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ANÁLISIS CLÍNICOS/BIOQUÍMICA CLÍNICA
FUNCIÓN HEPATOBILIAR
TEMARIO UNIFICADO ANÁLISIS/BIOQUÍMICA TEMA 52 V 16
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TEMA 52 : Valoración bioquímica de la función hepatobiliar. Enzimas, pigmentos y proteínas.Tipos de
hepatopatías. Marcadores Valor semiológico y métodos de determinación.
1.-ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA
El hígado se localiza en la región del hipocondrio derecho del abdomen (no sobrepasa el límite del reborde
costal salvo en caso de hepatomegalia), llenando el espacio de la cúpula diafragmática, donde puede alcanzar
hasta la quinta costilla, y se relaciona con el corazón a través del centro frénico, a la izquierda de la cava
inferior. Su consistencia es blanda y depresible, y está recubierto por una cápsula fibrosa, sobre la cual se
aplica el peritoneo, parte de la superficie del hígado (excepto en el área desnuda del hígado, que corresponde
a su superficie postero-superior).
Aspectos generales
Forma: se compara con la mitad superior del ovoide horizontal, de gran extremo derecho, alargado
transversalmente.
Coloración: rojo pardo.
Consistencia: friable (frágil). Está constituido por un parénquima, rodeado por una fina cápsula fibrosa,
llamada cápsula de Glisson.
Longitud: en el adulto mide aproximadamente 28 por 15 cm en sentido anteroposterior, y 8 cm de
espesor a nivel del lóbulo derecho.
Peso aproximado: 1555 g, aproximadamente.
Está dividido en cuatro lóbulos:
lóbulo derecho, situado a la derecha del ligamento falciforme;
lóbulo izquierdo, extendido sobre el estómago y situado a la izquierda del ligamento falciforme;
lóbulo cuadrado, visible solamente en la cara inferior del hígado; no se encuentra limitado por el surco
umbilical a la izquierda, el lecho vesicular a la derecha y el hilio del hígado por detrás;
lóbulo de Spiegel (lóbulo caudado), situado entre el borde posterior del hilio hepatico por delante, la
vena cava por detrás.
Clínicamente, y quirúrgicamente sobre todo, se emplea el concepto de segmento hepático, basándose en las
divisiones arteriales y en el hecho de que haya pocas anastomosis entre segmentos. Si miramos por la cara
anterosuperior del hígado, podemos distinguir de derecha a izquierda un segmento posterior, en el borde del
lado derecho, seguido de un segmento anterior, un segmento medial y un segmento lateral que forma el límite
izquierdo.
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El hígado se relaciona principalmente con estructuras situadas al lado izquierdo del abdomen, muchas de las
cuales dejan una impresión en la cara inferior del lóbulo derecho del hígado.
Así, tenemos de atrás a delante la impresión cólica, la impresión duodenal, pegada a la fosa cística, y la
impresión renal, menos marcada. En la cara inferior del lóbulo izquierdo están la impresión gástrica y la
escotadura del esófago, en el borde posterior. El hígado también se relaciona anatómicamente con el
diafragma y con el corazón.
La base del hígado da entrada al hilio hepático, que no es sino la zona de entrada de la vena porta, la arteria
hepática y la salida del conducto hepático. El omento (epiplón) menor (fijado en una prominencia de la cara
inferior denominada tubérculo omental) reviste el fondo de los surcos de la base del hígado (surco del
ligamento venoso, surco del ligamento redondo) y alcanza el borde posterior de la cara inferior, donde el
peritoneo que lo recubre pasa a revestir el diafragma y la pared posterior, formando el ligamento hepatorrenal.
Por delante, el peritoneo reviste la cara diafragmática hasta su límite superior, donde salta a revestir la cara
abdominal del diafragma. Entre los dos repliegues de peritoneo que saltan de la superficie del hígado al
diafragma, queda comprendida la cara desnuda del hígado, zona en la que el peritoneo no recubre la cápsula
hepática. Por esta zona la cava inferior se relaciona con el hígado y recibe las venas hepáticas.
En la cara diafragmática se encuentra el ligamento falciforme, el cual se extiende hasta alcanzar la zona
umbilical. Por su borde libre corre el ligamento redondo del hígado (restos de la vena umbilical embrionaria).
Este resto de la vena umbilical se une a las venas subcutáneas periumbilicales que irradian desde el ombligo,
las cuales drenan en la vena ilíaca externa y finalmente en la cava inferior. En casos patológicos con
hipertensión portal estas venas se dilatan, dando lugar al fenómeno de la cabeza de Medusa.
El ligamento falciforme puede ser considerado como el resto del mesogastrio ventral (en la porción no
desarrollada del septum transversum por la invasión embrionaria del brote duodenal) que se extiende por el
mesogastrio ventral y que contribuye a la formación del hígado. Este ligamento, al llegar a la parte posterior de
la cara diafragmática del hígado, se divide en dos hojas, dando lugar al ligamento coronario (límite superior del
área desnuda del hígado). Cada una de estas hojas se dirige hacia cada uno de los bordes derecho e izquierdo
del hígado, en donde se une a la hoja peritoneal de la cara visceral del hígado, que se refleja sobre el
diafragma, formando los ligamentos triangulares derecho e izquierdo (éste último más definido que el derecho).
La estructura del hígado va a seguir las divisiones de la vena portal. Tras la división de ramos segmentarios,
las ramas de la vena porta, acompañadas de las de la arteria hepática y de las divisiones de los conductos
hepáticos, se encuentran juntas en el espacio porta (vena interlobulillar, arteria interlobulillar y conductillos
interlobulillares).HH
Circulación sanguínea del hígado
La circulación hepática es de naturaleza centrípeta y está formada por el sistema porta y la arteria hepática. El
sistema porta constituye el 70-75 por ciento del flujo sanguíneo (15 ml/min) y contiene sangre poco oxigenada y
rica en nutrientes proveniente del tracto gastrointestinal y del bazo. La circulación general depende de la arteria
hepática, rama del tronco celíaco que contiene la sangre oxigenada (irrigación nutricia).
Cada espacio porta se encuentra en la confluencia de los lobulillos hepáticos, que son formaciones más o
menos hexagonales de células hepáticas y que posee en el centro la vena centrolobulillar, cuya confluencia da
lugar a las venas hepáticas, que finalmente drenan en la vena cava inferior. Por lo tanto, la sangre rica en
nutrientes de la absorción intestinal (vena porta) y en oxígeno (arteria hepática) se mezcla en los sinusoides
hepáticos (espacios entre hepatocitos), para metabolizarlos y sintetizar las sales biliares. Fenómenos
infecciosos, tóxicos e inflamatorios, entre otros, desestructuran los lobulillos hepáticos y los espacios porta,
conduciendo a la hipertensión portal porque obstaculizan el flujo sanguíneo.
En los últimos estudios acerca de los componentes del hígado se ha encontrado que éste tiene la capacidad de
producir gastrina y ayudar al estómago en el vaciamiento gástrico, ya que posee un citocromo llamado AS*57.
Este órgano es el principal productor de la urea, la que posteriormente es excretada en los riñones.
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Drenaje linfático del hígado
El drenaje linfático del hígado corre a cargo de vasos que desembocan en la vena cava inferior o en los
ganglios hepáticos que siguen el recorrido inverso de la arteria hepática.
Inervación del hígado
El hígado recibe nervios del plexo solar, de los nervios neumogástrico izquierdo y derecho y también del frénico
derecho, por medio del plexo diafragmático. El aporte nervioso también le viene del plexo celíaco que inerva al
hepático, mezcla de fibras simpáticas y parasimpáticas. Estos nervios llegan al hígado junto a la arteria
hepática. Segrega la bilis que queda almacenada en la vesicula biliar.
Fisiología del hígado
El hígado es un órgano o víscera presente en los vertebrados y en algunos otros animales; y es, a la vez, la
glándula más voluminosa de la anatomía y una de las más importantes en cuanto a la actividad metabólica del
organismo. Desempeña funciones únicas y vitales como la síntesis de proteínas plasmáticas, función
desintoxicante, almacena vitaminas, glucógeno, entre otros para el buen funcionamiento de las defensas,
etcétera. Además, es el responsable de eliminar de la sangre las sustancias que pueden resultar nocivas para
el organismo, transformándolas en otras inocuas.
El hígado desempeña múltiples funciones en el organismo como son:
o
o
o
o
o
o
o
o
producción de bilis: el hígado excreta la bilis hacia la vía biliar, y de allí al duodeno. La bilis es
necesaria para la digestión de los alimentos;
metabolismo de los carbohidratos:
la gluconeogénesis es la formación de glucosa a partir de ciertos aminoácidos, lactato y
glicerol;
la glucogenólisis es la fragmentación de glucógeno para liberar glucosa en la sangre;
la glucogenogénesis es la síntesis de glucógeno a partir de glucosa;
eliminación de insulina y de otras hormonas;
metabolismo de los lípidos;
síntesis de colesterol;
producción de triglicéridos;
síntesis de proteínas, como la albúmina y las lipoproteínas;
síntesis de factores de coagulación como el fibrinógeno (I), la protrombina (II), la globulina
aceleradora (V), proconvertina (VII), el factor antihemofílico B (IX) y el factor Stuart-Prower (X).
desintoxicación de la sangre:
neutralización de toxinas, la mayor parte de los fármacos y de la hemoglobina;
transformación del amonio en urea;
depósito de múltiples sustancias, como:
glucosa en forma de glucógeno (un reservorio importante de aproximadamente 150 g);
vitamina B12, hierro, cobre,...
En el primer trimestre del embarazo, el hígado es el principal órgano de producción de glóbulos rojos
en el feto. A partir de la semana 12 de la gestación, la médula ósea asume esta función.
Histología hepática
El tejido hepático es un tejido estable. Presenta una gran capacidad de regeneración en respuesta a estímulos
externos, como lesiones o procesos tumorales. Sin embargo, las lesiones crónicas como el alcoholismo y las
infecciones hepáticas implican una pérdida constante y prolongada del parénquima, sin la proliferación
compensatoria necesaria. En consecuencia, el parénquima hepático es reemplazado por tejido fibroso y
acúmulos de grasa, produciendo así cirrosis.
El parénquima hepático está formado por:
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lobulillos hepáticos: son subunidades irregularmente hexagonales formadas por láminas fenestradas de
hepatocitos que se disponen en forma radiada en torno a una vena central o vena centrolobulillar, ubicada en el
centro del lobulillo;
espacios porta o tríadas: son áreas triangulares situadas en los ángulos de los lobulillos hepáticos,
constituidas por un estroma conjuntivo laxo; contienen en su interior una rama de la arteria hepática, una rama
de la vena porta, un capilar linfático y un conductillo biliar; la bilis producida por los hepatocitos se vierte en una
red de canalículos dentro de las láminas de hepatocitos y fluye, en forma centrípeta al lobulillo, hacia los
conductillos biliares de los espacios porta;
sinusoides hepáticos: son capilares que se disponen entre las láminas de hepatocitos y donde
confluyen, desde la periferia de los lobulillos, las ramas de la arteria hepática y de la vena porta; la sangre fluye
desde las tríadas hasta la vena central, circulando en forma centrípeta; la pared de los sinusoides está formada
por una capa discontinua de células endoteliales fenestradas, que carecen de membrana basal. En los
sinusoides confluyen la circulación hepática y porta. Éstos drenan su contenido a la vena hepática central, de
ésta a las venas hepáticas derecha e izquierda, y finalmente a la vena cava inferior.
espacio de Disse: es un estrecho espacio perisinusoidal que se encuentra entre la pared de los
sinusoides y las láminas de hepatocitos, ocupado por una red de fibras reticulares y plasma sanguíneo que
baña libremente la superficie de los hepatocitos. En el espacio de Disse se produce el intercambio metabólico
entre los hepatocitos y el plasma donde se forma la abundante linfa hepática. En este espacio también se
encuentran células almacenadoras de grasa o células de Ito, de forma estrellada y con una función aún poco
conocida.
células de Kupffer: son macrófagos fijos pertenecientes al sistema fagocítico mononuclear que se
encuentran adheridos al endotelio y que emiten sus prolongaciones hacia el espacio de Disse. Su función es
fagocitar eritrocitos envejecidos y otros antígenos. Además actúan como células presentadoras de antígeno.
Los hepatocitos constituyen alrededor del 80 por ciento de la población celular del tejido hepático. Son
células poliédricas con 1 o 2 núcleos esféricos poliploides y un nucléolo prominente. Presentan el citoplasma
acidófilo con cuerpos basófilos, y son muy ricos en orgánulos. Además, en su citoplasma contienen inclusiones
de glucógeno y grasa. La membrana plasmática de los hepatocitos presenta un dominio sinusoidal con
microvellosidades que mira hacia el espacio de Disse y un dominio lateral que mira hacia el hepatocito vecino.
Las membranas plasmáticas de dos hepatocitos contiguos delimitan un canalículo donde será secretada la
bilis. La presencia de múltiples orgánulos en el hepatocito se relaciona con sus múltiples funciones: la síntesis
de proteínas (albúmina, fibrinógeno y lipoproteínas del plasma), el metabolismo de hidratos de carbono, la
formación de bilis, el catabolismo de fármacos y tóxicos y el metabolismo de lípidos, purinas y
gluconeogénesis.
FISIOLOGÍA HEPATOBILIAR
El hígado tiene una posición estratégica en la circulación; él es el primer órgano que contacta la sangre
proveniente del intestino. Esto no sólo implica que la superficie hepática absorba nutrientes, toxinas y
microorganismos derivados del intestino, sino que también sugiere el papel hepático en la secreción de
compuestos en la luz intestinal.
Se puede afirmar que el hígado actúa como una planta preparadora de lo que se va a liberar a otros órganos.
Podemos precisar entonces que a este órgano le atañen tres tipos de funciones básicas que son:
1. Funciones vasculares (almacenamiento y filtración)
2. Funciones metabólicas
3. Funciones secretoras y excretoras encargadas de formar bilis.
1. Funciones vasculares.
Las características vasculares del hígado, hacen posible que el mismo se comporte como un reservorio
importante de sangre y además, que actúe como un filtro para la sangre procedente del intestino.
Función de almacenamiento.
El sistema vascular hepático funciona ofreciendo muy baja resistencia al flujo de sangre, especialmente cuando
consideramos que 1,45 litro de sangre sigue este camino cada minuto. No obstante, hay ocasiones en que la
resistencia al flujo de sangre por el hígado se incrementa, como ocurre en la cirrosis hepática, trastorno éste
que se caracteriza por el desarrollo de tejido fibroso en la estructura hepática que da lugar a la destrucción de
células parenquimatosas y a estrechamiento de los sinusoides por constricción fibrótica o incluso por bloqueo o
destrucción total. Este trastorno aparece como consecuencia de alcoholismo. También es secundario a
afecciones virales hepáticas y a procesos infecciosos de los conductos biliares.
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Entre otras características vasculares, el hecho de que el hígado sea un órgano grande, venoso, con gran
capacitancia, le permite formar parte de los grandes reservorios de sangre del organismo; ya que es capaz de
almacenar el 10% del volumen total de sangre; de modo que puede albergar hasta un litro de sangre en casos
en los que la volemia se vuelve excesiva y también le permite suplir sangre extra cuando la volemia disminuye.
Función de filtración.
Las superficies internas de todos los sinusoides hepáticos están cubiertas por un elevado número de células de
Kupffer o macrófagos residentes en el hígado, cuya función consiste en fagocitar parásitos, virus, bacterias y
macromoléculas (como inmunocomplejos y endotoxinas bacterianas) por endocitosis mediada por receptores.
Por tanto, estas células constituyen una poderosa e importante barrera fagocítica para toxinas y
microorganismos provenientes del intestino, de modo que cuando la sangre portal es derivada del hígado por
anastomosis porto-cava, como ocurre en pacientes con cirrosis, se desarrolla endotoxinemia sistémica.
La activación de las células de Kupffer resulta en un incremento de la producción de citoquinas cuyas señales
actúan sobre otros tipos de células hepáticas. Las células de Kupffer tienen un importante papel en el
procesamiento de antígenos durante la infección y la inflamación, iniciando la inmunidad mediada por células B
y T.
Además de las células de Kupffer, las células de PIT, que son células perisinusoidales equivalentes a grandes
linfocitos granulares y células asesinas; tienen funciones similares y brindan protección contra infecciones
virales.
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2. Funciones metabólicas.
Las funciones metabólicas hepáticas son llevadas a cabo por los hepatocitos, o sea por las células
parenquimatosas, y pasaremos a discutir el papel del hígado en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y
proteinas específicamente.
Metabolismo de los carbohidratos.
Las funciones específicas del hígado en el metabolismo de los carbohidratos son:
1.
2.
3.
4.
Almacenamiento de glucógeno.
Conversión de galactosa y fructosa a glucosa.
Gluconeogénesis.
Formación de compuestos químicos importantes a partir de productos intermedios del metabolismo de los
carbohidratos.
El hígado es un órgano de particular importancia en el mantenimiento de concentraciones normales de glucosa
en sangre. Cuando la concentración de glucosa se incrementa por encima de los valores normales, el exceso
es removido por la vía de la síntesis de glucógeno, glicólisis y lipogénesis. Cuando se produce un déficit de
glucosa en sangre, el hígado la libera por la vía de la glucógenolisis y gluconeogénesis.
Entre los principales factores controladores de los cambios reversibles entre glucógenolisis/gluconeogénesis en
la etapa postabsortiva a síntesis de glucógeno y glicólisis durante la absorción se encuentran:
1.
2.
3.
4.
5.
Concentración de sustratos.
Niveles de hormonas.
Estado de hidratación hepatocelular.
Inervación hepática.
Heterogeneidad zonal de los hepatocitos.
La síntesis de glucógeno es estimulada por un incremento de la concentración de glucosa en sangre portal,
insulina y una estimulación parasimpática.
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La glucógenolisis es activada por el glucagón y la actividad de los nervios simpáticos, pero inhibida por un
aumento de las concentraciones de glucosa.
La glicólisis es activada por concentraciones altas de glucosa en sangre portal y por insulina, mientras que la
gluconeogénesis es activada primariamente por el glucagón.
Metabolismo de los lípidos.
Aunque el metabolismo de las grasas puede ocurrir en casi todas las células de la economía, algunos aspectos
del mismo se producen con mayor rapidez en el hígado que en las demás células.
Las funciones específicas del hígado en el metabolismo de los lípidos son las siguientes:
Un porcentaje elevado de beta-oxidación de ácidos grasos y formación de ácido acetoacético.
Formación de la mayor parte de las lipoproteinas.
Formación de cantidades considerables de colesterol y fosfolípidos.
Conversión de grandes cantidades de carbohidratos y proteinas en grasas.
Metabolismo proteínico.
A pesar de que gran parte de los procesos metabólicos de carbohidratos y grasas ocurren en el hígado, el
cuerpo probablemente pudiera prescindir de tales funciones hepáticas y sobrevivir. Por otra parte, el cuerpo no
puede prescindir de los servicios del hígado en el metabolismo proteínico por más de unos días, sin que se
produzca la muerte.
Las funciones más importantes del hígado en dicho metabolismo son:
Desaminación de aminoácidos.
Formación de urea para suprimir el amoniaco de los líquidos corporales.
Formación de aproximadamente el 90% de todas las proteinas plasmáticas.
Interconversiones entre los diferentes aminoácidos y otros compuestos importantes para los procesos
metabólicos de la economía.
Otras funciones metabólicas.
Almacenamiento de vitaminas.
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2. Formación de sustancias que intervienen en el proceso de coagulación. Incluye fibrinógeno, protrombina,
factores VII, IX y X.
3. Almacenamiento de hierro.
4. Eliminación o excreción de fármacos, hormonas y otras sustancias.
3. Funciones excretoras y secretoras encargadas de formar bilis.
Una de las tantas funciones hepáticas es la formación y secreción de bilis. La bilis es una secreción acuosa
que posee componentes orgánicos e inorgánicos cuya osmolaridad es semejante a la del plasma y
normalmente un humano adulto secreta entre 600 y 1200 ml diarios.
El hígado secreta bilis en dos etapas, en la etapa inicial los hepatocitos producen una secreción que contiene
grandes cantidades de ácidos biliares, colesterol y otros constituyentes orgánicos que se vierten al canalículo
biliar, de ahí fluye a conductos biliares terminales continuando por conductos biliares de tamaño
progresivamente mayor, y finalmente hacia el conducto hepático y el colédoco, desde el cual se vacía
directamente al duodeno o se desvía por el conducto cístico hacia la vesícula biliar. En el curso que sigue la
bilis por estos conductos se produce la segunda etapa de la secreción, en la cual se añade una secreción
adicional que consiste en una solución acuosa de sodio y bicarbonato secretada por las células epiteliales del
sistema de drenaje biliar.
Almacenamiento y concentración de bilis en la vesícula biliar.
La bilis es secretada continuamente por los hepatocitos y se almacena en la vesícula, se mantiene almacenada
hasta que se necesita en el duodeno. Como pueden secretarse hasta 1200 ml por día de bilis y la vesícula
posee un volumen máximo entre 30 y 60 ml, se impone el papel de la mucosa de la vesícula en la reabsorción
de agua, sodio, cloro y otros electrolitos, fundamentalmente a través de mecanismos de transporte activo de
sodio por las células epiteliales que permiten concentrar, dentro de la vesícula, el resto de los constituyentes
biliares tales como: sales biliares, colesterol, lecitina y bilirrubina.
Esto explica las diferencias de concentración de los constituyentes biliares en la bilis hepática y en la bilis de la
vesícula, que se muestran en la siguiente tabla:
CONSTITUYENTES
Agua
BILIS HEPÁTICA
BILIS DE LA VESÍCULA
97,5 g/%
92,0 g/%
Sales biliares
1,1 g/%
6,0 g/%
Bilirrubina
0,04 g/%
0,3 g/%
Colesterol
0,1 g/%
0,3 - 9,9 g/%
Ácidos grasos
0,12 g/%
0,3 - 1,2 g/%
Lecitina
0,04 g/%
0,3 g/%
Sodio
145 meq/l
130 meq/l
Potasio
5 meq/l
12 meq/l
Calcio
5 meq/l
23 meq/l
Cloruros
100 meq/l
25 meq/l
Bicarbonato
28 meq/l
10 meq/l
Funciones de la bilis.
1.-Las sales biliares por su acción emulsificante facilitan la digestión de las grasas en el intestino e incrementan
el transporte de lípidos a través de la mucosa intestinal. Por tanto, la ausencia de sales biliares perturba la
digestión y absorción de líquidos y por consiguiente también se perturba la absorción de vitaminas liposolubles
como son la A, D, E y K. Un déficit de vitamina K conlleva una deficiencia en la formación a nivel hepático de
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diversos factores de la coagulación (protrombina, factores VII, IX y X) que generan grave alteración de dichas
funciones.
2.-Constituye una vía de excreción para el colesterol y la bilirrubina, siendo esta última un pigmento tóxico para
el organismo.
3.-Amortigua la acidez del quimo presente en el duodeno y favorece la formación de micelas para el transporte
de lípidos, gracias a su contenido en bicarbonato.
4.-Tiene una función inmunológica, ya que permite el transporte de inmunoglobulina A a la mucosa intestinal.
Por la importancia clínica que posee la excreción de bilirrubina por la bilis, se hace obligatorio discutirla con
más detalle.
Cuando los eritrocitos han terminado su vida promedio de 120 días y son demasiado frágiles para continuar en
el sistema circulatorio, se rompen sus membranas y liberan hemoglobina que es fagocitada por el sistema de
macrófagos tisulares, de modo tal, que la hemoglobina se desdobla en globina y grupo hem. Posteriormente el
grupo hem se abre y produce hierro libre y una cadena de cuatro núcleos pirrólicos que constituye el sustrato a
partir del cual se forman los pigmentos biliares; el primero que se forma se llama biliverdina, que se reduce con
gran rapidez hasta bilirrubina libre, la cual se libera desde los macrófagos hacia el plasma. Una vez en el
plasma la bilirrubina libre se combina con albúmina y de esa forma se transporta en sangre. Incluso cuando
está unida a la albúmina, ésta sigue llamándose “bilirrubina libre”. En plazos de unas horas la bilirrubina libre se
absorbe por la membrana de la célula hepática, y en este proceso se libera de la albúmina plasmática y se
conjuga con otras sustancias. Aproximadamente el 80% lo hace con ácido glucurónico para formar glucuronido
de bilirrubina, un 10% se conjuga con sulfato formando sulfato de bilirrubina y el 10% restante se conjuga con
gran número de otras sustancias. En estas formas se excreta la bilirrubina desde los hepatocitos por un
proceso de transporte activo hacia los canalículos biliares y por el resto de las vías biliares al intestino. Una vez
en el intestino cerca de la mitad de la bilirrubina conjugada se convierte por acción bacteriana en urobilinógeno,
parte del cual es reabsorbido por la mucosa intestinal hacia la sangre y reexcretado nuevamente por el hígado
hacia el intestino, aunque aproximadamente un 5% es excretado por los riñones a la orina. Una vez expuesto el
urobilinógeno al aire en la orina se oxida a urobilina y el que está presente en las heces se oxida a
estercobilina; concluyendo de esta forma la excreción de bilirrubina en la bilis.
Síntesis y Utilización de los Ácidos Biliares
Los productos finales de la utilización del colesterol son los ácidos biliares, sintetizados en el hígado. La
síntesis de ácidos biliares es uno de los mecanismos predominantes para la excreción de exceso del colesterol.
Sin embargo, la excreción del colesterol bajo la forma de ácidos biliares es insuficiente para compensar el
consumo excesivo de colesterol en la dieta.
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Síntesis de los 2 ácidos biliares más importantes, ácido cólico y ácido quenodeoxicólico. La reacción
catalizada por la 7α-hidroxilasa (CYP7A1) es el paso limitante en la síntesis de ácidos biliares. La conversión
de 7α-hidroxicolesterol a ácidos biliares requiere varios pasos que no se indican en detalladamente en esta
imagen. Solamente los cofactores relevantes necesarios para la síntesis se indican.
Los ácidos biliares más abundantes de la bilis humana son el ácido quenodeoxicólico (45%) y el ácido cólico (el
31%). A estos se los llama ácidos biliares primarios. En el intestino los ácidos biliares primarios son utilizados
por las bacterias y convertidos a los ácidos de biliares secundarios, identificados como el desoxicolato (del
colato) y litocolato (del quenodeoxicolato). Los ácidos biliares primarios y secundarios son reabsorbidos por el
intestino y llevados de nuevo al hígado por la circulación portal.
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Estructuras del ácido cólico conjugado
Dentro del hígado el grupo carboxilo de los ácidos biliares primarios y secundarios se conjuga vía un enlace de
la amida a la glicina o taurina antes de ser re-secretados en los canalículos biliares. Estas reacciones de la
conjugación producen gluco-conjugados y tauro-conjugados, respectivamente. Los canalículos biliares se unen
con los ductos biliares, que entonces forman los conductos biliares. Los ácidos biliares son llevados desde el
hígado a través de estos conductos a la vesícula biliar, donde se almacenan para su futuro uso. El destino final
de los ácidos biliares es su secreción en el intestino, en donde ayudan en la emulsificación de los lípidos de la
dieta. En el intestino se quitan los residuos de glicina y taurina y los ácidos biliares se excretan (solamente un
pequeño porcentaje) o son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hígado. Este proceso de la secreción del
hígado a la vesícula biliar, a los intestinos y finalmente re-absorción se llama la circulación entero hepática.
Regulación de la Síntesis de Ácidos Biliares
Los ácidos biliares, en particular ácido chenodeoxycholic (CDCA) y ácido cólico (AC), puede regular la
expresión de genes implicados en su síntesis, por lo tanto, la creación de un bucle de retroalimentación. El
elucidación de esta vía de reglamentación se produjo como consecuencia de la el aislamiento de una clase de
receptores de la llamada farnesoid X receptores, FXRs. El FXRs pertenecen a la superfamilia de receptores
nucleares, que incluye la esteroides / receptor de la hormona tiroidea familia, así como los receptores del
hígado X (LXRs), los receptores X retinoides (RXRs), y el proliferador de peroxisoma activados por los
receptores (PPARs).
Existen dos genes que codifican FXRs identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos
cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα de genes como resultado de
activación de los distintos promotores y la utilización del splicing alternativo; FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4.
El gen FXR también es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H,
miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles más altos en el intestino y el hígado.
Al igual que todos los receptores de esta superfamilia, se une el ligando del receptor en el citoplasma y luego el
complejo migra al núcleo y forma un heterodimer con otros miembros de la familia. FXR forma un heterodimer
con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formación del complejo se une a las secuencias de
genes diana en respuesta a la hormona llamada elementos (HREs) lo que regula la expresión. Uno de los
principales objetivo de FXR es el socio pequeño heterodimer (SHP) de genes. La activación de expresión por
SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a síntesis de
ácidos biliares, SHP reprime la expresión del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que
limita la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol.
En la tradición de la medicina ayurvédica, la resina que es recolectada por tocando el tronco de un árbol se
llama guggul (o guggal). El colesterol reducción de la acción de la guggul Mukul árbol de la mirra (Commiphora
mukul) de la India es que un componente lipídico de este extracto llamado guggulsterone (también llamado
guggul lípidos) es un antagonista de FXR. Sin embargo, en Además de sus efectos sobre la función FXR,
guggulsterone ha demostrado activar el receptor de pregnane X (PXR), que es otro miembro de la central
nuclear superfamilia de los receptores. PXR es reconocido por los receptores de ácido lithocholic y otros ácidos
biliares precursores. PXR activación conduce a la represión de la síntesis de ácidos biliares, debido a su física
asociación con factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF-4α) causantes de este factor de transcripción que no
podrán asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1α (PPARγ co-activador 1α), que en última instancia
conduce a la pérdida de la activación del factor de transcripción CYP7A1.
La expresión de otros genes implicados en la síntesis de ácidos biliares es también reguladas por FXR acción.
La acción de FXR puede ser para inducir o reprimir la expresión de estos genes. Genes que son reprimidos,
además de CYP7A1 incluir SREBP-1c, esteroles 12α-hidroxilasa (gen simbolo=CYP8B1), y transporte de
solutos familia 10 (sodio / cotransportador familia de ácidos biliares), miembro 1 (gen simbolo=SLC10A1). Este
+
último gen es identificado como el Na -taurocholate cotransporting polipéptido (NTCP). Genes que, además de
la SHP, åre inducido por el hígado FXR incluir la exportación de bombas de sales biliares (BSEP),
multirresistencia proteína 3 (MDR3), y la resistencia a múltiples proteínas asociadas 2 (MRP2). Este último dos
genes están involucrados en la exportación de compuestos orgánicos y se identificaron basada a su capacidad
de transporte de drogas en las células de ese modo, permitir que las células para resistir los efectos de las
drogas administradas. De las principales clínicas importancia es que muchos de estos genes diana FXR han
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estado implicados en colestásica heredó varios trastornos hepáticos. Las mutaciones en BSEP y MDR3 åre
asociados a colestasis intrahepática familiar tipo 2 y 3, respectivamente. En MRP2 mutaciones se asocian con
síndrome de Dubin-Johnson una forma heredada de la hiperbilirrubinemia.
Importancia Clínica de la Síntesis de los Ácidos Biliares
Los ácidos biliares realizan cuatro funciones fisiológicas importantes:
1. su síntesis y subsiguiente excreción en las heces representan el único mecanismo significativo para la
eliminación del exceso de colesterol.
2. los ácidos biliares y los fosfolípidos solubilizan el colesterol en la bilis, de tal modo previenen la precipitación
del colesterol en la vesícula biliar.
3. facilitan la digestión de triglicéridos dietéticos actuando como agentes emulsificadores que hacen a las
grasas accesibles a las lipasas pancreáticas.
4. facilitan la absorción intestinal de vitaminas solubles en la grasa.
En los últimos años nuevos conocimientos sobre la actividad biológica de los ácidos biliares se han dilucidado.
Tras el aislamiento y la caracterización de la farnesoid X receptores (FXRs, véase más arriba), para que los
ácidos biliares son los ligandos fisiológicos, la funciones de los ácidos biliares en la regulación de la
homeostasis de la glucosa y de lípidos se ha comenzado a surgir. Como se indicó anteriormente, la unión de
los ácidos biliares a FXRs resultados atenuados en la expresión de varios genes implicados en el total de
ácidos biliares la homeostasis. Sin embargo, los genes implicados en el metabolismo de los ácidos biliares no
son las únicas los que están regulados por FXR acción como consecuencia de la encuadernación de ácidos
biliares. En el hígado, FXR se tiene conocimiento de regular la expresión de genes implicados en metabolismo
de lipoproteínas (por ejemplo, apoC-II), el metabolismo de la glucosa (por ejemplo, PEPCK), y hepatoprotection
(por ejemplo, CYP3A4, que fue originalmente identificado como nifedipino oxidasa; nifedipino ser miembro de
los medicamentos bloqueadores de los canales de calcio).
Además de sus funciones en la emulsificación de lípidos en el intestino y la activación de FXR, los ácidos
biliares participar en varios de transducción de señales procesos a través de la activación de c-JUN-cinasa Nterminal (JNK), así como la mitógeno-activada proteína quinasa (MAPK) vía. Otros miembros de la central
nuclear familia de receptores que son activados por los ácidos biliares son los pregnane X receptor (PXR), la
androstane constitutiva del receptor (CAR), y el receptor de la vitamina D. Un adicionales del receptor activado
en respuesta a los ácidos biliares que pueden tener implicaciones para el control de la obesidad es el Gproteína transmembrana junto bilis los receptores de ácido 1 (originalmente identificado como TGR5). La
activación de TGR5 en marrón tejido adiposo en los resultados de activación de thermogenin (disociación de
proteínas 1, UCP1) conduce a mayor gasto de energía. Así, cada vez es más claro que los ácidos biliares
servir no sólo como funciones intestinales lípidos emulsionantes, sino como participantes importantes en
numerosos bioquímicos y procesos fisiológicos.
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2.-MAGNITUDES BIOQUÍMICAS PARA LA INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES
HEPATOBILIARES.VALORACIÓN BIOQUÍMICA HEPÁTICA
Dentro de los denominados test de función hepática (TFH) se incluyen varios parámetros bioquímicos como
son la aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), gammaglutariltranspeptidasa
(GGT), fosfatasa alcalina (FA), bilirrubina, albúmina y actividad de protrombina. Sin embargo, dicha
terminología no es del todo exacta ya que de todos ellos, sólo los tres últimos miden la capacidad funcional del
hígado, siendo los demás potenciales indicadores de daño hepático.
Debido a la gran frecuencia con que dichos test son incluidos dentro de programas de screening, tanto de
pacientes sintomáticos como asintomáticos, un problema habitual en la práctica clínica consiste en realizar
una correcta interpretación de los resultados obtenidos.
Para ello, en primer lugar hay que tener en cuenta que el rango de normalidad para cualquier test de
laboratorio, se encuentra en el intervalo comprendido entre ± 2 desviaciones estándar en relación al valor
medio obtenido a partir de una población sana de similares características. Según este criterio, hasta un 5
% de la población sana a la que se solicitan pruebas de función hepática presentan al menos un valor alterado. Por otra parte, unos resultados normales no excluyen con total seguridad la existencia de patología
hepática. Dos ejemplos de ello son la hepatitis crónica por VHC en la que es característico la existencia de un
patrón fluctuante en los valores de las transaminasas a lo largo del tiempo o bien la cirrosis avanzada donde
podemos encontrar un perfil hepático dentro de los valores normales.
En segundo lugar, los parámetros incluidos en dichos test no son órgano-específicos y pueden reflejar
tanto patología hepática como a otros niveles. Así, podemos encontrar hiperbilirrubinemia aislada en casos
de hemólisis , elevaciones de la fosfatasa alcalina sin otros parámetros hepáticos alterados en casos de
patología ósea o elevaciones de la ALT tras ejercicio físico, patología muscular o hipotiroidismo (1,2).
De todo esto se deduce, que una adecuada interpretación de los resultados de cualquier test de función
hepática debe ir siempre precedida de una rigurosa historia clínica en la que se recojan los síntomas y signos
que presenta el paciente , realizando especial hincapié en potenciales factores de riesgo sexual o
parenteral (transfusión, consumo de drogas por vía parenteral, etc.), existencia de enfermadades
concomitantes y consumo de alcohol, fármacos o productos de herboristería.
En aquellos casos en los que encontremos datos clínicos que orienten hacia una determinada patología
concreta se realizaran los test serólogicos y pruebas complementarias que permitan confirmar dicho
diagnóstico.
Sin embargo, en un porcentaje no despreciable de casos el paciente se encuentra asintomático y no
existen datos en la anamnesis que nos permitan realizar un diagnóstico de presunción. Es en estas
situaciones , en las que basándonos en las características de cada sujeto (sexo, edad, raza, patología concomitante ,etc…) y grado de alteración de los TFH deberemos plantearnos cual sería la conducta más
apropiada desde un punto de vista coste-efectivo.
Son numerosos los estudios realizados para conocer cuales son la causas más frecuentes de hepatopatía en
pacientes asintomáticos con elevación de alguno de los test de función hepática. En la mayoría de los casos,
tras completar el estudio mediante múltiples test serológicos y biopsia hepática la patología más frecuente
encontrada fue la esteatosis hepática(hasta un 40%) existiendo un porcentaje no despreciable de casos (hasta
25% en algunos estudios) donde la biopsia no aportó ningún dato que orientara hacia un diagnostico
etiológico concreto (3).
A continuación se realiza una breve revisión sobre la conducta a seguir ante un paciente asintomático con
alteración de los TFH.
Desde un punto de vista conceptual los trastornos en la pruebas de función hepática se pueden dividir
en dos grandes grupos:
–Patrón citolítico: en el que predomina la elevación de la transaminasas.
–Patrón colestásico: elevación preponderante de la fosfatasa alcalina, generalmente acompañado de
aumento de la gammaglutariltranspeptidasa con o sin elevación de la bilirrubina.
Debe tenerse muy en cuenta que ninguna de las llamadas pruebas de función hepática son totalmente
específicas, ni valoran exclusivamente alguna de las funciones que desempeña el hígado, de tal forma que
pueden encontrarse alteradas por trastornos o incluso circunstancias fisiológicas que atañen a otros órganos,
sistemas o tejidos.
También debe considerarse que la extirpación de grandes áreas del hígado no afecta de forma
sustancial a muchas de las funciones que ejerce este órgano. De ello cabe deducir que las hepatopatías
leves no van a poder ser detectadas por disfunciones importantes que se reflejen en grandes cambios de las
pruebas usuales de laboratorio.
En la tabla . se muestran las principales pruebas de laboratorio de interés en el diagnóstico de las
hepatopatías.
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sustratos séricos
bilirrubina, hierro, amonio, ácidos biliares, colesterol, triglicéridos
enzimas séricas
ALT, AST, GGT, FAL, colinesterasa,
glutamato-deshidrogenasa excreción de colorantes
rosa de Bengala y bromosulfoftaleína coagulación proteínas plasmáticas lipoproteínas plasmáticas detección de
antígenos y anticuerpos
Tabla . Pruebas de laboratorio de interés en la evaluación de la función hepática
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A continuación se exponen las magnitudes de laboratorio con mayor valor semiológico para el estudio de las
enfermedades hepatobiliares.
• Sustratos séricos: bilirrubina y amonio.
• Enzimas séricas: aminotransferasas, fosfatasa alcalina, γ-glutamiltransferasa, colinesterasa.
• Tiempo de protrombina
• Proteínas plasmáticas: proteínas totales y albúmina
• Detección de marcadores serológicos y ácidos nucleicos
• Marcadores de fibrosis hepática
• Marcadores de hepatitis autoinmune
Las pruebas de laboratorio son usadas por los médicos para el diagnóstico, seguimiento, y pronóstico en
pacientes con enfermedad hepática. Un número de factores, primariamente preanalíticos y analíticos, afectan
la certeza de los resultados de las pruebas. Las principales características de cualquier prueba son su desvío y
su imprecisión. El desvío es primariamente una característica analítica, por la cual los resultados reportados
difieren del valor verdadero. La imprecisión, o falta de reproducibilidad, se debe tanto a factores fisiológicos
como analíticos. En el estado basal, los resultados de las pruebas fluctúan en un individuo debido al azar y a la
variación predecible; esto se denomina variación intraindividual. El grado de variación puede estar
incrementado bajo ciertas condiciones, tales como ingesta de comida, hora del día, ejercicio, enfermedad
aguda, u otras formas de estrés. En general, para muchas pruebas, hay también diferencias significativas de
una persona a otra, lo que se denomina variación interindividual. La variación intraindividual, interindividual, y
las causas analíticas de variación deben ser consideradas en la interpretación de los resultados de las pruebas
de laboratorio como indicando un cambio en el estado de salud de un individuo.
Las especificaciones para la realización de las pruebas sirven como una guía para el laboratorio del grado de
variación analítica que permitirá al médico determinar con certeza el estado fisiológico de un individuo. Las
especificaciones para la realización pueden ser establecidas por diferentes métodos, incluyendo (en orden
decreciente de importancia) estudios médicos, datos de variación biológica, opiniones de médicos o de
sociedades de profesionales, o datos de pruebas de aprovechamiento, o directivas gubernamentales .
Los objetivos de la realización deben especificar la imprecisión aceptable, el desvío, y el error total (desvío +
1.65 * imprecisión). Cuando los objetivos son derivados de datos biológicos, el objetivo target para la
imprecisión es menos de la mitad de la variación intraindividual para la prueba, mientras que el objetivo para el
desvío es menor que un cuarto del promedio de la variación intraindividual (cv1) e interindividual (cvg), calculado
2
2
como 1/4 (cvi + cvg ) . La Tabla resume los datos publicados sobre las especificaciones de realización y de
precisión en el laboratorio para pruebas relacionadas a la función y lesión hepáticas.
Tabla . Especificaciones de realización y precisión para pruebas de hígado (porcentaje).
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Intervalos de referencia
A fin de determinar la probabilidad de que una enfermedad esté presente, los resultados de una prueba son
típicamente comparados con valores obtenidos a partir de individuos sanos; el rango de tales resultados es
denominado intervalo de referencia, en tanto que los extremos superior e inferior del intervalo son
denominados límites de referencia superior e inferior, respectivamente. La mayoría de los laboratorios publica
un único intervalo de referencia para casi todas las pruebas de laboratorio, definido como el intervalo central
con el 95% de los resultados, obtenidos a partir de personas sanas. En muchos casos, hay factores
reconocidos que pueden afectar los resultados de las pruebas sin indicar la presencia de enfermedad,
particularmente cuando sólo es usado un intervalo de referencia. Para cada una de las pruebas de laboratorio
listadas existen factores que afectan a los resultados y que son resumidos en tablas y figuras.
Para algunas pruebas los límites de referencia son definidos por consecuencias en la salud; como ejemplos se
incluyen los límites de referencia usados corrientemente para el colesterol y la glucosa en ayunas. El uso de
límites de referencias basados en consecuencias. también requiere un alto grado de estandarización de la
determinación entre laboratorios para asegurar que los resultados de todos los laboratorios tengan una relación
similar con el límite superior del intervalo de referencia. Mientras datos de estudios acerca de la probabilidad de
transmisión de infección luego de una transfusión sugieren que una consecuencia basada en el límite superior
de referencia puede ser apropiada para ALT, no hay suficiente estandarización de las determinaciones ALT
entre laboratorios para permitir el uso de tal aproximación. en la actualidad. No hay datos sobre límites de
referencia basados en consecuencias para otras pruebas de función y lesión hepáticas.
ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS EN EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA
El estudio de los pacientes con enfermedad hepática debe dirigirse a establecer el diagnóstico etiológico,
determinar la gravedad de la enfermedad (grado) y establecer el estadio de la enfermedad (estadificación).
El diagnóstico etiológico debe centrarse en el tipo de enfermedad, por ejemplo lesión hepatocelular o
colestásica. El grado se refiere a la valoración de la gravedad o actividad de la enfermedad: activa o inactiva,
leve, moderada o grave. En la estadificación se estima el punto de la evolución natural en que se encuentra la
enfermedad, si es aguda o crónica, precoz o tardía, precirrótica, cirrótica o terminal.
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Diversas pruebas bioquímicas son útiles para estudiar y tratar a los pacientes con alteración de la función
hepática. Estas pruebas pueden utilizarse para detectar la presencia de enfermedad hepática, distinguir
algunos tipos de trastornos del hígado, valorar la magnitud de una lesión hepática conocida o vigilar la
respuesta al tratamiento. Pero estas pruebas hepáticas tienen sus limitaciones, por ello para incrementar tanto
la sensibilidad como la especificidad de las pruebas de laboratorio de detección de enfermedad hepática es
preferible utilizarlas como una batería.
Las más utilizadas en la práctica clínica son las pruebas de bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasaalcalina,
albúmina y tiempo de protrombina. Cuando más de una de estas pruebas es anormal o cuando la alteración
persiste en determinaciones seriadas, la probabilidad de que exista una enfermedad hepática es elevada. Si
todos los resultados son normales, la probabilidad de haber pasado por alto una enfermedad hepática oculta es
baja .
En cambio el patrón de las alteraciones de alguna de estas pruebas generalmente apunta a una enfermedad
hepática hepatocelular o colestática y ayuda a decidir si la alteración es aguda o crónica y si hay cirrosis e
insuficiencia hepática. Basándose en estos resultados se pueden solicitar pruebas diagnósticas adicionales.
Otras pruebas de laboratorio de gran utilidad son determinación
de glutamiltranspeptidasa, serología de hepatitis, marcadores autoinmunitarios, para diagnosticar cirrosis biliar
primaria (anticuerpos antimitocondriales AMA), colangitis esclerosante (anticuerpo anticitoplasma neutrofílico
perinuclear P-ANCA]), hepatitis autoinmunitaria (anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antimicrosomas
hepáticos-renales), etc.
ESTRATEGIA DIAGNOSTICA
Mediante la combinación de diversas pruebas bioquímicas se puede ayudar al reconocimiento y caracterización
de la lesión hepática presente, aunque posteriormente deberá ser diagnosticada con mayor exactitud a través
de otras pruebas más específicas. En la práctica clínica encontramos que:
• El patrón bioquímico de las pruebas de la función hepática nos permite identificar los diferentes tipos de
hepatitis aguda (tabla 10).
• Las AMN y la ALP son las pruebas más usadas para la diferenciación de la enfermedad hepatocelular de la
colestásica (figura 1). En la enfermedad hepatocelular, la actividad de la AST generalmente es > 3 veces el
LSR y la de la ALP < 3 veces el LSR, en menos del 10% de los casos es >
3 veces el LSR. Mientras que en la enfermedad colestásica, la AST generalmente es < 3 veces el LSR y la ALP
> 3 veces el LSR.
• Ante un incremento de la ALP en el adulto (figura 2) es necesario confirmar que es de origen
hepatobiliar, esto se puede conseguir mediante la actividad de la GGT, que aumenta de forma paralela a la
ALP permitiéndonos diferenciar una enfermedad obstructiva del hígado de una etiología no hepatobiliar.
• Niveles séricos normales de BT, AST y ALT con aumento de ALP (de origen hepático) sugieren
obstrucción de un conducto hepático, enfermedad metastásica o infiltrativa del hígado.
• Medidas seriadas del TP pueden ser usadas para diferenciar entre colestasis y enfermeda hepatocelular. En
las hepatopatías colestásicas es frecuente el alargamiento del TP, que se corrige con la administración de
vitamina K por vía parenteral, lo cual no ocurre en casos de disfunción hepatocelular.
• La hiperbilirrubinemia aislada, sin alteración de las demás pruebas de función hepática, es típica de la
enfermedad hemolítica o alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina . La presenciade bilirrubina en
orina indica un aumento de la BD sérica y excluye la hemólisis como causa.
Interpretación del panel hepático
El primer paso en la evaluación de sospecha de disfunción hepática es determinar la presencia o ausencia de d
año hepático; el segundo paso es decidir si el daño es necrosis celular oc olestasis; el tercer paso es
identificar la enfermedad particular y el cuarto paso es determinar laseveridad [5]. A continuación se
interpretan los resultados de las pruebas del panel de función hepática y su asociación con la clínica.
Detección de enfermedad hepática
En ausencia de cualquier sospecha clínica, la combinación de unos resultados normales de
ALT, ALP, fosfatasa alcalina y bilirrubinas total y directa, prácticamente excluyen enfermedad
hepática activa; por otro lado, la presencia de cualquier anormalidad en alguna de ellas, por
ligera que sea, no excluye la enfermedad hepática
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Si la historia clínica o el examen físico dan sospecha de disfunción hepática, los resultados del panel de función
hepática dentro de los límites de referencia no excluyen enfermedad
.
Rara vez se encuentran pacientes asintomáticos cuando las aminotransferasas se encuentran
con valores por encima de 1.000 UI/L.
La bilirrubina total no es un indicador sensible de daño hepático .
La ictericia clínica aparece cuando los valores séricos de bilirrubina total superan los 2,5 mg/ dL .
La presencia de bilirrubina directa mayor de1 mg/dL en un lactante, siempre indica enfermedad .
Aumentos de la fosfatasa alcalina preceden la aparición clínica de la ictericia .
Necrosis celular versus colestasis
La ALT y la AST son los indicadores más sensibles de necrosis celular .
El daño de la membrana de los hepatocitos causa la salida de las aminotransferasas a la circulación, tienen alta sensibilidad pero son relativamente inespecíficas de daño hepatocelular, siendo la ALT
más hepato-específica que la AST, ya que la mayor parte de su producción se limita al hígado, mientras la AST
se produce además en tejidos como músculo cardiaco y esquelético, riñón y glóbulos rojos [36-38].
Actividad de las aminotransferasas marcadamente elevada, mayor de 10 veces los valores de referencia
(mayor de 500 UI/L), con valores de fosfatasa alcalina menores de 3 veces los valores de referencia son
sugestivos de necrosis celular en la hepatitis viral aguda [5, 32, 36, 39].
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Entre más alta sea la relación ALT/fosfatasa alcalina, más probable es el diagnóstico de necrosis celular aguda;
hay excepciones, en la hepatitis aguda alcohólica tanto la ALT como la AST tienen generalmente menos de 10
veces los valores de referencia y en la colangitis ascendente causada por coledocolitiasis, la AST y la ALT
pueden elevarse en mayor proporción que la fosfatasa alcalina .
La fosfatasa alcalina es el mejor indicador de obstrucción biliar pero no diferencia colestasis intrahepática de
extrahepática .
En la obstrucción biliar (colestasis) puede observarse aumento de 3 a 10 veces los valores de referencia de
fosfatasa alcalina, con aumento de las aminotrasferasas menos de 10 veces sus valores de referencia .
Diagnóstico específico
En la hepatitis viral aguda, la relación AST/ALT es usualmente menor de 1, mientras que en la hepatitis
alcohólica aguda, la relación generalmente es mayor de 2 .
En el daño hepático crónico por alcohol, la relación AST/ALT es usualmente mayor de 1, pero este patrón
también es encontrado en otras variedades de daño hepático crónico, como son cirrosis, metástasis hepática y
colestasis extra e intrahepática.
En pacientes con cirrosis o hipertensión portal con una relación AST/ALT mayor de 3 sugiere cirrosis
biliar primaria].
Valores de AST y ALT incrementados 30 a 50 veces los valores de referencia se presentan enla hepatitis
viral aguda; valores marcadamente elevados (por ejemplo, mayores de 100 veceslos valores normales)
son raros y sugieren hepatitis isquémica (por ejemplo por falla cardiaca),hepatitis tóxica (por ejemplo por
tetracloruro de carbono o intoxicación por acetaminofén) o hepatitis por el virus herpes simplex .
„„Valores marcadamente elevados (más de 100 veces los valores normales) de AST y ALT, acompañados de in
crementos comparables de la LDH sugieren necrosis isquémica .
„„Pequeños incrementos de AST con ALT normal aunque podrían ser causados por un daño hepático
alcohólico oculto, usualmente se deben a una causa no hepática que elevan la AST
„„Incrementos leves a moderados de ALT y AST son típicos del daño hepático crónico, valores en este
rango con una relación AST/ALT menor de 1 ayudan a distinguir esteatohepatitis no alcohólica de la
enfermedad hepática relacionada con el alcohol .
„„Un aumento rápido de las aminotranferasas hasta valores muy altos (por ejemplo, mayoresde 600UI/L, y
con frecuencia mayores de 2.000UI/L), seguido de una disminución brusca después de 12 a 72 horas es
típico de obstrucción aguda del conducto biliar .
„„Cuando los incrementos de AST/ALT se acompañan de proteínas totales aumentadas y albúmina
disminuida se debe considerar la posibilidad de necrosis celular activa crónica, posiblemente por una
hepatitis crónica autoinmune .
„„Un predominio de fosfatasa alcalina (3 a 10 veces los valores normales) sobre ALT y AST (menos de 10
veces los valores normales), favorece el diagnóstico de colestasis, sobre todo si se acompaña de
aumento de la bilirrubina total y de la directa (relación bilirrubina directa/bilirrubina total mayor de 40%).
El patrón colestásico puede deberse a obstrucción extrahepáticao colestasis intrahepática difusa debido a
drogas o a cirrosis biliar primaria .
„„Un predominio de la fosfatasa alcalina (2 a 10 veces los valores de referencia) y de la LDHsobre las
transaminasas con bilirrubina normal sugiere enfermedad intrahepática focal (porejemplo, metástasis,
amiloidosis, absceso, linfoma, leucemia o enfermedad granulomatosa)
.
„„En el adulto hombre o mujer no embarazada el origen de una fosfatasa alcalina elevada se deriva del
hígado o del hueso, cuando se acompaña de un aumento de la bilirrubina o de evidencia de enfermedad
hepática, se confirma el origen hepático .
„„La manera más práctica de diferenciar entre el origen hepático u óseo de una elevación de la Fosfatasa
alcalina es realizando una determinación de la gammaglutamiltransferasa (GGT); enenfermedad hepática
se incrementa en mayor proporción comparado con el límite superior normal, si por el contrario la GGT es
normal o sólo ligeramente elevada la fuente de la fosfatasa alcalina es de origen óseo .
„„Una relación GGT/fosfatasa alcalina mayor de 5 apoya la presencia de hepatopatía de origen alcohólico .
„„Aumentos aislados de la fosfatasa alcalina, con el resto del panel hepático normal, generalmente tienen
origen en una enfermedad ósea .
„„Incrementos fisiológicos de la fosfatasa alcalina se encuentran en niños y adolescentes, en elt ercer
trimestre del embarazo, en individuos del grupo sanguíneo O y B, y en individuos con fenotipo secretor
después de una comida grasa .
Incrementos de la bilirrubina total con una relación directa/total menor de 20%, indican hemólisis o
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síndrome de Gilbert y en ambos casos la bilirrubina total es usualmente menor de 3a 4 mg/dL y rara vez
mayor 6 mg/dL.
„„Una relación de la bilirrubina directa/bilirrubina total entre 20% y 40% apoya la existencia de necrosis
hepatocelular más que una obstrucción extrahepática o alteraciones del metabolismo de la bilirrubina,
como son el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor [3].
„„Relación bilirrubina directa/bilirrubina total entre 40% y 60% se produce cuando hay daño hepatocelular
o colestasis extrahepática.
„„Una relación bilirrubina directa/bilirrubina total mayor de 50% apoya la existencia de una colestasis e
xtrahepática más que la existencia de daño hepatocelular.
„„En la hemólisis no complicada, a excepción que ésta coexista con una enfermedad hepatobiliar, la
bilirrubina total sérica no supera valores de 5 mg/dL.
„„En general, en la ictericia hepatocelular el aumento del nivel sérico de la bilirrubina total es menor
(menos de 10 mg/dL) que en los carcinomas periampulares (menor de 20 mg/dL) o en
la colestasis intrahepática o extrahepática.
„„Un aumento del nivel sérico de bilirrubina con fosfatasa alcalina normal sugiere hiperbilirrubinemias o
estados hemolíticos constitucionales .
„„Incrementos de la bilirrubina con elevación de la fracción directa ocurre tanto en necrosiscelular como en
la colestasis y usualmente no son útiles para distinguir una de otra; sin embargo, en la obstrucción extrahepátic
a las concentraciones de bilirrubina rara vez excedenl os 25 mg/dL (debido en parte por el equilibrio
de la excreción renal y la conversión de la bilirrubina a otros metabolitos), mientras que en la necrosis
celular aguda severa puedenpresentarse valores que exceden los 25 mg/dL (en parte debido a la
insuficiencia renal y a la hemólisis concomitante) .
Severidad de la enfermedad
El panel de función hepática es de mayor utilidad como ayuda diagnóstica que como indicador de
severidad de la enfermedad .
La ALT y la AST son pobres indicadores de la severidad del daño hepático agudo, la bilirrubina total y la
albúmina son más útiles en este contexto .
Una AST que alcanza un pico de 1.000 a 9.000 UI/L y disminuye en un 50% al cabo de tres días, y hasta
menos de 100 UI/L al cabo de 1 semana, sugiere hígado de shock con necrosis centrolobular, por ejemplo
como consecuencia de una insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, sepsis o hemorragias gastrointestinales
.
La bilirrubina total no siempre refleja el grado de daño hepático.
En hepatitis viral aguda, valores de bilirrubina total mayores de 25 mg/dL indican daño hepático severo .
En la hepatitis alcohólica aguda una bilirrubina total mayor de 5 mg/dL indica un pronóstico pobre.
En la enfermedad hepática crónica los valores de albúmina disminuyen con la progresión a la cirrosis .
El mejor indicador de severidad de daño hepático celular es el tiempo de protombina (TP);
un TP mayor de 3 segundos por encima del límite superior de referencia indica daño hepático severo .
Un TP notablemente prolongado es un buen índice de lesión hepática grave en la hepatitis y
cirrosis, además de presagiar el inicio de una cirrosis hepática fulminante .
Índices pronósticos
La valoración adecuada del pronóstico de vida en pacientes portadores de cirrosis es de gran relevancia
clínica, en cuanto contribuye a tomar decisiones de manejo en diferentes escenarios clínicos tales como la
indicación de cirugía, shunt portosistémico intrahepático transyugular (TIPS) o trasplante hepático. En los
últimos cincuenta años se han desarrollado diversas herramientas clínicas con este propósito. Una de las más
26
conocidas y utilizadas es la escala de Child-Pugh, diseñada en 1964 por Child y Turcotte y posteriormente
modificada por Pugh ( tabla 2) . Esta escala fue diseñada para evaluar la mortalidad asociada a la cirugía de
transección de varices esofágicas, pero con el tiempo se extendió a la evaluación de mortalidad de pacientes
cirróticos a 1–2 años de plazo, sin mediar cirugía. Esta clasificación tiene limitaciones, como la inclusión de dos
variables cuya evaluación puede ser subjetiva, por lo que hace una década, investigadores de la Clínica Mayo
en Estados Unidos desarrollaron el sistema de puntuación de MELD (model end-stage liver disease)
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Tabla 2.
Índices pronósticos usados en la practica clínica en cirrosis. Puntuación de Child-Pugh y mortalidad asociada
1 Punto
2 Puntos
3 Puntos
Bilirrubina (mg/dl)
<2
2-3
>3
Albúmina (g/dl) > 3,5 2,8-3,5
< 2,8
INR
< 1,7 1,7-2,3
> 2,3
Ascitis
Ausente
Responde a diuréticos
Ascitis refractaria
Encefalopatía Ausente
Grado I-II
Grado III-IV
La puntuación de Child-Pugh (5–15 puntos) es el resultado de la suma de la puntuación de cada una de las 5
variables. De esa forma se determina: Child A: 5–6 puntos; mortalidad 0% a 1 año y 15% a los 2 años; Child B:
7–9 puntos; mortalidad 20% a 1 año y 40% a los 2 años; Child C: 10–15 puntos; mortalidad 55% a 1 año y 65%
a los 2 años.
Las características de este índice y su amplio uso en la asignación de órganos para trasplante hepático han
determinado que sea hoy considerada la mejor herramienta para estimar el pronóstico a corto plazo de
pacientes con cirrosis
El sistema MELD se desarrolló a partir del análisis de 231 pacientes cirróticos que fueron sometidos a la
colocación de un TIPS. Mediante un riguroso análisis estadístico se derivó una fórmula para predecir la
mortalidad asociada a la intervención basada en 3 variables objetivas: bilirrubina (mg/dl), creatinina (mg/dl) y
tiempo de protrombina (INR). La puntuación de MELD se correlacionó con la mortalidad observada a los 3
meses en estos pacientes ( tabla 3) El índice MELD fue levemente modificado por la UNOS (United Network for
Organ Sharing) para ser introducido oficialmente en el año 2002 como el método oficial de priorización de
pacientes en lista de espera para trasplante hepático con donante cadavérico en Estados Unidos. De esta
forma, se estableció una política de asignación de órganos basada en la gravedad del paciente y no en la
antigüedad en la espera del órgano. Este índice se aplica hoy en día en muchas unidades de trasplante
hepático.
Tabla 3.
Índice de M y mortalidad en la cirrosis
Índice de M
Mortalidad a los 3 meses
<9
1,9%
10-19
6%
20-29
19%
30-39
52,3%
> 40
71,3%
MELD score = 9,57 Ln (creat, mg/dl) + 3,78 Ln (Bil, mg/dl) + 11,2 Ln (INR) + 6,43. Datos tomados de Wiesmar
29
R, et al .
El índice MELD ha sido validado en diversas publicaciones de pacientes cirróticos de diversas
etiologías y con diferente grado de gravedad. Todos los estudios han demostrado que el índice MELD es
reproducible y con una excelente capacidad predictiva de la mortalidad de pacientes cirróticos ambulatorios y
hospitalizados, tanto a los 3 meses como al año. Por otra parte, en un análisis retrospectivo de pacientes con
puntuación de MELD igual o menor a 14 se determinó que éstos presentan una supervivencia sin trasplante
igual o superior a su pronóstico al recibir un órgano. Por este motivo, se recomendó que fuesen candidatos a
29
trasplante los pacientes con puntuación de MELD superior a 15 . Una excepción a la priorización por
puntuación de MELD la constituyen los pacientes que presentan un hepatocarcinoma con indicación de
trasplante hepático.
Monitorización de la enfermedad hepática
Las determinaciones seriadas de las aminotransferasas revelan la actividad clínica de la enfermedad
hepática .
Un aumento aislado de GGT es una prueba de tamización y monitorización del alcoholismo.
El aumento de GGT debido a alcohol o fármacos anticonvulsionantes no se acompaña de un aumento de
la fosfatasa alcalina .
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En la tabla 4 se enuncian las pruebas hepáticas más utilizadas, de acuerdo con la sospecha clínica .
Otros exámenes de laboratorio
En la práctica clínica rutinaria, la triada historia clínica, examen físico y panel hepático generalmente logra un re
sultado adecuado desde el punto de vista diagnóstico. Ocasionalmente se
requieren exámenes adicionales, algunos fácilmente disponibles en los laboratorios clínicos, otros
requieren ser referidos a laboratorios especializados de muy alta complejidad
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2.1 EXCRECIÓN DE COLORANTES
En este tipo de pruebas se evalúa la función hepática por su capacidad de eliminar determinados colorantes de
la circulación. Se han empleado el rosa de Bengala, bromosulfoftaleína (BSP) y verde de indocianina. En la actualidad son pruebas de escaso uso al poderse obtener una similar información con otras pruebas más sencillas. En
la prueba de excreción de BSP, se administra el colorante por vía intravenosa y se mide su concentración en
suero a los 45 minutos. Si la función hepática es normal y la circulación hepática adecuada, al cabo de este
tiempo queda menos de un 5% del colorante administrado. El hígado capta activamente el colorante de la
circulación, lo almacena temporalmente unido a proteínas, lo conjuga con glutatión y, finalmente, lo excreta en
los canalículos biliares.
La obtención de resultados normales elimina virtualmente cualquier grado significativo de afectación
del parénquima hepático. No obstante, la gran sensibilidad de la prueba conlleva la existencia de un
gran número de causas extrahepáticas de valores anormales.
Las limitaciones de diversas pruebas bioquímicas llevaron a la búsqueda de estudios más sensibles y
cuantitativos de la función hepática. Estas pruebas se realizan en centros de investigación especializados e
14
13
incluyen aclaramiento de antipirina, prueba de aire espirado de C-aminopirina y C- cafeína y capacidad de
eliminación de galactosa. Estos métodos son costosos y laboriosos. Se necesitan ensayos clínicos bien
diseñados para compararlos con las pruebas bioquímicas tradicionales para que puedan alcanzar una
aceptación más amplia.
2.2 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Dado que muchas proteínas plasmáticas son sintetizadas en el hígado, su determinación constituye una
ayuda en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas. No obstante, debe tenerse presente que las
variaciones en su concentración plasmática pueden también deberse a otras causas como: cambios
en su catabolismo, expansión del plasma, excreción incrementada, etc.
El nivel de albúmina sérica se considera un índice fidedigno de la gravedad y pronóstico en los
enfermos hepáticos crónicos. El pronóstico es más desfavorable cuanto menor sea la concentración de
albúmina. En los pacientes con enfermedad hepática aguda la albúmina sérica suele ser normal.
En enfermos con cirrosis, hepatitis crónica activa y en algunos pacientes con ictericia obstructiva se
encuentran niveles moderadamente elevados de globulinas. Dichos niveles han sido evaluados mediante
diversas pruebas de floculación (cefalina, timol, oro coloidal, sulfato de zinc, sulfato de cadmio, etc.)
bastante inespecíficas, y han sido prácticamente abandonadas. Hoy día se prefiere la electroforesis de
las proteínas séricas (proteinograma) para demostrar alteraciones en la fracción globulínica.
La fracción de las alfa 1globulinas aumenta en los primeros días de una hepatitis debido a los
incrementos en las proteínas de fase aguda que contiene esta fracción. En los enfermos con cirrosis se
observan cifras bajas.
Las alfa2-globulinas suelen mostrar un descenso en las enfermedades que afectan al parénquima
hepático, debido a la disminución de la síntesis de haptoglobina. La concentración de haptoglobina sérica
resulta un buen índice para el pronóstico de la enfermedad hepática.
En la hepatitis, la fracción Betaglobulina del proteinograma tiende a mostrar un ligero incremento,
mientras que en los cirróticos tiende a estar disminuida.
La fracción de las gammaglobulinas se eleva en las primeras semanas de la hepatitis (IgM, IgG) y
luego desciende, excepto cuando evoluciona hacia la cronicidad o la cirrosis. En esta última, de origen
alcohólico o tóxico, se encuentran también elevaciones de esta fracción debidas primordialmente a la IgA.
Esta elevación ocasiona un característico solapamiento de las fracciones beta y gamma en el
proteinograma.
En la tabla se resumen las principales alteraciones proteicas observadas en la enfermedad
hepática.
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Concentración de albúmina en plasma
Al sintetizarse únicamente en el hígado, las variaciones de la concentración de albúmina en plasma son un reflejo del
funcionamiento hepático y de su capacidad de síntesis.
En una enfermedad hepática aguda, esta concentración no se modifica, debido sobre todo a la semivida de la albúmina
(aproximadamente 20 días). Sí disminuye, en cambio, en enfermedades crónicas, como la hepatitis crónica o la cirrosis
alcohólica. Se ha cuestionado la información que aporta realmente esta magnitud bioquímica en la cirrosis, ya que es
frecuente encontrar en pacientes cirróticos no hospitalizados valores de la concentración de albúmina en plasma dentro
del intervalo fisiológico. Por otra parte, en pacientes con cirrosis y que hayan desarrollado ascitis, la albúmina recién
sintetizada se reparte entre el plasma y el líquido ascítico, por lo que la concentración de albúmina en plasma puede no
ser un buen indicador en estos casos de la función sintetizadora del hígado. No obstante, sigue siendo uno de los
criterios utilizados en la valoración de la gravedad de una cirrosis.
La presencia de concentraciones plasmáticas bajas de albúmina no es específica de la enfermedad hepática, ya que
puede darse además a consecuencia de malabsorción, desnutrición, enfermedades renales o procesos neoplásicos.
La albúmina es la más abundante de las proteínas plasmáticas y es producida por los hepatocitos. La velocidad
de producción es dependiente de varios factores, incluyendo la provisión de aminoácidos, la presión oncótica
del plasma, niveles de citoquinas inhibitorias (particularmente IL-6) y el número de hepatocitos funcionantes (.
La vida media de la albúmina plasmática es normalmente de alrededor de 19-21 días. Las concentraciones de
albúmina plasmática son bajas en los neonatos, típicamente de 28 a 44 g/L (2.8-4.4 g/dL). En la primera
semana de vida, se alcanzan los valores del adulto de 37 a 50 g/L (3.7-5.0 g/dL), aumentando de 45 a 54 g/L
(4.5-5.4 g/dL) a los 6 años y permaneciendo en estas concentraciones durante la juventud, antes de declinar a
los valores típicos del adulto. No existen diferencias significativas en los límites de referencia entre hombres y
mujeres . Valores incrementados de albúmina son típicamente debidos a hemoconcentración, causada, ya sea
por deshidratación, uso de torniquete prolongado durante la recolección de la muestra, o evaporación de la
misma. Las principales causas para valores disminuidos de albúmina incluyen pérdida de proteínas (síndrome
nefrótico, quemaduras, enteropatía con pérdida de proteínas), un recambio incrementado de albúmina (estados
catabólicos, glucocorticoides), disminución en la ingesta de proteínas (malnutrición, dietas muy bajas en
proteínas), y enfermedad hepática. La albúmina plasmática está disminuida a veces en la hepatitis aguda,
debido a su larga vida media, pero en la hepatitis crónica la albúmina gradualmente cae cuando la enfermedad
progresa a la cirrosis. Las concentraciones de albúmina son un marcador de la descompensación y del
pronóstico
en
la
cirrosis.
La albúmina es comúnmente medida por métodos colorimétricos, particularmente con verde de bromocresol y
púrpura de bromocresol; actualmente, alrededor del 50% de los laboratorios usan alguno de estos métodos.
Los métodos con verde de bromocresol pueden sobreestimar la albúmina , aunque las diferencias entre los dos
métodos son pequeñas . El púrpura de bromocresol subestima la albúmina en la falla renal y en pacientes con
un aumento de d-bilirrubina , tornando a este método inconveniente en pacientes con ictericia.
No se recomienda la estimación de la albúmina a partir de electroforesis de proteínas debido a la
sobreestimación significativa de la misma basada en una mayor unión del colorante . Y los inmunoensayos en
plasma
para
albúmina
están
disponibles
pero
no
son
muy
utilizados
.
Los objetivos de la performance para la determinación de albúmina basada en la variación biológica están
típicamente alrededor del 4%, mientras que CLIA permite un error del 10%. El uso clínico de las
determinaciones de albúmina para la enfermedad hepática está primariamente dirigido al reconocimiento de la
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cirrosis, y a determinar su severidad; esto requiere cambios significativos de los límites de referencia. Datos de
fuentes CAP indican que sólo el 2% de los laboratorios pueden lograr los límites de error basados en la
variación biológica. La opinión del Comité es que los objetivos de CLÍA son adecuados para propósitos clínicos.
"Tiempo de protrombina"
El tiempo de protrombina (TP) mide el tiempo requerido para que el plasma coagule luego de la adición de
Factor Tisular y fosfolípido; es afectado por cambios en la actividad de los factores X, VII, V, II (protrombina) y I
(fibrinógeno). Todos estos factores son sintetizados en el hígado, y tres de ellos (II, VII y X) son activados por
una enzima dependiente de vitamina K a través de la adición de un segundo grupo g-carboxilo sobre los
residuos de ácido glutámico. La warfarina, un antagonista de la vitamina K, causa anticoagulación por inhibición
de la g-carboxilación, produciendo factores incapaces de unir calcio y reduciendo su actividad. Los individuos
con warfarina o con deficiencia de vitamina K sintetizan cantidades normales de los precursores de los factores
de coagulación, pero en una forma inactiva denominada "proteínas inducidas por antagonistas de vitamina K
(PIVKA)". Hay inmunoensayos disponibles para medir los PIVKA más abundantes, des-g-carboxi protrombina.
El TP es relativamente insensible a la deficiencia de cualquier factor de coagulación individual; no hay aumento
significativo hasta que las concentraciones caen por debajo del 10% de la concentración normal .
El TP es comúnmente reportado en segundos y comparado con valores de referencia de pacientes. El tiempo
requerido para que una muestra coagule está inversamente relacionado a la cantidad de Factor Tisular
presente en los reactivos. Para minimizar la variación en TP entre reactivos con diferentes cantidades de
Factor Tisular, se le asigna a cada uno un Índice de Sensibilidad Internacional (ISI); a menor cantidad de factor
tisular, menor valor de ISI y más largo tiempo de protrombina. Para ajustar por diferencias en el ISI de
reactivos, es utilizada la relación internacional normalizada (RIN); el valor se calcula como
ISI
RIN= (TP paciente / TP media control)
El uso de reactivos con bajo ISI mejora la reproducibilidad de la medición del RIN, haciendo que el uso de
reactivos con bajo ISI sea ideal para monitorear la terapia anticoagulante .
El efecto del ISI es mucho mayor sobre el TP durante el uso de warfarina que en la enfermedad hepática, por
eso el RIN no refleja exactamente la inhibición de la coagulación en la enfermedad hepática .
Una muestra de un paciente que recibe warfarina tiene un TP de 20 s con reactivos de alto ISI y un TP de 40 s
cuando se prueba con reactivos de bajo ISI, pero el RIN es esencialmente idéntico con ambos reactivos . El
RIN, entonces, normaliza los resultados en un paciente con warfarina, a pesar de las diferencias en el ISI de
los reactivos usados. En la enfermedad hepática, la disminución del ISI de los reactivos usados causa sólo un
ligero aumento en el TP. Por ejemplo, una muestra de un paciente con enfermedad hepática tiene un TP de 20
s con reactivos de alto ISI, pero un TP de 23.6 s con reactivos de bajo ISI. Al contrario que en los pacientes con
warfarina, en donde el RIN es virtualmente idéntico cuando se usan reactivos con diferente ISI, el RIN fue 2.90
con reactivos de alto ISI y 1,86 con reactivos de bajo ISI . Si se usan reactivos con bajo ISI, entonces el RIN
desestima marcadamente la alteración del grado de coagulación en la enfermedad hepática. Una posible causa
para la discrepancia en la utilidad del RIN entre el uso de warfarina y la enfermedad hepática es la marcada
diferencia en las cantidades relativas de protrombina nativa versus la protrombina des-g-carboxilada presente
en ambas condiciones. Los pacientes con warfarina o con déficit de vitamina K tienen una marcada elevación
de la des-gamma-carboxi-protrombina y una disminución de la protrombina nativa, mientras que los pacientes
con hepatitis aguda o cirrosis han disminuido la protrombina nativa con sólo una ligera elevación de la des-gprotrombina . Algunas preparaciones de Factor Tisular son inhibidas por la des-g-protrombina .
En la hepatitis aguda isquémica y en la tóxica el TP tiene un aumento de más de 3 segundos que la media de
la población pero en las hepatitis virales o alcohólicas raramente esté elevado más de 3 segundos. El TP a
menudo está elevado en la ictericia obstructiva y puede responder a la administración parenteral de vitamina K.
En la hepatitis crónica el TP está típicamente dentro de los límites de referencia pero aumenta a medida que
progresa a cirrosis y está elevado en pacientes cirróticos . Otros factores que afectan el TP se resumen en la
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Tabla
Reactivos con el mismo ISI típicamente brindan diferentes resultados sobre diferentes instrumentos aun del
mismo modelo . Además, cuando se usan reactivos de diferentes fabricantes con el mismo ISI, la misma
muestra puede dar diferentes RINs (104). La reproducibilidad de los resultados del TP en laboratorios que usan
el mismo instrumento y reactivos es del 3-8% cuando los tiempos de protrombina son prolongados; la variación
es mayor para el RIN que para el tiempo de protrombina en sí mismo. Dentro de un laboratorio, la variación
promedio en el RIN está estimada en un ± 10% . La diferencia en el TP entre laboratorios que usan diferentes
reactivos puede ser marcada; en un estudio, la diferencia promedio fue de 20% . Recientemente, el uso de
plasmas calibradores para determinar el ISI en cada laboratorio para sus propios instrumentos y reactivos, ha
demostrado mejorar significativamente la reproducibilidad del RIN .
Tabla . Factores que afectan el tiempo de protrombina.
RECOMENDACIONES
Debe usarse el TP (en segundos), más que el RIN, para expresar resultados del tiempo de protrombina en
pacientes con enfermedad hepática; sin embargo, esto no estandariza resultados entre laboratorios .
Se necesita investigación adicional sobre estandarización de reactivos y uso de índices derivados (porcentaje
de actividad, RIN) en la enfermedad hepática )
2.3 DETECCIÓN DE MARCADORES SEROLÓGICOS Y ÁCIDOS NUCLEICOS
• MARCADORES DE HEPATITIS A
Anticuerpos IgM frente al virus de la hepatitis A (VHA-IgM): Se utiliza en diagnóstico de infección aguda,
manteniéndose positivo hasta los 3-6 meses.
Anticuerpos IgG frente al virus de la hepatitis A (VHA-IgG): Su presencia demuestra contacto previo con el
virus, actualmente se utiliza para estudios previos de vacunación y seroprevalencia.
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Detección de VHA: La detección del virus en sangre o en heces se realiza mediante técnicas de microscopía
electrónica o por PCR. Sólo se emplea en estudios de investigación,
• MARCADORES DE HEPATITIS B
Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg): También llamado antígeno de superficie o antígeno
Australia. Aparece muy pronto después de la infección y se detecta en todas las fases de la misma incluyendo
el período de incubación. Si la evolución es favorable desaparecerá paulatinamente por el contrario, su
persistencia al cabo de 6-8 semanas o la ausencia de una disminución significativa en su título tras el primer
mes de enfermedad son indicadores de mal pronóstico y evolución hacia cronicidad. Los pacientes en los que
se detecta HBsAg en suero y no presentan nunca marcadores de replicación vírica ni signos de lesión hepática
se conocen como “portadores sanos”.
Anticuerpos frente al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (Anti-HBs): Indicador de recuperación de
la enfermedad, aparece a los tres meses de evolución de enfermedad aguda.
Confiere protección frente a la reinfección. Es el marcador utilizado para control y seguimiento de individuos
vacunados
Anticuerpos frente al antígeno core del virus de la hepatitis B (Anti-HBc): Existen dos tipos de anticuerpos los
IgG y los IgM. Siendo este último el primero que aparece tras la infección, pero no sólo se detecta durante la
fase aguda sino que ocasionalmente lo podemos encontrar en casos de enfermedad crónica, en fase
replicativa del virus y con lesión hepática.
Sistema “e”: HbeAg-AntiHBe: Existe una excelente correlación con la presencia de replicación viral, viremia y el
HBeAg, por lo que su presencia en sangre ha de considerarse como marcador de alto nivel de infectividad. Por
otra parte la aparición del anti-HBe en el curso de infección aguda indica generalmente buena evolución y baja
infectividad del paciente.
Para el diagnóstico de infección por el virus de la hepatitis B ya sea actual o pasada se debe solicitar
el HBsAg, anti-HBs y anti-HBc. En el caso de infección aguda solicitaremos anti-HBc IgM.
• MARCADORES DE HEPATITIS D
Anti-VHD total: La presencia de IgG anti-VHD en un paciente portador del HBsAg refleja, casi invariablemente,
infección crónica por ambos virus, lo que elimina el estudio de otros marcadores más específicos del virus
como Antígeno Delta, o Anti-VHD IgM
• MARCADORES DE HEPATITIS C
Anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (Anti-VHC): La presencia de anti-VHC en suero indica contacto
previo con el virus, pero no es suficiente para establecer diagnóstico definitivo.
Por otra parte, pacientes con inmunodeficiencias en la respuesta humoral y en pacientes en hemodiálisis, la
negatividad para el anti-VHC no excluye totalmente de la infección, se deberán realizar pruebas confirmatorias.
Los ensayos actuales para la detección del antígeno poseen altas sensibilidades y especificidades, utilizándose
antígenos sintéticos o recombinantes.
Anti-VHC confirmatorios: Se realizan mediante sistemas de inmunoblot que emplea distintos Ag adsorvidos
sobre tiras de nitrocelulosa. La reactividad frente a dos ó más antígenos confirma la presencia de Ac frente al
virus con un resultado confirmativo. En el caso de reactividad frente a un solo Ag da un resultado
indeterminado.
ARN-VHC: Mediante técnicas de amplificación genómica. Su positividad confirma la presencia de infección
aguda o crónica. Técnicas de PCR a tiempo real permiten cuantificar la carga viral y detección de mutaciones.
Genotipificación: Se basa en la amplificación del genoma mediante una PCR seguida de hibridación reversa en
tira LiPA o en la secuenciación del amplicón.
RECOMENDACIONES NACB 2000
• Utilizar la IgM anti-HAV para el diagnóstico de la infección aguda por virus de la Hepatitis A, la medició de
anticuerpos totales se utilizará para valorar el estado inmune para HAV.
• HBeAg y anti-HBe son útiles para monitorizar pacientes con positividad crónica HBsAg.
La cuantificación del ADN viral se utilizará para monitorizar la respuesta al tratamiento antiviral.
• Los test de screening EIA para anticuerpos HCV son adecuados para diagnóstico de infección actual por HVC
o pasada en población con pacientes con alta prevalencia de la enfermedad. Para la confirmación de infección
activa se utilizará ARN HCV.
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2.4 DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICO DE LAS HEPATOPATÍAS
El diagnóstico precoz de las hepatopatías constituye una misión importante. Les hepatopatías agudas y crónicas son
frecuentes en los países de clima templado y tropical. Las hepatopatías crónicas transcurren asintomáticas a menudo
durante muchos años. También las hepatopatías agudas pueden ir acompañadas de molestias no características
y permanecer ignoradas, como es el caso sobre todo de la hepatitis vírica anictérica. Junto a los agentes infecciosos,
desempeñan un papel especial los parásitos, el alcohol, sustancias tóxicas, fármacos y enfermedades de las vías
biliares. Asimismo pueden ser de importancia los factores constitucionales.
La clasificación de las hepatopatías presenta dificultades considerables, sobre todo porque existen formas de transición.
La clasificación de las enfermedades hepáticas se realiza generalmente por criterios morfológicos o etiológicos.
Puesto que la etiología se desconoce con frecuencia y la morfología no siempre es fiable, debe tenerse además en
cuenta la función hepática. Que la clasificación puede realizarse de diferentes maneras lo demuestra p. ej. la división
de las hepatitis crónicas: la hepatitis crónica de hígado adiposo (hepatitis crónica alcohólico-tóxica) p. ej., puede incluirse
entre las lesiones hepáticas tóxicas o (como la hepatitis crónica persistente o la crónica agresiva) entre las hepatitis
crónicas. Para conseguir un diagnóstico fiable se recomienda, junto a una anamnesis exacta, una combinación de
exámenes clínicos, de laboratorio, inmunológicos, en caso dado también morfológicos, radiológicos y de medicina
nuclear.
Para fines prácticos pueden aplicarse diversos exámenes químico-clínicos :
- determinación de enzimas celulares, como AST, ALT, GLDH, LDH,
- de enzimas ligadas a la membrana «indicadoras de colestasis», como y-GT y AP,
- de enzimas específicas del plasma, como CHE, y enzimas de coagulación para la valoración del rendimiento
sintético del hígado,
- prueba de las funciones de metabolízación y eliminación, p. ej. mediante la determinación de bilirrubina o
mediante la sobrecarga con bromosulftaleína, verde de indocianina o galactosa,
- electroforesis y determinación de inmunoglobulinas para valorar los procesos inmunológicos,
- búsqueda de agentes de infección, p. ej. con ayuda de la demostración del HBsAg (antígeno superficial del virus
de la hepatitis B),
- determinación de amoníaco, hierro, cobre, porfírinas, demostración de anticuerpos mitocondriales, de afetoproteína, etc. en determinados planteamientos.
Además, la comprobación de urobilinógeno y bilirrubina en la orina con ayuda de tiras reactivas, da indicios sobre
enfermedades hemolíticas o hepatobiliares.
Qué exámenes se apliquen en cada caso aislado depende sobre todo del diagnóstico de sospecha y de los
hallazgos patológicos ya existentes . Las determinaciones enzimáticas en suero para la búsqueda de
enfermedades hepáticas, hacen posible el diagnóstico de casi todas. En la bibliografía médica se encuentran
datos, en parte diferentes, sobre qué enzimas deben determinarse en caso de sospecha de hepatopatía. Se
recomiedan determinaciones enzimáticas de ALT, y-GT y CHE. Estas tres enzimas son relativamente hepatoespecíficas, cada una de ellas indica un trastorno diferente de las células hepáticas, las tres pueden ser
patológicas aisladamente . Este procedimiento presenta ventajas, ya que con valores normales de estas tres
enzimas puede excluirse con más del 95% de probabilidad una hepatopatía inflamatoria o tóxica esencial, o una
participación del hígado en otras enfermedades.
Como se desprende de estos datos, para el diagnóstico y control de evolución de las enfermedades hepáticas,
son mucho más importantes los patrones de enzimas, es decir, las determinaciones simultáneas de varias enzimas
en suero, que la determinación de enzimas aisladas. El patrón enzimático o (caso de aplicación de parámetros
diagnósticos adicionales, p. ej. determinación de bilirrubina en suero) el patrón funcional, son una ayuda
indispensable en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de las enfermedades del hígado . «Así como no existe
una característica histológica absolutamente demostrativa de una hepatopatía - sólo el cuadro proporciona el
diagnóstico - tampoco puede esperarse un dictamen amplio a partir de la determina ción de un solo parámetro
bioquímico. Al igual que en la morfología, también en el diagnóstico funcional son decisivas las relaciones de las
variaciones» [Schmidt, E. y Schmidt, F.W.: Ber. Ges. Inn. Med. 8: 261 (1972); en Z. ges. inn. Med. 28: No. 16
(1973) ]. Para el diagnóstico diferencial son especialmente valiosas las determinaciones de la actividad de las
enzimas AST, ALT, y-GT, CHE, AP y GLDH . Si existe sospecha de una hepatopatía determinada, pueden
realizarse determinaciones enzimáticas dirigidas. Por ejemplo, para la investigación de la hepatitis vírica aguda son
imprescindibles las determinaciones de transaminasas, mientras que las determinaciones de y-GT son un
excelente medio auxiliar para el reconocimiento de lesiones hepáticas tóxicas y para la supervisión de los
alcohólicos .
Particularidades del diagnóstico enzimático
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La magnitud del aumento de actividad enzimática en el suero no corresponde a la gravedad de la lesión celular
. En la hepatitis vírica que cursa sin complicaciones p. ej., la lesión de las células hepáticas aisladas es leve, pero su
extensión grande, es decir, afecta a casi todas las células hepáticas, y por eso las enzimas celulares ALT y AST
presentan valores elevados.
Si tódaslas células del parénquima hepático pierden solamente una milésima de su contenido "por ej. de AST, el
nivel de enzimas en el suero aumenta el doble aproximadamente de lo normal. La determinación de las enzimas
celulares - se miden sobre todo la GDT y la GPT "aventaja en sénsibilidad diagnóstica a la mayoría de los
métodos. Incluso las lesiones leves de las células hepáticas, que van acompañadas de trastornos de
permeabilidad, pueden tener como consecuencia que aumenten las enzimas presentes en el citosol, como la AST y
ALT. En las lesiones graves de las células hepáticas, con necrosis de las células parenquimatosás se encuentra
también un aumento de la enzima puramente mitocondrial GLDH. También la AST presente en las mitocondrias
y en el citosol aumenta entonces con mayor intensidad en comparación con la ALT, que se encuentra solamente
en el citosol. En la mayoría de los casos de hepatitis vírica aguda existen lesiones leves, aunque extensas, de las
células hepáticas.Las tránsamínasas aumentan sensiblemente, la ALT más que la AST, mientras que la GLDH
aparece por lo general poco elevada. Por el contrario, en las lesiones graves de las células del parénquima
hepático se observan valores elevados de GLDH, y la AST aumenta más que la ALT. Este patrón de enzimas
aparece con la mayor intensidad en intoxicaciones por amanita o por hidrocarburos clorados, como el
tetracloruro de carbono. En estas graves lesiones agudas de las células hepáticas, el patrón de enzimas en suero
corresponde aproximadamente a la del hígado.
En los trastornos de síntesis de las células hepática descienden en el suero las proteínas de secreción, entre las
que se cuentan la colinesterasa y las enzimas de coagulación. Las lesiones graves y extensas de las células del
parénquima hepático o la intensa disminución de células hepáticas tienen como consecuencia un claro descenso de
la colinesterasa. Los valores reducidos de colinesterasa en suero, pueden estar también condicionados
genéticamente . En estas personas hay que contar con una apnea prolongada al administrarles succinil-colina
para conseguir una relajación muscular. Actividades reducidas de la colinesterasa sérica se encuentran además en
las intoxicaciones agudas y crónicas con insecticidas alquilo-fosfatos y en la terapéutica con ciclofosfamida. Por
el contrario, el descenso del valor de CHE durante el embarazo es fisiológico. El aumento de las llamadas enzimas
indicadoras de colestasjs gamma GT, AP y Leucínaminopeptidasa, se basa probablemente en su formación
multiplicada en los epitelios hepáticos y de Ias vías biliares y en el aumento simultáneo de la permeabilidad
celular.La gamma GT, ligada a membrana, no sólo aparece elevada en la colestasis manifiesta
histológicamente, sino también en lesiones hepáticas inflamatorias y tóxicas
. El hallazgo patológico bioquímico más frecuente en las enfermedades del hígado y de las vías biliares es una y-GT
elevada . Esta presenta valores patológicos en más del 90% de los casos. La AP puede aumentar también en
osteopatías, enfermedades intestinales y en el hipertiroidismo, tras la exclusión de los cuales, los valores elevados de
AP hacen pensar en ictericia obstructiva o lesiones hepáticas tóxicas. Las determinaciones de las enzimas indicadoras
de colestasis, de las transaminasas, de la GLDH y sus relaciones entre sí constituyen un importante medio auxiliar para
el diagnóstico diferencial de la ictericia, sobre todo para distinguir la hepatitis aguda de la ictericia obstructiva. Para ello
son de decisiva importancia los exámenes precoces y los controles de evolución. El aumento de actividad enzimática
en el suero no se produce solamente en las enfermedades hepáticas agudas y crónicas. En el curso del embarazo p.
ej. aumentan los valores de AP y LAP, mientras que la y-GT permanece en los límites normales. Las lesiones tóxicas
leves y las coreacciones del hígado en otras enfermedades pueden tener como consecuencia también valores
enzimáticos elevados. A través de la determinación simultánea de y-GT, AST, ALT y CHE pueden también reconocerse
lesiones hepáticas muy leves en más del 95% de los casos .
Diferenciación de otras enfermedades
Con frecuencia, los enfermos hepáticos no presentan síntomas o sólo los presentan en forma atípica. Para distinguir a
los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas de la gran mayoría de personas con dolencias equívocas, son
imprescindibles las determinaciones de actividad enzimática .
«La determinación de enzimas celulares en el suero es un indicador muy sensible de lesión hepática, y aventaja en
sensibilidad a todos los demás métodos» [Vido, I., Schmidt, E. y Schmidt, F.W.: Klinikarzt 4: 129 (1975)].
Los resultados de exámenes morfológicos son importantes especialmente en las hepatopatías crónicas, pero deben
valorarse siempre junto con los hallazgos de los exámenes clínicos y de laboratorio. El patrón funcional y la histología
no coinciden siempre; sobre todo en las lesiones hepáticas tóxicas tienen una importancia decisiva los datos de la
anamnesis y el patrón funcional .
Si se determina un patrón de enzimas compuesto por ALT, y-GT y CHE, puede abarcarse la mayoría de los
pacientes con lesiones y enfermedades difusas del hígado.
Por lo que respecta a los estados dolorosos agudos, aparte del cólico hepático pueden tener otras numerosas
causas. También en el infarto de miocardio pueden aparecer dolores abdominales, por lo que son necesarios
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electrocardiogramas con derivaciones precordiales. Además de la determinación de transaminasas, se recomienda
la de la CK para el diagnóstico enzimático del infarto de miocardio y la de la amilasa para el diagnóstico de la
pancreatitis aguda.
Fig.Alteraciones enzimáticas.Se muestran los incrementos máximos expresados en forma de veces el valor superior del
intervalo de referencia
Concentración de colinesterasa
La colinesterasa se sintetiza en el hígado y se halla fundamentalmente en el plasma. Su función biológica no está
totalmente aclarada, si bien hidroliza diversos esteres de colina (acetilcolina, /3-metilcolina, butirilcolina) producidos
de forma fisiológica. Se cree que estos compuestos inhiben la acción de la acetil-colinesterasa (EC 3.1.1.7), enzima
de características similares, con especificidad para la acetilcolina, ubicada principalmente en las membranas pre y
postsinápticas del sistema nervioso central y periférico.
Existen múltiples variantes genéticas de la colinesterasa, procedentes de las distintas combinaciones de al
menos 10 genes localizados en dos loci. Algunas de estas variantes conducen a una apnea prolongada en
pacientes a los que se administra el relajante muscular succinilcolina, que provoca la despolarización de las fibras
nerviosas y la inexcitabilidad del músculo esquelético durante unos minutos. La succinilcolina, o los compuestos
análogos, es hidrolizada en su mayor parte por la enzima, excepto en pacientes con un cierto fenotipo, en los que el
período de apnea se prolonga y requieren ventilación artificial. En pacientes con historia de apneas prolongadas
durante el proceso anestésico o con familiares con una historia similar, debe realizarse la medición preoperatoria
de la concentración de colinesterasa en plasma.
La síntesis de colinesterasa es inhibida por una gran variedad de compuestos, en especial los
organofosforados, presentes en numerosos pesticidas. La exposición crónica a estos productos disminuye la
concentración de la enzima en plasma. También disminuye, aunque de forma moderada, por acción de fármacos
inhibidores de su síntesis, como la fisostigmina o la neostigmina, y por tratamiento con anovulatorios o
glucocorticoides.
Una vez sintetizada en las células del parénquima hepático, la colinesterasa se libera al plasma, por lo que los
cambios producidos en su concentración en plasma son un reflejo fiel de la capacidad de síntesis proteica del
hígado, al igual que la concentración de albúmina en plasma o el "tiempo de protrombina".
La concentración de colinesterasa en plasma está disminuida en las fases no iniciales de las hepatitis agudas,
en las hepatitis crónicas, especialmente si evolucionan a cirrosis, y en las metástasis hepáticas, que disminuyen la
capacidad de síntesis proteica del hígado.
Su concentración en plasma puede aumentar de forma moderada con determinadas hiperlipoproteinemias,
aunque este hecho no tiene valor semiológico.
Determinación de la concentración de colinesterasa (CHE):en suero o plasma mediante el método mediante el
método de Knedel y Böttger modificado con butirilcolina como sustrato
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Espectrometría de absorción molecular. Lectura bicromática a 480 nm de longitud de onda primaria y 700 nm
de secundaria.
La CHE cataliza la reacción:
S-Butiriltiocolina+ H 2O
colinesterasa
tiocolina + butirato
Tiocolina + 5.5'-ditiobis(2nitrobenzoato)
2-nitro-5-
mercaptobenzoato
El aumento de la absorbancia, debido a la formación de 2-nitro-5-mercapto-benzoato es directamente
proporcional a la actividad de la colinesterasa en la muestra.
Concentración de ferroxidasa en plasma
La ferroxidasa es una enzima que se sintetiza casi exclusivamente en el hígado. En su mayor parte se encuentra en el
plasma, unida a la casi totalidad del cobre plasmático, aunque no ejerce un papel transportador de este metal. Se
secreta a la bilis y, finalmente, al intestino delgado, donde parece ser que parte del cobre puede resorberse para ser
reutilizado en la síntesis de la enzima.
La ferroxidasa es una proteína de fase aguda. Su concentración en el plasma aumenta en los procesos inflamatorios
o en las lesiones tisulares, debidos a infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc. Aumenta también en la cirrosis biliar primaria, la hemocromatosis o cualquier proceso que produzca un bloqueo de su excreción a través de la bilis.
Su concentración en el plasma disminuye en los estados de déficit nutricional de cobre y, de forma característica, en
el 95% de los pacientes con la enfermedad de Wilson.
Concentración de alanina-aminotransferasa y de aspartato-aminotransferasa en plasma
Las aminotransferasas están presentes en la mayoría de los tejidos y muy especialmente en el hígado. Son enzimas
intracelulares, cuyo papel biológico es la catalización de la interconversión de aminoácidos en alfa-oxoácidos
mediante la transferencia de grupos amino. Su concentración en el plasma refleja la liberación debida a la renovación
celular fisiológica o a lesión celular, aunque no haya alteración de las funciones hepáticas.
Las mediciones de la concentración de aspartato-aminotransferasa y de la alanina-aminotransferasa en plasma
son unas de las que más comúnmente se llevan a cabo en el estudio de las enfermedades hepáticas.
La concentración de las dos enzimas en plasma se eleva muy intensamente (de 20 a 50 veces por encima del límite
superior de referencia) en las hepatitis víricas o tóxicas. La cuantía de estas elevaciones no es proporcional a la
extensión de la necrosis y por tanto no tiene valor pronóstico. Puede darse elevaciones menores en ciertas mononucleosis
infecciosas o en procesos colestásicos intra o extrahepáticos.
La concentración de las dos aminotransferasas en plasma se eleva moderadamente en las hepatitis alcohólicas o
cirrosis alcohólicas, en las que es característico encontrar una concentración de aspartato-aminotransferasa superior, o
incluso doble, a la de alaninaaminotransferasa. Elevaciones moderadas y una proporción similar de ambas aparecen
también en las hepatitis activas crónicas y en las etapas avanzadas de carcinomas hepáticos.
La razón por la que se presentan distintas proporciones relativas de ambas enzimas en el plasma, según el tipo de
alteración hepática, es su distinto contenido celular. Los hepatocitos contienen más aspartato-aminotransferasa que
alanina- aminotransferasa y, en la mayoría de las enfermedades hepáticas, la lesión de las membranas citoplasmática y
mitocondrial lleva a un aumento relativamente mayor en plasma de la concentración de aspartato-aminotransferasa. Sin
embargo, en el citoplasma celular predomina la alanina-aminotransferasa y, por lo tanto, en aquellas hepatopatías en las
que se lesione primordialmente la membrana citoplasmática (hepatitis aguda, obstrucción biliar) se detecta un aumento
superior de la concentración de alanina-aminotransferasa en plasma. Otra causa de esta desigualdad es la diferente
velocidad de eliminación plasmática de las dos enzimas, más lenta para la alanina-aminotransferasa, con una semivida
de 48 horas, frente a la de la aspartato-aminotransferasa, de 18 horas.
El aumento de la concentración de las dos aminotransferasas en plasma puede ser una prueba indicadora de
enfermedad hepática en una fase preictérica o quizá la única anomalía detectable, por ejemplo, en una hepatitis
anictérica. Sin embargo, puede haber enfermedad hepática con concentraciones enzimáticas dentro de los intervalos de
referencia, como en la hemocromatosis.
Debido a su mayor especificidad diagnóstica, la medición de la concentración de alanina-aminotransferasa en plasma
es más adecuada para el estudio de la lesión hepática que la de la aspartato-aminotransferasa, que puede elevarse además
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en enfermedades del músculo esquelético, en el infarto agudo de miocardio, en enfermedades cerebrovasculares y en la
hemodiálisis.
La medición de las concentraciones de las dos enzimas es útil en el seguimiento del paciente una vez que se ha
establecido el diagnóstico. Así, la disminución de estas concentraciones puede ser un signo de recuperación de la
lesión hepática, mientras que en una necrosis hepática aguda debe ser interpretada como un signo de mal pronóstico,
que indica la destrucción casi completa del parénquima hepático.
Pueden observarse ligeros aumentos de la concentración de las dos aminotransferasas en plasma de individuos sanos
con dieta rica en glucosa, después de la ingesta de alcohol o por tratamiento con opiáceos, salicilatos o ampicilina.
La aspartato aminotransferasa (AST, también algunas veces denominada SGOT) y la alanin aminotransferasa
(ALT, también a veces denominada SGPT) se encuentran ampliamente distribuidas en las células del cuerpo.
AST se encuentra primariamente en corazón, hígado, músculo esquelético y riñón, mientras que ALT se
encuentra primariamente en hígado y riñón, con cantidades menores en corazón y músculo esquelético.
Las actividades de AST y ALT en hígado son aproximadamente 7.000 y 3.000 veces las actividades séricas,
respectivamente . ALT es exclusivamente citoplasmática; tanto la forma mitocondrial como la citoplasmática de
AST se encuentran en todas las células . La vida media de la AST total es 17±5 horas, mientras que la de ALT
es 47±10 horas . La vida media de la AST mitocondrial promedia las 87 horas . En adultos, las actividades de
AST y ALT son significativamente mayores en hombres que en mujeres, y los intervalos de referencia varían
con la edad (Figura )
Figura . Efectos de la edad y el sexo sobre los límites de referencia superiores para ALT. El límite de
referencia superior para hombres de 25-35 años es fijado en 1.0 unidades de valor relativo. Los límites
superiores del intervalo de referencia para ALT aumentan desde la niñez hasta aproximadamente los 40
años de edad, con mayores aumentos en hombres que en mujeres; los límites superiores del intervalo
de referencia son aproximadamente 10% mayores en hombres de 40 años que en los de 25 años. Luego
de los 40 años, los límites superiores del intervalo de referencia de ALT nuevamente disminuyen, con
una disminución más pronunciada en hombres que en mujeres. Datos tomados de la referencia 16.
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Figura . Efectos de la edad y el sexo sobre los límites de referencia superiores para AST. El límite de
referencia superior para hombres de 25-35 años es fijado en 1.0 unidades de valor relativo. Los límites
superiores del intervalo de referencia para AST aumentan desde la niñez hasta la juventud, pero
cambian relativamente poco con el aumento de la edad en adultos hasta poco después de los 60 años.
En todas las edades excepto en la niñez y en la vejez; los límites superiores del intervalo de referencia
para AST son aproximadamente 25-30% mayores en hombres que en mujeres. Datos tomados de la
referencia 16.
Hasta aproximadamente los 15 años de edad, la actividad de AST es ligeramente mayor que la de ALT, con un
patrón inverso para la edad de 15 años para hombres, pero persistiendo hasta la edad de 20 años en mujeres .
En adultos, la actividad de AST tiende a ser mas baja que la de ALT hasta alrededor de los 60 años, cuando
ambas son groseramente iguales. Debido a que los límites de referencia superiores varían poco entre los 25 y
60 años no se necesita usar límites de referencia ajustados por la edad para esta población, que comprende a
la mayoría de las personas con lesión hepática crónica. Límites de referencia separados se requieren para
niños y ancianos; esto puede implicar esfuerzos en el orden nacional para obtener suficientes muestras de
individuos
sanos
para
determinar
con
certeza
los
límites
de
referencia.
La enfermedad hepática es la causa más importante de aumento de la actividad de ALT y una causa común de
aumento de actividad de AST. Hay otros factores distintos de la enfermedad hepática que afectan la actividad
de AST y ALT; ellos se resumen en la Tabla .
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Tabla . Factores que afectan la actividad de AST y ALT además de la lesión hepática.
Inesperadamente, resultados anormales aparecen como normales en pruebas repetidas. En muchos tipos de
enfermedad hepática, la actividad de ALT es mayor que la de AST; una excepción se ve en la hepatitis
alcohólica. Las razones para la mayor actividad de AST en la hepatitis alcohólica parecen ser múltiples. El
alcohol incrementa la actividad de AST mitocondrial en plasma, mientras que otras formas de hepatitis no lo
hacen . La mayoría de las formas de injuria hepática disminuyen la actividad en los hepatocitos de las formas
citosólica y mitocondrial de AST, pero el alcohol sólo disminuye la actividad de la forma citosólica . La
deficiencia de piridoxina, común en los alcohólicos, disminuye la actividad de ALT , y el alcohol induce la
liberación de AST mitocondrial desde las células sin daño celular visible .
AST y ALT son típicamente medidas por su actividad catalítica ; ambas requieren 5'-fosfato de piridoxal (P-5'-
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P) para la máxima actividad, aunque el efecto de la deficiencia de P-5'-P sobre la actividad de ALT es mayor
que sobre la de AST . En caso de falla renal, las actividades de AST y ALT son significativamente menores que
en individuos sanos, tal vez debido a los ligandos del suero para P-5'-P, dado que el P-5'-P total está elevado .
Debido a las marcadas diferencias entre laboratorios, la estandarización de los métodos es una prioridad. En el
ínterin, métodos alternativos para minimizar las diferencias entre laboratorios, tales como expresar los
resultados como múltiplos del límite de referencia , han mostrado una disminución en la variación entre
laboratorios .
Los valores usuales para el error total en las mediciones de ALT son de 20% (CLIA). Los datos clínicos sobre
los cuales se basan estos objetivos no están disponibles para la mayoría de las pruebas de laboratorio de
evaluación hepática, con la excepción de ALT. Existen pocos datos sobre la variación biológica de ALT en
hepatitis crónica, particularmente en Hepatitis C, aunque comúnmente se acepta que los resultados de ALT son
altamente variables. En un estudio de 275 pacientes con infección por VHC confirmada, el coeficiente de
variación intraindividual promedio fue 38%, aunque en un cuarto de los pacientes, fue menos que 23% (Dufour,
observaciones no publicadas). Varios estudios han mostrado que el tratamiento de la infección crónica por VHC
no se indica si ALT está dentro del rango de referencia. Así, la determinación de la certeza de ALT en el límite
de referencia es crítica para el correcto tratamiento de pacientes con infecciones con VHC. El consenso de los
autores y del AASLD Practice Guidelines Committee es que los criterios de performance para ALT deben ser
definidos en los límites superiores de referencia, y que los objetivos actuales son inadecuados para uso clínico.
Los datos en pacientes con ALT estable sugieren que se requiere un error total menor de 10% en los límites
superiores de referencia para una detección exacta de pacientes que pueden beneficiarse con el tratamiento
para VHC. Los datos actuales sobre la precisión intralaboratorio (Tabla ) sugieren que este objetivo no puede
ser logrado por métodos corrientes. Es necesario desarrollar un programa de estandarización para
determinaciones de ALT, similar al usado para CK-MB. Esto puede requerir el uso de otros métodos, tales
como inmunoensayo, para lograr objetivo necesario en el error total para el manejo de pacientes con hepatitis
crónica.
Los objetivos de la performance para el error total en las medidas de actividad AST son 15-20%, ambos de
acuerdo a los requerimientos CLÍA y basados en la variación biológica. Esto cumple con las necesidades de los
médicos para el diagnóstico y el manejo de la enfermedad hepática (9). Dichos objetivos no son tan críticos
para AST como para ALT; un menor porcentaje de resultados de AST son anormales en VHC crónica
comparados con ALT (66% vs. 71%). AST es anormal (6%) mientras ALT es normal, excepto en la cirrosis o en
el abuso de alcohol (Dufour, observaciones no publicadas).
RECOMENDACIONES
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Metodología
Determinación de la alanina-aminotransferasa deshidrogenasa (ALT) mediante el método recomendado por la
IFCC
Espectrometría de absorción molecular. Lectura bicromática a 340 de longitud de onda primaria y 700 nm de
secundaria.
La GPT cataliza la reacción:
GPT
-oxoglutarato + L-alanina
L-glutamato + piruvato
LDH
piruvato + NADH + H+
Lactato + NAD+
La velocidad de disminución de la absorbancia, debido a la desaparición del NADH, es directamente
proporcional a la actividad de la GPT de la muestra.
Espectrometría de absorción molecular. Lectura bicromática a 340 nm de longitud de onda primaria y 700 nm
de secundaria.
La GOT analiza la reacción:
GOT
-oxoglutarato + L-aspartato
L-Glutamato + oxalacetato
MDH
oxalacetato + NADH + H+
L-malato + NAD+
Las disminución de la absorbancia, debida a la desaparición del NADH es directamente proporcional a la
actividad de GOT en la muestra.
Concentración de fosfatasa alcalina en plasma
La fosfatasa alcalina es una enzima presente en la práctica totalidad de los tejidos corporales, principalmente en el epitelio
intestinal (donde participa en el transporte de lípidos) y en los osteoblastos (donde interviene en el proceso de
remodelación ósea), y también en la placenta (sobre todo en el tercer trimestre del embarazo) y en el hígado, donde se
halla en las membranas de los sinusoides y canalículos. Por ello, aunque su papel biológico no es bien conocido, se le
atribuye la participación en procesos de absorción y transporte. En un individuo sano, las formas enzimáticas halladas en
el plasma proceden predominantemente del hígado y del hueso.
Ante una concentración aumentada de fosfatasa alcalina en plasma puede considerarse la posibilidad de que la
enzima provenga de tejidos no hepáticos. Para confirmar el origen hepatobiliar de la fosfatasa alcalina se puede medir la
concentración de otras enzimas procedentes del tracto biliar, como la 5'-nucleotidasa o la y-glutamiltransferasa: una
concentración elevada en plasma de cualquiera de las dos indica que la fosfatasa alcalina es de procedencia
hepatobiliar y no ósea. No obstante, debe tenerse en cuenta que la concentración de 5'-nucleotidasa puede elevarse en el
embarazo, mientras que la síntesis de y-glutamiltransferasa puede inducirse por diversos fármacos o por abuso de
alcohol.
La concentración de fosfatasa alcalina en plasma es la magnitud bioquímica con mayor sensibilidad diagnóstica para
las colestasis. Cuando se produce una obstrucción hepatobiliar, se induce la síntesis enzimática en los hepatocitos
adyacentes al canalículo biliar y se forma una mayor cantidad de fosfatasa alcalina, que pasa a los sinusoides. Este
aumento se refleja en una concentración en plasma elevada. Las elevaciones más acusadas se dan en las obstrucciones
extrahepáticas, ya sea por cálculos biliares o por cáncer de la cabeza del páncreas, en las que se alcanzan
concentraciones más de 10 veces superiores al límite de referencia supe rior. La concentración en plasma disminuye
después de retirar la obstrucción por medios quirúrgicos.
En la colestasis intrahepática debida a infiltración neoplásica, cirrosis biliar primaria, clorpromacina, etc., las
elevaciones de la concentración de esta enzima en plasma suelen ser menores, llegando sólo a triplicar los valores
fisiológicos, y no necesariamente se acompañan de hiperbilirrubinemia, ya que la bilirrubina retenida a causa de una
obstrucción local puede ser tomada por otras áreas indemnes del hígado y ser excretada normalmente.
Las enfermedades que afectan al parénquima hepático, como la hepatitis infecciosa, no provocan una elevación de las
concentraciones de la enzima en plasma si no se asocian con lesiones en los canalículos biliares o con estasis biliar,
situación que se puede dar en los últimos estadios de la enfermedad.
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Pueden producirse ligeras elevaciones de la concentración de fosfatasa alcalina hepática en plasma después de
comidas grasas o bien, por enfermedades diversas, como diabetes, úlcera gástrica, etc.
La fosfatasa alcalina (ALP), involucrada en el transporte de metabolitos a través de las membranacelulares, se
encuentra en orden decreciente de abundancia en placenta, mucosa ileal, riñón, hueso e hígado. Las
fosfatasas alcalinas de hueso, hígado y riñón comparten una estructura proteica común, codificada por el
mismo gen ; difieren en su contenido en hidratos de carbono. La vida media de la isoenzima hepática es 3 días
. La Figura ilustra cambios relacionados con la edad y el sexo en los límites de referencia superiores para
fosfatasa alcalina.
La interpretación de los resultados de fosfatasa alcalina usando poblaciones de referencia adecuadas es
particularmente importante en niños; los límites de referencia difieren poco en los hombres y mujeres adultos
entre las edades de 25 y 60 años. Luego de los sesenta años, los límites de referencia aumentan en las
mujeres, aunque los estudios no han sido consistentemente evaluados para la presencia de osteoporosis, que
puede incrementar la actividad de fosfatasa alcalina en suero. Se requieren rangos de referencia separados
para niños y mujeres embarazadas.
La colestasis estimula la síntesis de ALP por los hepatocitos; las sales biliares, los detergentes u otros agentes
tensioactivos facilitan la liberación de ALP desde las membranas celulares . Otros factores que afectan la
fosfatasa alcalina están resumidos en la Tabla .
El método para ALP total de mayor uso es el método con p-nitrofenilfosfato como sustrato, método de Bowers,
McComb and Kelly .
Agentes complejantes tales como citrato, oxalato o EDTA unen cationes tales como zinc y magnesio, que son
cofactores necesarios para la actividad de ALP, causando valores falsamente disminuidos, tan bajos como 0.
La transfusión de sangre (que contenga citrato) causa disminución transitoria de la ALP a través de un
mecanismo similar.
La separación de las formas de ALP no específicas de tejido (hueso, hígado y riñón) es dificultosa debido a su
similitud estructural; la electroforesis de alta resolución y el isoelectroenfoque son las técnicas más útiles. La
ALP hueso-específica puede ser medida por inactivación por calor (un método pobre), por métodos
inmunológicos y electroforéticos. Los inmunoensayos de ALP de hueso están ahora disponibles a partir de
varias fuentes , y pueden ser usados para monitorizar los pacientes con enfermedad ósea. Debido a que hay
concordancia entre aumentos de la fosfatasa alcalina de origen hepático y un incremento en la actividad de
otras enzimas canaliculares tales como gindicación de una fuente hepática, pero no excluye que coexista una enfermedad ósea .
En contraste a la mayoría de las enzimas, la variación intra individual en ALP es baja, estando ligeramente en
promedio ligeramente sobre un 3% (Tabla I). El promedio corriente de la imprecisión entre laboratorios es de
5% y está próxima a las especificaciones recomendadas para la performance; un error total de 10-15%
permitiría encontrar valores target del 12% basados en individuos sanos. El rango de error total especificado
por CLIA del 30% parece demasiado amplio para uso clínico y debería ser más estrecho.
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Figura . Efectos de la edad y el sexo sobre los límites de referencia superiores para fosfatasa alcalina.
El límite de referencia superior para varones de 25 a 35 años de edad está fijado en 1.0 unidades de
valor relativo. La fosfatasa alcalina es varias veces más alta en niños y adolescentes, alcanzando las
actividades del adulto aproximadamente a los 25 años. Los valores son ligeramente mayores en
hombres que en mujeres hasta los últimos años de vida. En los hombres adultos, los límites superiores
del intervalo de referencia no cambian con la edad, mientras que en las mujeres los límites superiores
del intervalo de referencia aumentan con la menopausia. Datos de la referencia 16.
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Tabla . Factores que afectan la actividad de la fosfatasa alcalina además de la lesión hepática.
RECOMENDACIONES
Técnica
Determinación espectrofotométrica de la actividad de la enzima sobre diferentes sustratos (4-nitrofenil-fosfato -4NPP-,
fenolftaleína monofosfato, -naftilfosfato, etc.). El más recomendado es el 4-NPP.
Metodología:
La ALP cataliza la reacción:
ALP
p-nitrofenilfosfato + H2O
fosfato + p-nitrofenol
El aumento de la absorbancia, debido a la formación de p-nitrofenol (PNP) es directamente proporcional a la
actividad de la ALP en la muestra.
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Hay que tener en cuenta que la actividad plasmática es el resultado de la suma de la actividad de las diferentes isoenzimas,
procedentes del hígado, hueso, tracto gastrointestinal, riñón, placenta y posibles tejidos tumorales.
Las diferentes isoenzimas de la fosfatasa alcalina se pueden analizar separadamente mediante varios métodos: 1) análisis
electroforético, 2) desnaturalización por calor o urea, 3) inhibición diferencial por sustancias químicas
específicas, y 4) métodos inmunológicos. Específicamente, la fosfatasa alcalina ósea puede actualmente determinarse
mediante enzimoinmunoensayo.
Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado, preferentemente en ayunas. Los anticoagulantes como el oxalato, citrato o EDTA,
interfieren con la actividad de la enzima. El ensayo debe realizarse inmediatamente. Si la muestra ha sido congelada,
precisa 18-24 horas a temperatura ambiente para conseguir la reactivación enzimática. La hemólisis produce interferencias.
Valores normales y reproducibilidad
Dependen de la técnica empleada; a menudo están en torno a 40-129 U/l, pero hay que tener en cuenta que varían con el
sexo y la edad. Aumentan especialmente en los niños en crecimiento y durante el embarazo; también, aunque en
menor medida, tras la menopausia. La actividad de la fosfatasa alcalina puede verse interferida por diferentes fármacos.
Así, la teofilina y sus derivados, las sales de berilio y la penicilamina, inhiben la actividad de la enzima y,
consecuentemente, disminuyen sus valores, mientras que el ácido valproico, la doxepina y las sales de magnesio provocan
resultados por exceso. Las variabilidades intraensayo e interensayo son del 2 y 3,5 %, respectivamente.
Concentración de y-glutamiltransferasa en plasma
La y-glutamiltransferasa pertenece a un grupo de enzimas que catalizan la transferencia de aminoácidos de un péptido a
otro. En particular, esta enzima participa en la reacción de transferencia del grupo y-glutamilo a un aceptor.
La concentración de gamma-glutamiltransferasa en plasma se eleva especialmente en la ictericia obstructiva, la
colecistitis o las enfermedades infiltrativas y más tempranamente que la de fosfatasa alcalina o la de 5'-nucleotidasa.
A pesar de tener una mayor sensibilidad diagnóstica que éstas, su especificidad es menor, ya que su concentración en
plasma aumenta también en otros tipos de lesión hepática (hepatitis infecciosa, hepatocarcinoma, esteatosis, etc.),
aunque de forma más moderada.
Generalmente, se reserva su medición para los casos en que se encuentra una concentración elevada de fosfatasa
alcalina en plasma, para averiguar la procedencia de ésta, o bien en la enfermedad hepática de causa alcohólica. Puesto
que el alcohol induce la formación microsómica de la enzima, la y-glutamiltransferasa se considera como el mejor
marcador de alcoholismo, especialmente en los casos en que se ha desarrollado una enfermedad hepática. Su
concentración en plasma desciende a las pocas semanas de abstinencia y se eleva al volver a beber, por lo que se utiliza
esta medición en el seguimiento de pacientes alcohólicos crónicos sometidos a deshabituación. A pesar de ello, los
valores absolutos de la concentración en plasma no se relacionan directamente con la cantidad de alcohol ingerido ni con
la duración del alcoholismo. Debe tenerse en cuenta la existencia de pacientes con enfermedad de causa alcohólica y sin
elevación de la concentración de esta enzima en plasma, así como su posible aumento en neoplasias no hepáticas.
Además del alcohol, existen diversos fármacos que pueden inducir al síntesis de la y-glutamiltransferasa, como la
fenitoína, el fenobarbital o la warfarina.
La gamma glutamil transferasa (gGT), una enzima unida a membranas, está presente en orden decreciente de
abundancia en el túbulo renal proximal, hígado, páncreas (ductos y células del acino), e intestino. La actividad
de gGT en suero proviene principalmente del hígado. La vida media de gGT en humanos es aproximadamente
de 7 a 10 días; en la injuria hepática asociada al alcohol, la vida media aumenta hasta 28 días, sugiriendo una
disminución en el clearance. En la Figura se resumen diferencias relacionadas con la edad y el sexo en gGT.
En los hombres adultos es adecuado un único rango de referencia entre las edades de 25 y 80 años. Aunque
los límites superiores del intervalo de referencia son aproximadamente 2 veces mayores en aquellos que tienen
ascendencia africana, no se provee comúnmente a los laboratorios información sobre características raciales;
sería dificultoso para los laboratorios reportar valores con el intervalo de referencia apropiado basado en la
raza. En las mujeres y niños, los límites superiores de referencia para gGT aumentan gradualmente con la
edad, y son considerablemente más bajos que los encontrados en los hombres adultos. Se deben establecer
límites de referencia separados para hombres y mujeres, y para diferentes rangos de edad en mujeres y niños.
En niños esto requerirá probablemente un esfuerzo cooperativo de los laboratorios para obtener un número
adecuado de muestras de niños sanos.
La gGT es ligeramente más sensible que ALP en la enfermedad hepática obstructiva. La gGT aumenta en
promedio 12 veces el límite superior de referencia en el 93-100% de pacientes con colestasis, mientras que
ALP aumenta en promedio tres veces el límite de referencia superior en el 91% del mismo grupo . La gGT
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parece aumentar en colestasis por los mismos mecanismos que aumenta la ALP . La gGT está aumentada en
80-95% de pacientes con alguna de las formas de hepatitis aguda . Se resumen en la Tabla Votros factores
que afectan la actividad de gGT.
Los pacientes con diabetes, hipertiroidismo, artritis reumatoidea y enfermedad pulmonar obstructiva a menudo
tienen un incremento en gGT; las razones para estos hallazgos no se conocen bien. Luego del infarto agudo de
miocardio, gGT puede permanecer anormal por semanas . Estos otros factores determinan un bajo valor
predictivo de gGT (32%) para enfermedad hepática .
El método de la Federación Internacional de Química Clínica descrito por Shaw es usado por la mayoría de los
laboratorios. La precisión para actividades menores que la mitad del límite de referencia superior es
aproximadamente del 10%; en el doble del límite de referencia superior, está próxima al 5%. Los objetivos de la
performance para gGT se basan primariamente en la variación biológica, con límites de tolerancia del error total
de aproximadamente 20%. Estos son adecuados para propósitos clínicos, dada la limitada utilidad clínica de
las determinaciones de gGT.
Figura . Efectos de la edad y el sexo sobre el límite de referencia superior para g-Glutamil Transferasa
(GGT). El límite de referencia superior para hombres entre 25-35 años de edad es establecido como 1.0
unidades de valor relativo. Los límites de referencia superiores de GGT aumentan a lo largo de la vida,
con el efecto más marcado en las mujeres que en los hombres. Antes de los 50 años, los límites
superiores de referencia en los hombres son aproximadamente 25-40% mayores que en las mujeres,
pero las diferencias disminuyen con el aumento de la edad. Datos de la referencia 16.
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Tabla . Factores que afectan la gGT aparte de la lesión hepática.
RECOMENDACIONES
Determinación de la concentración de gamma- glutamiltransferasa (GGT) en suero o plasma mediante el
método de Szasz et al. (1974) modificado
La GGT cataliza la reacción:
L- -glutamil-3-carboxi-4-nitroanilida + glicilglicina
L- -glutamil-glicilglicina + 5 amino-2-nitrobenzoato
El aumento de la absorbancia, debido a la formación de 5 amino-2-nitrobenzoato es directamente
proporcional a la actividad de la GGT en la muestra.
Concentración de 5 '-nucleotidasa en plasma
La 5'-nucleotidasa en una fosfatasa ubicada en la membrana citoplasmática de las células de los canalículos biliares, que
actúa sobre los nucleósidos 5'-fosfato, liberando fosfato. Su concentración en plasma se modifica en las mismas
situaciones que la de la fosfatasa alcalina, alcanzado sus valores más altos en las obstrucciones intra o extrahepáticas y
las lesiones infiltrativas del hígado y valore más moderados en las enfermedades hepatocelulares, como las hepatitis
infecciosas.
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La sensibilidad diagnóstica de la medición de la concentración de 5'-nucleotidasa en plasma en estos casos es menor
que la de la fosfatasa alcalina, pero su especificidad es mayor, al no verse alterada la concentración de esta última en
las enfermedades óseas.
La medición de la concentración de 5'-nucleotidasa en plasma puede ser de utilidad en los niños, ya que sustituye
a la medición de la concentración de fosfatasa alcalina en plasma, generalmente muy elevada debido al crecimiento
óseo.
También se ha utilizado esta medición en combinación con la de gamma-glutamil-transferasa en el
seguimiento de enfermos sometidos a quimioterapia contra neoplasias hepáticas, ya que, a diferencia de la yglutamiltransferasa, la síntesis de 5'-nucleotidasa no es inducida por fármacos.
2.5 OTROS
Concentración de alfa-fetoproteína en plasma
La alfa-fetoproteína es una alfaglobulina que se sintetiza normalmente en grandes cantidades en las células del
hígado embrionario. En la mayoría de los individuos con carcinomas hepáticos se encuentran en el plasma
concentraciones elevadas de esta proteína. La medición de su concentración en plasma es útil para confirmar una
sospecha de carcinoma, así como para controlar la respuesta a la terapéutica y detectar las recidivas. A pesar de ello,
tiene un valor diagnóstico limitado, puesto que hasta un 30% de los pacientes con carcinoma hepático no presenta
concentración elevada de alfafetoproteína y es frecuente su detección en la mayoría de las enfermedades hepáticas,
agudas o crónicas, en las que se da un cierto grado de regeneración celular. No obstante, estas elevaciones son
moderadas, mientras que elevaciones superiores a 20 veces los valores fisiológicos son exclusivos del carcinoma
hepático.
Magnitudes bioquímicas para la detección de la fíbrosis hepática
La presencia de fibrosis y cirrosis hepática se evalúa por medio de una biopsia. Este método presenta las
desventajas de ser cruento, conllevar una probabilidad de error o incertidumbre en la obtención de una muestra
adecuada y no proporcionar una información dinámica del proceso de fibrogénesis, útil para establecer un pronóstico.
Actualmente se están experimentando nuevos métodos bioquímicos, incruentos, basados en la medición de la
concentración en plasma de productos de degradación de las proteínas de la matriz extracelular o de las
membranas básales. Se ha estudiado especialmente el péptido aminoterminal del procolágeno tipo III, que
procede del procesamiento extracelular del procolágeno tipo III nuevamente sintetizado. Su concentración en plasma
es proporcional a la actividad fibrogénica del momento y no a la extensión que ha alcanzado la fibrosis. Esta
propiedad puede ser útil para ayudar a distinguir la hepatitis crónica activa, con concentraciones de este compuesto
aumentadas en plasma, de la hepatitis crónica persistente, con concentraciones bajas, a la vez que puede
proporcionar un pronóstico en pacientes con enfermedad alcohólica crónica.
Las concentraciones de laminina, una glucoproteína de las membranas básales, y ácido hialurónico en plasma,
también son indicadores de fibrosis, además de hipertensión portal. Estas y otras magnitudes estudiadas, como las
concentraciones de procolágeno-prolina-dioxigenasa, enzima limitante de la síntesis del colágeno, o de aminaoxidasa (flavinífera) (EC 1.4.3.4) en plasma, presentan problemas de inespecificidad tisular, por lo que su
utilización es por el momento mayoritaria-mente experimental.
Amoníaco (NH3)
El amoníaco es producto del metabolismo de los aminoácidos, primariamente se depura a través de la síntesis
de urea en el hígado. En pacientes con cirrosis, el Helicobacter pylori en el estómago, parece ser una fuente
importante de amoníaco . En la enfermedad hepática, el aumento de NH3 es un signo típico de lesión hepática.
Pueden observarse concentraciones altas en los casos de deficiencias de enzimas del ciclo de la urea ,
Síndrome de Reye , y con encefalopatía hepática aguda o crónica . Leves incrementos plasmáticos de NH 3 se
observan en pacientes con hepatitis crónica, proporcionalmente a la extensión de la enfermedad . Está
controvertido el uso de NH4 para monitoreo de pacientes con encefalopatía; algunos estudios han mostrado
una buena correlación entre las concentraciones de amoníaco y el grado de encefalopatía , mientras que otros
lo han negado . El NH3 parece mejorar el efecto del ácido gamma-aminobutírico (GABA) así como incrementar
los receptores para las benzodiazepinas : ambos han sido implicados en la patogénesis de la encefalopatía
hepática. Por otro lado, las características clínicas observadas en personas con hiperamoniemia aislada no son
idénticas a las de la encefalopatía hepática . En la Tabla se resumen otros factores que afectan al NH3.
En las muestras, debe separarse el plasma de las células dentro de la primera hora de obtención; en pacientes
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con enfermedad hepática es ideal la separación dentro de los quince minutos .
Varios métodos han sido usados para medir el amoníaco ; los ensayos enzimáticos han sido los más
empleados. Un fabricante usa tecnología en placas
Tabla . Factores que afectan el amoníaco además de la lesión hepática.
RECOMENDACIONES NACB 2000
•La medición del amoniaco plasmático para el diagnóstico o monitorización de encefalopatía hepática no se
recomienda como rutina en pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica.
• Para medidas más seguras debe usarse sangre arterial.
• El plasma debe separarse de las células dentro de los 15 minutos desde la obtención de la muestra.
Concentración de ácidos biliares en plasma
La concentración de ácidos biliares en plasma depende de su absorción intestinal y de la eficiencia en la captación y
reexcreción hepáticas. El aumento de la concentración de ácidos biliares en plasma puede reflejar un fallo en la
excreción biliar, con la posterior regurgitación al plasma de la bilis, o bien una enfermedad hepática asociada a una
baja capacidad de los hepatocitos de extraer del plasma los ácidos biliares resorbidos en el intestino. Puede deberse
también a la existencia de una circulación colateral, que hace que la sangre portal no alcance directamente al hígado.
En la mayoría de los pacientes con enfermedad hepática crónica o colestasis biliar, por cálculos biliares, carcinoma
hepático, etc., se produce una disminución de la llegada de ácidos biliares al duodeno y los ácidos biliares retenidos en el
hígado pueden pasar al plasma, aumentando allí su concentración. No obstante, pueden darse alteraciones de la
circulación enterohepática sin que se modifique visiblemente la concentración de ácidos biliares en plasma. En estos
casos, aunque disminuye su captación y, por lo tanto, su reexcreción en el hígado, este déficit puede compensarse por un
aumento de la síntesis. En general, la medición de la concentración de ácidos biliares en plasma posee poca sensibilidad
diagnóstica para las colestasis, aunque su sensibilidad es mayor para las hepatopatías crónicas.
Puede medirse la concentración de ácidos biliares en plasma en ayunas o posprandialmente. La medición
posprandial puede proporcionar una mayor sensibilidad diagnóstica a la prueba debido al estímulo en la secreción biliar,
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producido por el alimento. Se ha utilizado también la medición de la proporción de ácidos trihidroxilados (cólico) frente a
ácidos dihidroxilados (quenodesoxicólico). Una proporción mayor de los primeros indica una capacidad hepática de
hidroxilación correcta y una deshidroxilación intestinal disminuida, y, por tanto, sugiere una ictericia obstructiva primaria.
Una proporción menor, corresponde a una enfermedad de tipo hepatocelular, en la que los mecanismos de
rehidroxilación de los ácidos procedentes de la circulación enterohepática están afectados.
Bilirrubina y urobilinógeno en orina
En los individuos normales no debe detectarse bilirrubina ni urobilinógeno en la orina. Cuando hay una
elevación de la bilirrubina conjugada en sangre, entonces se puede filtrar por el riñón y aparecer en orina, con
lo que esta puede tomar un color oscuro anaranjado, constituye, por tanto, una prueba indirecta para
determinar un incremento de las concentraciones de BD, ya que en la orina solo se excreta la bilirrubina
conjugada. Un incremento del urobilinógeno en orina ocurre siempre que haya un descenso de la función
hepatocelular o un exceso de urobilinógeno en el tracto gastrointestinal que exceda la capacidad del hígado
para excretarlo; ejemplos de tales condiciones son una hepatitis viral, cirrosis, y hemólisis. La bilirrubinuria en
ausencia de uribilinógeno suele indicar una obstrucción en la vía biliar.
La presencia de bilirrubina y urobilinógeno en orina se puede detectar de forma fácil cualitativamente
empleando tiras reactivas. Sin embargo, se requiere un espécimen de orina reciente porque la bilirrubina es
muy inestable cuando se expone a la luz y a TA. En caso de que la determinación tenga que ser retrasada, la
orina deberá ser protegida de la luz y almacenada en refrigerador a 2- 8ºC durante un tiempo no superior a 24
horas.
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2.6 LESIÓN HEPÁTICA AGUDA
Diagnóstico
La lesión hepática aguda puede reconocerse por la presencia de ictericia o síntomas inespecí- ficos de
enfermedad aguda acompañada del incremento en las actividades de aminotransferasas, AST y/o ALT. Se
estima que un 80% de las personas con hepatitis viral aguda no son diagnosti- cados clínicamente, aunque en
algunos casos se puede detectar por un incremento de AST en el contexto de una sintomatología inespecífica
o inexistente.
Con el descenso en la incidencia de la hepatitis viral aguda, se están encontrando otras enfer- medades
hepáticas como causantes del incremento de las actividades de AST/ALT. Hasta un 25% de aquellos con AST
> 10 veces el limite superior de referencia pueden tener pueden tener como causa una obstrucción.
La distribución de la bilirrubina directa como porcentaje de la bilirrubina total, es similar en la lesión hepática
aguda y en la ictericia obstructiva.
Los mejores valores discriminantes para reconocer la lesión hepática aguda parecen ser: AST 200 U/L
(sensibilidad 91%, especificidad 95%)
ALT 300 U/L (sensibilidad 96%, especificidad 94%)
En la hepatitis alcohólica no complicada, los valores de AST y ALT no son casi nunca superiores a 10 veces el
valor de referencia, la ratio AST/ALT es superior a 2 en el 80%, la ALP aumentada en el 20%, y la ictericia en el
60-70% de los casos.
La frecuencia de la ictericia en pacientes con hepatitis viral aguda difiere según la edad y el agente etiológico.
Es rara en niños con hepatitis viral y cuando está presente es menos severa que en adultos. Incidencia de
ictericia en adultos: 70% hepatitis A, 33-55% hepatitis B y 20-33% hepa- titis aguda C.
Marcadores de severidad
La hepatitis viral aguda A y B son habitualmente enfermedades autolimitadas y la mayoría de pacientes se
recuperan completamente. En aquellos con hepatitis aguda tipo C, el 85% desarro- llan infección crónica.
Raramente la lesión hepática aguda causa lesión hepática severa o fallo hepático agudo.
Las pruebas deberían poder identificar los pacientes con elevado riesgo de fallo hepático agudo. La AST está
mas relacionada con la etiología de la lesión hepática que con su severidad. Existe una débil correlación entre
las actividades de las aminotransferasas y la bilirrubina en la hepatitis viral y ninguna en la lesión hepática
isquémica.
Las actividades máximas de las aminotransferasas no se relacionan con el pronóstico y pueden descender a
pesar del empeoramiento clínico del paciente.
El tiempo de protrombina (TP) es el mejor indicador del pronóstico del paciente. Un tiempo supe- rior a 4
segundos al del control o superior a 20 segundos, o un INR > 6.5 identifica a los pacientes con un riesgo
elevado de muerte.
En la hepatitis alcohólica un tiempo de protrombina superior a 5 segundos el control, bilirrubina > 25 mg/dl o
albúmina < 2.5 g/dL, y edad superior a 55 años, predice una probabilidad de muerte del 90%. En la hepatitis
isquémica o tóxica, la prolongación del tiempo de protrombina es frecuente en las fases tempranas después de
la lesión, alcanzando el pico a las 24-36 horas para volver rápidamente a la normalidad.
En la lesión hepática por paracetamol, un aumento marcado del TP no indica por si mismo proba- bilidad de
fallo hepático, pero si lo indicaría un incremento persistente o un valor en aumento 4 días después de la
ingestión.
El pico de la bilirrubina no es un buen indicador de pronóstico en la mayoría de las formas de lesión hepática.
La bilirrubina total > 15 mg/dl o el TP>3 segundos por fuera del límite de referencia en pacientes con hepatitis
viral indica una lesión hepática severa y obliga a una monitorización estrecha de la encefalopatía.
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Diagnóstico diferencial
La evaluación inicial de pacientes con lesión hepática aguda debe recoger una historia completa de ingesta de
medicamentos y/o drogas y determinación de anticuerpos para hepatitis A, B y C mediante el panel: IgM antiHAV e IgM anti-HBc, HBsAg y anti- HCV.
La mayoría de reacciones hepáticas a fármacos se dan en los primeros 3-4 meses del inicio del tratamiento,
(en ocasiones pueden manifestarse hasta 12 meses después, y en otros hacerse evidente días y hasta meses
después del cese de su administración) por lo que se debe averiguar lo que el paciente ha tomado hasta 1 año
antes.
La prueba diagnóstica de elección para la infección aguda el virus de la hepatitis A, los anti- cuerpos IgM antiHAV, desaparecen en 4-6 meses, mientras que los anticuerpos totales persisten durante toda la vida y se
encuentran en un elevado porcentaje de la población. Debido a este corto periodo de transmisibilidad, el
diagnóstico de una infección aguda por el virus A debe hacerse tan pronto como sea posible después de su
presentación clínica, idealmente en las primeras 48 horas, para permitir el tratamiento con globulina inmune en
los individuos expuestos.
Los anticuerpos IgM anti-HBc y el HBsAg son las pruebas mas fiables en la infección aguda por el virus B; los
anticuerpos IgG (y con ello los totales) anti-HBc persisten durante muchos años. Otros marcadores virales HBV
y anticuerpos no son de utilidad en el diagnóstico de la infección aguda por el virus B.
No existe actualmente diagnóstico definitivo de la hepatitis C aguda, debido a que los anti-HCV y el HCV-RNA
se pueden presentar en ambas infecciones, agudas y crónicas. El anti-HCV (EIA-2) se detecta solo en el 57%
de casos de hepatitis aguda al tiempo que el incremento de la actividad enzimática, mientras que el RNA del
virus C es positivo, en el 15%, aunque de forma intermitente. En el momento del debut clínico, el 80-90% de los
casos tienen anticuerpos anti-HCV detectables. Los patrones que podrían hacernos sospechar un diagnóstico
de hepatitis aguda por virus C son:
antiHCV negativo, y RNA HCV positivo o anti-HCV que evoluciona desde negativo a positivo en un periodo
corto.
La búsqueda de anticuerpos al virus de la hepatitis D (anti-HDV) para la detección de la infección por el virus
delta, se debería limitar a los pacientes con HBsAg positivo particularmente si se acom- pañan de hepatitis
aguda severa, factores de alto riesgo (drogas de abuso intravenoso o hemo- filia), o un patrón bifásico de la
enfermedad.
Si un paciente con hepatitis crónica B se sobreinfecta con hepatitis D, puede aparecer un cuadro clínico de
lesión hepática aguda severa y fallo hepático.
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Manejo de pacientes sin una causa evidente de lesión hepática aguda
LESIÓN HEPÁTICA ISQUÉMICA Y TÓXICA:
Los valores de AST o ALT 100 veces superior a la normalidad son raros en las hepatitis virales, pero frecuentes
en la ingestión de medicamentos (especialmente paracetamol) y en la lesión isqué- mica hepática. En la lesión
hepática inducida por paracetamol el pico de AST es superior a 3000 U/L en el 90% de los casos, un valor que
casi nunca se ve en la hepatitis viral aguda.
La lesión hepática isquémica ó tóxica es la causa de más del 90% de los casos de lesión hepá- tica con una
actividad de AST > 3000 U/L, alcanzando típicamente junto a ALT un pico (a menudo en las 24 primeras horas
del ingreso, siendo la actividad de AST inicialmente mas elevada que la de ALT) Después de alcanzado el pico,
las actividades de ambas descienden rápidamente (AST puede disminuir incluso más del 50%, y hacerlo más
rápidamente debido a su vida media más corta), alcanzado valores casi normales una media de 7 días después
de la lesión.
El tiempo de protrombina es superior a 4 segundos al margen de referencia en el 90% de los casos y
desciende rápidamente después que se ha alcanzado el pico de AST.
La bilirrubina es inferior a 2 mg /dl en el 80% de casos en ambos tipos.
La actividad de la LDH es a menudo más elevada que la de AST en el momento de su debut, mientras que en
la hepatitis viral aguda solo en el 55% con valores medios solo ligeramente por fuera del margen de referencia.
La cocaina pocas veces puede causar lesión hepática, cuando se da, normalmente es en pacientes con
hipotensión.
OTRAS CAUSAS:
La enfermedad de Wilson y la hepatitis autoimune raramente pueden presentarse como lesión hepática aguda.
Varios virus aparte de los agentes clásicos (HAV, HBV, HCV, y hepatitis E) se han asociado con hepatitis
incluyendo herpesvirus, citomegalovirus, enterovirus, coronavirus, reovirus (en neonatos),
adenovirus, parvovirus B6 (en poblaciones pediátricas), virus varicela-zóster y virus Epstein Barr. Sífilis,
leptospirosis, y toxoplasmosis también pueden causar lesión hepática, así como muchos otros agentes
infecciosos menos comunes.
De forma muy rara, otras patologías, incluyendo linfoma, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venooclusiva,
se pueden presentar como un cuadro de lesión hepática aguda.
En general la lesión hepática asociada a estas etiologías o bien no es usual o está asociada con un síndrome
específico, la mayoría tienen signos y síntomas que sugieren un agente etiológico en particular como causa.
El diagnóstico específico de infección por otros agentes causales, se debe investigar cuando la etiología
permanece desconocida después de excluir las causas más habituales y está indicado clínicamente establecer
un diagnóstico específico.
La sobreinfección con otros virus hepáticos puede ocurrir en pacientes con otras formas de lesión hepática, por
ejemplo pacientes con hepatitis crónica C y hepatitis alcohólica se pueden infectar por un virus A o B y
desarrollar una hepatitis aguda como resultado de la infección superpuesta.
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Monitorización
AMINOTRANSFERASAS
Las actividades de las aminotransferasas tienden a incrementarse y alcanzar el pico en el punto más álgido de
la ictericia para descender de forma gradual.
En la hepatitis A se da un segundo incremento enzimático en el 5-10% de los casos antes del retorno a los
valores basales, asociándose con RNA del virus A circulante y partículas virales en las heces, que indican la
posibilidad de transmisión de la infección.
En la hepatitis tóxica e isquémica, los valores de AST y ALT descienden rápidamente después de alcanzar el
pico de actividad.
En todas las formas de lesión hepática, este descenso ocurre con el restablecimiento y con la necrosis masiva,
haciendo de la actividad enzimática un pobre indicador de la recuperación.
Una vez las aminotransferasas han mostrado un patrón de descenso consistente, han de moni- torizarse hasta
que el paciente se ha recuperado clínicamente.
En la hepatitis B o C, el retorno de las aminotransferasas a la normalidad no es un signo fiable de recuperación
(pueden ser normales y persistir la infección).
BILIRRUBINA
El pico de la bilirrubina es más tardío que el de las aminotranferasas, (una semana o incluso más), para luego
-bilirrubina,
alcanzando a menudo el 70-80% de la bilirrubina total.
No es usual en la hepatitis viral encontrar valores de 15-20 mg/dL (solamente en un 10-20% de las hepatitis
virales se alcanzan valores pico de 15 mg/dL y en un 4% de 20 mg/dL), los valores más elevados se ven en la
hepatitis B.
La ictericia permanece más de 6 semanas en el 34% de casos de adultos con hepatitis B, pero solo en el 15%
de otras formas de hepatitis viral.
La bilirrubina conjugada está incrementada de forma prolongada particularmente en la hepatitis A (infrecuente
en la forma tóxica o isquémica) no significando un pronóstico peor. Una vez la bili- rrubina ha iniciado su
descenso, no existe razón para su monitorización continua, a menos que exista un empeoramiento clínico de la
ictericia.
PRUEBAS DE COAGULACIÓN
El incremento del tiempo de protrombina es un hallazgo común en las formas de lesión hepática tóxica o
isquémica, a menudo con resultados superiores a 15 seg o 4 seg superiores al margen de referencia antes de
que rápidamente vuelvan a la normalidad. No existen datos de cómo estos incrementos afectan el pronóstico
de la lesión hepática isquémica, pero son un marcador de seve- ridad en la hepatitis viral o alcohólica.
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2.6.1 -ALGORITMO DE ACTUACIÓN ANTE UN SUJETO CON HIPERTRANSAMINASEMIA Y SIN
SÍNTOMAS.
Etiología de las elevaciones benignas de ALT y AST con predominio de ALT
Las causas de las elevaciones benignas de las AMN, < de 5 veces el LSR, con predominio de la ALT y que
afectan al hígado se exponen en la tabla 2.
La hepatitis viral crónica es una de las causas más comunes de la elevación de las enzimas hepáticas.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta alrededor del 2% de la población española y puede ser
diagnosticada serológicamente mediante la detección en suero de anticuerpo frente al VHC. La infección
crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), definida por positividad de los anticuerpos frente al VHB durante al
menos 6 meses, también es una causa muy frecuente de la elevación de las AMN. La mayoría de los
medicamentos han sido asociados a elevaciones séricas de las AMN, aunque algunos de ellos causan
elevaciones con más frecuencia que otros (tabla 3).
La esteatosis hepática o la infiltración grasa del hígado con o sin inflamación asociada, puede ser un causa
frecuente en la elevación benigna de la actividad de las AMN, sin embargo, la actual prevalencia en la
población general no ha sido definida, en parte, porque la esteatosis hepática no alcohólica es asintomática en
el 48-100% de los pacientes. La hemocromatosis hereditaria debe ser considerada ante la presencia de
elevaciones benignas de las AMN ya que es una de las enfermedades hereditarias más frecuente en la
población caucásica. La hepatitis autoinmune también puede ser causa de elevaciones benignas de las AMN,
ocurre con una prevalencia de 1:6000 a 1:7000 y tiene una mayor predisposición para el género femenino.
Las hepatitis víricas agudas A, B. C, D, o E, virus de Epstein-Barr o citomegalovirus, pueden
causar elevaciones séricas variables de las AMN, aún antes de que los signos clínicos y síntomas
de la enfermedad aparezcan, pudiendo alcanzar niveles muy superiores a 5 veces el LSR. Un pico de la
actividad ocurre entre el 7-12 día, luego decrece gradualmente, alcanzando los valores
normales durante la tercera o quinta semana si la recuperación es buena.
En los pacientes con elevación de ALT de origen desconocido, los niveles de ceruloplasmina y de alfa1antitripsina pueden ser medidos para detectar, respectivamente, la enfermedad de Wilson y la deficiencia de
alfa1-antitripsina. La enfermedad celiaca también puede ser causa de la hipertransaminasemia. Si las AMN,
después de una estrategia apropiada que incluya modificación del estilo de vida, de los factores de riesgo
(perdida de peso, ejercicio, retirar la medicación hepatotóxica, control de diabetes y de hiperlipemias)
permanecen elevadas más de 6-12 meses, se recomienda la realización de una biopsia hepática para
confirmar el diagnóstico y evaluar la presencia de fibrosis o cirrosis.
Etiología de las elevaciones benignas de ALT y AST con predominio de AST
El consumo de alcohol es una causa común de la elevación sérica de las AMN. La cantidad de alcohol y el
tiempo de consumo son factores importantes para el desarrollo de la enfermedad. El alcohol se relaciona con
la lesión hepática incluyendo esteatosis hepática, hepatitis y es la causa más frecuente de cirrosis en el mundo
occidental.
En la hepatitis alcohólica, los niveles de ALT son habitualmente menores que los de AST, el cociente AST/ALT
suele ser > 2, las razones para la mayor actividad de AST son:
• El alcohol incrementa la actividad de AST mitocondrial en plasma, mientras que otras formas de hepatitis no
lo hacen.
• La mayoría de las formas de lesión hepática disminuyen la actividad de las formas citosólica y
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mitocondrial de AST, pero el alcohol solo disminuye la actividad de la forma citosólica.
• La deficiencia de piridoxina, común en los alcohólicos, disminuye la actividad de ALT.
• El alcohol induce la liberación de AST mitocondrial desde las células sin daño celular visible.
En la cirrosis se identifica un aumento de AST mayor que el de ALT, que dependiendo del estado cirrótico
pueden alcanzar 4 veces el LSR, sugiriendo un cociente AST/ALT > 3 una cirrosis biliar primaria.
En individuos con carcinoma primario o metástico del hígado se encuentran elevaciones de AST y ALT entre
5-10 veces el LSR, con AST usualmente mayor que la ALT, pero son a menudo normales en los estados
tempranos de la infiltración maligna del hígado
Diversas causas no hepáticas pueden presentar también elevaciones séricas benignas de la AST o menos
comúnmente de la ALT
Etiología de las elevaciones de ALT y AST en un rango severo
La elevación de las AMN en un rango moderado, 5-15 veces el LSR, abarca un amplio espectro de
enfermedades hepáticas, por lo que limita el diagnóstico diferencial.
Las elevaciones de las AMN > 15 veces el LSR (tabla 4) indican mayor daño hepatocelular o necrosis, aunque
elevaciones transitorias de este grado también puedan ocurrir en la obstrucción biliar.
Las drogas que inducen hepatoxicidad pueden dar lugar a marcadas elevaciones de las AMN.
Así, la sobredosis de acetaminofeno en la mayoría de los casos induce a un fallo hepático fulminante, siendo
los pacientes con consumo significativo de alcohol más susceptibles. El acetominofeno en la sangre puede ser
indetectable si el paciente recibe atención médica por primera vez, pasadas las 24 horas de la sobredosis. El
daño hepatocelular empeora durante las primeras 72 horas, pero a continuación puede mejorar
espontáneamente debido a la regeneración de los hepatocitos.
Sin embargo, en pacientes con acidosis metabólica, TP muy alargado o creatinina sérica > 3,4 mg/dL, la
mortalidad es muy elevada y puede ser necesario un trasplante hepático.
Algunos de los virus hepatotrópicos (A-E) pueden causar hepatitis aguda caracterizada por marcada elevación
de las AMN. La hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson también pueden presentarse con severa
elevación de la AST y ALT. Las hepatitis isquémicas deben ser tenidas en cuenta, pues cuándo el hígado por
determinadas circunstancias deja de recibir sangre (hipotensión, sepsis, arritmias cardíacas, infarto de
miocardio, hemorragia) las células hepáticas pueden sufrir daño y pueden causar marcadas elevaciones de las
AMN. En la obstrucción biliar aguda por litiasis es frecuente encontrar niveles séricos de AMN >10 veces el
LSR que descienden en pocos días, mientras que en la hepatitis vírica el descenso de las AMN dura varias
semanas.
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La práctica cada vez más extendida de exámenes de salud en sujetos sanos, junto con la automatización en
los análisis básicos del laboratorio, que incluyen de forma rutinaria la determinación de múltiples parámetros
bioquímicos, están favoreciendo la detección de enfermedades en etapas presintomáticas. El hallazgo de unas
cifras por encima del valor normal de las transaminasas alanina-aminotransferasa (ALAT) y aspartatoaminotransferasa (ASAT) o hipertransaminasemia, puede ser el único indicio de la presencia de una
enfermedad hepática en un sujeto asintomático. Aunque ambas enzimas están presentes en diferentes
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concentraciones en otros tejidos, su elevación en plasma es un indicador muy sensible de la existencia de daño
hepatocelular.
Hasta la fecha no se dispone de estudios prospectivos controlados a largo plazo que describan la historia
natural de una potencial enfermedad hepática en ese tipo de pacientes. Tampoco se cuenta con análisis de
coste-eficacia acerca de la evaluación de sujetos asintomáticos con hipertransaminasemia. Por estas razones,
las recomendaciones en cuanto al seguimiento han de extraerse de estudios que evalúan poblaciones poco
homogéneas y además con resultados algo dispares . Sin embargo, no hay que olvidar que el diagnóstico
precoz y el tratamiento de algunas de las enfermedades hepáticas más frecuentes pueden prevenir la
progresión a un estadio terminal de la enfermedad, por lo que parece razonable profundizar en la etiología de
dicha alteración una vez que se ha conocido.
El primer paso en la valoración de un paciente con hipertransaminasemia y sin síntomas es repetir el análisis
para confirmar los resultados. Si las cifras de transaminasas se han normalizado, no es necesario continuar
con el estudio. Si los resultados permanecen alterados está indicado comenzar la valoración . Una discreta
elevación (menos de dos veces el valor normal) puede no tener importancia clínica si las principales
enfermedades han sido descartadas, incluso puede no ser anormal. No hay que perder de vista que el rango
establecido para cualquier prueba de laboratorio es el valor medio obtenido en sujetos presumiblemente sanos
± 2DE, por lo que aproximadamente el 2,5% de la población sana tiene transaminasas por encima del límite
superior establecido.
La evaluación inicial debe de incluir una historia clínica detallada en la que se recojan minuciosamente los
antecedentes familiares y posibles factores de riesgo de hepatopatía, el consumo de alcohol, el uso de
fármacos incluyendo vitaminas, hierbas y otros preparados y cualquier síntoma de enfermedad hepática. Debe
de realizarse también una exploración física completa buscando específicamente signos de hepatopatía. Si
surgen datos que orienten a una determinada patología, las siguientes exploraciones deben de ir encaminadas
a establecer ese diagnóstico. La utilización de algoritmos está indicada fundamentalmente cuando no existen
datos clínicos que apoyen un diagnóstico o cuando una sospecha diagnóstica no ha podido confirmarse.
Las causas más frecuentes de enfermedad hepática en este contexto pueden ser excluidas mediante estudios
serológicos no invasivos . En ausencia de resultados concluyentes la decisión de continuar con estudios más
agresivos o hacer un seguimiento evolutivo dependerá de cada situación clínica. A continuación se describen
las patologías que con mayor frecuencia corresponden con esta situación y los exámenes de laboratorio que en
cada caso permiten confirmarlas.
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Fig. . Algoritmo de actuación ante un sujeto con hipertransaminasemia y sin síntomas. ASAT: aspartato
aminotransferasa; ALAT: alaninaaminotransferasa; γ -GT: gammaglutamiltransferasa; VHC: virus C de la
hepatitis; VHB: virus B de la hepatitis; HBsAg: antígeno de superficie; antiHBs y antiHBc: anticuerpos frente al
antígeno de superficie y el core; ANA: anticuerpos antinucleares; ASMA: anticuerpos antimúsculo liso; antiLKM:
anticuerpos anticromosomas de hígado y riñón; DM: diabetes mellitus; VN: valor mormal; PCR: reacción en
cadena de la polimerasa.
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Abuso de alcohol
El diagnóstico de hepatopatía por abuso de alcohol puede resultar difícil debido a que algunos pacientes
ocultan información sobre la cantidad de etanol que ingieren. El hallazgo de una relación entre ASAT y ALAT
de al menos 2:1 apoya este origen . Si además se acompaña de un aumento en las cifras de γglutamiltransferasa (GGT) de dos veces su valor, el índice de sospecha aumenta.
Medicamentos
Resulta esencial revisar de manera minuciosa toda la medicación que ha tomado el paciente incluyendo
preparados de hierbas y cualquier otra sustancia. Casi cualquier fármaco puede producir hepatotoxicidad
siendo los más frecuentes los antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, antiepilépticos, hipolipidemiantes y
tuberculostáticos. Aunque lo habitual es que las alteraciones analíticas ocurran dentro de los dos primeros
meses desde el inicio del tratamiento, esto no siempre es así y ante la presencia de un aumento de las
transaminasas está indicado retirar toda la medicación que no sea esencial para el paciente monitorizando la
función hepática.
Hepatitis crónica vírica
La infección crónica por el virus C de la hepatitis es muy frecuente y su presencia puede confirmarse mediante
la determinación de anticuerpos frente al virus. Dada la alta sensibilidad de este análisis (92%-97%) su
positividad suele ser suficiente para establecer el diagnóstico. Ocasionalmente hay que recurrir a la
determinación del ARN del virus. La infección crónica por el virus B de la hepatitis debe descartarse
inicialmente mediante la determinación del antígeno de superficie (HBsAg), y los anticuerpos frente al antígeno
de superficie y el core (antiHBs y antiHBc). Un resultado positivo del HBsAg y del antiHBc indican la presencia
de infección y obligan a continuar el estudio para determinar si existe replicación vírica. En los pacientes con
resultados positivos para la infección por el virus B y/o C de la hepatitis habrá que considerar la realización de
una biopsia hepática y la posibilidad de recibir tratamiento.
Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune ocurre fundamentalmente en mujeres en la edad media de la vida. Debe sospecharse
ante la presencia de hipertransaminasemia asociada a hipergammaglobulinemia. La positividad de los
anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antimicrosomas de hígado y riñón, y la ausencia de otros
marcadores de hepatopatía apoyan el diagnóstico. La realización de una biopsia hepática es esencial para
establecer el diagnóstico definitivo.
Hemocromatosis
La hemocromatosis hereditaria es una de las enfermedades genéticas más frecuentes y hay que tenerla
presente ante todo paciente con hipertransaminasemia de origen no filiado. Para su diagnóstico hay que
conocer inicialmente el hierro sérico y la capacidad de fijación del hierro con el objeto de determinar el índice
de saturación (hierro sérico/capacidad total de fijación). Un índice de saturación mayor del 45% sugiere la
presencia de hemocromatosis que debe de confirmarse mediante la determinación del índice de hierro hepático
en una biopsia. Hoy día se conocen algunas de las mutaciones más frecuentes del gen HFE que causan la
enfermedad y su análisis resulta útil tanto en el estudio del paciente como de sus familiares.
Esteatosis hepática y esteatohepatitis no alcohólica
La esteatosis hepática y la esteatohepatitis no alcohólica son dos entidades cuya prevalencia no está bien
9
establecida, que cursan con elevaciones discretas de las transaminasas . Con frecuencia se asocian a otros
factores como obesidad, hiperlipidemia o diabetes mellitus. No existen en la actualidad estudios serológicos
que confirmen el diagnóstico, por lo que es necesario excluir otras formas de enfermedad hepática antes de
establecer este diagnóstico. La ecografía hepática puede demostrar la infiltración grasa del hígado, pero el
diagnóstico de esteatohepatitis sólo puede establecerse por los hallazgos de la histología.
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La enfermedad de Wilson y el déficit de alfa1-antitripsina son causas menos frecuentes de
hipertransaminasemia. La cuantificación en sangre de la ceruloplasmina y de la alfa 1-antitripsina permiten
inicialmente descartar la presencia de cada una de ellas.
Causas no hepáticas
Recientemente se ha reconocido que la enfermedad celíaca puede ser causa de una hipertransaminasemia
crónica . La determinación de anticuerpos antigliadina y antiendomisio pueden ser útiles para el despistaje de
esta entidad. Una elevación de transaminasas, fundamentalmente de ALAT, puede aparecer en enfermedades
de otros órganos como el músculo. La presencia de niveles aumentados de creatín fosfoquinasa y aldolasa
permiten confirmar este origen cuando las enfermedades hepáticas más frecuentes han sido descartadas.
Si a pesar de todos estos estudios la causa de la hipertransaminasemia continúa sin conocerse podría estar
indicada la realización de una biopsia hepática. Si los niveles de transaminasas están por debajo de dos veces
el valor normal y se desconoce la causa de la hepatopatía se recomienda continuar con vigilancia
exclusivamente. Ahora bien, si los niveles de transaminasas están persistentemente por encima de dos veces
el valor normal, se aconseja practicar una biopsia hepática cuyo resultado es poco probable que permita un
diagnóstico de certeza, pero puede excluir la presencia de una enfermedad hepática grave .
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2.7 ESTUDIO DE DAÑO HEPÁTICO AGUDO
El daño hepático puede ser reconocido por la presencia de ictericia o síntomas no específicos de
la enfermedad acompañada de elevación de AST y/o ALT.
Los valores mejor discriminantes para reconocer daño hepático agudo son 200 U/L para AST
(sensibilidad del 91 % y especificidad del 95 %) y 300 U/L para ALT (sensibilidad del 96 % y
especificidad del 94 %).
En hepatitis alcohólica no complicada, los valores de AST y ALT casi nunca son mayores a 10
veces el límite de referencia superior. La relación AST/ALT es mayor a 2 en el 80 % de los casos y
la ALP está elevada en un 20 % de los casos.
RECOMENDACIONES NACB 2000
• El daño hepático agudo puede ser diagnosticado por ALT mayor a 10 veces su límite
superior del intervalo de referencia y la fosfatasa alcalina en menos de 3 veces dicho límite.
• La bilirrubina directa es necesaria para descartar causas de aumento de la bilirrubina total
tales como hemólisis, pero no diferencia el daño hepático de la ictericia obstructiva.
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EN PACIENTE FEBRIL
Las transaminasas o aminotransferasas catalizan la transferencia del grupo alfa-amino del aspartato (aspartato
aminotransferasa [AST] o glutámico oxalacético [GOT]) o la alanina (alanina aminotransferasa [ALT] o
glutámico pirúvica [GPT]) al grupo alfa-ceto del cetoglutarato. La ALT se encuentra sobre todo en el citoplasma
de los hepatocitos, mientras que la AST además de en el hígado, a nivel mitocondrial y en menor medida en el
citoplasma, también se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético, el riñón, el encéfalo, el páncreas y las
1
células sanguíneas .
Las concentraciones séricas normales de ambas son proporcionales al índice de masa corporal, pero los
1
valores en condiciones normales oscilan entre 30–40 UI/l . El cociente entre la concentración sérica de ambas
aminotransferasas AST/ALT, en condiciones normales, es menor a 1. La hipertransaminasemia o elevación
sérica de los valores de ALT y/o AST es un fenómeno inespecífico con escaso valor diagnóstico si se considera
de manera aislada. Sin embargo puede orientar hacia la existencia de una lesión o necrosis hepática
(elevaciones aisladas de ALT o combinadas con AST) o extrahepática (elevaciones desproporcionadas o
aisladas de la AST sérica, por ejemplo, infarto de miocardio, rabdomiolisis, actividad física vigorosa, hemolisis,
etc.). Aunque el grado de elevación no se correlaciona con la gravedad histológica y tampoco es fiable para
predecir la evolución de una hepatopatía, sí puede proporcionar importantes pistas diagnósticas cuando se
considera conjuntamente con la clínica del paciente, el resto de determinaciones bioquímicas del perfil hepático
(enzimas de colestasis fosfatasa alcalina [FA] y gamma glutaril transpeptidasa [GGT]) y pruebas de función
hepática (concentración plasmática de albúmina y bilirrubina y tiempo de protrombina), la evolución temporal de
1. and 2.
la elevación y la relación entre ambas transaminasas
. Aparte de su utilidad diagnóstica, sus
concentraciones pueden emplearse para la monitorización de la actividad de la enfermedad hepática, así como
su respuesta al tratamiento, con escasas excepciones; así, la concentración de AST y ALT guarda una mala
correlación con los hallazgos biópsicos en casos de hepatitis crónica por virus C y en cirrosis hepática; por el
contrario, en casos de necrosis hepática masiva, las concentraciones de transaminasas pueden disminuir dado
que la lesión hepática es tal que apenas se mantiene actividad enzimática.
Síndrome febril en un paciente con elevación aguda de transaminasas
La elevación aguda de los niveles séricos de aminotransferasas es un hecho frecuente en la práctica clínica. Si
además se añade la presencia de fiebre, se han de considerar primariamente causas hepáticas o de las vías
biliares, sin olvidar la posibilidad de cuadros de localización extrahepática que pueden afectar secundariamente
3
a la función hepática (tabla 1).
Tabla 1.
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Se considera que un paciente presenta elevación aguda de transaminasas cuando el proceso que lo provoca
no supera los 6 meses de duración. Aunque de manera general sugiere la existencia de un proceso de reciente
2
instauración, también puede ser la primera manifestación de una patología crónica subyacente . El proceso
diagnóstico para aclarar el origen se lleva a cabo mediante los siguientes pasos (fig. 1
Fig. 1.
Algoritmo diagnóstico en un enfermo con elevación aguda de las transaminasas y fiebre.
ALT: alanina aminotransferasa; Rx: radiografía; TC: tomografía computadorizada; VHS: virus del herpes simple.
Anamnesis y exploración clínica
Primero, se ha de realizar una historia clínica detallada que incluya factores de riesgo para hepatitis víricas,
consumo de alcohol, fármacos, hierbas medicinales o setas, antecedentes de patología hepática o biliar,
trastornos autoinmunes o inmunosupresión (incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), así como
viajes recientes, adicción a drogas por vía parenteral o consumo de drogas ilícitas (cocaína, éxtasis, etc.),
relaciones sexuales de riesgo, antecedentes de transfusión sanguínea y embarazo.
La enfermedad actual y la exploración clínica pueden poner de manifiesto síntomas o signos de enfermedad
hepática o de otros órganos que orienten hacia un origen extrahepático de la fiebre.
Pruebas complementarias iniciales
Se realizará un hemograma, estudio de coagulación, bioquímica básica sérica y estudio sistemático de orina.
El hemograma puede demostrar la presencia de leucocitosis con desviación izquierda propia de infecciones
bacterianas o, por el contrario, la presencia de leucopenia y/o plaquetopenia más típica de infecciones virales o
de situaciones de sepsis grave.
Se valorará el patrón de elevación de transaminasas (elevación de ALT y/o AST), la magnitud y el cociente
entre ambas, así como su asociación o no con la alteración de enzimas de colestasis, bilirrubina, protrombina,
láctico deshidrogenasa (LDH) y/o creatincinasa (CK), etc.
La magnitud de la elevación de las transaminasas es importante desde el punto de vista diagnóstico, ya que
permite dividir las alteraciones en: leves cuando la cifra de ALT es menor de 5 veces el límite superior de la
normalidad o inferior a 250 UI/l, moderada si está entre 5 y 15 veces o entre 250–1.000 UI/l e intensa cuando
4
es superior a 15 veces o superior a 1.000 UI/l .
Pacientes con fiebre e intensa elevación de transaminasas
En este grupo se consideran fundamentalmente dos entidades: hepatitis vírica aguda (sobre todo por virus de
5
la hepatitis A y E y hepatitis herpéticas en inmunodeprimidos y embarazadas) y la hepatitis tóxica por fármacos
(paracetamol, halotano, etc.) o toxinas (Amanita phalloides). Otras causas posibles, aunque no siempre cursan
con fiebre, son la esteatosis aguda del embarazo cuando evoluciona a insuficiencia hepática, la hepatitis
isquémica (por ejemplo, shock séptico) y la obstrucción biliar aguda.
Pacientes con fiebre y elevación leve-moderada de transaminasas
En este apartado se engloban la mayoría de las enfermedades, que a su vez se clasificarán en causas
hepáticas y extrahepáticas.
Causas hepáticas primarias. Dentro de las causas hepáticas primarias destacan la hepatitis alcohólica (en ella,
típicamente, el cociente AST/ALT es mayor de 2), la colangitis/colecistitis, absceso piógeno o amebiano,
hepatitis virales por virus hepatotropos (sobre todo virus de la hepatitis B y C) y no hepatotropos
(citomegalovirus [CMV], virus de Epstein-Barr [VEB], virus del herpes simple [VHS I y II], virus de la varicela
zoster [VVZ], Coxackie B, adenovirus, sarampión, rubéola, ECHO y virus exóticos como el dengue o Ebola),
hepatitis tóxicas (hierbas) o medicamentosas (tuberculostáticos, tratamiento antirretroviral, antifúngicos,
anticonvulsivantes, estatinas, antibacterianos, antiinflamatorios no esteroideos, etc.) y hepatocarcinoma.
Causas extrahepáticas. Las causas extrahepáticas se dividen a su vez en:
1.Enfermedades infecciosas bacterianas como la neumonía por Streptococcus pneumoniae, Legionella o
Mycoplasma y bacteriemia/sepsis prácticamente por cualquier germen. Otras infecciones a considerar son la
tuberculosis, brucelosis, listeriosis, sífilis, fiebre Q y enfermedad de Lyme.
2.Infecciones por parásitos como hidatidosis, leishmaniasis, toxoplasmosis, malaria, esquistosomiasis y
fasciolasis.
3.Enfermedades inflamatorias no infecciosas como la arteritis de la temporal, enfermedad de Still del adulto,
lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa clásica, hepatitis granulomatosas y sarcoidosis.
4Enfermedades neoplásicas, como el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin y enfermedad hepática metastásica.
5.Enfermedades musculares, sin que exista hepatopatía, con elevaciones fundamentalmente de AST. En estos
casos la determinación de la creatininfosfoquinasa (CPK), aldolasa y 5´nucleotidasa son de gran ayuda.
6.Hemolisis aguda, con elevaciones fundamentalmente de AST. La elevación concomitante de LDH, la
hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina no conjugada, junto a un incremento de reticulocitos y una
disminución de la haptoglobina sérica orientan al diagnóstico.
7.Miscelánea (enfermedad de Graves-Basedow, enfermedad de Addison).
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Otras pruebas complementarias
Una vez agrupadas las causas, además de la analítica básica, indicada previamente, se realizarán:
1.Dos tandas de hemocultivos, sobre todo en casos con sospecha de infección bacteriana.
2.Frotis en sangre periférica: presencia de linfocitos activados o granulocitosis tóxica, alteración de los
hematíes (esquistocitos, esferocitos, etc.).
3.Detección de antígenos/anticuerpos de virus hepatotropos, fundamentalmente virus de la hepatitis A, B y C.
Pruebas de imagen. Se practicará una ecografía abdominal y si procede una radiografía de tórax según datos
de la historia clínica. La ecografía abdominal permite excluir causas focales hepáticas (abscesos, neoplasias
primarias o metastásicas) y/o de la vía biliar (colangitis/colecistitis). El estudio de imagen puede completarse
con una tomografía computadorizada (TC) abdominopélvica, una colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) o una colangiorresonancia en función de los hallazgos previos.
Si los estudios anteriores resultaran negativos o no concluyentes, y en función de los antecedentes recogidos
en la historia clínica, se procederá a la realización de otros marcadores de infección vírica, como la
determinación de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), detección de anticuerpos frente al virus de la hepatitis
D (en caso de positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB]) y frente a otros
agentes como CMV, VEB, VHS I y II, Coxiella burnetti (fiebre Q), Brucella, etc. Debe considerarse también la
posibilidad de una hepatitis autoinmune y solicitar los autoanticuerpos pertinentes. Puede ser necesario el
estudio de bacilos ácido alcohol resistentes en sangre, orina o esputo, así como el cultivo de micobacterias o la
búsqueda de parásitos ante la sospecha clínica de las mismas. Nunca debe olvidarse la posibilidad de
hepatopatías tóxicas o medicamentosas. Otras pruebas de imagen a valorar serán el ecocardiograma y la TC
torácica.
3
Tras estas exploraciones, se diagnostican más del 90% de los pacientes . Sin embargo, algunas enfermedades
infecciosas, enfermedades neoplásicas y del tejido conectivo-vascular o hepatitis no aclaradas pueden plantear
a menudo dificultades diagnósticas que hacen necesario recurrir a la realización de una biopsia hepática para
determinar la etiología.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL HEPATITIS AGUDA
Es importante tras la exploración física del paciente y una detallada historia clínica, realizar una analítica de
estudio de función hepático básico, si este perfil se encuentra alterado, según los marcadores bioquímicos se
puede orientar el diagnóstico más hacia un patrón de daño hepatocelular con transaminasas elevadas o
colestásico con marcadores de colestasis elevados como la fosfatasa alcalina y la γ-glutamiltransferasa (Figura
).
Las causas más frecuentes de daño hepático agudo son hepatitis viral, hepatitis alcohólica, daño tóxico, y daño
isquémico. A menudo es posible sospechar del tipo de agente causante a partir de un patrón bioquímico (Tabla
4).
Una vez orientado hacia un patrón se solicitaría la siguiente batería de pruebas:
• Hepatitis viral: Hepatitis A (IgM anti-HVA), Hepatitis B (IgM anti-HBc y HBs Ag), Hepatitis C (anti-HVC), la
búsqueda de anticuerpos frente la hepatitis D, se debe limitar a los pacientes con HBsAg positivos,
acompañándose de una hepatitis aguda severa y factores de riesgo como abuso de drogas intravenosas o
hemofilia.
• En cuanto a la hepatitis alcohólica se observará una prolongación del tiempo de protrombina, una relación
AST/ALT superior a 2 y la γ-GT elevada.
• En las lesiones hepáticas isquémicas o tóxicas en más de un 90 % encontramos una actividad de la AST por
encima de 3000 U/L, alcanzando junto con la ALT un pico, después estos niveles disminuirán paulatinamente
hasta alcanzar valores casi normales a los 7 días. Otra característica de esta lesión es el aumento por encima
de 5 segundos del TP, de forma transitoria.
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2.8.-LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA
La lesión hepática crónica es un transtorno relativamente frecuente, que aparentemente presenta pocos
síntomas pero tiene un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad a largo plazo.
Anatomopatológicamente se define por el establecimiento de necrosis hepática e inflamación, acompañada de
fibrosis.
La lesión hepática crónica, la mayoría de las veces resultado de una infección viral, puede progresar a cirrosis
(15-20% en el caso de HCV crónica) y predispone al hepatocarcinoma. Las tasas de prevalencia de la infección
por el virus de la hepatitis C varían según las diferentes áreas, pero en algunas es endémica la infección por el
virus B. En niños la prevalencia por el virus B está descendiendo en algunas zonas debido a la vacunación.
Tabla 20. Recomendaciones para el diagnostico de lesión hepática crónica
Aunque la definición de lesión hepática crónica por el incremento de ALT esté ampliamente acep- tada, el 1550% de pacientes con hepatitis crónica C, pueden tener ALT normal persistentemente (o fluctuar entre normal y
anormal).
La mayoría de pacientes con ALT normales de forma persistente pueden tener evidencia histoló- gica de lesión
crónica en la biopsia, pero en general tienen inflamación ligera, menos fibrosis y una tasa mas baja de
progresión a fibrosis que los pacientes con hepatitis C e incremento de ALT, no estando recomendado el
tratamiento de estos pacientes.
Aunque se necesitan más estudios a largo plazo, parece que con la definición clínica propuesta no se
perderían un número significativo de pacientes que lograrían beneficio del tratamiento.
No siempre es posible distinguir la forma aguda de la forma crónica de lesión hepática. La mayoría de
pacientes con hepatitis crónica C (la forma más común de lesión hepática crónica) tiene valores de ALT de una
a cuatro veces el margen superior de referencia.
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Pero aproximadamente, en un 5% de casos, el pico de ALT puede ser superior a 10 veces el límites superior
de referencia, asociado a ictericia, en un patrón similar al visto en la lesión hepá- tica aguda, siendo necesarias
en tales casos pruebas adicionales para descartar otra causa de lesión hepática aguda.
Screening Lesión Hepática Crónica
El screening de la población general para descartar lesión hepática crónica no debe limitarse a personas con
elevado riesgo, incluyendo a aquellos con historia familiar de enfermedades genéticas conocidas con
afectación hepática, o factores de riesgo de infección vírica crónica.
Los factores de riesgo de hepatitis viral crónica pueden ser drogas de abuso parenteral, hemo- diálisis,
transfusión de sangre o transplante anterior a 1992, trabajadores sanitarios no vacunados (HBV), receptores de
factores de coagulación producidos antes de 1987, nacidos de madres con hepatitis crónica B, ó C. Como
posibles factores: piercing o tatuajes, múltiples parejas sexuales, trabajadores sanitarios (HCV), contactos de
personas HCV positivas.
La enzima ALT es considerablemente mas elevada que la AST en todas las causas de lesión hepática crónica
excepto en la alcohólica, (AST puede ser normal en un número substancial de casos) y ALT puede ser normal
en pacientes con cirrosis, y AST estar aumentada.
La bilirrubina total, la bilirrubina directa y ALP son normales en casi todos los pacientes y no son útiles en el
screening.
Si nos encontramos ALT elevada en un examen de rutina, se debe repetir la determinación de ALT antes de
efectuar otras pruebas diagnósticas. Solo en una minoría de pacientes con un valor aislado de ALT elevado, se
diagnosticará patología hepática. En estos pacientes y en aquellos que en una o dos ocasiones se encuentran
valores una o dos veces el margen superior del límite de referencia, lo mas probable es que tengan un
incremento transitorio no atribuible a enfermedad.
Aproximadamente el 30% de pacientes con lesión hepática crónica atribuible a HCV tienen activi- dades ALT
inferiores a dos veces el margen superior de referencia. Debido a que la ALT se encuentra también en el
músculo esquelético, investigar si es debida a ejercicio muscular y considerar la soli- citud de una
determinación de CK para descartar el origen muscular de esta ALT aumentada.
En pacientes con factores de riesgo de hepatitis crónica B o C, como la determinación de ALT no identificará a
todos los individuos infectados, este screening se llevará a cabo mediante la deter- minación de HBsAg y antiHCV.
Los portadores crónicos de HBV tienen típicamente ALT normales y un 15-30% de los pacientes con infección
crónica HCV tienen ALT persistente o intermitentemente normal. Sin embargo la probabilidad de encontrar un
resultado normal disminuye conforme aumentamos la frecuencia de su determinación.
Debido a que el 15-25% de pacientes con anti-HCV no tienen viremia detectable, se les ha de determinar RNA
HCV cualitativamente para identificar a aquellas con infección persistente (éste puede estar transitoriamente
presente en los estadios iniciales de la infección).
Si el paciente tiene ALT persistentemente elevada y anti-HCV positivo, pero el RNA HCV negativo, se repetirá
la determinación.
Tabla 21. Recomendaciones para el Screening de lesión hepática crónica
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Diagnóstico diferencial
Si la historia clínica sugiere abuso de alcohol, y/o la actividad de la AST es más elevada que la de la ALT (de
forma específica si es más del doble) el diagnóstico más probable es hepatitis alco- hólica. Ninguna otra forma
de lesión hepática crónica ocasiona que la AST sea más elevada que ALT (a menos que se desarrolle cirrosis).
Aunque en la mayoría de casos la lesión hepática crónica esta causada por virus, drogas o alcohol, varias
enfermedades más pueden producir lesión hepática crónica. No se necesitan más pruebas adicionales si la
evaluación inicial concuerda con el diagnóstico de hepatitis B, C o alcohólica.
La prescripción de medicamentos puede ocasionar ALT persistentemente elevada, las más frecuentes:
sulfonamidas, fármacos hipocolesterolemiantes e isoniazida.
En los pacientes con ALT incrementada, marcadores virales negativos e historia de ingesta de fármacos
negativa, incluir en el estudio causas menos frecuentes de lesión hepática crónica como esteatosis hepática no
alcohólica, hemocromatosis, enf. de Wilson, anemia hemolítica autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis
esclerosante y deficiencia de alfa-1-antitripsina.
Manejo de pacientes sin causa evidente de Lesión Hepática Crónica
1-
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA (EHNA)
La esteatosis hepática no alcohólica es una enfermedad hepática crónica histológicamente similar a la hepatitis
alcohólica sin historia de abuso de alcohol. Es la causa más frecuente lesión hepática crónica aparte de la
producida por virus y alcohol y la causa más frecuente de cirrosis crip- togénetica.
Aunque se presenta más frecuentemente en mujeres en edad media con obesidad y/o diabetes, también puede
darse en hombres y pacientes sin estos factores de riesgo.
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En los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica se observan comúnmente perfiles lipí- dicos anormales
(aunque perfiles normales no deben hacernos descartar esta enfermedad)
Difiere de la hepatitis alcohólica en que la actividad ALT es más elevada que la AST (excepción hecha de los
pacientes con cirrosis). La pérdida de peso puede causar una reducción significativa en los niveles de ALT (se
vio en un estudio que una reducción del 1% en el peso podría disminuir hasta un 8,1% la actividad ALT)
2-
HEMOCROMATOSIS
La hemocromatosis hereditaria es un trastorno del metabolismo del hierro, que causa sobrecarga férrica
progresiva de las células parenquimatosas del hígado, páncreas, corazón y otros órganos, lo que en último
término resulta en insuficiencia funcional.
Se transmite por herencia autosómica recesiva y la mayoría de los casos están producidos por una mutación
en el gen HFE localizado en el cromosoma 6. Se han identificado dos mutaciones en el gen HFE en pacientes
con hemocromatosis: la C282Y y la H63D. En nuestro medio, aproxi- madamente el 90% son homozigotos para
la mutación C282Y, un 5% presenta ambas mutaciones (heterocigoto), en el 5% restante no se asocia a
mutación HFE.
El incremento del índice de saturación de la transferrina por encima del 45% es el indicador más sensible de
sobrecarga férrica y por lo tanto la anomalía fenotípica más precoz de la HH. Este índice se calcula dividiendo
la sideremia entre la transferrina y multiplicando por 100.
3-
ENFERMEDAD DE WILSON
Enfermedad congénita de transmisión autosómica recesiva, se caracteriza por la acumulación de cobre en el
organismo, especialmente en el hígado y en el cerebro. Aparece como consecuencia de la excreción biliar de
cobre. El gen defectuoso responsable de la enfermedad se localiza en el cromosoma 13. Puede presentarse
como enfermedad hepática, alteraciones neurológicas o síntomas psiquiátricos casi siempre antes de los 40
años.
La afectación hepática presenta un espectro que va desde la hepatitis crónica a la cirrosis hepática. Más del
90% de pacientes tienen niveles bajos de ceruloplasmina sérica (<20 mg/dl) y consi- guientemente cupremia
baja (< 80 mg/dl), pero también presentan valores bajos del 10-20% de los heterocigotos para la enfermedad
de Wilson, algunos pacientes con hepatopatías avanzadas de cualquier etiología, y los que presentan
malabsorción intestinal o malnutrición. Valores falsamente normales se dan en embarazo, administración de
estrógenos e infamación aguda.
Otros hallazgos esperables en la enfermedad de Wilson incluyen cobre libre sérico incrementado, descenso del
cobre sérico total, excreción de cobre urinario aumentado, aunque pueden dar lugar a interpretaciones
erróneas en esta enfermedad.
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4-
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HEPATITIS AUTOINMUNE
La hepatitis autoinmune, es responsable de hasta el 18% de casos de hepatitis crónica no atri- buible a virus o
alcohol.
Se han descrito varios tipos:
Tipo 1, se encuentra primariamente en mujeres jóvenes y de mediana edad, es la forma más frecuente, se
asocia con elevados títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) y/o anticuerpos anti-músculo liso (ASMA).
Tipo 2, se ve primariamente en niños, frecuente en Europa occidental pero infrecuente en USA, se asocia a
anticuerpos microsomales al riñón e hígado (LKM), pero raramente con ANA o ASMA positivos, pueden tener
infección HCV.
Tipo 3, también visto en mujeres jóvenes, se suele asociar con enfermedades autoinmunes sistémicas. La
mayoría de afectadas no presentan ANA, ASMA, o anticuerpos antimicrosomas hepáticos, pero si anticuerpos
al antígeno hepático soluble.
Se han definido los criterios de diagnóstico y un sistema de puntuación mediante un panel inter- nacional.
Los hallazgos clásicos incluyen; incremento de amonitransferasas, mínimo o nulo incremento de ALP,
hipergammaglobulinemia policlonal (mínimo 1,5 veces el límite superior de referencia), ninguna evidencia de
infección viral, factores de riesgo de exposición viral o exposición a fármacos o alcohol junto a anticuerpos
antinucleares (ANA) o anticuerpos antimúsculo liso (ASMA) positivos (mínimo 1/80).
Aproximadamente el 40% de pacientes HCV positivos tienen ANA o ASMA positivos a bajos títulos, que
también se dan utilizando EIA-2 y en un 20% utilizando EIA de tercera generación. Estos anticuerpos
falsamente positivos, desaparecen con un tratamiento adecuado. En los casos equívocos utilizar el RNA HCV.
5-
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP) Y COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (CEP)
Ambas entidades son enfermedades autoinmunes que causan la destrucción de los conductos biliares.
Característicamente ocasionan incremento en la ALP y GGT; también pueden imitar hepatitis crónica con
incrementos en AST y ALT.
La cirrosis biliar primaria se asocia con la destrucción de los conductos biliares intrahepáticos, en ocasiones
con otra patología autoinmune, concretamente el Síndrome de Sjögren (hasta el 80% de casos).
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En casi todos los pacientes con CBP encontramos como marcador autoinmune la presencia de anticuerpos
antimitocondriales (AMA), el anticuerpo está dirigido contra el complejo piruvato deshi- drogenasa (llamado tipo
M2 del AMA) y en particular a la hidroxilipoamida-acetiltransferasa (E2) y la proteína de unión (E3).
UN 5-10% de pacientes presentan a la vez características de cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune.
La cirrosis biliar primaria se puede detectar en individuos asintomáticos mediante valores elevados de ALP, en
la mitad de los casos por incrementos en AST y ALT.
La colangitis esclerosante primaria se asocia con daño tanto a los conductos biliares intrahepá- ticos como
extrahepáticos, estando el 70% de los casos asociado a enfermedad inflamatoria intes- tinal (enfermedad de
Crohn o colitis ulcerativa).
En 2/3 de los casos se encuentran anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo perinuclear. ANA y ASMA
presentan positividad hasta en el 70% de los casos.
6-
DEFICIENCIA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
La alfa1 antitripsina es el inhibidor de proteasa más importante y su deficiencia es de origen congénito. El gen
para la alfa-1-antitripsina se localiza en el cromosoma 14. La deficiencia mas importante implica homozigosis
para la variante Z, llamada Pi (para proteasa inhibidor) ZZ, que se asocia con enfisema y hepatitis neonatal,
habiéndose publicado lesión hepática crónica con cirrosis y HCC. Casi todos los neonatos con PiZZ muestran
evidencia de lesión hepática al nacimiento que habitualmente se resuelve a los 12 años. En adultos el 50% de
los individuos PiZZ positivos desarrollan cirrosis y el 31% desarrollan HCC. También se ve un exceso de
heterocigotos PiZ entre los pacientes remitidos a transplante hepático, sobre todo entre los pacientes con
cirrosis criptogenética.
Hay evidencia que la deficiencia de alfa1antitripsina o la heterozigosidad para el fenotipo PiZ puede no causar
directamente enfermedad hepática, pero incrementar la susceptibilidad al daño hepático por otros agentes,
especialmente virus.
Debido a que la alfa 1 antitripsina en un reactante de fase aguda, las concentraciones pueden ser falsamente
normales en infección o inflamación, y falsamente disminuidas en la malnutrición, estados de pérdida de
proteínas y enfermedad hepática en estadios finales.
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OTROS VIRUS
Se ha sugerido la posibilidad de que otros dos virus estén involucrados en la patogénesis de la hepatitis
crónica: hepatitis G (HGV) y el virus TT (TTV), miembros de la familia flavivirus, se pueden transmitir por
transfusión. Hasta la fecha, la evidencia sugiere que la infección por ambos virus es frecuente, pero no existe
una indicación clara del papel que puedan tener en la lesión hepática.
Monitorización
Aunque la enzima ALT es la determinación de laboratorio más utilizada para la monitorización de la lesión
hepática, existen considerables fluctuaciones en el tiempo en las actividades enzimáticas, particularmente en la
infección crónica.
Es importante medir repetidamente la ALT en la hepatitis HCV crónica antes de concluir definiti- vamente que
es normal.
Aproximadamente el 10% de portadores crónicos (infección por virus B y ALT normal) mostrarán durante el
seguimiento aumento de ALT, por lo que se valorará de forma periódica,aunque inicial- mente fuera normal.
En HBV y HCV crónicas, el aclaramiento de los marcadores virales, es el método más fidedigno para detectar
la resolución de la infección. En estudios a largo plazo de pacientes con hepatitis B no tratados, se detecta que
un pequeño porcentaje de ellos aclaran los antígenos virales de forma espontánea.
Los pacientes con marcadores HBeAg negativo junto a anti-HBs y anti-HBe positivo, puede indicar, bien el
comienzo del aclaramiento del virus del organismo, o bien la integración del DNA del virus B en el huésped y la
pérdida de la habilidad para formar virus replicantes. También indica la integración del DNA, en aquellos que el
HBsAg permanece positivo.
En el tratamiento del HBV, la probabilidad del aclaramiento viral está relacionada con la actividad base de la
ALT; los pacientes con actividad ALT aumentada tienen mas probabilidad de responder que aquellos con
actividad inicial normal.
El éxito del tratamiento está asociado a la pérdida del DNA HBV, HBsAg y HBeAg.
La utilización del DNA HBV, HBeAg y HBsAg pueden ser útiles en la monitorización de los pacientes con HBV
crónica, ya que ninguno por si solo da evidencia inequívoca del aclaramiento viral.
Actualmente se recomienda tratamiento antiviral para pacientes con infección crónica HCV, con ALT
incrementada y cambios de grado superior a inflamación en la biopsia.
La terapia actual disponible más efectiva es la combinación de interferon y ribavirina.
Se han encontrado 5 factores útiles en la predicción de la respuesta de una terapia efectiva de 24 semanas de
duración. Factores favorables: Genotipo 2 o 3, Carga viral < mediana (3.5 x 106 copias /ml), sexo femenino,
edad < 40 años, sin fibrosis o solo fibrosis portal. Y como factores desfavorables: Genotipo 1, 4, 5, 6, carga viral
> mediana, sexo masculino, edad: 40 años o supe- rior, fibrosis septal o más severa.
El resto de pacientes se deben tratar durante 48 semanas.
El mejor indicador del aclaramiento viral es la ausencia persistente del RNA del HCV (determi- nada por
análisis cuantitativos RNA HCV).
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La ausencia de RNA HCV 6 meses después de haber completado el tratamiento está asociada con una
probabilidad < 10% de recurrencia de la viremia.
Una disminución de la carga viral en ausencia de aclaramiento no es evidencia favorable de trata- miento
exitoso.
La frecuencia óptima de monitorización de laboratorio en los pacientes con hepatitis crónica C no está
determinada.
The Europen Association for the Study of the Liver recomienda que se efectúe cada 6 meses hemograma
completo y determinación de enzimas hepáticos en pacientes no tratados.
Las complicaciones mayores del tratamiento con interferon son la depresión, trombocitopenia e hipotiroidismo,
mientras que la anemia hemolítica es la complicación mayor del tratamiento con ribavirina. Esta misma
asociación recomienda efectuar hemograma completo semanalmente durante las primeras 4 semanas del
tratamiento y determinaciones regulares con posterioridad, así como determinación de TSH cada 6 meses
durante el tratamiento.
Cirrosis
La hepatitis crónica se clasifica histológicamente según la actividad inflamatoria y el grado de fibrosis y la
extensión de la fibrosis se relaciona con la probabilidad de desarrollar cirrosis. Las acti- vidades enzimáticas no
reflejan la severidad de la fibrosis, uno de los factores mayores del pronós- tico, y en el mejor de los casos
existe una débil correlación entre la actividad plasmática de la ALT, las concentraciones de RNA y la actividad
histológica (en la HCV crónica).
La cirrosis se asocia con la deposición de proteínas en el hígado como colágeno, laminina, elas- tina,
fibronectina, metaloproteasas y sus inhibidores; enzimas producidas en la síntesis del colá- geno y
proteoglicanos.
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Se han efectuado numerosos estudios de concentraciones plasmáticas de las proteínas de la fibrosis y sus
precursores habiendo mostrado una débil correlación entre sus concentraciones y la extensión de la fibrosis.
Se han valorado también la ratio AST/ALT (aumenta con la progresión de la fibrosis por probable disminución
de la producción de ALT en el hígado lesionado), trombocitopenia, tiempo de protrom- bina aumentado,
albúmina como marcador de severidad y alfa-fetoproteína.
Hepatocarcinoma
Es una complicación tardía y seria de la lesión hepática crónica, particularmente de la cirrosis causada por
hepatitis B, hepatitis C y hemocromatosis. Raramente se observa en HCV crónica y en portadores
asintomáticos del virus B sin cirrosis.
La detección de tumores pequeños ofrece el potencial curativo de una resección y con ello la consideración del
screening.
La práctica actual sugiere la cuantificación de alfa-fetoproteína y ecografía hepática cada 6 meses.
2.8.1-PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ANTE ELEVACIÓN CRÓNICA DE TRANSAMINASAS
La cuantificación de transaminasas (alanina aminotransferasa/ aspartato transaminasa [ALT/AST]) y otras
enzimas hepáticas (fosfatasa alcalina [FA]/ gammaglutamiltransferasa [GGT]) se incluye de forma sistemática
en el estudio de pacientes con sospecha de patología hepática, aunque cada vez con más frecuencia se
solicitan en pacientes con manifestaciones clínicas no hepáticas, e incluso con molestias leves e inespecíficas.
Estos hechos llevan al escenario habitual en las consultas de Atención Primaria de pacientes asintomáticos con
una elevación de las enzimas hepáticas.
Se ha estimado que las alteraciones de la bioquímica hepática pueden ocurrir entre un 1 y 4% de la población
1
asintomática . Por el elevado número de personas que van a presentar esta alteración la aproximación
diagnóstica a la que se deben someter debe cumplir unos requisitos de calidad y coste-efectividad.
¿Qué es normal y qué es anormal en la determinación de las enzimas hepáticas?
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La definición de "normal" se determina como el valor medio de un grupo de individuos sanos ± 2 desviaciones
estándar. Esto implica que un 2,5% de la población normal podrá presentar elevaciones de las transaminasas.
Existen situaciones fisiológicas que pueden alterar los niveles de transaminanas, como la edad, el sexo, el
grupo sanguíneo o el estado postprandial, y circunstancias no patológicas, como el ejercicio físico extenuante.
Por otra parte, la población de pacientes con una determinada enfermedad tiene una distribución binomial de
sus parámetros de laboratorio, haciendo que individuos afectados por la enfermedad presenten valores
analíticos incluidos dentro del rango normal. Una cifra de transaminasas normales no excluye una enfermedad
hepática subyacente; de hecho la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) provoca fluctuaciones en
los valores de las transaminasas a lo largo del tiempo. Por lo tanto la interpretación del valor bioquímico de las
enzimas hepáticas debe hacerse en función del contexto clínico del paciente.
Dentro de este grupo por su mayor prevalencia se deberían descartar en primer lugar hepatotoxicidad por
fármacos, hepatopatías virales, hepatopatía alcohólica hemocromatosis hereditaria y esteatohepatitis no
alcohólica.
Como consecuencia del envejecimiento progresivo de la población y de la exposición a nuevos fármacos,
la incidencia de hepatotoxicidad está aumentando en los últimos años(4). Se estima que se diagnostican
aproximadamente un 10% de los casos reales. Esto es debido a que en muchas ocasiones el paciente se
encuentra asintomático, no existen pruebas diagnósticas específicas y a que prácticamente cualquier
fármaco puede ser potencialmente hepatotóxico. Por tanto, ante un paciente polimedicado con elevación
de transaminasas se debe retirar cualquier fármaco que no sea imprescindible para
el paciente. En caso contrario, se intentará sustituir por otro con menor potencial hepatotóxico y si esto no
fuera posible se debe valorar de forma individualizada el riesgo –beneficio que supone en cada caso
continuar o suspender el fármaco. Si se opta por continuar el tratamiento se debe llevar a cabo un estrecha
vigilancia del paciente realizando controles analíticos periódicos. Si la elevación de transaminasas es
mantenida y /o progresiva en el tiempo se debería retirar el fármaco debido al riesgo aumentado que presentan
estos pacientes para desarrollar un fallo hepático fulminante.
El consumo excesivo de alcohol continúa siendo hoy en día una de las principales causas de
hepatopatía en nuestro medio debido en gran parte a su disponibilidad y accesibilidad, a una legislación
permisiva sobre su consumo y a condiciones culturales.
La relación del alcoholismo con el hígado graso fue des- crita por primera vez por Addison en 1836.
Desde entonces, son numerosos los estudios epidemiológicos que han puesto de manifiesto una clara
relación entre el consumo excesivo de alcohol y el desarrollo de cirrosis.
En la mayoría de los casos, el diagnóstico de abuso de alcohol puede ser complicado ya que los
pacientes lo niegan. Por tanto, en estos casos es fundamental realizar un adecuado interrogatorio a familiares
o personas del entorno del paciente. Se considera consumo excesivo de alcohol aquel superior a 40gr/día en
mujeres y 60 gr/día en hombres en los últimos seis meses. Para calcular la cantidad de alcohol se aplica
la siguiente fórmula: (Volumen (cm3) x graduación de la bebida alcohólica x 0,8)/100
Tanto la cantidad como el tiempo de consumo son variables fundamentales en cuanto al riesgo de
desarrollar lesión hepática. El espectro de lesión es amplio e incluye desde esteatosis hepática, cuya
frecuencia asciende al 90-100% de los bebedores severos, hepatitis aguda alcohólica 10-35% o cirro- sis en
el 8-10% de los casos. Hay que tener en cuenta que se trata de un proceso dinámico y que por tanto en
un mismo paciente pueden darse los tres tipos de lesión simultáneamente.
No obstante, existen una serie de parámetros bioquímicos relacionados con el consumo excesivo de
alcohol que nos pueden permitir establecer una elevada sospecha de hepatopatía alcohólica.
Un cociente GOT/GPT > 2 es altamente sugerente de daño hepático por alcohol. Los niveles de GOT rara
vez son superiores a 300 UI/ml. Sin embargo, estos hallazgos no son patognomónicos para esta
patología y también se han descrito en algunos casos de esteatohepatitis no alcohólica o en pacientes
con infección crónica por VHC en estadío cirrótico.
Otros marcadores bioquímicos característicos aunque no específicos alcoholismo son la elevación de
la GGT > 2, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, y la macrocitosis con un VCM < 100 m3.
La infección crónica por los virus de la hepatitis B y C constituyen hoy en día una de las principales
causas de hepatopatía crónica en nuestro medio. En ambos casos son patologías paucisíntomáticas por lo
que constituyen una causa fre- cuente de elevación asintomática de trsansaminasas.
Se estima que aproximadamente entre un 1% y un 2% de
la población española se encuentra infectada por el virus de la hepatitis C (VHC) y entre un 0,1-2% son
portadores del VHB. En ambos casos es frecuente que exista un ligero predominio en la elevación de la GPT
sobre la GOT.
Por tanto, a todo paciente con elevación asintomática de transaminasas se le debe interrogar sobre
potenciales factores de riesgo sexual o parenteral para adquisición de hepatitis C o hepatitis B.
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Aproximación inicial al diagnóstico de las alteraciones en la bioquímica hepática
Cuando se detecta una alteración analítica el médico debe responder a tres preguntas básicas para la
2
adecuada interpretación .
¿Dónde?
Las alteraciones de la bioquímica hepática varían según el área geográfica y la etnia del paciente. En un
estudio realizado entre 19.877 reclutas sanos de las Fuerzas Aéreas norteamericanas sólo se detectaron 99
casos de elevaciones de la ALT (0,5%), llegando a un diagnóstico etiológico exclusivamente en el 12%. Las
3
causas fueron hepatitis virales (B y C), hepatitis autoinmune, colelitiasis e infecciones gastrointestinales . Por el
contrario, en otro estudio realizado en 151 pacientes de un centro terciario con leve-moderada
hipertransaminasemia, una biopsia hepática mostraba que el 42% tenían esteatosis o esteatohepatitis no
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alcohólica, el 15,3% hepatitis crónica por VHC, el 8% datos de hepatitis alcohólica, el 1,3% hepatitis
4
autoinmune o cirrosis biliar primaria y en un 24% no se llegaba a conocer la causa .
¿Cuándo?
La edad de presentación de la hipertransaminasemia puede orientar hacia el origen de la misma. El diagnóstico
durante la adolescencia obliga a descartar una enfermedad de Wilson, mientras que en la edad adulta deben
buscarse hepatitis víricas o la enfermedad grasa del hígado no alcohólica. En la toxicidad por un fármaco o
sustancia química la relación temporal entre su exposición y la aparición de la elevación es fundamental.
¿Cómo?
Es la pregunta más importante, ya que nos permitirá clasificar las alteraciones de las transaminasas en grupos
y facilitar la aproximación diagnóstica. La alteración de las enzimas hepáticas puede deberse a elevaciones en
las denominadas enzimas de citólisis o daño hepatocelular (AST y ALT) o también estar asociadas a
elevaciones en las enzimas de colestasis (FA y GGT). Estas elevaciones podrán ser leves, moderadas o
graves y seguir un curso fluctuante o progresivo.
La evaluación inicial de las alteraciones de la bioquímica hepática debe basarse en una historia clínica
detallada, en la que se incluirán los antecedentes familiares de enfermedades hepáticas, factores de riesgo
para hepatitis vírica, exposiciones ocupacionales, antecedentes personales de trastornos autoinmunes,
comorbilidades como obesidad, hiperlipemia, diabetes mellitus, consumo de alcohol, de fármacos y de
productos de herboristería.
Evaluación de las alteraciones en las enzimas de citólisis (hipertransaminasemia)
La hipertransaminasemia hace referencia a la elevación de la ALT y la AST. La ALT tiene una localización
hepatocitaria exclusivamente citoplásmica, mientras que la AST se distribuye fundamentalmente a nivel
mitocondrial, y en menor medida en el citoplasma. Esta diferente ubicación justificará distintos patrones
analíticos que orientarán hacia un origen u otro de la hipetransaminasemia.
La elevación de las enzimas de citólisis es leve cuando la cifra de transaminasas es menor de 5 veces el límite
5
alto de la normalidad, moderada si está entre 5 y 15 veces o grave cuando es superior a 15 veces . Sólo se
comentará la conducta a seguir frente a las elevaciones leves-moderadas, ya que son las que tienen un curso
crónico. La hipertrensaminasemia superior a 15 veces el límite de la normalidad suele estar relacionada con las
hepatitis agudas.
Las causas que deberán evaluarse ante una elevación persistente (más de 6 meses) y leve-moderada de las
transaminasas se resumen en la tabla 1.
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Por su mayor prevalencia las primeras causas a descartar serían la hepatotoxicidad farmacológica, las hepatitis
virales, el consumo excesivo de alcohol, la hemocromatosis hereditaria y la esteatohepatitis no alcohólica.
Hepatotoxicidad farmacológica
La mayoría de los fármacos tiene un potencial hepatotóxico. En un paciente polimedicado que presente una
hipertransaminasemia deben suspenderse todos los fármacos que no sean esenciales y monitorizar la
respuesta hepática. Si uno de los fármacos esencial para el paciente fuera el potencial causante de la
elevación se debería modificar por otro alternativo. Si no existiera esa alternativa debería mantenerse el
fármaco y monitorizar el perfil bioquímico. Si la alteración se mantuviera en el tiempo o se incrementara el
fármaco deberá suspenderse.
Consumo excesivo de alcohol
Es una de las principales causas de hepatopatía en nuestro medio. En las hepatitis alcohólicas el cociente
AST:ALT es mayor de 2; esto se explica por dos mecanismos: los pacientes con una dependencia del alcohol
tienen una actividad deficiente de la 5´ piridoxal fosfatasa, que es cofactor de la ALT y AST, que afecta con
mayor intensidad a la ALT que a la AST; además el alcohol favorece la liberación del AST mitocondrial.
Datos de laboratorio
La determinación directa de etanol en sangre, aliento, saliva u orina es fácil de realizar y altamente específica.
4
Por tanto, se podría utilizar para el despistaje o el seguimiento de pacientes en tratamiento de deshabituación .
Sin embargo, con ello sólo se detecta el consumo agudo de alcohol, por lo que deben combinarse estas
determinaciones con la historia o signos clínicos para obtener conclusiones sobre el hábito de consumo.
Algunas determinaciones de laboratorio pueden ayudar a identificar a un paciente con un consumo excesivo de
alcohol. Los marcadores indirectos, como la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) o el volumen corpuscular
3. and 4.
medio (vCM)
, aunque pueden tener utilidad en ciertos casos, carecen de la sensibilidad y especificidad
necesaria, y lo mismo sucede con otros parámetros, como las transaminasas, la fosfatasa alcalina, el colesterol
5
o los triglicéridos .
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La transferrina deficiente en carbohidratos ha sido uno de los parámetros más estudiados para estimar el
consumo de alcohol, posiblemente debido a la existencia de un método comercial para su determinación. Se
altera con un consumo prolongado, de forma que puede elevarse significativamente con un consumo de 40–
70 g/día durante al menos una semana. Su determinación no se afecta significativamente por la presencia de
una enfermedad hepática, por lo que es más específica que los parámetros descritos previamente. Sin
embargo, dada su escasa sensibilidad no sería una herramienta adecuada para el screening del abuso de
3. and 4.
alcohol, aunque sí podría ser útil en el seguimiento durante el tratamiento de deshabituación
.
Debido a la falta de precisión de los parámetros mencionados, durante los últimos años la investigación se ha
centrado en los metabolitos del etanol como biomarcadores del consumo de alcohol. Entre los metabolitos que
se pueden medir en diferentes muestras biológicas (etilsulfato, esteres etilo de ácidos grasos, metanol), el más
4
ampliamente estudiado ha sido el etilglucurónido , cuya utilidad se ha evaluado tanto en el paciente alcohólico
como en el seguimiento de los pacientes sometidos a un trasplante hepático por una hepatopatía alcohólica.
Además de presentar una mayor sensibilidad y especificidad que otros marcadores, puede detectarse en orina
hasta 80 horas después de la eliminación del etanol del organismo, y es detectable tras la ingesta de pequeñas
6
cantidades de alcohol . Además, también se puede determinar la concentración de etilglucurónido en otros
tejidos, como en muestras de cabello, lo que proporciona información sobre el consumo de alcohol durante un
5
largo período de tiempo de forma retrospectiva .
Hepatitis crónicas por el virus de la hepatitis C y B
Son una de las causas más frecuentes de hipertransaminasemia. Se estima que entre un 1 y 2% de la
6
población española está infectada por el VHC, y entre el 0,1 y el 2% son portadores del VHB . Los pacientes
con hepatitis virales presentan el cociente AST:ALT menor de 1, salvo que la enfermedad hepática progrese y
desarrolle fibrosis. En la cirrosis la AST puede volver a superar la cifra de ALT debido a un incremento del daño
hepático mitocondrial y al menor aclaramiento hepático de la AST.
La primera prueba que se debe realizar para confirmar una infección por VHC es la presencia de
anticuerpos anti-VHC mediante test de ELISA que presenta una sensibilidad del 92- 97%. La positividad del
anticuerpo de VHC en pacientes con factores de riesgo es suficiente para establecer el diagnóstico de
hepatitis crónica por VHC. En estos casos el siguiente paso consiste en determinar la existencia de
replicación viral mediante PCR-VHC, así como el genotipo viral y biopsia hepática para poder plantear la
indicación de tratamiento.
Dado que el test de ELISA presenta falsos positivos, en pacientes sin factores de riesgo un resultado
positivo debe ser tomado con cautela y confirmado mediante otras pruebas como el inmunoblot (RIBA o
similares) o mediante la determinación de RNA-VHC.
Por el contrario en algunos casos como son pacientes inmunosuprimidos el test puede presentar
falsos negativos. De este modo, si la sospecha es alta para infección por VHC se debe confirmar el
resultado mediante una determinación cualitativa de RNA-VHC.
La probabilidad pretest para hepatitis B se encuentra aumentada entre pacientes con factores de
riesgo sexual y/o parenteral, así como en sujetos procedentes de áreas de eleva- da endemicidad como el
sudeste asiático, Afica Subsahariana o China. Para realizar el diagnóstico de infección por VHB, en primer
lugar se debe confirmar la positividad al Ag HBs. La persistencia del mismo más de 6 meses permite
establecer el diagnóstico de infección crónica del VHB (5,6). A continuación se deberá determinar si el
virus se encuentra en fase replicativa. Los marcadores serológicos que nos van a permitir conocer dicha
condición son el Ag HBe (en el caso de la cepa salvaje) y la presencia de DNA-VHB en suero (en el caso
de mutantes precore ).
Existen diferentes métodos para determinar el DNA-VHB sérico; si se utilizan métodos poco sensibles
como la hibridación molecular, se pueden obtener resultados falsos negativos mientras que por el contrario,
técnicas muy sensibles como la reacción en cadena de la polimerasa, pueden ofrecer resulta- dos falsos
positivos en portadores del VHB en los que la replicación del VHB no tiene repercusión clínica. Actualmente se
consideran subsidiarios de tratamiento aquellos portadores con niveles de viremia > 105 copias/ml (6).
La positividad para el Ac HBs indica inmunidad frente al VHB por lo que deben buscarse otras causas que
expliquen la elevación de transaminasas en ese paciente.
Por último, la positividad del Ag HBs con Ag HBe negativo y DNA-VHB negativo nos indica que el paciente es
portador sano del VHB, situación que no justificaría una elevación de transaminasas por lo que deben
buscarse otras causas.
Hemocromatosis hereditaria
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Es una de las enfermedades metabólicas de causa genética más frecuentes. Tiene un patrón de herencia
autosómico recesivo y se debe a la presencia de dos mutaciones (C282Y/ H63D) en el gen HFE del
cromosoma 6. La sospecha inicial se basará en una elevación de los niveles de ferritina sérica y de hierro, junto
con un índice de saturación de la transferrina mayor del 45%.
Se trata de una de las enfermedades genéticas más fre-cuentes con un patrón de transmisión autosómico
recesivo. En la mayoría de los casos se asocia a una mutación en el gen de la hemocromatosis denominado
HFE que se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. Se han identificado dos mutaciones del gen HFE en
pacientes con HH: La C282Y (sustitución de cisteína por tirosina en el aminoácido 282) y la H63D (sus- titución
de histidina por aspartato en el aminoácido 63).
En nuestro medio el 90% de los casos de HH son homocigotos para la mutación C282Y,el 5% son
heterocigotos compuestos (C282Y/H63D) y el 5% restante de los casos son HH no asociadas a mutaciones
del HFE.
Como consecuencia de estas alteraciones tiene lugar una mayor absorción intestinal de hierro que
finalmente conduce a una sobrecarga férrica progresiva en las células parenquimatosas del hígado, páncreas,
corazón y otros órganos.
Ante la sospecha de HH ,el primer test que se debe realizar es el índice de saturación de transferrina (IST)
por ser el índi- ce analítico más sensible de sobrecarga férrica y la anomalía fenotípica mas precoz de HH.
Un IST > 45% asociado o no a elevación de los niveles de ferritina es indicativo de sobrecarga férrica y obliga
a realizar estudio genético para descartar HH.
La ferritina es la proteína que permite el almacenamiento de hierro en los tejidos. Su incremento no es tan
precoz como el IST por lo que puede ser normal en sujetos jóvenes.
La determinación de ferritina puede utilizarse en pacientes homocigotos para la mutación C282Y/C282Y
como marcador no invasivo de cirrosis. Así, la probabilidad de cirrosis en pacientes con niveles de
ferritina < 1000 ng/ml es práctica- mente nula mientras que hasta un 50% de los que presentan niveles por
encima de 1000 ng/ml serán cirróticos.
La hepatitis autoinmune (HAI) es otra patología que puede dar lugar a un aumento moderado de
transaminasas(7,8). Se trata de una hepatopatía inflamatoria crónica y progresiva, de causa desconocida,
cuya patogenia se atribuye a una reacción inmune frente a antígenos hepatocelulares. El hallazgo histológico característico es una hepatitis de la interfase e infiltrado inflamatorio portal a expensas principalmente de
células plamáticas (9).
En las áreas donde la enfermedad presenta una mayor prevalencia como es el norte de Europa, se estima
que aproximadamente 16,9 de cada 100.000 habitantes presentan la enfermedad (10) con un claro
predominio femenino (3,6:1) por lo que debe ser uno de los diagnósticos a tener en cuenta en mujeres
con aumento de transaminasas, especialmente si presentan otras patologías autoinmunes asociadas.
Dejada a su libre evolución, es una hepatopatía potencialmente grave y de mal pronóstico. Así, pacientes que
padecen una forma grave de la enfermedad la tasa de mortalidad alcanza el 40% a los 6 meses del
diagnóstico(9)y de los supervivientes hasta un 40% desarrollarán cirrosis(11).
Enfermedad grasa del hígado no alcohólica
La esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) es probablemante una de las causas más frecuentes de
elevación levemoderada de transaminasas en pacientes asintomáticos.
Se caracteriza por la existencia de infiltración grasa con o sin inflamación asociada, en pacientes que no
presentan un consumo de alcohol que justifique dicho hallazgos.
Los hallazgos encontrados en tejido hepático de pacientes con EHNA a los que se realiza una biopsia
hepática pueden consistir en esteatosis simple, con depósito de macrovesículas de grasa en el citiplasma de
los hepatocitos fundamentalmente a nivel centrolobulillar, esteatohepatitis con degeneración balonizante
de los hepatocitos e infiltrado inflamatorio polimorfonuclear y grados variables de fibrosis o incluso cirrosis
establecida.
Su verdadera prevalencia en la población todavía no está bien establecida(12) debido en gran parte a que
casi la mitad de los pacientes que la padecen se encuentran asintomáticos.
Si bien la etiología y los mecanismos que intervienen en la aparición de la enfermedad no son bien
conocidos, se han podido identificar una serie de factores de riesgo como son la obesidad, sexo femenino,
diabetes e hiperlipidemia cuya presencia favorece la aparición de lesiones propias de EHNA. No obstante, la
ausencia de dichos factores de riesgo no excluye
el diagnóstico. Así, en series más recientes se ha podido comprobar que en hasta el 45% de los casos no
existe ningún factor de riesgo predisponente (13).
La ausencia de test serológicos específicos para esta entidad hace que para establecer el diagnóstico
sea necesario excluir otras causas de hepatopatía como son virus, enefermedades metabólicas, fármacos y
fundamentalmente alcohol.
El diagnóstico será más probable en aquellas situaciones en las que el paciente se encuentra asintomático,
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existen uno o varios de los factores de riesgo antes mencionados con elevación predominante de la ALT y la
ecografía abdominal muestre un hígado hiperecogénico con sombra acústica posterior.
Sin embargo, la realización de una biopsia hepática es necesaria tanto para confirmar el diagnóstico de
EHNA como para poder establecer el pronóstico que tiene la enfermedad en cada caso.
Constituye la principal causa de elevación crónica de transaminasas. El espectro clínico abarca desde la simple
esteatosis simple hasta la cirrosis pasando por la esteatohepatitis. Su diagnóstico se basa en la exclusión de
otras causas de hepatopatía y la presencia de factores de riesgo (enfermedades asociadas al síndrome
metabólico). El cociente AST:ALT suele ser menor de 1 y en la ecografía se demuestran signos sugestivos de
esteatosis hepática. La biopsia hepática permite confirmar el diagnóstico.
Hepatopatías autoinmunes
En este apartado se incluyen la hepatitis autoinmune, que es una enfermedad sobre todo de mujeres de edad
media. El diagnóstico se basa en la presencia de autoanticuerpos positivos (anticuerpos antinucleares [ANA],
AntiLKM o antimúsculo liso), elevación de IgG y una biopsia compatible. La cirrosis biliar primaria es una
enfermedad colestática, y por tanto en la que predomina el aumento de las enzimas indicadoras de colestasis,
pero también cursa con un incremento moderado de las transaminasas. El diagnóstico se basa en la positividad
7
de los anticuerpos antimitocondriales (AMA), el aumento de la IgM y los hallazgos de la biopsia hepática .
Para el diagnóstico de HAI se han propuesto una serie de criterios que incluyen la exclusión de otras
posibles causas de lesión hepatocelular como tóxicos, VHC, VHB, VHD o enfermerdades metabólicas
(hemocromatosis , enfermedad de Wilson y déficit de alfa-1-antitripsina) así como la presencia de una serie de
marcadores serológicos que, si bien no son específicos de la enfermadad, en su conjunto acompañados
de una biopsia compatible permiten establecer el diagnóstico de esta enfermedad (Tabla I).
Las características principales que definen a la HAI son títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) > 1:40
e hiper- gammaglobulinemia policlonal, fundamentalmente a expensas de la IgG. Otros autoanticuerpos que
también se asocian a esta patología son los animúsculo liso (SMA), antimicroso- males hígado-riñón tipo 1
(anti-LKM1), anti-LC1, anti-LP o anti-SLA. Dentro de los criterios diagnósticos se incluyen parámetros
histológicos por lo que ante un paciente con sospecha de hepatitis autoinmune se recomienda la realización
de biopsia hepática Por último, la esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) es probablemante una de las
causas más frecuentes de elevación leve- moderada de transaminasas en pacientes asintomáticos.
Se caracteriza por la existencia de infiltración grasa con o sin inflamación asociada, en pacientes que no
presentan un consumo de alcohol que justifique dicho hallazgos.
Los hallazgos encontrados en tejido hepático de pacientes con EHNA a los que se realiza una biopsia
hepática pueden consistir en esteatosis simple, con depósito de macrovesículas de grasa en el citoplasma de
los hepatocitos fundamentalmente
a nivel centrolobulillar, esteatohepatitis con degeneración balonizante de los hepatocitos e infiltrado
inflamatorio polimorfonuclear y grados variables de fibrosis o incluso cirrosis establecida.
Su verdadera prevalencia en la población todavía no está bien establecida(12) debido en gran parte a que
casi la mitad de los pacientes que la padecen se encuentran asintomáticos.
Si bien la etiología y los mecanismos que intervienen en la aparición de la enfermedad no son bien
conocidos, se han podido identificar una serie de factores de riesgo como son la obesidad, sexo femenino,
diabetes e hiperlipidemia cuya presencia favorece la aparición de lesiones propias de EHNA. No obstante, la
ausencia de dichos factores de riesgo no excluye el diagnóstico. Así, en series más recientes se ha podido
comprobar que en hasta el 45% de los casos no existe ningún factor de riesgo predisponente (13).
La ausencia de test serológicos específicos para esta entidad hace que para establecer el diagnóstico
sea necesario excluir otras causas de hepatopatía como son virus, enefermedades metabólicas, fármacos y
fundamentalmente alcohol.
El diagnóstico será más probable en aquellas situaciones en las que el paciente se encuentra asintomático,
existen uno o varios de los factores de riesgo antes mencionados con elevación predominante de la ALT y la
ecografía abdominal muestre un hígado hiperecogénico con sombra acústica posterior.
Sin embargo, la realización de una biopsia hepática es necesaria tanto para confirmar el diagnóstico de
EHNA como para poder establecer el pronóstico que tiene la enfermedad en cada caso.
Enfermedad de Wilson
Es un trastorno hereditario autosómico recesivo que suele manifestarse entre los 5 y 25 años, y que asocia
síntomas neurológicos y hepáticos. Para su diagnóstico se detectarán unos niveles de ceruloplasmina bajos en
más del 80% de los casos, una cupremia baja y una cupruria de 24 horas elevada..
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La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario con patrón autosómico recesivo que se caracteriza
por el acúmulo de grandes cantidades de cobre en el organismo, especialmente en el hígado y cerebro.
Apoyan el diagnóstico la existencia de niveles disminuidos de ceruloplasmina en sangre(< 20 mg/dl),
cupremia baja (< 80 mg/dl) y excreción aumentada de cobre en orina(> 100 mg/dl/24 horas) así como la
presencia del anillo de Kayser- Fleischer.
La prueba diagnóstica más específica es la determinación de la concentración hepática de cobre que en
los individuos con enfermedad de Wilson es superior a 250 mg/g.
Déficit de alfa1-antitripsina
Es otra enfermedad hereditaria que se caracteriza por la asociación de afectación hepática y pulmonar
(enfisema). Se diagnostica al observar unos niveles bajos de alfa1-antitripsina y el estudio genético de los
genotipos. El déficit de alfa-1-antitripsina se deberá descartar en individuos con hepatopatía de causa no
filiada espacialmente si existe patología pulmonar asociada como enfisema.
La primera determinación a realizar es un proteinograma que puede mostrar reducción de la fracción alfa
1-globulina. En este caso se realizará una determinación cuantitativa. En aquellos casos en los que se
detecten niveles disminuidos se deberá investigar el fenotipo.
El riesgo de desarrollar enfermedad hepática es especial- mente elevado para los individuos homocigotos
para el fenotipo Pi ZZ aunque los heterocigotos Pi MZ, Pi SZ y Pi PZ tam- bién presentan mayor riesgo.
Por último se debe recordar que las transaminasas, especialmente la AST, tienen una amplia distribución por
otros tejidos y que en ciertas enfermedades no hepáticas se pueden producir elevaciones aisladas de la AST.
9
Entre estas enfermedades se encuentran la celiaca, las hemólisis, las miopatías o las enfermedades tiroideas .
En la figura 1 se muestra el algoritmo diagnóstico modificado recomendado por la Asociación Americana de
Gastroenterología frente a un patrón analítico de daño hepatocelular, y en la figura 2 el proceso diagnóstico
ante un patrón bioquímico de colestasis.
8
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico ante una elevación crónica de transaminasas. Modificado de Goessling W et al .
ALT: alanina aminotransferasa; ANA: anticuerpos antinucleares; antiLKM: anticuerpos antimicrosomales de
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hígado y riñón; AST: aspartato aminotransferasa; FA: fosfatasa alcalina; GGT: gamma glutamil transpeptidasa;
IST: índice de saturación de transferrina; RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial
computarizada; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
5
Fig. 2. Algoritmo diagnóstico ante un patrón bioquímico de colestasis. Modificado de Green RM et al . ALT:
alanina aminotransferasa; AMA: anticuerpos antimitocondriales; AST: aspartato aminotransferasa; CPRE:
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; CPRM: colangiopancreatografía por resonancia magnética;
GGT: gamma glutamil transpeptidasa. *Ver figura 1.
Conclusiones
La interpretación y evaluación adecuada de las alteraciones en el perfil hepático tiene importantes
implicaciones en el cuidado de los pacientes y en el ámbito económico de la salud.
La aproximación inicial debe basarse en una historia clínica detallada, una exploración física minuciosa y la
eliminación de aquellos fármacos potencialmente tóxicos. Si persiste la alteración debe realizarse una primera
batería de exploraciones analíticas y serológicas, que nos permitan diagnosticar las enfermedades hepáticas
más prevalentes. Si éstas son negativas deben aplicarse otras técnicas diagnósticas para descartar
enfermedades inmunológicas, metabólicas u otras menos comunes.
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Fig. 1. Algoritmo de diagnóstico diferencial ante la hipertransaminasemia prolongada. AMA: anticuerpos
antimitocondriales; ANA: anticuerpos antinucleares; ASMA: anticuerpos antimúsculo liso; AST: aspartato
aminotransferasa; AT: antitripsina; CK: creatincinasa; CMV: citomegalovirus; EHA: enfermedad hepática
inducida por alcohol; EHNA: esteatohepatitis no alcohólica; IMC: índice de masa corporal; LKM1: anticuerpos
antimicrosoma de hígado y riñón tipo 1; UDVP: uso de drogas vía parenteral; VEB: virus de Epstein Barr; VHB:
virus de hepatitis B; VHC: virus de hepatitis C.
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2.9 EL LABORATORIO EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA (IHA )
Introducción. Conceptos clave
Deterioro severo y agudo de la función hepática, secundaria a una necrosis masiva o submasiva de los
hepatocitos, que conlleva la aparición de encefalopatía hepática en las primeras ocho semanas y coagulopatía,
en un hígado previamente sano. Cursa con elevada mortalidad (60-90%) y se trata de una emergencia médica
en la que la actitud en las doce primeras horas del ingreso resulta crucial.
Abordaje desde el laboratorio
a) Etiología
Las causas más frecuentes de insuficiencia hepática aguda se reflejan en la tabla 1.
b) Clínica
La clínica del fallo hepático fulminante es común a todas las etiologías y secundaria al fallo de las funciones de
síntesis y metabolización hepáticas, salvo algunos síntomas iniciales en hepatitis víricas o en los antecedentes
de exposición a tóxicos. Se caracteriza principalmente por ictericia, coagulopatía grave, encefalopatía y fétor
hepático, junto con alteraciones bioquímicas y analíticas.
Para el diagnóstico de este síndrome hay que descartar la existencia de una hepatopatía crónica previa.
- Manifestaciones hepáticas y digestivas:
a) Ictericia: Suele ser el síntoma de presentación y se desarrolla antes de la encefalopatía. Cursa con
incremento de la bilirrubina directa (BD), coluria y acolia. La cifra máxima de
bilirrubina (BT) en sangre tiene valor pronóstico.
b) Encefalopatía hepática: El momento de inicio de la encefalopatía es el factor de referencia que se ha
utilizado para la definición y clasificación del fallo hepático agudo, teniendo además implicaciones pronósticas.
Se presentará con mayor detalle en la sección dedicada exclusivamente para ella.
c) Manifestaciones digestivas iniciales: Vómitos, anorexia, dolor abdominal y ascitis (diagnóstico por ecografía).
d) Hepatomegalia: variable. Suele encontrarse en metabolopatías y en el síndrome de Budd- Chiari, pero está
ausente en caso de hepatitis virales o tóxicas. Por el contrario, en estos casos se puede encontrar una
disminución del tamaño hepático que constituye un síntoma de mal pronóstico.
e) Fétor hepático: aparece en caso de deterioro importante en la función hepática. Se caracteriza por un olor
dulzón en el aliento, consecuencia de la acumulación de mercaptanos que se eliminan parcialmente por esta
vía.
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f) Hipertensión portal
- Otras manifestaciones y complicaciones
a) Edema cerebral: es una complicación frecuente y una de las principales causas de muerte en
estos pacientes, estando asociada normalmente con un grado avanzado de encefalopatía
hepática.
b) Insuficiencia renal y síndrome hepato-renal: en 50-75% pacientes; constituye un signo de
mal pronóstico.
c) Respiratorias: insuficiencia respiratoria y edema pulmonar.
d) Cardiovasculares: Hipotensión arterial (hemorragias, infecciones y vasodilatación sistémica)
y arritmias.
e) Complicaciones infecciosas: por alteración en los mecanismos de defensa (déficit marcado
del complemento). Son causa frecuente de mortalidad.
Encefalopatía hepática (EH)
Introducción. Conceptos clave
La EH es una alteración funcional y reversible del sistema nervioso central que aparece como complicación en
pacientes con enfermedades hepáticas agudas o crónicas (cirrosis hepática), ocasionada por la incapacidad
del hígado de metabolizar sustancias tóxicas cerebrales endógenas o exógenas.
El cuadro clínico característico comprende una gran variedad de trastornos neuropsicológicos: cambios en el
estado mental, que van desde euforia o alteraciones en el sueño hasta el coma, y alteraciones
neuromusculares, que ocasionan incoordinación, alteraciones en la escritura hasta llegar incluso a posturas de
descerebración. Puede aparece de manera fluctuante o continuada. Se considera reversible, al menos en la
mayoría de sus manifestaciones.
Abordaje desde el laboratorio
a) Etiología
El hígado normal evita el paso a la circulación sistémica de los agentes tóxicos ingeridos y de los productos de
degradación del metabolismo bacteriano intestinal.
Los factores que predisponen a la encefalopatía hepática son la insuficiencia hepatocelular y el escape de la
sangre procedente del intestino al hígado por la existencia de circulación colateral o shunts, tanto en pacientes
con cirrosis hepática como sin ella. Es debida a la creación de conexiones porto-sistémicas quirúrgicas o
espontáneas, como en los casos de colocación de un shunt transyugular intrahepático porto-sistémico (del
inglés, TIPS). También se produce en pacientes con fallo hepático agudo sin circulación colateral.
Aún no se conoce bien el mecanismo exacto de la encefalopatía. La falta de depuración ocasiona la llegada al
cerebro de sustancias capaces de alterar su función al no ser eliminadas por el hígado, entre ellas el amoniaco.
El amoniaco es producido por la digestión de las proteínas por la flora intestinal y por el catabolismo muscular y
es excretado por el riñón en forma de urea. También podrían tener un papel los fenoles, ácidos grasos de
cadena corta, mercaptanos, aminoácidos aromáticos, benzodiacepinas endógenas y acido γ-aminobutírico.
Entre los factores desencadenantes se encuentran los recogidos en la tabla 2.
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b) Clínica
La presentación clínica más frecuente consiste en un deterioro cognitivo-conductual, apareciendo somnolencia,
bradipsiquia, bradilalia, alteración del patrón sueño-vigilia, pudiendo llegar en estadíos finales incluso al coma.
También pueden verse afectadas otras funciones cerebrales como la motora, ocasionando incoordinación e
incluso una paraparesia espástica, hasta llegar a una postura de descerebración.
El inicio en algunos casos puede ser agudo, horas o días, motivado por algún factor desencadenante. En este
caso se puede recuperar sin secuelas. En otros la instauración es crónica, bien continua o con episodios
recurrentes.
Debe valorarse la situación del paciente e identificar lo antes posible los factores desencadenantes o
precipitantes y corregirlos.
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3.-HEPATITIS AUTOINMUNES
La detección de autoanticuerpos en el plasma de pacientes afectos de diversa patología hepática ha permitido
identificar y diferenciar entre sí a un conjunto creciente de enfermedades en los últimos años. Las diferentes
hepatitis autoinmunes, la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria constituyen, en la
actualidad, los ejemplos mejor conocidos de hepatopatías autoinmunes. Este avance continúa desarrollándose
y está permitiendo el uso de pautas terapéuticas cada vez más precisas y eficaces. Ello es debido, de una
parte, a su especificidad diagnóstica, como en el caso de los anticuerpos antimitocondriales (AMA) o los
anticuerpos contra el antígeno microsomal hepático y renal y, de otra, a su utilidad pronóstica en la
monitorización de la enfermedad. Además, la asociación de dos o más autoanticuerpos que se produce en
algunos casos está permitiendo una mejor definición de cada una de ellas, llegándose hoy día a diferenciar
hasta tres tipos de hepatitis de carácter autoinmune. Sin embargo, la naturaleza de los autoantígenos
reconocidos por los autoanticuerpos presentes en las diferentes enfermedades autoinmunes del hígado no
parece estar relacionada entre sí, y entre ellos existen componentes de sistemas enzimáticos, citocromos, o
proteínas del núcleo celular de presencia ubicua en la naturaleza. Hasta el presente, no se ha podido
demostrar que en los pacientes que presentan tales autoanticuerpos, los autoantígenos, cuando se conocen,
presenten alteraciones estructurales y/o conformacionales que justifiquen la presencia de esos
autoanticuerpos. Por otra parte, en la mayoría de los casos se trata de componentes intracelulares, lo que
dificulta aun más la comprensión de las causas que los hacen accesibles al sistema inmune.
Sumando complejidad al problema, se encuentran factores como la diferente edad de aparición de las distintas
patologías, que va desde la infancia hasta edades avanzadas de la vida. La preferencia por el sexo femenino,
que en el caso de la cirrosis biliar primaria llega a ser casi absoluta, dificulta aun más la compresión de las
causas, no tanto el de los posibles mecanismos
inmunopatogénicos, que conducen a la aparición de la enfermedad. Así mismo, diferentes polimorfismos en
algunos genes o en sus promotores se asocian con mayor frecuencia a estas enfermedades, y parecen
predisponer a algunas de estas patologías. Finalmente, en la mayoría de los casos se ignora aun si los
autoanticuerpos, tan útiles para el diagnóstico inicial y en algunos casos diferencial de las enfermedades
autoinmunes hepáticas, desempeñan algún papel en su patogenia.
HEPATITIS AUTOINMUNE
La hepatitis autoinmune es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado, progresiva, poco común,
heterogénea y de etiología desconocida, asociada con el haplotipo HLA-DR3 o -DR4. Tiene una
preponderancia femenina y puede presentarse a cualquier edad. Generalmente, el comienzo de la enfermedad
es insidioso y de síntomas inespecíficos, aunque de forma ocasional la presentación puede ser severa
simulando un episodio de hepatitis viral. La historia natural de la enfermedad tiene un mal pronóstico, con
frecuente insuficiencia hepática y progresión a cirrosis, si bien, responde al tratamiento inmunosupresor en la
mayoría de los casos. La histología hepática no es patognomónica de hepatitis autoinmune, y no se dispone en
la actualidad de una sencilla prueba serológica suficientemente específica para su diagnóstico como en el caso
de la hepatitis viral. Además, tampoco existe un único autoanticuerpo diagnóstico y específico como los
autoanticuerpos mitocondriales en la cirrosis biliar primaria. Entre los datos de laboratorio destaca la
hipergamma-globulinemia, la presencia de autoanticuerpos órgano y no-órgano específicos, y el incremento de
las aminotransferasas en suero.
Los mecanismos patogénicos que llevan a la pérdida de tolerancia frente a los autoantígenos específicos
hepáticos y que conducen a la autoreactividad no son bien conocidos en la actualidad, si bien algunas
evidencias apoyan la existencia de una predisposición genética a la enfermedad y la posible relación con
defectos severos en el control inmunológico de la autorreactividad, así como la presencia de factores
desencadenantes, tales como la infección viral hepatotrófica (virus de las hepatitis A, B y C, virus del sarampión
o virus de la inmuno-deficiencia humana) o reacción a drogas hepatotóxicas en individuos susceptibles. Se ha
propuesto el mimetismo molecular como mecanismo inmunopatogénico más probable, pero no existen datos
concluyentes al respecto. El mecanismo efector del daño inmunológico hepático implica a linfocitos T, B y
células accesorias. La culminación es un ataque organizado sobre el hepatocito o sobre las células epiteliales
biliares, que probablemente involucra más a autoanticuerpos reactivos contra antígenos hepáticos específicos
expresados sobre la superficie del hepatocito que a la citotoxicidad mediada por células T frente a los mismos.
En el caso de la hepatitis autoinmune tipo 1, aun no se conocen con precisión los autoantígenos específicos
involucrados en la reactividad de las células T. En el caso de la tipo 2, aunque se conoce el autoantígeno
diana, que es el citocromo P-450 2D6, aún no ha sido integrado en un claro esquema patogénico.
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Etiopatogenia
Los mecanismos que utiliza el sistema inmunológico para desencadenar el proceso y lesionar la célula hepática
no son bien conocidos aunque es evidente la importancia de factores genéticos y agentes predisponentes.
Se han identificado alelos cuya presencia se correlaciona con susceptibilidad a padecer la enfermedad y
también con expresión y la severidad del proceso. Así, el HLA-DR3 se asocia a personas jóvenes y
enfermedades más agresivas, mientras que el HLA-DR4 se asocia a pacientes de mayor edad y curso más
favorable.
El mecanismo patogénico principal es la pérdida de tolerancia del sistema inmunológico frente a los propios
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tejidos. La alteración inmunológica estaría centrada en los linfocitos T, CD4 positivos, induciendo a una
respuesta inmunológica celular y la producción de anticuerpos en contra de determinados autoantígenos.
Como agentes desencadenantes se señalan factores exógenos físicos, químicos o biológicos como son los
medicamentos, bacterias, o virus, entre otros. Entre los virus que han sido relacionados con los procesos
autoinmunes, se encuentran los de la hepatitis A, B, C y del sarampión y entre los medicamentos, están la
hidralazina, isoniacida, nitrofurantoina y la minociclina.
Uno de los mecanismos involucrados es la formación de nuevos antígenos debido a la alteración provocada
por los elementos exógenos sobre los componentes celulares que, al ser modificados no son reconocidos
como propios.
Otro posible mecanismo es el mimetismo molecular, basado en que los agentes biológicos como los virus,
poseen en su estructura componentes semejantes a los presentados por las células del propio individuo, de tal
forma que una respuesta inmunológica dirigida contra el virus, provoca también lesión tisular en el individuo por
reacción cruzada. Así, esto puede ocurrir debido a la existencia de epítopes antigénicos compartidos con el
virus de la hepatitis C y una enzima del citocromoP, la P450 II D6, que es el antígeno diana de los anticuerpos
anti-LKM, en el caso de la HAI tipo 2.
La marcada heterogeneidad de la hepatitis autoinmune respecto a las características de presentación,
severidad de la enfermedad y respuesta a la terapia, ha llevado a múltiples propuestas de clasificación de la
misma basándose principalmente en parámetros inmunológicos. Así, en 1992 la Asociación Internacional para
el Estudio del Hígado (SIGLES), estableció una serie de criterios descriptivos y puntuables (sexo, datos de
laboratorio y otros factores etiológicos y genéticos). La suma de dichos criterios permite clasificar a los
pacientes como hepatitis autoinmune definitiva (si la puntuación resultante es superior a 15) o hepatitis
autoinmune probable (de 10 a 15 puntos). Los aspectos histológicos del hígado se introdujeron en este sistema
en 1998, en el que se incluyeron además, y entre otros, la historia previa de tratamientos con determinados
fármacos, o la presencia de anticuerpos mitocondriales.
Diagnóstico
Es más común en mujeres (70-90%), con una distribución de aparición en dos picos. El primer pico, entre las
edades de 15 y 24, y un segundo pico, entre los 45 a 54 años. Por lo general, la enfermedad es más severa en
pacientes jóvenes. En la mayoría de los pacientes, el comienzo del cuadro es inespecífico presentando
malestar general, hiporexia y fatiga. Alrededor del 30%presenta sintomatología aguda severa, semejante a la
de hepatitis viral aguda, pudiendo evolucionar hacia una insuficiencia hepática fulminante. Un 10% de los
pacientes pueden estar asintomáticos en el momento del diagnóstico y por otra parte, un porcentaje entre el 30
al 80% de los pacientes, ya han progresado a cirrosis cuando son diagnosticados.
Muchos de los pacientes tienen evidencia de otros trastornos autoinmunes asociados, como el síndrome de
Sjögren, artritis y anemia hemolítica autoinmune. Los hallazgos más frecuentes al examen físico inicial son la
ictericia (48-86%), hepatomegalia (67-86%), esplenomegalia (49-54%).
Puede resultar difícil evidenciar la HAI ya que no existe una prueba específica para su diagnóstico, como
sucede con los marcadores virales específicos para cada virus hepatotrópico o con los anticuerpos
antimitocondriales para la CBP.
Histología
Las alteraciones histológicas son las propias de una hepatitis crónica, con especial relevancia la necrosis
periportal o de interfase, piecemeal, con infiltrado linfoplasmocitario, con o sin necrosis en puente porto-portal o
porto-central. La disposición de los hepatocitos periportales, afectados en forma de rosetas, y la presencia de
numerosas células plasmáticas inclinan al diagnóstico histológico de la HAI. Los hallazgos en contra del
diagnóstico de HAI son las alteraciones de los conductos biliares típicos de cirrosis biliar primaria o de
pericolangitis, como se presentan en la CEP y se distingue de la CBP por la falta de afectación de la membrana
basal ductal.
Al igual que en hepatitis crónica de otras etiologías, la evaluación histológica comprende el análisis por
separado de la actividad necrótica e inflamatoria según los distintos grados de actividad y de la fibrosis según
los distintos estadíos establecidos. La actividad se establece en base a la presencia y magnitud de necrosis de
interfase, periportal-piecemeal, en leve, moderada y severa. La fibrosis en leve con expansión portal, moderada
si hay extensión periportal, severa y cirrosis con fibrosis y nódulos de regeneración.
Bioquímica
Los niveles elevados de aminotransferasas (AST/ALT) y bilirrubina reflejan la actividad del proceso inflamatorio
hepático y descienden rápidamente como respuesta al tratamiento con esteroides.
La fosfatasa alcalina (ALP) puede estar normal o ligeramente elevada, los niveles de bilirrubina y ALP se
encuentran ligeramente elevados en el 80% de los pacientes y la gammaglutamiltransferasa (GGT) pueden
estar elevada pero su significación no esta clara. La concentración de albúmina por debajo de 3 gr/dl se
presenta en el 75% de los pacientes y la hipergammaglobulinemia es característica, generalmente de isotipo
IgG policlonal con IgA normal y ligera elevación de la IgM, aunque también puede encontrarse la HAI con cifras
normales de inmunoglobulinas e incluso con hipogammaglobulinemia. También, algunos pacientes presentan
niveles bajos de C4.
Hay que señalar que cifras bajas de aminotransferasas, bilirrubina o IgG no indican una afectación leve, ni
excluyen el proceso.
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Criterios diagnósticos y de clasificación
El Grupo Internacional para el estudio de la Hepatitis Autoinmune (GIHA) en 1992 recomendó una serie de
criterios para el diagnóstico que fueron actualizados en 1999. Para ello, el GIHA ha establecido un sistema de
puntuación para el diagnóstico de la HAI con la finalidad de ayudar al diagnóstico en casos difíciles, o cuando
se requiere una evaluación más objetiva. Se diseñó un sistema para ser utilizado junto con los criterios
descriptivos que consiste en dar un valor numérico, positivo o negativo, a una serie de criterios clínicos, de
laboratorio e histológicos, cuya suma permite establecer el diagnóstico como definitivo o probable (Tabla 1).
El sistema de puntuación propuesto considera los datos clínicos, bioquímicos, inmunológicos e histológicos, así
como, la respuesta al tratamiento con corticoides. El diagnóstico en pacientes no tratados se considera como
definitivo si se obtiene una puntuación mayor de 15 puntos y probable si la puntuación está entre 10 y 15
puntos. Si los pacientes están con tratamiento inmunosupresor el diagnóstico es definitivo si la puntuación es
mayor a 17 puntos y probable si está entre 10 y 17 puntos (Tabla2)
En la última revisión de los criterios se consideró como diagnóstico definitivo o cierto cuando un paciente
presenta las siguientes características:
- Patrón bioquímico con elevación de las aminotransferasas, especialmente, si la ALP no se encuentra elevada
y con concentraciones de alfa1-antitripsina, cobre y ceruloplasmina dentro del rango de normalidad .
- Inmunoglobulinas séricas totales o IgG en concentraciones mayores a 1,5 veces el límite superior normal.
- Presencia de autoanticuerpos con positividad para antinucleares, anti-músculo liso o anti LKM-1 a títulos
superiores a 1/80.
- Marcadores virales negativos para infección por virus de la hepatitis A, B y C y para CMV y VEB
- Descartar hepatotoxicidad por alcohol o fármacos y el tratamiento reciente con fármacos hepatotóxicos o
hemoderivados
- Biopsia hepática con hepatitis de interfase, inflamación y necrosis de hepatocitos periportales con disrupción
de la lámina limitante, de moderada a severa intensidad, con o sin hepatitis lobulillar. Sin lesión de conductos
biliares, o granulomas bien definidos o ausencia de lesiones histológicas sugestivos de otras etiologías.
La respuesta al tratamiento con corticosteroides puede apoyar un diagnóstico de sospecha o pasar un
diagnóstico de probable a definitivo si se asocia a colestasis. Por ello, los pacientes que presenten una cirrosis
activa sin presencia de autoanticuerpos, son catalogados como cirrosis criptogénica y la respuesta al
tratamiento con esteroides puede ser la única indicación de que la enfermedad de base es una HAI.
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Diagnóstico diferencial de la HAI
La HAI debe diferenciarse de otras hepatitis crónicas como pueden ser las hepatopatías víricas y toxicas por
alcohol o fármacos . Los marcadores virales para la hepatitis B y C nos permiten identificar los pacientes con
hepatitis crónica viral de manera relativamente fácil. Aunque en algunas ocasiones, el diagnóstico diferencial
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entre la hepatitis por virus C y HAI tipo 2 puede crear problemas debido a la presencia de anti-LKM en las dos
entidades y referente a la hepatitis toxica por fármacos, algunos medicamentos como minociclina,
nitrofurantoina o propiltiouracilo pueden provocar inflamación hepática con características difíciles de distinguir
de la HAI.
Las hepatopatías por deposito también deben ser tenidas en cuenta en el momento del diagnóstico diferencial.
La ceruloplasmina sérica permite detectar a los pacientes con Enfermedad de Wilson y la deficiencia de alfa1antitripsina se puede detectar por los niveles bajos de la enzima en suero. La hemocromatosis se detectará
mediante la determinación de la ferritina y el índice de saturación de la transferrina en el suero. La biopsia
hepática constituye un elemento importante en el diagnóstico diferencial de estas afecciones.
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De acuerdo al patrón de autoanticuerpos identificado, la hepatitis autoinmune se puede clasificar en
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tres subgrupos inmunológicos:
Hepatitis autoinmune tipo 1: Es el tipo más frecuente, 80 % de los casos. Afecta principalmente a mujeres
entre 20 y 40 años. Cuando se asocia al haplotipo HLA-DR3 su comienzo es generalmente antes de los 30
años, y son más frecuentes los brotes agudos y la progresión a cirrosis. Cuando se asocia a HLA-DR4 su
comienzo es más tardío, después de los 30 años.
Se caracteriza inmunológicamente por la presencia de autoanticuerpos contra el músculo liso (ASMA) y/o
anticuerpos antinucleares (ANA), principalmente. También pueden estar presentes los anticuerpos contra el
citoplasma de neutrófilos (ANCA) con patrón perinuclear (pANCA).
Hepatitis autoinmune tipo 2: Representa un 20 % de los casos. Afecta principalmente a niños entre 2 y 14
años que presentan generalmente altas concentraciones de bilirrubina y aminotransferasas en suero y
desarrollan una enfermedad más severa que los pacientes tipo 1. Se asocia a HLA-DQ2, siendo su asociación
con HLA-DR3 más débil que en el tipo 1. La progresión a cirrosis es mas frecuente en éste grupo de enfermos
que en los tipo 1. Inmunológicamente se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra el antígeno
microsomal hepático y renal (LKM tipo1 principalmente o LKM tipo 3) y/o anticuerpos contra la proteína
citosólica hepática 1 (LC1).
Hepatitis autoinmune tipo 3: Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra el antígeno soluble
hepático (SLA) o de anticuerpos contra el hígado - páncreas (LP) que en realidad reconocen el mismo antígeno
(SLA/LP). Dado que los pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y aquellos que sólo presentan anticuerpos
contra SLA y LP comparten la mayoría de las características clínicas, bioquímicas, histológicas y pronósticas,
acaban englobándose en el grupo de los tipo 1 como una misma entidad. La determinación de autoanticuerpos
contra SLA ayuda al diagnóstico de hepatitis autoinmune en aquellos pacientes que son ANA y ASMA
negativos. En definitiva, la subdivisión en tipo 1 y tipo 2, de acuerdo a los autoanticuerpos detectados, es la
más comúnmente utilizada (Tabla 2).
Diagnóstico inmunológico de la hepatitis autoinmune tipo 1
La presencia de ANA y ASMA es prácticamente el único requisito para el diagnóstico de la hepatitis
autoinmune tipo 1. Ambos se detectan en el 50 % de la población caucasiana que padece la enfermedad,
mientras que como marcador único lo hacen en el 15 % y el 35 %, respectivamente.
El método más habitual para la detección de ANA es la inmunofluorescencia indirecta sobre portas fijados de
células HEp-2 o de hígado de rata. La heterogeneidad de patrones de fluorescencia (homogéneo, difuso o
moteado) es habitual en el tipo 1. Se consideran significativos para el diagnóstico de la enfermedad títulos
iguales o superiores a 1/80. Se han determinado muchas especificidades nucleares como autoantígenos diana
en la hepatitis autoinmune tipo 1, como el DNA de simple o doble cadena, las histonas, el snRNPs, la tARN, las
laminas A y C, y la ciclina, entre otros. No obstante, ningún antígeno nuclear específico ha sido descrito en esta
enfermedad.
Los ASMA son el principal marcador de la hepatitis autoinmune tipo 1. Estos autoanticuerpos son detectados
por inmunofluorescencia indirecta sobre portas fijados de tejido de estómago de rata. La mediana de los títulos
en la presentación de la enfermedad es de 1/160. Los autoantígenos diana para los ASMA son un grupo
heterogéneo de proteínas presentes en el citoesqueleto de las células de músculo liso, destacando la F-actina
como principal diana. Los autoanticuerpos frente actina, están asociados a un comienzo más temprano de la
enfermedad, a la presencia del haplotipo HLA-B8 y DR3, y a una peor respuesta a la terapia en aquellos
pacientes que los presentan. Durante el tratamiento inmunosupresor, se observa la desaparición de los
autoanticuerpos ANA y/o ASMA en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, ni el título de autoanticuerpos al
inicio de la enfermedad ni su comportamiento en el transcurso de la misma son marcadores pronósticos, por lo
que su determinación inmunológica es principalmente diagnóstica.
Los ANA y/o los ASMA pueden detectarse, si bien a bajos títulos, en hepatitis crónica viral B o C, no obstante la
subespecificidad de los auto-anticuerpos es distinta a la presentada en la hepatitis autoinmune. Mientras que la
ausencia de ANA y/o ASMA con especificidad para la actina no excluye una hepatitis autoinmune, la
caracterización de los mismos puede ayudar a discriminar entre ambas patologías. En cualquier caso, la
presencia de autoanticuerpos no es motivo para no administrar interferon-α en el tratamiento de la hepatitis
viral.
Los ANCA van dirigidos contra componentes citoplasmáticos de los granulocitos neutrófilos y monocitos. Son
detectados por inmuno-fluorescencia indirecta, utilizando como sustrato granulocitos. Según el patrón de
fluorescencia, los ANCA se dividen en dos subtipos principales: cANCAs, que muestran un patrón difuso o
granular citoplasmático, y pANCAs caracterizados por un patrón perinuclear. Altos títulos de pANCAs (isotipo
IgG1) se detectan en pacientes con tipo 1, que, sin embargo, no se detectan en pacientes con tipo 2. Los
autoantígenos diana reconocidos por los ANCAs en la hepatitis autoinmune tipo 1 son múltiples, la catepsina G,
la lactoferrina, la actina y, principalmente, las proteínas cromosómicas de alta movilidad no histonas HMG1 y
HMG2. La determinación de ANCAs es útil como un marcador adicional en el diagnóstico de la hepatitis
autoinmune tipo 1, particularmente en aquellos casos en los que ANA, ASMA y LKM son negativos.
Otros autoanticuerpos frente a componentes hepáticos
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Entre otros anticuerpos que reaccionan contra componentes hepáticos y que pueden contribuir al diagnóstico y
clasificación de la enfermedad, podemos encontrar anticuerpos diversos que reaccionan frente a componentes
del citosol hepático como son los anticuerpos anti-antígeno soluble hepático (SLA), los anticuerpos frente a
hígado y páncreas (LP) y los anticuerpos anti-citosol hepático (LC-1).
• Anticuerpos frente a antígenos hepáticos solubles (SLA)
Estudios recientes destacan la importancia que tienen los anticuerpos frente al antígeno soluble hepático (SLA)
como marcadores de HAI. Estos anticuerpos son altamente específicos de la HAI ya que no se encuentran en
las hepatitis virales.
Aunque inicialmente, se consideró que estos anticuerpos iban dirigidos frente a determinantes antigenicos tipo
citoqueratina 8 y 18 del citoplasma del hepatocito o frente a la enzima glutationsulfotransferasa (GST), en la
actualidad se ha visto a nivel molecular que probablemente la diana antigénica se trate de una molécula
citoplasmática que está implicada en la regulación de la biosínteis de las proteínas, la UGA-supressor-tRNA.
Estos autoanticuerpos se determinan por inmunotransferencia conjuntamente con los anticuerpos anti-LP frente
a antígenos recombinantes.
En un principio dieron lugar al subtipo 3 de la HAI, pero en la actualidad los pacientes con SLA se incluyen
dentro de la HAI de tipo 1. Se presentan en el 30% de pacientes con HAI y en un 10% de pacientes junto con
ANA y SMA y pueden aparecer por sí solos sin otros autoanticuerpos acompañantes.
Su valor predictivo del positivo es próximo al 100%. Pueden identificar a un porcentaje de pacientes con
hepatitis crónica criptogénica que en realidad sufren HAI y responden bien al tratamiento inmunosupresor.
El SLA es una proteína citosólica que se encuentra en altas concentraciones en el higado y el riñon. Los
autoanticuerpos contra la SLA/LP, principalmente de tipo IgG1, son detectados en pacientes con hepatitis
autoinmune tipo 1 solos o en combinación con ASMA y/o ANA. Por el contrario, no han sido detectados en el
tipo 2, en la cirrosis biliar primaria o en la hepatitis crónica viral. Por ello se han considerado como marcadores
diagnósticos específicos de la hepatitis autoinmune tipo 1. El antígeno diana de los anticuerpos contra SLA/LP
es una proteína de masa molar 50.000 g/mol recientemente definida como el péptido p395-414.
El receptor de la asialoglicoproteína (ASGP-R) es específico de la membrana del hepatocito. Los
autoanticuerpos contra la ASGP-R van dirigidos contra la subunidad RHL-1 del receptor, y son detectados en el
70 % de pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y tipo 2, pero también, aunque en menor porcentaje, en
pacientes con cirrosis biliar primaria y hepatitis viral a títulos bajos. Los anticuerpos contra la ASGP-R
identifican a los pacientes con alta frecuencia de recaída tras la retirada del tratamiento. Los títulos de
anticuerpos contra la ASGP-R se correlacionan con la actividad de la enfermedad y declinan con el tratamiento
inmunosupresor.
Diagnóstico inmunológico de la hepatitis autoinmune tipo 2
El autoanticuerpo que define a la hepatitis autoinmune tipo 2 es el dirigido contra el antígeno microsomal
hepático y renal, LKM-1. Su determinación se realiza por inmunofluorescencia indirecta sobre cortes fijados de
hígado y riñón de rata. La característica de estos autoanticuerpos es que tiñen exclusivamente la porción P3 de
los túbulos renales proximales, y de manera difusa el citoplasma de los hepatocitos. El citocromo P-450 2D6
(CYP2D6) es el principal autoantígeno diana para los LKM-1. Los LKM son capaces de inhibir in vitro pero no in
vivo la actividad enzimática de CYP2D6. Existen varios epítopos antigénicos lineales y conformacionales de
CYP2D6
una subclase de hepatitis C, en la que CYP2D6 también es el principal autoantígeno diana para los anticuerpos
contra LKM, razón por la cual la caracterización del antígeno y de los epítopos que reconocen es de interés, ya
que los sitios antigénicos reconocidos por los LKM-1 son diferentes en pacientes con hepatitis autoinmune tipo
2 e infección por virus de hepatits C. Hoy en día, se considera que los pacientes con hepatitis C y LKM-1
positivo realmente representan casos de infección por el virus con características autoinmunes. Desde el punto
de vista clínico, el cribado de autoanticuerpos LKM-1 es importante antes de iniciar la terapia con interferón-α
en pacientes con hepatitis C. Dado que los autoanticuerpos LKM-1 reconocen a CYP2D6 expresado sobre la
membrana del hepatocito en ambas patologías, es posible que tales autoanticuerpos jueguen un papel
patogénico conducente al daño tisular hepático en ambos casos. En este sentido merece resaltarse el hecho
de que los individuos deficientes en CYP2D6 no sufren hepatitis autoinmune tipo 2. Los títulos de anticuerpos
contra LKM-1 no se correlacionan con la actividad de la enfermedad y son mutuamente excluyentes con los
ANA y los ASMA.
Los autoanticuerpos LKM tipo 2 han sido detectados en algunos casos de hepatitis inducidas por drogas, pero
nunca en pacientes con hepatitis autoinmune. El autoantígeno diana para estos autoanticuerpos es el CYP2C9.
Los autoanticuerpos LKM-3, solos o en combinación con los LKM-1, también pueden ser detectados en un
pequeño porcentaje de pacientes con hepatitis autoinmune tipo 2, así como en algunos pacientes con hepatitis
crónica viral D y C. El autoantígeno diana principal para los anticuerpos contra LKM-3 es la UDPglucuronosiltransferasa 1 (EC 2.4.1.17).
Los autoanticuerpos contra la LC1, son considerados como el segundo marcador de la hepatitis autoinmune
tipo 2. Son detectados en aproximadamente el 30 % de los pacientes afectos y en la mayoría de los casos
positivos aparecen asociados a la presencia de autoanticuerpos LKM-1, aunque también pueden aparecer
como único marcador inmunológico. El autoantígeno diana para los anticuerpos contra la LC1 es la
formiminotetrahidrofolato ciclo-desaminasa (EC 4.3.1.4), enzima involucrada en el metabolismo del folato. A los
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anticuerpos contra la LC1 se les ha considerado como un marcador más específico del tipo 2 que los LKM en
tanto que no habían sido detectados en pacientes con hepatitis crónica C. Pero esto último sólo es cierto en
pacientes pediátricos, mientras que en adultos, al igual que la presencia de LKM-1, los LC1 también se han
detectado en algunos enfermos con hepatitis por virus C. Los títulos de autoanticuerpos contra LC1 se
correlacionan con la actividad de la enfermedad.
En la Tabla 2 se resumen los principales autoanticuerpos y autoantígenos que pueden ser detectados en
hepatitis autoinmunes.
Otros autoanticuerpos en la HAI tipo 1 y tipo 2
Entre los anticuerpos que podemos encontrar en la HAI tipo 1 y tipo 2 están aquellos que reaccionan contra
componentes de la membrana celular, como son los anticuerpos contra receptor hepático de la
asialoglicoproteína (ASGP-R), los anticuerpos anti-membrana hepática (Liver Membrane Antibody) (LMA) y los
anticuerpos frente a una proteína especifica hepática localizada en la membrana de los hepatocitos (Liver
Specific Protein) (LSP).
Los anticuerpos anti-ASGP-R están dirigidos frente a los receptores hepáticos de membrana de los hepatocitos
periportales y se consideran marcadores de HAI de ambos tipos 1 y 2. Se presentan en el 88% de pacientes y
se correlacionan con la actividad histológica y con la respuesta al tratamiento con inmunosupresores. Son poco
específicos ya que se pueden encontrar en otras alteraciones hepáticas como hepatitis B, hepatitis alcohólica y
CBP. Su determinación se realiza por ELISA y su presencia parece que se correlaciona con la actividad clínica
e histológica de la enfermedad.
Los anticuerpos anti-membrana hepática (LMA) van dirigidos frente al CYP450 1A2, se han encontrado en un
13% de pacientes con Síndrome de Sjögren primario y también en un alto porcentaje de pacientes con hepatitis
alcohólica y se determinan por inmunofluorescencia sobre tejido hepático. Los anticuerpos LSP y LMA se han
asociado a la HAI con niveles bajos de C4 y a los antígenos de histocompatibilidad HLA–B8 y DRW3.
Aunque los anticuerpos antimitocondriales son característicos de CBP, también pueden esta presentes en un
pequeño grupo de pacientes con HAI y en estos casos, la determinación de otros autoanticuerpos específicos
de HAI, como los SLA, LMA, LC-1 y p-ANCA puede ayudar en el diagnóstico de esta patología.
Utilidad clínica de los autoanticuerpos
Los autoanticuerpos en la HAI no son patogénicos y ni patognomónicos. Los hallazgos serológicos deberán
evaluarse siempre junto a los criterios clínicos y la presencia de un autoanticuerpo determinado es más
importante que su nivel de concentración o titulación. Los títulos pueden fluctuar y pueden aparecer nuevos
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autoanticuerpos, y no son útiles para valorar la actividad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. La
seropositividad puede no estar presente en el comienzo de un proceso y los anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso pueden desaparecer y reaparecer en distintos momentos de la enfermedad y constituyen un
elemento diagnóstico en todo aquel paciente con enfermedad hepática de origen desconocido. La batería de
autoanticuerpos para el estudio de los procesos autoinmunes hepáticos esta constituida por anticuerpos
antinucleares, anti-músculo liso, anti-mitocondriales, anti LKM-1 y p-ANCA. En la actualidad, se ha señalado la
conveniencia de incorporar otros autoanticuerpos en el estudio de la EHA como son los anticuerpos anti-SLA,
los anti-LP, anti-LC1 y ASGP-R, sobre todo cuando no se encuentran presentes los autoanticuerpos
convencionales.
RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA HAI
En base a la evidencia, las recomendaciones actuales con respecto al diagnóstico de la HAI son las siguientes:
1. El diagnóstico de HAI requiere la determinación de niveles de aminotransferasas séricas y de
gammaglobulinas; detección de ANA y/o SMA, o en su ausencia, anti-LKM-1; y examen histológico de biopsia
hepática.
2. Los criterios diagnósticos de HAI deben ser aplicados a todos los pacientes.
3. Si el diagnóstico de HAI no está claro, se deberá utilizar el método de puntuación.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmune específica de órgano y de etiología desconocida. El
90 % de los casos son mujeres entre los 35 y 60 años de edad, de cualquier raza y clase social. Se caracteriza
por la inflamación y progresiva destrucción de los conductos biliares intrahepáticos dando lugar a un cuadro de
colestasis crónica y finalmente cirrosis hepática. Se asocia frecuentemente a otras patologías de carácter
autoinmune, como el síndrome de Sjogren, la tiroiditis o la esclerodermia.
La forma de presentación de la enfermedad es variable, unas veces el diagnóstico es fortuito en un paciente
asintomático en el que tan solo se observa un aumento de la concentración de fosfatasa alcalina (EC 3.1.3.1)
en plasma, otras el comienzo es insidioso. La presentación más frecuente se caracteriza por prurito, como
primer síntoma, y fatiga. Otras manifestaciones clínicas son ictericia, hipertensión portal, osteoporosis,
xantomas y deficiencias vitamínicas consecuencia de la mala absorción intestinal. Muchos de estos enfermos
no responden adecuadamente a la terapia y son subsidiarios de trasplante hepático. Las lesiones histológicas
se caracterizan por una infiltración linfocitaria portal con destrucción de los conductillos biliares interlobulares.
Diagnóstico
La CBP puede permanecer asintomática por largos períodos de tiempo y ser detectada de manera fortuita. Los
síntomas más frecuentes en la CBP son fatiga y prurito que puede ser muy intenso y los pacientes pueden
recurrir a los dermatólogos antes de llegar al diagnóstico. Puede haber alteración en la pigmentación de la piel
que toma un tono más oscuro en algunos pacientes e ictericia, debido al aumento importante de los niveles de
bilirrubina en la sangre.
Se asocia al Síndrome de Sjögren en el 70% de los casos con falta de producción de lágrimas y/o saliva,
generando manifestaciones clínica de sequedad de mucosas e irritación conjuntival.
El síndrome de CREST, que también puede asociarse a la CBP, es una forma de esclerodermia localizada
caracterizada por trastornos de la motilidad esofágica y por fenómeno de Raynaud con cambio de coloración
de las manos al exponerlas al frío.
Otras enfermedades autoinmunes asociadas con la CBP son el hipotiroidismo, la artritis reumatoide en hasta
un 20% de los pacientes y la enfermedad celíaca también es más frecuentes en estos pacientes.
Los pacientes afectados de CBP presentan alto riesgo de desarrollar osteoporosis. Es frecuente la
hipercolesterolemia aunque los pacientes con CBP no tienen un riesgo mayor de desarrollar complicaciones
(ateroesclerosis) debido a la elevación del colesterol.
Para el estudio de la CBP se realizaran estudios por imagen de las vías biliares, habitualmente la ecografía
abdominal. Ocasionalmente, se realiza una resonancia magnética o incluso una colangiografía.
La biopsia hepática en los sujetos con CBP presenta un infiltrado inflamatorio con linfocitos en la región portal y
daño de los conductos biliares.
Los datos de laboratorio más frecuentes son el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en suero, un
patrón colestásico en las pruebas hepáticas, una hipergammaglobulinemia (generalmente a expensas de IgM),
un aumento de la bilirrubina en suero a medida que progresa la enfermedad, y la aparición de autoanticuerpos
AMA y en menor grado ANA.
Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son el principal marcador diagnóstico de la cirrosis biliar primaria, ya
que se detectan en más del 90 % de los casos. Se desconoce si tales autoanticuerpos producen daño hepático
y mediante qué mecanismo pudieran actuar. Sin embargo, conviene recordar que las células biliares epiteliales
expresan antígenos HLA de clase II, moléculas de adhesión y moléculas coestimuladoras, características que
las cualifican como células presentadoras de antígeno. Se han propuesto múltiples mecanismos como
mediadores del daño inmunológico en los conductos biliares, incluyendo el posible papel de las células T
citotóxicas y la interacción intracelular entre los AMA (IgA) y sus correspondientes antígenos, ya que tanto los
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autoanticuerpos como las células T autorreactivas reconocen el mismo epítopo dominante del autoantígeno
diana. Es posible que el estímulo inicial para la producción de anticuerpos, sea una infección que provoque una
modificación de los antígenos mitocondriales, lo que podría contribuir a la inducción de la enfermedad. Los
AMA per se no son patogénicos, pero las células T CD4+ podrían estar favoreciendo el reconocimiento del
epítopo dominante en asociación con una inapropiada expresión de antígenos HLA clase II sobre el epitelio de
los conductos biliares, lo que permitiría el inicio de una cascada de eventos inmunológicos con el desarrollo de
la enfermedad autoinmune.
Aún quedan importantes cuestiones por resolver, como su etiología, el papel específico de los antígenos
mitocondriales, la causa de la preponderancia femenina o la ausencia de presentación en niños. Los AMA son
autoanticuerpos inespecíficos de órgano que reaccionan frente a componentes lipoproteicos de la membrana
interna de la mitocondria. Se han descrito distintos subtipos de anticuerpos mitocondriales, el mas frecuente en
la cirrosis biliar primaria es el M2.
Para la medición de los AMA suele realizarse un cribado inicial mediante enzimoinmunoanálisis del tipo ELISA,
si bien la determinación por inmunofluorescencia indirecta en cortes triples de hígado, riñón y estómago de rata
es mucho mas sensible y especialmente útil en aquellos pacientes en los que exista una fuerte sospecha
clínica de la enfermedad con anticuerpos contra M2 negativos por ELISA.
Los AMA están dirigidos contra la 2-oxoácido-deshidrogenasa localizada en el la cara interna de la membrana
mitocondrial y perteneciente al complejo de la piruvato-deshidrogenasa (citocromo) (E.C 1.2.2.2).
Concretamente, están dirigidos contra el componente E2 y la proteína de unión E3 (E3BP o proteína X). La
presencia de autoanticuerpos reactivos contra E2 y/o E3BP es altamente predictiva de cirrosis biliar primaria,
por lo que juegan un papel importante en el diagnóstico de la misma, pudiendo incluso estar presentes antes
del inicio sintomático de la enfermedad.
La asociación entre AMA y cirrosis biliar primaria es muy importante, hasta el punto que la detección aislada de
dichos autoanticuerpos, aún en ausencia de síntomas o pruebas de función colestásica hepática alteradas, es
altamente sugestiva de la presencia de características histológicas hepáticas de cirrosis biliar primaria y de
que, con el tiempo, tales pacientes desarrollarán clínicamente la enfermedad, aunque los títulos de AMA no
parecen correlacionarse con la actividad, severidad ó progresión de la enfermedad. Sí se detecta una
disminución del título de autoanticuerpos con el tratamiento con ácido ursodesoxicólico.
Los ANA en la cirrosis biliar primaria se observan entre el 20 y el 50 % de los pacientes y los diferentes
autoantígenos diana se localizan en distintas estructuras subnucleares. En ocasiones, los ANA pueden ir
acompañados de AMA. La observación clínica más relevante relacionada con los ANA es que la mayoría de
pacientes con resultados negativos para AMA (una minoría), presentan títulos positivos de ANA. Sin embargo,
existe consenso en que el espectro clínico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento es, en general,
similar en pacientes AMA positivo y AMA negativo/ANA positivo. La técnica de elección para la detección de los
ANA es la inmunofluorescencia indirecta sobre células HEp2, con la que pueden apreciarse dos patrones
típicos de fluorescencia nuclear para esta enfermedad: un patrón de tinción en membrana nuclear (M-ANA); y
un patrón de puntos nucleares múltiples (MND-ANA). La mayoría de autoanticuerpos de pacientes con cirrosis
biliar primaria que marcan la cubierta nuclear reconocen una proteína de masa molar 200.000 g/mol
identificada como la glicoproteína de poro nuclear gp210. Los autoanticuerpos contra gp210 son detectados en
el 25 % de casos AMA positivos y en el 50 % AMA negativos e identifican un subgrupo de pacientes con
enfermedad hepática más grave y un mayor riesgo de muerte relacionada con causas hepáticas. Los
anticuerpos contra gp210 son muy específicos para la cirrosis biliar primaria. Otra glicoproteína del complejo
del poro nuclear, la gp62, ha sido descrita como un autoantígeno en un tercio de los pacientes. Los
autoanticuerpos contra gp62 son altamente específicos, no colocalizan con los anticuerpos específicos de
gp210 y aparecen en distintos grupos de pacientes.
Relacionadas con el patrón de fluorescencia MND-ANA, existen dos proteínas nucleares, el antígeno Sp100 y
la proteína PML. Los autoanticuerpos contra Sp100 son altamente específicos de cirrosis biliar primaria (no han
sido hallados en otras patologías hepáticas). Se detectan entre el 30 y el 40 % de pacientes con cirrosis biliar
primaria, y están presentes en el 50 % de enfermos AMA negativos. Por otro lado, los autoanticuerpos contra la
proteína PML colocalizan con Sp100. Ambos son altamente prevalentes y específicos en pacientes con cirrosis
biliar primaria.
Por último, existe un subgrupo de enfermos de cirrosis biliar primaria que tienen ANA reactivos frente a una
proteína integral del interior de la membrana nuclear, el receptor de la lámina B. Estos autoanticuerpos, aunque
específicos, son sólo positivos en menos del 5 % de los pacientes y suelen estar presentes en el suero de
enfermos AMA negativos.
Otros autoanticuerpos antinucleares que pueden ser detectados en la cirrosis biliar primaria son los dirigidos
contra el centrómero, contra Ro/SSA y La/SSB, contra ribonucleoproteínas y los pANCA, entre otros. La
positividad para Sp100m, gp210 y LBR, solos o en combinación, puede servir como marcador inmunológico de
cirrosis biliar primaria en pacientes con AMA negativos. Los anticuerpos contra Sp100 y contra gp210, así
como los AMA, persisten tras el trasplante de hígado, incluso en ausencia de recurrencia de la enfermedad.
Anticuerpos anti-Sp100. El antígeno frente al que van dirigidos los anticuerpos anti-Sp100 es una proteína de
100 kD que presenta un patrón de tinción de fluorescencia granular fina en el que se observan alrededor de 10
a 30 múltiples y finos puntos nucleares con células en mitosis negativas. Esta es la especificidad más frecuente
de los ANAasociados a la CBP, su prevalencia es del 30%, aunque el ELISA es más sensible que la IFI pues la
presencia de otro tipo de patrón de positividad de los ANAimpide identificar este anticuerpo por IFI que es
reconocido directamente por ELISA o IT. Este tipo de patrón de ANA positivo se encuentra con más frecuencia
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en los casos de CBP que cursan con AMA negativos y su presencia en estos pacientes se asocia a una
evolución menos favorable de la enfermedad. Su especificidad
es alta y no es habitual encontrarlo en otras EHA por lo que es de utilidad en el estudio de la CBP.
Los anticuerpos anti-PML se dan en un 20% de casos de CBP y generalmente, asociado a los anti-Sp100.
Otros autoanticuerpos que se pueden encontrar en la CBP son los ANA con patrón perinuclear en anillo
dirigidos frente a la envoltura nuclear. Estos pueden ser los anticuerpos gp210 frente a la proteína del complejo
del poro nuclear (NPC), frente a la lamina asociada al polipéptido (LAP-2), o al receptor de lamina B (LBR), y
frente a nucleoporina. Su especificidad para la CBP es muy alta, próxima al 99%, excepto para los anti-LAP-2
que pueden encontrarse también en el SS.
Anticuerpos anti-gp 210. Estos anticuerpos se pueden evidenciar por IFI, presentan un patrón de fluorescencia
característico, aunque es difícil de distinguir en la mayoría de pacientes ya que la reactividad de los AMA
dificulta su visualización, por lo que su determinación por ELISA e IT presenta una mayor más sensibilidad. En
la actualidad, su determinación se puede realizar sin dificultad por IT con antígenos del complejo del poro
nuclear dentro del perfil de estudio de las EHA.
Este anticuerpo lo podemos encontrar en el 50% de los pacientes con CBP con AMA negativos o a títulos bajos
por lo que su presencia es útil par el diagnóstico de la CBP ya que su especificidad es del 99%.
Parece ser que en estudios recientes se han identificado a los pacientes con los anticuerpos antigp210
positivos con una mayor actividad de la enfermedad y una menor supervivencia, por lo que parece que estos
anticuerpos son un marcador pronóstico de formas más agresivas de la enfermedad, por ello se recomienda su
determinación en el estudio de la CBP.
Anticuerpos antinucleoporina. Los anticuerpos anti-p62, p60, p54, p39 y p86 se detectan en el 66% de los
pacientes con CBP. Los anti-p62 se asocian a formas más agresivas de la enfermedad y en pacientes con
estadios histológicos más avanzados y también se han descrito en pacientes con SS
Los anticuerpos anti-LBR se dan solo en un 2% de los pacientes con CBP pero son muy específicos de esta
enfermedad ya que no se han descrito en ningún otro tipo de patología.
Anticuerpos frente a la banda aislada Ro de 52 kD. Estos anticuerpos pueden encontrarse en la CBP y en la
HAI, aunque no son específicos de ninguna de estas enfermedades hepáticas y pueden encontrarse también
en pacientes con miositis, asociados a los anticuerpos anti-Jo-1, en la esclerodermia, SS, LES y otras
colagenosis. En la HAI generalmente se encuentran asociados a los autoanticuerpos anti-SLA/LP. Actualmente
se pueden determinar específicamente estos anticuerpos por IT frente a antígenos recombinantes.
Otros autoanticuerpos frecuentemente asociados a la CBP son los antitiroideos antitiroglobulina y
antitiroperoxidasa (TPO)
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad hepática colestásica crónica caracterizada por la
inflamación y la destrucción del tracto biliar extra y/o intrahepático, con excepción de la vesícula biliar. Afecta
en un 70 % a varones, entre 30 y 50 años, y presenta una fuerte asociación en la mitad de los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal, concretamente con colitis ulcerosa. La evolución clínica en cualquier caso
no difiere entre los pacientes que presentan o no colitis ulcerosa. De etiología desconocida, hay evidencias de
que factores genéticos e inmunológicos están involucrados en la misma. Existe una asociación con los
haplotipos HLA-B8 y HLA-DR3. Clínicamente puede aparecer fatiga, síntomas de colestasia clínica, como
prurito, ictericia fluctuante y, en algunos casos, dolor abdominal y fiebre. Ocasionalmente, es un hallazgo de
laboratorio en pacientes asintomáticos y por el contrario, otras veces, se manifiesta como una cirrosis hepática.
La historia natural de la enfermedad se puede dividir en varias fases: inicialmente es asintomática, siguiendo
con la aparición de colestasis en ausencia de ictericia primero, y acompañada de sintomatología, ictericia y
hepatoesplenomegalia, después. Por último, se llega a la instauración de una cirrosis descompensada. La
histología revela una de la pared de vías biliares. La prueba diagnóstica más importante es la colangiografía
retrógrada.
Entre los datos de laboratorio cabe destacar hiperbilirrubinemia, elevación de las concen-traciones de fosfatasa
alcalina y de γ-glutamil-transferasa (EC 2.3.2.2). En el 90 % de los pacientes con colangitis esclerosante
primaria pueden detectarse algún tipo de autoanticuerpos, y en el 35 % éstos son variados. Los pacientes
pueden tener las concentraciones de inmuno-complejos circulantes, de inmunoglobulinas y de autoanticuerpos
no específicos de órgano elevadas. Aún con una clínica muy similar, difiere de la cirrosis biliar primaria en la
ausencia de AMA.
La presencia de ANCA (generalmente IgG1 e IgG3) puede detectarse en el suero de más de un 50 % de los
pacientes, independientemente de su asociación con colitis ulcerosa, y presentan un patrón perinuclear. Los
ANCA inducen la activación del metabolismo leucocitario, con la formación de peróxido de hidrogeno y del
anión superóxido, cuya acumulación es perjudicial para la célula. Los autoantígenos diana para los ANCA en
colangitis esclerosante primaria son múltiples, como la catepsina G y la lactoferrina, entre otros. En un 60 % de
los pacientes con colangitis esclerosante primaria se pueden detectar autoanticuerpos contra la catalasa (EC
1.11.1.6). La catalasa se encuentra principalmente en hígado, y es activa en el sistema de defensa
antioxidativo frente a metabolitos tóxicos del oxígeno. Los autoanticuerpos contra la catalasa están dirigidos
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contra una región esencial de la enzima hepática, e inhiben sus funciones enzimáticas, por lo que se ha
hipotetizado sobre su papel en la patogénesis de la colangitis esclerosante primaria. En éstas condiciones, se
produce un estado de estrés oxidativo debido a la producción de radicales libres así como a un fallo en la
defensa frente a los mismos, generándose un daño tisular irreversible. En la colangitis esclerosante primaria,
las lesiones parecen ser secundarias a la producción de radicales por ANCA, depósitos de inmunocomplejos,
proteínas complementarias y toxinas bacterianas. La subsiguiente lisis de las células del epitelio biliar libera a
las catalasas que serían reconocidas por el sistema inmune.
La presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilo con patrón perinuclear (p-ANCA) se da en casi el
90% de pacientes y cerca del 50% presenta los anticuerpos anti-Saccaromyces Cerevisiae (ASCA).
El Saccaromyces Cerevisiae es una levadura que contiene una glicoproteina de 200 kD frente a la cual van
dirigidos los ASCA. Estos anticuerpos junto a los p-ANCA son los dos marcadores más útiles para la
enfermedad inflamatoria intestinal. Los ASCA tienden a reconocer con más frecuencia la enfermedad de Crohn,
mientras que los p-ANCA se han asociado a la colitis ulcerosa. Sin embargo, no se ha encontrado ningún
autoanticuerpo que sea realmente específico de la CEP.
Otros autoanticuerpos que se pueden detectar en la colangitis esclerosante primaria, si bien a títulos bajos, son
los ANA, los ASMA y, muy raramente, los AMA. En la Tabla 4 se representa un esquema de los principales
autoanticuerpos y autoantígenos que pueden ser detectados en la colangitis esclerosante primaria.
El solapamiento de cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria representa un
diagnóstico desafiante, en el cual la determinación de autoanticuerpos juega un papel central y trascendente
por cuanto contribuye a la instauración del tratamiento adecuado. Por todo ello, el estudio y la identificación de
otros elementos del sistema inmune implicados en la generación, progresión y mantenimiento de la
enfermedad se hace cada vez más perentorio. En último extremo, la identificación precisa de los elementos
celulares y moleculares responsables de la cronificación de la enfermedad podría permitir el desarrollo de
estrategias terapéuticas dirigidas a alcanzar la tolerancia selectiva y específica frente a los autoantígenos
dianas en cada una de las enfermedades hepáticas
autoinmunes. Sin embargo, en la actualidad la detección de los autoanticuerpos conocidos y la búsqueda de
otras especificidades nuevas sigue siendo el camino más directo al diagnostico diferenciado de la enfermedad.
Así pues, el establecimiento preciso de los patrones de reactividad inmunológica, la(s) combinación(es) de
autoanticuerpos en cada una de ellas, y su mejor definición a nivel epitópico, debe permitir a corto plazo aportar
a la clínica una información que haga posible acelerar el diagnóstico de certeza, ajustar las pautas terapéuticas
más adecuadas a cada uno de los tipos de proceso, y sustituir pruebas cruentas para el diagnóstico y la
monitorización de la enfermedad.
SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO
El síndrome de superposición incluye entre otras situaciones, pacientes con diagnóstico de hepatitis
autoinmune (HAI) que presentan características clínicas, serológicas e histológicas de CBP (elevación de
bilirrubina, ALP, GGT, AMA positivos y biopsia compatible). En otros casos, como en la colangitis autoinmune,
la presentación clínica se caracteriza por signos de colestasis: prurito y niveles elevados de ALP, los datos
serológicos reflejan presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y/o anticuerpos antimúsculo liso (SMA)
positivos (como en la HAI) y ausencia de AMA y la histología se corresponde con CBP. Se considera variante
de la CBP y no una entidad por separado. En cualquier caso para la confirmación diagnóstica será necesario la
biopsia hepática.
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Síndrome de solapamiento HAI/CBP
Un pequeño porcentaje de pacientes con HAI pueden presentar anticuerpos antimitocondriales del subtipo M2 incluso con
un estudio histológico de colangitis, con datos bioquímicos y clínicos de colestasis, por ello la presencia de estos signos
son indicativos de un solapamiento HAI/CBP. Esto ocurre en un 5% de pacientes con HAI y en el 20% de los pacientes
con CBP.
La presencia de colestasis en pacientes con HAI y enfermedad inflamatoria intestinal y con mala respuesta a esteroides,
precisa la realización de la colangiografía para demostrar la lesión de los conductos biliares y confirmar la CEP. La
prevalencia de HAI en pacientes con CEP es muy variable oscila del 8% hasta un 30% según los autores y parece ser
más frecuente en población infantil.
El diagnóstico de HAI se realiza aplicando el sistema de puntuación y es conveniente identificar a estos pacientes con
CEP, a fin de considerar terapia inmunosupresora.
Colangitis autoinmune
Por otra parte, algunos pacientes pueden presentar síndromes colestásicos con características clínicas e histológicas de
CBP, sin anticuerpos antimitocondriales y presentan anticuerpos ANA y/o SMA a títulos altos y anticuerpos anti-anhidrasa
carbónica con histología de hepatitis de interfase de diversa magnitud y algunos responden al tratamiento con esteroides
sin asociación a enfermedad inflamatoria intestinal. Esta situación se define como colangitis autoinmune. Sin embargo,
esta condición no se ha consolidado como una entidad clínica específica, pues se cree que forma parte del espectro de la
CBP seronegativa y ni siquiera se debería considerar como un síndrome de solapamiento.
Desde el punto de vista práctico, se considera que estos pacientes deben ser tratados como CBP con ácido
ursodeoxicólico y que la existencia, sobre todo de necrosis de interfase severa, justificaría en algunos pacientes el uso
concomitante de inmunosupresores, especialmente de esteroides. En caso de no obtenerse, en un tiempo prudencial, un
beneficio claro de los esteroides es aconsejable interrumpir el tratamiento debido al riesgo de desmineralización ósea en
presencia de colestasis crónica.
Síndrome de solapamiento de HAI y hepatitis víricas
La presencia de autoanticuerpos es muy frecuente en las hepatitis por virus B y C, podemos encontrar ANA y antimúsculo liso hasta en un 40% de estos pacientes. El síndrome de solapamiento se define si se encuentran estos
autoanticuerpos a títulos altos y características histológicas de HA
HEPATITIS CRÓNICA CRIPTOGÉNICA
Existe un grupo de pacientes en quienes no se detectan agentes etiológicos, que tienen las características
clínicas e histológicas y fenotípicas de la HAI, responden al tratamiento con corticosteroides, pero no poseen
los autoanticuerpos circulantes mencionados. Estos casos se le han clasificado como Hepatitis Crónica
Criptogénica o Hepatitis Autoinmune seronegativa. Es posible que constituya un subgrupo de las HAI, las
cuales nunca han tenido autoanticuerpos, o los han perdido en el transcurso de la enfermedad. Por lo
general, son pacientes de edades más avanzada que ya tienen cirrosis. En estos pacientes se reconocen
criterios de autoinmunidad conpresencia sérica de anticuerpos a anti-LSP y anti-ASGP-R con
hipergammaglobulinemia y respuestaal tratamiento inmunosupresor.
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CONCLUSIONES
La determinación de los anticuerpos en la EHA aporta una importante información para el diagnósticoy
clasificación de estas enfermedades, así como en la monitorización de la actividad enalgunos casos.
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Tanto los clínicos como los especialistas del laboratorio deberán estar familiarizados en la interpretación de la
serología autoinmune hepática para una mejor interpretación de los resultados en beneficio de estos
pacientes.
El GIHA está trabajando para lograr una mejor estandarización, sensibilidad y especificidad de las
metodologías para el estudio de los autoanticuerpos implicados en el campo de las las EHA.
El resumen de los diferentes autoanticuerpos que se encuentran en la EHA se presenta en la tabla 3 y los
algoritmos de trabajo recomendados para el estudio de las EHA se presenta en las figuras 1 y 2.
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Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la enfermedad hepática autoinmune. AMA: anticuerpos antimitocondriales;
ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos contra citoplasma de neutrófilos; anti-LKM1: anticuerpos
antimicrosomas hepáticos y renales tipo 1; ASMA: anticuerpos antimúsculo liso; CAI: colangitis autoinmune;
CBP: cirrosis biliar primaria; CEP: colangitis esclerosante primaria; HAI: hepatitis autoinmune; HCC:
hepatopatía crónica criptogenética; SLA: anticuerpos contra el antígeno soluble específico de hígado.
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4.-METABOLISMO BILIRRUBINA
La ictericia se define como la coloración amarillenta de la piel, las escleras y las mucosas, como
consecuencia de una elevación anormal en la concentración sérica de bilirrubina (Br) .
En términos generales, los individuos con cualquier tipo de daño hepático, se encuentran ictéricos en algún
momento de la evolución de dicho daño. Ciertamente, la mayoría de las veces puede considerarse ictericia y
hepatopatía como sinónimos, como de hecho sucede con frecuencia. Sin embargo, es importante recordar,
que algunos pacientes con enfermedad hepatobiliar no presentan ictericia, y asimismo, algunos pacientes con
ictericia, no presentan enfermedad hepatobiliar .
La ictericia es una entidad clínica, conocida por lo menos desde los tiempos de Hipócrates, como consta en
sus tratados . Para la época de William Osler, se podía distinguir con cierta veracidad, entre las causas
obstructivas del árbol biliar y las causas no obstructivas de la ictericia. Sin embargo, fue poco después de la
mitad del siglo anterior, que se pudo definir con mayor precisión el metabolismo de la bilirrubina, se
perfeccionaron las técnicas de análisis bioquímico, y se diseñaron métodos de diagnóstico por imágenes, que
aclararan la etiología de la ictericia en la mayor parte de los pacientes .
Existen varias maneras válidas de abordar a un paciente ictérico. El objetivo del presente artículo, es plantear
un enfoque diagnóstico del enfermo con ictericia, según se hace de forma convencional y protocolaria en
nuestro centro. La misma se basa en el concepto general de las enfermedades hepatobiliares, en el
conocimiento propio adquirido durante el tiempo, en la disponibilidad de recursos diagnósticos existentes y
finalmente, en el análisis concienzudo e integración de la literatura científica aceptada, respecto del tema.
Metabolismo de la bilirrubina
La bilirrubina es un pigmento tetrapirrólico proveniente del metabolismo del grupo "hem" de la hemoglobina
(Hb) y otras hemoproteínas no hemoglobínicas. El hem está constituido por protoporfirina IX (unión de cuatro
++
pirroles) y una molécula de hierro (Fe ) . Al liberarse el hem de la respectiva proteína, el hierro es reciclado y
el anillo tetrapirrólico se abre de forma lineal, para ser convertido en biliverdina (por medio de la enzima hem
oxigenasa). Ésta es rápidamente transformada en bilirrubina, por medio de la biliverdina reductasa. Todo esto
sucede en el sistema retículo endotelial extrahepático, principalmente el bazo y la médula ósea Un 70-80%
de la Br proviene de la Hb de los eritrocitos senescentes, mientras que un 20-30% de la misma tiene su
origen en proteínas diferentes a la Hb, que contienen grupo hem (principalmente en hígado: citocromo
oxidasas y catalasas) . En condiciones normales, la contribución de la mioglobina a la formación de Br es casi
nula.
La Br es una sustancia lipofílica y potencialmente tóxica. Requiere de un proceso de conjugación a formas
hidrosolubles para ser eliminada. Se encuentra en el plasma en equilibrio entre la forma libre y la unida
estrechamente a la albúmina . De esta última forma llega al sinusoide hepático por medio de la doble
circulación hepática (arterial y portal) se libera de la albúmina e ingresa al hepatocito (por su membrana
basolateral) por medio de un transportador de membrana específico y posteriormente es transportada al
retículo endoplásmico por los ligandos (proteínas ligadoras específicas de la Br y de algunas otras
sustancias) . En el retículo endoplásmico, es conjugada con uridina difosfato (UDP) y ácido glucurónico por
medio de una enzima fundamental en el proceso llamada UDP- glucuronil transferasa, para formar un 80% de
diglucurónidos de Br y un 20% de monoglucurónidos de Br. Menos del 1% de la Br en la bilis se encuentra en
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forma no conjugada . Luego, la Br conjugada (hidrosoluble) viaja hasta la membrana apical y a través de un
transportador activo iónico (bomba ATPasa), es secretada al canalículo biliar para mezclarse con el resto de
las sustancias que constituirán la bilis .
Una vez en el intestino, la Br conjugada es desconjugada por la flora bacteriana en el íleon terminal y en el
colon, para formar pigmentos incoloros (urobilinógenos) . El 80% de los urobilinógenos, siguen su trayecto
intestinal y se denominan estercobilinógenos –que también son incoloros. Una parte de estos últimos se
oxidan para formar el pigmento que le da el color típico a las heces: estercobilina. El 20% de los
urobilinógenos se reabsorbe al plasma, donde una fracción vuelve al hígado y recircula en la bilis; la otra se
excreta en orina, donde una parte, también es oxidada a urobilinas . (Figura )
La producción diaria de bilirrubina no conjugada es de 250 a 350 mg, principalmente proveniente de
eritrocitos senescentes . El clearance a valores normales es 5 mg/kg/día, o alrededor de 400 mg/día en
adultos; la proporción no aumenta significativamente con hemólisis . La vida media de la bilirrubina no
conjugada es < 5 min . La UDP-glucuronil transferasa cataliza la conjugación rápida de la bilirrubina en el
hígado; la bilirrubina conjugada es excretada por bilis y está esencialmente ausente de la sangre en los
individuos normales. La bilirrubina delta (d-bilirrubina, también a veces llamada biliproteína) se produce por
reacción de la bilirrubina conjugada con albúmina (; tiene una vida media de aproximadamente 17-20 días (la
misma que la albúmina), presentándose en pacientes con ictericia prolongada que se recuperan de hepatitis o
de una obstrucción . Los cambios relacionados con la edad y el sexo en los límites de referencia para
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bilirrubina se ilustran en la Figura .
Los aumentos en la bilirrubina conjugada son altamente específicos para enfermedad hepática o de los
ductos biliares . Los incrementos en la bilirrubina conjugada también pueden ocurrir con alteraciones de la
excreción de bilirrubina, dependiente de energía en sepsis, nutrición parenteral total, y luego de una cirugía .
En la recuperación de una hepatitis o de una obstrucción, la bilirrubina conjugada cae rápidamente, mientras
que la d-bilirrubina declina más lentamente . El síndrome de Gilbert, encontrado en aproximadamente el 5%
de la población, causa una leve hiperbilirrubinemia no conjugada debido a una alteración en la actividad de la
UDP-glucuronil transferasa junto con una disminución en la captación de iones orgánicos . La bilirrubina total
raramente excede 68-85 µmol/L (4-5 mg/dL), aún durante el ayuno prolongado, a menos que otros factores
que incrementan la bilirrubina se encuentren también presentes . En la Tabla se resumen otros factores que
afectan a la bilirrubina.
La bilirrubina se mide típicamente usando dos ensayos, bilirrubina total y bilirrubina directa; sustrayendo la
bilirrubina directa de la total se obtiene la "bilirrubina indirecta". El ensayo para bilirrubina directa mide la
mayoría de la d-bilirrubina y la bilirrubina conjugada, y un porcentaje pequeño y variable de bilirrubina no
conjugada . Un valor alto de pH o la presencia de un agente humectante promueve la reacción de bilirrubina
no conjugada en el ensayo de la "directa"; el reactivo para la bilirrubina "directa" debe contener al menos 50
µmol/L de HCl para prevenir la medición de bilirrubina no conjugada . La luz puede convertir la bilirrubina no
conjugada en un fotoisómero que reacciona directamente ; esto causa una disminución de la bilirrubina total
de 0.34 µmol/L/h (0.02 mg/dL/h). La espectrofotometría directa (métodos en películas secas) mide bilirrubina
conjugada y no conjugada individualmente, y luego calcula la d-bilirrubina como la diferencia entre la suma de
éstas y la bilirrubina total. Algunos han sugerido que la bilirrubina conjugada es mejor que la bilirrubina
"directa" para medir la recuperación de una enfermedad hepática .
Los objetivos de la performance de la medición de bilirrubina permiten de un 20% (CLIA) a 30% (variación
biológica) de error total. Los médicos sienten que un 23% de cambio en los límites de referencia superiores
de bilirrubina indican un cambio significativo en la condición . Así, CLIA parece alcanzar las necesidades de
performance clínica. A concentraciones elevadas, un cambio de 2 mg/dL (5%) fue considerado clínicamente
significativo. Valores targets para el error total deben, por lo tanto, especificar la concentración de bilirrubina.
Figura . Efectos de la edad y el sexo sobre los límites de referencia para bilirrubina total. El límite
superior de referencia para hombres de 25-35 años se toma como 1.0 unidades de valor relativas. Los
límites superiores de referencia aumentan durante la niñez y la adolescencia, alcanzando valores
picos a aproximadamente los 20 años; luego de esto, los valores disminuyen gradualmente con el
aumento de la edad. A todas las edades, los límites de referencia superiores son mayores en los
hombres que en las mujeres, aunque las diferencias son mínimas en los extremos de la vida. Datos de
la referencia 16.
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Tabla . Factores que afectan la bilirrubina aparte de la lesión hepática.
RECOMENDACIONES
Los ensayos para bilirrubina deben tener un error analítico total ≤ 20% (o 6.8 µmol/L [0.4 mg/dL]) en el límite
superior de referencia .
Deben usarse límites de referencia superiores separados para hombres y mujeres. Mientras los límites
superiores de referencia de bilirrubina declinan con la edad en los adultos, hay poca significación para
elevaciones ligeras en la bilirrubina y no se requieren límites de referencia superiores ajustados por edad,
separados, para adultos. En niños, deben ser usados rangos de referencia separados .
Determinación del nivel de bilirrubina
¿Qué medimos?
•Bilirrubina total
•Bilirrubina directa
•Isómeros de bilirrubina: configuracionales y estructurales. Los métodos diazo no miden los isómeros
estructurale
Medida de la bilirrubina total (conjugada+ no conjugada+ delta) mediante la medida de absorbancia
entre 480-650nm.
Normalmente la concentración de Br sérica no supera 1.5 mg/dl (con <5% de Br conjugada) . Se hace
clínicamente manifiesta cuando el nivel alcanza los 3 mg/dl y muchas veces es el primer signo de
hepatopatía.
El método más comúnmente usado en la práctica clínica para medir el nivel de Br, es el de la reacción diazo o
método de van der Bergh . El mismo consiste en dos etapas, ambas involucran al ácido sulfanílico diazoado
(diazo:doble enlace de sulfuro) .
Determinación de la concentración de bilirrubina en suero o plasma mediante el método DPD (sal de 2,5–
diclorofenil diazonio) La bilirrubina indirecta se libera por medio de un tensioactivo, y a continuación, la
bilirrubina total se combina con un compuesto de diazonio (DPD) para producir la correspondiente
azobilirrubina. Esto produce un cambio de absorbancia que se puede medir espectrométricamente.
Determinación de la concentración de Bilirrubina esterificada (blirrubina directa, bilirrubina conjugada, BIL-D)
mediante el método Jendrassik La bilirrubina directa forma con el ácido sufanílico diazotado un colorante
azoico. Esto produce un cambio de absorbancia que se puede medir espectrométricamente.
La Br total presente en el suero, reacciona con el ácido sulfanílico para producir una molécula de azodipirrol,
coloreada, que es medible por medio de espectofotometría . Sin embargo, la Br conjugada reacciona de
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forma más rápida (al cabo de un minuto), en medio acuoso. A esto se le llama reacción directa y de ahí el
nombre de fracción directa de la Br. Por otro lado, la Br no conjugada reacciona de forma más lenta con el
ácido sulfanílico. Esta reacción se puede acelerar al adicionar un agente catalizador al suero, como urea o
etanol. Esto hace que la Br total reaccione para formar el azodipirrol cromogénico en aproximadamente
treinta minutos. Para entonces determinar la fracción de Br indirecta, se resta la fracción de Br "directa"
(reacción rápida en medio acuoso), del valor de Br "total" (reacción con agente acelerador) .
Es necesario aclarar que la Br "directa" no corresponde con absoluta exactitud, a la fracción sérica conjugada,
ni la Br "indirecta" a la fracción no conjugada . Existen métodos más precisos, como la cromatografía líquida,
pero que son más complejos, más caros y menos disponibles . Por tanto, el método de van der Bergh es
universalmente aceptado para diferenciar las fracciones séricas de la Br.
Métodos de medida de la bilirrubina
HPLC
Técnicas de diazoacoplamiento(pruebas colorimétricas): - Método De Malloy-Evelyn - Método de
Jendrassik-Grof - Otros métodos diazoicos
Los métodos tradicionales para la determinación de la bilirrubina se basan en la reacción de ésta con el
reactivo diazo (en nuestro analizador reacciona con una sal de diazonio, el 3,5-tetrafluoroborato de
diclorofenilodiazonio) produciendo un pigmento color rojo-violáceo ( azobilirrubina).
-beer) es
directamente proporcional a la concentración total de bilirrubina.
conjugada(directa) reacciona directamente con el diazorreactivo, la bilirrubina no
conjugada(indirecta) requiere la presencia de un desarrollador acuoso que posibilite la reacción.Así que para
que reaccione la bilirrubina total (conjugada y no conjugada) presente en la muestra debe agregarse un
compuesto químico al medio de reacción.
Ventajas:
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-Es un método automatizado.
-Económico.
-Rápido.
- Hay interferencias con muestras hemolizadas.
- Es menos exacto que la HPLC y que la espectrofotometría directa
Espectrofotometría directa
Espectrofotometría directa
Mide bilirrubina total en la muestra.
- Bilirrubina conjugada(directa):la conjugación con ácido glucurónico hace que sea soluble en agua.
- Bilirrubina no conjugada(indirecta):insoluble en agua y altamente tóxica.
- Bilirrubina delta
Mide la bilirrubina total (conjugada+ no conjugada + delta) mediante la medida de la absorbancia comprendida
entre 480-650nm.
Muestra: sangre total o suero o plasma.
hematocrito.
-Hct), donde
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la concentración de bilirrubina total
en sangre total
Ventajas
-Rápido
-Preciso
-Exacto
-Requiere pequeño volumen de muestra (150 mcL)
-Mejor correlación con la HPLC que un método diazo.
Desventajas
muestra para evitar la formación de coágulos
Técnica del fotómetro transcutáneo.
La bilirrubinometría transcutánea fue inicialmente introducida en Japón en 1980 como un método de tamizaje
para el diagnóstico de la ictericia neonatal. En la últimas dos décadas se desarrolló la bilirrubinometría
transcutánea como un método no invasivo,seguro, no doloroso de la estimación de la bilirrubina total
reportando resultados instantáneos.
longitudes de onda y proveía un índice numérico.
La exactitud de la estimación era limitada por el efecto de la pigmentación de la piel. En años recientes una
nueva generación de bilirrubinómetros transcutáneos se desarrolló con modelos que tienen un
microespectofotómetro que determina la densidad óptica de la bilirrubina y la diferencia de los demás
componentes cutáneos.
ud de las mediciones y permitió reportar directamente en miligramos por decilitr.
La utilización de los bilirrubinómetros transcutáneos ha servido para disminuir el uso excesivo de toma de
bilirrubinas séricas mediante punciones innecesarias.
n transcutánea de bilirrubinas en el recién nacido, incluye únicamente la colocación de un sensor
sobre la piel de la frente o del esternón tomando varias medidas (usualmente tres).
o en micromoles por litro.
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La medida de la bilirrubina transcutánea está limitada en los neonatos tratados con fototerapia y existe
controversia de si está afectada por la pigmentación de la piel.
e la BT, puede ser usada para monitorizar los niveles de
bilirrubina.A altas concentracciones de bilirrubina la medida de TcB subestima la de la BT.Por tanto cuando la
TcB excede el percentil 75, la TcB necesita ser confirmada midiendo la BT.Tanto los valores de TcB como de
BT son comparados con un nomograma basado en percentil edad específico.
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RECOMENDACIONES NACB 2000
• Los ensayos para bilirrubina deben tener un error analítico total ≤20 % (ó 6,8 μmol/L [0,4 mg/dL] ) en el
límite superior de referencia.
•Deben usarse límites de referencia superiores separados para hombres y mujeres. Mientras que los límites
superiores declinan con la edad en los adultos, será poco significativos los incrementos ligeros de bilirrubina y
no se necesitarán límites superiores de referencia ajustados por edades. En población pediátrica es necesario
utilizar intervalos de referencia separados.
Bilirrubina y urobilinógeno en orina
En los individuos normales no debe detectarse bilirrubina ni urobilinógeno en la orina. Cuando hay una
elevación de la bilirrubina conjugada en sangre, entonces se puede filtrar por el riñón y aparecer en orina, con
lo que esta puede tomar un color oscuro anaranjado, constituye, por tanto, una prueba indirecta para
determinar un incremento de las concentraciones de BD, ya que en la orina solo se excreta la bilirrubina
conjugada. Un incremento del urobilinógeno en orina ocurre siempre que haya un descenso de la función
hepatocelular o un exceso de urobilinógeno en el tracto gastrointestinal que exceda la capacidad del hígado
para excretarlo; ejemplos de tales condiciones son una hepatitis viral, cirrosis, y hemólisis. La bilirrubinuria en
ausencia de uribilinógeno
suele indicar una obstrucción en la vía biliar.
La presencia de bilirrubina y urobilinógeno en orina se puede detectar de forma fácil cualitativamente
empleando tiras reactivas. Sin embargo, se requiere un espécimen de orina reciente porque la bilirrubina es
muy inestable cuando se expone a la luz y a TA. En caso de que la determinación tenga que ser retrasada, la
orina deberá ser protegida de la luz y almacenada en refrigerador a 2- 8ºC durante un tiempo no superior a 24
horas.
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Causas de hiperbilirrubinemia
I. Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto
A. Sobreproducción
Hay varias entidades que pueden producir un aumento de la producción de Br. En general, corresponden a
trastornos de enfoque hematológico, a saber: la hemólisis, la eritropoyesis ineficaz, la reabsorción de grandes
hematomas y las transfusiones masivas . Rara vez sobrepasan los 5 mg/dl de Br sérica total . En todos estos
pacientes, las pruebas bioquímicas hepáticas, suelen estar dentro de límites normales y la fracción de Br que
se eleva de manera predominante es la indirecta.
B. Captación defectuosa
Aunque infrecuente, la captación defectuosa de Br es una causa de hiperbilirrubinemia de predominio indirecto.
El agente más comúnmente relacionado con la inhibición competitiva de Br a nivel del transportador de
membrana del hepatocito, es la rifampicina . El síndrome de Gilbert (ver adelante), también tiene un
componente menor de captación defectuosa a nivel de la membrana del hepatocito .
C. Conjugación disminuida
Las enfermedades que cursan con una disminución en la conjugación de Br se pueden agrupar en:
1. Ictericias del recién nacido
a. Cligler-Najjar I
b. Cligler-Najjar II
2. Ictericias familiares no hemolíticas
a. Síndrome de Gilbert
En todas estas entidades, el defecto genéticamente determinado, está en la actividad de la UGT-1 (UDPglucuronil transferasa), pero lo que varía es el grado de disminución de dicha actividad . En el cuadro 1 se
muestran las características más importantes de las tres entidades
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El síndrome de Gilbert es más frecuente en adultos, y se presenta en aproximadamente en el 10-12% de la
población blanca . Es un síndrome y no una enfermedad.
El estrés físico o emocional, la deshidratación y el ayuno suelen evidenciar el trastorno al elevar la cifra de Br
sérica y hacer la ictericia visible. La "prueba de ayuno" sirve para confirmar el diagnóstico de síndrome de
Gilbert . El paciente es sometido a una dieta de no más de 100 g de carbohidratos por día por 48 horas. Si la
cifra de Br se duplica en ese lapso la prueba es positiva . Con frecuencia se detecta de forma incidental, en
pruebas de laboratorio realizadas por otra razón.
Ii. Hiperbilirrubinemia de predominio directo
Dentro de las entidades con aumento principal de la fracción directa de la Br (o para efectos prácticos,
conjugada), virtualmente todas son colestasis4 en su comportamiento fisiopatológico, aún cuando el daño sea
predominantemente hepatocelular, o no exista obstrucción mecánica. Sin embargo, para ordenar el aborde y
manejo, se pueden clasificar como se muestra en el cuadro 2.
A) Trastornos hereditarios de la excreción de Br
Tanto en el síndrome de Dubin-Johnson como en el de Rotor, aumenta el nivel de Br sérica a < 7 mg/dl, con
un franco predominio de la fracción directa . Ambas entidades se deben a un trastorno en el almacenamiento
y/o la excreción de la Br conjugada. Ambas son poco frecuentes y de herencia autosómica recesiva. Se
diferencian por el hecho de que en el Dubin-Johnson se acumula melanina (un pigmento oscuro) en los
hepatocitos, lo cual le da al hígado un color negruzco. Ambas tienen función hepática normal y un buen
pronóstico. No requieren tratamiento .
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B) Colestasis intrahepática
Son múltiples las enfermedades hepáticas que cursan con colestasis intrahepática y va más allá del propósito
de esta monografía, detallar a fondo cada una de ellas. Sin embargo, es útil ubicarlas en grandes grupos.
(Cuadro 3).
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C) Colestasis extrahepática ( siempre con obstrucción mecánica al paso de la bilis)
En este grupo se encuentran las enfermedades que obstruyen el flujo de la bilis, en las vías biliares
extrahepáticas, sea intrínseca o extrínsecamente . (Cuadro 4)
Abordaje diagnóstico
Anamnesis y examen físico
Tal y como se resume más adelante en la figura 2, la historia clínica, es el primer paso en el abordaje de un
paciente ictérico y quizás el más importante, pues esto orientará sobre el cuadro en general y dictará los
exámenes de laboratorio y gabinete pertinentes por escoger . Es aquí donde deberá recopilarse toda la
información clínica pertinente. Deberá investigarse lo siguiente:
1. Antecedentes: edad; historia familiar de enfermedad hepática; comorbilidad (antecedentes patológicos);
exposición a toxinas (accidental o intencional), historia de medicamentos de uso común o esporádico;
antecedentes quirúrgicos y uso de anestésicos; exposición a agentes infecciosos; uso de drogas ilícitas
intravenosas.
2. Síntomas: dolor abdominal; fiebre; tiempo de evolución de la ictericia; pérdida de peso; coluria y acolia
3. Signos: datos de hepatopatía crónica; exploración abdominal (dolor, masas, líquido); estado del sensorio
(encefalopatía); cicatrices abdominales; Ascitis.
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Pruebas de laboratorio
El siguiente objetivo, luego de una anamnesis y un examen físico adecuados, es determinar la fracción
predominante de Br . Además es importante solicitar en este momento, pruebas bioquímicas hepáticas
específicas y un hemograma .
La fosfatasa alcalina (FA) y la gamaglutamil transpeptidasa (GGT), son marcadores de excreción biliar y suelen
estar aumentados de forma significativa en los procesos colestásicos en general. Aunque la FA puede elevarse
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por otras causas no relacionadas con hepatopatías, la GGT es casi exclusiva del hígado y confirma el origen
hepático o no de la FA .
Las aminotransferasas o transaminasas (alanino aminotransferasa o ALT y la aspartato aminotransferasa o
AST) son enzimas hepatocelulares que se elevan en casi todos los trastornos de necrosis hepatocelular de
forma temprana (es generalmente el primer marcador de alteración hepatobiliar). Sin embargo, su aumento
refleja daño celular directo (inflamación o necrosis). La AST es tanto citosólica como mitocondrial y se
encuentra además en el músculo esquelético y en el miocardio. La ALT que es exclusivamente citosólica, es
prácticamente específica del hígado .
Las proteínas séricas (especialmente la albúmina), y las pruebas de coagulación (especialmente el tiempo de
protrombina o TP), se han catalogado tradicionalmente como pruebas de síntesis hepática .
La albúmina es sintetizada en el hígado, pero su disminución en plasma puede deberse a muchos factores
extrahepáticos, principalmente pérdidas renales y poca ingesta proteica . Al tener una vida media de
aproximadamente 20 días, es útil para valorar severidad y pronóstico de enfermedades hepáticas crónicas .
Las globulinas suelen estar aumentadas en la enfermedad hepática crónica y el patrón de elevación puede
sugerir la etiología: hepatitis por autoinmunidad inmunoglobulina G, cirrosis biliar primaria Inmunoglobulina M,
enfermedad hepática alcohólica Inmunoglobulina A .
El TP es dependiente de la actividad de los factores vitamina K dependientes (I, II, V, VII, X), y es un marcador
muy sensible en las enfermedades hepáticas agudas y de valor pronóstico significativo . Puede verse
aumentado en las enfermedades que afectan la capacidad de síntesis del hígado o en la deficiencia de
vitamina K. La prueba de vitamina K es útil para diferenciar entre ambas etiologías: la administración parenteral
de vitamina K mejora el TP en las ictericias por obstrucción mecánica con deficiencia de la misma, por mala
reabsorción a nivel de la circulación entero hepática; no así cuando la función de síntesis del hígado está
alterada .
El hemograma puede ser de utilidad, para determinar si el origen de la ictericia es hematológico (hemólisis) .
Puede también poner en evidencia un proceso infeccioso agudo (leucocitosis o leucopenia), o entre otras más,
sugerir hiperesplenismo (bi o pancitopenia) .
Serología, carga viral y genotipaje
La serología viral puede aclarar la etiología de una enfermedad hepática aguda o crónica y es vital para el
algoritmo diagnóstico, tal y como se presenta en este modelo de trabajo . Actualmente en nuestro medio se
dispone de serología, para los virus hepatotróficos productores de hepatitis A, B, C, D, E, CMV y
mononucleosis infecciosa. En el caso del virus de la hepatitis C, son de particular interés las determinaciones
de carga viral, y la determinación del genotipo viral.
Pruebas inmunológicas y marcadores tumorales
Al igual que la serología viral, la carga viral de algunos virus, su genotipo, y los marcadores específicos de tipo
inmunológico, pueden orientar respecto del origen y la severidad de una enfermedad hepatobiliar determinada.
Se utilizan el factor antinúcleo y los anticuerpos antimúsculo liso para sustentar una hepatopatía por
autoinmunidad y los anticuerpos anti- mitocondria para confirmar una cirrosis biliar primaria . También
complementan la inmunoelectroforesis de proteínas, el complemento sérico, el anti ADN de doble cadena, el
factor reumatoide, el antígeno hígado riñón, la alfa fetoproteína, el antígeno carcino embriónico, el CA 19-9 y el
CA 125.
Otras pruebas
Existen otras pruebas mucho más específicas para enfermedades determinadas. Por ejemplo la
céruloplasmina, el cobre sérico y la cupruria de 24 horas para la enfermedad de Wilson ; los índices férricos y
la transferrina para la hemocromatosis y el nivel de alfa-1-globulina para la deficiencia de dicha enzima .
También existe la posibilidad de hacer genotipo para la deficiencia de alfa-1- antitripsina.
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Flujograma de trabajo para las ictericias
Desde un punto de vista académico, en la figura 2, ofrecemos un esquema de nuestra visión actual, respecto
de la secuencia que se sigue en nuestro centro para estudiar un paciente con probable enfermedad hepato
pancreato biliar, en principio ictérico. No obstante, en bastantes casos, estos mismos pacientes pueden
presentarse sin ictericia. No desconocemos que lo propuesto puede seguirse fielmente, o en muchos casos,
simplificarse con cortocircuitos. Éstos pueden acortar el tiempo, para llegar a un diagnóstico correcto y, por lo
tanto, la toma de decisiones. Esto sucede muy frecuentemente en los Servicios de Urgencias, de manera
válida, ante las características de los pacientes y sus enfermedades que ahí se manejan. Esto será objeto de
otra comunicación. Figura 2
Idealmente, el diagnóstico se orienta con la clínica (anamnesis y examen físico), como ya se ha enfatizado
antes. Se debe solicitar el nivel sérico de Br total y fraccionada, y así poder definir la fracción que predomina.
Para estos efectos, el paso crítico en el metabolismo de la Br, es su excreción biliar. Ya sea de manera
proximal, en su meta por salir del hepatocito y verterse al canalículo biliar, o de manera distal, cuando
encuentra cualquier obstáculo, en su viaje desde el canalículo, hasta su llegada a la segunda porción del
duodeno, a través de la ampolla de Vater. Para definir el predominio de la fracción indirecta debe existir al
menos 80% de ésa y en el caso de la directa, debe existir al menos 50% de esta última . Además,
concomitantemente, se pide un hemograma y las pruebas bioquímicas hepáticas.
Si la fracción de bilirrubina predominante es indirecta y la hemoglobina está baja, el origen de la ictericia es
probablemente hematológico y los estudios se orientarán en ese sentido. Si por el contrario la hemoglobina es
normal, se debe pensar en un síndrome de Gilbert y corroborar el mismo con una prueba de ayuno .
Si la fracción de Br directa es la predominante (o la hiperbilirrubinemia es mixta), el trastorno es colestásico. En
este caso, y tomando en cuenta toda la información clínica y de laboratorio que se tenga en ese momento, se
puede suponer si se trata de una colestasis con obstrucción mecánica al paso de la bilis o si por el contrario se
trata de una colestasis bioquímica o funcional, sin obstrucción mecánica.
Si al hacer el diagnóstico presuntivo la alternativa más probable pareció una colestasis con obstrucción
mecánica al paso de la bilis, se impone realizar un ultrasonido (ecografía) , que nos puede aclarar si la vía biliar
intra extrahepática está dilatada, e incluso revelar la causa de la obstrucción. Si la vía biliar esta dilatada, se
recomienda realizar una CPRE o una CTP para aclarar la etiología de la obstrucción (si no se ha aclarado
aún), y para ofrecer opciones diagnósticas (biopsia, cepillado, aspirado de la vía biliar), y terapéuticas
específicas (papilotomía, barrido con extracción de cálculos, colocación de férulas intraductales) . Si estos
estudios son negativos, entonces es pertinente realizar una biopsia hepática . Si la vía biliar no está dilatada y
existe una alta sospecha de obstrucción mecánica, se deben solicitar anticuerpos antimitocondriales para
descartar una cirrosis biliar primaria . Si aún este marcador es negativo, se procederá a realizar en este
momento la CPRE o CPT . De ser también normal el estudio elegido, se procederá a manejar como una
colestasis sin obstrucción mecánica al paso de la bilis.
Por otro lado, si la sospecha clínica es que se trata de una colestasis funcional, sin obstrucción mecánica, se
impone decidir si se trata de una hepatopatía aguda o crónica, y en cada caso, si la etiología es o no viral .
Consideramos que ubicar a los pacientes que nos ocupan en alguna de estas cuatro categorías significa haber
avanzado enormemente en la conceptualización de su enfermedad: hepatopatía guda No Viral, hepatopatía
aguda viral, hepatopatía crónica no viral y hepatopatía crónica viral. Cinco grupos de pruebas y una actitud
voluntaria particular ayudan a ello:
1. La serología, la carga viral y el genotipage, según correspondan (A, B, C, D, E, GCMV, Epstein-Barr)
2. Las pruebas inmunológicas y los marcadores tumorales, según falten y sean necesarios en este momento
(anti mitocondria, anti músculo liso, inmunoelectroforesis de proteínas, complemento sérico, anti ADN de doble
cadena, anti núcleo, factor reumatoide, mono test, antígeno hígado-riñón, y otros; alfa fetoproteína, antígeno
carcino embriónico, CA 19-9, CA 125 )
3. Las pruebas específicas (céruloplasmina, cupruria, índices férricos, α-1 globulina, pruebas para
enfermedades de depósito, etc.)
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4. Los estudios de imágenes (ultrasonido, TAC y resonancia magnética nuclear)
5. La esófago gastro duodenoscopía.
6. Observación.
Si se trata de una hepatitis viral aguda, generalmente no es necesario realizar una biopsia hepática al paciente
, pues muchas veces puede mostrar un patrón histológico complejo, para el patólogo no especializado en el
campo. Sin embargo, habrá casos en que sea necesario practicarla (estudios inmunohistoquímicas, tinciones
especiales, etc.). Las otras tres alternativas sí deben corroborarse con biopsia hepática, siempre y cuando las
pruebas de coagulación y el estado hemodinámico del enfermo lo permitan, incluyendo las hepatitis agudas no
virales (por ejemplo, las tóxicas y por fármacos) . En la mayoría de las hepatopatías crónicas, se requerirá
corroboración e integración de la información clínica, de laboratorio y de gabinete, antes de realizar la biopsia
hepática.
Con toda esa información, más la biopsia, la posibilidad de un diagnóstico correcto, y de la escogencia de un
tratamiento médico, quirúrgico o combinado adecuado, es muy probable. Como se mencionó al principio, éste
es un planteamiento arbitrario; no es, por mucho, la única ruta para llegar a la meta.
5.-PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE UNA COLESTASIS
El diagnóstico de los pacientes con colestasis se dirige en primer lugar a distinguir si se trata de una colestasis
obstructiva, generalmente extrahepática, o de una colestasis intrahepática, y en segundo lugar a determinar su
etiología (tablas 1 y 2). La realización de una historia clínica y de una exploración física meticulosa son los dos
aspectos iniciales básicos para el diagnóstico. Las determinaciones de laboratorio son de extrema ayuda para
confirmar la presencia de colestasis, así como en algunos casos la etiología de la misma. Por otra parte existen
una serie de exploraciones incruentas como la ecografía, la tomografía axial computadorizada (TAC) y la
resonancia magnética (RM), y de exploraciones invasivas, como la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) y la colangiografía transhepática percutánea que permiten visualizar directamente las vías
biliares. El papel de la laparoscopia para el diagnóstico de la colestasis tiene en la actualidad poco interés,
especialmente desde que aparecieron las técnicas de imagen. La biopsia hepática, sin embargo, sigue siendo
una técnica fundamental para establecer la etiología de algunos tipos de colestasis intrahepática.
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Manifestaciones clínicas
El síndrome colestásico se caracteriza por unos síntomas que reflejan la incapacidad para la excreción de
sales biliares, bilirrubina conjugada y demás componentes de la bilis. Puede presentarse con ictericia, coluria,
acolia y prurito. Debido a la disminución o inexistencia de sales biliares en el intestino, aparece la esteatorrea.
La falta de absorción de grasas, vitaminas liposolubles y de algunos minerales es la responsable de los
cuadros deficitarios que pueden asociarse a las colestasis crónicas.
El primer paso diagnóstico es la realización de una historia clínica y una exploración física detallada. La
ictericia es el signo más característico de la colestasis y es debida a la incapacidad para eliminar la bilirrubina
que se ha conjugado en el hepatocito. Hay un aumento de su concentración plasmática y su depósito en la
piel y las mucosas que da lugar al característico color amarillo, particularmente evidente en las conjuntivas
cuando los niveles séricos de bilirrubinemia todavía son poco elevados. En casos de colestasis muy
prolongada e intensa puede adoptar un tinte verdínico. A pesar de que la ictericia es un síntoma frecuente,
puede estar ausente en algunos tipos de colestasis. La ictericia colestásica se asocia a hipocolia o acolia por
falta de pigmento biliar en el intestino. Simultáneamente hay una hiperpigmentación de la orina que adopta un
3
color pardo-amarillento, denominada coluria. En la mayoría de los casos la coluria precede a la ictericia .
El prurito es un síntoma frecuente en los pacientes con colestasis, particularmente en algunas enfermedades
como la cirrosis biliar primaria (CBP)y la colestasis gravídica. Su presencia, cuando no hay una patología
cutánea intrínseca, debe hacer pensar siempre en una colestasis. Aunque la causa de este prurito no es
conocida, se relaciona con la retención de sales biliares. Cuando el prurito es muy intenso puede
acompañarse de una hiperpigmentación y un engrosamiento de la piel debido a las escoriaciones repetidas
por la acción del rascado. Probablemente también pueda contribuir a las mismas una deficiencia de vitamina
A.
En las colestasis crónicas de larga evolución pueden detectarse xantomas y xantelasmas. En estos casos
también puede existir esteatorrea, con heces pastosas y con aumento de su brillo habitual. La esteatorrea
puede llegar a ser muy intensa, si además existe un bajo aporte de enzimas pancreáticas al intestino, debido
a la obstrucción del Wirsung, o en los casos en los que se asocia una insuficiencia pancreática. Los pacientes
con colestasis crónica pueden tener síntomas de desnutrición de intensidad variable y ciertas deficiencias
vitamínicas. La falta de absorción de vitamina D y la de calcio debido a la esteatorrea es uno de los factores
responsables de la existencia de una osteodistrofia. Menos frecuentemente el paciente manifiesta una
hemeralopia o alteraciones cutáneas secundarías al déficit de absorción de vitamina A. Puede existir una
diátesis hemorrágica caracterizada por una deficiente síntesis de factores de coagulación en el hígado debida
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a la carencia de vitamina K. También se han descrito alteraciones neurológicas secundarias a una deficiencia
de vitamina E.
El método clínico (anamnesis y exploración) sigue siendo muy importante en el diagnóstico de las colestasis
porque sugiere siempre, asegura algunas veces y orienta sobre la causa intrahepática o extrahepática.
También puede orientar sobre la etiología benigna o maligna del síndrome colestásico. La asociación de dolor
agudo en hipocondrio derecho o epigastrio sugiere la obstrucción del colédoco por litiasis, más probable si
hay antecedentes de cólicos biliares. Si hay una disminución o desaparición de la ictericia coincidente con
una hemorragia digestiva debe sospecharse un tumor de la ampolla de Vater. La anorexia con
adelgazamiento, insomnio y síntomas depresivos hace pensar en colestasis por un tumor pancreático. La
asociación de urticaria e ictericia, con prurito o sin él, orienta al diagnóstico de quiste hidatídico comunicado
con la vía biliar, sobre todo en áreas endémicas. El uso de fármacos, en particular neurolépticos y hormonas,
sugiere una probable hepatitis tóxica colestásica (tabla 3). La historIa de hepatopatía prolongada (hepatitis
crónica vírica, cirrosis hepática vírica o alcohólica), en cuya evolución aparece ictericia asociada a
hepatomegalia, sugiere el diagnóstico de hepatocarcinoma. Los antecedentes de transfusión o pinchazos
accidentales obligan a considerar la etiología vírica, lo mismo que el contacto sexual con pacientes afectos de
hepatitis. En caso de cirugía previa abdominal o de las vías biliares es obligado excluir la colestasis
extrahepática por estenosis u otras alteraciones posquirúrgicas del árbol biliar. La exploración física puede
revelar algunos signos específicos como la palpación de una vesícula distendida, perceptible como
tumoración a veces dura (signo de Courvoisier). La presencia de arañas vasculares y de esplenomegalia es
indicio de cirrosis con hipertensión portal.
Determinaciones analíticas
Las principales determinaciones analíticas que tienen interés para el diagnóstico de la existencia y de la
etiología de la colestasis se indican en la tabla 4. En cualquier tipo de colestasis se producen alteraciones
biológicas que reflejan el aumento en el plasma de aquellos productos que normalmente son eliminados por
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la bilis. Hay un incremento de los niveles de fosfatasa alcalina y de gammaglutamil transpeptidasa (GGT). Las
transaminasas están generalmente poco elevadas cuando se trata de una colestasis pura. Sin embargo, en
casos de hepatitis tóxica o hepatitis vírica puede haber un aumento importante de las transaminasas, ya que
la colestasis se asocia a una necrosis celular más o menos intensa. En la obstrucción aguda y transitoria del
colédoco por un cálculo puede haber un aumento importante de las transaminasas, y puede confundirse con
un cuadro citolítico.
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1. Elevación de FA (Fig. 2). La FA se produce principalmente en tejido hepático y huesos, pero también
es secretada en situaciones especiales, como por ejemplo en la gestación, derivada de la placenta, sobre
todo a partir del tercer trimestre de embarazo. También en individuos con grupos sanguíneos O y B pueden
presentar elevaciones de la FA tras presentar una ingesta rica en grasas, incluso existen descritos casos
en determinadas familias de elevaciones benignas, debido principalmente a la FA intestinal.
Por otra parte la FA sufre variaciones según la edad del paciente, encontrándose niveles elevados
en adolescentes, debido al rápido crecimiento y al elevado metabolismo óseo,y a partir de los 40-65 años,
sobre todo en mujeres.
Debido a todo esto, ante un paciente con niveles elevados de FA, la primera evaluación a realizar será la
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determinación del origen de la FA, hepática u ósea. El método más sensible y específico es la separación del
isoenzima mediante electroforesis en gel de poliacrilamida, si bien este método no suele estar disponible
en la práctica clínica diaria. La determinación conjunta de otras enzimas hepáticas, como la 5´-nuleotidasa, o
más frecuentemente la gamma-glutaril transpeptidasa (GGT), son mediciones más fáciles y nos van a
permitir confirmar o no el origen hepático de la FA (14,15).
Normalmente la elevación de la FA, y consecuentemente de otras enzimas, como la GGT, nos va a hacer
sospechar la presencia de un cuadro colestásico, es frecuente la presencia conjunta de elevación de
enzimas de colestasis e hiperbilirrubinemia. Como discutiremos más adelante, existen ciertos procesos
que provocaran una elevación de la bilirrubina sérica sin alteraciones en las enzimas de colestasis.
Ante una elevación leve de la FA en un paciente asintomá- tico, la actitud más costo-efectiva es la
observación del paciente (14,15). Pero ante una elevación mayor o persistente de la FA, el primer paso
será distinguir si esta se debe a una obstrucción al flujo biliar (colestasis extrahepática), lo que nos debe
hacer sospechar en la existencia de una obstrucción biliar (de causa benigna (litiasis) o maligna
(colangiocarcinoma, ampuloma, cáncer de páncreas , etc.), o bien a una alteración funcional en la producción
de bilis (colestasis intrahepática), como la cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, fármacos,
etc.
Para ello, la primera prueba diagnóstica a realizar suele ser
la Ecografía abdominal. Siendo esta una prueba barata, de fácil acceso y exenta de efectos secundarios,
se ha convertido en la primera prueba a realizar para confirmar o descartar la existencia de obstrucción
biliar. Entre las pruebas analíticas la determinación de anticuerpos antimitocondriales (AMA), nos permitirá
sospechar la presencia de una CBP, que se podría confirmar con la realización de una biopsia hepática. En
aque- llos pacientes que se confirme la existencia de una obstruc- ción biliar, la prueba de elección será
la colangiopancreato- grafía retrógrada endoscópica (CPRE), que nos va a permitir diagnosticar la causa de
obstrucción, tomar muestras y even- tualmente solventar la causa de la obstrucción, bien mediante
la extracción de cálculos, bien mediante la colocación de una prótesis biliar.
En aquellos pacientes con elevaciones importantes de la FA (mayor del 50% del valor máximo de la
normalidad), en los que la evaluación inicial no nos permite encontrar la causa de la elevación enzimática, se
puede plantear como segunda opción la realización de técnicas de imagen, especialmente la colangioresonancia magnética (Colangio-RM), la realización de una CPRE o de una biopsia hepática. En aquellos
pacientes en los que la elevación de la FA es leve (menos del 50% del valor superior de la normalidad), la
observación antes de rea- lizar más pruebas diagnósticas sería la mejor pauta de actuación(16).
2. Alteraciones en la Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT): La GGT se encuentra en hepatocitos y en
células del epitelio biliar, siendo una enzima muy sensible para detectar patología hepatobiliar, sin embargo
es muy poco específica. Como se ha mencionado anteriormente, una de las situaciones más frecuentes de
la elevación de la GGT es el consumo cró- nico y elevado de alcohol. De manera que la encontramos elevada en muchos otros procesos como enfermedades pancreáti- cas, infarto de miocardio, insuficiencia renal,
EPOC, etc. Por lo tanto la GGT nos va a servir, principalmente, para evaluar
la elevación de otras enzimas hepáticas, como por ejemplo la FA (17).
COLESTASIS EXTRAHEPÁTICA
La coledocolitiasis es la causa más frecuente de colestasis extrahepática, se puede presentar como un
cuadro leve, con dolor en hipocondrio izquierdo, ictericia y elevación de transaminasas leve, hasta como un
cuadro séptico. La CPRE es la técnica de elección, ya que como se ha dicho anteriormente nos va a
permitir diagnosticar y tratar la causa de la obstrucción.
Las causas neoplásicas incluyen al páncreas, vía biliar, vesícula, ampolla de Vater o la presencia de
adenopatías en el hilio hepático. La realización de una prueba de imagen como
la TC, nos va a permitir además de diagnosticar la neoplasia, realizar un estudio de extensión de la misma.
La colangitis esclerosante primaria (CEP) se manifiesta con múltiples estenosis del árbol biliar, siendo la
CPRE de nuevo la técnica de elección, ya que nos va a permitir identificar, si fuera posible, aquellas
estenosis susceptibles de colocación de una prótesis.
En la infección por el VIH, se puede producir una colangiopatía, generalmente por infección en la vía
biliar por el CMV o el cryptosporidium, presentado un cuadro similar a la CEP, con niveles de FA elevados
(800 U/L) y niveles normales o ligeramente elevados de bilirrubina.
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colestásica crónica caracterizada por
inflamación difusa, fibrosis y estenosis de los conductos biliares intra y extrahepáticos (1). Evoluciona de
forma lenta y progresiva hasta desarrollar cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepatocelular,
principal causa de muerte en estos pacientes. Afecta principalmente a varones (2) (7/3) entre la cuarta y
quinta década de vida aunque también puede presentarse en la infancia o la vejez. Es una enfermedad rara
que en España afecta a 2-2,5/106 hab. Se asocia con frecuencia a colitis ulcerosa (CU) y la evolución de
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ambas enfermedades es independiente.
Etiopatogenia: La causa de la enfermedad continúa siendo desconocida (1); y probablemente intervienen
en su desarrollo factores genéticos, autoinmunes, infecciosos e isquémicos.
Se ha sugerido que la CEP es una enfermedad autoinmune (3) y se han descrito múltiples anormalidades
humorales y celulares. Se ha observado que esta patología se desarrolla en personas genéticamente
predispuestas y se conoce su asociación con antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA A1 B8
DR3 DRw52a) (4). Entre los factores adquiridos se cree que están implicados agentes tóxicos (acumulación
excesiva de cobre, ácidos biliares tóxicos) e infecciosos (E. coli, CMV, Cryptosporidium).
Diagnóstico: Se basa en criterios clínicos, bioquímicos, histológicos y de imagen.
Criterios clínicos: La mayor parte de los pacientes se diagnostican de forma casual, en fases
asintomáticas. Cuando están presentes, los síntomas más frecuentes (2) son prurito y astenia asociados a un
patrón colestásico. En casos agudos puede aparecer ictericia, fiebre y dolor abdominal y en fases avanzadas
esteatorrea, pérdida de peso, alteraciones en la coagulación o litiasis biliar. Criterios bioquímicos: Es
característica la elevación de enzimas hepáticas colestásicas: gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) y
fosfatasa alcalina (ALP) más de 3 veces su valor normal en el 85% de los casos reflejando dificultad en la
eliminación de la bilis. A veces se observa un aumento moderado de las transaminasas, no más de 2-3 veces
su rango de normalidad y elevación de cobre urinario con ceruloplasmina baja. Entre las posibles alteraciones
inmunológicas destaca: incremento policlonal de inmunoglobulinas (30%), niveles elevados de IgM (50%) y
de los fragmentos del complemento C3 y C4 que indican activación. No se ha definido hasta el momento
ningún autoanticuerpo marcador específico pero en el 60-90% de los pacientes con CEP están presentes
anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA) (3) (Tabla 1) (no se conoce el antígeno diana pero
seguramente los anticuerpos estén dirigidos frente a una proteína de envoltura nuclear). Se determinan por
inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre portas de neutrófilos fijados con etanol, presentando un patrón
perinuclear que desaparece en portas tratados con formalina (p-ANCA atípico) y tienen importancia porque no
están presentes en la cirrosis biliar primaria con la que puede haber dificultades en el diagnóstico diferencial
de colestasia. Otros anticuerpos que pueden estar presentes son: antinucleares (ANA) (6-35%) y antimúsculo
liso (SMA) (11%), el método convencional para detectar ambos anticuerpos es IFI en triple tejido (hígado,
riñón, estómago) o células Hep-2, aunque también están disponibles ensayos moleculares para ANA
(enzimoinmunoensayo, inmunoblotting) y SMA (enzimoinmunoensayo); con menor frecuencia pueden
aparecer anti-cardiolipinas y factor reumatoide.
Criterios histológicos: El hallazgo más específico es la intensa fibrosis del árbol biliar que afecta inicialmente a
los espacios porta y luego al resto del parénquima hepático. No son diagnósticos pero sí de gran ayuda en el
estadificación de la enfermedad.
Criterios de imagen: La técnica de elección es la colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)
que pone de manifiesto la existencia de dilataciones y estenosis multifocales difusas en el árbol biliar.
Tratamiento: No existe un tratamiento eficaz para la CEP. El fármaco más específico es el ácido
ursodesoxicólico (AUDC) (3,4) que trata de minimizar los síntomas y complicaciones y enlentecer la
progresión de la enfermedad. En situaciones específicas se puede contemplar la posibilidad de cirugía
reconstructiva de la vía biliar o trasplante hepático (3).
Pronóstico y seguimiento: Se trata de una enfermedad progresiva con elevada morbi-mortalidad (1) que
presenta complicaciones relacionadas con estasis biliar y alteración hepática que aparecen en los primeros 510 años tras el diagnóstico (colangitis, colecistitis, colelitiasis, osteopenia, colangiocarcinoma y otras
neoplasias).
La hiperbilirrubinemia (50-60%), hipoalbuminemia y alteración de la coagulación (niveles elevados de INR)
reflejan progresión y mal pronóstico de la enfermedad. Los niveles de cobre sérico son anormales en la
mayoría de los pacientes pero no tienen significado pronóstico. Tampoco existe correlación entre los niveles
de ANCA y la actividad o el pronóstico de la enfermedad.
La media de supervivencia es distinta según se trate de pacientes sintomáticos (7-9 años) o asintomáticos
(10-15) en el momento del diagnóstico.
COLANGITIS AGUDA
La colangitis aguda es una infección del sistema de conductos biliares por el que transita la bilis desde el
hígado a la vesícula y posteriormente al duodeno. Puede presentarse de forma leve manifestándose como
cuadro febril sin afectación sistémica o de forma grave con hipotensión, fracaso renal y síntomas
neurológicos. Se presenta con mayor frecuencia en el sexo femenino, después de los 50 y en casos de
antecedentes de cálculo/barro biliar.
Etiopatogenia: La principal causa de colangitis es la obstrucción en alguna parte del sistema de conductos
biliares debido a cálculos (coledocolitiasis) aunque puede deberse a estenosis, bacteriemia, hidatidosis,
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manipulaciones instrumentales de tumores o inflamación pancreática que finalmente ocasiona estasis biliar e
infecciones polimicrobianas. Los microorganismos más frecuentes son Escherichia coli, Proteus Klebsiella y
Enterococcus; otros también presentes son Pseudomona, Enterobacter, Bacteroides fragilis y Clostridium.
Diagnóstico: El diagnóstico es frecuentemente clínico pero el laboratorio y la confirmación por imagen, son
importantes.
Criterios clínicos: Se sospechará colangitis en aquellos pacientes en los que confluyen síntomas y signos de
obstrucción biliar e infección. Es característica la triada de Charcot: dolor cólico en hipocondrio derecho,
fiebre elevada con escalofríos e ictericia (11). Si a estos síntomas se añade shock y confusión mental, se
trata de una situación grave denominada Pentada de Reynolds (Tabla 2).
Criterios bioquímicos: Leucocitosis con desviación a la izquierda presente en el 80% de los casos (hasta
20000/mm3 en las formas más graves debido a la infección), el resto puede tener un recuento leucocitario
normal con formas en banda como único hallazgo. Las pruebas de hemostasia y coagulación pueden estar
alteradas. Niveles levemente elevados de enzimas hepatocelulares e incremento de enzimas colestásicas
(GGT y ALP) y de bilirrubina (>2mg/dL) a expensas de la fracción directa, en el 80% de los casos.
Incrementos de amilasa sérica (30%) y hemocultivos positivos (40%), en especial durante los escalofríos o los
picos febriles, con al menos dos microorganismos en la mitad de los pacientes (aerobios Gram-negativos y
algunos anaerobios).
Criterios de imagen: La ecografía abdominal es la técnica de imagen de elección, útil para diagnosticar
dilatación de la vía biliar y sus complicaciones como el absceso hepático. En coledocolitiasis de menor
tamaño se emplea la tomografía axial computerizada (TAC) abdominal por ser más sensible.
Tratamiento: Las formas leves responden a medidas generales de hidratación, dieta absoluta, analgesia,
antitermia y antibioterapia de amplio espectro. En las formas más graves (shock, hipotensión, fiebre elevada)
será necesario además descompresión de la vía biliar (drenaje biliar)(11)
Pronóstico y seguimiento: La colangitis es una entidad rápidamente letal, lo que hace que un diagnóstico y
tratamiento rápidos sean imprescindibles. Las formas leves son generalmente de buen pronóstico, ceden bajo
tratamiento médico general o de forma espontánea. Las más graves con afectación sistémica pueden
complicarse con peritonitis, sepsis, shock, fallo multiorgánico y la muerte, estos pacientes que no responden
al tratamiento conservador presentan tasas de mortalidad próximas al 100%.
COLESTASIS INTRAHEPÁTICA
Diversas enfermedades se pueden presentar con ictericia y un patrón predominantemente colestásico. Las
hepatitis virales por VHB y VHC pueden producir un cuadro de hepatitis colestásica, llamada hepatitis
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colestásica fibrosante. También en infecciones por otros virus como el VHA, CMV o Epstein- Barr pueden
presentar un cuadro similar.
Múltiples fármacos pueden producir alteraciones colestásicas, los que más comúnmente las producen son los
anabolizantes y los anticonceptivos orales. También se han asociado al uso de clorpromacina, cimetidina,
eritromicina, trimetropin- sulfametoxazol y derivados de la penicilina.
La CBP aparece con más frecuencia en mujeres de mediana edad, produciendo una destrucción progresiva
de los conductos biliares interlobares. Se encuentra positividad para AMA en un 95% de los pacientes.
La CEP se caracteriza por destrucción y fibrosis de los conductos biliares principales, presentando hasta en el
65% afectación de los conductos intrahepáticos. El diagnóstico se realiza mediante CPRE, siendo frecuente
su asociación a enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sobre todo Colitis ulcerosa (CU).
Otras causas más raras incluyen el síndrome del conducto biliar evanescente, la colestasis familiar benigna
recurrente, colestasis asociada a la gestación, nutrición parenteral, en sepsis de origen no biliar y síndromes
paraneoplásicos.
COLECISTITIS AGUDA
La colecistitis aguda (CA) consiste en la inflamación de la pared de la vesícula biliar. Puede ser de carácter
leve e involucionar espontáneamente o evolucionar a necrosis (agresión química, inflamación, edema y
compromiso vascular) con perforación y peritonitis biliar. Es más frecuente durante la edad adulta y en
mujeres. Entre los factores de riesgo se incluye presencia de enfermedad vascular, infección por HIV,
diabetes mellitus, sobrepeso u obesidad, IRA, inmunosupresión, ayuno prolongado y nutrición parenteral total
aunque también se han descrito casos de colecistitis en pacientes sin factores de riesgo identificables (9). La
CA se puede clasificar en litiásica (90%), secundaria a la obstrucción del conducto cístico por un cálculo o
alitiásica (10%), de origen mecánico, químico, vascular, infeccioso o tumoral.
Diagnóstico: El diagnóstico se basa en criterios clínicos, bioquímicos y de imagen.
Criterios clínicos
Colecistitis litiásica: la primera manifestación es dolor cólico abdominal agudo en hipocondrio derecho que
puede irradiarse a espalda y escápula del mismo lado. Aparecen náuseas, vómitos, intolerancia oral y signo
de Murphy positivo (incremento del dolor al palpar hipocondrio derecho mientras el paciente respira
profundamente) (Tabla2); posteriormente el dolor se hace constante y puede aparecer fiebre.
Colecistitis alitiásica: tiene una presentación clínica variable e insidiosa (10) y el curso de la enfermedad es
más complicado. La pirexia puede ser el único síntoma y no aparece dolor en hipocondrio derecho en el 75%
de los casos.
Criterios Bioquímicos
Leucocitosis con desviación a la izquierda, indicador de proceso inflamatorio o séptico agudo. Incremento de
la velocidad de sedimentación glomerular y proteína C reactiva. Ligeros aumentos de transaminasas. La ALP
se eleva muy precozmente en las obstrucciones del árbol biliar, adquiere especificidad de ictericia obstructiva
cuando su aumento llega al triple de su valor máximo normal, incremento de GGT (más específica que la
ALP), bilirrubina y amilasa. Un nivel significativamente elevado de bilirrubina (>4mg/dL), precedida o
acompañada por coluria, podría ser indicativo de compresión del colédoco o Síndrome de Mirizzi y de amilasa
> 1000 U/L sugerente de coledocolitiasis o
pancreatitis concomitante. En los hemocultivos los
microorganismos más comunes son: E. Coli, Klebsiella pneumoniae, enterococo faecalis y enterobacter spp.
En los casos más graves pueden encontrarse también anaerobios, tales como el Clostridium perfringens,
bacteroides fragilis o pseudomonas
Criterios de imagen
La ecografía abdominal es la técnica de elección, es segura, rápida y con buena especificidad (80-90%).
Ningún dato ecográfico es específico pero en el contexto clínico descrito, sí es sugerente de colecistitis. Si no
fuera concluyente se realizaría una gammagrafía con 99mTc (S y E > 90%).
Tratamiento: La colecistitis aguda requiere hospitalización y reposo en cama. Inicialmente se instaurarán
medidas generales: ayuno absoluto, hidratación (valorando los electrolitos), analgesia y antibioterapia y
posteriormente colecistectomía.
Pronóstico y seguimiento: Generalmente la CA se resuelve en 7–10 días y las complicaciones son poco
frecuentes. En el 5% de las colecistitis agudas ocurren complicaciones debido a perforaciones, pancreatitis,
abscesos, fístulas, gangrena, empiema, colangitis. La colecistitis aguda acalculosa presenta cuadros más
graves con frecuentes complicaciones y elevada morbi/mortalidad (10), en parte debida a la gravedad de la
enfermedad de base. La mala evolución clínica y a nivel de laboratorio, la persistencia de leucocitosis con
desviación a la izquierda (>20000mm3) y el incremento de reactantes de fase aguda, pueden hacernos
sospechar colecistitis purulenta, gangrena, perforación o colangitis.
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CÁNCER VESICULA BILIAR
El cáncer vesícula biliar (CVB) es un cáncer poco común, difícil de detectar por su situación anatómica y
asociado a alta mortalidad y mal pronóstico (12). Se puede clasificar en infiltrantes, papilares o nodulares en
función de la forma de crecimiento y son tumores que tienden a la invasión locorregional siendo el hígado el
órgano más afectado. La edad de presentación oscila entre los 65–75 años y es más frecuente en mujeres.
Etiopatogenia: Se han estudiado diversos factores de riesgo y aunque no se ha podido demostrar una
relación causa-efecto absoluta, se ha observado que el CVB está estrechamente relacionado con la
presencia de cálculos biliares (13), obesidad, infección o inflamación crónica de la vesícula por anomalías de
la vía biliar, agentes carcinógenos o parasitosis.
Diagnóstico: Se basa en criterios clínicos, bioquímicos, de imagen e histológicos.
Criterios clínicos: Los síntomas son poco específicos, difíciles de diferenciar de otras enfermedades de la
vesícula y a veces no están presentes en etapas tempranas. Los más frecuentes son anorexia, pérdida de
peso y dolor visceral, profundo y sin exacerbaciones en hipocondrio derecho.
Criterios bioquímicos: En función del estadio del tumor, el perfil hepático puede ser normal, presentar
alteración de las enzimas hepatocelulares (hasta 100 veces en algunos casos), de las enzimas colestásicas
(hasta 6 veces su valor normal) e hiperbilirrubinemia leve o severa con ictericia, coluria y acolia. En
enfermedad avanzada es característico el incremento de ALP, bilirrubina, anemia y leucocitosis. Los
antígenos séricos carcinoembrionario (CEA) y CA 19-9 (12) pueden ser de utilidad en el cribado potencial de
pacientes con CVB, aunque no son específicos y suelen presentarse elevados cuando el cáncer se encuentra
en una etapa avanzada.
Criterios de imagen: La ecografía abdominal es el método diagnóstico inicial y permite observar dilatación y
presencia de una masa en el lecho vesicular. El TAC detecta anomalías de la vía biliar con una mayor
sensibilidad. Otras técnicas disponibles son la RMN, ecografía-doppler, ultrasonografía endoscópica (13) y
TAC helicoidal.
Criterios histológicos: La anatomía patológica es de suma importancia por no presentar clínica, ni marcadores
bioquímicos definitivos. Su hallazgo suele ser 574
incidental, en la mayoría de los casos durante el estudio de biopsias de colecistectomía o en neoplasias
avanzadas donde ya hay un diagnóstico presuntivo pre o intraoperatorio.
Tratamiento: El tratamiento va a depender del estadio del tumor. En estadios muy tempranos sin afectación
ganglionar se puede considerar la colecistectomía simple y si ya existe infiltración de la capa muscular la
colecistectomía radical extendida (12). La resección quirúrgica radical es el único tratamiento que consigue
una tasa de supervivencia algo mayor. La quimioterapia y la radioterapia no son eficaces en estados
avanzados.
Pronóstico y seguimiento: El pronóstico depende del estadio y del tipo histológico. Debido al retraso en el
diagnóstico, estos tumores son detectados en fases avanzadas, el curso de la enfermedad es muy rápido y la
tasa de curación no muy alta (10%). La presencia de ictericia es un signo de mal pronóstico e indicativo de
infiltración de vía biliar y se refleja bioquímicamente en la persistencia de un patrón colestásico. Los
marcadores CEA y CA 19-9(12), aunque no son específicos, pueden ser de utilidad en el seguimiento de
estos pacientes. Se buscan nuevos marcadores, más sensibles y específicos que faciliten su detección en
etapas tempranas La sobreexpresión del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTFG) en el cáncer de
vesícula en comparación con la vesícula normal se asocia a buen pronóstico. Se han realizado estudios de
mutaciones en pacientes afectos de CVB y se han encontrado anormalidades en K-ras (40-60%), P53 (3090%), sobreexpresión en c-erbB2 y disminución de la expresión en nm23. Actualmente, continúan
realizándose estudios en esta línea.
CÁNCER DE VÍAS BILIARES
Los tumores benignos de vías biliares son poco frecuentes y tienen poca relevancia clínica. Los malignos son
infrecuentes y pueden localizarse (14) en la vía biliar principal a tres niveles: conducto hepático comúnconducto cístico, colédoco-conducto pancreático, colédoco intrapancreático. Otras veces se originan en la
ampolla de Vater, en la cabeza del páncreas o en el hígado e infiltran la vía biliar.
Etiopatogenia: El principal factor causal es la litiasis; se han identificado otros factores predisponentes como
colangitis esclerosante, colitis ulcerosa, fibrosis hepática y enfermedad poliquística hepática.
Diagnóstico: Se basa en criterios clínicos, bioquímicos, de imagen e histológicos (14).
Criterios clínicos: El paciente experimenta síndrome constitucional con deterioro progresivo del estado
nutricional, metabólico y renal. Signos de colestasis, falta de apetito, pérdida de peso y agravamiento del
estado general.
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Criterios bioquímicos: En estadios iniciales puede presentarse un perfil hepático normal. Enfermedad más
avanzada se refleja mediante alteración del perfil hepático colestásico: transaminasas, ALP, GGT, bilirrubina,
factores de la coagulación y anemia.
Criterios histológicos: Para el diagnóstico seguro será necesaria una biopsia del tejido confirmando células
neoplásicas.
Criterios de imagen: El estudio de imagen se inicia con la ecografía. Para conocer el estado general del árbol
biliar y la posible extensión tumoral se emplean la colangiografía por resonancia magnética (CRM) y la
ultrasonografía endoscópica porque han demostrado alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico y
estadiaje de esta patología.
Tratamiento: El tratamiento depende del estadio evolutivo y las condiciones del paciente puede ser
quirúrgico planteándose la resección (15) del tumor, de los conductos biliares extrahepáticos, ganglios y de
toda la región hiliar con posterior reconstrucción de la zona o cirugía paliativa con la realización de un bypass
biliodigestivo.
Pronóstico y seguimiento: Al igual que en el CVB, el diagnóstico suele ser tardío; esto influye
negativamente en la curación y en algunos tipos de tumores, la tasa de supervivencia a los 5 años no supera
el 20%. Para detectar el tumor en sus primeras etapas, hay grupos de trabajo centrados en la investigación
de proteínas y genes que son anormalmente expresados en el tracto biliar cuando hay cáncer; se estudian
entre otros, nuevas metodologías para mutaciones del gen KRAS2 (16) y la presencia de la proteína MAC2BP en bilis (17).
HIPERBILIRRUBINEMIA AISLADA
El primer paso para evaluar a un paciente con hiperbilirrubinemia es fraccionar esta, determinando el
predominio de la forma conjugada o el de la no conjugada .
HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA
Las enfermedades que producen un aumento de la bilirrubina indirecta se dividen en aquellas relacionadas
con una producción excesiva de bilirribuna (como situaciones de hemólisis o eritropoyesis ineficaz) y
alteraciones en la conjugación de la bilirrubina (como el síndrome de Gilbert o de Crigler-Najjar).
Los estados hemolíticos se diagnostican fácilmente con un frotis sanguíneo, un recuento de reticulocitos o
mediante los niveles de haptoglobina. Pueden deberse tanto a patologías hereditarias como adquiridas, y la
bilirrubina raramente execede de 5 mg/dL. En el caso de detectar niveles superiores habría que sospechar
una alteración hepática o renal coexistente al estado hemolítico.
Alteración en la captación o conjugación hepática: Para diagnosticar estas patologías es conveniente haber
descartado primero la existencia de hemólisis. La captación de bilirrubina por los hepatocitos se puede ver
alterada por la toma de fármacos (como la rifampicina y el probenecid), y más frecuentemente por el
síndrome de Gilbert. Mucho menos común es la presencia de otros síndromes como el de Crigler-Najjar.
El síndrome de Gilbert afecta del 3 al 7% de la población, con predominio de los varones. Se debe a una
alteración en la enzima UDP glucoronil transferasa, presentando niveles bajos de bilirrubina (normalmente
menos de 6 mg/dL). Los niveles de bilirrubina suelen fluctuar, aumentando en situaciones de estrés, como
el ayuno prolongado o con enfermedades intercurrentes. La presencia de una hiperbilirrubinemia no conjugada en un adulto sano en ausencia de hemólisis es suficiente para el diagnóstico (18).
El síndrome de Crigler-Najjar se divide en tipo I y II, según la actividad de la enzima UDP glucuronil
transferasa, encontrándose disminuida en el tipo II, y siendo prácticamente nula en el tipo I. El tipo I se
presenta principalmente en neonatos, con una hiperbilirrubinemia severa y kernicterus, que provocan la
muerte en poco tiempo. El tipo II es algo más común, llegando los pacientes a la edad adulta. En estos
pacientes es posible inducir la actividad de la enzima mediante la administración de fenobarbital a estos
pacientes, disminuyendo así la hiperbilirrubinemia.
HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA
La presencia de hiperbilirrubinemia conjugada aislada, sin alteración en otras enzimas hepáticas es una
situación muy rara en la práctica clínica diaria. Se encuentra fundamental- mente en dos síndromes
genéticos, el síndrome de Rotor y el de Dubin-Johnson. En ambos casos presentan una ictericiaindolora
en la edad adulta. En el primero parece que hay una alteración en el almacenamiento hepático de
bilirrubina, mientras que en el segundo parece deberse a una alteración en la excreción de bilirrubina en los
conductos biliares. La distinción entre ambos síndromes, aunque es posible, es innecesaria debido a su
evolución benigna
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La positividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, del anticuerpo frente al virus de la hepatitis
C o de anticuerpos IgM frente al virus de la hepatitis A sugiere el diagnóstico de hepatitis vírica. En estos
casos generalmente hay una citolisis notable, especialmente en las formas de hepatitis aguda colestásica.
También tiene interés la determinación del tiempo de protrombina. Si persiste disminuido a pesar de la
administración parenteral de vitamina K apoya el diagnóstico de insuficiencia hepatocelular. Los niveles
elevados de alfa-1-fetoproteína indican casi con toda seguridad que la colestasis se debe a un carcinoma
hepatocelular.
Las determinaciones inmunológicas también tienen interés para establecer la etiología de la colestasis. En
este sentido deben considerarse los anticuerpos antimitocondriales (AMA) M2, los anticuerpos antinucleares
(ANA), especialmente si tienen un patrón anular alrededor del núcleo, y los anticuerpos anticitoplasma de los
neutrófilos (ANCA). También tiene interés la determinación de las inmunoglobulinas, especialmente para el
diagnóstico de la cirrosis biliar primaria (CBP) y de formas colestásicas de hepatitis autoinmune.
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Algoritmo diagnóstico ante la ictericia obstructiva.
CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; CTPH: colangiografía transparieto hepática; FA:
fosfatasa alcalina; GGT: glutamiltransferasa.
6.-DETECCIÓN FIBROSIS HEPÁTICA
La determinación del estadio de fibrosis afecta de forma crucial a la identificación de la progresión de la
enfermedad hepática, a su pronóstico y a la toma de decisiones terapéuticas. La biopsia hepática ha sido
el único método y el más útil para determinar el grado de fibrosis hepática, aunque presenta limitaciones
bien conocidas, asociadas fundamentalmente a su invasividad. En los últimos años, se han
desarrollado métodos alternativos no invasivos,que incluyen técnicas de imagen como la elastometría
transitoria, y pruebas basadas en la determinación sérica de marcadores biológicos.
Concepto: la fibrosis hepática consiste en el depósito de colágeno y otras proteínas en la matriz extracelular
(MEC) del parénquima hepático. Se trata de un proceso reactivo puesto en marcha ante distintos tipos de
agresión. El depósito genera una alteración de la arquitectura hepática cuya expresión más severa es la
cirrosis, caracterizada por la formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración estructuralmente
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anormales.
Prevalencia: en la población general, varía según la fuente consultada, situándose entre el 2,5 % y el 7,5 %.
Está bien establecido que dicha prevalencia aumenta con la edad.
Etiología: las causas más frecuentes son la enfermedad por hígado graso no alcohólico, la hepatopatía
alcohólica, la hepatitis crónica por virus C, la hepatitis crónica por virus B y la cirrosis biliar primaría.
Fibrogénesis hepática: ante un daño hepático agudo los hepatocitos se regeneran y sustituyen al tejido
necrótico restableciendo la arquitectura hepática normal. El colágeno no fibrilar que se deposita en la matriz
extracelular (MEC) constituye un sostén para dichos hepatocitos, contribuyendo a mantener la arquitectura
hepática. Si la agresión se mantiene en el tiempo, disminuye la capacidad de regeneración de los hepatocitos
y son sustituidos por distintas proteínas (colágeno fibrilar, fibronectina y glusosaminoglicanos) que se
depositan de forma desorganizada en la MEC. Las células estrelladas hepáticas (HSC), juegan un papel
central en el hígado fibrótico. En las hepatopatías crónicas, dichas células adquieren características
(contractilidad, secreción de citocinas proinflamatorias y de proteínas de la MEC) que son propias de los
miofibroblastos. Esta misma transformación puede presentarse en otros tipos celulares (fibroblastos portales,
fibrocitos…). La contribución en mayor o menor medida de estos tipos celulares depende de las distintas
etiologías de la fibrogenesis. Durante dicho proceso los hepatocitos dañados liberan especies reactivas de
oxigeno (ROS) y otros mediadores que inducen el reclutamiento de células inflamatorias (linfocitos,
polimorfonucleares) que van a activar a las células estrelladas hepáticas (HSC). A este proceso también
contribuyen las células de Kupffer y los macrófagos liberando citosinas y ROS. La activación de las HSC
depende de una serie de sustancias promotoras entre las que destacan diversos factores de crecimiento
(TGF-β y PDGF), sustancias vasoactivas (trombina, angiotensina II, endotelina-1), citocinas (MCP-1) y
adipocinas (leptina). De forma inversa, distintas citocinas (IFN-α, IGF, adiponectina) y sustancias
vasodilatadoras (óxido nítrico, relaxina) actúan como inhibidores de dicha activación. El factor de crecimiento
transformador beta (TGF-β) es el mediador más importante de la fibrogénesis. La unión del mismo a
receptores de membrana de las HSC, activa distintas cascadas intracelulares que estimulan la expresión
génica de proteínas de la matriz extracelular (MEC), en particular de los genes que codifican la síntesis de
procolágeno I y III. A su vez las HSC activas, secretan grandes cantidades de inhibidores tisulares de las
colagenasas, los cuales también favorecen el proceso de fibrogénesis. Según recientes publicaciones, este
proceso es potencialmente reversible si se modifica la interacción entre MEC y HSC favoreciendo un aumento
de actividad de las colagenasas, degradación de la matriz extracelular y apoptosis de dichas células. Por
tanto, parece evidente que eliminando el agente causal se va a favorecer la regresión de la fibrosis hepática.
El mecanismo que provoca dicha regresión y el grado en que se produce no se conoce con exactitud, aunque
es limitado ya que los cambios que se producen en las fases más avanzadas de la fibrogénesis no son
fácilmente reversibles.
Clasificación: actualmente la escala más utilizada para el estadiaje de la fibrosis hepática es
la METAVIR que distingue 5 estadios (F0 ausencia de fibrosis; F1 fibrosis portal; F2 fibrosis periportal;
F3 septos de fibrosis; F4 cirrosis).
6.1 INTRODUCCIÓN
La enfermedad hepática crónica es actualmente una causa principal de hospitalización y mortalidad en los
pacientes que presentan coinfección por VIH y VHC o VHB, especialmente en aquellos con alto grado de
inmunosupresión (1-3). En algunos países, hasta el 50% de los pacientes con VIH presentan
coinfección por el VHC y aproximadamente entre el 5% y el 7% coinfección por el VHB (4,5).
La fibrosis se produce como consecuencia de la excesiva respuesta curativa del hígado y se caracteriza
por la acumulación anormal de matriz extracelular, fundamentalmente colágeno, lo que da lugar a la
desorganización de la arquitectura normal del tejido hepático y, por consiguiente, a la pérdida de su
función. La medición precisa del grado la fibrosis resulta necesaria para determinar la progresión
de la enfermedad hepática, efectuar un pronóstico y tomar decisiones terapéuticas. Dichas
mediciones son especialmente útiles en pacientes con infección concomitante por VIH/VHC, no solo
porque la fibrosis progresa más rápidamente en pacientes con coinfección y porque la respuesta
global a la terapia anti-VHC es más débil en esta población, sino también por las posibles
interacciones entre los fármacos antiretrovirales y los fármacos anti VHC (6-9).
La biopsia hepática es el método de referencia para determinar el grado de fibrosis hepática y ha sido
recomendada extensamente para evaluar la necesidad de tratar a los pacientes con coinfección (5). No
obstante, entre las limitaciones de la biopsia hepática se encuentran su naturaleza invasiva y sus posibles
complicaciones, el tamaño inadecuado de la biopsia, la variabilidad de su lectura intra e interobservador,
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la fragmentación tisular, el elevado coste, y la baja aceptación que presenta en la mayoría de los
pacientes (10-12). Estas limitaciones han dado lugar al desarrollo de procedimientos no invasivos para
determinar los diferentes estadios de fibrosis hepática. Estos procedimientos se dividen en dos
categorías: los métodos de imagen como la elastometría transitoria (13) y las pruebas basadas en la
determinación sérica de marcadores biológicos (14). Las posibles ventajas de estos métodos no invasivos
incluyen que son mejor tolerados por los pacientes y más fáciles para los clínicos, pueden repetirse de
forma periódica y son menos costosos.
Sin embargo, estas nuevas técnicas diagnósticas no invasivas carecen de indicaciones claras para su
utilización en el manejo clínico de los pacientes con coinfección por VIH y virus hepatotropos y
requieren recomendaciones para optimizar su aplicación en diversos escenarios clínicos.
La Fundación FIT es una organización sin ánimo de lucro cuyo objetivo principal es difundir entre las
ONG´s que trabajan en el ámbito del VIH/SIDA, los avances médicos relacionados con el diagnóstico y el
tratamiento antirretroviral y el de otras patologías relacionadas. Recientemente, la F. FIT organizó una
reunión multidisciplinar, a la que asistieron especialistas con amplia experiencia en el tratamiento de los
pacientes con coinfección por VIH/VHC/VHB (especialistas en HIV, hepatólogos, patólogos y
representantes de la comunidad), con el principal objetivo de establecer recomendaciones que permitieran
optimizar el uso clínico de nuevos métodos de diagnóstico y clasificación del grado de fibrosis
hepática en pacientes coinfec- tados: VIH/VHC o VIH/VHB. El presente documento resume las
conclusiones de la reunión.
6.2 IMPORTANCIA DE LA DETERMINACIÓN DE LOS ESTADIOS DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
En los pacientes que padecen tanto infección por VHC como coinfección por VIH, conocer el estadiio de
la fibrosis hepática ayuda a:
- Establecer el grado de progresión de la enfermedad hepática y también permite:
- Efectuar un control más dirigido de la enfermedad hepática por medio, tanto de la fibrogastroscopia
periódica para la detección de várices gastroesofágicas, como de procedimientos de imagen para el
cribado del carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis.
- Determinar la urgencia para iniciar el tratamiento de la hepatitis C, predecir la respuesta terapéutica,
y, en pacientes con fibrosis hepática leve o avanzada, la clasificación también proporciona información
longitudinal.
- Como resultado de la mayor prevalencia de hepatotoxicidad grave en pacientes con fibrosis hepática
avanzada, la clasificación de la fibrosis en pacientes con infección VIH/VHC concomitante ayuda también a
seleccionar la terapia antirretroviral.
La utilidad de determinar los estadios de la fibrosis hepática ha sido cuestionada a la hora de decidir la
urgencia para iniciar el tratamiento con peginterferón y rivabirina, debido al desarrollo de nuevos
fármacos para el VHC como los inhibidores de la polimerasa o los inhibido- res de la proteasa del VHC.
Aunque estos nuevos fármacos inhiben la replicación del VHC, no han sido estudiados aún en pacientes con
coinfección por VIH y se desconocen sus interacciones con los antirretrovirales.
En resumen, la clasificación de la fibrosis hepática se considera de importancia fundamental. El estadio de
la fibrosis proporciona al médico información importante para tomar decisiones terapéuticas junto con
otros aspectos en el manejo de la enfermedad. Conocer el grado de fibrosis hepática constituye el
mejor factor de predicción pronóstico de enfermedad hepática, así como un criterio útil para determinar la
idoneidad de la indicación de la terapia antivírica.
6.3 DIAGNÓSTICO
6.3.1 BIOPSIA HEPÁTICA
La biopsia hepática es un procedimiento quirúrgico que consiste en obtener un pequeño frag- mento de
tejido hepático para ser analizado por un histopatólogo. La biopsia hepática ha sido considerada el
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método de referencia para determinar la gravedad de las lesiones hepáticas ocasionadas por el VHC o el
VHB. No obstante, es una técnica invasiva que posee contraindicaciones y limitaciones bien establecidas
(15).
Los efectos adversos más frecuentes de la biopsia hepática son: dolor en el 30% (20% modera- do, y dolor
intenso que requiere opiáceos o analgésicos intravenosos en el 3%) y síndrome vasovagal en el 2%.
Otros efectos adversos más infrecuentes
incluyen
complicaciones
graves como hemoperitoneo,
neumotórax, peritonitis biliar y punción de víscera hueca en el 0,57%. Más del 90% de dichas
complicaciones aparecen a las 2 a 24 horas. Aunque la mortalidad está disminuyendo, no es despreciable,
puesto que tiene lugar en 1 de 10.000 a 12.000 procedimientos (16).
Aparte de medir la fibrosis, la biopsia hepática es el único método que proporciona información de la
actividad necrótica e inflamatoria así como de la esteatosis (hígado graso). Además, la biopsia
también es el único método que puede identificar causas concomitantes de enfermedad hepática. La
utilidad de determinar el grado de inflamación y necrosis se basa en la correlación con la progresión
de la fibrosis, como lo determinan las unidades de fibrosis por año. Si la biopsia hepática muestra
necro-inflamación leve, entonces la progresión de la fibrosis en los 5 años siguientes será baja (17).
Aunque la biopsia hepática
inconvenientes principales son:
proporciona
una medición
directa
de
la
fibrosis
hepática,
sus
- Los errores en la toma de la muestra: varios estudios demuestran la variabilidad de los resultados en
función del tamaño de la muestra (cono) que se toma en la biopsia (12, 18)
- La variabilidad inter e intraobservador: algunos estudios han mostrado diferencias significativas en la
lectura de las biopsias hepáticas realizadas por patólogos independientes.
En conclusión, la biopsia hepática es el método de elección para el diagnóstico de la fibrosis hepática y
para comparar la efectividad diagnóstica de los métodos no invasivos. Las desventajas principales de
la biopsia hepática son su morbilidad asociada y su baja aceptación por parte de los pacientes. Aunque la
biopsia hepática puede proporcionar información histológica adicional, estos hallazgos generalmente tienen
poco impacto en el manejo clínico de los pacientes.
6.3.2 Técnicas de imagen
Ultrasonografía y Elastografía: la utilidad de la ecografía convencional es muy limitada.
La eco-Doppler correlaciona la velocidad de flujo en los vasos hepáticos con el grado de fibrosis. La
elastografía de transición (ET) o “elastografía por pulso unidimensional” (Fibroscan) ® mide el grado de
rigidez o elasticidad de un tejido. El resultado se expresa en kilopascal (kPa). El parénquima hepático
evaluado es 100 veces superior que la biopsia. Es una técnica no invasiva, rápida y sencilla. Es menos eficaz
en pacientes obesos, con ascitis y con espacios intercostales estrechos. Posee relativa escasa capacidad
para discriminar entre F1 y F2-F3
Análisis óptico de imágenes de tomografía computarizada (Fibro-Tac): software que aplicando imágenes
de tomografía computarizada de hígado, sin contraste, dibuja un mapa de la distribución de la fibrosis a lo
largo del hígado y calcula la media ponderada. La correlación con la fibrosis es mayor cuando la distribución
de la misma es homogénea (aunque en la mayoría de los casos no es homogénea).
Resonancia magnética espectroscópica: ustiliza fósforo-31 y permite detectar concentraciones de
metabolitos activos (cociente fosfomonoéster/fosfodiéster) que se correlacionan con el estadio de la fibrosis
hepática. Resultados no validados en estudios posteriores.
Otras técnicas de imagen pendientes de validar: cabe destacar la Resonancia Magnética Elastográfica en
la que, los resultados publicados muestran una excelente fiabilidad diagnóstica para identificar pacientes
tanto con fibrosis significativa (F2-F4) cirrosis (F4) y enfermedad grasa del hígado. Parece una técnica
excelente sobre todo para pacientes en los que la elastografía de transición (ET) no se pueda realizar.
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6.3.3 MARCADORES SÉRICOS DE FIBROSIS HEPÁTICA
Los biomarcadores séricos son parámetros que nos dan información sobre el estado de fibrosis hepática.
Tratan de establecer cual es el estado de fibrosis y de actividad inflamatoria equivalente a la información
que suministra la biopsia hepática.
Las características ideales de un biomarcador sérico de fibrosis hepática que se pueda utilizar como
alternativa a la biopsia hepática deberían incluir:
- Ser específico del hígado,
- Fácil de realizar,
- Que se vea influido mínimamente por alteraciónes en la excreción urinaria y biliar.
Estos marcadores ideales también deberían reflejar:
- La fibrosis en todos los tipos de enfermedad hepática crónica,
- Presentar una buena correlación con el contenido de la matriz extracelular (MEC),
- Ser lo suficientemente sensibles para discriminar entre los diferentes estadios
hepatitis crónica a cirrosis y
- Reflejar la respuesta al tratamiento antifibrótico .
de
fibrosis desde
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Aunque por el momento no existe el biomarcador ideal en solitario, existe un gran número de biomarcadores
sometidos a estudio. Los biomarcadores han sido clasificados en directos e indirectos. Los directos están
directamente relacionados con las modificaciones del recambio de la MEC que ocurren en la fibrogénesis o
involucrados en el propio mecanismo fibrogénico. Algunos de ellos son fragmentos de los componentes de la
MEC producidos por las células hepáticas estrelladas (HSC), que son las principales responsables
de la fibrosis hepática, durante el proceso del remodelado de la MEC. Otros son enzimas relacionadas con el
proceso de síntesis-degradación de la MEC o mediadores del proceso fibrogénico.
Los marcadores indirectos incluyen moléculas liberadas en sangre debido a la inflamación y al da˜no hepático
y moléculas sintetizadas o metabolizadas por el hígado. Marcadores que se ven alterados debido a la
afectación hepática, como por ejemplo las transaminasas, el recuento de plaquetas, etc.. Estos marcadores,
que reflejan la alteración hepática pero no están directamente relacionados con la dinámica de la MEC, se
suelen emplear para calcular índices de fibrosis
Actualmente se utilizan dos tipos de marcadores séricos de fibrosis hepática:
- (a) Marcadores indirectos que reflejan alteraciones de la función hepática pero que no reflejan
directamente el metabolismo de la matriz extracelular (MEC), como el recuento de plaquetas, estudios
de coagulación y evaluación de aminotransferasas (Tabla 1).
- (b) Marcadores directos que reflejan cambios cualitativos y cuantitativos en las macromoléculas de la
MEC, algunos de los cuales reflejan fibrogénesis y otros fibrolisis (Tabla 2).
Hasta la fecha, la utilidad de los marcadores séricos ha sido analizada fundamentalmente en pacientes
monoinfectados por el virus de la hepatitis C y han recibido menor atención por parte de los clínicos
que tratan la población con coinfección por el VIH/VHC o VIH/VHB.
(a) Marcadores séricos indirectos
Estos marcadores no se relacionan directamente con la fisiopatología de la producción o degradación
de colágeno en el hígado, sino que reflejan las consecuencias del depósito de fibra en el órgano. Los
marcadores indirectos son los más utilizados en la práctica clínica diaria, ya que su determinación es rutinaria
en los laboratorios y el cálculo de los índices se puede realizar de forma sencilla desde los sistemas
informáticos de los laboratorios.
1.- Índice de Forns
Este índice es un modelo matemático simple que predice qué pacientes con hepatitis C no tienen fibrosis, y
así evitar una biopsia hepática. Se calcula mediante un sistema de puntuación combinando: la edad,
niveles séricos de colesterol total, GGT y recuento de plaquetas. Este índice predice de forma precisa la
ausencia de fibrosis significativa y podría hacer innecesarias las biopsias hepáticas en más de un
tercio de los pacientes con hepatitis C crónica (20). Además, el índice de Forns ha sido validado en
pacientes coinfectados VIH/VHC (21), aunque un estudio reciente que incluyó 272 pacientes con coinfección, realizado en un solo centro, mostró que el índice de Forns fue menos preciso para identificar fibrosis
significativa (22).
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Un resultado inferior a 4.2 clasifica a los pacientes con fibrosis no significativa (F0-F1) con un área bajo la
curva (AUROC) de 0,81. Este método podría descartar la presencia de fibrosis significativa (F2-F3-F4) con un
96 % de seguridad cuando la puntuación es menor de 4,2 y por tanto evitaría l realización de una biopsia
hepática percutánea en más de un tercio de los pacientes con hepatitis crónica, mientras que un resultado
superior a 6,9 confirma la presencia de fibrosis avanzada. En una validación externa, el área bajo la curva
(AUROC) obtenida fue de 0,78 y un valor predictivo negativo de presencia de fibrosis de entre 78 % y el 89
%.
Existen varios factores, aparte de la fibrosis, que pueden alterar los resultados del índice. Por ejemplo, la
concentración de colesterol puede variar según el genotipo del VHC que se tenga, es por lo tanto un modelo
genotipo dependiente. Los niveles de GGT y de otras enzimas hepáticas tienden a ser más elevados en
hombres que en mujeres. El nivel de plaquetas no está bien estandarizado entre los distintos laboratorios.
Como casi todas las mediciones varían a lo largo del tiempo, algunos autores han sugerido realizar un
promedio de tres o más resultados en un plazo de 4 a 6 meses para obtener una puntuación del índice más
precisa que si se utiliza una sola medición. Por otro lado, el valor de este índice, junto con la viremia, puede
estimar la probabilidad de respuesta al tratamiento.
2.- Fibrotest
Este índice se calcula combinando 5 marcadores bioquímicos indirectos de fibrosis ajustados a la edad y el
sexo. Estos marcadores se asocian con activación de las células estelares. Las células estelares hepáticas
son las principales células fibrogénicas del hígado. Actualmente las principales estrategias terapéuticas
para prevenir o revertir la fibrosis del hígado se basan en inhibirla activación o proliferación de las células
estela- res, o bien en inducir la apoptosis de las células activadas.
El Fibrotest es un índice de fibrosis hepática que precisa de los siguientes parámetros: niveles séricos de
alfa2 macroglobulina, alfa2 globulina (o haptoglobina), gammaglobulina, apolipoproteina A1, GGT, y
bilirrubina total (23). Los resultados de cada prueba son formulados para determinar tres categorías de
fibrosis: fibrosis leve (METAVIR F0-F1), fibrosis significativa (METAVIR F2-F4), y fibrosis indeterminada.
En general, el fibrotest identifica correctamente la enfermedad hepática, bien leve o grave, en el 46% de los
pacientes.
Aunque la puntuación del Fibrotest ha sido validada en cohortes de pacientes con hepatitis C, no se han
observado resultados concordantes en todos los estudios (24).
El Fibrotest ha sido evaluado en la población con coinfección por VIH/VHC. En los pacientes con coinfección VIH/VHC, el Fibrotest predice de forma precisa la fibrosis significativa, y, según los algunos
autores, podría reducir de forma notable la necesidad de biopsia hepática (25).
Utilizando un valor de corte de 0,3 el FibroTest es capaz de predecir la fibrosis estadío F2-F4 con una
sensibilidad y especificidad del 77 %.
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El uso de las cinco variables del FibroTest junto con la concentración de ALT, proporciona un índice
combinado denominado ActiTest que permite predecir la existencia de actividad inflamatoria junto con
fibrosis
3.- APRI
El test APRI hace referencia al índice de la relación de la aspartato aminotransferasa (AST) y de las
plaquetas (26). Basado en el hecho que la fibrosis progresiva se asocia con disminución de la eliminación
de AST y trombocitopenia En pacientes con hepatitis crónica C, el test de APRI puede identificar con un
alto grado de precisión tanto fibrosis significativa como cirrosis. El test de APRI ha sido validado por grupos
independientes en pacientes coinfectados (21,27-32).
Este modelo alcanzó un AUROC de 0,83 que descendió a 0,74 en validaciones externas posteriores.
Predice con un alto grado de precisión tanto la fibrosis como la cirrosis. Puede excluir aquellos pacientes con
o sin fibrosis significativa con un VPN del 86 % (APRI < 0,5) y 98 % (APRI >1,5) respectivamente.
4.- FIB-4
Se desarrolló un índice sencillo que incluye la edad, los niveles de AST, ALT, y el recuento plaquetario. El
FIB-4 puede predecir de forma precisa la fibrosis hepática y puede reducir la necesidad de biopsia hepática
en la mayoría de los pacientes con co-infección por VIH/VHC. La prueba, no obstante, no ha sido validada
para predecir F2, un valor de punto de corte para fibrosis hepática con utilidad clínica significativa (28).
5.- HGM1 y HGM2
El HGM1 y el HGM2, son dos simples índices de diagnóstico de la fibrosis hepática, basados en datos de
laboratorio de rutina El HGM-1 se basa en el recuento plaquetario, cifras de AST, y glucosa sérica en
ayunas. El HGM-2 se basa en el recuento plaquetario, INR, Fosfatasa Alcalina (FA), y AST (34). En pacientes
con coinfección VIH/VHC, algunos autores han confirmado que el HGM-2 predice de forma precisa la
fibrosis avanzada, pero el HGM-1 resulta menos preci- so a la hora de predecir la ausencia de fibrosis
significativa. El HGM-1 y HGM-2 han sido comparados de forma favorable con los resulta dos de los
índices Forns, APRI y FIB-4.
6.- Relación AST/ALT: el índice normal de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa
(ALT) es de aproximadamente 0,8. El aumento de dicho índice se correlaciona con la progresión de la
fibrosis. Según algunos trabajos el 75 % de los pacientes con un cociente superior a 1 presentan cirrosis
hepática. No obstante, otros autores no han podido confirmar estos hallazgos.
7.- Resistencia a la insulina: Se ha relacionado con una progresión de la fibrosis hepática. El
índice Sydney incluye resistencia a la insulina, edad, consumo de alcohol, AST y colesterol. Un valor inferior
a 0,2 en dicho índice presenta un VPN de fibrosis significativa de 93 %.
El AUROC mide la efectividad de estos tests, confrontada con el actual patrón de oro que es la biopsia
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hepática. En el caso de que fuese un test perfecto el AUROC tendría valor de 1.
8.- AST/PTL Ratio Index
El AST/PTL Ratio Index (APRI) es el cociente entre la AST y el recuento de plaquetas (PTL). Es un índice
sencillo, pero es de los más estudiados y obtiene buenos resultados en muchos estudios. Ha sido validado
como marcador de fibrosis hepática en pacientes monoinfectados con hepatitis C (VHC) y en coinfectados
VIH/VHC35. El valor del APRI se eleva en fibrosis debido al aumento sérico de AST y a la trombocitopenia.
La fórmula varía según se aplique a hombres o a mujeres dado que el ULN es diferente según el género.
Para diagnosticar cirrosis (E4) obtiene buenos valores de AUROC (área bajo la curva). En un metaanálisis
de 22 estudios (n = 4.266) también obtenía buenos resultados, la mayor fortaleza del APRI, según este
estudio, era que excluía la cirrosis (E4) con un elevado valor predictivo negativo (VPN 91-94%)36 aunque
existen discrepancias con los resultados de otos autores. Para discriminar fibrosis significativa (E ≥ 2)
también obtiene buenos resultados. En el metaanálisis de Shaheen et al.36 el AUROC era más modesto,
siendo todavía inferior en el estudio de Yung-Yu et al
9.-FibroIndex
El FibroIndex fue desarrollado por Koda et al. para evaluar la fibrosis en hepatitis crónica por VHC. Se
calcula a partir de: PTL, AST y gammaglobulinas. Según Halfon et al. Tiene una eficacia diagnóstica menor
que la de otros índices como APRI, índice Forns o el FibroTest®
10.- AP index
El AP index se basa en la suma de la puntación asignada según la edad y PTL. Obtiene valores entre 0-10.
Es un índice muy sencillo para predecir lesiones histológicas en pacientes con hepatitis C. Fue dise˜nado a
partir de 500 pacientes crónicos sin tratamiento, y sin coinfección con hepatitis B ni A. Se validó con una
población de 120 pacientes
11.- Pohl score
El Pohl score es un índice dicotómico (positivo/negativo) que se basa en la ratio AST/ALT y PTL y fue
diseñado para diagnosticar cirrosis y fibrosis avanzada (≥ E3) en un estudio con 211 pacientes con VHC.
Según sus autores obtenía una sensibilidad del 41,2% y especificidad del 99,1%
12.- Cirrhosis Discriminant Score
El cirrhosis discriminant score (CDS) fue creado para diagnosticar cirrosis en pacientes con evidencia de
hepatitis crónica C. Está basado en la suma de la puntuación de tres parámetros: PTL, la ratio de
transaminasas (ALT/AST) y la ratio normalizada internacional del tiempo de protrombina (INR).
Obtiene valores desde 0 hasta 11. Según sus autores el CDS es útil para confirmar cirrosis ya que pacientes
con un punto de corte de CDS ≥ 7 tienen una probabilidad muy alta de cirrosis, con una especificidad del
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98%
13.- Model 3
El Model 3, al igual que el CDS, combina PTL, la ratio ALT/AST y el INR pero en una fórmula diseñada con
un análisis de regresión logística. También se desarrolló para diagnosticar cirrosis. Se dise˜nó a partir de una
cohorte de 783 pacientes, y se validó en 358 pacientes con hepatitis crónica C en tratamiento que
participaban en un ensayo clínico conocido como Hepatitis Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis
14.- Göteborg University Cirrhosis Index
El Göteborg University Cirrhosis Index se diseñó a partir de una regresión logística que seleccionó los tres
parámetros, AST, PTL e INR, como fuertemente correlacionados con la fibrosis hepática. Se realizó a partir
del suero de 179 pacientes con hepatitis C crónica y la BH fue evaluada con el sistema Ishak. Los autores
obtuvieron valores del AUROC, sensibilidad y especificidad, ligeramente superiores a los del APRI, para
diagnosticar cirrosis y fibrosis avanzada
15.- Fibrosis Index
El Fibrosis Index (FI) es un índice sencillo de calcular que tiene como parámetros PTL y la albúmina sérica,
biomarcadores seleccionados por regresión logística múltiple. El FI se diseñó con 368 pacientes con
hepatitis crónica C para la cohorte de estimación y 249 para la de validación. Según sus autores el FI se
correlacionaba bien con los estadios de fibrosis en la cohorte inicial y en la de validación, obteniendo buenos
valores de sensibilidad y especificidad para predecir fibrosis y cirrosis
16.- Fibrosis-Cirrhosis Index
El Fibrosis-Cirrhosis Index (FCI) se basa en la fosfatasa alcalina (ALP), la bilirrubina (Bb), albúmina sérica y
PTL. El estudio en el que se diseñó el FCI se realizó en 157 pacientes infectados con VHC y se
determinaron además los valores de los índices AAR, APRI, FI y FIB-4. Según sus autores, el FCI predecía
de forma fiable la fibrosis en pacientes infectados con VHC y era más eficiente que los otros índices
mencionados
17.- FIBROSpect II®
El FIBROSpect II® es un test patentado que combina HA, TIMP-1 y alfa 2 macroglobulina. Este test fue
diseñado para diferenciar fibrosis leve (METAVIR E0-1) de fibrosis severa (METAVIR E2-4) y se ha
estudiado en cohortes de pacientes con hepatitis crónica C
18.- Enhanced Liver Fibrosis®
Enhanced Liver Fibrosis (ELF)® es un test patentado que deriva del Original European Liver Fibrosis,
diseñado para el diagnóstico de enfermedades hepáticas. El ELF®, diseñado para pacientes con hepatitis C,
usa biomarcadores directos: TIMP-1, HA, y el PIIINP. Este índice muestra buena fiabilidad diagnóstica en la
detección de fibrosis significativa y avanzada según Parkes et al.. En el metaanálisis de Xie et al.57 (n =
1826) ELF obtiene valores de AUROC mayores de 0,8 para discriminar fibrosis significativa, avanzada y
cirrosisen pacientes de diferente etiología, entre ellas VHC. Según el estudio de Carrión et al. en pacientes
con VHC y sometidos a trasplante hepático en el que también estudiaban TIMP-1, HA, y el PIIINP, concluían
que estos eran capaces de discriminar entre pacientes con recurrencia del VHC leve o moderada a los 6
meses de la operación.
19.-FibroMeter®
El FibroMeter® tiene en cuenta los siguientes parámetros sanguíneos: PTL, índice de protrombina, AST,
alfa-2 macroglobulina, HA, urea sérica, y edad.
20.-HepaScore®
El HepaScore® combina las siguientes variables: edad, género, Bb, GGT, HA, y alfa 2 macroglobulina; el
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modelo fue validado en 104 pacientes. En una cohorte de 512 pacientes el HepaScore® mostraba buenos
resultados para predecir la fibrosis significativa (E ≥ 2)
(b) Algoritmos para el diagnóstico de fibrosis hepática
Recientemente se han desarrollado algoritmos para el diagnostico de fibrosis hepática en estudios
multicéntricos con un gran número de pacientes. Estos algoritmos combinan diferentes índices o pruebas de
imagen de manera secuencial o en paralelo para mejorar la sensibilidad y la especificidad, aumentando así
el rendimiento diagnóstico de las pruebas no invasivas.
El algoritmo de Leroy
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Es un algoritmo para la detección de fibrosis significativa (E ≥ 2) que consiste en el uso simultáneo, en
paralelo, de APRI, FibroTest® y la biopsia hepática. Está basado en la concordancia entre el APRI y el
FibroTest®. Cuando la clasificación del APRI y del FibroTest® coinciden se evita la realización de la biopsia,
cuando los resultados de los índices dan valores intermedios que tienen una seguridad diagnóstica
inadecuada se tiene que realizar la biopsia hepática63.
Los algoritmos de Bourliere
Bourliere et al. proponen cinco combinaciones optimizadas del FibroTest® y APRI, y estos con el Forns
index o Hepascore® para mejorar el rendimiento diagnóstico. Una de esas combinaciones llamada
FibroPaca es un algoritmo para la detección de fibrosis significativa y cirrosis basado en el uso simultáneo,
en paralelo, de APRI, Forns index, FibroTest® y la BH. Está basado en la concordancia entre el APRI, el
Forns index y el FibroTest® y limita el uso de la biopsia hepática a los casos discordantes.
El algoritmo de Castera
Este algoritmo propuesto por Castera et al. combina la elastografía de transición (FS) y el FibroTest® (FT)
como primera línea de evaluación de la fibrosis. La elastografía hepática transitoria [FibroScan® (FS),
Echosens, París, Francia] es un método que permite evaluar de forma rápida y no invasiva el grado de
rigidez hepática. El sistema FS está basado en la propagación de una onda elástica a través de los tejidos
que se relaciona de manera inversa con la fibrosis. Ha demostrado su utilidad en diferentes enfermedades
hepáticas pero tiene también limitaciones que pueden afectar a su fiabilidad como en pacientes con espacios
intercostales estrechos, alto índice de masa corporal, en hepatitis aguda o colestasis extrahepáticas. Cuando
los resultados de la FS y el FibroTest® coinciden, no es necesaria la biopsia hepática pero cuando los
resultados de ambos resultan discordantes se realiza la biopsia hepática.
ELF combinado con ARFI o FibroScan®
La combinación del test ELF®, basado en biomarcadores directos, con técnicas de imagen como Acoustic
Radiation Force Impulse o FibroScan® incrementa la eficacia diagnóstica de estos por separado, y es capaz
de diagnosticar fibrosis significativa (E ≥ 2) y cirrosis tanto en pacientes trasplantados como en
immunocompetentes. Acoustic Radiation Force Impulse es una tecnología basada en una radiación acústica
que detecta el grado de elasticidad de los tejidos.
En el estudio de Crespo et al., 2012, ARFI resultaba tan eficaz como el FibroScan® o el test ELF®.
Sequencial Algorithm for Fibrosis Evaluation
Otros autores, proponen un algoritmo donde combinan APRI, Forns index y FibroTest® para reducir la
necesidad de biopsia hepática, en pacientes VHC, en un 50-70%.
Más adelante estos mismos autores han combinado APRI con FibroTest® y han validado este método
conocido como Sequencial Algorithm for Fibrosis Evaluation en una cohorte de pacientes de hepatitis C (n =
2035). En Sequencial Algorithm for Fibrosis Evaluation se usa el APRI como primera línea seguido del
FibroTest® y la biopsia hepática para los casos sin clasificar
(b) Marcadores séricos directos de fibrosis hepática
En la anterior Tabla 2 se mencionan los marcadores directos de recambio de matriz extracelular (MEC)
utilizados con mayor frecuencia. Ninguno de ellos es específico para el hígado y todos se ven afectados
por los cambios en el metabolismo y la excreción. En la Tabla 3 se resumen las características de
estos marcadores individuales
Los marcadores séricos directos son reflejo de los cambios cualitativos y cuantitativos que sufre la MEC
durante el proceso de fibrosis. Se pueden dividir en:
1. Componentes de la MEC: ácido hialurónico (AH), laminina, elastina, fibronectina, peptido amino terminal
del procolágeno III (PIIINP), procolágeno I, colágeno IV.
2. Enzimas reguladoras MEC:
Involucradas en la síntesis: lisil oxidasa, lisil hidroxilasa, prolil hidroxilasa
Involucradas en la degradación: metaloproteinasas de la matriz (MMP) e inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas de la matriz (TIMP)
Los marcadores más prometedores son el AH, PIIINP y TIMP-1
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1.- FibroSpect
En un estudio retrospectivo de cohortes de gran tamaño realizado en 696 pacientes con VHC,
McHutchinson y su grupo evaluaron el ensayo FibroSpect (35). La prueba incluye la determinación de tres
parámetros: ácido hialurónico (AH), inhibidor tisular de metaloproteinasa 1 (TIMP-1), y alfa-2
macroglobulina. Todos los pacientes pudieron ser evaluados mediante el FibroSpect sin valores
indeterminados, lo cual ya supone una ventaja. El análisis de estos tres marcadores permitió
diferenciar de forma fiable entre los pacientes con hepatitis C crónica con fibrosis moderada/grave y
aquellos que no presentaban fibro- sis o presentaban fibrosis leve, aunque no fue posible
una
delimitación precisa entre los diferentes estadios.
Inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz tipo I: las metaloproteasas presentan
inhibidores tanto inespecíficos (α 2 macroglobulina) como específicos, denominados TIMP. Se han descrito 4
tipos de estos últimos, siendo los TIMP1 inhibidores de las colagenasas que degradan el colágeno tipo III
presente en la matriz extracelular (MEC), durante la fibrosis hepática. Su nivel sérico se sitúa entre 1,5 y 2,5
ng/mL.
Los inhibidores tisulares de metaloproteasas de la matriz extracelular (TIMP) son unas proteínas secretadas
que interaccionan con las MMP y modulan su actividad y funcionamiento.
TIMP-1 controla la actividad de la mayoría de las MMP, mientras que TIMP-2 inhibe de manera específica a
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la MMP-2. El incremento de la concentración o de la actividad de inhibición de las TIMP puede disminuir la
degradación de la MEC promoviendo así la fibrosis hepática. Se ha observado la elevación de las TIMP en
enfermedades hepáticas crónicas. Los valores de MMP-9 decrecían al incrementar el estadio de fibrosis
hepática y todavía más en cirrosis, mientras que los niveles de TIMP-1 se incrementaban con la progresión
de la fibrosis. El incremento de TIMP-1 se considera que promueve la acumulación de MEC debido al
enlentecimiento de la fibrolisis. El potencial diagnóstico de TIMP-1 es alto, detecta cirrosis y fibrosis con
buena sensibilidad y especificidad.
2.- Ensayo europeo de fibrosis hepática
El Grupo Europeo de Fibrosis Hepática (ELF, por sus siglas en inglés) ha descrito un nuevo ensayo en
un estudio internacional multicéntrico de cohortes realizado en 1.021 pacientes con hepatitis C, enfermedad
hepática grasa no alcohólica, y enfermedad hepática alcohólica (36). Se desarrolló un algoritmo
utilizando la edad, los niveles séricos de AH, de un propéptido del procolágeno (PIIINP) y de un inhibidor
tisular específico de la metaloproteinasa (TIMP-1). El algoritmo logró un nivel similar de sensibilidad y
especificidad cuando se comparó con la puntuación de las lecturas de las biopsias hepáticas de los
pacientes, realizadas por 3 patólogos diferentes, proporcionando evidencia de que podría ser utilizado
con una precisión similar en diferentes ámbitos.
Peptido N amino terminal del procolágeno III: polipéptido de 42 Kda de peso molecular, que se libera
estequiométricamente durante la transformación del Procolágeno tipo III en colágeno tipo III por parte de las
HSC activadas y por los fibroblastos. Sus nivel sérico en adultos oscila entre 2,3 y 6,4 ng/mL. Su eliminación
es hepática
En la fibrogénesis la MEC pasa a ser una matriz rica en colágeno intersticial y se incrementa el contenido en
colágeno III. Este es uno de los componentes más abundantes
3.- SHASTA
En una cohorte de 95 pacientes con co-infección por VIH/VHC, se desarrolló este biomarcador utilizando:
AH, AST, y albúmina (SHASTA). Al igual que con otras pruebas de biomarcadores, el índice SHASTA
clasificó de forma precisa la fibrosis leve y avanzada .
4.- Hepascore
Hepascore es un modelo de medición de la fibrosis hepática elaborado a partir de los niveles de 4 marcadores
séricos: bilirrubina, GGT, AH y alfa 2- macroglobulina, más la edad y el sexo (37). Este índice permite diferenciar
entre fibrosis avanzada y cirrosis.
5.-Ácido hialurónico: es un glucosaminoglucano de alto peso molecular, con una estructura de unidades
disacáridas repetidas, constituidas por N-acetilglucosamina ligada al ácido D-glucorónico.
Se sintetiza por los fibroblastos, así como por otras células mesenquimales como condroblastos, osteoblastos
y células musculares lisas. Su vida media es de 2,5 a 5,5 minutos, sus niveles séricos oscilan entre 1 y 10 μg
/ dL y su aclaramiento es fundamentalmente hepático.
6.-Metaloproteasas de matriz extracelular
Las metaloproteasas de matriz extracelular (MMP) son endopeptidasas dependientes de cinc, pertenecen a
una familia de enzimas proteolíticas que median en la degradación de la MEC y la membrana basal. Las
MMP degradan el colágeno en zonas específicas, y las más estudiadas son la MMP- 2 (gelatinasa A) y la
MMP-9 (gelatinasa B). La MMP-2 es secretada por las HSC activadas y se han observado valores
aumentados de MMP-2 y su proenzima en varias enfermedades hepáticas. Esta metaloproteasa es la
responsable de la degradación del colágeno tipo IV, cuyo depósito se incrementa
en la cirrosis. La concentración de MMP-2 está incrementada en pacientes cirróticos, se cree que se eleva
por compensación para degradar el exceso de colágeno tipo IV, pero aun así el balance neto es de
sobreproducción de este colágeno. El patrón de expresión de MMP-2 y MMP-9 está alterado en fibrosis
hepática, ya que mientras MMP-2 se incrementa MMP-9 disminuye16. En otro estudio los niveles séricos de
MMP-9 se correlacionaban negativamente con la severidad histológica de la enfermedad en hepatitis crónica
por VHC17
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7.- Factor de crecimiento transformanteβ1
El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1), una citoquina pleiotrópica, resulta un componente
clave y central de la respuesta fibrogénica al daño hepático y está sobrerregulada en varias enfermedades.
TGF-β1 está directamente implicado en los mecanismos moleculares de la fibrogénesis hepática y está
fuertemente sobreexpresado en el tejido hepático fibrótico. Existe correlación entre los niveles de TGF-β1
séricos y la velocidad de progresión a fibrosis. El incremento de los niveles séricos parece debido
entre otras causas a la necrosis de los hepatocitos.
8.-Fragmento de degradación del colágeno tipo III
El fragmento de degradación del colágeno tipo III (CO3-610) se produce cuando la MMP-9 corta el colágeno
tipo III en el sitio de corte KNGETGPQGP. Durante la fibrosis se produce un desequilibrio y la producción de
colágeno tipo I y III sobrepasa su degradación. En un modelo de fibrosis inducida en ratas, los niveles séricos
y urinarios de CO3-610 se correlacionaban de manera significativa con la progresión de fibrosis. En
el estudio de Segovia-Silvestre se demostraba la correlación del CO3-610 tanto con la fibrosis hepática como
con la hipertensión portal asociada a esta.
9.-Fragmento C-terminal de la cadena α del fibrinógeno
En un reciente estudio, en pacientes con hepatitis crónica por VHC trasplantados, se analizó el perfil
proteómico por espectrometría de masas (Surface Enhanced Laser Desorption
Ionization Time Of Flight Mass Spectrometry). Se identificó el déficit del fragmento C-terminal de la cadena
α del fibrinógeno como un biomarcador temprano de fibrogénesis.
En los cultivos celulares se observó que TGF β, citoquina clave en la fibrogénesis, reducía la expresión del
mRNA del fibrinógeno por lo que TGFβ podría regular los niveles séricos de este fragmento.
10.-mRNA del CCL5
Un estudio que investigaba el perfil de expresión génica en HSC demostraba la implicación del mRNA del
CCL5, el ligando para el receptor de quimiocinas CCR5, en la regulación fibrogénesis y lo identificaba como
un biomarcador de fibrosis hepática. El tratamiento con Peg-IFN-α suprimía los niveles de mRNA CCL5 in
vivo.
Así pues, existen novedosos y prometedores biomarcadores séricos en fase de estudio. Los biomarcadores
ya conocidos tienen limitaciones que hay que tener en cuenta:
1. Reflejan la velocidad de recambio de la MEC, no solo el depósito de la MEC, y tienen tendencia a ser más
elevados cuando se asocian a mucha actividad inflamatoria.
2. No son totalmente específicos del hígado y sus niveles séricos podrían estar elevados en presencia de
inflamación u otras patologías.
3. Los niveles séricos dependen del aclaramiento, que puede estar influenciado por la disfunción de las
células endoteliales, la excreción biliar alterada o la disfunciónrenal.
4.-Utilidad: en general los marcadores directos son más sensibles que los indirectos pero al igual que estos
carecen de especificidad ya que se pueden elevar en procesos fibrogénicos de otros órganos. El Acido
Hialuronico (AH), ha mostrado correlación entre sus niveles y la severidad de la enfermedad. Sirve para
identificar el estadio F4 pero no los estadios iniciales. El PIIINP es un buen predictor de fibrosis en hepatitis C
(VHC) y marcador de respuesta al tratamiento en estos pacientes. El TIMP1 es útil para identificar la cirrosis
(F5).
Al igual que sucede con los marcadores indirectos, se han propuesto distintos algoritmos matemáticos que
combinan entre si diversos marcadores directos: ELF® (HA, PIIINP, TIMP1): propuesto por el Grupo Europeo
de Fibrosis Hepática inicialmente incluía también la edad. Este algoritmo ha demostrado su utilidad en la
identificación de la fibrosis significativa y la cirrosis en pacientes con VHC. Se puede aplicar también para
valorar la respuesta al tratamiento antiviral y para detectar precozmente (a los 6 meses) el riesgo de
desarrollar fibrosis hepática un año después de un trasplante.
FibroSpect® (HA, TIMP1, α 2 macroglobulina) útil en la diferenciación de los pacientes con fibrosis
significativa.
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Conclusiones
1.- La determinación del estadio de fibrosis es crucial la progresión de la enfermedad hepática, su pronóstico
y a la toma de decisiones terapéuticas.
2.- Las posibles ventajas de los métodos no invasivos incluyen que son mejor tolerados por lospacientes, más
fáciles de interpretar para los clínicos, pueden repetirse de forma periódica
y son menos costosos.
3.- Una de las principales limitaciones de los marcadores biológicos de fibrosis hepática es que son
determinaciones cuantitativas continuas que no necesariamente reflejan la complejidad del proceso de
fibrosis. Esto provoca que todos ellos permitan discriminar, sin dificultad, la presencia de estadios extremos
(F0 y F4) y que sin embargo en los grados intermedios exista un gran solapamiento de resultados que
dificultan la correcta discriminación entre unos estadios y otros.
4.- La mayoría de métodos basados en tests serológicos simples identifican o excluyen, con mayor o menor
fiabilidad, la presencia de una enfermedad hepática avanzada.
5.- Nuevas tecnologías como la genómica y la proteómica, pueden representar en el futuro una alternativa,
para la valoración no invasiva de la fibrosis hepática
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6.4 UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS MARCADORES SÉRICOS DE FIBROSIS HEPÁTICA: RESUMEN
Actualmente muchos índices no invasivos de fibrosis hepática tienen la misma capacidad diagnóstica, sin
embargo, no hay ningún marcador que cumpla los requerimientos del marcador sérico ideal. Estos pueden
efectivamente identificar los pacientes con enfermedad hepática avanzada pero no son tan buenos en
pacientes con enfermedad leve y no pueden discriminar de forma precisa entre distintas fases de
fibrosis. En pacientes con coinfección por VIH/VHC, estos marcadores pueden ser útiles en la evaluación
de la fibrosis. No obstante, se necesita mejorar su precisión diagnóstica antes de que puedan
suplantar por completo a la biopsia hepática. Se requieren estudios prospectivos para determinar la posible
utilidad de estos marcadores para guiar decisiones terapéuticas y realizar un seguimiento de la progresión de
la enfermedad.
Elastografía transitoria (Fibroscan®)
Consiste en una nueva técnica diagnóstica de la fibrosis hepática (FH) que utiliza una sonda que emite y
recibe ondas de ultrasonidos. La velocidad de transmisión de estos ultrasonidos a través de un medio
específico varía con la densidad y la elasticidad de dicho medio. Mediante una ecuación física, se
puede informatizar la elasticidad hepática basándose en la velocidad de la transmisión, de tal manera
que cuanto mayor es la velocidad, menor la elasticidad y mayor la rigidez del hígado (fibrosis), cualidad
opuesta a la elasticidad (38). Existe una fuerte correlación entre la rigidez y la FH. Por consiguiente,
podemos estimar el grado de fibrosis hepática basándonos en la rigidez hepática (RH) (39). Esto
constituye la base de la elastografía transitoria, un nombre que puede que no sea del todo apropiado. De
hecho, el procedimiento no obtiene una imagen, sino una medida. Por tanto, la elastometría transitoria (ET)
podría ser una denominación más apropiada.
Correlación entre la fibrosis y la rigidez hepática en pacientes con hepatitis C crónica
Varios estudios han demostrado que la determinación del grado de la rigidez hepática (RH) por medio de ET
(medida en kilopascales, KPa), se correlaciona con el estadio de fibrosis hepática en pacientes con
hepatitis crónica por el VHC (40, 41). Un punto de corte de 12,5 KPa mostró un valor predictivo positivo
(VPP) del 77% y un valor predictivo negativo (VPN) del 95%, para el diagnóstico de cirrosis.
La correlación entre rigidez y fibrosis hepática así como la efectividad de la ET en pacientes con
coinfección VIH/VHC son similares a los hallados en sujetos monoinfectados por el VHC. Para la cirrosis,
el punto de corte de 14,6 KPa arrojó un VPP del 86% y un VPN del 94% (Figura 1) (42).
La mayor limitación de la ET es su relativa escasa capacidad para discriminar entre fibrosis hepática
leve (F1) y moderada-avanzada (F2- F3). Este es un aspecto importante, ya que las decisiones
terapéuticas en los pacientes con F1 suelen ser diferentes a las de los pacientes con F2-F3. Utilizando 7,2
KPa como punto de corte, el 24% de los pacientes con menor rigidez, y por tanto, clasificados como
F0-F1, muestran FH≥F2 en la biopsia. El 8% de los sujetos anteriores tiene, en realidad, F3 (42). En caso de
que esta cifra se use para seleccionar pacientes para el tratamiento anti-VHC, un porcentaje impor- tante
de sujetos con fibrosis hepática moderada a grave permanecerán sin tratar. Además, el
17% de los pacientes con FH≥7,2 el KPa muestra F0 ó F1 en la biopsia (42).
Uso de ET para determinar una terapia anti VHC para pacientes con coinfección por VIH
En los pacientes coinfectados VIH/VHC, es una práctica habitual recomendar el tratamiento de la hepatitis C a
los que muestran una FH≥F2. Esta recomendación se incluye en algunas guías inter- nacionales,
especialmente en los pacientes con factores que predictivos de peor respuesta, como el genotipo 1,
genotipo 4, o aquellos con cifras plasmáticas elevadas de carga viral del VHC (43,44). Por tanto, es crucial
conocer si un paciente tiene una FH≥F2.
Dadas las limitaciones de la ET comentadas anteriormente, se han realizado investigaciónes para
establecer nuevos puntos de corte que permitan una identificación más fiable de al menos una parte
importante de pacientes con un grado de fibrosis hepática que recomiende no posponer el tratamiento de la
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hepatitis C. Con este objetivo se ha estudiado a 197 pacientes en los que se realizó ET y biopsia hepática
con un intervalo de separación de menos de 1 año. En sujetos con RH≥9 KPa pudo prescribirse
tratamiento anti VHC, pero ningún paciente sin FH recibiría tratamiento. En aquellos con un RH<6 KPa,
se recomendó diferir el tratamiento y realizar medidas secuenciales de RH. Por ello, no habría ningún
paciente con FH avanzada que no recibiera tratamiento. En caso de progresión de la FH, se podría detectar
la progresión mediante pruebas elastometrías subsiguientes (45).
El mayor inconveniente de estos puntos de corte es que hasta el 28% de los pacientes muestran un RH entre
6,1 KPa y 8,9 KPa, resultados que podrían considerarse indeterminados. En estos casos, para poder
tomar una decisión terapéutica, tendrían que tomarse en consideración los marca- dores sanguíneos de
fibrosis y las características virológicas del paciente –genotipo y carga virall del VHC. En última instancia,
algunos de estos pacientes requerirían una biopsia. Por consiguiente, las biopsias seguirían siendo
necesarias en el 19% de los candidatos con coinfección por VIH/VHC para decidir el tratamiento para la
hepatitis C (45).
Factores que afectan a los resultados de la ET
La obesidad es una limitación principal para realizar una ET. Debido a que la grasa subcutánea interfiere
con la propagación de las ondas de ultrasonido, es mucho más difícil poder realizar la ET de forma
eficaz en pacientes obsesos, pudiendo ser imposible realizarla en pacientes muy obesos (46,47). Es de
esperar que las mejo- ras técnicas en las pruebas solucionen este problema en el futuro. Otros factores que
reducen el éxito de la ET son la falta de experiencia del examinador y la edad del paciente, siendo la exploración más difícil en pacientes de mayor edad (46). De la misma forma, la presencia de ascitis o derrame
pleural dificulta o imposibilita la ET puesto que el líquido se interpone entre la pared torácica y el hígado.
Poco se sabe sobre los factores que influyen en la fiabilidad de las medidas obtenidas por la ET. No se ha
estudiado por ejemplo, la variabilidad intraexamen causada por la colocación de la sonda en diferentes lugares
de la pared torácica. También se desconocen los siguientes factores: variabilidad interexaminador, impacto de
la experiencia del examinador y de la presencia de esteatosis hepática. Un grado elevado de inflamación
hepática reduce la concordancia entre la ET y la biopsia (47).
Otros usos de la ET en otras enfermedades hepáticas
La ET también ha demostrado ser útil en el diagnóstico de la cirrosis causada por otras
enfermedades diferentes a la hepatitis C en paciente sin infección por VIH, etiologías que incluyen:
hepatitis B, esteatosis hepática alcohólica o no alcohólicas. Los logros del procedimiento parecen ser algo
peores en la hepatitis B, aunque siguen siendo bastante elevados (48). Quizá, en pacientes con cirrosis
alcohólica y con esteatosis hepática no alcohólica se deberían utilizar cifras más elevadas de puntos
de corte, alrededor de 20 KPa (49). Una medición de RH por medio de ET facilita algunos datos que no se
obtienen con la biopsia hepática. Se ha descrito que la RH presenta una fuerte correlación tanto con
severidad de enfermedad hepática (40) como con la presencia de hipertensión portal o presencia de
varices esofágicas (50). La ET puede, por tanto, ser útil para determinar qué pacientes tienen un mayor
riesgo de sangrado y que, consiguientemente, deberían recibir tratamiento profiláctico (51). Se ha
encontrado que un punto de corte de 21,6 KPa, puede utilizarse para seleccionar pacientes para el
cribado endoscópico de varices (52). Podríamos evitar así las exploraciones endoscó- picas de las
que no se derivan decisiones terapéuticas.
De la misma manera, es posible que las cifras de RH se asocien con riesgo de carcinoma hepatoce- lular (40),
aunque este tema requiere una mayor clarificación.
Balance de los beneficios y limitaciones de la ET
Las ventajas que ofrece la ET son:
- La ET es más representativa que la biopsia, porque explora un área hepática 100 veces mayor
que la biopsia.
- Es una técnica no invasiva, no es molesta o peligrosa para los pacientes y, por consiguiente, es bien
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tolerada y apropiada para determinaciones secuenciales.
- La ET puede utilizarse en enfermedades hepáticas distintas a la hepatitis C crónica.
- La RH proporciona información que no puede obtenerse a través de la biopsia, tales como datos sobre la
función hepática, hipertensión portal o presencia de varices esofágicas.
- La ET debería ser adecuada para controlar los cambios en la fibrosis, aunque este aspecto no ha sido
demostrado hasta la fecha.
Las limitaciones de la ET son:
- La ET no proporciona información sobre la heterogeneidad de la fibrosis en todo el hígado.
- La reproducibilidad de la ET no es absoluta, un inconveniente que comparte con la biopsia.
- A diferencia de la exploración histológica, la ET no facilita datos sobre la inflamación hepática o la
necrosis.
- La discriminación entre F1 y F2-F3 puede ser difícil con la ET
- Los resultados de la ET no son buenos en pacientes con sobrepeso.
- El equipo que se utiliza actualmente es caro, especialmente su mantenimiento, aunque presenta una
mejor relación coste efectividad que la biopsia. Hay que esperar que disminuya el coste
a medida que aparezcan nuevas alternativas a los dispositivos comercializados actualmente.
- La ET no está aún comercializada en algunos países con una amplia población de pacientes con
coinfección VIH/VHC.
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Ha sido evaluada para la detección de fibrosis hepática. Resultados preliminares han mostrado una
buena precisión (53), así como una buena correlación con el grado de disfunción hepática en un
pequeño número de pacientes con cirrosis (54). Aunque la RMN es una técnica prometedora para
estos pacientes, no se puede recomendar todavía debido a que: el número de pacientes estudiados
es demasiado pequeño, los estudios no han sido validados de forma independiente y no se han definido
los puntos de corte.
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Fibro-TAC
Recientemente, datos preliminares del análisis óptico digital de imágenes de TAC indican que esta técnica
podría ser eficaz para determinar tanto el estadio como la distribución de la fibrosis hepática en
pacientes con hepatitis C crónica. Es interesante significar que la correlación entre la fibrosis hepática y
las mediciones de Fibro-TAC es mayor en los pacientes que presentaron una distribución homogénea
de la fibrosis (55)
Recomendaciones
Con la información disponible sobre las ventajas y desventajas de la biopsia hepática frente a los
métodos alternativos (marcadores séricos, elastografía transitoria), dado el estado actual de las
terapias anti-hepatitis, se pueden establecer las siguientes recomendaciones a fin de optimizar la
indicación para el uso de dichas herramientas en diversas situaciones
clínicas que incluyen a pacientes VIH+ (Figura 2).
1. Se debe establecer el estadio de fibrosis hepática en todos los pacientes infectados por el VIH con
infección crónica por VHC o VHB. Esta evaluación inicial de la fibrosis es útil para toma decisiones
con respecto a las terapias anti-VIH y hepatitis, así como para establecer el pronóstico y otros aspectos
relacionados con el manejo clínico.
2. En pacientes con coinfección VIH/VHC, la elastografía transitoria se considera el método de elección
para la evaluación inicial y el seguimiento de la fibrosis hepática (no hay información suficiente para los
pacientes VIH+ con coinfección por VHB). Estos pacientes pueden ser clasificados de acuerdo a los
resultados obtenidos en: los que poseen una una baja probabilidad de fibrosis significativa (≤6 KPa,
equivalente a F0-F1 en la puntuación Metavir) o en los que tienen una probabilidad alta de padecer fibrosis
significativa (≥9 KPa, equivalente a F2-F4 en la puntuación Metavir). La probabili- dad de cirrosis es alta si
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se obtiene una medida ≥14 KPa.
3. Se considera indeterminada una medida de elastografía transitoria supeior a 6 KPa e inferior a 9
KPa, debiendo realizarse una evaluación adicional por otros métodos. Se considera que en esta situación
se deberían utilizar en primer lugar los marcadores séricos. Si éstos muestran una probabilidad
elevada de fibrosis significativa, no se necesitaría una evaluación adicional en ese momento. Si los
marcadores séricos muestran una probabilidad baja de padecer fibrosis significativa o arrojan
resultados indeterminados, se debería realizar una biopsia hepática para poder confirmar el grado de
fibrosis.
4. Estas recomendaciones no pretenden establecer criterios para el momento de iniciar un tratamiento
dirigido a la hepatitis crónica. El médico realizará sus decisiones terapéuticas basándose en múltiples
factores, de los cuales el grado de fibrosis hepática podría ser solo uno de ellos. El algoritmo propuesto
puede ayudar a la evaluación universal de la fibrosis, dada la posibilidad de realizar un control periódico
de los pacientes.
5. Se deberá realizar un seguimiento regular en aquellos pacientes con una probabilidad elevada de cirrosis,
basándose en métodos no invasivos, a fin de prevenir complicaciones, y el desarrollo de carcinoma
hepatocelular o para evaluar candida-tos para trasplante. En aquellos pacientes que presentan una
probabilidad baja de padecer fibrosis significativa, basándose en métodos no invasivos, se deberán realizar
evaluaciones anuales de la fibrosis hepática.
Bibliografía
Braz J. Role of hyaluronic acid and laminin as serum markers for predicting significant fibrosis in patients with
chronic hepatitis B. J Infect Dis. 2012 Jan-Feb:16 (1): 9-14.
Carrión JA. Utilidad del Fibroscan® para evaluar la fibrosis hepática. Gastroenterol Hepatol. 2009; 32(6): 415423.
Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and
liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology
2005;128: 343-50.
Castera, L., Bernard, P.H., Le Bail, B. y cols. What is the best non-invasive method for early prediction of
cirrhosis in chronic hepatitis C. Prospective comparison between Fibroscan and serum markers (Lok index,
APRI, AST/ALT ratio, platelet count and Fibrotest) (abstract). Hepatology 2007; 46: 156A.
Duarte-Rojo A, Altamirano JT, Feld JJ. Noninvasive markers of fibrosis: key concepts for improving accuracy
in daily clinical practise. Ann.Hepatol. 2012 Jul-Aug; 11(4):426-39.
Fernández- Varo, G. Marcadores serológicos de fibrosis. Gastroenterol Hepatol. 2012:35 (supl 2): 1 16.
Forns X, Ampurdanes S, Llovet JM, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis
by a simple predictive model. Hepatology 2002;36(4 Pt 1):986-92.
Odena G, Bataller R. Fibrogenésis hepática: fisiopatología. Gastroenterol Hepatol. 2012: 35 (supl 2): 3-9.
Ripoll C, Bañares R. Biopsia hepatica- Medicine 2012: 11: 677- 681.
Romera M, Castellano-Megías V, Romero-Gomez M. La resistencia a la insulina en la valoración no invasiva
de la fibrosis en pacientes con hepatitis C. Rev Esp Enferm Dig. 2005; 97 Supl 1:3ª.
Romero-Gomez M, Gomez-Gonzalez E, Madrazo A, Vera-Valencia M, Rodrigo L, PerezAlvarez R, et al. Optical analysis of computed tomogrphy images of the liver predicts fibrosis stage and
distribution in chronic hepatitis C.Hepatology.2008; 47:810-6.
Romero-Gomez M, Ramirez Martin del Campo M, Otero MA, et al. Estudio comparativo de dos modelos que
utilizan parámetros bioquímicos en el diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática en pacientes con
hepatitis C. Med Clin (Barc).2005; 124:761-4.
Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasi- ve index can predict both significant fibrosis and
cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38:518-26. Marcadores serológicos de fibrosis
hepática M. del Mar Viloria, I. Peral 101
Zhu Cl, Li Wt, Li Y, Gao Rt. Serum levels of tissue inhibitor of metalloproteinase – 1 are correlated
with fibrosis in patients with chronic hepatitis B. J Dig Dis. 2012: Nov 13 (11): 558-563
Última bibliografía
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Página 168 de 168
Biomarcadores, índices y algoritmos para el diagnóstico de fibrosis hepática en pacientes con
hepatitis crónica por virus C. Rev Lab Clin. 2015;8(4):179---187
168