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Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA
Evaluación del paciente con dislipemia
Gerardo Damián Elikir
Médico especialista en Clínica Médica y certificado en Hipertensión Arterial por la Academia
Nacional de Medicina
Médico, docente e investigador en Lípidos y aterosclerosis
Director del Consejo de Aterosclerosis y Trombosis
Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Lípidos
Objetivos
•
•
•
•
Conocer los objetivos del tratamiento normolipemiante
Evaluar el riesgo
Establecer metas terapéuticas
Definir umbrales de acción
Contenidos
Introducción ................................................................................................. 2
Epidemiología de la enfermedad cardiovascular y de las dislipemias ............................ 2
Distribución de la enfermedad cardiovascular ................................................................. 2
Causas de enfermedad cardiovascular ........................................................................... 3
Lípidos y enfermedad coronaria .................................................................................. 3
Prevalencia de la hipercolesterolemia .......................................................................... 4
Evaluación clínica de los pacientes con dislipemia .................................................. 5
Objetivos............................................................................................................... 5
Riesgo................................................................................................................... 6
Evaluación del riesgo ...................................................................................... 6
Objetivos terapéuticos .............................................................................................. 7
Categorías de riesgo ................................................................................................. 9
Metas ........................................................................................................ 10
Umbrales de acción ...................................................................................... 11
Examen Clínico del paciente con dislipemia ........................................................ 12
Anamnesis ............................................................................................................ 13
Examen físico ........................................................................................................ 13
Estudios complementarios ........................................................................................ 13
Biología molecular .................................................................................................. 14
Conclusiones ............................................................................................... 14
Bibliografía ................................................................................................. 15
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Introducción
La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la primera causa de muerte en Argentina. Cerca de
la mitad de los casos corresponde a enfermedad coronaria tanto fatal como no fatal, la cual
reconoce como etiopatogenia a la aterosclerosis. La asociación entre colesterol y ECV está bien
establecida, en especial entre la concentración de colesterol transportado por las lipoproteínas de
baja densidad (C-LDL) y las formas clínicas de las arteriopatías ateroscleróticas como el infarto
agudo de miocardio, la enfermedad vasculoencefálica de grandes vasos y otras manifestaciones de
la enfermedad vascular periférica.
Para prevenir las enfermedades cardiovasculares en el paciente con dislipemia el objetivo
primario del tratamiento es el C-LDL y el enfoque diagnóstico y terapéutico está regido por el
nivel global de riesgo cardiovascular. La evaluación del riesgo se realiza mediante la semiología y
los estudios complementarios tanto bioquímicos como de imágenes. Esta información, junto con la
determinación de la presencia de dislipemias secundarias (ver “Clasificación y diagnóstico de las
dislipemias”), se utiliza para definir la necesidad y la intensidad del tratamiento hipolipemiante.
Algunos de los factores que se toman en consideración al momento de determinar el riesgo del
paciente con dislipemia, son asimismo objeto de intervención, en especial la hipertensión arterial
(HTA), el tabaquismo y la diabetes mellitus.
El tratamiento específico de las diferentes dislipemias siempre incluye la implementación de
modificaciones terapéuticas del estilo de vida que comprenden las intervenciones tendientes a
implementar una nutrición saludable, alcanzar el peso corporal adecuado, practicar actividad
física en forma regular, abandonar el tabaquismo y aliviar los factores psicosociales, entre otras
medidas. Algunos pacientes también requerirán fármacos normolipemiantes para alcanzar niveles
lipídicos adecuados al caso. Bajo ciertas condiciones estos fármacos también pueden ser indicados
en personas con niveles lipídicos considerados normales para reducir su riesgo cardiovascular.
Epidemiología de la enfermedad
cardiovascular y de las dislipemias
Distribución de la enfermedad cardiovascular
En Argentina la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte entre la población
adulta según cifras difundidas por el Ministerio de Salud de la Nación (MSAL, 2005). Estas cifras
muestran que en el año 2004 la tasa de mortalidad total para todo el país y ajustada por edad fue
de 723 muertes cada 100.000 habitantes (Tabla 1). Esta tasa, mayor en varones que en mujeres,
tuvo una distribución geográfica no homogénea, siendo más elevada en la región centro (Buenos
Aires, Córdoba, Santa Fe y Entre Ríos) y noreste (Corrientes, Chaco, Formosa y Misiones) que en el
resto del territorio argentino.
Al analizar la mortalidad total según las causas, se puede deducir que ese año cerca de 80.000
personas fallecieron debido a enfermedades cardiovasculares, lo que representa una tercera parte
del total. Esta proporción se mantuvo constante a lo largo de casi todas las regiones del país, con
la única excepción de la región noroeste. Allí, la mortalidad de causa cardiovascular tuvo una
menor incidencia relativa y representó menos de una cuarta parte de la mortalidad total.
Haciendo el análisis por género, se observa que la proporción entre la mortalidad de causa
cardiovascular y la mortalidad total en las mujeres y en los hombres es similar, si bien las cifras
absolutas son menores en las mujeres.
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Ya analizando las enfermedades cardiovasculares con más detalle se observa que predomina la
enfermedad cardíaca isquémica la cual representa más del 37% de las muertes por causa
cardiovascular. En segundo lugar se ubican las enfermedades vasculoencefálicas, que dan cuenta
de otro 25% (OMS, 2004).
Haciendo el análisis por género, la proporción de muertes de causa cardiovascular es similar en
ambos géneros, si bien la mortalidad total es menor en las mujeres.
Tomando estas cifras en su conjunto, se puede concluir que durante el año 2004 las enfermedades
cardiovasculares en la Argentina acarrearon, en promedio, una pérdida de 88 años de vida cada
10.000 habitantes.
Causas de enfermedad cardiovascular
Para conocer en profundidad las complejas relaciones entre los diversos componentes del riesgo se
han realizado diversos estudios como Framingham, PROCAM, MRFIT, INTERHEART y otros. Algunos
Factores de riesgo coronario, como la edad, el género, el colesterol, los niveles de colesterol
transportado por las HDL (C-HDL), el tabaquismo, la HTA y la herencia, se consideran mayores o
independientes y se diferencian de otros factores que fueron denominados predisponentes o
condicionantes debido a que su contribución independiente no pudo ser demostrada hasta el
momento. Dentro de esta última categoría se incluyen los niveles de triglicéridos, la obesidad, la
inactividad física y otros. Además del valor predictivo de algunas mutaciones genéticas causales de
enfermedad cardiovascular, últimamente también se reconoce la contribución de los
polimorfismos genéticos para completar el panorama.
Lípidos y enfermedad coronaria
Existe una relación continua y directa entre la arteriopatía coronaria y las concentraciones de
colesterol, principalmente con el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad
(ver “Características de las principales lipoproteínas”). Esta relación se observa entre diferentes
poblaciones y regiones y es independiente de otros factores tales como género, tabaquismo, edad
y otros.
Cerca de la mitad de los infartos agudos de miocardio (IAM) puede atribuirse a la presencia de
dislipemia. Según el estudio INTERHEART-LA, realizado en pacientes de diferentes países de
Latinoamérica incluyendo a la Argentina, el 41% de los infartos agudos de miocardio (IAM) podía
atribuirse a dislipemia, definida en este estudio como el cociente ApoB/ApoA (Lanas, 2007). Esta
proporción fue mayor en las mujeres que en los hombres (47% vs 36 %, respectivamente).
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En términos generales, se estima que por cada incremento del 1% de las concentraciones de
colesterol total aumenta entre 2% y 3% la incidencia de mortalidad por causa de enfermedad
coronaria y las personas con colesterol elevado tienen un riesgo 2 a 3 veces mayor de padecer un
evento coronario que las personas con niveles normales de lípidos. Esta relación puede revertirse
cuando se reducen los niveles de colesterol y es la principal justificación del tratamiento
hipolipemiante. Esta relación significa que, según los principios de causalidad de Bradford Hill, las
elevaciones de colesterol pueden considerarse una causa modificable de enfermedad coronaria,
más que un simple “factor de riesgo”.
Los niveles de C-HDL también tienen una relación continua con la enfermedad coronaria,
pero esta relación es inversa: a medida que los niveles de C-HDL son mayores, menor es la
incidencia de enfermedad coronaria. Además de considerarse independiente, esta relación tiene
una fuerza de asociación aún mayor que la del colesterol total: por cada 1% de disminución de los
niveles de C-HDL se observa un aumento del 3% en la incidencia de mortalidad por causa de
enfermedad coronaria. Si bien esta afirmación es fácil de reconocer en los estudios
observacionales como Framingham, el problema radica en que el uso de fármacos que
incrementan los niveles de C-HDL no permite recorrer esta relación en el sentido inverso. Esta
aparente falta de efecto de los fármacos que modifican el C-HDL es la base para la gran discusión
que en la actualidad domina los estrados internacionales sobre este tópico, en particular desde el
fracaso clínico de dos fármacos inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de
colesterol (CETP).
Los niveles de triglicéridos (TG), si bien muestran una asociación directa con la enfermedad
coronaria, está lejos de ser demostrado que su contribución sea independiente. Por ejemplo, si se
ajustan los niveles de TG por la presencia de otros factores de riesgo, la fuerza de la asociación se
atenúa y si se consideran además los niveles de C-HDL, la relación se pierde. Esto significa que la
contribución de los TG al riesgo “depende” de las modificaciones de las lipoproteínas (HDL y LDL)
que se observan en los pacientes con hipertrigliceridemia. De nuevo, la actividad aumentada de la
CETP en estas situaciones podría tener un papel metabólico relevante (ver el apartado “Proteínas
transportadoras de lípidos”).
Más aún, la relación entre triglicéridos (TG) y enfermedad coronaria se pierde en gran medida
cuando los niveles de TG exceden los 800 mg/dl. Sin embargo hay que considerar que la
aterosclerosis es un fenómeno mediado por lipoproteínas más que por lípidos aislados y en las
hipertrigliceridemias severas por lo general están incrementadas las lipoproteínas ricas en TG más
grandes, como son las VLDL y los quilomicrones, las cuales son menos aterogénicas.
Por último, hay que mencionar un tipo particular de lipoproteína, la lipoproteína (a) (Lp(a)) muy
aterogénica y que ha sido considerada un factor de riesgo cardiovascular por muchos años. Si bien
no se conoce su función, y por tanto sus niveles necesarios, se reconoce que por encima de 30
mg/dl aumenta el riesgo aterotrombótico de enfermedad cardiovascular.
Prevalencia de la hipercolesterolemia
Se calcula que en la Argentina uno de cada cinco adultos tiene hipercolesterolemia pero es más
frecuente en personas con enfermedad coronaria. Según datos del estudio REDIFA, realizado en la
Argentina en el año 2002, la prevalencia de hipercolesterolemia en población general es cercana
al 17% (Ciruzzi, 2002). Más recientemente, el estudio Carmela, encontró en hombres y mujeres de
entre 25 y 64 años de la ciudad de Buenos Aires una prevalencia de dislipemia, del 18,7 %, siendo
esta algo mayor en hombres que en mujeres (19,6 y 17,8%, respectivamente) (Schargrodsky,
2008). La prevalencia de hipercolesterolemia encontrada entre pacientes hospitalizados por un
evento coronario en el estudio PRESEA fue de 50% (PREvención SEcundaria en Argentina).Estos
datos en conjunto nos muestran que, tal como sucede en otros países del mundo, en nuestro país
las dislipemias tienen una gran relevancia en la salud de la población, debido a que son muy
prevalentes y se atribuyen una proporción considerable de las enfermedades cardiovasculares, en
particular de la arteriopatía coronaria. El C-LDL es el principal componente lipídico del riesgo
coronario y por esta razón es el principal objetivo del tratamiento normolipemiante para reducir
la carga de morbimortalidad relacionada.
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Evaluación clínica de los pacientes con
dislipemia
Como fue mencionado previamente, la orientación diagnóstica y terapéutica en los pacientes con
dislipemia se basa en la evaluación del nivel global de riesgo cardiovascular. Para determinar el
riesgo de un individuo existen diversas guías de tratamiento de las dislipemias. En términos
generales, estas guías orientan al médico tratante en la realización de cuatro tareas relacionadas
entre sí (ATP III, 2001; Catapano, 2011; Perk, 2012; Anderson, 2013):
Determinación de los objetivos de tratamiento (¿Qué?)
Evaluación del riesgo (¿A quién?)
Establecimiento de metas (¿Cuánto?)
Definición de umbrales de acción (¿Cuándo?)
Objetivos
La finalidad del tratamiento hipolipemiante es:
1. Disminuir de la morbi mortalidad total de causa cardiovascular
2. Prevenir de la pancreatitis aguda asociada a hipertrigliceridemia severa
La evidencia que sustenta la asociación entre el colesterol, en especial el colesterol
transportado por las LDL (C-LDL), y la enfermedad coronaria es más robusta que la evidencia
relacionada con los otros componentes del perfil lipídico, tanto en términos epidemiológicos y
farmacológicos como históricos, por lo que, con la finalidad de disminuir la morbi mortalidad de
causa cardiovascular, se considera al C-LDL como el objetivo primario del tratamiento
hipolipemiante y la meta a alcanzar depende del nivel basal de riesgo.
Los niveles de colesterol no HDL (no HDL-C), de TG y de C-HDL son considerados objetivos
secundarios del tratamiento hipolipemiante, en parte por la robustez de la asociación del C-LDL
con los eventos coronarios ya mencionada y en parte por la eficacia clínica de los diferentes
fármacos hipolipemiantes. Estos efectos se analizarán con más detalle en el apartado sobre el
tratamiento farmacológico, pero vale adelantar que las estatinas, las cuales son fármacos
predominantemente hipocolesterolemiantes, han mostrado de manera consistente que reducen los
eventos cardiovasculares y la mortalidad total. En cambio, los fibratos, que son fármacos
predominantemente hipotrigliceridemiantes, si bien en los primeros estudios realizados mostraron
reducción de lesiones ateroscleróticas y de la incidencia de IAM, en los estudios sobre reducción
de mortalidad total han mostrado resultados menos contundentes.
Aunque su uso es controvertido con el objetivo de la prevención cardiovascular no quedan dudas
que en las hipertrigliceridemias severas (más de 500 mg/dl) los fibratos son los fármacos de
primera elección, con el objetivo primario de la prevención de pancreatitis aguda.
Respecto de los niveles de C-HDL, si bien hasta el momento no hay dudas de su relación con el
riesgo cardiovascular, es un objetivo secundario del tratamiento hipolipemiante a raíz de los
resultados decepcionantes observados con los fármacos que elevan los niveles de C-HDL y la meta
a alcanzar no está definida.
Como se puede ver, los conceptos de objetivos terapéuticos quedan entrelazados de manera
inextricable con los resultados de los grandes ensayos clínicos.
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Riesgo
En el contexto de la prevención cardiovascular, el riesgo es entendido como la probabilidad que se
presente un evento dentro de un periodo de tiempo definido. Si expresamos que el riesgo de
muerte es del 5% en los próximos 10 años significa que la probabilidad de morir es del 5% en algún
momento de los siguientes 10 años. Para los eventos cardiovasculares como IAM o de muerte de
causa coronaria, se utiliza más comúnmente el lapso de 10 años. En individuos jóvenes este
período podría ser insuficiente y sería más útil conocer el riesgo a lo largo de la vida (“long-life
risk”).
La expresión del riesgo puede hacerse tanto en forma absoluta como relativa y referirse a una
población o a un individuo. La expresión absoluta, mostrada en el ejemplo anterior, es la manera
utilizada en el ATP III y en la guía europea ya citados. Sin embargo, la expresión de probabilidad
mediante riesgo absoluto puede disimular la significación del riesgo, especialmente en los más
jóvenes y en las mujeres. En estos casos hacer comparaciones entre individuos o grupos y expresar
el riesgo en forma relativa puede ser más representativo de la situación. Como ejemplo se
menciona la guía de la Asociación Estadounidense del Corazón y del Colegio Estadounidense de
Cardiología (AHA/ACC, por sus siglas en inglés). En esta guía, se compara el riesgo de cada
individuo con un nivel de referencia definido por el riesgo atribuible al género y a la edad
solamente. Concretamente, si un paciente individual con sus factores tiene un riesgo coronario del
10% a 10 años, y para una persona del mismo género y edad sin esos factores la probabilidad
estimada es 5%, nuestro paciente tiene el doble de riesgo, es decir, su riesgo relativo es 2
(10÷5=2). El exceso de riesgo estará dado seguramente por la presencia de dislipemia,
tabaquismo, HTA y demás factores. Para utilizar este método correctamente es importante la
elección de un grupo de referencia adecuado.
Evaluación del riesgo
La evaluación del riesgo es el procedimiento que estima la probabilidad de un individuo de
padecer un evento definido a lo largo de un período determinado. Para calcularlo se realizan
diferentes estudios clínicos, bioquímicos, de imágenes y otros. El objetivo es identificar a los
individuos de alto riesgo que podrían beneficiarse en mayor grado con medidas preventivas.
Las primeras cartillas de evaluación del riesgo se construyeron con los datos del estudio de
Framingham. Mediante la utilización de diversos procedimientos estadísticos se seleccionó la
combinación de factores de riesgo que mejor predecía la incidencia real de eventos observada en
el estudio. Los factores identificados fueron la edad, el antecedente familiar de enfermedad
coronaria, la presencia de tabaquismo, diabetes mellitus o hipertrofia del ventrículo izquierdo
determinada mediante ECG, los niveles de colesterol y la presión arterial. Este método “objetivo”
fue un avance en la identificación de aquellos individuos de alto riesgo respecto de otros métodos
más “subjetivos” o menos sistemáticos de estimación del riesgo. Con los datos del estudio de
Framingham se desarrollaron diversas cartillas para estimar el riesgo coronario en diferentes
escenarios clínicos.
La Tabla 2 muestra los factores que utiliza la cartilla del ATP III, de amplia difusión y muy
utilizada en la Argentina, para la evaluación del riesgo en los pacientes con dislipemia, basada en
el estudio de Framingham.
También, existen herramientas para calcular el riesgo en formato de tablas impresas, o en
formato electrónico disponibles en Internet, (www.nhlbi.nhi.gov/guidelines/cholesterol).
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Tabla 2
Factores que utiliza la cartilla del ATP III para el cálculo de riesgo
en pacientes con dislipemia (ATP III, 2001)
Factor de riesgo
Edad
Definición
• >45 años en hombres
• >55 años en mujeres
Tabaquismo
Al menos un cigarrillo durante el último mes
Hipertensión arterial
Presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o diastólica ≥ 90
mmHg, o bajo tratamiento antihipertensivo
Colesterol HDL disminuido
C-HDL < 40 mg/dl
Historia familiar de enfermedad
coronaria prematura
En familiar de primer grado:
• hombres < 55 años
• mujeres < 65 años
* Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl resta un factor de riesgo cardiovascular en el recuento de los mismos.
Existen guías que utilizan los datos provenientes de otros estudios. En Europa se utilizan guías
construidas con los datos del estudio PROCAM y otras surgidas del Proyecto SCORE, que se
conformaron con datos obtenidos de población europea.
Existen algunas fallas en estos métodos de clasificación de los individuos según factores de riesgo.
La experiencia muestra a individuos aparentemente sanos que sufrirán un evento cardiovascular,
que habría podido ser evitado si al momento de evaluarlos hubieran sido identificados y hubieran
recibido medidas preventivas. Y también hay individuos de alto riesgo que permanecen sanos la
mayor parte de su vida, contrariamente a los pronósticos.
Es muy difícil y en general reñido con las consideraciones de eficiencia y de costo-eficacia,
distinguir a estos individuos. La estimación de riesgo puede mejorarse mediante la realización de
otras pruebas diagnósticas. Estas pruebas están sujetas a una exhaustiva evaluación para
determinar su valor aditivo, su utilidad y su relevancia, según criterios de eficacia, efectividad y
eficiencia. La importancia relativa de cada uno de estos criterios puede ser diferente de acuerdo
al lugar de implementación y a la población a la que se aplique. El médico tratante cumple un
papel primordial en la consideración de cuál es la mejor batería de estudios a realizar en un
individuo para determinar la necesidad y la intensidad del tratamiento, sobre la base de la mejor
evidencia disponible.
Objetivos terapéuticos
Colesterol LDL
El C-LDL es considerado el principal objetivo terapéutico en las guías para el tratamiento de las
dislipemias, tal como se observa en el ATP III. En cambio, en las guías para el tratamiento de la
HTA o de la diabetes mellitus, el C-LDL es considerado un factor de riesgo a tener en cuenta al
momento de determinar el tratamiento específico de dichas enfermedades. En las guías de
tratamiento desarrolladas más recientemente, el enfoque está orientado al paciente, más que a la
enfermedad: son guías de manejo del riesgo global. Desde este punto de vista, el tratamiento de
las dislipemias, así como de la HTA o de la diabetes mellitus, por citar sólo estos tres ejemplos, se
determina en función de la reducción del riesgo global del individuo y el uso de fármacos
normolipemiantes es recomendado en ciertas circunstancias aún en sujetos con niveles lipídicos
normales.
ApoB
Por su valor diagnóstico para la detección de la hiperlipemia familiar combinada y de la
hiperapobetalipoproteinemia y su valor pronóstico (estudio INTERHEART), en algunas guías la apoB
se considera una meta de tratamiento y se recomienda alcanzar un nivel menor de 80 mg/dl en
sujetos de alto riesgo. (Perk, 2012; Anderson, 2013).
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Otros estudios lipídicos (Ver “Diagnóstico bioquímico”).
Síndrome metabólico
La presencia de síndrome metabólico (SM) identifica a los individuos con riesgo aumentado para
desarrollar diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular (Lakka, 2002). Si bien no hay acuerdo
definitivo acerca de si los individuos con SM tienen un riesgo mayor por la combinación de sus
componentes que el cabría esperar por la presencia de cada uno de ellos considerado en forma
individual, la AHA propuso en 2004 que los individuos con SM reciban un tratamiento más intensivo
que el que habría de implementarse de presentar cada uno de los componentes por separado
(Grundy, 2004). Más allá de estas disquisiciones, cada componente de este síndrome, como la
HTA, los niveles elevados de triglicéridos, los niveles disminuidos de C-HDL, la obesidad y la
hiperglucemia, es un objetivo terapéutico en sí mismo.
Detección de aterosclerosis subclínica
En los pacientes con factores de riesgo, en particular con dislipemia, la prevalencia de
aterosclerosis subclínica es alta (Christen, 2004). Está bien establecido desde hace tiempo que los
individuos que presentan lesiones ateroscleróticas tienen un riesgo cardiovascular aumentado, aún
si estás lesiones son asintomáticas y son detectadas a través de estudios de imágenes. (O’Leary,
1999) (Figura 1) En la actualidad, contamos con diferentes métodos de detección de aterosclerosis
subclínica que pueden utilizarse para evaluar el riesgo vascular, aunque el consenso sobre su uso
irrestricto no es unánime. Al presente, hay varios estudios en marcha para evaluar el valor aditivo
que tienen estas técnicas de imágenes por sobre la utilización de las sencillas tablas de riesgo
basadas en el estudio de Framingham para detectar individuos de alto riesgo.
PCR ultrasensible
La determinación de los niveles de proteína C reactiva mediante métodos de alta sensibilidad
(PCRus) puede contribuir a identificar aquellos individuos candidatos a recibir tratamiento
intensivo, tanto en prevención primaria como secundaria de enfermedad coronaria (Morrow, 2006;
Ridker, 2009). Algunas guías ya incorporaron la determinación de PCRus para definir la necesidad y
la intensidad del tratamiento hipolipemiante (Anderson, 2013), aunque la opinión no es unánime.
(Perk, 2012).
Multibiomarcadores
La evaluación en el mismo paciente de diferentes determinantes del riesgo, ya sean clínicos,
bioquímicos, de imágenes o genéticos, se plantea como una estrategia para mejorar el poder de
discriminación de las cartillas de riesgo. El desafío sigue siendo la selección de las pruebas
diagnósticas de mayor utilidad y eficiencia (Wang, 2009).
Genotipificación
Diferentes mutaciones genéticas han sido asociadas con enfermedad cardiovascular, pero en la
actualidad no se recomienda su identificación sistemática a los fines de la estimación del riesgo
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(Perk, 2013). La genotipificación contribuye con el diagnóstico de dislipemias específicas (Cefalu,
2006). Esta información podría ser de utilidad a los fines de identificar individuos candidatos a
recibir tratamientos genéticos.
Actividades
1. Concurre a la consulta un paciente con un ecodoppler de vasos de cuello que muestra una
placa carotidea sin alteración hemodinámica. El paciente se encuentra asintomático y en
análisis de laboratorio presenta un nivel de colesterol LDL de 186 mg/dl. ¿Cuál es su conducta?
a. Le sugiere un nuevo ecodoppler de control en 2 meses
b. Considera al paciente como portador de riesgo cardiovascular aumentado e inicia
tratamiento hipolipemiante
c. Considera al paciente como de bajo riesgo por encontrarse asintomático
d. Lo deriva para cirugía vascular
Categorías de riesgo
Son definiciones arbitrarias que permiten clasificar a los individuos al momento de decidir un
tratamiento. Existen varias formas de diferenciar a los individuos conforme su riesgo. Como es
bien sabido, una de las más sencillas consiste en separar a los individuos según su historia de
enfermedad coronaria y definir así dos categorías:
• Prevención primaria, incluye a los individuos sin historia de enfermedad coronaria
• Prevención secundaria, incluye a los individuos que ya tuvieron infarto de miocardio,
angina (estable o inestable) u otras formas clínicas de enfermedad coronaria
Dentro de cada categoría coexisten individuos con riesgo muy diferente, habiendo superposición
en el nivel de riesgo entre los individuos que pertenecen a una y otra categoría. Por esto se
idearon otros métodos más sensibles para la detección de individuos de riesgo disímil dentro de
cada categoría. Este proceso de cribado que incluye la realización de pruebas diagnósticas más o
menos sofisticadas permite diferenciar nuevas subcategorías de riesgo: muy alto, alto,
moderadamente alto, moderado, bajo, muy bajo, y términos como "Equivalentes de riesgo" (Tabla
3).
Para clasificar a los pacientes cada guía utiliza diferentes métodos pero el análisis de la
construcción de cada guía excede el alcance de esta unidad (ver Wilson, 1998). En términos
generales, las diversas guías recomiendan la utilización de diferentes métodos clínicos,
bioquímicos, ecográficos, radiológicos, etc. y justifican sus elecciones en criterios económicos,
geográficos, epidemiológicos, estadísticos, prácticos y otros. Si bien existen guías locales
(Consenso SAC, 2006; Guía SAC, 2012), en Argentina sigue siendo muy utilizada la guía del ATP III
publicada en forma resumida en 2001 y en forma completa en 2002 junto con sus modificaciones.
(ATP III, 2001; Grundy, 2004; AHA, 2006). Últimamente estas guías han sido criticadas por el bajo
nivel de evidencia que sustenta sus afirmaciones. Mayormente contienen recomendaciones que
provienen de opinión de expertos o de datos obtenidos por extrapolación y generalizaciones. Sólo
unas pocas recomendaciones están sostenidas por evidencia de nivel A (ensayos clínicos y
metaanálisis). Se espera para este año 2013 una actualización de las guías (ATP IV), que anunció el
foco en las intervenciones de probada eficacia.
Lamentablemente, el grado de implementación de las guías es bajo así como el grado de
obtención de las metas. Muchas veces, la exactitud de las clasificaciones va en detrimento de la
simplicidad y por ende de su aplicación en el contexto clínico. Por estas razones, se recomienda
que el médico se familiarice con alguna de las guías, elegida de acuerdo a su propio criterio y
utilice la clasificación propuesta en ella. Más importante que la elección de la guía es que el
médico utilice algún método objetivo de identificación de los pacientes de alto riesgo. Si se busca
una manera sencilla de hacerlo, las siguientes son seis medidas básicas para evaluar el riesgo de
los pacientes:
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•
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•
•
Interrogar sobre antecedentes familiares
Interrogar sobre tabaquismo
Medir la presión arterial
Medir el perímetro de cintura
Determinar el nivel de colesterol total
Determinar el nivel de glucemia
Actividades
2. ¿A cuál de los siguientes pacientes habría que realizarle prevención secundaria para
enfermedad vascular?
a. Al que no tiene historia familiar de enfermedad coronaria
b. Al que tiene niveles de colesterol LDL elevados
c. Al que ya sufrió un evento vascular
d. A un tabaquista severo
Metas
Uno de los fundamentos de las guías de tratamiento indica que hay que adaptar la
intensidad del tratamiento al riesgo que tenga el paciente al momento de la evaluación inicial.
Esto significa que cuanto mayor es el riesgo de un paciente, mayor es la intensidad del
tratamiento que debe recibir, aunque la justificación de esta afirmación pareciera estar más
basada en criterios para una utilización eficiente de los recursos que en criterios clínicos o de
eficacia.
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La mayoría de las guías considera al C-LDL como el principal objetivo lipídico y las metas de C-LDL
son las que están mejor definidas (Gotto, 2012). Las metas de TG, de C-HDL y de colesterol no
HDL difieren entre las diferentes guías. De todas maneras, conviene señalar que el criterio para
establecer los puntos de corte de las diferentes metas se basa más en opiniones de expertos que
en evidencias clínicas, por lo que asumir uno u otro valor muchas veces es arbitrario. Más aún,
debido a que el riesgo es continuo a través de los diferentes niveles lipídicos, muchas veces es
razonable alcanzar el mejor valor posible con el tratamiento que sea bien tolerado, que se pueda
afrontar y que tenga una base racional, y no intensificar el tratamiento más allá aunque la meta
lipídica no haya sido alcanzada. En pacientes de alto riesgo con dislipemias de difícil manejo, si no
es posible alcanzar la meta de C-LDL, conseguir una reducción de colesterol del 50% también es
aceptable.
El procedimiento para establecer las metas terapéuticas consiste en una serie de pasos sucesivos:
Evaluar el riesgo del paciente previo al tratamiento, a veces denominado “Riesgo basal”
Clasificar al paciente de acuerdo con su categoría de riesgo
Definir una meta para cada componente del perfil lipídico de acuerdo con la guía elegida
para la evaluación
En la Tabla 3 se muestran las metas lipídicas sugeridas en el ATP III.
No deben confundirse las metas de tratamiento con la clasificación de los niveles lipídicos (Ver
“Diagnóstico bioquímico”). En un mismo individuo, puede darse el caso que su valor de colesterol
alcance la metas previstas para su categoría de riesgo y al mismo tiempo esos niveles lipídicos no
sean los óptimos, según la clasificación de niveles recomendados. También puede ocurrir que un
paciente no alcance las metas pero que por su situación no se justifique emplear recursos
farmacológicos para alcanzarlas, como sucede, por ejemplo, en personas de bajo riesgo o cuando
la eficacia clínica de los tratamientos disponibles no está reconocida.
Umbrales de acción
El paso final de la evaluación implica la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo
de vida (MEV) y la toma de decisión acerca de si se debe iniciar y mantener un tratamiento
hipolipemiante farmacológico (Figura 2). Debido a que el objetivo primario es alcanzar la meta de
C-LDL, el proceso comienza con la comparación del valor de C-LDL del paciente con la meta que
debe alcanzar. A modo de ejemplo, si un paciente consulta con un nivel de C-LDL de 80 mg/dl y
pertenece a una categoría de riesgo cuya meta de C-LDL es menor de 100 mg/dl, decimos que el
paciente alcanzó la meta de C-LDL. Si, por el contrario, el nivel de C-LDL del paciente fuera de
110 mg/dl, o si su meta fuera menor de 70 mg/dl, decimos que este paciente no está dentro de su
meta y debe recibir tratamiento.
Lo mismo se aplica a los otros componentes del perfil lipídico como C-HDL y TG, aunque las metas
de tratamiento para estos componentes no están establecidas en forma contundente. Una
propuesta sería que en aquellos pacientes que persisten con niveles de TG mayores a 200 mg/dl
luego de alcanzar las metas de C-LDL, el tratamiento se intensifique con el objetivo secundario de
alcanzar una meta de no HDL-C <130 mg/dl (CT-C-HDL). Si la elevación de TG excede el nivel de
500 mg/dl, el objetivo primario cambia, ya que se debe prevenir la pancreatitis aguda asociada a
hipertrigliceridemia antes de ocuparse de la prevención cardiovascular. Para ello se indica un
fibrato o niacina, de manera de alcanzar un nivel seguro de TG y una vez alcanzado ese nivel se
considera la prevención cardiovascular. En el caso de las alteraciones en los niveles de C-HDL, el
uso de hipolipemiantes debe guiarse por el nivel de riesgo del paciente.
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Figura 2
Algoritmo del tratamiento normolipemiante
No
Objetivo primario:
Meta de C-LDL*
No
MEV†
No
Riesgo alto
Si
C-LDL en meta
Si
TG > 500
Si
Aumentar dosis de
estatinas
Cambiar a estatina
más potente
MEV + Estatinas‡
No
C-LDL en
meta
Si
Si
TG >200 ¶
Niacina
No
Omega 3
Si
C-HDL <40
Estatinas
Seguir MEV
Fibratos
Agregar
colestiramina,
ezetimibe o niacina
Niacina
Fibratos
* Si los triglicéridos exceden los 500 mg/dl, el objetivo primario es evitar la pancreatitis y el tratamiento debe iniciarse con fibratos
† Iniciar estatinas en forma simultánea a las MEV si el paciente es de riesgo moderadamente alto o si se estima que es poco probable
alcanzar las metas lipídicas sin el uso de fármacos
‡ Los normolipemiantes deben usarse en dosis suficientes para alcanzar las metas de LDL-C con una reducción mínima del LDL-C del 30 a
40%.
¶ En las dislipidemias combinadas (CT + TG), el tratamiento puede comenzarse con fibratos si los niveles de triglicéridos superan
ampliamente a los de colesterol
Abreviaturas
C-HDL: colesterol de las HDL; CT: colesterrol total; C-LDL: colesterol de las LDL; MEV: modificaciones terapéuticas del estilo de vida; TG:
triglicéridos
Siempre que los triglicéridos sean superiores a 500 mg/dl, el tratamiento debe orientarse
inicialmente a la prevención de la pancreatitis aguda.
En la Tabla 4 se detallan los criterios que aconsejan el inicio de hipolipemiantes.
•
•
•
•
•
•
Tabla 4
Criterios que aconsejan el inicio de hipolipemiantes
Hipertrigliceridemia severa (>500 mg/dl)
Evento coronario agudo
Historia de enfermedad coronaria
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 > 40 años (hombres) o > 50 años (mujeres)
Niveles de C-LDL que exceden las metas por más de 30 mg/dl
Niveles lipídicos que exceden las metas luego de la implementación de las
modificaciones terapéuticas del estilo de vida
Examen Clínico del paciente con
dislipemia
En todo paciente con dislipemia se recomienda realizar un examen clínico completo, con el
objetivo de detectar signos de dislipemias genéticas, de enfermedades concomitantes que
acompañan a las dislipemias, de enfermedad vascular, estigmas de dislipemias que permitan
identificarlas, signos de enfermedades que causan dislipemias secundarias, condiciones que
contraindican el uso de hipolipemiantes, etc.
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Asimismo, la caracterización clínica de las dislipemias permitirá en un futuro no muy alejado la
selección del método de diagnóstico genético más adecuado.
Anamnesis
Para la evaluación de un paciente con dislipemia resulta útil obtener información acerca de los
siguientes aspectos:
• Tipo de dislipemia, edad de aparición, tiempo de evolución
• Causas secundarias de dislipemia
• Antecedentes personales de otras patologías
• Antecedentes personales de patología vascular
• Antecedentes familiares
• Planificación familiar (en mujeres en período fértil)
• Estilo de vida: dieta, ejercicio, tabaquismo y factores psicosociales
• Antecedentes de uso, tolerancia y eficacia de la medicación
• Parámetros de adherencia y motivación
Examen físico
Dentro del examen físico que se le practicará a los pacientes con dislipemia tiene relevancia la
evaluación sistemática de:
• Peso
• Talla
• Perímetro de cintura, cadera y cuello
• Presión arterial en miembros superiores e inferiores
• Palpación de pulsos
• Auscultación de soplos cardíacos y vasculares
• Piel y tejido celular subcutáneo: xantomas y xantelasmas, edemas y mixedema, ictericia,
estrías, etc.
La utilización de una cinta métrica es de utilidad tanto para detectar obesidad
visceral como para medir el perímetro del cuello en sujetos en los que se sospecha apnea
obstructiva del sueño. La combinación de perímetro de cintura aumentado y niveles de TG
elevados permite determinar en forma sencilla la presencia de insulinorresistencia (cintura
hipertrigliceridémica).
Las cintas métricas deben ser de material no extensible, a los fines de obtener mediciones
confiables.
Estudios complementarios
Algunos estudios complementarios permiten detectar y evaluar la presencia de patologías que
modifican el tratamiento o que son un objetivo terapéutico en sí mismo (Tabla 5).
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Tabla 5
Estudios complementarios que pueden utilizarse en los pacientes con dislipemia para
determinar la necesidad y la intensidad de tratamiento
Ecografía abdominal
Hepatoesplenomegalia
Fondo de ojo
Lipemia retinalis
Polisomnografía
Síndromes de apnea-hipopnea del sueño
Ecografía hepática
Esteatosis hepática
Estudios que evalúan estigmas de dislipemia
Estudios que evalúan enfermedades
concomitantes
Estudios que evalúan la presencia de isquemia
inducible
Estudios que evalúan la presencia de
aterosclerosis subclínica y las características de
la placa aterosclerótica (vulnerabilidad)
Prueba ergométrica graduada
Estudio de perfusión miocárdica
No invasivos
Ecografía arterial
Resonancia magnética nuclear
Tomografía computada
Invasivos
IVUS
Termografía coronaria
Angioscopía coronaria
Tomografía de coherencia óptica
Biología molecular
En la actualidad, el diagnóstico de las dislipemias primarias se basa en la presentación clínica. Sin
embargo, el fenotipo de estas enfermedades es variable y el mismo perfil lipídico puede resultar
como consecuencia de diferentes dislipemias genéticas, de pronóstico dispar. Las herramientas de
la biología molecular permiten diagnósticos más exactos y la identificación de las mutaciones
genéticas responsables de las dislipemias.
Por otro lado, existen determinantes genéticos de la respuesta a la dieta y a los fármacos. Por
citar sólo dos ejemplos, ciertos polimorfismos del gen de la apoE modulan el grado de aumento del
colesterol plasmático en respuesta a una dieta rica en colesterol y de manera similar, algunos
polimorfismos genéticos influencian el efecto que ejercen las estatinas sobre los niveles de C-LDL
(Mangravite, 2008). Más aún, con el creciente reconocimiento de los genes responsables de las
diferentes dislipemias están empezando a diseñarse nuevos tratamientos basados en terapia
genética (Visser, 2012).
Conclusiones
La enfermedad cardiovascular y en particular la cardiopatía coronaria son causantes de una
gran carga en nuestra sociedad. Las dislipemias son responsables de una parte mayor de este
problema y hay un número importante de individuos que está en riesgo debido a las alteraciones
que presentan sus niveles lipídicos. Una premisa de la epidemiología es que la necesidad e
intensidad del tratamiento preventivo debe adecuarse al nivel basal de riesgo del paciente. La
evaluación del riesgo es una tarea de relevancia a la que se le dedica un considerable esfuerzo. El
riesgo puede ser cuantificado mediante complejos cálculos y también puede ser estimado
mediante simplificaciones que resulten más fáciles de aplicar en el contexto clínico.
El objetivo primario del tratamiento hipolipemiante es la disminución de la incidencia de
enfermedades cardiovasculares a través de la reducción de las cifras de C-LDL. Si el paciente
presenta hipertrigliceridemia severa, el riesgo de pancreatitis aguda se incrementa y el descenso
de los niveles de triglicéridos pasa a ser el objetivo prioritario.
Una vez alcanzadas las metas de C-LDL, la normalización de todo el perfil lipídico parecería ser
razonable, pero aquí las recomendaciones no son contundentes. Nuevos métodos diagnósticos
permitirán la evaluación de los pacientes dislipémicos en una forma individualizada, de manera de
seleccionar el tratamiento más apropiado.
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Actividades. Clave de respuesta
1. b
2. c
Bibliografía
AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular
Disease: 2006 Update. Circulation 2006;113:2363-2372
Anderson TJ, Grègoire J, Hegele RA, et al. 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for
the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Can J
Cardiol 2013;29:151-167
Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The
Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the
European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011;217S:S1-S44
Cefalú AB, Barraco G, Noto D, Valenti V, Barbagallo CM, Elikir GD, Cuniberti LA, Werba JP, Libra M, Costa S,
Gianguzza F, Notarbartolo A, Travali S, Averna MR. Six novel mutations of the LDL receptor gene in FH
kindred of Sicilian and Paraguayan descent. Int J Mol Med 2006;17:539-546
Christen AI, Elikir GD, Brandani LM, Miranda A, Graf S, Ramírez A, Sánchez RA, Baglivo HP. Aterosclerosis
subclínica y estimación del riesgo coronario: comparación de tablas de riesgo. Rev Argent Cardiol
2006;74:433-440
Ciruzzi M, Castellanos JL, Blanco P y col. Prevalencia de los factores de riesgo coronario en una muestra de la
población Argentina. Estudio REDIFA (Relevamiento de los Distritos de la Sociedad Argentina de Cardiología
de los factores de riesgo coronario). Rev Argent Cardiol 2002;70:300-311
Consenso del Consejo Argentino de Aterosclerosis y Trombosis. Evaluación, diagnóstico y tratamiento de los
factores lipídicos que modifican el riesgo cardiovascular. Rev Argent Cardiol 2006;74(SUP1):1-13
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive
Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA
2001;285:2486-2497
Gotto AM, Moon JE. Management of Cardiovascular Risk: the Importance of Meeting Lipid Targets. Am J
Cardiol 2012;110(suppl):3A-14A
Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. Circulation
2005; 112:2735-2752
Grundy SM, Cleeman JI, BairezMerz N, Brewer HB, Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC, Jr,
Stone NJ, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of
Recent Clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 2004;110:227-239
Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S Jr, Fuster V. Assessment of cardiovascular risk by use of
multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart
Association and the American College of Cardiology. Circulation 1999;100:1481-1492
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease
mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-2716
Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, Luna M, Islam S, Yusuf S; for the INTERHEART Investigators in Latin
America. Risk Factors for Acute Myocardial Infarction in Latin America.The INTERHEART Latin American
Study.Circulation 2007;115:1067-1074
MSAL, 2005. Publicación del Ministerio de Salud de la Nación. Disponible en www.msal.gov.ar
Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, Wiviott SD, Blazing MA, Shui A, Rifai N, Califf RM, Braunwald E.
Clinical Relevance of C-Reactive Protein During Follow-Up of Patients With Acute Coronary Syndrmes in the
Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006;114:281-288
Mangravite LM, Wilke RA, Zhang J, Krauss RM. Pharmacogenomics of statin response.CurrOpinMolTher 2008
Dec;10(6):555-561
Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA
Abril 2013-Diciembre 2013–Evaluación del paciente con dislipemia
16
Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al, for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel.
Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eu Heart J 2010;31:2844-2853
O´Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr., for the Cardiovascular Health Study
Collaborative Research Group. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial
infarction and stroke in older adults. N Engl J Med 1999;340:14-22
Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies
on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal 2012;33:1635–1701
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, GottoJr AM, Kastelein JPJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ,
MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ, on behalf of the JUPITER Trial Study
Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of
rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175–1182
Schargrodsky H, Hernández-Hernández R, Marcet Champagne B, Silva H, Vinueza R, Silva Ayçaguer LC,
Touboul PJ, Boissonnet CP, Escobedo J, Pellegrini F, Macchia A, Wilson E, for the CARMELA Study
Investigators. CARMELA: Assessment of Cardiovascular Risk in Seven Latin American Cities. Am J Medicine
2008;121,58-65
Schargrodsky H, Pramparo P, Ciruzzi M, Rozlosnik J, en nombre de los Investigadores del Estudio PRESEA.
Prevencion Secundaria en la Argentina. Estudio PRESEA. Rev Argent Cardiol 2000;68:817-825
Stein Wang TJ, Gona P, Larson MG, Tofler GH, Levy D, Newton-Cheh C, Jacques PF, Rifai N, Selhub J, Robins
SJ, Benjamin EJ, DAgostino RB, Vasan RS. Multiple Biomarkers for the Prediction of First Major Cardiovascular
Events and Death. N Engl J Med 2006;355:2631-2639
Visser ME, Witztum JL, Stroes E, Kastelein J. Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidemia. Eu
Heart J 2012;33:1451-1458
World Health Organization.The World Health Report, Geneve 2004.Disponible en www.who.org