Download 2009 - APUNTE ATB E IVAS - Centro de Farmacoepidemiología

Curso libre de Farmacología II
Antibióticos parte general
Infecciones de vías aéreas superiores
FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS Un poco de historia…………. (1) como es el caso de la isoniazida y del etambutol frente a las micobacterias, diversos derivados Históricamente, la terapéutica antiinfecciosa imidazólicos frente a hongos o diversos productos antivíricos. En el largo proceso van apareciendo moderna comienza con la síntesis de las nuevas moléculas que muestran una especial sulfonamidas (1936), ya que hasta entonces la actividad y que originan nuevas familias, como el quimioterapia era basada en la acción de los iones caso de las modernas quinolonas. metálicos, tan nocivos para el agente infectante La actividad de un fármaco antiinfeccioso está como para el organismo infectado. Pero es con la definida por su espectro antibacteriano, antivírico aparición de la penicilina (1941) cuando surge la o antifúngico; es decir, el conjunto de agentes incontenible explosión de los eficacísimos agentes patógenos que resultan afectados por el ATB. En antiinfecciosos. Desde entonces la investigación ha condiciones ideales, el fármaco deberá alcanzar en seguido dos caminos diferentes: el paciente concentraciones eficaces sin causar a) modificación de las moléculas a partir de los toxicidad. En el momento actual, la inmensa núcleos esenciales de los antibiótico (ATB) mayoría de los ATB actúa sobre varios originales, y microorganismos, y, a su vez, numerosos b) síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar microorganismos se ven afectados por varios ATB. contra los agentes patógenos, no sólo bacterias, Esto obliga a tener que efectuar una elección para sino también hongos, virus y diversos parásitos. Mediante el primer proceso, la síntesis química el mejor beneficio del paciente. introduce numerosas variaciones en las moléculas, De manera paralela a la de este espectacular las cuales consiguen modificar la actividad progreso en la disponibilidad de nuevos productos, antibacteriana del antibiótico original de una se manifiesta el problema del desarrollo de las manera sustancial; el ejemplo más característico es resistencias. Bajo la presión selectiva de los el de los derivados de las penicilinas y de las productos antiinfecciosos se desarrollan gérmenes cefalosporinas. Debido a ello, el término resistentes sobre los que, con frecuencia creciente, los ATB carecen de acción. Lógicamente, la antibiótico, que originariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso producido por un aparición de resistencias introduce una distorsión microorganismo, ha perdido su significado en el espectro original del ATB y obliga a tener que restrictivo. valorar la sensibilidad del germen al ATB. Con el segundo proceso se consigue la producción de moléculas que muestran una eficacia específica, PREGUNTAS IMPORTANTES A CONTESTARSE ANTES DE SELECCIONAR UN ANTIBIÓTICO(2) 1.
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¿Está indicado un antibiótico (ATB) sobre la base de los hallazgos clínicos? ¿Se han obtenido, examinado y cultivado de manera apropiada los gérmenes? ¿Qué microorganismos son con mayor probabilidad los causantes de la infección? Si hay varios antibióticos disponibles para tratar el microorganismo probable o conocido, cuál es el mejor para el paciente en particular? (medicamento de elección, farmacocinética de los ATB, posibles reacciones adversas, costos, ATB bacteriostático / ATB bactericida) 5. ¿Es lo apropiado una combinación de antibióticos? 6. ¿Hay consideraciones especiales en relación específicamente con factores del huésped? 7. ¿Cuál es la mejor vía de administración? 8. ¿Cuál es la dosis apropiada? 9. Cuando lleguen los datos del cultivo, ¿será necesario modificar la terapia inicial? 10. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento, y es probable el desarrollo de resistencia durante la terapia prolongada? Basándonos en estas preguntas, desarrollaremos conceptos generales de la terapéutica con antibióticos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Es claro entender que las tres primeras consignas deberán de responderse con los conocimientos de clínica médica y en base a cada patología en particular. Para la elección del mejor antibiótico deberán desarrollarse los pasos de la terapéutica razonada, de donde también surgirán la dosis y la duración del tratamiento. CLASIFICACION: ESTRUCTURA QUIMICA Y MECANISMO DE ACCION Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y mecanismo de acción, así se consideran: (1) • Aquellos que Inhiben de la síntesis de la pared bacteriana, en fases diversas de las síntesis: ß‐lactámicos, fosfomicina, ciclosporina, vancomicina, bacitracina. • Desorganización de la membrana citoplasmática, lo que conduce a la desintegración celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina. • Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, y bactericidas: aminoglucósidos. • Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN‐polimerasa dependiente de ADN), quinolonas (ADN‐girasa), metronidazol y antivíricos. • Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas, pirimetamina y trimetoprima. Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa: a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los ATB ß‐lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, quinolonas y nitrofurantoínas. b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento y la replicación bacterianos aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el ATB, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriostático depende principalmente de su mecanismo de acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen también otros factores, tanto por parte del ATB como por parte del germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria. CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE LOS ANTIBIOTICOS Es necesario atender a la denominada relación farmacodinamia/farmacocinética, es decir, a la relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el ATB en el lugar de la infección. De acuerdo con esta relación se sugieren dos categorías de agentes antimicrobianos: a) ATB con acción dependiente de la concentración: (p. ej., aminoglucósidos o quinolonas). En ellos la mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones muy superiores a la CIM (concentración inhibitoria mínima) en el lugar de la infección. b) ATB con acción dependiente del tiempo (p.ej., beta lactámicos, glucopéptidos). La concentración de los fármacos de este grupo en el lugar de la infección debe superar la CIM (concentración inhibitoria mínima) durante, al menos, la mitad del intervalo de administración. El efecto bactericida es saturable, es decir, concentraciones muy altas no aumentan la actividad antibacteriana, siendo suficientes concentraciones inferiores a 4 veces la CIM. En este caso es la relación entre el tiempo en que el ATB permanece por encima de la CIM el parámetro más útil para predecir la eficacia del tratamiento. Un mismo ATB puede mostrar actividad diferente frente a diversos microorganismos; incluso, la actividad puede ser distinta frente a un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in Vitro para comprobar la susceptibilidad de un microorganismo en relación con el ATB (antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define: La concentración inhibitoria mínima (CIM): la concentración más baja de droga que previene el crecimiento visible de microorganismos luego de 18 y 24 horas de cultivo. Por lo que claramente se puede interpretar, que si un antibiótico se mantiene en el organismo en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa de un microorganismo, será capaz de inhibir el desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto que ha iluminado el avance de la ciencia, continúa siendo un parámetro fundamental, sin cuyo conocimiento no tendríamos posibilidades de éxito en terapia antibacteriana. La concentración bactericida mínima (CBM), por otro lado, representa la mínima concentración de antimicrobiano capaz de matar al 99,9 % de los microorganismos inoculados luego de 18 y 24 horas de cultivo. (5)
La CIM y CBM poseen un alto valor orientativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frente a un ATB en función de sus respectivas CIM. Lógicamente, es objetivo primario de la terapéutica conseguir una concentración tisular de ATB que supere las CIM, lo que no siempre puede conseguirse, por varias causas: a) difícil acceso al sitio de infección del ATB b) porque la CIM para un determinado germen puede ser excesivamente alta, y c) porque el índice terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el paciente y la CIM puede ser muy pequeño. En el último supuesto, y puesto que la CBM para un mismo ATB varía según los gérmenes, el índice terapéutico también varía según el tipo de agente causal. Desde el punto de vista clínico se considera que una cepa bacteriana es: • Sensible a un ATB, cuando las infecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habituales del ATB responden satisfactoriamente. • Resistentes: las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con dosis máximas. • Moderadamente sensibles: cepas que exigen un incremento de la dosis habitual. Es muy importante considerar el factor tiempo, o duración del contacto del ATB con el germen, para lo cual se debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas que establecen las constantes de distribución y, sobre todo de eliminación, lo que condicionará el ritmo de administración. Además, es importante tener en cuenta que la inhibición del crecimiento bacteriano se mantiene durante un tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al ATB. Este efecto persistente, denominado Efecto post antibiótico (PAE). La duración del PAE in vivo puede ser modificada por varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de exposición al ATB, concentración de ATB alcanzada en el sitio, medio en el que se encuentra el ATB, etc. Combinación de antibióticos: Al igual que con otros fármacos, es preferible por principio utilizar un único ATB para el tratamiento de una infección. Las ventajas de este principio son claras: • se evitan riesgos tóxicos innecesarios, • se reduce el coste, • se disminuye la posibilidad de aparición de resistencias aunque, en casos de resistencia por un solo escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario (p.ej., tratamiento de la TBC) Cuando se analiza la acción de DOS ATBs (antibióticos) sobre un cultivo bacteriano puro in Vitro, aparecen las siguientes respuestas: a) Sinergia: la acción combinada de los ATB es mayor que la suma de ambas cuando se administran por separado. b) Adición: la acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes. c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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d) Indiferencia: la acción combinada no es más potente que la del producto más eficaz cuando se emplea solo. Factores del huésped: (3) El aumento progresivo en el número de ATBs disponible implica con frecuencia mayor dificultad en su empleo, ya que exige conocer con detalle sus diversos aspectos: actividad antibacteriana, características farmacocinéticas, toxicidad, etc. La actividad in Vitro, aunque crítica, es sólo una guía respecto a si un ATB tiene probabilidades o no de ser eficaz El sitio de la infección es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en principio, de conseguir que la concentración del ATB en el sitio de la infección alcance como mínimo la CIM adecuada para el germen infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de varios factores; de todos ellos los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina. A menudo, factores innatos o propios del huésped pueden ser los determinantes no sólo para el tipo del fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de administración, riesgos y naturaleza de los efectos adversos y eficacia terapéutica. Un aspecto fundamental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos es el estado funcional de los mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad son importantes. Factores inadecuación de tipo, calidad y cantidad de las inmunoglobulinas; alteración del sistema inmunitario de tipo celular o algún defecto cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica a pesar de utilizar compuestos adecuados y útiles. En huéspedes inmunocompetentes, la infección a menudo puede curarse meramente al suspender la multiplicación de los microorganismos (un efecto bacteriostático). Si hay alteraciones de las defensas del huésped, la actividad bacteriostática puede ser inadecuada, y es posible que se requiera un fármaco bactericida para que haya curación. Existen además factores locales en el sitio de la infección que pueden modificar la actividad antimicrobiana del fármaco. Puede estar muy reducida en el pus, por tener fagocitos, restos celulares, proteínas que se unen a los medicamentos o crean condiciones desfavorables para la acción de los mismos. Los hematomas importantes infectados pueden ligar penicilinas y tetraciclinas y de este modo, aminora su eficacia. El pH en cavidades abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleural, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con lo cual hay pérdida extraordinaria de la actividad antimicrobiana de eritromicina y clindamicina. Sin embargo algunos fármacos como clortetraciclina, nitrofurantoína y metenamina son más activos en el medio ácido comentado. En los abscesos está disminuida la penetración de los antibióticos por el menor riego sanguíneo. La presencia de un cuerpo extraño en un sitio infectado aminora en grado sumo la posibilidad de obtener buenos resultados con los antimicrobianos. Otro factor importante es la edad: la que al modificar las características farmacocinéticas de fármaco puede potencialmente producirse situaciones de presencia de reacciones adversas que en condiciones normales no se producirían. La función renal varía con la edad: está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece; es preciso recordar que el aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el anciano aún cuando el nitrógeno ureico o la creatinina sérica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vigilar los efectos adversos que son dependientes de la concentración, como por ejemplo la nefro y ototoxicidad de los aminoglucósidos. Otra característica del huésped a tener en cuenta es el caso del embarazo y la lactancia. Puesto que todos los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción sobre el feto. También existe un alto grado de incertidumbre en muchas ocasiones, ya que los efectos observados en animales no son transferibles de modo lineal a al especie humana. Las penicilinas, las cefalosporinas y la eritromicina son categoría B pudiendo utilizarse en el embarazo evaluando siempre, riesgo/ beneficio. (4) Ver Anexo Aunque todos los antimicrobianos pasan la leche, la mayoría se encuentra en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de la leche es mas ácido que el del plasma, se concentrarán más los fármacos que se ionicen como bases, lo que ocurre con la eritromicina, el metronidazol, el cotrimoxazol, la lincosamina y la isoniazida. Pero aunque su concentración sea baja, se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa‐6‐
fosfato‐deshidrogenasa (G‐6‐PD), de cloranfenicol en las primeras semanas del lactante y de metronidazol por www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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el peligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad, pues suelen estar queladas. Dentro de las características propias del huésped es muy importante tener en cuenta, al igual que para cualquier terapéutica farmacológica, la función renal y la función hepática. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de los ATB depende del grado en que éstos son extraídos en forma activa por el riñón, sea por filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El hecho de no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones por ATB; con ello no se pretende desaconsejar la utilización de un ATB si está indicado realmente, cuando basta con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada dosis o la prolongación su intervalo, siendo este último procedimiento el más utilizado. En cualquier caso, y especialmente para los ATB con toxicidad dependiente de la dosis, el ajuste de ésta debe hacerse de forma individualizada mediante la monitorización de los niveles plasmáticos, siempre que sea posible. En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los ATB que se eliminan por metabolización en el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas. Asimismo, la concentración biliar de los ATB que se eliminan por esta vía puede disminuir en los pacientes con enfermedad hepática o con obstrucción biliar, como en el caso de la ampicilina y la amoxicilina. No existen normas definidas porque se carece de datos seguros, pero parece aconsejable prescindir en lo posible de estos fármacos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático. La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico del ATB. Tal ocurre, por ejemplo, con los pacientes que tienen un déficit de G‐6‐PD, en los que pueden ocasionar hemólisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazolidona, las sulfonas, el cloranfenicol y la cloroquina. En los acetiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tendencia a producir neurotoxicidad. Por causas no bien conocidas, la administración IM de ATB en los enfermos diabéticos presenta menor biodisponibilidad. Vía de administración: Se prefiere en la medida de lo posible, la administración oral de los antibióticos pero suele recomendarse la parenteral en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar concentraciones predecibles del fármaco. No obstante este punto deberá evaluarse en forma particular para cada fármaco seleccionado. RESISTENCIA BACTERIANA Hay bacterianos que no se ven afectados por la actividad antimicrobiana de los antibióticos. Esto puede deberse a que las bacterias carecen, el sitio de acción del ATB, bien porque el mismo no puede acceder al sitio de acción. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Estas bacterias son resistentes a ese ATB de forma constante. Otras especies son susceptibles al ATB, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del ATB. En este caso se habla de resistencia adquirida. Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y adaptarse al medio en que habitan. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una determinada especie y en regiones geográficas. Sin embargo la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia a otros géneros y la movilidad actual de la población se encarga de diseminar por el planeta las cepas resistentes. En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones como la TBC. Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir reservorios de bacterias resistentes. Hay pocas dudas de que la principal causa de este problema haya sido el abuso de los ATB en la práctica médica y en otros sectores, como la ganadería, donde se han usado de forma masiva. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Mecanismos generales de resistencia a antibióticos (3) Formas de adquirir la resistencia por parte de las bacterias: Mutaciones: éstas pueden aparecer en el gen que codifica: 1) la proteína “blanco” o predeterminada, y alterar su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco; 2) pueden aparecer en una proteína que interviene en el transporte del medicamento; 3) una proteína importante para la activación del fármaco, o 4) en un gen o un promotor reguladores que afecta la expresión de un “blanco”, una proteína de transporte o una enzima inactivadota. Las mutaciones mencionadas no son consecuencia de exposición o contacto con el compuesto particular, sino, hechos aleatorios que le dan al microorganismo una ventaja de supervivencia; en algunas situaciones la mutación es “monofásica” y otras es requiere varios pasos confiriendo cada paso alteraciones leves de la sensibilidad, ejemplo de la cual es E. coli frente a fluorquinolonas. Transducción: es la adquisición de ADN bacteriano proveniente de un bacteriófago (un virus que se propaga en bacterias) que ha incorporado ADN de una bacteria huésped previa dentro de su capa proteínica externa. Si el ADN incluye un gen que codifica la resistencia medicamentosa, una bacteria recién infectada puede adquirir resistencia a dicho compuesto y será capaz de transmitir el rasgo a sus células hijas. Es particularmente importante en cepas de S. aureus. Transformación: método de transferencia de información genética comprende la captación de ADN, e incorporación del mismo, que está libre en el ambiente, hacia el genoma del huésped por medio de recombinación homóloga. Esta forma de resistencia es la base molecular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria. Conjugación: se denomina a la transferencia de genes de una célula o germen a otro por contacto directo a través de un pelo sexual o puente, por este fenómeno se puede transferir el ADN que codifica la resistencia a múltiples fármacos; ejemplo: la resistencia a vancomicina en enterococos, entre otros. ANTIBIÓTICOS BETA‐LACTÁMICOS(1) Estructura molecular del núcleo de la Penicilina(5) Introducción Bajo ésta denominación se agrupa un número continuamente creciente de ATB cuyo origen se remonta a 1928, cuando Fleming descubrió que un hongo del género Penicillium producía una sustancia, posteriormente denominada por él mismo: penicilina, capaz de inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus. La familia de las cefalosporinas se inició en 1948 cuando Botzu obtuvo a partir del hongo Cephalosporium acremonium, material activo frente a S. aureus. Clasificación y características químicas Las penicilinas y las cefalosporinas, se caracterizan por tener un anillo ß‐lactámico en la molécula de todos sus derivados, asociado a otro tiazolidínico de cinco componentes. Las penicilinas se clasifican en: • Naturales: bencilpenicilina o Penicilina G; fenoximetilpenicilina o Penicilina V • Sintéticas: • Semisintéticas: www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Resistentes a ß‐lactamasas: meticilina, oxacilina, cloxacilina, nafcilina Aminopenicilinas: amoxicilina, ampicilina Anti‐Pseudomonas: carboxipenicilina, ureidopenicilina Las Cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, aparecieron otras de espectro extendido y se fueron clasificando como cefalosporinas de la segunda generación, así sucesivamente hasta la existencia de una cuarta. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram‐negativas, asimismo va perdiendo su potencia hacia los Gram. +. Se clasifican en: • Primera Generación: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo • Segunda Generación: cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefonicid, cefotetán • Tercera Generación: cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima • Cuarta Generación: cefepima Otros ß‐lactámicos Estas son moléculas obtenidas más recientes y son los monobactámicos y carbapenems. Los monobactámicos se caracterizan por la presencia de un anillo ß‐lactámico monocíclico, al cual se unen diferentes radicales que confieren el aztreonam una elevada resistencia a la inactivación por ß‐lactamasas de bacterias gramnegativas (enterobacterias, Pseudomonas y otras bacterias gramnegativas aerobias). Los carbapenemes (imipenem, meropenem) el azufre endocíclico es sustituido por un grupo metileno, quedando el átomo de azufre en posición adyacente al anillo bicíclico. Inhibidores de ß‐lactamasas Estos conservan en su estructura el anillo ß‐lactámico. Y son: • ác. clavulánico, • sulbactam y • tazobactam. Carecen de actividad antibacteriana propia, pero al inhibir competitivamente las ß‐lactamasas de diferentes especies bacterianas, permiten que el antibiótico al que están asociados actue, Por ejemplo: amoxicilina + ác. Clavulánico, ampicilina + sulbactam, piperacilina + tazobactam MECANISMO DE ACCIÓN Ejercen su acción al alterar la síntesis de la pared celular bacteriana, la cual se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Producen inhibición de las etapas finales de la síntesis del peptidoglicano o mureína. Las bacterias vivas poseen varias proteínas que se localizan generalmente en la cara externa de la membrana citoplasmática, las llamamos PBP. Todas las bacterias presentan un número variable de PBP. En la E. Coli existen al menos 7 PBP, que se suelen clasificar como PBP de alto peso molecular (PBP1, 2 y 3) que son esenciales para la síntesis de la mureína y las de bajo peso molecular (PBP4, 5y6) que parecen no ser esenciales para la síntesis. Las PBP de alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad trasnglucolasa y transpeptidasa. La actividad de la transglucolasa de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína desempeña papeles diferentes, todavía no bien conocidos. Acción de los ß‐lactámicos Los ß‐lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto, hay que considerar, al menos, tres etapas: a) Acceso de los ß‐lactámicos a los sitios de acción b) Interacción del ß‐lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco‐receptor. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria. La dificultad para alcanzar los sitios de acción explica, en parte, la ineficacia de los ß‐lactámicos sobre muchas especies bacterianas; por ejemplo, clamidias y ricketsias de localización intracelular, o bacterias ácido‐
resistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los ß‐lactámicos. Para que lo ß‐lactámicos muestren toda su actividad, es necesario que las bacterias estén creciendo activamente, de lo contrario, serán insensibles a la acción de las penicilinas. En los grampositivos, las membranas externas son fácilmente accesibles a moléculas polares, en las gramnegativas, la existencia de una membrana externa constituye una fuerte barrera para los solutos polares, como ß‐lactámicos. En la membrana de externa de estas bacterias se encuentran unas proteínas, llamadas porinas, que son integrales de la membrana y contienen un poro hidrófilo para el paso de compuestos por difusión. En una población bacteriana susceptible a los ß‐lactámicos siempre existen algunas células que por diferentes razones no son lisadas. Este fenómeno se denomina tolerancia y puede producir el fracaso del tratamiento. MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA 1. Alteración en el transporte. Una nueva forma de resistencia está relacionada con las bombas de salida, sistemas inespecíficos de bombeo al exterior de moléculas diversas. Pueden ser: • que no produzcan la porina OmpC (a través de la cual accede el ATB, por difusión, para llegar a las PBP: frecuente para salmonella, enterobacter y pseudomonas) • inactivación de una bomba de salida (sistemas inespecíficos de bombeo al exterior de diversas moléculas. En algunos ß‐lactámicos puede existir la cooperación entre los tres tipos de mecanismos de resistencia: producción de ß‐lactamasas, alteración de las PBP y la inactivación de una bomba de salida. 2. Alteración de los sitios de acción Un mecanismo habitual de resistencia a estos antibióticos, frecuente en bacterias grampositivas, es la producción de PBP con una afinidad disminuida por los ß‐lactámicos. 3. Producción de ß‐lactamasas Mecanismo más importante de resistencia a los ß‐lactámicos. Las ß‐lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo ß‐lactámico y los convierte en compuestos biológicamente inactivos. ESPECTRO DE ACCIÓN: Penicilinas • Gram. positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Streptoccus viridans, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes. Gram negativos: Neisseria gonorrhoeae (no productora de penicilinasa), Neisseria meningitidis. Anaerobios: clostridium no difficille, peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Actinomyces. Otros: Treponema pallidum, Borrelia spp. Y Leptospira. Aminopenicilinas: • Tienen igual actividad que la penicilina G sobre bacterias Gram. positivas y mayor efectividad sobre Gram. negativas. Restringido su uso en forma empírica en infecciones producidas por enterobacterias, H. influenzae, M. catharralis, S. aureus y N. gonorrheae.(4) Inhibidores de ß‐lactamasas: www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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• S. Aureus, H.influenzae, Moraxella catharralis, Bacteroides spp., N. Gonorrheae y algunas enterobacterias. Penicilinas antipseudomonas: •
Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Neisseria spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Neiseria spp., Haemophilus spp., y Acinetobacter spp. (4) Otros ß‐lactámicos •
Imipenem y meropenem: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E. Coli, H influenzae, Klebsiella spp., Pseudomona aeruginosa, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., estreptococos anaerobios, enterococo, S. aureus meticilino sensible. (4) Monobactams: • Escherichia Coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Proteus, Salmonella, Haemophilus Influenzae, Neisseria Gonorrhoeae y Pseudomonas Aeruginosa (7) Cefalosporinas • Cefalosporinas de 1era Generación: S. Pyogenes, S. aureus y otros G+ (excepto cepas meticilino resistentes). También E.coli, Proteus, Klebsiella. Anaerobios de la cavidad bucal (no B. fragilis) (6) • Cefalosporinas de 2da Generación: Más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además: H.Influenzae, Moraxella, la actividad para neumococo y S.aureus varía entre los distintos fármacos: cefuroxima es activa, el resto no. (6) • Cefalosporina de 3era Generación: H. Influenzae, M. Catharralis productoras de ß‐lactamasa, grupo HACEK, N. meningitidis y gonorrheae, enterobacterias, Streptococcus pyogenes, estreptococcus del grupo B, estreptococcus del grupo viridans, S. Pneumoniae, peptococcus y peptoestreptococcus, estafilococo meticilino sensibles, Clostridium sppa., Fusobacterium spp., Shigella spp., Salmonella spp. (4) El porcentaje de resistencias varía de unos sitios a otros, incluso dentro de un mismo país, por lo que es importante conocer los datos de sensibilidad locales antes de tomar la decisión de modificar el criterio general de tratamiento (1) CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS (1) Penicilinas Las propiedades farmacocinéticas de los productos individuales se exponen en la Tabla: 1 que está a continuación. Generalidades del grupo: después de que son ingeridas, se absorben y distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, alcanzan rápidamente concentraciones en terapéuticas en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural, pericárdico y bilis. Solo cifras pequeñas se detectan en secreciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular, tampoco penetran a los fagotitos vivos en grado significativo. Su concentración es del 1% aproximadamente en LCR con las meninges normales, aumentando hasta un 5% si hay inflamación de las mismas. Son eliminadas con rapidez particularmente por filtración glomerular y secreción tubular renal, de modo que su vida media en el organismo es breve, con lapsos de 30‐90 minutos, por lo que resultan grandes las concentraciones de dichos fármacos en la orina. Tabla 1: Farmacocinética de las penicilinas más importantes (1‐ Modificado) Unión a Vida media
Eliminación % LCR*
Administración proteínas (%) (min.) renal (% activo) Penicilina V O
80
45
40
Penicilina G P
60
30
75
2‐6 Ampicilina O,P 20
60‐75
25‐40
8‐13
Piperacilina P
21‐50
50‐75
50‐70
15 www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Ticarcilina P
45‐50
60‐90
9 Cloxacilina O,P 95
30
40
Amoxicilina O
20
60‐75
70
5‐10
Carbenicilina P
50
60‐80
85
9 Referencias: P: parenteral O: oral *: con meninges inflamada CEFALOSPORINAS: Las características farmacocinéticas de cada fármaco del grupo se expone en la Tabla: 2 Tabla: 2 Farmacocinética de las Cefalosporinas más importantes (1‐ Modificado) Eliminación Unión a Vida media % LCR* Administración renal proteínas (%) (horas) (%activo) 1era Generación Cefalotina P 65‐75
0,5
65
1‐5 Cefazolina P 75‐85
1,5‐2
80‐100
1‐4 Cefalexina O 10‐15
0,7‐1
80‐100
Cefadroxilo O _
1,2
70‐80
2da Generación Cefuroxima O‐P 30‐50
1,3
100
5‐10 Cefoxitina P 70‐75
0,8
90
1‐30 Cefaclor O _
0,2
3era Generación Cefotaxima P 30‐50
1
80#
5‐15 Cefoperazona P 80‐90
2
25+
3 Ceftazidima P 17
1,8
75
5‐25 Ceftriaxona P 80‐95
8
60+
3‐10 Cefixima O 67
3,7
15‐20
_ 4ta Generación Cefepima P 20
2,1
Referencias: *con meninges inflamadas P: parenteral O: oral +: el resto se excreta por vía biliar en forma activa #: parcialmente en forma de desacetilcefotaxima (activa) Generalidades grupo: Cefalexina, cefaclor, cefadroxilo, cefixima, axetil cefuroxima se pueden administrar por vía oral. Cefalotina es dolorosa a la aplicación IM, por lo que se usa generalmente IV; el resto se proporcionan por vía IM o IV. Dada su eliminación renal, es necesario modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. La cefoperazona se excreta sobre todo por bilis. Cefalotina, y cefotaxima son desacetiladas in vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicrobiana que los compuestos originales, dichos metabolitos también se excretan por riñones. Algunas penetran en el LCR en concentración suficiente; incluyen cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima. También cruzan la placenta; aparecen en concentraciones altas en los líquidos sinoviales y pericárdico. La penetración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los compuestos de la 3ra. Generación, pero es poca la penetración en el humor vítreo. Las concentraciones en la bilis suelen ser importantes y la mayor es la de cefoperazona. CARBAPENEMES www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Las características farmacocinéticas de cada fármaco se exponen en la tabla: 3 Generalidades del grupo: El imipenem es hidrolizado por una dipeptidasa que se encuentra en las células del túbulo proximal renal y rompe su anillo ß‐lactámico dando lugar a un metabolito inactivo que se elimina por orina; pero con la administración simultánea de cilastatina, inhibidor de la dipeptidasa, aumenta la recuperación urinaria de imipenem en forma activa hasta el 70% aproximadamente. Meropenem no requieren la asociación con cilastatina. TABLA: 3 Farmacocinética de Carbapenems (1‐modificado) Unión a Vida media
Eliminación %LCR*
Administración proteínas (Horas) renal (%activo) ) Imipenem P 85‐95
4
3,8
_ Meropenem P _
1
90
_ Referencias: P: parenteral *con meninges inflamadas MONOBACTÁMICOS Las características farmacocinéticas de cada fármaco se exponen en la tabla: 4 El aztreonam se administra sólo por vía parenteral, ya que su absorción gastrointestinal es muy errática. Su distribución es muy amplia y su eliminación es renal y hepática (excreción biliar) en una relación de 2: 1. (7) TABLA 4: Farmacocinética de Monobactámicos (1‐Modificado) Unión a Vida media
Eliminación % LCR*
Administración proteínas (Horas) renal (%activo) 10 Aztreonam P _ 1,3‐2,2 58‐74 Referencias: P: parenteral *: con meninges inflamadas INHIBIDORES DE LAS ß‐LACTAMASAS (4) • Amoxicilina‐ác. clavulánico La combinación no altera la farmacocinética de ninguna de las dos drogas. Absorción: moderada vía oral, sin modificación con las comidas. Penetra en las meninges con inflamación. El clavulanato se acumula con aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/minuto. • Ampicilina‐Sulbactan Farmacocinética similar a la ampicilina. Penetra en meninges inflamadas. Debe ajustarse con aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/minuto Situaciones especiales: existe aumento de semivida en insuficiencia renal, recién nacido, fundamentalmente en prematuros y en la edad avanzada, para lo que se recomienda reducir la dosis y/o aumentar el intervalo de administración cuando el aclaramiento de la creatinina es inferior a 50 ml/min. , excepto en el caso de la cefoperazona y la ceftriaxona, cuya vía principal de eliminación es la biliar. En los niños y las personas jóvenes la semivida pueda ser más corta. Relación farmacocinética/farmacodinamia www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Tener en cuenta, que mientras más tiempo penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos se encuentren en concentraciones superiores a la CIM para el germen responsable en el lugar de la infección será lo que determinará la respuesta al tratamiento (efecto dependiente del tiempo) Esto está relacionado, con la duración del efecto postantibiótico que, aunque en las bacterias grampositivas puede prolongarse durante 2‐3 horas, en las gramnegativas es muy corto. Esto justifica la buena evolución, en pacientes, con administración de ATB en infusión continua y cuando es intermitente, la necesidad de administrar varias dosis al día. El intervalo, depende de la semivida de eliminación correspondiente a cada derivado. En cambio, en los cabapenemes, su actividad bactericida es dependiente de la concentración, y se ha demostrado un efecto postantibiótico significativo tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas. REACCIONES ADVERSAS (1) PENICILINAS 1. Reacciones de hipersensibilidad: • de aparición inmediata (2‐30 min.), • acelerada (1‐72 horas) o • tardías (>72 hs) De gravedad variable, desde erupciones cutáneas hasta reacción anafiláctica inmediata a su inyección. Su incidencia es del 1‐5% incluyendo desde las formas más leves hasta las más graves; sin embargo, las reacciones anafilácticas sólo aparecen en el 0,2% de los pacientes, siendo mortales en el 0,001% de los casos. 2. Alteraciones cutáneas, de tipo maculopapular 3. Diarrea 4. Aumento reversible de las transaminasas 5. Ocasionalmente anemia, neutropenia, alteraciones de la función de las plaquetas. 6. Hipopotasemia 7. Reacción de Jarisch‐Herxheimer, cuando se usa penicilina u otro ß‐lactámicos para Sífilis (4) 8. Nefritis intersticial 9. Encefalopatía, cuando alcanzan concentraciones elevadas en LCR, mayor probabilidad si existe insuficiencia renal CEFALOSPORINAS: (1) 1. Reacciones de hipersensibilidad son las más comunes y pueden ser cruzadas con las penicilinas; se ha descrito el 5‐10% de reacciones a las cefalosporinas en pacientes alérgicos a las penicilinas. Las manifestaciones clínicas son idénticas a las producidas por penicilinas. 2. Nefrotoxicidad 3. Por vía parenteral pueden producir dolor localizado en inyección IM y tromboflebitis por vía IV. 4. Intolerancia al alcohol, con cefoperazona. 5. Alteraciones en la hemostasia: mas frecuente y grave con cefoperazona que se evita parcialmente mediante la administración simultánea de vitamina K. 6. Diarrea, colitis pseudo membranosa 7. Encefalopatía semejante a la de las penicilinas. (4) 8. Síntomas de colecistitis: por la formación de precipitados biliares con el uso de ceftriaxona. 9. Test de Coombs positivo. 10. Falsa glucosuria (4) CARBAPENEMES (1) Producen escasa reacciones adversas. 1. Reacciones de hipersensibilidad 2. náuseas o vómitos: en la administración IV 3. convulsiones (imipenem) en dosis elevadas, en pacientes con insuficiencia renal, en ancianos y con patología cerebrovascular. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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MONOBACTÁMICOS (1) La diferencia que existe en la estructura química de estos ATB, disminuye la posibilidad de hipersensibilidad cruzada, por lo que no se ha descrito hasta ahora ni reacciones anafilácticas ni alteraciones cutáneas tras la administración de aztreonam en pacientes con test cutáneos positivos a la penicilina. APLICACIONES TERAPÉUTICAS (1) Es importante aclarar, que la aparición de resistencias no invalida el principio de que las penicilinas deben constituir el tratamiento de primera elección en gran número de infecciones bacterianas que a continuación se describen. ¾ Infecciones ORL: a) Amigdalitis Bacteriana b) Profilaxis de la Fiebre Reumática c) Otitis Media y sinusitis aguda d) Sinusitis crónica ¾ Infecciones respiratorias bajas: a) Neumonía extrahospitalaria: el germen más frecuente es el S. pneumoniae, por lo que las penicilinas son su tratamiento de elección, y si no hay respuesta al tratamiento, hay que pensar en resistencias u otra etiología. b) Neumonía Intrahospitalaria c) Neumonías por aspiración d) Bronquitis ¾ Infecciones óseas y articulares ¾ Infecciones cutáneas y de tejidos blandos ¾ Infecciones del Sistema Nervioso a) Meningitis b) Absceso cerebral ¾ Infecciones Urinarias a) Extrahospitalarias, tracto inferior. b) Intrahospitalarias, tracto inferior c) Pielonefritis ¾ Infecciones Ginecológicas ¾ Infecciones de Transmisión Sexual a) Sífilis b) Gonorrea ¾ Infecciones Intestinales ¾ Infecciones de las vías biliares ¾ Endocarditis Bacteriana a) Endocarditis estreptocóccica b) Endocarditis por Enterococcus faecalis c) Endocarditis por S. aureus d) Endocarditis por S. Epidermidis e) Profilaxis de la endocarditis bacteriana www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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¾
¾
Infecciones dentarias Profilaxis Quirúrgica ¾ Otras Infecciones: La penicilina G es también el ATB de elección en las infecciones producidas por los siguientes gérmenes: a) Corynebacterium diphtheriae b) Clostridium tetanii c) Clostridium perfringes d) Listeria Monocytogenes e) Actinomices israeli Finalmente, hay que tener en cuenta que los ß‐lactámicos son ATB de primera elección en todos los procesos infecciosos producidos por bacterias sensibles. La decisión de utilizar un derivado u otro se tomará teniendo en cuenta la clínica del paciente y los correspondientes estudios bacteriológicos (cultivo, antibiograma, etc.) siempre que sea posible. MACROLIDOS (1) Historia La eritromicina fue descubierta en 1952 por Maguire y colaboradores en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino. La claritromicina y la azitromicina son nuevos derivados semisintéticos de la eritromicina (Alvarez‐Elcoro y Enzler, 1999). Origen y estructura química Son antibióticos que se caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares. El número de compuestos incluidos en este grupo ha experimentado un considerable aumento en los últimos años con el objetivo de: a) mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina; b) mejorar la absorción oral al obtener productos más estables en medio ácido; c) prolongar la semivida y, por lo tanto, aumentar el intervalo entre dosis; d) disminuir los efectos adversos especialmente de tipo gastrointestinal, y e) reducir el número y la importancia de las interacciones farmacológicas. Desde el punto de vista químico pueden considerarse tres grupos de macrólidos: a) los que poseen un anillo lactómico de 14 átomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina; b) los que presentan un anillo lactómico de 15 átomos: azitromicina, y c) los que poseen un anillo de 16 átomos: espiramicina. Las diferencias químicas justifican las peculiaridades farmacológicas y bacteriológicas de los distintos preparados. MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA BACTERIANA Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unirse el sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano. Los macrólidos del grupo de la eritromicina bloquean el proceso de translocación del peptidil‐ARNt en el ribosoma, mientras que los del grupo de la espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de translocación. El efecto los macrólidos puedes ser bacteriostático o bactericida, dependiendo de: • la especie bacteriana sobre la que actúe, • del tamaño del inóculo, www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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• de la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y • de la concentración que alcance el ATB en el lugar de la infección Los macrólidos se caracterizan por requerir 2‐4 veces la concentración mínima inhibitoria (CIM) para conseguir la concentración mínima bactericida (CBM) , la cual debe mantenerse durante el tiempo suficiente, ya que su efecto bactericida es dependiente del mismo. A concentraciones sub‐inhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano (efecto postantibiótico) durante un espacio de tiempo que es variable para los diferentes macrólidos. La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos: a) Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrínsecamente resistentes a la eritromicina debido a la dificultad de este ATB, una base débil, para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Sin embargo, la administración oral de eritromicina produce concentraciones elevadas de este ATB en la luz intestinal, reduciendo de forma significativa la flora aerobia gramnegativa. b) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50S, se produce en un solo paso y son ejemplos: Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes y E. coli; quizás también en Staphylococcus aureus. c) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50 S, mediadas por la transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN‐metilasa capaz de mutilar la adenina, son ejemplos: S, aureus y probablemente exista en Streptococcus Pyogenes y Enterococcus faecalis. También se ha descrito, otro mecanismo como: inactivación enzimática de los macrólidos por estereasas y fosforilasas bacterianas: son ejemplos: cepas de E. coli. Las resistencias pueden ser cruzadas entre los diferentes componentes del grupo. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Sobre la mayor parte de cocos grampositivos: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactiae (a este grupo como medicamento de elección en alérgicos a penicilina), Ningún macrólido es activo sobre estafilococcus resistentes a la meticilina ni sobre enterococos. Aproximadamente, el 80% de las cepas de Staphylococcus aureus sensibles a meticilina son sensibles a los macrólidos, siendo la eritromicina el que presenta una mayor actividad. Importante actividad sobre: complejo Mycobacterium Avium (MAC) es mayor que sobre M. tuberculosis. La claritromicina, que es la que posee mayor actividad sobre micobacterias, presenta una CIM90 superior a 10 µg/ml sobre Mycobacterium tuberculosis, sin embargo la CIM90 sobre MAC es de 4µg/ml y para la eritromicina de 64 µg/ml. Actividad, sobre patógenos entéricos: Campylobacter jejuni que es más sensible a eritromicina o Helicobacter pylori cuya sensibilidad a claritromicina es similar a la de la ampicilina. Azitromicina y claritromicina, sobre Borrelia burgdorferi. Son también sensibles a este grupo de antibióticos Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum y Treponema pallidum. Espiramicina, claritromicina y azitromicina: toxoplasma gondii. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago, por lo que se ha comercializado en comprimidos con cubierta entérica. Para su mejor biodisponibilidad se han preparado diferentes sales (estolato, estearato, etilsuccinato o propionato) que son más estables en medio ácido. El estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno, liberando la base activa que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato, por lo que su absorción en el trato gastrointestinal es mucho más completa, siendo menos afectada por la presencia de alimentos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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•
Absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos en el estómago influye en forma variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar a ser del 50%, la absorción oral de claritromicina mejora en el estómago lleno lo que esta relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido. La máxima concentración plasmática (Cmax) se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5‐3 horas después de su administración por vía oral y es importante señalar que ésta es significativamente más baja tras la administración de azitromicina, lo que se debe a su rápida distribución tisular. • Distribución: es amplia, en todo el organismo: concentraciones de azitromicina en la próstata, amígdalas, pulmón (vida media de 2‐4 días), riñón y mucosa gástrica son 10‐100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas, siendo también superiores en los macrófagos alveolares, en la mucosa bronquial y en esputo. La eritromicina en macrófagos alveolares llega a alcanzar concentraciones 9‐23 veces mayores en interior de las células que en el líquido extracelular y en los leucocitos polimorfonucleares, 4‐24 veces mayores, importante en tratamiento de infecciones producidas por bacterias intracelulares. Asimismo el hecho de que la concentración plasmática de un ATB se reduzca hasta niveles inferiores a la CIM para una determinada bacteria, aunque la concentración tisular permanezca elevada puede representar un inconveniente importante en el tratamiento de las bacteriemias. Escaso acceso al LCR en general para los macrólidos en condiciones normales, sin embargo, la concentración que alcanzan algunos en el tejido cerebral puede ser mucho mayor, lo que podría explicar su utilidad en la toxoplasmosis cerebral, como se ha comprobado experimentalmente en el tratamiento con azitromicina de esta enfermedad en ratones. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, alcanzando en el feto concentraciones plasmáticas aproximadamente del 2% en relación con la concentración materna, pero se pueden encontrar concentraciones mayores en los tejidos fetales y en líquido amniótico. Se elimina por la leche materna, donde alcanza concentraciones aproximadamente del 50% de la plasmática. • Metabolismo: por enzimas del sistema citocromo P‐450 (CYP3A4). L a eritromicina se concentra en el hígado, donde es parcialmente metabolizada por desmetilación; se elimina fundamentalmente por la bilis donde alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas. Puede reabsorberse parcialmente en el intestino eliminándose por heces en gran proporción. Tabla 5: Farmacocinética de los macrólidos (1‐ MODIFICADO) Tiempo Vida Unión a Concentración Eliminación máx. media Dosis (mg) proteínas máx (mg/l) renal (horas) (Horas) (%) Anillo lactónico de 14 átomos Eritromicina 4,2 2‐4 1,9‐2,1 500 v.o. 65‐90 7.5 estolato Roxitromicina 6,6‐7,9 2,4
13
150 v.o
73‐96 50 Claritromicina 0,7‐1,9 1‐2
3‐4
500 v.o
42‐70 12‐14 Anillo lactónico de 16 átomos 2‐3g/día Espiramicina 7‐8 _ 2 v.o; 30 <10 500 IV Anillo lactónico de 15 átomos www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Azitromicina 0,62
2,5
40
500 v.o
40
6‐15 •
La eliminación: claritromicina se produce también por metabolismo hepático fundamentalmente (78%) y por excreción renal,;azitromicina, la mayoría por bilis en forma de fármaco activo o como metabolitos bacteriológicamente inactivos; sólo el 6 y el 15% se elimina en forma activa por orina; eritromicina: 4,5% de una dosis oral y el 15% de una dosis parenteral se eliminan por orina en forma activa. Vida media de eliminación es de 1,5 horas en condiciones normales. En pacientes anúricos puede prolongarse hasta 5 horas pero, aunque habitualmente no se recomienda modificar las dosis en la insuficiencia renal, algunos autores aconsejan aumentar el intervalo de dosis. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal disminuyen la concentración plasmática de la eritromicina, por lo que no son necesarias dosis adicionales después de estos procedimientos. REACCIONES ADVERSAS Presentan escasa toxicidad, siendo uno de lo más seguros de los que se utilizan en terapéutica. Eritromicina: dolor abdominal, a veces muy intenso, a veces con náuseas, vómitos y/o diarrea; en dosis altas o cuando se administra a personas de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia renal, tanto por vía oral como parenteral, puede producir sordera (también con el uso de azitromicina, aunque tarda más en aparecer y dura más tiempo), que a veces va precedida de vértigo o acúfenos. El efecto se caracteriza por su rápida instauración y su desaparición igualmente rápida cuando se suspende el tratamiento. Azitromicina: diarrea (3,6%); náuseas (2,5%) entre los efectos adversos más frecuentes; también, cefalea, vértigo (1,3%) y aumento de las transaminasas (1,5). Claritromicina 4‐30% efectos adversos: tiempo de protrombina prolongado, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia y aumento de enzimas hepáticas y, tras la administración de dosis elevadas, sordera reversible, más frecuente en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Por vía IV, tromboflebitis cuya incidencia es menor si se administran en infusión lenta: al menos de 60 min. para eritromicina. Pueden prolongar el intervalo QT en el ECG: arritmias ventriculares graves (torsade de pointes) en pacientes a quienes se los trato con eritromicina, roxitromicina y claritromicina; deben evitarse en pacientes que presentan mayor riesgo de presentar arritmias. Reacciones alérgicas que cursan con erupción cutánea, fiebre y eosinofilia, que desaparecen al suspender la droga. Las sobreinfecciones son más frecuentes en los tractos gastrointestinales y vaginal, producidos por cándida o bacilos gramnegativos. Colestasis hepática, con cualquier sal de la eritromicina, la cual comienza a los 10 días aproximadamente de iniciar el tratamiento y cursa con dolor abdominal, náuseas y vómitos, seguidos por ictericia, fiebre que puede estar acompañada de leucocitosis, eosinofilia y aumento de las transaminasas INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Los macrólidos pueden producir interacciones con otros fármacos por reducir su metabolismo hepático por las enzimas del citocromo P‐450. La capacidad potencial para producir interacciones es variable para los diferentes grupos de macrólidos: • Grupo 1 (Elevada): Eritromicina. • Grupo 2 (Baja): Claritromicina, Roxitromicina, Josamicina. • Grupo 3 (Sin capacidad): Azitromicina, Espiramicina. Se han descrito interacciones relevantes con repercusión clínica importante cuando se administran macrólidos junto a derivados ergotamínicos, anticonceptivos orales, carbamazepina y teofilina (reducción en el aclaramiento de ambas, con claritromicina especialmente), cafeína, lovastatina, algunas benzodiacepinas, disopiramida, warfarina, metilprednisona, alfentanilo, ciclosporina, digoxina, terfenadina, midazolam, bromocriptina. Aumenta los niveles de: colchicina, cisapride, fenitoína. (4) Por lo dicho anteriormente: www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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•
•
los macrólidos incluidos en el grupo 1 deben ser evitados en pacientes que requieran tratamiento simultáneo con otros fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P‐450. deben asociarse con precaución o asociarse sólo si es imprescindible, los macrólidos del grupo 2, vigilando la posibilidad de interacción y, si es necesario, reduciendo la dosis del fármaco cuyo metabolismo puede ser inhibido. la posibilidad de interacciones es muy baja si se utilizan los macrólidos del grupo 3. •
APLICACIONES TERAPÉUTICAS Los macrólidos se caracterizan por ser ATB de primera elección en un escaso número de infecciones, siendo sin embargo numerosas sus indicaciones como alternativa a las penicilinas, especialmente en pacientes alérgicos a ellas. • neumonía por Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae, • tos ferina, • difteria y • gastroenteritis por Campylobacter jejuni. Como alternativa a las tetraciclinas en las • infecciones por Chlamydia trachomatis, como alternativa a las tetraciclinas, especialmente cuando estas están contraindicadas (niños menores de 8 años y embarazadas). • profilaxis en cirugía colorrectal • infecciones por Moraxella Catarrhalis, Eikenella corrodens, Listeria monocytogenes. • alternativa a la penicilina en pacientes alérgicos a ésta, para faringoamigdalitis estreptocóccicas y en las infecciones por neumococo sensible a penicilina; • infecciones respiratorias por H. influenzae, azitromicina en el macrólido más eficaz; • La claritromicina de elección en Mycobacterium avium complex y es más activo sobre Helicobacter Pylori; • En la otitis media, donde los microorganismos implicados con mayor frecuencia son S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis, como alternativa, azitromicina o claritromicina; • enfermedad de Lyme; • Espiramicina útil en la profilaxis de la meningitis meningocócica, como alternativa a rifampicina, ceftriaxona, ciprofloxacina. Tener en cuenta: Los macrólidos son un grupo de antibióticos cuyo uso en clínica ha aumentado notablemente en los últimos años, debido especialmente a la aparición de derivados con mejor tolerancia y demostrada eficacia clínica (ver resúmenes de estudios más adelante) de actividad antibacteriana más amplia que la eritromicina. • es un tratamiento de primera elección en muchas infecciones, especialmente para gérmenes grampositivos, en paciente alérgicos a penicilina • son antibióticos con actividad sobre un número importante de bacterias. “POR LO DICHO ANTERIORMENTE, SE ACONSEJA UN USO MODERADO DE LOS MISMOS PARA EVITAR LA SELECCIÓN DE CEPAS BACTERIANAS RESISTENTES” TETRACICLINAS ORIGEN Y CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Las tetraciclinas forman una de las familias de antibióticos más antiguas. La primera de ellas, clortetraciclina, fue obtenida en 1948 a partir de Streptomyces aurofaciens. En 1950 se aisló de Streptomyces rimosus la oxitetraciclina. La estructura química de estos ATB es tetracíclica, siendo su núcleo central el octahidronaftaceno. Las principales diferencias entre las tetraciclinas radican en su comportamiento farmacocinético y por ello suelen clasificarse atendiendo a la duración de su acción farmacológica en tres grandes grupos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA BACTERIANA Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas por fijarse a la subunidad ribosómica 30 S. Bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio aceptor del complejo ARNm‐ribosoma y, en consecuencia, la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento. También pueden quelar el magnesio necesario para que se produzca la unión ribosómica e inhibir algunos sistemas enzimáticos bacterianos, entre otros, los implicados en la fosforilación oxidativa, de esta manera, producen un efecto bacteriostático, aunque, si las bacterias son muy sensibles y la concentración alcanzada es elevada, pueden provocar su destrucción. La penetración en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusión pasiva a través de poros de la pared bacteriana y posteriormente por mecanismos de transporte activo asociado a algún transportador. La resistencia se produce por alteraciones en los mecanismos de transporte, La cual es mediada por plásmidos en las mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas, aunque algunas cepas de N. gonorrhoeae son resistentes por mutación. La resistencia por plásmidos, es inducible y aumenta en presencia de concentraciones subinhitorias del ATB, lo que se ha estudiado bien en E. coli, donde se comprobó que la menor acumulación intracelular de tetraciclinas es el resultado de una disminución en la penetración del ATB y de la adquisición de un mecanismo, dependiente de energía, que transporta al ATB desde el interior al exterior de la bacteria. La resistencia puede ser cruzada entre diferentes fármacos de esta familia. Por ser lipofílicas, minociclina y doxiciclina son más activas que las tetraciclinas (4) y pueden penetrar en el interior del citoplasma bacteriano sin necesidad de sistema de transporte. La resistencia de las bacterias se produce lentamente (escalones múltiples). ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Activa frente a gram negativos como N. Gonorrheae, Haemophilus ducreyi, H. Influenzae, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, Brucella spp., E. coli, Klebsiella spp., Enterobácter spp., Shigella spp., Generalmente S. pyogenes, S. pneumoniae son sensibles. Otros susceptibles: Rickettsia, Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Treponema pallidum, Fusobacterium spp., Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Propionibacterium acnes, Plasmodium Falciparum, Balantidium coli. (4) No existen diferencias notables en la actividad de los diferentes componentes de es familia aunque la minociclina y la doxiciclina presentan, en general, mayor actividad. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS • La absorción: primeras porciones del intestino delgado, (30‐70%), con excepción de las tetraciclinas de acción prolongada que se absorben en gran cantidad (90%); alcanzan la Cmáx (concentración máxima) entre 1 y 3 horas después de la administración. Es interferida con la administración conjunta de calcio, magnesio, manganeso, aluminio, cinc o hierro. Su absorción puede interferirse de forma notable si se administran junto con alimentos u otras sustancias que contengan cationes divalentes o trivalentes: calcio, magnesio, manganeso, aluminio, cinc o hierro. • Elevado volumen de distribución, lo que estaría relacionado con su liposolubilidad, especialmente minociclina y doxiciclina quienes alcanzan una importante concentración en saliva, lágrimas, que son suficientes para eliminar el meningococo en personas portadoras. • Distribución: elevado volumen, relacionado con su liposolubilidad, especialmente para minociclina y doxiciclina quienes alcanzan una importante concentración en saliva, lágrimas, que son suficientes para eliminar el meningococo en personas portadoras. Pasan la placenta, alcanzando concentraciones en líquido amniótico y plasma umbilical del 10‐60% de la concentración plasmática. Se concentran en el tejido óseo y dental del feto, por lo que no deben administrarse a embarazadas. En el LCR alcanzan concentraciones del 5‐25% de la plasmática, incluso sin inflamación meníngea. • Excreción: por orina, bilis, lágrimas, saliva y leche materna, principalmente en forma activa. La excreción biliofecal, es más importante para las tetraciclinas de larga duración. • Metabolismo: minociclina y doxiciclina son metabolizadas en hígado probablemente por conjugación con ácido glucurónico. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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La insuficiencia renal afecta de forma diferente las tetraciclinas; mientras que la doxiciclina y la minociclina no sufren modificación alguna de su aclaramiento, las restantes experimentan una reducción de éste que justifica la necesidad de realizar ajuste posológico. Las tetraciclinas son mal hemodializadas, especialmente las que circulan fijadas en alto porcentaje a proteínas, y no pueden ser eliminadas por diálisis peritoneal. TABLA 6: Características cinéticas de las Tetraciclinas (1‐Modificado) Biodisponi Vida Unión a Vd (I) Recuperación bilidad media prot(%) urinaria(%) (%) (h) De acción corta Tetraciclina
77 65
8
108
60
De acción intermedia Demelociclina 66 91
12
121
39
De acción larga Doxiciclina 93 93
18
50
42
Minociclina
95 76
16
60
6
Vd: volumen de distribución Reacciones Adversas Pueden ser frecuentes y graves, la mayor parte de ellas puede relacionarse con su mecanismo de acción y efectos farmacológicos (superinfección) o con su capacidad de fijarse a determinados tejidos (huesos, dientes, hígado y riñón) • Aparato digestivo, las más frecuentes son náuseas, vómitos y ardor epigástrico, alteraciones en las mucosas oral y faríngea, coloración negra de la lengua relacionada con superinfección micótica. Úlceras esofágicas por su disolución y dispersión en el esófago, por lo que se debe recomendar su ingesta con abundante agua, diarreas por superinfección por Staphylococcus, Enterococcus, levaduras e incluso casos aislados de colitis seudomembranosa. Excepcionalmente, degeneración grasa del hígado de comienzo y evolución súbitos, que pueden provocar hasta la muerte, más característico en embarazadas y niños, aparentemente relacionada con concentraciones elevadas de los fármacos. • Riñón y medio interno: equilibrio nitrogenado negativo, efecto antianabólico, lo que manifiesta mayor cuidado en paciente con Insuficiencia renal. Con fecha de caducidad cumplida pueden provocar un síndrome de Lignac‐De Toni‐Fanconi. • Huesos y dientes: se depositan, especialmente si se encuentran en fase de desarrollo, pueden interferir en la osteogénesis. Los depósitos en el diente, parece que son irreversibles, producen manchas amarillentas o marrón si se administran durante el embarazo, especialmente a partir del 3er mes hasta el momento en que se produce la calcificación completa de los dientes en el niño, a los 7‐8 años, pero los de hueso pueden desaparecer a medida que progresa la remodelación de este tejido. • En piel y mucosas: fotosensibilidad, es muy frecuente y aunque su intensidad suele ser leve, con eritema, y edema, a veces puede cursar con urticaria, pápulas, exfoliación, reacción liquenoide, etc. Ocasionalmente onicolisis y decoloración ungueal, que aparece luego de unos días de la exposición solar y siempre precedida de las lesiones cutáneas. Poco frecuentes: exantema morbiliforme, urticaria, eritema exudativo multiforme, vesículas y erupción fija. Minociclina: 48 hs después del inicio del tratamiento, náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, irritabilidad, ataxia y mareos, cede al suspender el tratamiento. La administración por vía IM resulta muy dolorosa y por vía IV puede producir tromboflebitis. INTERACCIONES: Antagonizan el efecto de los ATB bactericidas, especialmente ß‐lactámicos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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La absorción oral de la tetraciclinas puede disminuir significativamente si se administran con comidas. Absorción reducida si se administran junto a sales de aluminio, calcio o magnesio, también los anti‐H2 , con significado clínico menos importante. Carbamazepina, fenitoína y barbitúricos disminuyen la eliminación de la doxiciclina por aumentar el metabolismo hepático del ATB, lo mismo sucede para doxiciclina y el etanol (en uso crónico.) Reducen el efecto de los Anticonceptivos orales y potencian el de los Anticoagulantes orales. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Indicaciones: • Brucelosis • Cólera • Infecciones por Clamidias: Uretritis no gonocócica, enfermedad inflamatoria pélvica, epididimitis, linfogranuloma venéreo, psitacosis, tracoma, conjuntivitis por inclusión y queratoconjuntivitis. • Granuloma inguinal, sífilis • Infecciones por rickettsias • Neumonías atípicas producidas por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia Francisella y Legionella. • Fiebre recurrente, Melioidosis, peste bubónica, enfermedad de Lyme, leptospirosis • Alternativa en Acné grave, actinomicosis, ántrax, Angina de Vincent, enfermedad de Whipple, gastroenteritis por Yersinia enterocolítica y Campylobacter Jejuni, Esprue tropical, Tularemia. Dosificación: La doxiciclina por vía oral se administra a dosis de 100 mg cada 12 horas el primer día, y 100 mg 1 o 2 veces al día en días sucesivos según la gravedad de la infección. En niños mayores de 8 años y peso inferior a 45 Kg., la dosis es de 2,2 mg/Kg., con la misma secuencia que en los adultos. La minociclina por vía oral en adultos se administra en dosis de 200 mg el primer día, seguidos de 100 mg cada 12 horas o 50 mg cada 6 horas en días sucesivos. La unidad en los niños es de 2 mg/kg. Recordar: • NO, deben utilizarse durante el embarazo, ni en niños. • Deben emplearse con gran precaución cuando exista insuficiencia renal, donde debe considerarse la elección de la doxiciclina por ser el único fármaco de ésta familia que no requiere modificación de la posología. QUINOLONAS ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN Desde la aparición del primer miembro de este grupo en 1962, el ácido nalidíxico, obtenido por síntesis a partir de la cloroquina, su importancia ha ido aumentando de forma paralela al descubrimiento o síntesis de otros compuestos: ácido oxilínico, ácido pirimídico, cinoxacino y ácido pipemídico. Todos ellos con un espectro dirigido hacia bacilos gramnegativos y se han utilizado preferentemente como antisépticos urinarios, intestinales y biliares. En 1973 apareció la primera quinolona con un átomo de fluor: la flumequina, pero es en 1978 cuando se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la síntesis de Norfloxacino y otros. Todos poseen un amplio espectro que abarca bacterias grampositivas, gramnegativas y micobacterias. La estructura química está basada en el anillo 4‐oxo‐1,4‐dihidroquinoleína, del que derivan 3 grupos (naftiridina, quinoleína y piridopirimidina) según las distintas sustituciones por nitrógeno en los diferentes átomos: posiciones 1 y 8 para naftiridina, 1 y 2 para las quinoleína y 1,6 y 8 para piridopirimidina. Las mayores ventajas conseguidas en cuanto a la actividad y el espectro de la molécula se deben a la incorporación de un átomo de flúor en posición 6 y el grupo piperazínico heterocíclico en el 7, que aumentan la actividad antibacteriana y su espectro frente a bacterias grampositivas, Pseudomonas, enterobacterias, etc. Según su estructura química se clasifican en diversos grupos. Existe otro tipo de clasificación, semejante a la utilizada con las cefalosporinas, que las subdivide en 4 generaciones. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Ácido Nalidíxico ciprofloxacino levofloxacina MECANISMO DE ACCIÓN Esencialmente este grupo produce un efecto bactericida. Penetran en las bacterias a través de las porinas, no afectándoles la integridad de la pared celular. Ya dentro de la célula inhiben una enzima que prepara el ADN para la transcripción, la ADN‐girasa. Ésta enzima está compuesta de cuatro subunidades (dos A y dos B) y es la responsable del enrollamiento de las bandas de ADN, por lo tanto las quinolonas interfieren en la síntesis del ADN, dependiente del ATP y catalizada por la girasa; esta enzima es también responsable de otras actividades necesarias para la integridad del ADN, como son la unión y separación de las bandas que lo componen y la hidrólisis del ATP, que por lo tanto también serán alteradas. Las Quinolonas además, a concentraciones mayores que las necesarias para inhibir la ADN‐girasa pueden inhibir la topoisomerasa II, enzima cuya secuencia de aminoácidos presenta homología con la girasa y cuyo papel es también de gran importancia en la reacción de superenrollamiento del ADN. Recientemente se ha comprobado la acción del ácido oxolínico y el norfloxacina sobre la topoisomerasa IV de E. coli Estos fármacos no modifican la estructura de los cromosomas humanos, ya que la topoisomerasa II de las células humanas está formada únicamente por 2 subunidades en lugar de cuatro. La acción bactericida se observa principalmente en el caso de las fluorquinolonas, siendo además bifásica: para cada quinolona existe una concentración bactericida máxima por encima de la cual la actividad disminuye, pero que vuelve a aumentarse si se incrementa más la concentración. Esta característica parece que se explica por el hecho de que con ciertas concentraciones la acción bacteriostática impide la síntesis de proteínas que participan en la acción bactericida. También disminuye la actividad bactericida si previamente se ha inhibido la síntesis de proteínas en las bacterias; por ello, no es recomendable su utilización conjunta con sustancias que inhiban la síntesis proteica o el ARN bacteriano (rifampicina y cloranfenicol), ya que puede reducirse de forma significativa la actividad bactericida. TABLA 7: Clasificación de la Quinolonas: (1‐MODIFICADO) 1era GENERACIÓN 1. Derivados de la naftiridina
No fluoradas Ácido nalidíxico
2. Derivados de la piridopirimidina
Ácido pipemídico o piperámico 2da GENERACIÓN Monofluorquinolonas Ciprofloxacino
Levofloxacina Norfloxacino Ofloxacino 3era GENERACIÓN 4
5
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Monofluorquinolonas Gatifloxacina SOLO EN COLIRIO
4ta GENERACIÓN Monofluorquinolonas Moxifloxacina
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Son activas frente: Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Campylobacter, Neisseria, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, neumococos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, Micobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Serratia, Moraxella catarrhalis, La duración del efecto postantibiótico para las quinolonas varía entre 1 y 2 horas, aumentando con el incremento de la concentración plasmática y el tiempo de exposición a estos antibióticos. Resistencia bacteriana Las resistencias que presentan las bacterias frente a este grupo de quimioterápicos son cruzadas entre las de la primera generación y parece serlo también entre las fluorquinolonas entre sí. Pero no parece que exista resistencia cruzada entre ambos grupos ni con otros quimioterápicos y antibióticos. Las quinolonas de primera generación presentan resistencias de tipo cromosómico que se deben a impermeabilidad o a mutación de la enzima sobre la actúan. Existe resistencia cruzada entre los ácidos nalidíxico y oxolínico, aunque muchas cepas continúan siendo sensibles al pipemídico por no afectar a este último la impermeabilidad de los otros. En la práctica clínica se han observado resistencias en un solo escalón que al parecer se deben a la utilización de dosis insuficientes. En las fluorquinolonas, las resistencias por plásmidos son raras. Las más importantes clínicamente son de tipo cromosómico, debidas a modificación enzimática de la subunidad A de la girasa o a la impermeabilidad probablemente originada por modificarse los lipopolisacáridos de la pared celular de la bacteria, con lo que se alterarían las porinas e impedirían la entrada en la bacteria del quimioterápico. Las resistencias por alteraciones de la permeabilidad son más frecuentes en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. Con la comercialización y el uso probablemente abusivo de las modernas fluorquinolonas se ha observado un notable incremento de las resistencias, especialmente en bacilos gramnegativos. Por lo tanto debemos considerar de forma muy rigurosa las indicaciones de estos quimioterápicos. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Dichas características están en la TABLA: 8 a continuación. Ahora haremos mención algunos puntos importantes para tener en cuenta a la hora de la prescripción de las Quinolonas y que escapan al formato de una tabla: • Los alimentos no interfieren con la absorción de las quinolonas en general, pero sí pueden retrasar el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima. • La absorción de la levofloxacina es interferida por sales de aluminio o magnesio, por lo que deben administrarse en tiempos diferentes. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Las antiguas quinolonas alcanzan niveles plasmáticos insuficientes y de corta duración, por lo que no son eficaces para el tratamiento de infecciones sistémicas. Por escaso porcentaje de unión a proteínas por parte de la mayoría, el bajo grado de ionización y la elevada solubilidad en agua que favorecen su transporte al territorio extravascular, alcanzando concentraciones incluso superiores a las plasmáticas en: • mucosa bronquial, • gástrica, • riñón, • pulmón y • líquido sinovial La concentración que logran en esputo, piel, músculo, útero o saliva es superior al 50% de la plasmática, siendo sólo inferiores las concentraciones en LCR, grasa y ojo. Como consecuencia de la concentración que las fluorquinolonas alcanzan en macrófagos y leucocitos polimorfonucleares, en los tejidos infectados estos antibióticos se encuentran en niveles que superan los plasmáticos y los de los mismos tejidos en condiciones normales. Atraviesan la placenta y se concentran en el líquido amniótico. Se eliminan por la leche, deben evitarse durante la lactancia. Metabolismo hepático: diferencias notables; ofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina son prácticamente eliminadas sin modificar por orina. Ciprofloxacina y norfloxacina se eliminan parcialmente por metabolismo hepático y parcialmente por el riñón. En el hígado, la biotransformación ocurre por reacciones de oxidación en las que intervienen enzimas del sistema citocromo P‐450, o mediante reacciones de conjugación. Tanto los metabolitos como el fármaco sin modificar pueden encontrarse en la orina y en la bilis; algunos sufren circulación enterohepática, encontrándose en las heces en concentraciones elevadas. El aclaramiento renal del norfloxacina, ciprofloxacino, ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. Las fluorquinolonas son poco dializables. La insuficiencia renal prolonga la semivida de eliminación, siendo necesario en ocasiones reducir la dosis o ampliar el intervalo de administración. Se requiere una reducción de la dosis habitual a la mitad o duplicar el intervalo entre dosis, cuando Cl Cr (clearence de creatinina) es inferior a 50ml/min. para ofloxacina; norfloxacina, ciprofloxacino, gatifloxacina y sólo necesitan modificación de la dosis en los pacientes con ClCr inferior a 30ml/min. y no requieren modificación ácido nalidíxico, moxifloxacina y pefloxacina. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal reducen poco la concentración plasmática de las quinolonas. TABLA 8: Características farmacocinéticas de las principales QUINOLONAS Eliminación
Fracción Vida media Unión a prot V d Orina Heces Absorción(%) (hs) (%) (l/kg) (%) (%) Ác. Nalidíxico 80 1,5 80‐90
0,3‐0,4
80 5 Ciprofloxacina 60‐85
3,5‐4,5
19‐43
2‐3
40‐60 15‐20
Gatifloxacina 96 7 20
1,5‐2
63‐84 5 Levofloxacina 100 6‐8 24‐38
1,1
80 ‐ Moxifloxacina 90 12‐14
50
1,7‐2,7
20 61
Norfloxacina 35‐45
4 14
1,7‐2
30‐50 30
Ofloxacina 85‐95
7 8‐30
1,3‐1,8
70‐90 4
REACCIONES ADVERSAS La incidencia general de efectos adversos es baja (8‐10%) en su mayoría de carácter leve. • Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal, incremento asintomático de las transaminasas. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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•
Hematológicas más frecuentes: leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia. Ácido nalidíxico, casos de depresión medular. En pacientes con déficit de glucosa‐6‐fosfato‐deshidrogenasa (G‐6‐PD) pueden producir anemia y hemólisis. • Riñón: aumento de la creatinina sérica, cristaluria, sobre todo en orina alcalina. • Neurológicas: mareos, cefalea, alucinaciones, convulsiones, ansiedad, reacciones maníacas o psicóticas, insomnio y parestesias (especialmente en enfermos predispuestos), hipertensión intracraneal (ác. nalidíxico) en niños pequeños. • Reacciones alérgicas: prurito y urticaria. • Visión: más frecuentes con ác. Nalidíxico: visión borrosa, diplopía, fotofobia y anomalías en la percepción del color o de la acomodación. • Otras: artropatía, lo que podría confirmar la toxicidad articular observada en animales, tendinitis, mayor frecuencia en el tendón de Aquiles. Deben evitarse en las siguientes situaciones: • En niños y adolescentes por estar en período de crecimiento • En el embarazo, especialmente, durante el primer trimestre y el último mes. • En insuficiencia hepática grave • En insuficiencia renal grave • Ancianos • Pacientes con lesiones en el SNC • En pacientes con antecedentes de sensibilización. INTERACCIONES: Ciprofloxacino reduce el aclaramiento de teofilina entre el 20 y el 50%, aumentando sus niveles plasmáticos y su toxicidad; sin embargo, el norfloxacina, el ofloxacina y el ác, nalidíxico no producen este efecto. Junto a ciclosporina, aumento de los niveles plasmáticos de la misma. Dicho incremento en los niveles plasmáticos, puede explicarse por una inhibición de tipo competitiva sobre el sistema citocromo P‐450 en el hígado. Reducen su absorción: sales de magnesio, aluminio, el sucralfato y probablemente, los antagonistas H2. Convulsiones: en asociaciones con foscarnet o con algún AINE, sobre todo fenbufeno. Torsades de pointes: en asociación con antiarrítmicos del tipo procainamida o amiodarona. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Quinolonas de primera generación Infecciones no complicadas de tracto urinario producidas por gérmenes sensibles. Fluorquinolonas El norfloxacina: en infecciones urinarias, en infecciones intestinales (disentería bacilar y salmonelosis), en infecciones biliares, profilaxis de la diarrea del viajero y descontaminación intestinal en inmunodeprimidos. Las restantes fluorquinolonas, por su amplia actividad antibacteriana, gran difusión tisular (concentraciones elevadas en tejidos pulmonares, bronquial, óseo, etc.), semivida prolongada, buena absorción oral y resistencia no cruzada con otros antibióticos, pueden utilizarse para el tratamiento de un amplio número de enfermedades infecciosas, preferentemente en pacientes hospitalizados. Sus indicaciones más importantes son las siguientes: • Infecciones urinarias: Cistitis aguda no complicada, Pielonefritis aguda no complicada, Infecciones urinarias complicadas, Uretritis, Prostatitis. • Infecciones respiratorias (H. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, P. aeruginosa), sobre todo las producidas por bacilos gramnegativos o por microorganismos multirresistentes. Las quinolonas de tercera y cuarta generación son una alternativa en el tratamiento de procesos de vías respiratorias producidas por S. pneumoniae. Asimismo, la ciprofloxacina podría ser útil para el tratamiento de infecciones producidas por Legionella. En neumonías no aspirativas por bacterias aerobias gramnegativas es muy útil el ciprofloxacino. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Infecciones de vías aéreas superiores
•
•
•
•
•
Infecciones gastrointestinales Infecciones osteoarticulares Infecciones ginecológicas (anexitis, endometritis y salpingitis) Infecciones de piel y tejidos blandos, biliares, septicemias, ORL. Profilaxis en inmunodeprimidos, en meningitis meningocóccicas La gran eficacia de estos fármacos y la comodidad que proporciona su uso oral no deben permitir que su prescripción se extienda a cualquier tipo se enfermedad infecciosa bacteriana, más aún cuando algunas bacterias han mostrado gran facilidad para desarrollar de forma rápida mecanismos de resistencia. Las modernas fluorquinolonas son demasiado imprescindibles para algunos pacientes como para permitir que su uso irracional pueda incidir de forma negativa en su actividad. Estos fármacos deberían restringirse a aquellas situaciones en las que: • La bacteria presente multirresistencia • La infección se localice en tejidos poco asequibles a otros fármacos, o • Existan contraindicaciones para utilizar otros antibacterianos. Sólo mediante el seguimiento de este tipo de criterios será posible continuar incluyendo estos quimioterápicos, a lo largo del tiempo, entre los antibacterianos de amplia actividad. ANEXO Clasificación de teratogenicidad establecida en todo el mundo, elaborada por la Food and Drug Administration de EE.UU. en función del tipo de estudios realizados y de la información disponible y que es renovada periódicamente. La clasificación se establece en 5 categorías (A,B,C,D,X): v Categoría A (sin riesgos aparentes): medicamentos que no tienen efecto nocivo sobre el feto tal como se ha demostrado en estudios controlados. Pueden usarse. v Categoría B (sin riesgos informados): son medicamentos que no han demostrado riesgo para el feto en la experimentación animal, aunque no existe información en la mujer embarazada. v Categoría C (riesgo demostrado): en la experimentación animal ha mostrado un efecto adverso sobre el feto pero no existen estudios adecuados en la mujer embarazada. Sólo deben usarse cuando los beneficios potenciales justifiquen los posibles riesgos fetales. v Categoría D (riesgo demostrado): existen pruebas de riesgo fetal en la embarazada. Los beneficios terapéuticos para la madre pueden sobrepasar el riesgo de emplearlos cuando existen situaciones que amenazan la vida de la mujer o existe enfermedad grave. v Categoría X (contraindicados): existe evidencia de riesgo fetal en el ser humano. El riesgo sobrepasa cualquier beneficio BIBLIOGRAFÍA 1‐Florez J. Farmacología Humana 2‐ Reese, R.E., Betts, R.F. A practical approach to infectious diseases. Boston: Little, Brown 1991 3‐Goodman & Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol II. Décima Edición. Editorial Mc Graw‐Hill Interamericana. 2003. méxico 4‐Confederación Médica de la República Argentina.Formulario Terapéutico Nacional. Editorial COMRA. 10ma edición. 5‐http://www.fao.org/docrep/007/y5468s/y5468s0g (acceso Abril 2009) 6‐Valcesia M. B‐Lactámicos. http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/clas4to/19_cefalosporinas05 (acceso abril 2009) 7‐ Pascuzzo ‐ Lima C. Farmacología Básica 2008. (acceso Abril 2009) www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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INFECCIONES DE VIAS AEREAS SUPERIORES
Introducción
Los antibióticos son de gran utilidad en infecciones bacterianas. Pero su uso inapropiado se ha extendido desmesuradamente y hoy es una de las principales preocupaciones de las autoridades sanitarias de muchos países, e inclusive un llamado de atención de la OMS. El uso irracional de antibióticos involucra muchos actores sociales: médicos, odontólogos, veterinarios, farmacéuticos, pacientes, industria farmacéutica y autoridades que regulan su compra. El uso inadecuado e indiscriminado de antibióticos genera un proceso de selección natural de las bacterias, que culmina con la supervivencia de las más cepas más fuertes, que no solo heredan, sino que adquieren nuevas formas de resistencia al medicamento, por medio de mutaciones o compartiendo el ADN (1). Las infecciones respiratorias de vías aéreas superiores constituyen una de las principales causas de uso irracional de los antibióticos es por ello que hemos considerado importante abordar dicho tema. Las infecciones respiratorias agudas (IRA) constituyen la causa más frecuente de consulta en la edad pediátrica, presentes a lo largo de todo el año y aumentando de manera muy importante durante los meses de invierno. Corresponden a la principal causa de ausentismo escolar y de hospitalización. Aunque no existe consenso en cuanto al sitio anatómico que separa las IRA en altas y bajas, se considera altas (o de vías aéreas superiores) a aquellas que afectan hasta laringe a proximal (incluyendo región subglótica). Las infecciones de vías aéreas superiores están constituidas por otitis media aguda, sinusitis, resfrío común, faringoamigdalitis, faringitis, adenoiditis, laringitis obstructiva y epiglotitis (2). Este modelo de trabajo fue adaptado del Curso para el Uso Racional de Medicamentos para Médicos de Atención primaria del Programa REMEDIAR‐PROAPS realizado por el Ministerio de Salud de la Nación. ETAPA I- Preparación del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes
Primera etapa
Sistemática para la resolución de problemas de salud
n
Definir el problema de salud.
En esta primera etapa
definir el problema de salud
¿Cuál es su epidemiología?
¿Cuál es su fisiopatología?
¿Cuál es su etiología y la sensibilidad de los
microorganismos implicados?
¿Cuál es el mecanismo de resistencia
de los mismos?
Primera etapa: Infecciones de vías aéreas superiores
Definir el problema de salud
Establecer objetivos terapéuticos
Seleccionar estrategias terapéuticas
Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P
Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P
Trate de completar estos pasos con sus conocimientos.
Definición de Infecciones de vías aéreas superiores
Prevalencia
Complicaciones
o
Establecer objetivos terapéuticos
www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Sistemática para la resolución de problemas de salud
Primera etapa: Infecciones de vías aéreas superiores
Definir el problema de salud
Establecer objetivos terapéuticos
Seleccionar estrategias terapéuticas
Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P
Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P
Es importante especificar en cada problema de
salud
¿Cuáles son las metas que se quieren alcanzar
con el tratamiento, orientadas a revertir la
fisiopatología subyacente, la sintomatología y a
modificar en forma positiva la evolución natural
de la enfermedad?
Recuerde que lo que espera lograr con el
tratamiento es aliviar o suprimir síntomas, mejorar
variables clínicas, mejorar la calidad de vida,
etc.
Objetivos Terapéuticos para Infecciones de vías aéreas superiores
Realiza un listado de las probables estrategias terapéuticas
p
Sistemática para la resolución de problemas de salud
Seleccionar estrategias terapéuticas:
Primera etapa: Infecciones de vías aéreas superiores
Definir el problema de salud
Establecer objetivos
Recuerde
que lasterapéuticos
estrategias terapéuticas
Seleccionar
terapéuticas o no farmacológicas.
pueden serestrategias
farmacológicas
Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P
A Seleccionar
continuación
trabajará
en estos puntos.
el/los medicamentos: Medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P
3.1-No farmacológicas: Los problemas de salud se pueden resolver con cambios en el estilo de vida,
planes alimentarios y actividad física adecuados, fisioterapia, apoyo psicológico apropiado y otros
tratamientos no farmacológicos.
Estrategias no farmacológicas. Detalla cada una de las que aparecen en la figura anterior. Este
material lo utilizará para dar instrucciones al paciente
3.2 Farmacológicas:
Para las situaciones en que necesitamos utilizar fármacos, tenemos que utilizar criterios y metodología
para elegir los grupos y medicamentos que tengan la mejor relación beneficio / riesgo / costo, grupos
personales y medicamentos personales (grupos-P y medicamentos –P) e iniciar la elaboración de
nuestro Formulario Personal (Formulario-P), es decir, información sobre los medicamentos
seleccionados, necesaria para su uso racional.
Sistemática para la resolución de problemas de salud
q
Seleccionar el/los grupo/s-P
Primera etapa: Infecciones de vías aéreas superiores
Definir el problema de salud
www.cfe-fcm.unc.edu.ar
Establecer objetivos terapéuticos
Seleccionar estrategias terapéuticas
Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P
Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P
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Infecciones de vías aéreas superiores
Como es bien conocido, la mayoría de los fármacos no crean nuevas funciones.
El conocimiento acerca de los cambios producidos por una enfermedad determinada sobre las
funciones fisiológicas (fisiopatología) y la farmacodinamia de los distintos grupos de fármacos, nos
permite seleccionar racionalmente el grupo farmacológico que puede ser potencialmente útil.
Ud analizará la información proveniente de ensayos clínicos convenientemente diseñados, en los que
se haya documentado eficacia para los objetivos terapéuticos que ya seleccionó previamente.
En el caso en que no exista documentación de eficacia para los objetivos terapéuticos buscados, el
medicamento debe ser descartado, con lo que finaliza el análisis del mismo
En las situaciones clínicas en las que la fisiopatología no está todavía definida, se toman decisiones en
la incertidumbre, utilizando sólo estudios clínicos que documenten su eficacia.
TABLA DE GRUPOS
Grupos
farmacológicos
Perfil
Fármacológico
(Mecanismo
Acción)
Eficacia *
Seguridad
**
Conveniencia
Costo
(en
cumplir (Reacciones
los objetivos)
adversas)
Leves
Graves
Contra
indicaciones
Interacciones
Pautas de
dosificació
n
Penicilinas
Cefalosporinas
Macrólidos
Fluoroquinolonas
Ud deberá evaluar los grupos farmacológicos comparativamente entre sí y luego los clasificará con un
sistema de cruces de 1 a 3 (a mayor cantidad de cruces mayor beneficio) Recomendamos usar las
planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los
datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y
costo.
Sistemática para la resolución de problemas de salud
Primera etapa: Infecciones de vías aéreas superiores
r
Selección de/los
medicamento/s-P
Definir el problema de salud
Establecer objetivos terapéuticos
Seleccionar estrategias terapéuticas
Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P
Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P
Teniendo en cuenta el número y el costo
crecientes de los medicamentos
disponibles en el mercado farmacéutico, la
capacidad del médico para seleccionar
un fármaco del grupo elegido es otro paso
importante para un uso
racional. El proceso de selección debe considerar los siguientes aspectos:
Para cada uno de los grupos-P ya seleccionados, identifica los medicamentos disponibles y luego de su
comparación elige el que tenga la mejor relación beneficio/riesgo/costo. Podrás identificar que la diferencia
entre esta tabla y la que utilizaste para elegir Grupos-P es que en la tabla de medicamento-P se suprime el
análisis del perfil farmacológico (ya se analizó en la etapa anterior).
TABLA DE MEDICAMENTOS
Medicamentos
Eficacia *
Seguridad **
(en cumplir (Reacciones
los objetivos) adversas)
Conveniencia
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Costo $
(min-máx)
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Infecciones de vías aéreas superiores
Leves
Graves
Contra
indicaciones
Interacciones
Pautas de
dosificació
n
Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas
puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad,
conveniencia y costo.
s
Sistemática para la resolución de problemas de salud
Primera etapa: Infecciones de vías aéreas superiores
Definir el problema de salud
Establecer objetivos terapéuticos
Seleccionar estrategias terapéuticas
Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P
Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P
Elaborar un Listado y Formulario-P
En forma simultánea, irá elaborando su
formulario personal, es decir, registre la
información relevante para el uso de los
medicamentos-P ya elegidos: indicaciones,
efectos
adversos
más
frecuentes,
contraindicaciones,
algunos
parámetros
farmacocinéticos relevantes, dosificación y
monitoreo.
Complete la Lista de los medicamentos que seleccionó para cada una de las infecciones de vías aéreas
superiores
Recuerde que para ese problema de salud Ud podrá seleccionar más de un medicamento P
Lista de medicamentos-P para amigdalitis, otitis media aguda.
1. …………………………………………..
2. …………………………………………..
3. …………………………………………..
4. …………………………………………..
Consigne la información sobre los medicamentos–P que ha elegido en su Formulario –P
Nombre del medicamento……………………………………………….
Indicaciones: …………………………………………………………………………………………
Contraindicaciones:…………………………………………………………………………………
Interacciones:..………………………………………………………………………………………
Información para el paciente: …………………………………………………………………..
……………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………
Referencias
1.
2.
Clara L. Uso inapropiado de antibióticos. Boletín PROAPS Remediar. 2004;7:4-5.
Cifuentes Aguila L. Infecciones respiratorias agudas en pediatría. Manual de pediatría. Disponible en:
http://escuela.med.puc.cl/publicaciones/ManualPed/InfecRespAg.html
www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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OTITIS MEDIA AGUDA Definición y clasificación. La otitis media aguda es una de las enfermedades más frecuentes en la infancia temprana y en la niñez. Tiene una alta morbilidad y una mortalidad baja. Aproximadamente el 10% de los niños presenta un episodio de otitis media aguda a los tres meses de edad. La incidencia máxima se da entre los seis y los 15 meses¹. Se estima que entre el 65 y el 95% de los niños tienen al menos un episodio al llegar a los siete años de edad, siendo menos frecuente a partir de los cuatro años 2‐3. Se define otitis media como la presencia de exudado en la cavidad del oído medio, a su vez la otitis media se divide en otitis media con exudado (OME) u otitis media aguda (OMA). Si éste exudado se acompaña de sintomatología se considera que existe OMA, y si su presencia es asintomática OME, cuando su duración es mayor a 3 meses se considera otitis media crónica (OMC). Etiología: Los estudios se han centrado más en las bacterias que en los virus. Las infecciones de vías respiratorias altas producidas por VRS, virus influenza y parainfluenza se complican a menudo con OMA, ya que la respuesta inflamatoria que los virus inducen en la nasofaringe y trompa de Eustaquio juega un papel muy importante en el desarrollo de OMA, sobre todo en niños con factores de riesgo. Se diagnostica una infección vírica específica en dos terceras partes de todas las OMA, y el Picornavirus se encuentra asociado en más de la mitad de los casos 4. Las bacterias asociadas con la OMA son en frecuencia Streptococcus Pneumoniae (o comúnmente llamado neumococo), Haemophilus Influenzae, y a continuación la Moraxella Catarrhalis y el Estreptococo β del grupo A y el Staphylococcus aureus. Algunos estudios destinados a valorar los agentes etiológicos han aislado del liquído de oído medio, Streptococcus Pneumoniae 25 a 50%, Haemophilus Influenzae 15 a 30%, y a continuación la Moraxella Catarrhalis 2 a 20% 5. Uno de los puntos más importantes para realizar la adecuada elección del antibiótico cuando éste es necesario es conocer la resistencia de dichos microorganismos. El uso indiscriminado de antibióticos ha producido un aumento en la resistencia antimicrobiana por ello las tres bacterias más comunes han desarrollado cepas resistentes a antibióticos comunes. Inicialmente el problema se limitaba a Haemophilus Influenzae, y Moraxella Catarrhalis, que producen beta‐
lactamasas, o sea, enzimas que reducen la efectividad de muchos antibióticos beta‐lactámicos. En los últimos años también surgieron cepas penicilinoresistentes a Streptococcus Pneumoniae, que es el más prevalerte y virulento de los patógenos de la OMA. La resistencia del neumococo a la penicilina se debe a modificaciones de las proteínas ligadoras de penicilina de la pared celular bacteriana. Ya que todos los beta‐lactámicos destruyen al neumococo ligándose a esta proteína, se establecen grados variables de reducción de la susceptibilidad a éstas drogas 6. Podemos observar el aumento de la resistencia en EEUU (Gráfico 1). Fisiopatología Su patogenia es multifactorial, y en ella intervienen los sistemas inmunitarios nativo y adaptativo, la disfunción de la trompa de Eustaquio, la carga vírica y bacteriana, y factores genéticos y ambientales 7. Además Hay factores que favorecen el desarrollo de OMA, ellos son: ser varón, el comienzo temprano del proceso, la asistencia a guardería, la alimentación artificial en los primeros meses de vida, la presencia de fumadores en el medio familiar y la historia familiar de OMA. Diagnóstico: En niños menores de 3 años aparecen síntomas inespecíficos: irritabilidad, fiebre, rechazo de alimentación, mucosidad nasal (es el más frecuente, presente en el 90% de los casos), secreción e hiperemia conjuntival, llanto nocturno. En niños mayores de 3 años los síntomas son más específicos como: otalgia, hipoacusia, vértigo. El diagnóstico debe acompañarse de alguno de los siguientes hallazgos en la evaluación otoscópica: abombamiento de la membrana timpánica, nivel hidroaéreo tras la membrana timpánica, otorrea, opacificación 4. Objetivos del tratamiento: Serán discutidos en la actividad práctica Gráfico 1: Resistencia antimicrobiana en otitis media aguda. Curvas de 1975 a 1995 en EEUU. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Tratamiento En el apartado siguiente se presentan resúmenes de trabajos para que Ud evalúe el tratamiento, es importante tener en cuenta algunos conceptos al evaluar el tratamiento: •
Se trata de una patología que rara vez representa una urgencia a pesar de lo dramático que parezcan sus síntomas4. •
En atención primaria se debería reducir el uso de antibióticos y emplearlos únicamente cuando no tiene lugar la curación espontánea salvo en aquellos pacientes en los que no se puede asegurar el seguimiento 4. •
A los niños mayores de 2 años, que han presentado pocos episodios de OMA y que han transcurrido por lo menos 2 meses desde el último episodio se consideran de bajo riesgo para presentar complicaciones 6. •
Se considera que los niños mayores de 2 años, los que no han consumido recientemente antibióticos y que no asisten a guarderías tienen bajo riesgo de presentar una infección por neumococo resistente a penicilina 6. •
Aquellos niños con fiebre alta y vómitos es más probable que se beneficien con el tratamiento antibiótico, aunque continúa siendo razonable evaluar al niño a las 24 o 48 horas 8. Referencias 1.
Glasziou PP, Del Mar CB, Sanders SL, Hayem M. Antibióticos para la otitis media aguda en niños (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software. 2.
Kozyrskyj AL, Hildes‐Ripstein GE, Longstaffe SEA, Wincott JL, Sitar DS, Klassen TP, Moffatt MEK. Ciclos cortos de antibióticos para la otitis media aguda (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software. 3.
Aguado JM, Almirante B, Fortún J. Protocolos clínicos SEIMC. Infección de las vías aéreas superiores. Sociedad Española de enfermedades infecciosas y microbiología clínica. 4.
Martínez Bugarín R. Otitis media aguda infantil. Guías Clínicas fisterra. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/oma_infantil.asp. [acceso setiembre 2006.] 5.
Diagnosis and management of acute otitis media. Subcommittee of management of acute otitis media. Pediatrics 2004;113:1451‐1465. 6.
Sibbald A. Otitis media aguda: enfoques pediátricos para esta era de multirresistencia bacteriana. Arch Argent Pediatr 2001;99:35‐39. 7.
Rovers M M, Schilder A G M, Zielhuis G A, Rosenfeld R M. Otitis media. Lancet 2004;363:465‐73. 8.
Little P., Gould C., Williamson I., et al. Predictors of poor outcome and benefits from antibiotics in children with acute otitis media: pragmatic randomised trial. BMJ 2002; 325: 22 www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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FARINGOAMIGDALITIS: Definición: La faringoamigdalitis aguda consiste en la inflamación aguda del tejido linfoide faríngeo, ésta inflamación es más aparente en las amígdalas palatinas. Es una de las consultas más comunes en atención primaria. El dolor de garganta es más a menudo causado por infecciones virales. Etiología no bacteriana: Los virus respiratorios son la causa más frecuente de faringitis aguda (adenovirus, influenza, parainfluenza, rhinovirus, y virus sincitial respiratorio). Otros agentes virales son coxsackievirus, echovirus y virus del grupo herpes. El virus de Epstein‐Barr es una causa frecuente de faringitis que habitualmente se acompaña de los otros síntomas y signos de la mononucleosis infecciosa (linfadenopatía generalizada, esplenomegalia). Otros patógenos, como Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, son causas raras de faringitis aguda. Etiología bacteriana: El estreptococo beta hemolítico del Grupo A es la causa bacteriana de mayor frecuencia de faringitis aguda, pero hay otras etiologías bacterianas: estreptococos beta hemolíticos del grupo C y G, y C. Diphtheriae Arcanobacterium haemolyticum es una causa rara que puede asociarse a un rash similar al de la escarlatina, y se presenta particularmente en adolescentes. N. gonorrhoeae puede ocasionalmente producir faringitis en personas sexualmente activas. La angina de Vincent es producida por anaerobios (asociación fuso‐espirilar) y es sumamente infrecuente1. La etiología bacteriana se distribuye de acuerdo a la edad de la siguiente manera: niños de 3 a 13 años (30% a 40%), niños menores de 3 años (5% a 10%) y adultos (5% a 15%). En la actualidad Streptococcus pyogenes conserva la sensibilidad a penicilina Diagnóstico: En su cuadro clínico se caracteriza la fiebre, odinofagia y el malestar general. Los hallazgos clínicos son poco específicos en cuanto a la etiología de la enfermedad. No obstante, la presencia de exudado amigdalofaríngeo, fiebre y la linfadenopatía maxilar inferior aumentan la posibilidad que el agente sea Streptococcus pyogenes. Algunos indicadores como: ausencia de fiebre (sin uso de antipiréticos), ausencia de eritema faríngeo y presencia de síntomas obvios de resfrío común indican bajo riesgo de infección por S. pyogenes2. Se ha intentado el frotis faríngeo para identificar las infecciones por estreptococo ß‐hemolítico del grupo A, pero esta prueba no distingue la infección del estado de portador. Necesita un tiempo para que se pueda disponer de resultados, y eso limita su utilidad en la práctica. Las pruebas rápidas con antígenos producen resultados inmediatos, pero no son suficientemente sensibles para poder ser aplicadas de manera habitual 3. Fisiopatología El tejido linfoide faríngeo está constituido por las amígdalas palatinas, la adenoides, la amígdala lingual, las bandas laterales faríngeas y discretas acumulaciones linfoides sobre la pared posterior de la faringe, constituyendo el anillo de Waldeyer. Este forma la primera línea de entrada para las infecciones respiratorias. El anillo de Waldeyer se encuentra en contacto con microorganismos saprofitos que, aunque no sean patógenos en sí, por diversas circunstancias pueden serlo en cualquier momento. Su situación periférica y de continua exposición antigénica, es uno de los factores que los hace sucumbir con relativa facilidad a las infecciones. El flujo de líquidos que tienden a desplazar los gérmenes depositados en la mucosa. La posibilidad de que un microorganismo colonice esta mucosa está en relación directa con la capacidad de fijarse a la superficie del epitelio y eludir de esta forma el arrastre mecánico. El epitelio de las criptas es más propicio a la infección que el resto de la faringe, pues las profundas y estrechas criptas tienen un éxtasis secretorio permanente, así las bacterias y demás Ag escapan a la acción del batido ciliar y del barrido de las contracciones deglutorias, todo lo cual favorece la colonización bacteriana. La cripta amigdalina por su estructura es el lugar de la faringe con menos resistencia a las infecciones. Objetivos del tratamiento Serán discutidos en la actividad práctica Tratamiento www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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•
Algunos estudios demuestran que el 90% de los grupos tratados y que reciben placebo se encuentran libres de síntomas a los 7 días, los tratados con antibióticos tienen una ventaja de acortamiento de los síntomas de 8 horas, pero más efectos adversos. •
Los antibióticos reducen la frecuencia de las complicaciones, pero dado que estas son raras, es necesario tratar a un gran número de pacientes para prevenir un episodio de una complicación. Referencias 1.
Calmaggi A. Faringitis Aguda (Angina, Faringoamigdalitis) Atención primaria de la salud. Boletín Remediar 2003;5:10 2.
Bisno A. Acute pharyngitis.N Engl J Med. 2001;344:205‐211. 3.
Anónimo. Manejo del dolor de garganta. MeReC Bulletin 1999;10:41‐4.Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org RESUMENES DE TRABAJOS OTITIS MEDIA AGUDA OTITIS MEDIA. Rovers M M, Schilder A G M, Zielhuis G A, Rosenfeld R M. Lancet 2004;363:465‐73. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org La otitis media (OM) sigue siendo una de las infecciones pediátricas más frecuentes, y constituye una de las principales causas de morbididad en niños. Su patogenia es multifactorial, y en ella intervienen los sistemas inmunitarios nativo y adaptativo, la disfunción de la trompa de Eustaquio, la carga vírica y bacteriana, y factores genéticos y ambientales. Para muchos niños con OM la observación inicial puede ser adecuada, pero sólo si se puede asegurar un seguimiento adecuado. En niños de menos de dos años con un diagnóstico de certeza de OM aguda se recomienda el tratamiento antibiótico. La posibilidad de tratamiento quirúrgico depende de los síntomas asociados, el riesgo para el desarrollo del niño y la probabilidad anticipada de resolución espontánea del derrame en un tiempo razonable. La estrategia recomendada para la cirugía consiste en comenzar con timpanostomía y colocación de un drenaje, eventualmente seguida de adenoidectomía. No obstante, la intervención ideal para la OM todavía no existe, y es urgentemente necesario explorar opciones nuevas y creativas basadas en los conocimientos más modernos sobre la fisiopatología de la OM AMOXICILINA‐ÁCIDO CLAVULÁNICO: UNA REVISIÓN DEL USO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON OTITIS MEDIA AGUDA. Easton J, Noble S, Perry C M. Drugs 2003;63:311‐40. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org El tratamiento antibiótico con amoxicilina+ácido clavulánico tiene una eficacia y tolerabilidad demostrada en la otitis media aguda en niños (cuando está indicado un antibiótico). A partir de los resultados de los ensayos clínicos recientes y las recomendaciones actuales, se puede considerar el tratamiento antibiótico de elección en otitis medias agudas recurrentes o persistentes en pediatría, tras el fracaso terapéutico de la amoxicilina sola, cuando se sospecha que pueden estar implicados patógenos resistentes ANTIBIÓTICOS PARA LA OTITIS MEDIA AGUDA EN NIÑOS. (Resumen) Glasziou PP, Del Mar CB, Sanders SL, Hayem M. (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. Antecedentes: La otitis media aguda es una de las enfermedades más frecuentes en la infancia temprana y en la niñez. Tiene una alta morbilidad y una mortalidad baja. Aproximadamente el 10% de los niños presenta un episodio de otitis media aguda a los tres meses de edad. La incidencia máxima se da entre los seis y los 15 meses. A pesar de la gran cantidad de ensayos clínicos publicados, no hay consenso sobre el tratamiento para la otitis media aguda; por ejemplo, las tasas de uso de los antibióticos para la otitis media aguda varían desde un 31% en los Países Bajos hasta un 98% en los EE.UU. y Australia. Un metanálisis enfatiza que en la mayoría de los niños, la otitis media aguda es una enfermedad que se resuelve espontáneamente. Sin embargo, un ensayo semialeatorio realizado en Suecia en 1954 con 1365 sujetos www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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informó una tasa de mastoiditis del 17% en el grupo sin tratamiento versus ninguno en los grupos tratados con penicilina. Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los antibióticos en los niños con otitis media aguda. Se intentó determinar hasta qué punto el tratamiento con antibióticos era más efectivo, y qué ventajas ofrecía a los niños, si las tenía, en términos de alivio de síntomas, complicaciones (como la mastoiditis) y problemas de audición largo plazo a causa de una efusión del oído medio (medidos a través de timpanometrías o audiograma). Resultados principales: Diez ensayos fueron elegibles según el diseño; solamente ocho de los ensayos con un total de 2287 niños incluyeron resultados relevantes al paciente. En general, la calidad metodológica de los ensayos incluidos fue alta. Todos los ensayos procedían de países desarrollados. Los ensayos no mostraron reducción alguna del dolor a las 24 horas, pero mostraron una reducción relativa del 30% (intervalo de confianza del 95%: 19% al 40%) del dolor entre los dos y los siete días. Dado que aproximadamente el 80% de los pacientes se recupera espontáneamente en este lapso, esto significa una reducción absoluta del 7% o que aproximadamente 15 niños deberán ser tratados con antibióticos para prevenir que un niño se queje de dolores después de los dos días. No hubo efectos de los antibióticos en los problemas de audición de la otitis media aguda, según la medición de una timpanometría posterior. Sin embargo, la audiometría se realizó en dos estudios solamente y los informes estaban incompletos. Los antibióticos tampoco influyeron en otras complicaciones o recurrencias. En estos ensayos se observaron pocas complicaciones graves: solamente un caso de mastoiditis en un grupo tratado con penicilina. Conclusiones de los revisores: Los antibióticos proporcionan un beneficio pequeño en la otitis media aguda en niños. Dado que la mayoría de los casos se resolverán espontáneamente, este beneficio debe sopesarse con las posibles reacciones adversas. El tratamiento con antibióticos puede tener un rol importante en la reducción del riesgo de mastoiditis en poblaciones donde es más frecuente. Resumen en términos sencillos: Los antibióticos no son muy útiles en la mayoría de los niños con otitis media aguda. La otitis media aguda (infección en el espacio medio del oído) es común en los niños y causa dolor y sordera. La revisión descubrió que los antibióticos no aliviaban el dolor durante el primer día (en el que la mayoría de los niños estaban mejor), sino que lo reducían levemente luego de algunos días y no disminuían la sordera (que puede durar varias semanas). No hubo suficiente información para saber si los antibióticos reducían las complicaciones raras. Los antibióticos causaron efectos no deseados como diarrea, dolor de estómago y erupción cutánea (y pueden aumentar la resistencia a los antibióticos en la comunidad). Es difícil sopesar los beneficios pequeños con los daños menores que causan los antibióticos en la mayoría de los niños. Sin embargo, es posible que sean necesarios en los niños muy pequeños o en los casos graves o prolongados. CICLOS CORTOS DE ANTIBIÓTICOS PARA LA OTITIS MEDIA AGUDA. (RESUMEN). Kozyrskyj AL, Hildes‐Ripstein GE, Longstaffe SEA, Wincott JL, Sitar DS, Klassen TP, Moffatt MEK. (Cochrane Review).In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. Antecedentes: La otitis media es un problema pediátrico común, del que se estima que entre el 65 y el 95% de los niños tienen al menos un episodio al llegar a los siete años de edad. En América del Norte la duración estándar de la terapia ha sido de 10 días. Sin embargo la duración óptima del tratamiento no se conoce y varía en todo el mundo, el 50% de los médicos prescriben un ciclo de cinco días en Gran Bretaña y la mayoría de los que tratan la otitis media en los Países Bajos prescriben una terapia con antibióticos de 6 a siete días duración. Muchos optan por no tratarla. La disminución de las complicaciones supurativas de la otitis media en Norteamérica y Europa durante los años 40 y 50 se le ha atribuido a la terapia antibiótica. Más recientemente, la evidencia sugiere que los resultados a largo plazo son similares en los niños tratados y no tratados con antibióticos con otitis media aguda que viven en países desarrollados. Sin embargo, un metanálisis agrupando los resultados de 4 estudios sugiere que aunque el índice de resolución espontánea fue alto con placebo o ningún medicamento (81%, IC 95% 69, 94%), la terapia antimicrobiana aumentó la resolución en un 13,7% (IC 8.2, 19.2%). Otro metanálisis ha documentado que en comparación con placebo, los antibióticos reducen el dolor a los 2‐
7 días. Sin embargo, este hallazgo se traduce en un beneficio absoluto de un 56% menos de niños que experimentan dolor entre 2‐7 días, y los resultados a largo plazo fueron similares con y sin tratamiento. Mientras la literatura médica parece apoyar el manejo de la otitis media aguda sin antibióticos, los médicos en Norteamérica parecen resistirse a no continuar con la prescripción de antibióticos por completo. Más aún, la duración de la terapia necesaria para obtener el www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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mejor resultado continúa siendo dudosa. Recientes opiniones de expertos han recomendado una reducción en el uso de antimicrobianos de 10 a 5 días para el tratamiento de otitis media no complicada en niños hasta la edad de seis años. Se ha evaluado la calidad de la evidencia científica para apoyar una política de ciclos más cortos de tratamiento antibiótico, pero se carece de una evaluación sistemática cuantitativa. Objetivos: determinar la efectividad de un ciclo corto de antibióticos (menos de siete días) en comparación a un ciclo largo (de siete días o mayor) para el tratamiento de la otitis media aguda en los niños. Resultados principales: la OR para los resultados del tratamiento en 8‐19 días en 1524 niños tratados con antibióticos de acción corta por cinco días vs. 8‐10 días, fue 1.52, (intervalo de confianza (IC) de 95%: 1.17, 1.98), pero para los resultados de 20 a 30 días entre los grupos de tratamiento (n = 2115) fueron comparables (OR = 1.22, IC 95% 0.98, 1.54). La diferencia absoluta en el fallo del tratamiento (modelo de efectos al azar RD = 2.9%, IC 95%: ‐0.3% a 6.1%) de 20 a 30 días sugiere que al menos 17 niños necesitarían ser tratados con el ciclo largo de antibióticos de acción corta para evitar un fallo del tratamiento. La similitud en los resultados se observó hasta los tres meses siguientes a la terapia (OR = 1.16, IC 95% 0.9, 1.5). Se demostraron resultados comparables entre los tratamientos con ceftriaxona o azitromicina, y más de siete días de otros antibióticos. Conclusiones de los revisores: Nuestros hallazgos pueden ser aplicados con seguridad en niños que se presenten en centros de atención ambulatoria con otitis media aguda no complicada, con algunas excepciones notables. Estos hallazgos no se aplican a niños con enfermedades subyacentes y potencialmente, niños con otitis media recurrente o crónica. Los tamaños de muestra de subgrupos fueron demasiado pequeños para brindar un estimador confiable del riesgo de fracaso de tratamiento con un ciclo acortado de antibióticos en niños menores de dos años o niños con tímpanos perforados. Además, mientras nuestra revisión incluyó datos de niños de varias poblaciones, aún permanece sin probar si nuestros resultados pueden extrapolarse a otros niños de alto riesgo. Los resultados de esta revisión apoyan el uso de un antibiótico de acción corta por 5 días en la otitis media aguda no complicada en el caso en que los padres y el médico decidan usar antibióticos. El tratamiento con un ciclo acortado de antibióticos tiene el potencial de reducir ampliamente el uso de antibióticos en regiones donde se considera el tratamiento de 10 días como el estándar, con ahorros anticipados en los costos, mejor cumplimiento y disminución de la resistencia antibiótica. Antibiotics for acute URIs and bronchitis: new guidelines. Saitz R. Journal Watch 2002; 22:6. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org El uso excesivo de antibióticos para el tratamiento de infecciones respiratorias contribuye a incrementar las resistencias bacterianas. A pesar de que sólo un 17% o menos de los casos de faringitis en adultos son causados por estreptococos ß‐
hemolíticos del grupo A, en una encuesta nacional norteamericana se observó que un 73% de los adultos con dolor de garganta recibían una prescripción de antibiótico. En otro estudio se demostró el uso excesivo de antibióticos caros de segunda elección para el tratamiento de la sinusitis. En 2001, los CDC organizaron una reunión de un grupo de expertos para producir recomendaciones basadas en pruebas sobre el uso de antibióticos en el tratamiento de infecciones respiratorias altas, incluidas la sinusitis, la faringitis y la bronquitis, en adultos sin comorbididad. Estas recomendaciones tienen por fin disminuir el uso inapropiado de antibióticos. En ellas se indica que las infecciones respiratorias altas se presentan con síntomas nasofaríngeos y respiratorios, pero no tienen características claras que las localicen. Incluso la emisión de pus por la nariz o en la faringe no prueba que la infección sea bacteriana. La guía de práctica clínica recomienda no dar antibióticos en estos casos. Análogamente, para la bronquitis aguda no complicada y la tos aguda las guías recomiendan evitar los antibióticos una vez se ha descartado una neumonía. Para la sinusitis bacteriana ligera o moderada, se deben evitar los antibióticos a no ser que los síntomas persistan por lo menos durante una semana; estos síntomas son descarga nasal purulenta, dolor maxilar u odontalgia o dolor al tocar los dientes. Sólo en estos casos se debe usar un antibiótico, que debe ser amoxicilina, doxiciclina o trimetoprim‐sulfametoxazol. Las guías recomiendan el uso de penicilina o eritromicina para el tratamiento de la faringitis sólo cuando hay por lo menos tres de los siguientes cuatro criterios: fiebre, exudado, adenopatía cervical anterior dolorosa y ausencia de tos. Una recomendación alternativa consiste en tratar siempre a los pacientes con estos cuatro criterios, y tratar a los que presentan dos o tres de los cuatro criterios cuando las pruebas antigénicas rápidas son positivas. Estas nuevas recomendaciones, que limitan el uso de antibióticos, se basan en pruebas de eficacia y pueden ayudar al clínico a identificar a los pacientes que no resultarían beneficiados del uso de un antibiótico. Si son seguidas, estas recomendaciones deben dar lugar a menos prescripciones www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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inapropiadas de antibióticos para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas, y pueden ayudar a enlentecer la diseminación de la resistencia a los antibióticos TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN ADULTOS CON DOLOR DE GARGANTA POR MÉDICOS DE ATENCIÓN PRIMARIA: UNA REVISIÓN 1989‐1999. Linder J A, Stafford R S. JAMA 2001; 286:1181‐6. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Los resultados de este estudio de utilización de antibióticos en el tratamiento de las faringitis indican que más de la mitad de adultos son tratados con antibióticos (mientras que sólo entre un 5% y un 17% de los cultivos en pacientes adultos con faringitis son positivos para estreptococo ß‐hemolítico). Por otra parte, se constata un uso frecuente de antibióticos de amplio espectro, más caros y no recomendados EFECTIVIDAD DE OTROS TRATAMIENTOS DISTINTOS DE ANTIBIÓTICOS PARA DOLOR DE GARGANTA AGUDO. Thomas M, Del Mar C, Glasziou P, et al. Br J Gen Pract 2000; 50:817‐20. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org En pacientes con faringitis aguda, ibuprofeno, corticoides, otros AINE y paracetamol reducen los síntomas a corto plazo (menos de 24 horas). Entre los tratamientos efectivos a largo plazo se incluyen paracetamol, AINE, "supercolonización con bacterias benignas", una mejor comunicación médico‐paciente, y vacunación contra la gripe y el neumococo. A partir de los resultados de los estudios en esta indicación, se puede considerar que el tratamiento no antibiótico es, como mínimo, tan eficaz como el tratamiento antibiótico en estos pacientes. ANTIBIÓTICOS PARA LA FARINGITIS. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. Antecedentes La faringitis es un motivo muy frecuente de solicitud de atención médica. Si bien la faringitis remite espontáneamente, los médicos de atención primaria suelen prescribir antibióticos para tratarla. Objetivos Evaluar los beneficios de los antibióticos para la faringitis. Resultados principales Había 27 estudios con 2835 casos de faringitis. 1. Complicaciones no supurativas: Los antibióticos se asociaron con una tendencia a la protección contra la glomerulonefritis aguda, pero el número de casos fue insuficiente como para confirmar este efecto. Varios estudios hallaron que los antibióticos reducían la fiebre reumática aguda en dos tercios (riesgo relativo [RR] 0,22; IC del 95%: 0,02 a 2,08). 2. Complicaciones supurativas: Los antibióticos redujeron la incidencia de otitis media aguda (RR 0,30; IC del 95%: 0,15 a 0,58); de sinusitis aguda (RR 0,48; IC del 95%: 0,08 a 2,76); y de amigdalitis (absceso periamigdalino) comparado con placebo (RR 0,15; IC del 95%: 0,05 a 0,47). 3. Síntomas: Los antibióticos redujeron el dolor de garganta y la fiebre en aproximadamente la mitad. La mayor diferencia se registró alrededor de los días tres y cuatro (cuando los síntomas de aproximadamente el 50% de los pacientes no tratados se habían resuelto). A la semana cerca del 90% de los pacientes tratados y no tratados no presentaban síntomas. El número total que se debió tratar para evitar un caso de faringitis el día tres fue de menos de 6 (IC del 95%: 4,9 a 7,0); y a la semana fue de 21 (IC del 95%: 13,2 a 47,9). 4. Análisis de subgrupos de la reducción de síntomas: El análisis por: edad; cegado versus no cegado; o uso de antipiréticos, no halló diferencias significativas. El análisis de los resultados de los hisopados faríngeos hallaron que los antibióticos eran más efectivos contra los síntomas hacia el día 3; RR 0,58 (IC del 95%: 0,48 a 0,71) con hisopados positivos para el estreptococo, en comparación con RR 0,78 (IC del 95%: 0,63 a 0,97) con hisopados negativos. De igual manera hacia la semana 1, los RR fueron de 0,29 (IC del 95%: 0,12 a 0,70) para los hisopados positivos y de 0,73 (IC del 95%: 0,50 a 1,07) para los hisopados negativos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Conclusiones de los autores Los antibióticos otorgan beneficios relativos en el tratamiento de la faringitis. Sin embargo, los beneficios absolutos son moderados. La protección de los pacientes con faringitis contra las complicaciones supurativas y no supurativas en la sociedad occidental moderna sólo puede lograrse mediante el tratamiento con antibióticos de muchos individuos, la mayoría de éstos no obtendrá beneficio alguno. En los países en desarrollo (con elevadas tasas de fiebre reumática aguda), probablemente el número necesario a tratar deba ser mucho menor para que un antibiótico se considere efectivo. En general, los antibióticos acortan la duración de los síntomas en unas dieciséis horas Resumen en términos sencillos Los antibióticos son de uso limitado para la mayoría de las personas con faringitis. La faringitis es una infección causada por bacterias o virus, y afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. Por lo general la faringitis es de rápida recuperación (generalmente a los tres o cuatro días), aunque algunos pacientes presentan complicaciones. Una complicación seria, aunque poco frecuente, es la fiebre reumática, que afecta al corazón y las articulaciones. Los antibióticos reducen las infecciones bacterianas. Pero pueden causar diarrea, erupciones y otros efectos adversos, y las comunidades aumentan la resistencia a los mismos. La revisión de los ensayos halló que los antibióticos acortan la enfermedad en un promedio de aproximadamente un día. Pueden reducir los riesgos de fiebre reumática en las comunidades donde esta complicación es frecuente
VER Y ESPERAR PRESCRIPCIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE OTITIS MEDIA AGUDA Spiro DM, Khoon‐Yen Tay, Arnold DH, Dziura JD, Baker MD, Shapiro ED. JAMA. 2006; 296:1235‐1241 Contexto: La otitis media aguda (OMA) es el diagnostico más común por el cual los antibióticos se prescriben para los niños. Estudios previos han evaluado una " prescripción" a la espera; para los antibióticos, se le pide a los padres no utilizar la prescripción a menos que el niño no este mejor o empeore antes de las sobre 48 horas, Estos estudios han excluido a niños con OMA severa. Ninguno de estos estudios se realizó en un departamento de emergencia. Objetivos: determinar si el tratamiento de OMA usando una estrategia de “ver y esperar para la prescripción de antibióticos” (prescripción diferida) reduce perceptiblemente el uso de los antibióticos comparados con un " prescripción" estándar; (SP) y evaluar si los efectos de esta intervención sobre síntomas clínicos y resultados adversos se relacionó con el uso antibiótico. Diseño, lugar y pacientes del estudio: se realizó un ensayo clínico controlado conducido entre el 12 de julio de 2004 y 11 de julio de 2005. Niños con OMA entre 6 meses a 12 años evaluados en un departamento de emergencias fueron asignados aleatoriamente a recibir una prescripción diferida de antibióticos o prescripción estándar. Todos los pacientes recibieron ibuprofeno y gotas analgésicas óticas para el uso en su domicilio. Un asistente de investigación (ciego respecto al grupo asignado) realizó entrevistas estructuradas telefónicas diferidas a los 4 a 6 días, 11 a 14 días, y 30 a 40 días posteriores a la inscripción para determinar resultados. Principal resultado evaluado: utilización de prescripción antibiótico y curso clínico. Resultados: 283 pacientes fueron seleccionados al azar al grupo de prescripción diferida (n = 138) o al grupo de prescripción estándar (n = 145). Substancialmente más padres del grupo de prescripción diferida no utilizaron la prescripción antibiótico (el 62% contra el 13%; P< 0.001. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la frecuencia de fiebre, otalgia, o visitas imprevistas para la asistencia médica. Dentro del grupo de prescripción diferida, la fiebre (riesgo relativo [RR], 2.95; intervalo de confianza del 95% IC 1.75 ‐ 4.99; P <0.001) y la otalgia (RR, 1.62; IC 95% 1.26 – 2.03; P <0.001), estuvieron asociadas a la utilización de la prescripción. Conclusión: la utilización de prescripción de la prescripción diferida redujo substancialmente el uso innecesario de antibióticos en niños con OMA, valorados en un departamento de emergencias y puede ser una alternativa al uso rutinario de los antimicrobianos. EFICACIA DE IBUPROFENO Y PARACETAMOL COMO ANTITÉRMICOS Carabaño Aguado I, y cols. An Pediatr (Barc) 2005; 62:117‐22. Objetivo: el objetivo del estudio es analizar comparativamente la eficacia de Ibuprofeno y paracetamol, y evaluar la posible repercusión sobre la misma de sexo, peso, talla y enfermedad subyacente. Pacientes y métodos: se recogieron datos de filiación de 166 niños con temperatura axilar igual o superior a 38º C. SE administraron 15 mg/kg de paracetamol a 80 de ellos y 7 mg/kg de Ibuprofeno a 86. Se escogió después la temperatura que presentaban a los 60, 120, 180 y 240 minutos de su administración. Resultados: Ibuprofeno y paracetamol consiguieron dejar afebriles en algún momento del estudio al 90 % de los niños. El 74% de los pacientes permanecieron afebriles 4 hs después de administrarlos, en la muestra global, las temperaturas www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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obtenidas con ibuprofeno frente a paracetamol fueron: 37.66 ± 0.73 frente a 37.80 ± 0.65 (p=0.22) a la hora de su administración; 37.09 ± 0.83 frente a 37.29 ± 0.71 a las 2 hs; 37.12 ± 1.05 frente a 37.28 ± 0.87 (p=0.64) a las 3 hs 37.40 ± 1.12 frente a 37.46 ± 1.00 (p=0.72) a las 4 hs. La máxima velocidad de descenso se alcanzó durante los primeros 60 minutos (‐1.32 ± 0.83 para ibuprofeno frente a paracetamol; p =0.10). En cuanto al factor edad, en los niños de edad comprendida entre los 5 y 12 años se lograron temperaturas significativamente menores con ibuprofeno que con paracetamol (38.00 ± 0.65 frente a 37.45 ± 0.43 [p=0.02] en la primera hora; 36.71 ±0.66 frente a 37.60 ± 0.93 [p=0.01] en la segunda hora; 36.80 ± 0.79 frente a 37.67 ± 1.12 [p=0.03] em la tercer hora). El análisis de datos en función del peso, sexo y enfermedad no mostró diferencias significativas. Conclusiones: Ibuprofeno y paracetamol demostraron ser efectivos a la hora de descender la temperatura. Ambos fármacos mostraron una eficacia antitérmica similar, salvo en los niños mayores de 5ª años, donde se demostró mayor eficacia con ibuprofeno, peso, sexo y enfermedad de base no determinaron diferencias de eficacia. Elaboración: Plaza Díaz María de la Cruz, Roitter Claudia, Aguirre Jorge, López Ana Cristina, García Adelaida, Cecchetto Eugenio, Bernet Jorgelina, Castelari Natalia. Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos. Escuela de Salud Pública. Universidad Nacional de Córdoba
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