad, la gravedad (APACHE-II), la presencia de coma o comorbilidades y el uso de sedantes u opiáceos [29, 30, 39, 40]. El delirio aumenta los costos de la
UCI y de la hospitalización, siendo éstos directamente proporcionales a la duración y la gravedad del delirio [38].
2.5. Prevención
El delirio y sus consecuencias negativas pueden ser evitables, habiéndose demostrado cómo la puesta en práctica de intervenciones específicas sobre determinados factores de riesgo puede reducir la incidencia del delirio en enfermos hospitalizados de edad avanzada [31]. Aunque la eficacia de éstas u otras intervenciones no ha sido evaluada
en el enfermo de UCI, se pueden proponer unas recomendaciones:
Tabla IV. Índice de gravedad del delirio [38]
CAM-ICU negativo
IGD 0
CAM-ICU +
IGD = Puntuación RASS + 1 (RASS en valor absoluto)
Los pacientes sin delirio (CAM-ICU) tienen un IGD de 0. Los pacientes con delirio tienen un IGD igual al valor absoluto de la puntuación RASS más 1:
IGD = [RASS] + 1. Los grados RASS -4 y -5 indican sedación profunda, que excluye la evaluación y el diagnóstico del delirio, por lo que el rango útil de
la escala RASS para calcular el índice de gravedad del delirio está entre +4 y -3 [IGD máximo de 5 para el delirio hiperactivo y de 4 para el hipoactivo].
La puntuación diaria se puede ir sumando durante toda la duración del delirio, lo que daría un índice de gravedad acumulado.
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CAPÍTULO 29: ENCEFALOPATÍA EN LA SEPSIS. DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO
Intervenciones específicas:
1. Funciones cognitivas: Estimular la orientación del paciente y su relación con el medio: horarios flexibles
y ampliados de visitas, reloj visible, luz natural (noche y día). Mantener el mayor grado de comunicación con
el paciente. Todo el personal en contacto con el paciente debe llevar identificación y presentarse a sí mismo cuando se dirige a él. Explicar al paciente su enfermedad y todos los procedimientos e intervenciones
que se llevan a cabo. Actividades terapéuticas programadas: discusión y conversación sobre cuestiones de
actualidad o interés, recuerdos estructurados, etc. Permitir la dentadura postiza; permitir periódicos, lecturas, música, radios y televisores.
2. Privación de sueño: Intentar evitar la sedación farmacológica y favorecer el sueño por medios naturales:
oscuridad y silencio nocturnos, música relajante; bebidas nocturnas (vaso de leche o infusión no estimulante),
ajuste de los horarios de medicación y toma de constantes para respetar las horas de sueño.
3. Inmovilidad: Movilización precoz, sesiones de ejercicios pasivos y ejercicios activos, limitar el tiempo de
encamamiento, limitación de dispositivos que reducen la movilidad (sondas, catéteres, equipos de monitorización), evitar las sujeciones físicas.
4. Limitaciones visuales y auditivas: uso de gafas y audífonos, limpieza ocular y auditiva, adaptación ambiental para el discapacitado visual y auditivo.
Intervenciones generales:
1. Sedación. Uso de un protocolo de sedación y de una escala validada de sedación-agitación (escala RASS,
escala de Riker). Uso de una herramienta para la detección o diagnóstico de delirio (CAM-ICU o IC-DSC).
Hacer explícito el nivel de sedación deseado para cada momento y actividad del día. Interrupción diaria de
la sedación para eliminar sedación excesiva. Sedación “dinámica” (grado de sedación variable, adaptado
a las circunstancias de cada momento). Uso preferente de dosis intermiten