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Universidad de Buenos Aires
Facultad de Medicina
II Cátedra de Farmacología
Prof. Dr. Roberto Diez
Turno Jueves 17 a 21 hs
GUIA DE TRABAJOS PRÁCTICOS
Módulo Quimioterápicos I
Programa
GENERALIDADES DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO.
Concepto de quimioterápico por contraposición a antiséptico o desinfectante. Concepto de
antibiótico. Concepto de espectro y espectro útil. Determinación de la susceptibilidad de los
microorganismos a distintos quimioantibóticos: antibiograma. Concepto de CIM y CBM y su
relación con el tipo de acción del quimioterápico (por ej. bacteriostático vs. bactericida).
Relación entre efecto y presencia del quimioantibiótico; efecto post-antibiótico. Clasificación
de los quimioantibióticos en base a su mecanismo de acción y a su estructura química.
Resistencia: concepto, diferencia entre primaria y adquirida, mecanismos más frecuentes de
resistencia (mecanismos bioquímicos de resistencia y formas de transmisión de los mismos).
Papel del uso de antibióticos en la aparición, selección y mantenimiento de cepas resistentes
de bacterias, virus, hongos y protozoarios.
1° PARTE  LACTAMICOS.
Antibióticos ß-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas, otros. Mecanismo general de acción
antibacteriana. Penicilina G como prototipo del grupo. Limitaciones para su empleo,
incluyendo efectos adversos (enfatizando las reacciones de hipersensibilidad, especialmente
las anafilácticas). Otras formulaciones o drogas desarrolladas para resolver cada una de ellas.
Penicilina benzatínica: duración de efecto (como beneficio) y fluctuaciones de los niveles
plasmáticos (como limitación) para su empleo en terapéutica. Fenoximetilpenicilina:
justificación de su empleo y utilidad terapéutica. Penicilinas de espectro ampliado: ampicilina,
amoxicilina (comparación entre ambas), Penicilinas resistentes a ß-lactamasas: meticilina
(justificación de su empleo exclusivamente in vitro para caracterizar resistencia bacteriana),
dicloxacilina. Inhibidores de ß-lactamasa como alternativa: ácido clavulánico y sulbactam;
forma de utilización, efectos adversos. Otras penicilinas relevantes: azlocilina, piperacilina,
etc. En todos los casos, comparación con penicilina G en términos de espectro útil, modo de
utilización y efectos adversos (propios o asociados, por ej. sobrecarga de sodio en algunos
preparados).
2° PARTE  LACTAMICOS.
Cefalosporinas: similitudes con penicilinas. Clasificación en generaciones, justificando la
escasa utilidad de la misma. Prototipos: cefalotina (analizada como ejemplo de cefalosporinas
en general y de cefalosporinas de primera generación en particular), cefalexina, cefoxitina,
ceftriaxona, cefalosporinas anti-Pseudomonas (ceftazidima, cefoperazona, etc.), cefixima. En
todos los casos, comparación con cefalotina en términos de espectro útil, modo de utilización
y efectos adversos.
Otras drogas que actúan sobre PBP: imipenem (diferencias con ß-lactámicos en espectro útil,
efectos adversos y costo; meropenem: sólo comparación con imipenem en relación a sus
efectos adversos y costo). Aztreonam (sólo espectro útil y efectos adversos).
AMINOGLUCOSIDOS
Gentamicina como prototipo general, estreptomicina como prototipo de aminoglucósidos
activos contra Mycobacterium tuberculosis (se analizarán en la clase de micobacterias).
Mecanismo de acción, espectro útil, resistencia, farmacocinética, efectos adversos.
Modalidades de uso sistémico y local (digestivo, dermatológico, incluyendo preparados
óticos, etc.), diferenciando las drogas más usadas en cada caso.
Espectinomicina: espectro útil, modalidad de utilización. Diferencias con otras drogas para el
tratamiento de las gonococcias. Generalidades del tratamiento de las infecciones venéreas.
GLICOPEPTIDOS
Vancomicina: mecanismo de acción, espectro útil, farmacocinética, efectos adversos
(empleado por vía sistémica y por vía oral ¿existe esta vía para la vancomicina?). Utilidad
clínica de vancomicina como antibiótico de uso restringido. Resistencia a vancomicina:
mecanismo de producción y su magnitud como problema actual y futuro.
QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA Y LINEZOLID
Espectro e indicaciones, vía de administración, interacciones y reacciones adversas.
QUINOLONAS
Concepto del grupo. Ciprofloxacina como modelo del grupo. Mecanismo de acción y espectro
útil. Farmacocinética. Efectos adversos. Otras quinolonas, diferenciando fluoradas
(ciprofloxacina, norfloxacina, pefloxacina, etc.) de no fluoradas (ácido nalidíxico). Para todas,
comparación con ciprofloxacina en términos de farmacocinética y efectos adversos
(incluyendo las recientes advertencias, por ej. tendinitis o suspensión de trovafloxacina).
Modalidades usuales de administración. Diferencias en espectro de las más nuevas.
MACRÓLIDOS
Concepto del grupo. Eritromicina como modelo. Mecanismo de acción y de resistencia,
espectro útil, farmacocinética y efectos adversos. Interacciones medicamentosas relevantes
(enfatizar astemizol, terfenadina y cisaprida, en cuanto a riesgo cardiovascular). Otros
macrólidos: azitromicina y claritromicina, enfatizando las diferencias farmacocinéticas y de
espectro, y las similitudes y diferencias en efectos adversos e interacciones.
TETRACICLINAS
Concepto del grupo. Doxiciclina como modelo del grupo: mecanismo de acción y resistencia,
espectro útil, farmacocinética, efectos adversos. Otras tetraciclinas: minociclina,
demeclociclina, tigeciclina, otras, en comparación con doxiciclina. Grupos especiales de
riesgo para sus efectos adversos: ancianos, niños, embarazadas. Usos actuales y justificación
de la tendencia descendente del mismo.
SULFONAMIDAS
Concepto del grupo, mecanismo de acción y de resistencia. Diferenciación de sulfonamidas
absorbibles y no absorbibles. Sulfametoxazol como ejemplo del grupo. Farmacocinética.
Efectos adversos, incluyendo factores que aumentan los riesgos (pH ácido urinario, infección
por HIV, etc.). Fundamento de su potenciación con trimetoprima. Particularidades del
cotrimoxazol con respecto al sulfametoxazol. Espectro útil de sulfonamidas y de
cotrimoxazol, diferenciando tratamiento y profilaxis.
CLORANFENICOL
Mecanismo de acción. Efectos adversos, enfatizando síndrome gris y toxicidad hematológica.
Usos terapéuticos actuales.
LINCOSAMINAS
Drogas relacionadas por su mecanismo de acción con los macrólidos: azúcares complejos
(Clindamicina como modelo): espectro útil, farmacocinética, efectos adversos, modo de
administración. Usos más frecuentes.
METRONIDAZOL
(y otros nitroimidazoles): espectro entre los protozoarios y bacterias. Reacciones adversas,
interacción con alcohol
DROGAS EMPLEADAS EN TRATAMIENTO DE LA TBC, LEPRA Y
MICOBACTERIAS ATÍPICAS:
TBC: Generalidades (incluyendo particularidades de las micobacterias que dificultan su
tratamiento), epidemiología, clasificación de las drogas utilizadas en el tratamiento según
balance costo-beneficio. Drogas de primera y segunda línea. Modelos a conocer en detalle:
rifampicina, isoniazida, etambutol, pirazinamida, estreptomicina. Hincapié en drogas de
primera línea y los efectos adversos producidos, incluyendo factores de riesgo para cada uno
de ellos. Interacciones medicamentosas (de base farmacocinética o farmacodinámica) de
rifampicina, isoniazida y estreptomicina. Drogas utilizadas en el complejo MAC
(micobacterium avium complex). Rifabutina.
LEPRA: Generalidades. Utilización de drogas según la OMS para pacientes oligobacilares y
multibacilares. Drogas utilizadas en los episodios reaccionales. Talidomida.
Trabajo Practico de Antimicrobianos
Generalidades, -lactámicos, Aminoglucósidos.
1) Complete:
Cocos
Aerobios
Bacilos
Cocos
Bacilos
Anaerobios
Gram 
Gram (-)
2) Complete el siguiente cuadro
Administración Mecanismo
Espectro útil
Distribucion
de Accion y
Metabolismo
de resistencia
Excrecion
Penicilina G
Penicilina V
Ampicilina
Ampicilinasulbactam
Amoxicilina
AmoxicilinaClavulánico
Piperacilina
PiperacilinaTazobactam
Indicaciones
Efectos
Adversos
3) Un antibiótico X posee una CIM:20 mcg/ml y una CBM: 200 mcg/ml. Al máximo de
dosis que puede ser administrado, alcanza un pico plasmático de 60 mcg/ml.
a) ¿Es una droga bactericida o bacteriostática?
b) ¿Podría administrarse para tratar una bacteriemia en un pacientes con agranulocitosis?
4) Un niño de 8 años presenta un celulitis en brazo con múltiples lesiones de rascado. ¿Qué
antibiótico beta-lactámico indicaría y por qué?
5) Un paciente internado en UTI en asistencia respiratoria mecánica, cursó una sepsis
intrahospitalaria, por lo que fue tratado con antibióticos. Mejora y se intenta destetarlo, por lo
que se comienza con prueba de Tubo en T intermitente. Durante las mismas, se constatan
apneas prolongadas. El médico comenta que podría deberse al antibiótico.
a) ¿De qué antibiótico podría tratarse?
b) Explique el posible efecto adverso
6) Un paciente ingresa a terapia intensiva por un accidente cerebrovascular. Luego de 7 días
de asistencia respiratoria mecánica comienza con fiebre, rales, aumento de secreciones,
infiltrado nuevo en Rx de Tórax y empeoramiento gasométrico
a) Cuál es su diagnóstico presuntivo.
b) Cuáles son las etiologías probables.
c) Qué tratamiento indicaría. Enumere las diferentes opciones.
7) Paciente de 33 años que de edad que cursa su 30ª semana de embarazo, comienza con
disuria, polaquiuria y fiebre. Se constata infección urinaria.
a) ¿Qué antibióticos pueden utilizarse en esta paciente?
8) ¿Los aminoglucósidos, pueden administrarse por vía oral en algún caso?
Trabajo práctico de Macrólidos, Tetraciclinas, Quinolonas, Glicopéptidos
1) Un paciente de 25 años de edad, de sexo masculino, consulta por fiebre y tos de 4 días de
evolución, con expectoración mucosa escasa. En base a lo ya mencionado y la placa de tórax
se diagnostica neumonía. No se puede obtener muestra de esputo.
a) ¿Cuáles son los agentes etiológicos más probables de la neumonía adquirida en la
comunidad de acuerdo a la edad y comorbilidades?
b) ¿Qué agentes cubren satisfactoriamente a esos patógenos? ¿Cuál o cuáles elige en cada
caso?
El paciente es tratado con el esquema apropiado y evoluciona bien, pero días después de
comenzar el tratamiento, desarrolla un rash alérgico y es medicado con terfenadina
c) ¿Qué esquema utilizó en este caso?
d) ¿Qué es la terfenadina?
e) ¿Qué cuadro grave puede ocurrir con dicha asociacion?
2) Una paciente de 22 años concurre a la guardia del hospital por dolor en hipogastrio de 12 hs
de evolución, que no calma con analgésicos comunes, asociado a fiebre. Al interrogatorio
refiere múltiples parejas sexuales (usa preservativo ocasionalmente) y consumo de drogas. Al
examen físico se constata dolor pelviano a la palpación y a la movilización cervical, Tº axilar
39ºC, leucocitosis en el laboratorio y masa inflamatoria en la ecografía.
a) ¿Cuál es su diagnóstico presuntivo?
b) Cuáles son los agentes etiológicos más frecuentes
c) ¿Qué antibióticos utilizaría?
3) En un niño con fibrosis quística, que hace neumonía a repetición se aisla Pseudomona
aeruginosa. ¿Qué antimicrobiano podría indicar si quiere hacer un tratamiento por vía oral?
4) Un paciente con EPOC tratado con teofilina presenta un cuadro infeccioso y se medica con
ciprofloxacina presentando náuseas, vómitos, irritabilidad, insomnio y taquicardia, típicos
signos de toxicidad por teofilina. ¿Cómo puede explicarse el caso?
5) Un paciente con insuficiencia renal grave, en plan de diálisis, hace una artritis séptica a
Staphilococcus aureus meticilino resistente (SAMR)
a) ¿Qué antimicrobiano elegiría en primer lugar? ¿Cómo lo indicaría?
b) ¿Qué otras opciones conoce?
6) Un paciente con una osteomielitis ha sido tratado con vancomicina, ahora puede externarse
pero requiere continuar con la medicación, ¿Qué antimicrobiano podría indicarse?
7) Una paciente está cursando su semana 24 de embarazo, y el urocultivo de control arroja
como resultado una concentración de 100.000 UFC/ml en 2 muestras distintas de orina, sin
signos de infección urinaria.
a) ¿Haría algo?
b) ¿Qué?
c) ¿Qué casos de bacteriuria asintomática se benefician con los ATB?
Caso clínico:
UNA NIÑA DE 12 AÑOS CON FIEBRE Y COMA
Modificado de: Case 38-2003: a 12-year old girl with fever and coma.
NEJM on June 26, 2004
Una niña de 12 años ingresa al hospital debido a fiebre, vómito y trastorno de la conciencia.
Ella había estado bien hasta una semana que comenzó con tos, rinorrea y dolor de garganta
habiendo sido medicada con amoxicilina 1 g / día más un preparado de pseudoefedrinabromhexina y codeina.
Ingresa al departamento de emergencias (6 PM). Se encontraba alerta, Tº 39.2 ºC, FC 121, TA
135/75, SpO2 38%. Se realizaron los siguientes estudios:





Laboratorio: HTO 39 / GB 41.600 / Plaquetas 430.000
Función renal, ionograma, hepatograma, proteinograma: rango normal.
Test para gonadotrofina corionica humana: negativo.
Rx torax, sedimento urinario y ECG normales.
Screening de sustancias de abuso: negativo
Aproximadamente 75 minutos después (todavía en la guardia) comenzó abruptamente con un
quejido, seguido de trastorno del estado de conciencia, flexión de codos y extensión de
rodillas y mirada fija (DECORTICACION). Se administró un litro de solución fisiológica y
lorazepam en forma IV. A las 8 PM persistiendo en coma se decidió la intubación orotraqueal.
Se tomaron muestras de hemocultivos por 2 y se inyectó vancomicina 1g y ceftriaxona 2 g en
forma EV. Se decide el pase a UTI.
En su historia clínica se constatan varias miringotomias y una urticaria después de recibir
Amoxicilina (no había familiares)
Evoluciona con midrisis bilateral, reflejo fotomotor lento, reflejo corneano negativo, sin
respuesta motora. Se decidió la realización de una punción lumbar. Previamente se realizó una
TAC de encéfalo (10 PM) que no evidenció signos que la contraindiquen.
LCR:
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





Glucosa < 34 mg%
Proteinas > 220 mg% (2.2 g/l) (normal: hasta 0.45 g/l)
Células: 2000 con 1180 neutrófilos
Tinción gram: no evidenció bacterias
Tinta china: negativa
Zhiel nielsen: negativo
PCR para Virus herpex simple: negativo
Continuó en terapia con un esquema de Vancomicina, ceftriaxona, trimetoprimasulfametoxazol, aciclovir, fenobarbital y manitol.
Aproximadamente 8 AM varias lesiones purpúricas menores de 1 cm en hemitorax derecho
aparecieron.
A las 9 AM falleció de shock séptico.
A las 48 hs se evidenció un cultivo de LCR positivo para Neisseria meningitidis sensible a
penicilinas.
Conteste:
1) Ud qué opina de la asociación inicial amoxicilina, bromexina, pseudoefedrina y codeína?
2) ¿En que paciente pensaría Ud. que es portador de una meningitis?
3) Brevemente nombré los patógenos causante de meningitis por grupos etarios.
4) ¿De acuerdo a la edad de la niña (y suponiendo que se sospecho meningitis, aunque no
parece en este caso, al menos al inicio), estuvo bien el esquema antibiótico?
5) ¿Por qué se uso la vancomicina?
6) ¿De que depende la eficacia de un antibiótico en el LCR?
7) ¿Hubiese agregado otro fármaco más antibiótico o no para tratar una meningitis? ¿Porqué?
8) Si el LCR se esteriliza a las 48-72 hs de iniciado el tratamiento antibiótico...¿Porqué
entonces hay pacientes que no mejoran?
9) ¿Existe alguna asociación no recomendada entre Vancomicina y dexametasona?
10) ¿La paciente era alérgica a amoxicilina (urticaria), estuvo bien la administración de una
cefalosporina?
11) ¿Indicaría algún antibiótico al médico que realizó la intubación orotraqueal?
12) ¿Estuvo bien haber realizado la Punción lumbar con tanta demora y recién después de una
TAC?
Trabajo
Práctico
Antimicobacterianos.
Sulfonamidas,
Trimetoprima,
Antianaerobios,
1) Una paciente de 42 años cursando el segundo día post-operatorio de una peritonitis
secundaria a perforación apendicular está medicada con ampicilina, metronidazol y
gentamicina.
a) Indique el por qué de tal elección.
b) Nombre otras combinaciones de antibióticos posibles para el tratamiento de peritonitis
secundarias
2) El ginecólogo le indica a una mujer con flujo vaginal un antimicrobiano oral, que también
debe tomar la pareja, y le aclara sobre una restricción alimentaria.
a) ¿Qué le habrá prescripto?
b) ¿Cuál será la restricción?
3) Un paciente de 30 años, adicto a drogas intravenosas, con serología positiva HIV, en quien
se diagnostica una neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), se encuentra recibiendo
medicación habitual para esta patología. Consulta por presentar fiebre, malestar general,
sindrome periorificial compatible con Steven-Johnson.
a) ¿Qué medicación sospecha que estaba recibiendo?
b) ¿Qué otros efectos adversos podrían aparecer dada la dosis requerida para tratar dicha
infección? En caso de ocurrir, ¿cómo lo trataría?
c) ¿Qué otros esquemas para tratamiento de esta infección conoce?
4) Un paciente en tratamiento por TBC pulmonar con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y
etambutol presenta una alteración del hepatograma.
a) ¿Qué conducta adoptaría?
5) Se indica tratamiento antituberculoso a un paciente alcohólico.
a) ¿Qué precauciones deben adoptarse?
6) Se diagnostica TBC en un paciente en base a la clínica, antecedentes, placa y esputo BAAR
. Se cita a la esposa, con la que convive al servicio de prevención y promoción de la salud.
Se le realiza PPD y Rx de Tx. ¿Cuál sería la conducta a seguir dependiendo de los resultados?
7) ¿Cuáles son las causas asociadas a la aparición de Micobacterium tuberculosis
multirresistente a drogas (TBC MR, o en inglés MDR TB)?
Para contestar en su casa
1) ¿Qué transtorno metabólico se asocia al uso de pirazinamida?
2) ¿Cómo puede asegurar que el paciente ingirió su dosis diaria de rifampicina?
3) Confeccione una lista con esquema y duración del tratamiento para TBC dependiendo de
la localización.
4) ¿Qué antimicrobianos de los estudiados hasta ahora alcanzan concentraciones útiles en
LCR, con meninges inflamadas o no?
A modo de repaso...
Complete el siguiente cuadro enumerando todos los antimicrobianos útiles para el tratamiento
de:
GERMEN
Pseudomona aeruginosa
SAMR
Enterococo
Neumococo
Acinetobacter
Anaerobios
ATB UTILES
Lancet 1999; 354: 943-5
“Siga tomando hasta terminar el tratamiento... o no?”
La información sobre drogas antibióticas y las instrucciones para su uso apropiado usualmente incluyen un
mandato de cumplir la duración estipulada del tratamiento. Esto se encuentra en todos los folletos y prospectos
destinados a pacientes, algunos de los cuales seleccionan el punto para mayor énfasis con negrita o mayúsculas.
“Siga tomando hasta terminar el tratamiento” es un dogma ampliamente difundido en la práctica médica. Las
supuestas razones para terminar el tratamiento, en su duración estipulada, son que el paciente no se recuperará o
recaerá si no termina el tratamiento y que completar el tratamiento combate la emergencia de resistencia a
antibióticos en el microorganismo causal. Ambas suposiciones son altamente discutibles. Hay muy poca
evidencia de la duración óptima del tratamiento antibiótico de muchas infecciones. Y tratamientos más cortos
que los convencionalmente recomendados son frecuentemente apropiados. La otra razón para completar el
tratamiento –que se combate la resistencia- es raramente válida; al contrario, la resistencia a antibióticos es más
probablemente generada por tratamientos antibióticos largos que cortos.
¿Qué tan largo debe ser un tratamiento antiinfeccioso?
Para unas pocas infecciones, hay ensayos completamente validados que proveen sólida evidencia sobre la
duración apropiada del tratamiento. Claramente, la mejor evidencia es la disponible sobre el tratamiento de la
tuberculosis1, pero también se ha establecido la duración óptima de otras varias infecciones importantes –como
ser gonorrea2 y endocarditis infecciosa3. Para muchas infecciones, sin embargo la duración óptima del
tratamiento es desconocida. Particularmente dentro de los usos de los antibióticos los más comunes son
infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, que tomadas en conjunto representan el 75 % de las
prescripciones ambulatorias4, para estas infecciones existen grandes incertidumbres y variadas opiniones acerca
de la duración del tratamiento. De hecho, en algunos síndromes se disputa si es que los antibióticos son
necesarios o no.
Hay mucha controversia sobre el tratamiento de la otitis media en niños. 5, 6 La mayoría de los niños británicos
con diagnóstico de otitis media reciben antibióticos, y en los USA esta patología es la indicación de antibióticos
más común en pacientes ambulatorios. Por el contrario, los antibióticos no se usan rutinariamente en Países Bajos
o Islandia, y hay evidencia de varios ensayos que los antibióticos proveen un beneficio escaso o nulo en esta
patología.7 En cuanto a la duración del tratamiento, varios ensayos han demostrado que tratamientos de 2,3,5,y
10 días de duración son igualmente efectivos entre sí (o, presumiblemente igualmente inefectivos)
Similares dudas han surgido en la sinusitis aguda. Algunos ensayos controlados han mostrado un beneficio con
antibióticos, 8 pero 3 días de tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol fueron tan efectivos como 10 días.9
Otros ensayos han concluído que no brinda ninguna ventaja su uso y en un estudio10 28% de grupo activo tuvo
efectos adversos, en comparación con un 9% en el grupo placebo. Hay también cierta disputa sobre el
tratamiento de la faringitis. Little y col. no encontraron diferencia entre no administrar antibiótico, administrar 10
días de antibiótico o sólo administrar antibiótico si los síntomas no habían remitido luego de 3 días. 11 Pero visto y
considerando que los antibióticos tienen un beneficio establecido en las faringitis estreptocócicas, 12 el problema
consiste en cómo identificar estas infecciones bacterianas.
Se podría suponer que las guías (guidelines) de tratamiento estarían más firmemente establecidas en las
infecciones más serias, pero la más amplia brecha en la evidencia sobre duración del tratamiento se encuentra en
la neumonía y otras infecciones del tracto respiratorio inferior.
Las infecciones agudas del tracto respiratorio inferior son causadas por muchos microorganismos diferentes y
varían ampliamente en severidad, especialmente entre diferentes grupos etarios y condiciones sociales. Un
diagnóstico causal es raramente alcanzado, incluso cuando, como en la neumonía intrahospitalaria, la toma de
muestra invasiva está disponible.
Consecuentemente, los ensayos controlados están llenos de dificultades y las recomendaciones de tratamiento
son vagas. Un libro de texto estándar13 dice sobre las bronquitis reagudizadas “El tratamiento se administra
usualmente por aproximadamente 7 días o hasta que el paciente mejora y el esputo deja de ser purulento” y sobre
la neumonía “Los antibióticos se administran tradicionalmente por 7-10 días en neumonías no complicadas pero
la duración del tratamiento se guía mejor por la mejoría clínica”.
Algunos ensayos14 comparan un tratamiento corto de un antibiótico nuevo con un tratamiento “tradicional” de 10
días con un agente más establecido, pero tales comparaciones no aclaran, por supuesto, si un tratamiento corto
del agente más antiguo no hubiera sido igual de efectivo.
La duración óptima del tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior es especialmente importante
en los países en desarrollo, con una alta prevalencia de neumonías que amenazan la vida, pobre acceso a recursos
y limitados presupuestos para drogas.15 Esto fue reconocido muchas décadas atrás, cuando varios estudios
describieron tratamientos antibióticos monodosis (“stosstherapy”) para la neumonía lobar, con el fin de evitar la
hospitalización, 16,17 y alcanzaron resultados tan buenos como los de la terapia estándar. La OMS está
actualmente diseñando ensayos de tratamiento cortos para las infecciones respiratorias bajas y la meningitis
(Martin Weber, WHO, Geneva, Switzerland).
La infección del tracto urinario es otra indicación común de antibióticos, y aquí por lo menos la evidencia a favor
de tratamientos más cortos de quimioterapia para las infecciones agudas no complicadas ha sido importantemente
consolidada.18 El UK Standing Medical Advisory Committee ha recomendado específicamente en su reporte que
el tratamiento de estas infecciones debe limitarse a 3 días,19 y el British National Formulary incluye dentro de
sus recomendaciones un tratamiento de 2 dosis de amoxicilina.
La duración del tratamiento sigue siendo incierta para muchas infecciones intestinales. En la shigellosis, una
única dosis de tetraciclina demostró ser efectiva20 cuando el aislamiento era susceptible a este agente. Más
recientemente, ciprofloxacina en una o dos dosis fue tan efectiva como un tratamiento de 5 días con el mismo
agente para la mayoría de las formas de disentería bacilar. Sin embargo, para la enfermedad causada por Shigella
dysenteriae tipo 1, el tratamiento corto fue inferior al esquema de 10 dosis.
Similar incertidumbre prevalece en la meningitis bacteriana, a pesar de ser sus causantes conocidos y su
diagnóstico relativamente fácil. En la meningitis meningocócica, por ejemplo, la duración del tratamiento con
quimioterapia convencional ha variado de 4 a 14 días, mientras que en algunas áreas de Africa se ha obtenido
éxito con 1 o 2 dosis de cloranfenicol en suspensión oleosa.22 Aunque los tratamientos más cortos son apropiados
para la infección meningocócica, ya que el microorganismo es rápidamente eliminado por un antibiótico
adecuado, la duración mínima efectiva de tratamiento para la meningitis neumocócica y por Haemophilus
influenzae sigue sin aclararse. El valioso examen histórico de Radetsky muestra cómo la duración del tratamiento
en la meningitis bacteriana ha sido determinada por costumbre y por criterios clínicos de dudosa relevancia más
que por evidencia objetiva.23
Tratamientos y resistencia a antibióticos
La resistencia a veces surge durante en tratamiento cuando mutantes resistentes estaban previamente presentes en
una pequeña proporción de la población bacteriana se vuelven dominantes como resultado de la presión selectiva
por el uso del antibiótico. El ejemplo histórico es el de la resistencia a estreptomicina en los ensayos de drogas
antituberculosas del primer Medical Research Council.24 Sin embargo, contrariamente a la creencia popular, la
emergencia de resistencia en el patógeno blanco bajo tratamiento no es común sino que se ve especialmente en
infecciones crónicas y severas y particularmente con algunos pares antibiótico-bacteria, tales como quinolonas o
ácido fusídico en infecciones estafilocócicas, cefalosporinas en algunas infecciones por gram negativos y
rifampicina en infecciones por muchas especies bacterianas. Un extenso análisis de 173 estudios que
involucraron 14000 pacientes25 mostró que se desarrolló resistencia intratratamiento en un 5-6% de los
tratamientos en total, pero con una prevalencia significativamente más alta en patologías crónicas como la
infección por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. Sin embargo los autores reconocen
que estas tasas pueden estar falsamente aumentadas porque habitualmente es imposible distinguir entre el
desarrollo de resistencia en un patógeno previamente susceptible, y la infección cruzada con una nueva cepa
resistente de la misma especie, un hecho común en las infecciones hospitalarias.
De mucha mayor importancia dentro del problema mundial de la resistencia a antibióticos es el proceso que
involucra la transferencia horizontal de genes de resistencia (por varios mecanismos) desde microorganismos
portadores a bacterias susceptibles. Estos procesos, importantes en la evolución bacteriana, tienen lugar en
ecosistemas humanos o animales, tales como el intestino, piel y tracto respiratorio superior. La exposición de
estos ecosistemas a antibióticos ejerce una fuerte presión selectiva a favor de la dominancia de microorganismos
resistentes a su acción.26 Los genes de resistencia pueden entonces ser transferidos desde microorganismos
comensales a potenciales patógenos. Hay muchos ejemplos –resistencia a múltiples drogas en patógenos
entéricos como salmonellae, resistencia a penicilina en pneumococci, y resistencia a vancomicina en enterococos.
En tales casos, la enfermedad es causada por cepas ya resistentes del patógeno blanco debido a intercambios
genéticos previos. Está bien establecido que la flora comensal cambia rápidamente luego de un tratamiento
antibiótico y que los aislamientos resistentes aumentan en la flora residual, 27 de tal forma que los tratamientos
antibióticos prolongados o repetidos inevitablemente proveen una presión selectiva a favor de la emergencia de
cepas resistentes.
Discusión
¿Cómo se establece la duración de un tratamiento antibiótico? Los ensayos iniciales de un nuevo agente deben
depender de criterios empíricos clínicos y de laboratorio, y los estudios más viejos están llenos de consejos de
continuar el tratamiento antibiótico hasta que el paciente esté afebril por un cierto número de días, o hasta que los
tests de laboratorio de normalicen. Hay un deseo genuino de no subtratar una infección seria y, una vez que una
cierta duración de tratamiento ha mostrado ser efectiva, se necesitarían grandes nuevos ensayos para comparar
diferentes duraciones de la terapéutica. El fabricante, habiendo completado el largo y costoso proceso para llegar
a la aprobación de venta, presumiblemente no se inclina hacia emprender nuevos ensayos, y tratamientos más
cortos también llevan a menores ventas.
El uso de criterios clínicos y de laboratorio como evidencia de erradicación del microorganismo causal, y para
discontinuar el tratamiento se basa en una premisa sesgada –que los cambios inflamatorios indicados por
hallazgos clínicos y de laboratorio están directamente relacionados a la presencia del microorganismo causal. En
la meningococia, por ejemplo, el microorganismo es rápidamente eliminado por cualquier quimioterapia
apropiada, pero los eventos inflamatorios evocados por éste continúan hasta causar serias consecuencias clínicas
mucho después de que el microorganismo ha sido erradicado y los cambios en el líquido cefalorraquídeo
perduran largamente más que la infección activa.28 No hay razón para creer que en otras infecciones agudas los
marcadores inflamatorios están mejor correlacionados con la continua presencia del microorganismo
Por lo tanto hay una gran necesidad de mejorar nuestra base de evidencia sobre la duración apropiada de la
terapia para ciertas infecciones y grupos de pacientes. El reporte del Standing Medical Advisory Committee, The
Path of Least Resistance, 19 un comprehensivo análisis sobre la resistencia a antibióticos, nota la falta de
evidencia disponible en este importante tópico, señalando que “... los regímenes varían grandemente de un
hospital a otro, frecuentemente sin racionalidad que lo sustente”. En la meningitis, por ejemplo sería erróneo
suponer que el tratamiento corto apropiado para la enfermedad meningocócica podría ser usado para otras
meningitis de otras causas, en las que el microorganismo no se erradica tan fácilmente. Incluso en una infección
causada por el mismo grupo de microorganismos, hay diferencias en la respuesta al tratamiento, tal como lo
muestra el ejemplo de la shigellosis21. Un problema especialmente relevante en un amplio rango de enfermedades
respiratorias, es que un síndrome común tal como faringitis, sinusitis o bronquitis puede ser causado por
diferentes patógenos; algunos de estos síndromes se benefician con tratamiento antibiótico, mientras que otros
no. La duración óptima de tratamiento podría establecerse más prontamente si tales subgrupos pudieran ser
delineados y seleccionados para ensayos clínicos. Esto podría pronto ser alcanzable como resultado de los
avances en diagnóstico rápido, y del actual interés de la microbiología en “testear cerca del paciente”. 29 Mientras
tanto, sería sensato ver a los tratamientos “estándar” con cierto escepticismo, y acortarlos cuando la respuesta del
paciente lo permita. La mayoría de los patógenos resistentes se originan de transferencias genéticas anteriores en
la flora comensal y, visto que la prevalencia de resistencia en esta población se relaciona a la presión selectiva
ejercida por los antibióticos, tratamientos más largos significan aumento de la resistencia. La emergencia de
resistencia en el microorganismo causal bajo tratamiento es poco común. Tal vez el reconocimiento temprano de
este tipo de resistencia, en ensayos de monoterapia de la tuberculosis, llevó a una falsa impresión sobre su
frecuencia. Incluso en aquellas infecciones en las cuales el par antibiótico-bacteria es particularmente propenso al
desarrollo de resistencia, el concepto de que “seguir tomando hasta terminar el tratamiento” erradicará al
patógeno antes de que surja resistencia es en sí erróneo, ya que la resistencia tiende a surgir especialmente
cuando la erradicación es difícil.
Parece paradójico que, a pesar del actual ímpetu hacia políticas más restrictivas en el uso de antibióticos, un
mandato de completar el tratamiento es tan comúnmente invocado y ampliamente creído.
Tratamientos antibióticos innecesariamente largos incrementan el riesgo de efectos adversos para el paciente
individual, y contribuyen al problema global de la resistencia a antibióticos.
Referencias
1 Seaton A, Seaton D, Leitch AG, eds. Crofton and Douglas's respiratory diseases. 4th edn. Oxford: Blackwell, 1989.
2 Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease treatment guidelines. Morbid Mortal Wkly
Rep (MMWR) 1993; 42 (No RR-14): 1-102.
3 Wilson WR, Karchmer AW, Dajani AS, Taubert KA, Bayer A, Kaye D. Antibiotic treatment of adults with infective
endocarditis due to streptococci, enterococci, staphylococci and HACEK organisms. JAMA 1995; 274: 11706-13.
4 Carbon C, Bax RP. Regulating the use of antibiotics in the community. BMJ 1998; 317: 663-65.
5 Froom J, Culpepper L, Jacobs M, et al. Antimicrobials for otitis media? A review from the international primary care
net-work. BMJ 1997; 315: 98-102.
6 Hirschmann JV. Methods for decreasing antibiotic use in otitis media. Lancet 1998; 352: 672
7 Del Mar C, Glasziou P, Hayem M. Are antibiotics indicated as initial treatment for children with acute otitis media?
A meta-analysis. BMJ 1997; 314: 1516-19.
8 Wald E, Chiponis D, Ledesma-Medina J. Comparative effectiveness of amoxicillin and amoxicillin-clavulanate
potassium in acute paranasal sinus infections in children: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 1986; 77:
795-800.
9 Williams JW, Holleman DR, Samsa GP, Simel DL. Randomized controlled trial of 3 vs 10 days of trimethoprimsulfamethoxazole for acute maxillary sinusitis. JAMA 1995; 273: 1015-21.
10 Van Buchem FL, Knottnerus JA, Schrijnemaekens VJJ, Peeters ML. Primary-care-based randomised placebocontrolled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis. Lancet 1997; 349: 683-87.
11 Little P, Williamson I, Warner G, Gould C, Gantly M, Kinmonth AL. Open randomised trial of prescribing
strategies in managing sore throat. BMJ 1997; 314: 722-27.
12 Krober MS, Bass JW, Michels GN. Streptococcal pharyngitis. Placebo-controlled double-blind evaluation of
clinical response to penicillin therapy. JAMA 1985; 253: 1271-74.
13 Brewis RAL, Corrin B, Geddes DM, Gibson GS, eds. Respiratory medicine. 2nd edn. London: WB Saunders Co,
1995.
14 Gris P. Once daily 3-day azithromycin versus 10-day course of co-amoxyclav in the treatment of adults with lower
respiratory tract infections: results of a randomized double-blind comparative study. J Antimicrob Chemother 1996; 37
(suppl C): 93-101.
15 Campbell H. Acute respiratory infection: a global challenge. Arch Dis Child 1995; 73: 281-86.
16 Sutton DR, Wicks ACB, Davidson L. One-day treatment for lobar pneumonia. Thorax 1970; 25: 241-44.
17 Sibellas M. Treatment of lobar pneumonia in out-patients. Trop Med Hyg 1966; 69: 94-96 [].
18 Norrby SR. Short-term treatment of uncomplicated urinary tract infections in women. Rev Infect Dis 1990; 12: 45867.
19 Standing Medical Advisory Committee: Sub-Group on Antimicrobial Resistance. The path of least resistance.
London: Department of Health, 1998.
20 Stoker DJ. Treatment of bacillary dysentery: with special reference to stosstherapy with tetracycline. BMJ 1962; i:
1179-83.
21 Bennish ML, Abdus Salam M, Ali Khan W, Miraj Khan A. Treatment of shigellosis III. Comparison of 1 or 2 dose
ciprofloxacin with standard five-day therapy. Ann Intern Med 1992; 117: 727-34.
22 Lewis RF, Dorlencourt F, Pinel J. Long-acting oily chloramphenicol for meningococcal meningitis. Lancet 1998;
352: 823.
23 Radetsky M. Duration of treatment in bacterial meningitis: a historical inquiry. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 2-9.
24 Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council Investigation. BMJ 1948; ii: 76982.
25 Fish DN, Piscitell SC, Danziger LH. Development of resistance during antimicrobial therapy: a review of antibiotic
classes and patient characteristics in 173 studies. Pharmacotherapy 1995; 15: 279-91.
26 Levy SB. Antibiotic resistance: an ecological imbalance. In: Antibiotic resistance: origins, evolution, selection and
spread. Ciba Foundation Symposium 207. Chichester: John Wiley and Sons, 1997.
27 Hawkey PM. Resistant bacteria in the normal human flora. J Antimicrob Chemother 1986; 18 (suppl C): 133-39.
28 Schaad UB, Nelson JD, McCracken GH Jr. Recrudescence and relapse in bacterial meningitis of childhood. Pediatr
1981; 67: 188-95.
29 Bevan VM, Bullock DG, Haeney M, Dhell J. The application of near patient testing to microbiology. Commun Dis
Public Health 1999; 2: 14-21.