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NOTAS TERAPÉUTICAS
Enfermedad de Behçet
Prof. Dr. P. A. Viglioglia
Act Terap Dermatol 2007; 30: 232
Enfermedad de Behçet
Prof. Dr. Pablo A. Viglioglia
PROFESOR EMÉRITO DE DERMATOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA
DE LA UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES.
INTRODUCCIÓN
Esta
afección, descrita por el dermatólogo turco H. Behçet en 1937, se
caracteriza por un complejo que incluye
ulceraciones bucales y genitales e iritis.
Actualmente se la considera como una
vasculopatía sistémica que afecta vasos
de cualquier tipo y calibre y puede condicionar aneurismas de los grandes
vasos, trombosis de la vena cava, ulceraciones gastrointestinales y artritis.
Las
La base patogénica podría consistir en
una reacción inmune, humoral o celular,
iniciada por ciertos agentes infecciosos
semejantes en su estructura a los antígenos humanos.
evidencias patofisiológicas de la
EB apuntan a una reacción inmunológica anormal hacia determinados agentes
infecciosos. En lo atinente a la respuesta inmunológica humoral se ha demostrado una elevada réplica hacia componentes antigénicos de varias especies de
Streptococcus (S), como el S.pyogenes,
S.faecalis, S. sanguis y S.salivarius, hacia Mycobacterium tuberculosis y los
virus de Herpes simple, Epstein-Barr y
HIV. En los pacientes con EB se ha comprobado la disminución del número de
células T ayudantes (Th) con un menor
porcentaje de células supresoras. Una
reducción de la población de supresoras
se ha detectado en el LES, esclerosis
múltiple y en la diabetes mellitus de tipo
I, caracterizados por la presencia de
células T inactivas. La sensibilización de
las células T podría ser inducida por
infecciones con agentes como el Streptococcus, que contienen antígenos estructuralmente homólogos a 65kDe HSP.
Las manifestaciones cutáneas de la
enfermedad de Behçet (EB) revisten gran
importancia porque ocurren en la mayoría de los casos y pueden detectarse
antes de los eventos potencialmente
catastróficos como las oclusiones arteriales y venosas, aneurismas, disfunciones del SNC, ulceraciones gastrointestinales, meningoencefalitis y ceguera.
El papel crítico de la inmunidad mediada por células (CMI) en la patogenia
de la EB se refleja en el infiltrado predominantemente linfocitario. Las citoquinas
producidas en una reacción CMI, como
la interleuquina 8 o el factor estimulante
de colonias granulocito/macrófago,
pueden promover la neutrofilia que se
observa en algunos pacientes. La neu-
Es más frecuente en los países del este
mediterráneo y en el anillo Pacífico. En
los japoneses y en los ingleses se sostiene una base inmunogénica relacionada
con ciertos HLA; HLA-B5 para los primeros y HLA-B5, - B12 y B-27 para los
últimos. El tipo de HLA se relaciona con
el complejo sintomático predominante,
con el HLA B-5, - B12 y - B27 asociados
con los tipos oculares, mucocutáneo y
artrítico respectivamente.
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ETIOPATOGENIA
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trofilia tisular refleja la hiperquimiotaxis neutrofílica. Ciertas funciones
como la fagocitosis y la generación de
radicales anión superóxido también
se hallan incrementadas en la EB.
A pesar de que la etiopatogenia de
la EB permanece desconocida, ciertos
hechos como el incremento de la quimiotaxis neutrofílica, fagocitosis y
excesiva producción de especies reactivas de oxígeno, incluyendo anión superóxido, pueden ser responsables del
daño oxidativo/tisular observable en la
enfermedad. Tsersen y cols han ubicado el polimorfismo de las enzimas
CYPZC9 y CYPC19 del citocromo P450,en pacientes con EB. El sistema
citocromo P-450 consiste en una familia de enzimas involucradas en la detoxicación y ocasional activación de una
amplia variedad de productos químicos. La deficiencia hereditaria de la
actividad enzimática conduciría a un
disbalance entre sistemas y antioxidante, resultando en la formación excesiva
de especies de oxígeno reactivo.
La caspasa-9 es responsable de la
iniciación de la activación de la cascada de la caspasa durante la apoptosis. Oztas y cols detectaron incremento de la apoptosis en las células
endoteliales de los pacientes de EB
comparados con el grupo control y el
de los enfermos de psoriasis. El factor de von Willebrand derivado del
endotelio, trombo-modulina y los
niveles de E-selectina se hallan elevados en la EB; además se han comprobado defectos en la síntesis de prostaglandinas derivadas del endotelio.
En conclusión, las células endoteliales constituyen una de las células
clave en la etiopatogenia de la EB.
CLÍNICA
Las manifestaciones cutáneas de la
EB incluyen lesiones nodulares de tipo
eritema nudoso, vesículas, pústulas,
pioderma gangrenoso, síndrome de
Sweet, reacción patérgica al trauma
provocado por aguja, tromboflebitis
migratriz superficial, ulceraciones,
eritema infiltrativo y foliculitis acneiforme.
Las manifestaciones extracutáneas
de la EB consisten en aftas bucales
y/o genitales, enfermedad vascular,
ocular, entero o neuro - Behçet, enfermedad renal y artritis.
Las arterias se hallan involucradas en
el 3-5% de los pacientes con EB pudiendo originarse verdaderos o falsos
aneurismas. La trombosis de las venas
profundas es la manifestación más
común; la implicancia de la vena cava
y sus tributarias no es infrecuente.
La aftosis bucal recurrente, por lo
menos tres veces al año, es clave en el
diagnóstico de EB. Las lesiones localizan con mayor frecuencia en los
labios, mucosa yugal, lengua, consisten en úlceras aftosas menores, úlceras mayores y úlceras herpetiformes.
Las menores consisten en úlceras
solitarias o múltiples superficiales,
de 2 a 6 mm de diámetro. Las
mayores son más profundas y
grandes, curan dejando cicatriz.
Las lesiones herpetiformes son
pequeñas, superficiales, agrupadas.
En la EB vascular se producen
aneurismas y lesiones oclusivas,
venosas y arteriales, de los vasos
principales. La arteropatía representa la secuela isquémica de una
vasculitis mononuclear de los vasa
vasorum; la trombosis venosa se
debería, en parte, a un estado de
hipercoagulación
subyacente.
Entre las manifestaciones infrecuentes deben mencionarse los síndromes de Budd-Chiari y HughsStovin. El primero consiste en
hepatoesplenomegalia,
dolor,
ascitis y edema de los miembros
inferiores; también es conocido
como síndrome de la obstrucción
de las venas suprahepáticas; el
último es la hemoptisis pulmonar
masiva, debida a múltiples aneurismas, precedida por tromboangeitis.
Afta.
Afta mayor.
Nódulos cutáneos.
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NOTAS TERAPÉUTICAS
En el diagnóstico precoz de la EB vascular multiarterial son sumamente útiles la angiografía por resonancia magnética, el estudio por ultrasonido y la
angiografía por tomografía computada.
venas de la retina, mácula y coroides.
Heller describió un paciente de EB
con nódulos subcutáneos, dolorosos
con una vasculitis de los vasos de
mediano calibre con los signos histopatológicos de la poliarteritis nudosa.
En el denominado neuro-Behçet se
destacan disfunción del tronco cerebral, meningoencefalitis, síntomas
psiquiátricos y mononeuritis múltiple.
Oftalmológicamente, en el 88% de
los pacientes con EB sobreviene una
hipopiouveítis recidivante que se observa en personas jóvenes, entre los
15 y 35 años con predominio del sexo
masculino. Existe preferencia por ciertas zonas geográficas o razas (Japón,
Turquía, Grecia, Italia); en general se
dan luego de las alteraciones urogenitales y con cierto predominio estacional (primavera - otoño), así como
también bilateral.
Otras manifestaciones oculares son:
ulceraciones corneales, alteraciones
vasculares como hemorragias del
cuerpo vítreo, degeneraciones tapetorretinales de la retina, sobre todo en la
participación del SNC (meningoencefalitis) en el llamado neuro-Behçet; así
como paresias de los músculos oculares. El proceso fundamental subyacente en la EB ocular consiste en la vasculitis, que afecta especialmente las
La signosintomatología clínica de la
enfermedad entero-Behçet comprende diarrea, constipación, dolor abdominal, vómitos y melena.
Autores turcos han estudiado la
afectación electrofisiológica de los
nervios periféricos en pacientes con
EB sin signos clínicos evidentes de
neuropatía. Electrofisiológicamente se
diagnosticó neuropatía en el 14,28%;
se trataba de polineuropatía sensitivomotora o de neuropatía sural o ulnar.
Los nervios sensitivos estaban más
alterados que los motores. Concluyen
que los pacientes con EB pueden tener
afectación subclínica de los nervios
periféricos y recomiendan los estudios
convencionales electrofisiológicos de
la conducción nerviosa.
Birose y cols publicaron 2 pacientes
de neuro-Behçet con ataxia progresiva en ausencia de signos mucocutáneo oculares. La resonancia magnética cerebral reveló atrofia de la protuberancia y el cerebelo. El diagnóstico
precoz de esta variante es muy importante porque puede beneficiarse con
la terapia esteroidea.
La EB renal puede ser asintomática
(microhematuria y/o proteinuria).
Puede conducir a la amiloidosis.
Una oligoartritis llegaría a involucrar muñecas, codos, rodillas y tobillos.
HISTOPATOLOGÍA
En las manifestaciones cutáneas de
la EB la vasculopatía puede afectar
vasos de distinto tipo y calibre en la
dermis o el subcutáneo.
El amplio espectro patológico comprende vasculitis de tipo linfoproliferativo o histiocitario granulomatoso.
La variedad linfoproliferativa incluye trombosis, necrosis, depósito mural
de fibrina y reacción vascular neutrofílica. Es semejante a la observable en
ciertas colagenopatías como el lupus
eritematoso sistémico, artritis reumatoidea y síndrome de Sjögren.
Cuando se observa predominio histiocitario (vasculitis granulomatosa) el
aspecto semeja las enfermedades de
Churg-Strauss o de Crohn, sarcoidosis, sífilis y poliarteritis nudosa. El espectro histológico incluye reacción
vascular neutrofílica semejante al síndrome de Sweet o la vasculitis leucocitoclástica. (Cuadros I y II)
TIPO de EB
AFECTACIÓN
CUADRO CLÍNICO
HALLAZGOS PATOLÓGICOS
Puramente vascular
Venas y arterias en el
celular subcutáneo.
Capilares, vénulas,
arteriolas de la dermis.
Pocas lesiones de tipo
eritema nudoso;
tromboflebitis; múltiples
pápulas purpúricas,
vesículas y pústulas.
Vasculitis trombogénicas
granulomatosas.Vasculitis
de células monocíticas
trombogénicas. Reacción
vascular +/- LCV con o sin
pustulosis subcórnea.
Extravascular. Inflamación
+/- vasculitis; Pústulas;
Foliculitis acneiformes
Dermis y subcutáneo.
Folículos pilosos
Lesiones de tipo eritema
nudoso. Pústulas foliculares.
Neutrofilia. Paniculitis
lobular linfohistiocítica
Foliculitis granulomatosa
y supurativa.
Cuadro I.
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TIPO de EB
AFECTACIÓN
CUADRO CLÍNICO
HALLAZGOS PATOLÓGICOS
No vasculopáticas
Aftas mucosas menores
(<10 mm) que se resuelven
en 4-14 días.
Úlceras aftosas.
Infiltrado linfocitario perivascular
con permeación de la epidermis
mucosa. No vasculitis.
Vasculopáticas
Riñón.
Proteinuria, hematuria.
Amiloidosis; Nefropatía IgA
Enfermedad de los
grandes vasos.
Aneurismas de las arterias
mayores, estenosis.Síntomas
isquémicos (hemiparesia,
cuadriparesia) trombosis
de las grandes venas.
Infiltrado linfohistiocitario de
los vasa vasorum, isquemia
arterial que produce
estenosis y vasculopatía
trombogénica.
Enfermedad de los
pequeños vasos.
Meningoencefalitis, úlceras
gastrointestinales.
Lesión de los pequeños vasos por
vasculopatía trombogénica;
Infiltrado linfohistiocitario.
Tomado de Magro y Crowson
Cuadro II.
La trombosis vascular, que se observa frecuentemente, es independiente del grado de inflamación y
puede atribuirse a un estado subyacente de hipercoagulabilidad. En la
EB la trombosis vascular se ha relacionado con injuria endotelial mediada por reacción antígenoanticuerpo, deficiencia de proteína C, S,
factor XII, inhibición del activador
del plasminógeno y anticoagulante
lúpico circulante.
El aspecto histomorfológico de las
lesiones acneiformes de la EB muestra
una foliculitis puramente supurativa o
mixta supurativa - granulomatosa.
Entre las manifestaciones extracutáneas de la EB, las lesiones orales se
caracterizan por una densa infiltración linfocítica del corion, con exocitosis linfocítica y degeneración epitelial. Las lesiones genitales tienen una
apariencia similar.
En la EB vascular se observan aneurismas y oclusión venosa y arterial de
los vasos principales.
En la enfermedad denominada
entero-Behçet el hallazgo patológico
principal consiste en la infiltración linfocitaria de la submucosa y la vasculitis de los pequeños vasos, que resulta
en las ulceraciones intestinales.
En el neuro Behçet se detecta infiltración linfocitaria perivascular del cerebro y meninges, acompañada por
necrosis cortical, desmielinización y
degeneración axonal.
El espectro histológico de las alteraciones renales de la EB comprende la
nefropatía IgA, glomerulonefritis proliferativa difusa y amiloidosis.
En la oligoartritis de la EB se destaca la vasculitis linfocitaria trombogénica de los vasos sinoviales.
Asociación de EB con
afecciones malignas
La revisión bibliográfica ha revelado varias publicaciones sobre la asociación de EB con afecciones malignas
hematológicas y linfoideas así como
con tumores sólidos. Entre estas deben
mencionarse leucemia mieloide aguda
o crónica, eritroleucemia, leucemia de
células velludas, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, linfoma
Hodgkin y no Hodgkin, linfomas del
SNC o gastrointestinal y linfoma
angiocéntrico.
DIAGNÓSTICO
Los criterios diagnósticos han sido
sintetizados por el Grupo Internacional para el Estudio de la EB
(cuadro III).
Los estudios de Choi y cols efectuados en la artropatía de la EB han
demostrado, por resonancia magnética, la existencia de engrosamiento de
la sinovial, efusión y miositis.
TRATAMIENTO
En la EB mucocutánea leve o moderada son eficaces:
✓ Corticoides tópicos: hidrocortisona al 1%; betametasona 0,5 mg /g;
clobetasona 0,05 mg/g .
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NOTAS TERAPÉUTICAS
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
✓ Ulceraciones orales recurrentes
Aftas menores, mayores o herpetiformes observadas por el médico o reportadas por el paciente, que ocurren 3 veces en 12 meses.
✓ Úlceras aftosas genitales recurrentes
Observadas por el médico o reportadas por el paciente.
✓ Lesiones oculares
Uveítis anterior.
Uveítis posterior.
Células en el vítreo o vasculitis retineana observadas por el oftalmólogo.
✓ Lesiones cutáneas
Elementos de tipo eritema nudoso.
Seudofoliculitis.
Lesiones pápulopustulosas o nódulos acneiformes que no reciben corticosteroides.
✓ Test de patergia positivo
Efectuada por inserción oblicua de una aguja de calibre 20, o menor, en condiciones estériles; leída por el médico después de 24 - 48 horas.
Cuadro III.
✓ Corticoides intralesionales: Triamcinolona, 40 mg por ml.
✓ Pentoxifilina: 400-600 mg/día
por vía oral.
✓ Sufaclorato: 1 g, 4 veces al día,
vía oral.
✓ Dapsona: 50-100 mg/día, vía
oral.
✓ Colchicina: 0,5 mg/día, vía oral.
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✓ Corticoides sistémicos: prednisona, 20-30 mg/día vía oral, ya sea
solos o combinados.
En lesiones refractarias a estos fármacos puede indicarse:
✓ azatioprina (3-5 mg/día, vía
oral), o metotrexato (10 mg por
semana vía oral) . Los inhibidores del
factor de necrosis tumoral (TNF) como
el infliximab (3 mg/kg por semana,
vía endovenosa) o el etanercept (25
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mg, dos veces por semana, vía subcutánea), serán considerados como el
siguiente paso si la azatioprina o el
metotrexato fallan.
✓ Tacrolimas (0,15 a 0,3 mg, vía
oral); ciclosporina (3 mg/k/día, vía
oral); e Interferón alfa - 2 deberán ser
empleados sólo si los inhibidores del TNF
fallan o como resultado de su toxicidad.
Según Al-Waiz y cols la combinación de colchicina (2 tabletas de 0,5
mg por día) y penicilina benzatínica
(1.200.000 MU por mes) constituyen
una terapéutica eficaz en la EB.
De acuerdo con los estudios de
Ohguro y cols las inyecciones repetidas de triamcinolona intravítrea previenen la recurrencia de la uveítis en
los pacientes de EB refractarios a los
tratamientos convencionales.
Iscan y cols intervinieron quirúrgicamente a 20 pacientes con vásculoBehçet en su mayoría por ruptura de
aneurisma abdominal; eran de sexo
masculino. El porcentaje de supervivencia fue del 30%; la mortalidad
operatoria alcanzó el 5,8%.
Kotter y cols evaluaron la eficacia e
inocuidad del Interferón alfa en el tratamiento de la EB. El IFN - alfa fue administrado a 338 pacientes; 182 con
enfermedad ocular aguda. El 94% con
uveítis exhibieron respuesta parcial o
completa, siendo más efectivas las dosis
altas, que obtuvieron 56% de remisiones a largo plazo. Además es efectivo
en la uveitis posterior resistente. ‰
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N
o enciendas tanto la hoguera contra tu enemigo
que alcance a quemarte
W. SHAKESPEARE
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