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Validez diagnóstica de antígenos
leucocitarios
humanos
para
el
diagnóstico de la enfermedad de
Behcet
Septiembre de 2014
El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, es una corporación sin ánimo de lucro,
de participación mixta y de carácter privado, con patrimonio propio, creado según lo
estipulado en la Ley 1438 de 2011. Su misión es contribuir al desarrollo de mejores políticas
públicas y prácticas asistenciales en salud, mediante la producción de información basada
en evidencia, a través de la evaluación de tecnologías en salud y guías de práctica clínica,
con rigor técnico, independencia y participación. Sus miembros fundadores son el Ministerio
de Salud y Protección Social, el Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e
Innovación - Colciencias, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA, el Instituto Nacional de Salud - INS, la Asociación Colombiana de Facultades de
Medicina - ASCOFAME y la Asociación Colombiana de Sociedades Científicas.
Autores
Ingrid Arévalo-Rodríguez. División de investigaciones. Facultad de Medicina. Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud
Fabio Sierra Matamoros. División de investigaciones. Facultad de Medicina. Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud
Gerardo Quintana. Sociedad Colombiana de Reumatología, Departamento de Medicina
Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia
Agradecimientos
Pacientes y Sociedades participantes
Revisión por pares
Revisión en curso a cargo de: Esperanza Peña Torres. Enfermera, MSc en Administración de
Salud, MSc. en Epidemiología Clínica. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS
Fuentes de financiación
Ministerio de Salud y Protección Social
Conflictos de interés
Los autores de este documento declaran que no existe ningún tipo de conflicto financiero,
intelectual, de pertenencia o familiar que afecte la información presentada en este
documento.
Citación
Este documento debe citarse de la siguiente manera:
Arevalo-Rodriguez I, Sierra F, Quintana G. Detección de antígenos leucocitarios humanos
para el diagnóstico de la enfermedad de Behcet. Bogotá D.C.: Fundación Universitaria de
Ciencias de la Salud, IETS; 2014.
Derechos de autor
Los derechos de propiedad intelectual del contenido de este documento, son de propiedad
conjunta del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y del Ministerio de Salud y
Protección Social. Lo anterior, sin perjuicio de los derechos morales y las citas y referencias
bibliográficas enunciadas.
En consecuencia, constituirá violación a la normativa aplicable a los derechos de autor, y
acarreará las sanciones civiles, comerciales y penales a que haya lugar, su modificación,
copia, reproducción, fijación, transmisión, divulgación, publicación o similares, parcial o total,
o el uso del contenido del mismo sin importar su propósito, sin que medie el consentimiento
expreso y escrito del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y el Ministerio de
Salud y Protección Social.
Correspondencia
Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS
Autopista Norte 118 - 30 Of. 201
Bogotá, D.C., Colombia.
www.iets.org.co
[email protected]
© Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud, 2014.
Tabla de contenido
Agradecimientos................................................................................................................................................ 2
Fuentes de financiación ................................................................................................................................. 2
Ministerio de Salud y Protección Social ...................................................................................................... 2
Conflictos de interés ........................................................................................................................................ 2
Citación................................................................................................................................................................... 3
Derechos de autor............................................................................................................................................. 3
Lista de abreviaturas y siglas ........................................................................................................................... 7
Resumen ejecutivo .............................................................................................................................................. 8
Introducción........................................................................................................................................................... 9
1. Condición de salud y tecnologías de interés...................................................................................... 10
1.1. Condición de salud de interés ......................................................................................................... 10
1.2. Tecnologías en salud de interés ...................................................................................................... 13
1.2.1. Nombre de la tecnología ........................................................................................................... 13
1.2.2. Registro sanitario vigente .......................................................................................................... 13
1.2.3. Presentación ................................................................................................................................... 13
1.2.4. Usos.................................................................................................................................................... 14
1.2.5. Observaciones relevantes .......................................................................................................... 14
1.2.6. Titular del registro ........................................................................................................................ 14
1.2.7. Proceso de aplicación y contraindicaciones ....................................................................... 14
2. Preguntas de evaluación ............................................................................................................................ 17
2.1. Formulación de las pregunta de evaluación .............................................................................. 17
2.2. Refinamiento de las preguntas de evaluación........................................................................... 17
2.3. Clasificación de la importancia de los desenlaces.................................................................... 18
3. Métodos ........................................................................................................................................................... 19
3.1. Criterios de elegibilidad ..................................................................................................................... 19
3.1.1. Criterios de inclusión ................................................................................................................... 19
3.1.2. Criterios de exclusión .................................................................................................................. 20
3.2. Búsqueda de evidencia ....................................................................................................................... 21
3.2.1. Búsqueda en bases de datos electrónicas .......................................................................... 21
3.2.2. Otros métodos de búsqueda ................................................................................................... 21
3.2.3. Actualización de la búsqueda de estudios primarios para una revisión sistemática
......................................................................................................................................................................... 21
3.2.4. Gestión documental..................................................................................................................... 22
3.3. Tamización de referencias y selección de estudios ................................................................. 22
3.4. Evaluación de la calidad de la evidencia ...................................................................................... 22
3.5. Extracción de datos y síntesis de la evidencia ........................................................................... 22
3.6. Análisis estadístico ............................................................................................................................... 23
3.6.1. Metanalisis clásico ........................................................................................................................ 23
3.6.2. Adición de nuevos datos a las medidas combinadas del efecto ................................ 23
4. Resultados ....................................................................................................................................................... 24
4.1. Búsqueda de evidencia ....................................................................................................................... 24
4.2. Tamización de referencias y selección de estudios ................................................................. 24
4.3. Calidad de la evidencia ....................................................................................................................... 24
4.4. Síntesis de la evidencia ....................................................................................................................... 24
4.5. Descripción de los estudios .............................................................................................................. 24
4.6. Validez de pruebas diagnósticas..................................................................................................... 25
5. Discusión .......................................................................................................................................................... 26
6. Conclusiones ................................................................................................................................................... 28
Referencias bibliográficas ............................................................................................................................... 29
Anexos ................................................................................................................................................................... 34
Anexo 1. Registros sanitarios vigentes para las tecnologías de interés ................................... 34
Anexo 2. Clasificación de la importancia de los desenlaces. ........................................................ 35
Anexo 3. Reportes de búsqueda de evidencia en bases de datos electrónicas. ................... 36
Anexo 4. Diagrama de flujo de la búsqueda, tamización y selección de evidencia (búsqueda
de novo)............................................................................................................................................................ 39
Anexo 5. Listado de estudios incluidos en la evaluación. .............................................................. 40
Anexo 6. Listado de estudios excluidos de la evaluación y razones para su exclusión. ..... 41
Anexo 7. Actores citados y asistentes a reunión para refinamiento de pregunta PICOt. .. 44
Anexo 8. Resultados de refinamiento de la pregunta PICOt. ......................................................... 45
Glosario ................................................................................................................................................................. 46
Lista de abreviaturas y siglas
ADN
DMARDs
EB
eNOS
ECA
DARE
GRADE
HLA
HSROC
HTA
ICBD
IETS
IL
INVIMA
ISG
MEFV
MHC
MSPS
NK
OR
PCR
RFLP
ROC
SBT
SROC
SGSSS
SSO
SSP
TNF
TNF-α
Ácido desoxirribonucleico.
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs.
Enfermedad de Behcet.
Endothelial Nitric Oxide Synthase.
Ensayo controlado aleatorizado.
Database of Abstracts of Reviews of Effects.
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
Human Leukocyte Antigen.
Modelos jeráquicos de la curva ROC.
Health Assessment Technology.
International for Behcet’s Disease.
Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud.
Interleucina o Interleuquina.
Instituto Nacional de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos.
International Study Group.
Mediterraen Fever Gene.
Major Histocompatibility Complex.
Ministerio de Salud y de Protección Social.
Natutal Killer Cells.
Odds Ratio.
Polymerase Chain Reaction.
Restriction Fragment Length Polymorphism.
Receiver Operating Characteristic.
Sequence-Based Typing.
Curva ROC de resumen.
Sistema General de Seguridad Social en Salud.
Sequence-Specific Oligonucleotide.
Sequence-Specific Primer.
Tumour Necrosis Factor.
Tumour Necrosis Factor alpha.
7
Resumen ejecutivo
Introducción
Objetivo
Métodos
Resultados
Conclusiones
La enfermedad de Behcet (EB) es una vasculitis sistémica de etiología
desconocida, caracterizada por ulceraciones orales y genitales recurrentes
asociadas y compromiso ocular. En la actualidad, el diagnóstico se realiza
por medio de grupos de criterios diagnósticos. Aunque existe una
asociación entre HLA-B51 y EB, no se ha considerado aún el uso de los
HLA como prueba diagnóstica.
Evaluar si existe un papel para los antígenos leucocitarios humanos, en
particular los denominados HLA 15, 108, 105, 109 y 119, en el diagnóstico
de pacientes con EB.
Se realizó una búsqueda de revisiones sistemáticas de estudios de validez
diagnóstica publicadas en los últimos cinco años en Cochrane Database
of Systematic Reviews, DARE y MEDLINE, así como una búsqueda de
estudios primarios sobre validez diagnóstica en MEDLINE (1966 a la
fecha), EMBASE (1982 a la fecha), LILACS (1982 a la fecha), de referencias
entre los estudios encontrados y consulta a expertos temáticos,
productores y comercializadores de la tecnología; la tecnología de interés
fue el uso de HLA para el diagnóstico de EB; como estándar de referencia
se consideraron diferentes criterios clínicos (International Study Group
(ISG), International Criteria For Behcet Disease (ICBD), entre otros). Dos
evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias
obtenidas, resolviendo las discrepancias por medio de un tercer autor.
Se identificaron 1140 referencias. Se revisaron los títulos y resúmenes de
958 y 23 estudios fueron evaluados en texto completo; 14 de estos no
presentaban información sobre los antígenos especificados, 5 se referían
a los antígenos, pero no fueron evaluados como prueba diagnóstica, y 4
fueron revisiones del tema que presentaban la frecuencia de HLA B51 en
pacientes con EB.
No es posible establecer conclusiones acerca del papel de los antígenos
leucocitarios humanos en el diagnóstico de EB dado que, hasta la fecha,
no se han publicado estudios sobre sus características operativas. En
Colombia se requieren estimaciones de la frecuencia de alelos HLA y su
asociación con EB que puedan sugerir su posible valor diagnóstico.
8
Introducción
El Ministerio de Salud y Protección Social, en el marco del Art. 6, Ley 1392 de 2010, que
establece el deber de garantizar el acceso a tecnologías diagnósticas de enfermedades
huérfanas basado en la mejor evidencia científica disponible, realizó un proceso
extraordinario metodológico de actualización del POS, con el fin de dar cumplimiento al
mismo e igualmente en concordancia con el Programa de Corto y Mediano Plazo de la Mesa
de Enfermedades Huérfanas que lidera el mismo Ministerio de Salud y Protección Social.
Este proceso contó con la participación de expertos especialistas delegados por las
Sociedades Científicas y Universidades del país, para validar en primera instancia, las
pruebas diagnósticas para las principales enfermedades huérfanas identificadas a partir del
Censo preliminar efectuado por la Cuenta de Alto Costo en el año 2013 y en una segunda
parte, para valorar el orden de importancia para proceder a su evaluación. Igualmente
participaron los delegados de asociaciones de usuarios de Enfermedades Huérfanas, quienes
expresaron su preferencia en el orden de evaluación de las ayudas diagnósticas para este
tipo de patologías.
Como resultado de este proceso, se seleccionaron un conjunto de tecnologías con el fin de
realizar la evaluación de su utilidad diagnóstica, costo-efectividad e impacto presupuestal.
En particular, esta evaluación de la validez diagnóstica de los antígenos leucocitarios
humanos para el diagnóstico de la enfermedad de Behcet, contribuye con el cumplimiento
de lo estipulado en la Ley 1392 de 2010, la cual reconoce el problema particular que
representan las enfermedades huérfanas para el Sistema General de Seguridad Social en
Salud (SGSSS) dado su elevado costo de atención.
El síndrome/ enfermedad de Behcet (también denominada enfermedad de la ruta de la seda
o enfermedad de Adamantiades-Behçet), es una vasculitis sistémica de etiología
desconocida, la cual se caracteriza por ulceraciones orales recurrentes asociadas con
ulceración genital, pústulas y/o uveitis (1, 2). El diagnóstico de esta condición representa un
reto debido a la ausencia de hallazgos de laboratorio, genéticos o imagenológicos
específicos para la adecuada identificación de estos pacientes (1).
El objetivo de la presente evaluación es evaluar si existe un papel para los antígenos
leucocitarios humanos (HLA), específicamente para los HLA-15, HLA-108, HLA-105, HLA-109,
y HLA-119, en el diagnóstico de pacientes con enfermedad de Behcet. Dicha evaluación
valora la capacidad diagnóstica de dichos anticuerpos para la adecuada identificación de
estos pacientes en cualquier estado de la enfermedad.
9
1. Condición de salud y tecnologías de interés
1.1. Condición de salud de interés
El síndrome/ enfermedad de Behcet (EB-también denominada enfermedad de la ruta de la
seda o enfermedad de Adamantiades-Behçet), es una vasculitis sistémica de etiología
desconocida, la cual se caracteriza por ulceraciones orales recurrentes asociadas con
ulceración genital, pústulas y/o uveitis (1, 2).
La EB es más frecuente en las latitudes 30° y 45° norte, en Asia y Euroasia (3, 4). Por ejemplo,
en la ruta entre mediterráneo, medio y lejano oriente, conocida como la ruta de la seda, la
prevalencia se encuentra entre 1 por 1.000 y 1 por 10.000 habitantes (3). La mayor cifra de
prevalencia se ha reportado en Turquía con 421 casos por 100.000 habitantes (4). En Japón
se han reportado prevalencias entre 7 y 8,5 casos por 10.000 habitantes (3). Asimismo, los
países con las más bajas prevalencias son los Estados Unidos, España, Suiza, Portugal y Reino
Unido con prevalencias entre 0,3 y 6,4 por 100.000 habitantes; los reportes de casos de EB
en otros países como Mongolia, Rusia, Brasil, México, Argentina, Chile, Cuba, Australia y
Nueva Zelanda son menores a 200 para la población total (4). En Colombia, no se han
reportado datos de prevalencia acerca de este síndrome; sin embargo, se han publicado
algunos reportes de caso (5, 6), una serie de 8 casos (7) y un estudio longitudinal con 20
pacientes de la ciudad de Medellín (8).
La causa de la EB es desconocida. Algunos autores proponen que esta consiste en un
proceso autoinmune, disparado por un agente infeccioso o ambiental en individuos
genéticamente predispuestos (3, 9). La evidencia que soporta un proceso autoinmune
proviene de estudios en los que se han observado, en pacientes con EB, niveles elevados de
citoquinas (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18 y TNF-α) (3, 10-13), una
correlación entre la actividad de la enfermedad y la intensidad de la polarización tipo Th1
de la respuesta inmune (14), preponderancia de células productoras Th1 con fenotipo
CXCR3+ CD3+ (15), número incrementado de células T γδ en circulación y lesiones de la
mucosa (16), así como hiperactividad de neutrófilos (3). Se considera que interacciones
complejas entre células T, neutrófilos y células presentadoras de antígenos están
involucradas en la patogénesis de la EB (3, 14). Aunque no hay información que apoye el
papel de un solo microorganismo como el agente etiológico específico de la EB (3), se ha
propuesto a diferentes microorganismos como el virus 1 del herpes simple y Streptococcus
sanguis (4, 17, 18); los antígenos de estos microorganismos tienen alta compatibilidad con
proteínas humanas por lo que una reacción cruzada podría llevar a una respuesta inmune
(3). Por otra parte, la presencia de una susceptibilidad genética ha sido sugerida a partir del
alto riesgo de recurrencia en familiares y la mayor frecuencia de HLA-B51 en el locus del
complejo principal de histocompatibilidad humana (MHC) en el cromosoma 6p en estos
pacientes (3). En la revisión sistemática realizado por De Menthon y colaboradores con 78
estudios de casos y controles y 4.800 pacientes, el OR estimado de portadores de HLA-B51
y B5 para EB con respecto a no portadores fue 5,78 (IC 95%= 5,00 a 6,67) (19). Uno de los
10
posibles roles del HLA-B51 en desarrollo de la EB puede ser la presentación de péptidos
restringidos a células T CD8+ y la inducción de una respuesta inmune citotóxica específica
en la EB. Además, el HLA puede interactuar con receptores de células asesinas naturales (NK)
los cuales se expresan en células NK, CD8+ y células T γδ (20).
Además del HLA-B51, otros alelos del MHC asociados a la susceptibilidad para EB son el
HLA-B5701, MHC clase I y genes del factor de necrosis tumoral (TNF). Entre los genes fuera
del MHC probablemente relacionados con la patogénesis de la EB se encuentran los que
codifican para la interleuquina 1 (IL-1), factor de coagulación V, molécula I de adhesión
intracelular (ICAM-1) y sintetasa endotelial de óxido nítrico (eNOS) (3). También se han
propuesto mutaciones del gen de la fiebre mediterránea (MEFV) como factor de
susceptibilidad genética (3).
Se han documentado algunos factores de riesgo para la EB, entre los cuales se encuentran
los siguientes:



Vivir o ser emigrante de un área geográfica de alto riesgo. Estas áreas comprenden
el mediterráneo, medio y lejano oriente y en ellas se han encontrado las mayores
prevalencias de la enfermedad (3, 21).
Historia familiar de EB. Este factor ha sido propuesto dada la agregación familiar
entre 1 y 18% (3) y el riesgo de recurrencia entre 11,4 y 52,5 (22).
Presencia de antígeno leucocitario humano B-51 y B5 (HLA-B51 y B5). Es mayor el
porcentaje de estos antígenos en pacientes que en controles (57,2% versus 18,1%:
OR 5,78; IC95% 5-6,67) (19). En un estudio realizado con pacientes del lejano y
medio oriente el 26 a 77% fueron positivos para HLA-B51 (20).
La enfermedad tiene una presentación y curso clínico heterogéneo con afectación de
múltiples sistemas (2). El curso clínico se caracteriza por recurrencias y remisiones de
duración, frecuencia y pronóstico impredecibles (8). El pronóstico depende del compromiso
clínico siendo la pérdida de la agudeza visual y la enfermedad neurológica las principales
causas de morbilidad e incapacidad (3). Por ejemplo, en una cohorte de 387 pacientes de
Turquía la mortalidad se relacionó con enfermedad de vasos grandes e involucramiento
neurológico, siendo mayor en hombres jóvenes (14 a 24 años) y tendiendo a disminuir con
el paso del tiempo. En esta cohorte el inicio de enfermedad ocular fue común dentro de los
primeros años desde el inicio de la enfermedad, y el involucramiento del sistema nervioso y
la enfermedad de vasos grandes tuvieron un inicio tardío, entre 5 a 10 años desde el inicio
de la enfermedad. Los pacientes con un inicio tardío de enfermedad visual tuvieron un mejor
pronóstico visual (23).
Existen tres factores clave para la enfermedad de Behcet: las ulceras orales recurrentes, las
ulceras genitales y el compromiso ocular (1). Las primeras son requisito para este síndrome
y se presenta en los estadios tempranos de la enfermedad como síntoma único por varios
años previo al desarrollo de nueva sintomatología. Dichas úlceras orales son similares a las
comunes, aunque más amplias y dolorosas, con bordes eritematosos redondeados, cubiertas
11
con una pseudo-membrana de color amarillo o grisáceo y con rápido crecimiento. Su
presentación puede ser individual y sanan sin dejar cicatrices. Se presentan con mayor
frecuencia en la mucosa gingival u bucal, así como en la lengua y los labios. Por otra parte,
las úlceras genitales ocurren en 57-93% de los pacientes (1). Su presentación es similar a las
lesiones orales, aunque de bordes más irregulares y con curación con cicatrices. Las lesiones
cutáneas se presentan en 38-99% de los casos parecidas a las generadas por el acné,
distribuidas en cara, extremidades y el tronco. El compromiso ocular se presenta en 30-70%
de los pacientes, más frecuentemente en hombres, con una gran carga de morbilidad
debido a la ceguera resultante. Esta última se presenta usualmente de 2-3 años después del
inicio de la enfermedad y en 10-20% de los casos como síntoma inicial. Su presentación más
común es como una uveítis bilateral crónica no-granulomatosa, la cual involucra el
segmento anterior, el posterior o ambos. Otros sistemas con presentación más variable
incluyen la ulceración gastrointestinal, el compromiso neurológico, artritis y trombosis
vasculares (1, 2).
No existen a la fecha hallazgos patognomónicos clínicos o de laboratorio para la EB, por lo
que se han desarrollado varios grupos de criterios diagnósticos (3, 4). El más utilizado es el
propuesto por el grupo internacional de estudio de la enfermedad de Behcet (ISG); estos
criterios incluyen ulceración oral recurrente (aftas mayores, aftas menores, úlceras
herpetiformes observadas por el médico o el paciente al menos tres veces en un período de
12 meses) junto con dos de los siguientes hallazgos: ulceración genital recurrente (ulceración
de aftas o cicatrización observada por el médico o el paciente), lesiones de los ojos (uveitis
anterior, uveitis posterior o células en el humor vítreo en el examen con lámpara de
hendidura; o vasculitis retinal detectada por un oftalmólogo), lesiones de la piel (eritema
nodoso observado por el médico o el paciente, pseudofoliculitis o lesiones
papulopustulares; o nódulos acneiformes observados por el médico en un paciente
posadolescente quien no está recibiendo corticosteroides) y/o test de patergia positivo
(observado por el médico a las 24 a 48 horas) (24).
Otros criterios propuestos para realizar el diagnóstico de la EB son los propuestos por Mason
y Barnes, los desarrollados por el comité de investigación en EB de Japón, los criterios de
O’Duffy, los criterios de Zhang y los desarrollados por Dilsen. Estos grupos de criterios tienen
en común la ulceración oral y genital y las lesiones de la piel e incluyen además, criterios
menores entre los que se encuentran lesiones gastrointestinales, tromboflebitis, lesiones
cardiovasculares, artritis, epididimitis, colitis, lesiones del sistema nervioso central e historia
familiar (3). Estos grupos de criterios tienen distinta exactitud diagnóstica (25). En el 2004 se
creó un equipo para la revisión de criterios internacionales de EB el cual propuso nuevos
criterios internacionales para EB publicados en el 2006 presentados en un formato
tradicional y por medio de un árbol de clasificación; dichos autores reportaron sensibilidades
entre 79,3% y 98,6% y especificidades entre 78,3% y 96,1% para los distintos grupos de
criterios (26). Los criterios internacionales para EB (ICBD) dan dos puntos a aftas genitales y
lesiones oculares y un punto a aftas orales, manifestaciones de la piel, lesiones vasculares
(trombosis arterial y venosa, aneurisma) y patergia (26, 27). Para medir la actividad de la
12
enfermedad y respuestas clínicas al tratamiento suele usarse la tasa de sedimentación
eritrocítica, proteína C reactiva y el marcador de neutrófilos S110A12 (4).
El manejo de la enfermedad de Behcet es multidisciplinario y usualmente liderado por
profesionales en Reumatología, dependiendo de los órganos afectados, la extensión y
severidad de la enfermedad, la edad y el género del paciente (2, 28). Las lesiones
mucocutáneas deben recibir corticosteroides orales, y en casos especiales, se ha sugerido el
uso de colchicina o talidomida. Para el tratamiento sistémico de la enfermedad se ha
recomendado el uso de corticosteroides orales (prednisolona) en conjunto con agentes
inmunosupresivos (azatripina). El uso de terapias biológicas (como interferón alpha, alfaantagonistas del factor de necrosis tumoral) se ha reservado en pacientes que no responden
a la acción de medicamentos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs)
(28).
Para finalizar, el pronóstico de la enfermedad es variable y depende de su presentación,
diferencias geográficas, étnicas e individuales (1). El curso clínico es el de una enfermedad
crónica con episodios de recidiva; sin embargo, a través del tiempo los pacientes pueden
llegar a una remisión completa. Las uveítis junto con los compromisos vascular
(especialmente aneurismas de arterial pulmonar) y del sistema nervioso central son los
eventos con mayor incidencia en el pronóstico (2, 29). Las tasas de mortalidad varían con los
diferentes reportes, y se encuentran asociadas a la presentación de aneurismas o trombosis
y muerte súbita (1).
1.2. Tecnologías en salud de interés
1.2.1. Nombre de la tecnología
Antígenos leucocitarios humanos (HLA). También se puede denominar examen de antígenos
de histocompatibilidad o tipificación de HLA.
1.2.2. Registro sanitario vigente
El Invima presenta varios reactivos con registro sanitario relacionados con la detección de
HLA. Los relacionados con HLA-B son Lifecodes HLA typing kit, Inno-LIPA HLA-B y HLA B-27
System (ver anexo 1).
1.2.3. Presentación
La prueba se encuentra disponible comercialmente en forma de kits. Cada kit trae un
contenido de acuerdo con el método empleado para la tipificación (serológico o molecular).
Lifecodes HLA typing kit:
Mezcla maestra lifecodes HLA-B, mezcla de sonda lifecodes, solución de dilución, lifecodes
TAQ polimerasa. El kit es importado por Biosciences y producido por Immucor transplant
13
diagnostics, inc. Esta compañía provee kits de tipificación de HLA serológica y molecular
empleando los métodos SSO, SSP y SBT (30) presentados en el apartado 1.2.7.
Inno-LIPA HLA-B:
El kit para 20 pruebas contiene: tampón de amplificación, solución de cebador HLA- B
Multiplex, solución de cebador HLA-Bw4, tiras 1, tiras 2, solución desnaturalización, solución
de hibridación, solución de lavado astringente diluyente de conjugado, conjugado 100x,
tampón sustrato, substrato BCIP/NBT, solución de lavado, bandeja de incubación, tarjeta de
lectura. El kit es importado por Biosystems y es producido por la compañía Fujirebio. Detecta
alelos a nivel de grupo (B*07 – B*83) por medio de tipificación molecular (31).
1.2.4. Usos
La prueba se emplea para determinar antígenos leucocitarios en la superficie de las células
del ser humano. Así, se puede establecer el grado de histocompatibilidad entre donador y
receptor cuando hay trasplante de órganos, hacer diagnóstico de paternidad y determinar
susceptibilidad genética a padecer enfermedades autoinmunes (32, 33).
1.2.5. Observaciones relevantes
Para algunos autores las pruebas HLA no son diagnósticas en sí mismas pero podrían ser
auxiliares para el diagnóstico (32). El HLA B51 tiene 116 subalelos (B51:01 a B51:122) siendo
el HLA B51:01 y HLA B51:08 los más frecuentes tanto en pacientes con EB como en la
población saludable (20).
1.2.6. Titular del registro
Lifecodes HLA typing kit: Biosciences S.A.S
INNO-LIPA HLA-B: Biosystems S.A.
HLA B-27 System: Becton Dickinson de Colombia
1.2.7. Proceso de aplicación y contraindicaciones
Existen dos métodos principales para realizar la tipificación del HLA: serológicos y
moleculares (33, 34).
Tipificación serológica
Consiste en el empleo de suero que contiene anticuerpos dirigidos contra los antígenos HLA
(33). El procedimiento estándar utilizado por los Institutos de Salud de Estados Unidos
consiste en:


Tomar una muestra de sangre venosa heparinizada.
Aislar los linfocitos por medio de centrifugación Ficoll-Hypaque.
14





Dispensar los antisueros HLA en cantidades predefinidas de 1 L en contenedores
de microtest. Se selecciona una gama de antisueros anti-HLA con especificidades
que cubran todos los tipos HLA.
Dispensar los linfocitos e incubar la bandeja por 30 minutos.
Adicionar el complemento (5L) e incubar 60 minutos.
Adicionar tinción vital (eosina Y) con formalina para visualizar las células vivas y las
células muertas bajo el microscopio de contraste; las células muertas captan la
tinción.
Estimar el porcentaje de células muertas por contenedor: la prueba es positiva si al
menos la mitad de las células están muertas (32, 33).
Los anticuerpos utilizados suelen tomarse de individuos politransfundidos o mujeres
multíparas (34). El tipo de HLA se asigna mediante la interpretación de los patrones de
reactividad de los sueros individuales y sus especificidades (33).
Tipificación molecular
Los métodos de tipificación molecular presentados a continuación es tomada de Baxter y
Colombe, 2002 (33). Esta tipificación se basa en la secuenciación del ADN. Las
especificidades de antígenos HLA derivan de las diferencias de secuencias localizadas en
diversas regiones de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. La mayoría
de estos métodos aplican la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar
selectivamente los segmentos de genes codificadores de HLA. Existen varios métodos de
tipificación molecular:




Polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP).
Hibridación con sondas de oligonucleótidos específicos de secuencia (SSOP).
Primers (iniciadores) específicos de secuencia (SSP).
Tipificación basada en secuencias (SBT).
En el método de tipificación molecular SSP se extrae el ADN de la muestra de células o tejido,
se combina con una mezcla de iniciadores de secuencia específica para cada alelo, se
amplifica por medio de PCR en termoreciclador y se lleva a electofóresis, los geles se tiñen
con bromuro de etidio y luego se visualizan con luz ultravioleta. La presencia de una banda
indica que la muestra de ADN tiene la secuencia correspondiente al tipo HLA.
En el método de tipificación molecular SSOP se amplifica el HLA y se hibrida contra una
membrana de sondas de oligonucleótidos. Existen dos formas: dot/slot blot y dot/slot blot
reverso. En el primer caso el ADN se deposita por gotas en una membrana de soporte, se
corta la membrana y cada tira se somete a hibridación con una sonda diferente bajo
condiciones astringentes para cada secuencia, se vuelve a ensamblar la membrana y se
identifican las sondas; la formación de una banda indica la presencia en la muestra de la
secuencia del tipo de HLA que se está identificando. En el segundo caso, las sondas
específicas de secuencia se adhieren a la membrana de soporte y se deposita la muestra de
15
ADN, se hibrida la muestra con las sondas, se lava la membrana y por métodos
colorimétricos se hace el revelado (así se identifica el ADN que sufrió hibridación).
En el método de tipificación SBT se amplifica la muestra de ADN por medio de PCR usando
iniciadores específicos de locus, grupo o alelos, el producto amplificado se distribuye en
cuatro tubos con una mezcla secuenciadora, cada una de las cuales se marca un nucleótido
terminal de secuencia fluorescente (citosina, guanina, timina y adenina), se amplifica este
producto por PCR, se combinan los cuatro tubos y se somete a electroforesis para separar
los productos amplificados por los iniciadores, el secuenciador detecta la fluorescencia en
cada banda y un software convierte los datos a secuencias de nucleótidos y las compara con
las secuencias HLA de la biblioteca mundial y asigna el tipo HLA.
El desempeño del método molecular SSP comparado con el SBT ha mostrado una
sensibilidad y especificidad del 100% para detectar HLA-B51, relacionado con la EB(35). Los
estudios que han determinado la frecuencia de HLA-B en pacientes con enfermedad de
Behcet han empleado técnicas tanto serológicas (36-38) como moleculares (39-41).
16
2. Pregunta de evaluación
2.1. Formulación de las pregunta de evaluación
La pregunta que se abordará en la siguiente evaluación de tecnología es: ¿Cuál es la validez
diagnóstica de los antígenos leucocitarios humanos, en especial los HLA-15, HLA-108, HLA105, HLA-109 y HLA-119, comparados con criterios clínicos, para la correcta clasificación de
pacientes con enfermedad de Behcet?
A continuación se presentan los elementos de la pregunta PICO relacionada con esta
evaluación.
Cuadro 1. Pregunta de evaluación en estructura PICOT
P
Pacientes con sintomatología clínica sugestiva de enfermedad de Behcet
Antígenos leucocitarios humanos HLA-15, HLA-108, HLA-105, HLA-109, HLAI
119.
Criterios del International Study Group (ISG).
Criterios internacionales para el diagnóstico de la Enfermedad de Behcet (ICBD).
Otros grupos de criterios reportados en la literatura:
Criterios de Mason y Barnes.
C
Criterios del Comité de investigación de Japón para la Enfermedad de
Behcet.
Criterios de O’Duffy.
Criterios de Zhang.
O
Presencia o ausencia de la Enfermedad de Behcet
T
No aplica
2.2. Refinamiento de las preguntas de evaluación
Con el objetivo de dar a conocer la pregunta PICOT planteada para esta evaluación de
efectividad y seguridad, y refinarla bajo los lineamientos del IETS (42), se realizó una consulta
con expertos temáticos, representantes de sociedades científicas, pacientes y cuidadores
(ver en Anexo 7 el viernes 27 de junio de 2014, en la División de Investigaciones de la
Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud-FUCS. Los resultados del refinamiento de la
pregunta se presentan en el anexo 9.
Después de la discusión y de los resultados de la reunión, la pregunta PICOT quedó
expresada en el cuadro 1 del presente reporte. Esta pregunta fue publicada por el equipo
del IETS para retroalimentación por parte de la comunidad interesada. Este proceso se
desarrolló en una semana, y una vez completado este período el equipo continuó con los
pasos siguientes de la revisión ante la ausencia de comentarios adicionales.
17
2.3. Clasificación de la importancia de los desenlaces
En la consulta con actores relevantes sostenida el 27 de Julio del 2014, los asistentes
acordaron que los desenlaces delineados de manera preliminar son críticos para la adecuada
evaluación de la validez diagnostica de la condición a estudio.
18
3. Métodos
3.1. Criterios de elegibilidad
3.1.1. Criterios de inclusión
Para la selección de estudios para el presente reporte se llevó a cabo una búsqueda en dos
pasos. La primera alude a lo referente a estudios secundarios de literatura integrativa, y el
segundo a la identificación de estudios primarios de validez diagnóstica.
Revisiones sistemáticas de estudios de validez diagnóstica.
En este paso se seleccionarán revisiones sistemáticas de validez diagnóstica, las cuales
incluyan estudios como aquellos relacionados en el paso 2 (es decir, estudios que evalúen
las características operativas de la tecnología evaluada en comparación con un estándar de
referencia). Las características de los pacientes, la prueba índice y el patrón de referencia son
similares a las descritas en el paso 2, a continuación.
Estudios primarios de validez diagnóstica
En cuanto al tipo de estudio, se incluirán estudios que evalúen las características operativas
de la tecnología evaluada, los cuales incluyan pacientes con sospecha de enfermedad de
Behcet los cuales reciban pruebas de antígenos leucocitarios humanos descritas
previamente, y quienes reciban confirmación del síndrome por medio de criterios clínicos
realizados por consensos de expertos y tratamiento para abordar la sintomatología
correspondiente. Los estudios seleccionados deben proporcionar información referente a
los verdaderos y falsos positivos y negativos.
En cuanto a los participantes, los estudios deben incluir pacientes de cualquier edad con
sospecha de enfermedad de Behcet a partir de los síntomas iniciales, los cuales reciban un
examen para identificar la presencia de antígenos leucocitarios humanos. En relación a la
prueba índice, los estudios deberán incluir la evaluación de las características operativas de
uno o más de los antígenos leucocitarios humanos evaluados en el presente reporte, solos
o en conjunto, obtenidos por cualquiera de los kits disponibles en el mercado para su
obtención.
En relación con el estándar de referencia, los estudios deberán incluir una comparación
explicita de los resultados de presencia o no de los antígenos leucocitarios evaluados, con
un consenso clínico basado en los criterios del International Study Group (ISG) u otros
criterios clínicos aceptados para la enfermedad de Behcet. En específico, los criterios del ISG
incluyen los siguientes elementos:
19
Ulceración oral recurrente (aftas mayores, aftas menores, úlceras herpetiformes observadas
por el médico o el paciente al menos tres veces en un período de 12 meses) junto con dos
de los siguientes hallazgos:




Ulceración genital recurrente (ulceración de aftas o cicatrización observada por el
médico o el paciente),
Lesiones de los ojos (uveitis anterior, uveitis posterior o células en el vítreo en el
examen con lámpara de hendidura; o vasculitis retinal detectada por un
oftalmólogo),
Lesiones de la piel (eritema nodoso observado por el médico o el paciente,
pseudofoliculitis o lesiones papulopustulares; o nódulos acneiformes observados
por el médico en un paciente posadolescente quien no está recibiendo
corticosteroides)
Test de patergia positivo (observado por el médico a las 24 a 48 horas) (24).
En caso de tener estudios con diferentes estándares de referencia (es decir, con diferentes
criterios a los arriba mencionados), se contempló su análisis dentro de un análisis de
subgrupos.
En general se planeó incluir en la presente evaluación estudios en inglés o español,
publicados en prensa o literatura gris, los cuales contaran con la suficiente información para
realizar una valoración de la calidad metodológica y una extracción completa de los datos.
3.1.2. Criterios de exclusión
Revisiones sistemáticas de estudios de validez diagnóstica.
Se excluyeron aquellos estudios en los que no se disponía de texto completo.
Estudios primarios de validez diagnóstica
No se consideraron ensayos controlados aleatorizados a menos de que incluyeran un análisis
específico de la exactitud de los antígenos en enfermedad de Behcet (ECA para el
desempeño diagnóstico de dichos antígenos en enfermedad de Behcet). Los estudios antesdespués, los estudios de casos y controles para evaluar asociación, así como los reportes de
caso fueron excluidos. Asimismo, no se incluyeron reportes tipo resúmenes de congreso, los
cuales no cuentan con la suficiente información para realizar una valoración de la calidad
metodológica y una extracción completa de los datos.
20
3.2. Búsqueda de evidencia
3.2.1. Búsqueda en bases de datos electrónicas
Para la identificación de revisiones sistemáticas de estudios de validez diagnostica se hizo
uso de las siguientes fuentes de información:




Cochrane Database of Systematic Reviews (plataforma Wiley).
Database of Abstracts of Reviews of Effects - DARE (plataforma Wiley).
MEDLINE (plataforma Ovid).
EMBASE
En este caso, la búsqueda se limitó a revisiones publicadas en los últimos cinco años, acorde
con las indicaciones del Manual Metodológico de evaluación de tecnologías del IETS (42).
Para la identificación de estudios primarios de validez diagnóstica se buscó información en
MEDLINE (Ovid SP, 1956 a la fecha), EMBASE (Ovid SP, 1982 a la fecha) y LILACS (BIREME,
1982 a la fecha). Se diseñaron estrategias de búsqueda estructuradas usando palabras clave
apropiadas para cada base de datos así como términos de búsqueda libres, tal como se
describe en el Cochrane Handbook of Diagnostic Test Accuracy Reviews (43). No se
emplearon filtros de búsqueda (colecciones de términos dirigidas a reducir el número
necesario para tamizar) ya que aquellos que han sido publicados no han demostrado ser
suficientemente sensibles (44).
3.2.2. Otros métodos de búsqueda
Se revisaron las listas de referencias de todos los artículos revisados en texto completo con
el objeto de encontrar estudios adicionales. También se hizo uso de la función “artículos
relacionados” en PubMed para identificar referencias candidatas a ser incluidas en el
presente reporte. No se realizaron búsquedas manuales, teniendo en cuenta que hay poca
evidencia publicada referente a los beneficios de esta práctica en revisiones de validez
diagnóstica (45).
Adicional a las estrategias previamente descritas, se solicitó información adicional al grupo
de expertos temáticos, a los productores y a los comercializadores de la tecnología evaluada,
a fin de indagar acerca de la disponibilidad de estudios adicionales publicados (42).
3.2.3. Actualización de la búsqueda de estudios primarios para una revisión sistemática
La presente evaluación de tecnología no identificó revisiones sistemáticas y este
procedimiento de actualización no fue realizado.
21
3.2.4. Gestión documental
Los resultados de las estrategias de búsqueda, tanto de los estudios primarios como
secundarios, se almacenaron en una base de datos desarrollada en EndNote X5. En cada
caso se identificó el estado de cada referencia en términos de inclusión o exclusión del
reporte. Todas las referencias duplicadas fueron eliminadas previo a la selección de los
estudios. Los resultados de todas las fuentes de información están documentados en el
Anexo 3 del presente reporte.
3.3. Tamización de referencias y selección de estudios
Para la selección de estudios en cualquiera de los pasos de la identificación de evidencia,
dos autores de manera independiente inspeccionaron los títulos y resúmenes de las
referencias localizadas en las estrategias de búsqueda. Las discrepancias en la selección de
los estudios fueron resueltas involucrando a un tercer autor como árbitro. Para aquellas
referencias potencialmente elegibles se dispuso del texto completo a fin de evaluar los
criterios de selección previamente expuestos. Este proceso de selección se documentó en
un diagrama de flujo de la información (Anexo 4 y 5 del presente documento). Los estudios
no recuperados en texto completo al momento de la publicación de este reporte fueron
clasificados como excluidos, acorde con las indicaciones del Manual Metodológico de
evaluación de tecnologías del IETS (42).
3.4. Evaluación de la calidad de la evidencia
Revisiones sistemáticas de estudios de validez diagnostica
No se encontraron RSL que evaluaran las características operativas de los HLA en el
diagnóstico de la enfermedad de Behcet.
Estudios primarios de validez diagnóstica
No se encontraron estudios primarios que evaluaran las características operativas de los HLA
en el diagnóstico de la enfermedad de Behcet.
3.5. Extracción de datos y síntesis de la evidencia
Este paso no fue realizado porque no se encontraron RSL o estudios primarios que evaluaran
las características operativas de los HLA en el diagnóstico de la enfermedad de Behcet.
22
3.6. Análisis estadístico
3.6.1. Metanalisis clásico
En el caso de no disponer de revisiones sistemáticas de validez diagnóstica, pero si estudios
primarios con información de las características operativas, se planeó la estimación de la
validez diagnóstica como producto de la información derivada de los estudios individuales.
En general, para todos los estudios incluidos se planeó la identificación de los datos
numéricos en tablas de 2x2, las cuales mostraran los resultados binarios de la prueba en
relación con el estándar de referencia, a fin de calcular la sensibilidad y especificidad
individual con sus respectivos intervalos de 95% de confianza. Dicha información se
presentaría en un diagrama de Bosque, así como en una curva ROC de resumen (SROC). Para
estos análisis descriptivos el grupo planeó el uso del software RevMan 5.3 para documentar
estos hallazgos y producir las curvas descriptivas de resumen.
En el protocolo de la presente evaluación se planteó que sólo se realizaría agrupación de la
información si los estudios reportaban un mismo punto de corte y similares escenarios.
Posterior a la identificación preliminar de las fuentes de heterogeneidad y su influencia en
los datos incluidos, se planeó la estimación agrupada de las características operativas por
medio de modelos bivariados o, en caso de presencia de covariables, por medio de modelos
jerárquicos de la curva ROC (HSROC models), los cuales proporcionaran sensibilidades y
especificidades agrupadas (pooled). Los resultados se presentarían gráficamente en
términos de sensibilidad vs. Falsos positivos, incluyendo cuando este indicado el punto de
resumen, la región de confianza de 95% sobre la estimación agrupada, la curva de resumen
del modelo y la región de predicción del 95% de las futuras sensibilidades y especificidades.
En todos los casos el grupo desarrollador planeó la adhesión a los lineamientos referentes
a los análisis estadísticos detallados en el Capítulo 10 del Manual para Revisiones
sistemáticas de validez diagnóstica de la Colaboración Cochrane (48). Para estos análisis se
planeó el uso del software STATA, versión 13.1.
En aras de investigar la influencia de la heterogeneidad en los datos incluidos, se planeó la
evaluación de su influencia, en primera instancia, por medio del examen visual de los
diagramas de las sensibilidades y especificidades derivadas de los datos primarios. En caso
de existir se valoraría formalmente su influencia por medio de análisis de subgrupos o
incluyendo dichos factores en un modelo jerarquizado HSROC.
3.6.2. Adición de nuevos datos a las medidas combinadas del efecto
En el caso de disponer de una revisión sistemática que pueda ser actualizada, junto con
estudios primarios adicionales que cumplan los criterios de elegibilidad de la revisión, se
planeó la posibilidad de incluir los datos de estos nuevos estudios dentro de las estimaciones
de características operativas generadas por la revisión sistemática original.
23
4. Resultados
4.1. Búsqueda de evidencia
Como resultado de las estrategias de búsqueda (Anexo 3) se identificaron 1140 referencias.
Después de la remoción de duplicados, se contó con 958 referencias para su revisión por
título y resumen. El Anexo 4 muestra el diagrama de flujo de esta búsqueda, así como los
resultados de la tamización y selección de estudios, cuyos hallazgos se mostrarán en las
siguientes secciones.
4.2. Tamización de referencias y selección de estudios
Los autores del presente estudio, de manera duplicada e independiente, identificaron 23
referencias que debían ser evaluadas en texto completo (Anexo 4). Luego de la lectura de
las mismas, 14 de ellos no presentaban información referente a los antígenos especificados
en la pregunta de investigación. 5 referencias adicionales, si bien presentaban información
de uno de los HLA pre-especificados, no contaban con evidencia referente a las
características operativas de los mismos ni fueron evaluados como elementos diagnósticos
para pacientes con EB. 4 referencias adicionales revisaron la literatura referente al tema, con
frecuencia relacionada con la asociación entre el HLA B51 y la presentación de EB.
Ninguno de los estudios revisados identificaba población colombiana o de Latinoamérica,
siendo más frecuentes las muestras de Japón, Turquía y Marruecos. En el anexo 6 se
muestran los estudios excluidos acompañados de las razones para su exclusión.
4.3. Calidad de la evidencia
Debido a que ninguno de los estudios identificados en las estrategias de búsqueda cumplió
con los requisitos para ser incluido dentro del presente reporte, no se realizaron
evaluaciones de la calidad metodológica de la evidencia de pruebas diagnósticas.
4.4. Síntesis de la evidencia
Debido a que ninguno de los estudios identificados en las estrategias de búsqueda cumplió
con los requisitos para ser incluido dentro del presente reporte, no se realizó una síntesis de
la evidencia cualitativa o cuantitativa.
4.5. Descripción de los estudios
Debido a que ninguno de los estudios identificados en las estrategias de búsqueda cumplió
con los requisitos para ser incluido dentro del presente reporte, no se realizó una extracción
de información básica de estudios ni su descripción.
24
4.6. Validez de pruebas diagnósticas
Debido a que ninguno de los estudios identificados en las estrategias de búsqueda cumplió
con los requisitos para ser incluido dentro del presente reporte, no se realizó un resumen
de los resultados de las características operativas de los diferentes antígenos preespecificados en la pregunta de investigación, ni se presenta una evaluación de su calidad
en un perfil de evidencia GRADE.
25
5. Discusión
La presente evaluación de tecnología no encontró evidencia referente a la validez
diagnóstica de los HLA (especialmente los HLA-15, HLA-108, HLA 105, HLA-109 y HLA-119)
en el diagnóstico de la EB. Atendiendo a que la pregunta planteada por el IETS y el MSPS no
indicaba los locus de estos grupos de alelos, la búsqueda de literatura se enfocó en estudios
sobre la asociación entre los antígenos leucocitarios humanos en general y la enfermedad
de Behcet; sin embargo, notamos que la mayor parte de los HLA previamente mencionados
no son abordados por la literatura actual, dejando así grandes interrogantes acerca de su
pertinencia en el diagnóstico de los pacientes con EB.
En la literatura revisada por el grupo de trabajo, la cual tuvo que ser excluida posteriormente,
se encontró numerosa evidencia respecto a la asociación entre el HLA- B*51 y la
presentación del síndrome, información derivada de estudios de casos y controles y que ha
sido sintetizada en diferentes revisiones de la literatura (19, 20, 49, 50). Si bien estos estudios
pueden interpretarse como información indirecta de las características operativas de las
pruebas evaluadas, el alto riesgo de sesgo presente en dichos estudios no proporciona
confianza en la estimación numérica que pueda extraerse de dichos estudios. En otros
estudios, los cuales no presentaban información acerca del papel diagnóstico de dichos
antígenos y fueron excluidos posteriormente, sólo se encontró referencia a un número
limitado de dichos antígenos, como el HLA-B*5108 y HLA-B*15 (19, 20, 38). Asimismo,
notamos que la información recolectada en las búsquedas de literatura no reflejó
información local o regional para la presencia de dichos antígenos en pacientes con EB. En
su revisión de la literatura de 2011, Piga y colaboradores encontraron reportes de
prevalencias de EB en asociación con la presencia de HLA-B51 sólo en países de oriente o
de Europa (51-53). Es de anotar que la información genética proveniente de otros países
puede no ser extrapolable con facilidad a nuestro contexto, debido a las diferencias étnicas
y subsecuente disparidad genética y a su vez, alélicas para el sistema HLA. Este sistema
presenta variantes alélicas propias de cada grupo poblacional, lo cual hace necesaria la
replicación de estudios de susceptibilidad alélica para este sistema.
El establecimiento de una asociación entre un determinado factor de riesgo (en este caso
de origen genético) con la presencia de la enfermedad de interés, no es garantía de que
dicho factor pueda ser usado como herramienta diagnóstica. Es necesaria una completa
evaluación de dichos biomarcadores, así como establecer cuál puede ser el lugar de dicha
prueba (previo a la presentación clínica, en casos de difícil presentación o como marcador
de severidad de la condición), etc. Por ejemplo, Maldini y colaboradores encontraron en sus
metanálisis que la asociación entre la presencia de HLA B51/B5 y las ulceras genitales en EB
obtuvo un OR de 1.07 (IC 95%= 1.01 a 1.14). Si bien esta asociación se presenta como
estadísticamente significativa, es necesario cuantificar de manera explícita el número de
falsos positivos y negativos, a fin de considerar su utilidad o no en un determinado contexto
de evaluación; asimismo, deben considerarse los costos de su introducción dentro de la
práctica clínica en contraposición con su utilidad diagnóstica y a las consecuencias del
sobrediagnóstico.
26
En la actualidad el uso de biomarcadores para la enfermedad de Behcet no es una práctica
extendida. Nowatzky y colaboradores en su revisión de tema respecto a la enfermedad de
Behcet, anuncian que, pese a la diversidad de nueva literatura de biomarcadores asociados
para esta condición, el diagnóstico aún es eminentemente clínico, debido a que la evidencia
hasta el momento no muestra que ellos sean herramientas validas, confiables y de fácil uso
para la clínica (54). En general se requiere de más información proveniente de
investigaciones de tipo longitudinal, con apropiados grupos control y una adecuada
caracterización de los pacientes incluidos. Asimismo, futuros estudios deben determinar si
el lugar de este tipo de antígenos se limita a escenarios de investigación más que a la
práctica clínica cotidiana del abordaje de pacientes con EB (55).
27
6. Conclusiones
Como producto de una búsqueda de literatura general para el uso de antígenos leucocitarios
humanos en el diagnóstico de EB (debido a que la pregunta original solicitada por el IETS y
el MSPS no especificaba el locus del HLA), los autores de la presente evaluación de
tecnologías no encontraron información referente a la validez diagnóstica de los HLA, en
especial los HLA-15, HLA-108, HLA-105, HLA-109, HLA-119, en pacientes con sospecha o
diagnóstico clínico de enfermedad de Behcet. Para determinar en un futuro el papel de
dichos antígenos en este grupo de pacientes, se requiere estudios formales de las
características operativas de estos antígenos en grupo o por separado, estudios de los cuales
no se dispone a la fecha. Para Colombia se requiere además, una estimación de la frecuencia
de los HLA y de su asociación con esta población de pacientes.
28
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33
Anexos
Anexo 1. Registros sanitarios vigentes para las tecnologías de interés
Se presentan las tecnologías relacionadas con la evaluación de HLA-B (antígenos
relacionados con EB en los estudios revisados)
#
1
2
3
Registro
sanitario
INVIMA2010RD0001832
Nombre
Consideraciones
comercial
farmacéuticas
Lifecodes
No aplica
HLA typing
kit
INVIMA 2013RD- Inno-LIPA
0001215-R1
HLA-B
No aplica
INVIMA 2008RD- HLA B-27 No aplica
0000879
System
Indicación
Tipificación
de
alelos
clase I y II
basada en
ADN
Ensayo de
sondas en
tira, para uso
in
vitro,
diseñado
para
determinar
el
tipaje
molecular
de los alelos
B
del
aintígeno
leucocitario
humano
(HLA) a nivel
de grupo de
alelos
No
presentada
en
el
registro
INVIMA
Titular
registro
Biosciences
S.A.S.
Biosystems
S.A.
Becton
Dickinson de
Colombia
34
Anexo 2. Clasificación de la importancia de los desenlaces.
Desenlace
Presencia o ausencia de la Enfermedad de Behcet
Verdaderos positivos
Verdaderos negativos
Falsos positivos
Falsos negativos
Puntuación media del grupo
9
9
9
9
9
35
Anexo 3. Reportes de búsqueda de evidencia en bases de datos electrónicas.
Reporte de búsqueda electrónica No. #1
Tipo de búsqueda
Nueva
Base de datos
Medline
Plataforma
Ovid
Fecha de búsqueda
30/06/2014
Rango de fecha de búsqueda
1946 al presente
Restricciones de lenguaje
Ninguna
Otros límites
Ninguno
Estrategia
de
búsqueda 1 Behcet Syndrome/
(resultados)
2 behcet syndrome.mp.
3 behcet disease.mp.
4 adamantiades syndrome.mp.
5 adamantiades behcet syndrome.mp.
6 or/1-5
7 HLA Antigens/
8 human leukocyte antigen.mp.
9 7 or 8
10 6 and 9
Referencias identificadas
224
Referencias sin duplicados
116
36
Reporte de búsqueda electrónica No. #2
Tipo de búsqueda
Nueva
Base de datos
Embase
Plataforma
Elsevier
Fecha de búsqueda
03/07/2014
Rango de fecha de búsqueda
Todos los años
Restricciones de lenguaje
Ninguna
Otros límites
Ninguno
Estrategia
de
búsqueda #11. 'behcet disease' OR 'behcet syndrome'/exp OR
(resultados)
'adamantiades behcet disease' OR 'adamantiades
syndrome' OR 'adamantiades behcet syndrome'
AND ('hla antigen'/exp OR 'human leukocyte antigen'
OR 'human leukocyte antigen gene')
#10. 'hla antigen'/exp OR 'human leukocyte antigen'
OR 'human leukocyte antigen gene'
#9. 'human leukocyte antigen gene'
#8. 'human leukocyte antigen'
#7. 'hla antigen'/exp
#6. 'behcet disease' OR 'behcet syndrome'/exp OR
'adamantiades behcet disease' OR 'adamantiades
syndrome' OR 'adamantiades behcet syndrome'
#5. 'adamantiades behcet syndrome'
#4. 'adamantiades syndrome'
#3. 'adamantiades behcet disease'
#2. 'behcet syndrome'/exp
#1. 'behcet disease'
Referencias identificadas
853
Referencias sin duplicados
812
37
Reporte de búsqueda electrónica No. #3
Tipo de búsqueda
Nueva
Base de datos
Cochane Database of Sistematic Reviews +
DARE
Plataforma
Cochrane Library
Fecha de búsqueda
3/07/2014 - Issue 7 of 12, July 2014
Rango de fecha de búsqueda
Todos los años
Restricciones de lenguaje
Ninguna
Otros límites
Ninguno
Estrategia
de
búsqueda #1
MeSH descriptor: [Behcet Syndrome] explode
(resultados)
all trees
#2
behcet disease
#3
behcet syndrome
#4
adamantiades syndrome
#5
adamantiades behcet syndrome
#6
Behcet's Syndrome
#7
#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6
#8
MeSH descriptor: [HLA Antigens] explode all
trees
#9
HLA
#10
human leukocyte antigen
#11
#8 or #9 or #10
#12
#7 and #11
Referencias identificadas
3
Referencias sin duplicados
3
Reporte de búsqueda electrónica No. #4
Tipo de búsqueda
Nueva
Base de datos
LILACS
Plataforma
Biblioteca Virtual en Salud
Fecha de búsqueda
03/07/2014
Rango de fecha de búsqueda
Todos los años
Restricciones de lenguaje
Ninguna
Otros límites
Ninguno
Estrategia
de
búsqueda (tw:(enfermedad de behcet )) OR (tw:(sindrome de
(resultados)
behcet))
(tw:(HLA)) AND (tw:(Antígenos HLA ))
Filtro: Diagnóstico
Referencias identificadas
Referencias sin duplicados
60
39
38
Anexo 4. Diagrama de flujo de la búsqueda, tamización y selección de evidencia (búsqueda de novo).
1140 referencias identificadas mediante la
búsqueda en bases de datos electrónicas.
Referencias identificadas mediante otros
métodos de búsqueda
n=0
Referencias después de remover los duplicados
n = 958
Referencias tamizadas
n = 958
Referencias excluidas
n = 935
Artículos en texto completo evaluados para
elegibilidad
n = 23
Artículos en texto completo excluidos (n = 23)

No abordan HLA identificados en la
pregunta de investigación (n=14)

No se presenta una evaluación de las
características operativas de los
diferentes HLA (n=5)

Revisiones de literatura de asociación
(n=4)
Estudios incluidos
n=0
Tomado de Liberati A, Altman D, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche P, Ioannidis J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate
health care interventions: explanation and elaboration. Journal of clinical epidemiology. 2009 Oct;62(10):e1-34.
Traducción libre realizada por funcionarios de la Subdirección de Evaluación de Tecnologías en Salud, Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS.
39
Anexo 5. Listado de estudios incluidos en la evaluación.
Ningún estudio cumplió los criterios de inclusión establecidos para responder la pregunta
de investigación de la presente evaluación.
40
Anexo 6. Listado de estudios excluidos de la evaluación y razones para su exclusión.
ID Estudio
Ahmad 2003 (56)
Razones para su exclusión
El estudio documenta en una muestra de 133 pacientes británicos con
EB versus control, la frecuencia de polimorfismos asociados al TNF α.
Se hace mención a HLA, especialmente al HLA B-51, sin mencionar
otros HLA incluidos en la pregunta de investigación. No se presenta
una evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Arber 1991 (57)
El estudio muestra la prevalencia de diferentes HLA en una muestra
de pacientes israelíes y sus familias. No se presenta información
referente a los HLA que hacen parte de la pregunta de investigación.
No se presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Choukri 2001 (58) El estudio presenta información referente a la asociación entre el HLA
B*15 y B*51 en una muestra de 86 pacientes de origen Marroquí con
EB vs. 111 controles. No se presenta una evaluación de las
características operativas de los elementos abordados.
Choukri 2003 (53) El manuscrito presenta información ampliada respecto a la
presentada en Choukri 2001. No se presenta una evaluación de las
características operativas de los elementos abordados.
De
Menthon La referencia presenta una revisión sistemática de la literatura de
2009 (59)
casos y controles, referente a la asociación entre EB y los HLA B51-B5.
No se presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Du 2009 (49)
El artículo presenta una revisión de tema respecto a diferentes genes
involucrados en la presentación de uveítis. No se presenta una
evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Hughes 2013 (60) El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la EB en muestras italianas y turcas. No se presenta información
referente a los HLA que hacen parte de la pregunta de investigación.
No se presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Kang 2011 (61)
El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-A*02:07, A*26:01,
and A*30:04, en pacientes de Corea y Japón. No se presenta
información referente a los HLA que hacen parte de la pregunta de
investigación. No se presenta una evaluación de las características
operativas de los elementos abordados.
Kaya 2002 (62)
El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-B51 y HLA-B35,
en pacientes de Turquía. No se presenta información referente a los
HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se presenta
41
ID Estudio
Razones para su exclusión
una evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Kera 1999 (63)
El artículo presenta una genotipificación completa del HLA –B51
(B*5101–B*5109), entre otros antígenos, en 21 paciente italianos en
comparación con un grupo de controles. No se presenta una
evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Klaeger 2004 (52) Se presenta una descripción completa de 9 pacientes suizos de EB
acompañados de uveítis. No se presenta información referente a los
HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se presenta
una evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Kotter 2001 (64)
El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-B*5101 and
B*5108, en pacientes de Turquía y Alemania. No se presenta
información referente a los HLA que hacen parte de la pregunta de
investigación. No se presenta una evaluación de las características
operativas de los elementos abordados.
Maeshima 2000 El artículo presenta un reporte de caso de EB asociado a nefropatía
(65)
por IgA. No se presenta información referente a los HLA que hacen
parte de la pregunta de investigación. No se presenta una evaluación
de las características operativas de los elementos abordados.
Maldini 2012 (66) La referencia presenta una revisión sistemática de la literatura de
casos y controles, referente a la asociación entre EB y los HLA B51-B5.
No se presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Meguro 2010 (50) El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-B*5101 y HLAA*26, en pacientes de Japón. No se presenta información referente a
los HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se
presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Mizuki 2001 (67) El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-B*5101 y HLAB*5102, en pacientes de Japón. No se presenta información referente
a los HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se
presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Mizuki 2002 (68) El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente B*5101 y B*5108, en
pacientes de Grecia. No se presenta una evaluación de las
características operativas de los elementos abordados.
42
ID Estudio
Monte-Cano
2013 (51)
Razones para su exclusión
El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-B*51 y HLA-B*57,
en pacientes de España. No se presenta información referente a los
HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se presenta
una evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Muñoz-Medina
El artículo presenta un reporte de caso de EB. No se presenta
2000 (69)
información referente a los HLA que hacen parte de la pregunta de
investigación. No se presenta una evaluación de las características
operativas de los elementos abordados.
Nowatzky 2009 El artículo presenta una revisión de tema acerca del uso de
(70)
biomarcadores en EB. No se presenta información referente a los HLA
que hacen parte de la pregunta de investigación. No se presenta una
evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Paul 2001 (55)
El artículo presenta evidencia de la asociación entre diferentes HLA y
la presentación clínica de la EB, especialmente HLA-B*5101 y HLAB*5108, en pacientes de Israel. No se presenta información referente
a los HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se
presenta una evaluación de las características operativas de los
elementos abordados.
Piga 2011 (71)
El artículo presenta una revisión narrativa acerca de la EB y los
subtipos de HLA-B*51. No se presenta información referente a los
HLA que hacen parte de la pregunta de investigación. No se presenta
una evaluación de las características operativas de los elementos
abordados.
Zamecki
2010 El artículo presenta una revisión acerca de uveítis en diferentes
(54)
síndromes, incluida EB. No se presenta información referente a los
HLA que hacen parte de la pregunta de investigación.
43
Anexo 7. Actores citados y asistentes a reunión para refinamiento de pregunta PICOt.
A la reunión para el refinamiento de la pregunta PICOt fueron citados los siguientes actores
a través de una comunicación física, electrónica y seguimiento telefónico:
Institución
Asociación Colombiana de Dermatología -ASOCOLDERMA
Asociación Colombiana de Radiología- ACR
Asociación Colombiana de Reumatología -ASOREUMA
Colegio Nacional de Bacteriólogos-CNB
Federación Colombiana de Enfermedades Raras
Fundación Colombiana de Apoyo al Reumático
Fundación de Apoyo al Pacientes con Psoriasis –FUNDAPSO
Presidente
Doctor Cesar Burgos
Doctor Gabriel Dib
Doctor Javier Ramírez
Doctora Stella Pérez
Doctora Ángela Chávez
Doctora Josefina Bernat
Doctor Guillermo Gutiérrez
De los actores citados anteriormente, asistieron a la reunión con el equipo metodológico el
viernes 27 de junio de 2014, en la División de Investigaciones de la Fundación Universitaria
de Ciencias de la Salud-FUCS, las siguientes personas:
Nombre
Martha
Cecilia
Valbuena
Luz Dary Gutiérrez
Adriana Beltrán
Giovanna Góngora
Guillermo Gutiérrez
Ángela Chávez
Institución
Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta -ASOCOLDERMA
Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta
ASOREUMA
Colegio Nacional de Bacteriólogos-CNB
Fundación de Apoyo al Pacientes con Psoriasis –FUNDAPSO (vía
Skype)
Federación Colombiana de Enfermedades Raras
44
Anexo 8. Resultados de refinamiento de la pregunta PICOt.
Aspecto
Pacientes
con
sintomatología
sugestiva de enfermedad de Behcet
clínica
P
Antígenos leucocitarios humanos HLA-15,
HLA-108, HLA-105, HLA-109, HLA-119
I
C
O
Comentario
Ante la posibilidad de limitar solo a
adultos, los participantes sugirieron
dejar todos los grupos de edad para
no limitar aún más la pregunta de
investigación.
Los expertos mencionaron que la
nomenclatura de los antígenos no
está bien expresada y que a estos les
hace falta la letra para indicar su
grupo. Sin embargo, el grupo
desarrollador aclara que dicha
información fue enviada por el IETS y
el MSPS y no se ha proporcionado
información adicional al grupo de
trabajo, pese a las solicitudes del
grupo desarrollador. Para cubrir
todas las posibles opciones el grupo
desarrollador planteó una búsqueda
general de HLA en diagnóstico de EB.
En este punto los expertos sugirieron
la inclusión de otros criterios
diagnósticos
presentes
en
la
literatura y que estos sean analizados
en grupos aparte en la sección de
resultados.
Criterios del International Study Group (ISG).
Criterios internacionales para el diagnóstico
de la Enfermedad de Behcet (ICBD).
Otros grupos de criterios reportados en la
literatura:
Criterios de Mason y Barnes.
Criterios del Comité de investigación
de Japón para la Enfermedad de
Behcet.
Criterios de O’Duffy.
Criterios de Zhang
Los criterios se deben aplicar bajo consenso
clínico
Verdaderos positivos (Pacientes con EB No tuvo discusión entre los expertos
correctamente clasificados)
clínicos y representantes de las
Verdaderos negativos (Personas sin EB sociedades científicas asistentes.
correctamente clasificados)
Falsos
positivos
(Personas
sobrediagnósticadas)
Falsos
negativos
(Pacientes
no
diagnosticados/perdidas)
45
Glosario
Las siguientes definiciones son tomadas de los términos DeCS (ó MeSH) o del glosario de la
Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías (INAHTA).








Alelos: formas diferentes del mismo gen, que ocupan el mismo locus en
cromosomas homólogos y controlan las variantes del mismo producto génico
(DeCS).
Células naturales asesinas: linfocitos derivados de la médula ósea que poseen
propiedades citotóxicas, especialmente dirigida contra células transformadas e
infectadas por virus. A diferencia de las células T y de las células B, las células NK no
son específicas a antígenos. La citotoxicidad de las células asesinas naturales es
determinada mediante la señalización conjunta de una serie de receptores de
superficie celular inhibitorios y estimulatorios. Un subconjunto de linfocitos T
denominados células T asesinas naturales comparte algunas de las propiedades de
este tipo de células (DeCS).
Complejo mayor de histocompatibilidad: región genética que contiene los loci de
los genes que determinan la estructura de los antígenos de histocompatibilidad
definidos serológicamente (DS) y por linfocito (DL) y que controlan la estructura de
los antígenos HLA-D, genes clase II el complejo HLA que controlan la capacidad de
un animal para responder inmunológicamente a los estímulos antigénicos y de los
genes que determinan la estructura y/o el nivel de los primeros cuatro componentes
del complemento (DeCS).
Curva (ROC) de características operativas del receptor: gráfico que representa la
relación entre la tasa de verdaderos positivos (sensibilidad) y la tasa de falsos
positivos (“1-especificidad”) como una función del nivel de corte del marcador de
una enfermedad (o condición clínica). Las curvas ROC ayudan a demostrar cómo el
incremento o disminución del punto de corte que define una prueba como positiva
afecta al equilibrio entre la identificación correcta de los enfermos (verdaderos
positivos) y la denominación incorrecta como positivos de los sanos (falsos positivos)
(INAHTA).
Curva (SROC): gráfico bidimensional que, en un meta-análisis de pruebas
diagnósticas, representa en un eje la sensibilidad y en el otro (1-especificidad) para
cada estudio individual y la curva que mejor se ajusta a ese conjunto de puntos
(INAHTA).
Efectividad: beneficio (p.ej. en resultados en salud) que supone utilizar una
tecnología para un determinado problema en condiciones generales o habituales,
por ejemplo, para el médico de un hospital comunitario o para un paciente en su
casa (INAHTA).
Enfermedad/Síndrome de Behcet: enfermedad Crónica Inflamatoria Rara que
involucra pequeños vasos. Es de etiología desconocida y se caracteriza por ulceración
mucocutánea en la boca y en la región genital y uveitis con hipopion (DeCS).
Ensayo controlado aleatorio: experimento de dos o más intervenciones en el que
se asigna a personas elegibles una intervención mediante aleatorización. El uso de la
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aleatorización permite utilizar de forma válida una variedad de métodos estadísticos
para comparar los resultados de las intervenciones (INAHTA).
Especificidad: característica operativa de una prueba diagnóstica que mide la
capacidad de una prueba de descartar la presencia de una enfermedad (o dolencia)
cuando realmente no está presente. La especificidad es el porcentaje de pacientes
sin la enfermedad que dieron negativo en la prueba, expresada de la manera
siguiente: negativos verdaderos ÷ (negativos verdaderos + positivos falsos).
Estrategia de búsqueda: combinación de fuentes, términos y límites utilizados en la
búsqueda bibliográfica para identificar información para la revisión sistemática o la
evaluación de tecnología sanitaria (INAHTA).
Factor de necrosis tumoral alfa: glicoproteína sérica producida por los macrófagos
activados y otros leucocitos mononucleares de mamíferos. tiene actividad
necrotizante contra las líneas de células tumorales e incrementa la capacidad de
rechazar trasplantes de tumores. También es conocido como TNF-alfa y es solo un
30 por ciento homólogo de TNF-beta (linfotoxina), pero comparten receptores de
TNF (DeCS).
HLA : antígenos determinados por locus de leucocitos que se encuentran en el
cromosoma 6, que es el locus principal de la histocompatibilidad en humanos. Son
polipéptidos o glicoproteínas en la mayoría de las células nucleadas y plaquetas,
determinan los tipos tisulares para el trasplante, y se asocian con ciertas
enfermedades (DeCS).
Odds ratio: es una medida del efecto del tratamiento que comparar la probabilidad
de padecer un evento en el grupo de tratamiento con la probabilidad de padecerlo
en el grupo control, es decir, Pt ÷ (1-Pt) ÷ Pc ÷ (1-Pc). Por ejemplo, si los resultados
de un ensayo indican que la probabilidad de muerte en el grupo control es del 25%
y la probabilidad de muerte en el grupo de tratamiento del 10% la odds ratio sería
0,10 ÷ (1-0,10) ÷ (0,25 ÷ (1-0,25)= 0,33. (INAHTA).
Patrón de oro: método, procedimiento o medición generalmente aceptado como el
mejor de su clase, con respecto al cual deben compararse las intervenciones nuevas.
Es especialmente importante en los estudios de exactitud (o validez) de las pruebas
diagnósticas (INAHTA).
Pronóstico: predicción respecto al futuro curso y desenlace de la enfermedad de
una persona (INAHTA).
Reacción en cadena de la polimerasa: método in vitro para producir grandes
cantidades de fragmentos específicos de ADN o ARN de longitud y secuencia
definidas a partir de pequeñas cantidades de cortas secuencias flanqueadoras
oligonucleótidas (primers). Los pasos esenciales incluyen desnaturalización termal de
las moléculas diana de doble cadena, reasociación de los primers con sus secuencias
complementarias, y extensión de los primers reasociados mediante síntesis
enzimática con ADN polimerasa. La reacción es eficiente, específica y
extremadamente sensible. Entre los usos de la reacción está el diagnóstico de
enfermedades, detección de patógenos difíciles de aislar, análisis de mutaciones,
pruebas genéticas, secuenciación del ADN y el análisis de relaciones evolutivas.
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Revisión sistemática: forma de revisión estructurada de la literatura que aborda una
cuestión formulada para ser respondida mediante un análisis de la evidencia, y que
requiere medios objetivos de búsqueda en la literatura, la aplicación de criterios de
inclusión y exclusión predeterminados a esta literatura, la evaluación crítica de la
literatura pertinente, y la extracción y síntesis de los datos extraídos basados en la
evidencia para formular hallazgos. Para analizar y resumir los resultados de los
estudios incluidos pueden utilizarse optativamente métodos estadísticos
(metaanálisis) (INAHTA).
Sensibilidad: característica operativa de una prueba diagnóstica que mide su
capacidad de detectar una enfermedad (o dolencia) cuando está realmente presente.
La sensibilidad es el porcentaje de los pacientes enfermos que dieron positivo en la
prueba, determinada de la manera siguiente: verdaderos positivos verdaderos ÷
(verdaderos positivos + falsos negativos). (INAHTA).
Seguridad: juicio sobre la aceptabilidad del riesgo (medida de la probabilidad de un
resultado adverso y su gravedad) asociado al uso de una tecnología en una situación
concreta, p.ej. en el caso de un paciente con un problema de salud determinado,
atendido por un clínico con una determinada experiencia, o en un lugar de
tratamiento específico (INAHTA).
Tpificación molecular: uso de técnicas de biología molecular, tales como secuencia
de análisis de ADN; electroforesis en gel de campo pulsado y dermatofiglia del ADN,
para identificar, clasificar y comparar organismos y sus subtipos (DeCS).
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