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LISTADO DE PONENCIAS VIERNES (13 junio 2010)
Título ponencia
Nº
S1-1
S1-2
S1-3
S1-4
Simposio
Investigación en transfusión clínica en
España
Investigación en transfusión clínica en
España
Investigación en transfusión clínica en
España
Investigación en transfusión clínica en
Ponente
Apellidos
Título
Nombre
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN EN MEDICINA TRANSFUSIONAL
Joan
Cid
INVESTIGACIÓN EN TRANSFUSIÓN Y CIRUGÍA
José Antonio
García-Erce
CLINICAL RESEARCH IN TRANSFUSION MEDICINE IN THE UK
Michael F
Murphy.
BANCO NACIONAL DE ADN 2004-2010: EL APOYO DE LOS CENTROS REGIONALES DE
TRANSFUSIÓN Y LOS BANCOS DE SANGRE A LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
Andrés C.
García-Montero
Alonso
S2-1
España
Enfermedades transmisibles
LOS PRIONES Y LOS DERIVADOS PLASMÁTICOS: ESTADO ACTUAL
Concepción
S2-2
Enfermedades transmisibles
PERSISTENCIA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B: CONCEPTOS ACTUALES
José M.
Echevarría.
S2-3
Enfermedades transmisibles
Aspectos prácticos de la gestión de
calidad de un servicio o centro de
transfusión
Aspectos prácticos de la gestión de
calidad de un servicio o centro de
transfusión
Aspectos prácticos de la gestión de
calidad de un servicio o centro de
transfusión
PANDEMIAS Y TRANSFUSIÓN
Pilar
León
SISTEMA DE ACREDITACIÓN Y CERTIFICACIÓN VIGENTES: ¿DEMASIADAS OPCIONES
PARA UN MISMO OBJETIVO?
José Manuel
Cárdenas
S3-1
S3-2
S3-3
S4-1
Donación
S4-2
Donación
S4-3
Donación
S5-1
Práctica Transfusional
S5-2
USO RACIONAL DE CONTROLES DE CALIDAD INTERNOS Y EXTERNOS EN EL BANCO DE
Pablo
SANGRE
Rodríguez
GESTIONANDO INFORMACIÓN. APLICACIÓN DE LA LOPD EN LA CADENA
TRANSFUSIONAL
Luisa
Barea
Migue Ángel
Vesga
REQUISITOS DE SELECCIÓN DE DONANTES EN RELACIÓN AL VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA EN ESPAÑA
RELATIVE RISK OF REDUCING THE LIFETIME MSM BLOOD-DONATION DEFERRAL VS.
CURRENTLY-TOLERATED TRANSFUSION RISK
Vamvakas
DONOR MANAGEMENT IN EUROPE: CHALLENGES AND OPPORTUNITIES
Eleftherios
Wim
de Kort
NUEVAS ESTRATEGIAS EN TRANSFUSIÓN MASIVA
Magdalena
Carmona
Práctica Transfusional
ACTUALIZACION EN TRANSFUSIÓN EN NEONATOS
Aurora
Viejo
S5-3
Práctica Transfusional
TRASFUSIÓN EN DOMICILIO. EXPERIENCIA DE 25 AÑOS SOBRE TRANSFUSIÓN
DOMICILIARIA DE HEMODERIVADOS EN UNA UNIDAD DE HOSPITALIZACIÓN A DOMICILIO Begoña
(HAD)
Tamayo
S6-1
Situación del Look-Back en España
SEROCONVERSIONES INTRAHOSPITALARIAS Y LOOK-BACK
Magda
Campins
S6-2
Situación del Look-Back en España
LOOKBACK. ASPECTOS ETICOS Y LEGALES
Migue Ángel
Vesga
S6-3
Situación del Look-Back en España
Isabel
González
S7-1
Terapia Celular
Felipe
Prosper
S7-1
Terapia Celular
LOOK-BACK EN ESPAÑA. FOTOGRAFIA A 2010
UTILIZACIÓN DE CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES EN EL TRATAMIENTO DE LA
DIABETES
UTILIZACIÓN DE CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES EN EL TRATAMIENTO DE LA
DIABETES
Miguel Ángel
Barajas
S7-2
Terapia Celular
TERAPIA CELULAR EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
José María
Moraleda
S7-3
Terapia Celular
José Antonio
Pérez
S8-1
Inmunomodulación y Transfusión
Melchor
Álvarez de Mon Soto
S8-2
Inmunomodulación y Transfusión
EFECTO INMUNOMODULADOR DE LAS CÉLULAS STEM MESENQUIMALES
ACTIVACIÓN Y REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA. MECANISMOS
IMPLICADOS EN EL IMPACTO BIOLÓGICO INMUNOLÓGICO TRANSFUSIONAL
CLINICAL EVIDENCE FOR BENEFICIAL AND ADVERSE EFFECTS OF TRANSFUSION
RELATED IMMUNO MODULATION
Leo
Van de Watering
S8-3
Inmunomodulación y Transfusión
UNIVERSAL WHITE-BLOOD-CELL(WBC) REDUCTION: HAVE THE DESIRED RESULTS BEEN
ACHIEVED? DO WE NEED OTHER MEASURES TO REDUCE THE ADVERSE EFFECTS THAT
Eleftherios
WE ARE TARGETING?
Vamvakas
Índice
Simposio
S1
Investigación en transfusión clínica en España: desafíos y metodología. Introducción
Investigación en transfusión clínica en España:
desafíos y metodología
Introducción
S1
Miguel Lozano Molero.
Hospital Clínico Barcelona.
Este simposio trata de la situación de la investigación clínica en transfusión en España. Si en la base de datos PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed) se
realiza una búsqueda por transfusión de sangre (“blood
transfusion”[MeSH Terms]) y a la vez se añade que en la afiliación de los autores figure España (“Spain”[Affiliation]) y
se limita por año de publicación a 2009, se obtendrán 33
artículos que cumplan dichos criterios. Pero si se cambia el
nombre del país a EEUU el número de artículos que aparecerán serán 500, en el caso del Reino Unido serán 105, en
el de Francia serán 85, en el de Italia serán 60 y de los
Países Bajos serán 52.
Si se cambia la palabra clave de búsqueda de “transfusión de sangre” a “leucemia” los resultados son algo
diferentes: el dominio avasallador de los EEUU continua
con 1.149 artículos pero esta vez de España se han publicado 76. Desde el Reino Unido la cifra es de 201, de
Francia son 156 artículos, de Italia 225 y de los Países
Bajos 90.
A la vista de estos resultados probablemente se podría
concluir que el número de publicaciones en el terreno de
la transfusión de España está por debajo de los países del
norte e igualmente menor en comparación con otras áreas
de la especialidad de Hematología y Hemoterapia.
Probablemente las razones para esta menor producción son varias. En la primera ponencia del simposio, el
Dr. Joan Cid realizará un breve análisis de las posibles
causas que podrían explicar la situación actual de la
investigación en transfusión en España. Asimismo revisa-
rá aspectos metodológicos de la investigación en general
y en particular en el terreno de la Hemoterapia.
En la segunda ponencia, el Dr. José Antonio García
Erce, expondrá su experiencia en el campo de la investigación en transfusión y cirugía, un terreno donde su
grupo del Hospital Universitario Miguel Servet de
Zaragoza ha demostrado una destacada capacidad de
producción y calidad. Su presentación es un ejemplo de
cómo en nuestro país, a partir de la actividad diaria del
servicio de transfusión es posible realizar a cabo investigación clínica de primer nivel. En la tercera ponencia
el Prof. Mike Murphy de los Hospitales Radcliffe de
Oxford, Reino Unido, nos presentará la experiencia de su
grupo en investigación clínica en transfusión. En los
últimos años su grupo ha realizado investigación en
muchos y diversos campos relacionados con la
Hemoterapia, desde la administración de los componentes hasta su indicación. Se espera que su presentación
sirva de muestra de las enormes posibilidades que aún es
posible encontrar en la Hemoterapia para investigar y
mejorar.
En la última ponencia del simposio el Dr. Andrés
García Montero nos mostrará una forma de investigación
en la que los Centros y Servicios de Transfusión de nuestro país pueden también realizar y es el de la colaboración con proyectos en otras áreas. En concreto no expondrá la trayectoria del Banco Nacional de ADN y el papel
que los Centros y Servicios de Transfusión han jugado en
su desarrollo. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
31
Índice
Joan Cid
S1-1
Metodología de la investigación en medicina
transfusional
Joan Cid. Servei d’Hemoteràpia i Hemostàsia.
Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona.
Introducción
La medicina basada en la evidencia (MBE) significa que los
profesionales manejen las situaciones que se les presentan
diariamente en contacto con los pacientes de acuerdo a la
mejor evidencia científica disponible en cada momento.
Para ello, es necesario que los profesionales adquieran los
conocimientos básicos para interpretar los resultados que
la evidencia científica nos proporciona. Así pues, la MBE
permite aplicar los resultados de la investigación clínica
para mejorar la aplicación de nuevas pruebas diagnósticas
y para mejorar la eficacia y la seguridad de nuevas intervenciones terapéuticas o preventivas.(1)
En este sentido, considero oportuno incluir este tema
en el 21º Congreso de la SETS ya que los profesionales que
trabajamos en Medicina Transfusional (MT) no hemos recibido una formación específica en MBE.
Aplicaciones del meta-análisis en MT
El meta-análisis es posiblemente el método de investigación en política sanitaria más importante que se ha desarrollado en las últimas décadas. Se trata de la integración
de información de forma estructurada y sistemática a partir de diferentes estudios de un problema concreto. Con ello
conseguimos una síntesis de los hallazgos previos donde
los resultados de múltiples estudios son comparados, contrastados y reanalizados. Cuando realizamos un meta-análisis, puede ocurrir que:
los resultados de diferentes estudios sean diferentes y
entonces el objetivo del meta-análisis es investigar la
razón de esta discrepancia
los resultados de los estudios concuerden y entonces el
objetivo del meta-análisis es cuantificar, con la aplicación de técnicas estadísticas, el efecto de la intervención
que se está investigando
Estas dos aplicaciones son ampliamente reconocidas
pero existe una tercera situación en la cual un meta-análisis tiene un valor más controvertido. Consiste en la integración de los resultados de diferentes estudios que publican un efecto en la misma dirección pero sin alcanzar una
diferencia estadísticamente significativa, probablemente
porque el estudio en cuestión contiene una muestra pequeña. Al realizar el meta-análisis e integrar el resultado de
diferentes estudios, el número de la muestra aumenta y se
alcanza la diferencia estadísticamente significativa. Cabe
recordar que un meta-análisis es un estudio observacional
y retrospectivo y como tal está expuesto a todos los tipos
de sesgos que afectan las investigaciones observacionales
clásicas. Por ello, en este caso, un estudio prospectivo aleatorizado con un grupo control recibiendo un placebo es la
forma de confirmar o no los hallazgos en un meta-análisis.
(1)
dos es un requisito necesario. Para realizar esta evaluación,
disponemos de diversos instrumentos publicados.
Sin embargo, existe un estudio de Jadad y col.(2) donde
los autores describen una forma muy sencilla de evaluar la
calidad de los estudios aleatorizados. En este estudio se
describe una escala con una puntuación del 0 (baja calidad)
al 5 (alta calidad). Los puntos se obtienen al analizar tres
apartados básicos para determinar la calidad final de los
estudios. Un máximo de 2 puntos si se considera adecuado
el modo de aleatorización del estudio. Un máximo de 2
puntos si el estudio es doble ciego (paciente y médico) y 1
punto si el número de pacientes excluidos así como el porqué de la exclusión se encuentra de forma detallada en el
estudio publicado.
A partir de aquí podemos decidir si incluimos en el
meta-análisis los estudios con una baja calidad. La ventaja de la inclusión es que disponemos de un mayor número
de situaciones en la que analizamos el efecto de la intervención que nos interesa. En cambio, el principal inconveniente es que podemos incluir resultados de un valor poco
fiable. En general, existe el consenso que si incluimos
todos los estudios, independientemente de su calidad, las
diferencias en la calidad de los estudios debe tenerse en
cuenta cuando se realiza el meta-análisis.
Extracción de los datos de interés de los
estudios
Llegados a este punto, es necesario extraer los resultados
individuales de cada estudio para poder llegar a una respuesta que esté de acuerdo a la pregunta inicial. En este
sentido, si la respuesta es una variable cualitativa debemos
montar una tabla 2x2 con los resultados de cada estudio
para poder calcular el odds ratio. En cambio, si la respuesta es una variable cuantitativa debemos buscar una media
con su desviación estándar de cada grupo de pacientes y
calcular así la diferencia de medias entre el grupo estudio
y el grupo control.(3)
Análisis de la concordancia de los estudios
Cuando ya tenemos los estudios de interés con todos sus
datos extraídos, es importante analizar si estos estudios son
homogéneos en cuanto a los resultados obtenidos. Es lo
que se denomina “homogeneidad de efectos”. Es necesario
que los estudios incluidos en un meta-análisis cumplan
este requisito antes de poder aplicar las técnicas estadísticas específicas. La situación opuesta, es decir la “heterogeneidad de efectos” se da cuando la diferencia en los resultados de los estudios es muy grande. En otras palabras,
antes de continuar con nuestro meta-análisis debemos
estar seguros que los estudios que estamos intentando analizar en conjunto son realmente similares y que las diferencias observadas entre ellos son fruto del azar.(1)
Análisis de la calidad de los estudios incluidos
Todas las recomendaciones publicadas sobre la metodología a seguir en la elaboración de un meta-análisis concuerdan que la evaluación de la calidad de los estudios inclui-
32
Pasos a seguir para realizar un meta-análisis
1. Detectar todos los estudios que analizan el tema que nos
preocupa
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S1-1
2. Determinar qué estudios se van a incluir en el meta-análisis de acuerdo a criterios especificados a priori y basados en:
a) La hipótesis de estudio
b) La calidad del estudio
3. Extracción de los datos de interés de cada estudio incluido
Metodología de la investigación en medicina transfusional
4. Análisis del grado de concordancia entre los resultados,
conceptualmente y de forma matemática
5. Si los resultados concuerdan, cálculo del resultado
“resumen” de todos los estudios
6. Si los resultados no concuerdan, investigación de las
razones de tal discordancia Referencias
1.
2.
Applications of meta-analysis in transfusion medicine. In: Vamvakas
EC, editor. Evidence-based practice of transfusion medicine. Bethesda:
AABB Press; 2001. p. 221-58.
Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan
DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clini-
3.
cal trials: is blinding necessary? Control Clin.Trials 1996 Feb;17(1):112.
Basic concepts. In: Vamvakas EC, editor. Evidence-based practice
of transfusion medicine. 1 ed. Bethesda: AABB Press; 2001. p. 120.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
33
Índice
José Antonio García-Erce
S1-2
Investigación en transfusión y cirugía
José Antonio García-Erce, Jorge Cuenca Espiérrez, Ángel Borque Fernando, Manuel
Muñoz Gómez.
Hospital Universitario Miguel Servet.
Nothing great was ever achieved without enthusiasm
Ralph Waldo Emerson (1803-82) (JAMA 2003; 289: 1949)
Dedicatoria: A nuestras mujeres, esposas y compañeras, e
hijos, por las horas que les hemos robado para llegar hasta
aquí.
Agradecimientos: A todo el Servicio de Cirugía Ortopédica
y Traumatológica, Urología, Anestesiología y Farmacia
Hospitalaria. Dr. Víctor Manuel Solano Bernad. A los Jefe
de Servicio Dr Manuel Giralt Raichs, Dra Mercedes
Mendaza, Prof Luis A. Rioja y Prof. Antonio Herrera
Rodríguez.
Introducción
En el devenir de la existencia del ser humano, el hambre
o necesidad nos ha agudizado el ingenio. Además, aunque es conocida la leyenda popular “The curiosity kills
the cat”, sin esa curiosidad la humanidad, ni la ciencia
médica, habría evolucionado. Cómo bien nos explicaba
recientemente el Dr. Lozano, “la investigación comienza
con una idea o una pregunta a la que se desea dar respuesta”. O en palabras de Aldoux Husley “El progreso de
la humanidad se lo debemos a los insatisfechos”. En
nuestro particular caso, la falta de sangre, mejor dicho
los problemas ocasionados por la baja disponibilidad de
este bien escaso en algunas épocas del año con mayor
actividad quirúrgicas –esas malditas listas de espera y las
pérfidas peonadas-, en una región envejecida y con una
de las tasas de donación más baja de Europa, nos obligó
al desarrollo de una política de “ahorro de sangre”.
Aunque muy gráfico y popular, no nos gusta el término
“ahorro” por su sentido peyorativo, y consideramos que
el término más correcto a utilizar debe ser “uso racional
de los hemoderivados”. Por ello, ante la escasez de la
oferta en nuestro medio tendremos que reducir o racionalizar la demanda del “oro rojo” y por ello deberemos
“transfundir el producto que haga falta en el momento
que haga falta, siempre y cuando demostremos que realmente hace falta” como paso previo a la investigación
del posible papel de otras estrategias que puedan reducir
la transfusión en cirugía.
Medicina Transfusional
El objetivo prioritario de la Medicina Transfusional
debe ser “establecer una estrategia transfusional adecuada
que permita realizar menos transfusiones, llevarlas a cabo
mejor, con un menor riesgo y con un coste también menor”.
A pesar de que en la actualidad los hemoderivados son más
seguros, y caros, que nunca, la transfusión sanguínea alogénica (TSA) tiene una serie de complicaciones agudas o
crónicas, inmunológicas o infecciosas, humanas o técnicas,
evitables o no, pero difíciles de erradicar completamente.
Los riesgos transfusionales ocurren por la complejidad del
objeto de la terapia del proceso transfusional (la sangre es
un tejido líquido y la transfusión un transplante), los límites de las técnicas de detección y sobre todo los errores
34
humanos. Recordemos que la TSA puede ser salvadora de
vida, pero cuando el beneficio supera a los riesgos. Ante la
exigencia social de una TSA sin complicaciones habrá que
incorporar los análisis, técnicas y procedimientos que los
avances científicos o los mejores conocimientos epidemiológicos nos indiquen para conseguir la máxima seguridad
en la donación, en la TSA y por supuesto en sus alternativas, y aproximarnos a ese utópico “riesgo cero”, pero dentro de un coste socialmente asumible.
La exigencia social de un “riesgo cero” (léase de una
oferta de TSA sin complicaciones a nuestro paciente-cliente), de la optimización en la asignación de los exiguos
recursos (que al final son siempre económicos), y de la
práctica de una medicina basada en la evidencia (conducente, entre otras, a una de la reducción de la variabilidad
en la práctica médica) nos obliga a un ejercicio escrupuloso de terapia transfusional. La mejor forma de realizar este
ejercicio, con la consecución de todas estas metas a medio
y largo plazo, pasa irremediablemente por el USO RACIONAL DE LA SANGRE Y SUS ALTERNATIVAS a través de la
colaboración multidisciplinar de todos los profesionales
implicados en Medicina Transfusional. Este USO RACIONAL se puede clasificar, ordenar o priorizar de muchas formas.
Investigación
En el III Curso de Hemoterapia de la FEHH celebrado en
2001 en una ponencia titulada “Proyectos de estudios
entres Banco de Sangre y Servicios Clínicos y Básicos” el
Profesor Muñoz proponía que el “desarrollo de la Medicina
Transfusional se basa en el trabajo en equipo, multidisciplinar, de anestesiólogos, hematólogos, cirujanos y traumatólogos, y tiene entre sus objetivos prioritarios establecer
una estrategia transfusional adecuada”. El rol del Banco de
Sangre (actuales Servicio de Transfusión) y sus interrelaciones con otros servicios hospitalarios en el desarrollo y
consecución de estos objetivos es crucial.
Para la consecución de los objetivos arriba mencionados disponemos de numerosas herramientas ó medios. Para
el primer objetivo, “Transfundir menos”, debemos utilizar
las siguientes posibilidades: uno, “POTENCIAR EL USO DE
SANGRE AUTÓLOGA” en todas sus variantes (la Donación
Preoperatorio de Sangre Autóloga (DPSA), la Hemodilución
Normovolémica Moderada, la Recuperación Intraoperatoria
de Sangre Autóloga ó la Recuperación Postoperatoria de
Sangre Autóloga); dos, “OPTIMIZAR LA PREPARACIÓN
PREOPERATORIA DEL PACIENTE” (corrección y tratamiento de la anemia preoperatoria con hierro, agentes estimulantes de la eritropoyesis y otras hematínicos); tres,
“APLICACIÓN DE UNA POLÍTICA TRANSFUSIONAL RESTRICTIVA”; y cuatro, “MINIMIZAR LAS PÉRDIDAS
SANGUÍNEAS” (tales como: suspensión de antiagregantes
o anticoagulación oral, adecuado uso de heparinas, minimizar la congestión vascular, hipotensión controlada,
anestesia loco-regional, mejorar la hemostasia quirúrgica,
y la utilización de fármacos que disminuyen el sangrado
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Simposio
S1-2
intra y postoperatorio como aprotinina, ácido tranexámico,
desmopresina ó estrógenos conjugados).
Para el segundo objetivo, “Transfundir mejor”, se basa
en una serie de medidas que se encuentran en la esfera de
actuación de anestesiólogo y/o cirujano, destacando: prever la importancia de la hemorragia, elección de las técnicas transfusionales oportunas, aporte selectivos de los
componentes y derivados sanguíneos necesarios, y establecimiento de criterios restrictivos de transfusión.
Para el tercer objetivo, “Transfundir con menor riesgo”,
debemos valorar reducir los riesgos asociados a la TSA,
tanto los de tipo inmunológico (incompatibilidad, aloinmunización y depresión inmunitaria, TRALI) e infecciosos.
Además de analizar de la implementación de nuevas técnicas de escrutinio y, nuevamente, de la aplicación de criterios restrictivos de transfusión, deberemos considerar el
tipo de hemoderivados utilizados (leucodepleccionados o
no) y sobre todo su antigüedad (sangre fresca vs vieja)
Y para el cuarto, “Transfundir con menos coste”, ante
el progresivo incremento de costes de producción, deberemos analizar la no-transfusión, administración de concentrados de hematíes de uno en uno –seguido de reevaluación
clínica- y la aplicación de alternativas más baratas.
La epidemiología como herramienta
El desarrollo de técnicas quirúrgicas cada vez más complejas ha elevado considerablemente la demanda de TSA. Se
suele afirmar que hasta un 50% de todas las TSA se prescriben a pacientes quirúrgicos, siendo el anestesiólogo el
responsable de la mayoría de ellas, y hasta un 60% de
todas las TSA se administran a pacientes mayores de 65
años, que están excluidos de la donación altruista. Como
consecuencia, la demanda de sangre alogénica puede ser
mayor que la capacidad de suministro, a pesar del enorme
esfuerzo que realizan los profesionales de los centros y servicios de transfusión. Hace más de diez años en un elegante estudio, el Dr. Fernández Montoya demostró una gran
variabilidad en la práctica transfusional en toda España y
en particular entre los hospitales andaluces. Esa “variabilidad” es antagónica de calidad. Se asume desde entonces
que al menos un 20% de los hemoderivados transfundidos
en España lo fueron de forma no indicada. Años más tarde,
el grupo GOTRO de hospitales comárcales gallegos en un
elegante trabajo en cirugía ortopédica mostraban que el
factor independiente de riesgo transfusional era el hospital
dónde uno fuese intervenido. Estos resultados son acordes
a lo encontrado en los trabajos multicéntricos europeos
Sanguis y Ostheo. Por ello, es importante evaluar periódicamente no sólo la práctica transfusional de nuestro medio,
si no valorar su evolución, cómo el de nuestra población de
referencia, para estimar las futuras de necesidades de nuestra población.
En nuestra experiencia es igualmente importante la
colaboración con el Servicio de Medicina Preventiva y
Epidemiología para el correcto diseño de los proyectos de
investigación, por muy modestos que sean, para la elaboración de las hipótesis, elección de los objetivos primarios
y secundarios, adecuada selección de las variables y sobre
todo el adecuado cálculo del tamaño muestral.
La calidad como herramienta
En cambio, la correcta aplicación de la mal llamada “cultura de la calidad” en nuestro medio, basada en la mentalidad británica de revisión y autocrítica dentro de los famo-
Investigación en transfusión y cirugía
sos “ciclos de mejora”, con la creciente incorporación de
protocolos, guías y vías nos aporta una potente herramienta para investigar. En nuestro caso, el desarrollo de diferentes protocolos –que luego explicaremos- ha sido un potente factor decisivo en el cumplimiento de los contratos de
gestión de nuestros respectivos Servicios. Tal como mostraremos, la incorporación del proyecto “hospital sin sangre”
en el año 2004, por parte del entonces jefe de servicio Dr.
Giralt, en el Contrato de Gestión del Servicio de Hematología y Hemoterapia tenía como objetivo principal: “la
reducción del 10% del consumo de concentrados de hematíes en tres años” y como secundarios la “implantación de
protocolos de ahorro de sangre en dos procesos ó servicios
cada año”.
En una elegante revisión, “Investigación, evidencia y
búsqueda bibliográfica”, recientemente publicada en el
boletín de la SETS el Dr Lozano, se indica que se requiere
las siguientes fases: 1.- elaborar la hipótesis y objetivos; 2.búsqueda bibliográfica; 3.- escritura del protocolo; 4.- realización del estudio; 5.- análisis; y 6.- conclusiones. En
nuestro centro hospitalario consideramos esta “escritura
del protocolo” como piedra angular de la calidad y de la
investigación. Por eso, desde hace más de seis años hemos
progresivamente elaborando y publicando diversos “protocolos clínicos” y “vías clínicas” para cada una de las diferentes alternativas a la TSA aplicadas en nuestro centro, y
para cada uno de los principales procesos quirúrgicos, revisados periódicamente y de acceso universal en la Intranet
del centro y en algunas páginas web (www.awge.org). Estos
protocolos han sido aprobados por la Unidad de Calidad
Asistencial, por el Comité de Ética e Investigación, e incluso por el Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud.
Algunos de estos han participado en diferentes convocatorias de Calidad, de Investigación o de Uso Racional del
Medicamento.
La economía como herramienta
Hace diez años el entonces Director Médico de nuestro centro (Dr. Canals) ante la acuciante situación de “falta de sangre” en nuestra región, la reciente aprobación de la indicación de la administración de EPO en pericirugía, y la disyuntiva de instaurar un programa de ahorro de sangre
basado en la autodonación predepósito, nos dijo que “adelante, pero que no cueste mucho”. Desde entonces ha sido
un objetivo de nuestro grupo no sólo la investigación de
efectividad y seguridad de las diferentes alternativas utilizadas, si no también la búsqueda de la dosis o esquema
ideal, así como estudios de coste-efectividad y del posible
impacto presupuestario de las diferentes medidas aplicadas.
No obstante, este debate suele estar perdido por la sensación universal entre nuestros compañeros de la supuesta
“gratuidad” de la sangre y la existencia de un “precio político” de la misma en la fraccionada y variopinta organización transfusional de nuestro país.
Otro problema es la financiación de dicha investigación
y la manifiesta falta de interés prioritario por parte del
Ministerio de Sanidad y Consumo. No es entendible la falta
de transparencia y escasez de datos sobre la transfusión en
nuestro país. Durante más de un año hemos intentado por
varias vías (correos, cartas y llamadas telefónicas) disponer
de datos oficiales sobre DPSA con nulo resultados. Es muy
extraño que a fecha de hoy no se haya publicado los datos
de transfusión del año 2008 o 2009, ni los datos regionales de Andalucía o Aragón desde 2006, y que hayan deja-
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
35
Índice
José Antonio García-Erce
do de estar disponibles los datos de consumo global y
regional de DPSA.
transfusión, y su periódica revisión ha sido en nuestro
medio la línea argumental de la investigación en Medicina
Transfusional en cirugía.
Legislación vigente como herramienta
En el desarrollo de la II Jornada de Actualización en
Hemoterapia celebrada en Tudela (Navarra) en Mayo 2003
el Dr. Iñigo Romón en su ponencia sobre la Calidad en la
Transfusión afirmaba que el primer paso y principal herramienta para empezar hacer calidad en nuestra práctica diaria consiste meramente en aplicar la legislación vigente.
Esa sencilla pero sabia afirmación se puede aplicar también
cuando queramos empezar a “investigar” en Medicina
Transfusional.
La aplicación del actual Real Decreto 1088/2005, de 16
de septiembre, por el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los
centros y servicios de transfusión debe ser nuestro primer
paso para investigar. En el artículo 40 sobre los “Comités
de transfusión” se recoge que “las comunidades autónomas, en su ámbito de competencias, establecerán que en
cada centro con práctica transfusional se constituya un
comité de transfusión, para la correcta utilización de la
sangre y sus componentes, cuyas funciones, como mínimo,
serán las siguientes:
a) Determinar los estándares y procedimientos de la práctica transfusional adaptados a las actividades clínicas
que se realicen en cada centro hospitalario.
b) El análisis y la evaluación periódica de la práctica transfusional.
c) El análisis y la evaluación de las reacciones adversas
asociadas a la transfusión.
d ) El desarrollo de programas educacionales que fomenten
el uso óptimo de los componentes sanguíneos.
e) El desarrollo e implantación de medidas preventivas y/o
correctoras dirigidas a la seguridad.
f ) Cuantas otras funciones considere que puedan ayudar a
fomentar un uso óptimo de la sangre, componentes y
derivados, y al ahorro de su consumo.
La puesta en marcha de estudios, sean retrospectivos o
prospectivos, de cada uno de los apartados anteriores recogidos en la legislación vigente, con el posterior desarrrollo
de protocolos para optimizar el uso de sangre, en cada uno
de los procesos asistenciales que impliquen un riesgo de
36
La Universidad como herramienta
La otra gran herramienta es, a nuestro modesto punto de
vista, la academia o carrera curricular. La revindicada
“curiosidad” puede ser primer paso para la elaboración de
un proyecto de investigación, que primero sea el trabajo
para obtener el “Diploma de Estudios Avanzados” (antigua
“tesina”), y luego pueda convertirse en la línea argumental
de una tesis doctoral. Esto ha sido uno de las claves de la
línea de investigación de nuestro centro hospitalario en
general y de la Cátedra de Cirugía Ortopédica y
Traumatológica en particular. En los últimos años casi una
veintena de DEAs y tres Tesis Doctorales basadas en diferentes alternativas a la TSA han sido defendidas, y otras
tantas están en marcha, en nuestro centro hospitalario,
mientras que en la Universidad de Málaga casi una decena
de Tesis han sido defendidas en los últimos diez años.
Además de impartirse desde hace 7 años la materia
“Medicina Transfusional Perioperatoria” como asignatura
de pregrado, en estrecha colaboración el Servicio de
Transfusión del HCU Virgen de la Victoria y el Centro
Regional de Transfusión Sanguínea. En la Universidad de
Zaragoza como postgrado desde 2002.
Comentarios finales
La investigación en Medicina Transfusional aplicada a la
cirugía es posible, pero no puede ser de forma puntual aislada y con la revisión retrospectiva de historias clínicas de
prisa y corriendo en las vísperas de un congreso. Debe ser,
cómo bien nos explica el Dr Lozano, requiriendo una serie
de fases, a partir de una necesidad, pero sobre todo con un
equipo multidisciplinar, quizás dirigidos u orientados por
los hematólogos. Por supuesto, lo ideal es la realización de
estudios aleatorizados prospectivos ( o estudios prospectivos
con asignación aleatoria), pero mientras deberemos promover la realización de estudios observacionales multicéntricos, y revisar de forma crítica y continuada nuestra práctica clínica habitual tal como debería hacerse por parte de los
comités hospitalarios de transfusión legalmente establecidos. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S1-3
Clinical research in transfusion medicine in the UK
Clinical research in transfusion medicine
in the UK
S1-3
Michael F. Murphy.
NHS Blood & Transplant, Oxford Radcliffe Hospitals and University of Oxford, UK.
Introduction
Blood transfusion is one of the commonest clinical
interventions, but there are considerable data to indicate
that much of current transfusion practice is sub-optimal,
and varies widely between different hospitals and clinical teams.(1) Explanations for this variation include that
clinicians may not be aware of relevant clinical guidelines or may be reluctant to follow them. Reluctance to
implement them may be at least partly due to perceived
weaknesses in the evidence base for their recommendations.
Evidence influences practice but the level of evidence
is key; guidelines and recommendations from experts
appear to have limited impact, but level 1 evidence from
systematic reviews or randomised controlled trials (RCTs)
can have a major impact. For example in the UK, the publication of a systematic review on the absence of benefit of
the use of albumin and possible increased mortality rapidly reduced its use(2), and the Canadian RCT on transfusion
triggers in critical care resulted in significant changes in
the use of red cell transfusions.(3)
Randomised controlled trials
Currently, there are around 5,000 RCTs in transfusion medicine. Formal assessment frequently indicates that their
quality is poor, and the number of included patients is very
small. To develop the evidence base for transfusion medicine, there is a need for new RCTs and for them to be performed to a high standard. To ensure the optimal design
and conduct of adequately powered RCTs, they may need
to be preceded by critical appraisal of existing RCTs, and
pilot studies and surveys.
Systematic reviews
Systematic reviews have an explicit approach to the review
of a given topic and aim to reduce bias relative to traditional literature reviews. They typically appraise RCTs to
evaluate the evidence on a given topic, both enabling the
results of the primary trials to be made more accessible to
clinicians and providing clear conclusions on the evidence
available to inform clinical decisions and policy.
Systematic reviews also feed back into clinical trial design,
both by providing further hypotheses to be tested, and also
as a valuable guide to optimising the development of a trial
protocol through the identification of methodological
problems in previous trials.
Currently, there are about 340 systematic reviews in
transfusion medicine. The systematic reviews cover such
topics as the effective use of blood components, fractionated blood products and alternatives to donor blood, the
use of recombinant erythropoietin in cancer and other clinical settings, and the use of crystalloids and colloids and
intravenous immunoglobulins.
New systematic reviews are needed where the topic has
not already been reviewed, and updates to systematic
reviews are needed to identify and include the data from
new RCTs. Broad overviews of RCTs may be a useful tool
as a prelude to new systematic reviews on a specific topic.
The Systematic Reviews Initiative (SRI) in
Oxford
The SRI remit is to contribute to the development of the evidence base for safe transfusion practice and the effective use
of blood by carrying out systematic reviews of the transfusion medicine literature, assessing its strength and weaknesses, and identifying the need for new clinical trials.(4)
A further emphasis for the SRI is the dissemination of its
output within the UK health services and international readers. The SRI section of the www.transfusionguidelines.org.uk
website was launched in March 2005 to improve access to
citations for systematic reviews. A database is being developed to present references for the RCTs identified by the systematic reviews and handsearching of the transfusion medicine literature.
A practical example of an overview of RCTs
Fresh frozen plasma (FFP) is typically used to treat patients
with multiple coagulation factor deficiencies, either to
reduce established haemorrhage or to prevent bleeding following surgery or other invasive procedures. Its use has
increased in many countries over the last 20 years; in
England, current usage is around 300,000 adult units/year.
A systematic review was undertaken to identify and
analyse all RCTs examining the clinical effectiveness of
FFP(5), and provide information for national guidelines on
its use.(6) Comprehensive searching of the databases
Medline, Embase and the Cochrane Library using detailed
eligibility criteria identified 57 relevant RCTs.
The RCTs were grouped according to the clinical indication e.g. liver disease, cardiac and vascular surgery,
reversal of warfarin treatment effect, and massive transfusion. It was found that few RCTs included adequate details
of the study methodology such as the method of randomisation, and blinding of the study staff and patients. The
sample size of many trials was small (mean size per study
arm ranges from 8-78 patients). No trials took adequate
account of adverse effects of FFP, and the dose of FFP in
the intervention arms varied between trials and appeared
to be sub-optimal in some.
The overall conclusion of the review was that the evidence base for the use of FFP is limited, both for the treatment of patients with haemorrhage and for its prophylactic
use in patients with abnormalities of coagulation. Such lack
of evidence does not mean that FFP is ineffective, but that
there are insufficient data from RCTs to support or refute its
effectiveness. Equally important, the review provides the
background for the design of new RCTs of the use of FFP.
The NHSBT/Medical Research Council (MRC)
Clinical Studies Unit (CSU) based in Cambridge
The CSU works closely with the SRI for the conduct of:
Epidemiological studies e.g. studies seeking to define the
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
37
Índice
Michael F.Murphy
relationship between transfusion and the transmission of
variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD)(7), and to determine what types of patients receive blood transfusions
and the effect of transfusion on their long-term survival.(8)
Clinical outcome studies in specific clinical settings, usually with the aim of establishing baseline data to power
future clinical trials e.g. the frequency of haemorrhage
and use of platelets in thrombocytopenic neonates(9), and
the relationship between coagulopathy, bleeding and FFP
use in patients in adult and paediatric intensive care
units.
RCTs to improve the evidence base for good transfusion
practice e.g. the use of red cell transfusions prior to surgery in patients with sickle cell disease, the use of prophylactic platelet transfusions in patients with haematological malignancies(10), and defining the thresholds for
platelet transfusions in neonates.
Conclusions
Overall, the evidence base for much of transfusion practice
appears weak, but transfusion medicine is no different to many
other clinical specialties in this regard. There is a need to recognise this weakness, and to identify transfusion issues that really require high priority for clinical research. Success in meeting this challenge is essential both for the safety of patients
and the effective use of an increasingly scarce resource.
Given the common themes but limited resources for all
blood services, there is a need for more international interaction
and collaboration. A number of international research groups
and organisations are undertaking or interested in undertaking
evidence based medicine projects in the field of transfusion
medicine. Increased collaboration between them should be pursued to develop the transfusion medicine evidence base, and to
avoid the duplication of research, allow the sharing of resources
and expertise, increase opportunities to disseminate the work
that has already been done, and plan future research. Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
38
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for the optimal use of platelet transfusions. Hematology:
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10. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, Murphy
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XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S1-4
Banco nacional de ADN 2004-2010: el apoyo de los centros regionales de transfusión y los bancos de sangre a la investigación biomédica
Banco nacional de ADN 2004-2010: el apoyo
de los centros regionales de transfusión y los
bancos de sangre a la investigación biomédica
S1-4
Andrés C. García-Montero, María Almeida, Elena Chamorro, Rocio Fortes, Javier García
Palomo, Mª Teresa Márquez, Sheila Mateos, Mª Isabel Morante, Rosa Pinto, Ana M.
Regalado, Enrique de Álava, Alberto Orfao
La publicación en 2001 de la secuencia completa del genoma humano (Human Genome Project) mostró que la variabilidad genética es sorprendentemente pequeña entre los
diferentes individuos, apenas un 0,1%. De tal forma que su
estudio, posible gracias a las herramientas genómicas que
surgieron del proyecto HapMap (identificaron las variantes genéticas heredables más frecuentes), permite acercarse al conocimiento de las causas moleculares de las enfermedades. Así, se han generalizado los estudios de asociación de genoma completo (WGA) en los que el análisis de
cientos de miles de variantes génicas permite identificar
qué genes se encuentran potencialmente asociados a la
aparición de enfermedades concretas. Sin embargo, el desarrollo de fenotipos concretos está asociado a complejas
interrelaciones entre múltiples genes y factores ambientales (dieta, exposición a agentes tóxicos, consumo de fármacos u otras drogas, actividad física, estrés laboral o
social, etc). Esta complejidad implica que para obtener
resultados fiables se necesitan comparar cientos o miles de
muestras de pacientes e individuos sanos perfectamente
caracterizados. Pero la obtención de números tan elevados
de muestras biológicas de calidad es una tarea difícil que
no está al alcance de todos los investigadores, por lo que
los biobancos se han convertido en infraestructuras de
apoyo a la investigación que de una forma profesional,
recogen, procesan, almacenan, gestionan, validan y distribuyen muestras biológicas a los investigadores que lo
requieren.
Ante las necesidades generadas por las nuevas tecnologías genómicas, el gobierno de España, a través de la fundación Genoma España, lanzó en el año 2003 una convocatoria pública, con evaluación por expertos internacionales, para crear plataformas tecnológicas de apoyo a la investigación biomédica: el Banco Nacional de ADN (BNADN;
www.bancoadn.org), el Centro Nacional de Genotipado
(CeGen; www.cegen.org) y el Instituto Nacional de Bioinformática (INB; www.inab.org).
El BNADN se creó oficialmente el 16 de marzo de 2004
por un acuerdo de colaboración entre la Fundación
Genoma España, la Universidad de Salamanca y la
Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León. Está
financiado con fondos públicos y desde sus inicios trabaja
en la creación de una colección de muestras representativas de la población sana y enferma residente en España
para ponerla a disposición de la comunidad científica, con
el fin de facilitar, promover y desarrollar la investigación
acerca de la evolución humana, la diversidad genética/genómica en relación con la salud, la génesis de la
enfermedad y su tratamiento. El BNADN proporciona
muestras de ADN e información clínica asociada de pacientes y donantes sanos, a aquellos investigadores que presenten un proyecto de calidad científica contrastable y ética-
mente correcto. Durante estos seis años, se ha convertido
en un biobanco de referencia, tanto en los procedimientos
técnicos relacionados con la extracción, almacenamiento y
gestión de muestras de ADN, como en la salvaguardia de
los condicionantes éticos y el cumplimiento de los requisitos legales derivados del uso de muestras biológicas.
En la primera fase del proyecto se firmaron convenios
de colaboración con 28 centros regionales de transfusión y
bancos de sangre, bien directamente o a través de los
gobiernos regionales, formando así una estructura en red
pionera a nivel europeo que ha recopilado muestras de
donantes sanos voluntarios repartidos por todo el territorio
nacional. Esta estructura ha sido imprescindible para el
adecuado funcionamiento del BNADN y ha sido reconocida como ejemplar en foros internacionales, sirviendo como
modelo para otros biobancos regionales e internacionales.
Debido al éxito de la primera fase, en octubre de 2006
se amplió la estructura del BNADN con cuatro nuevos
Nodos, para seleccionar, recoger y almacenar muestras de
pacientes con algunas de las enfermedades más prevalentes entre la población española: enfermedades cardiovasculares, metabólicas, neuropsiquiátricas y oncológicas.
Además de estas muestras de pacientes, en la segunda fase
del proyecto se firmaron también convenios de colaboración para el desarrollo de nuevos proyectos y colecciones:
muestra poblacional de Riesgo Cardiovascular en Castilla y
León; colección de muestras de Fibromialgia y Síndrome de
Fatiga Crónica; enfermedades inflamatorias crónicas de
origen autoinmune (IMID); colección de muestras de mastocitosis; colección de gemelos de la región de Murcia;
convenio con la Sociedad Española de Hematología y
Hemoterapia y convenio con la Sociedad Española de
Arteriosclerosis; con el fin de promover la investigación
científica acerca de los perfiles genéticos y posibles dianas
terapéuticas en todas estas muestras. En la actualidad, además de los cinco nodos, la estructura del BNADN se complementa con una red de más de 60 centros asociados,
entre los que se incluyen centros regionales de transfusión,
bancos de sangre, hospitales y otras instituciones sanitarias, distribuidos por todo el territorio nacional.
En conjunto, durante estos seis años de funcionamiento del BNADN, los convenios establecidos han permitido
recoger las muestras que se detallan en la tabla 1.
El protocolo de funcionamiento del BNADN y los protocolos de trabajo implementados, garantizan en todo
momento el cumplimiento de los requisitos legales impuestos por la Ley de Investigación Biomédica (consentimiento
informado; calidad y trazabilidad de las muestras, datos y
procedimientos) y la Ley Orgánica de Protección de Datos
Personales (confidencialidad, derechos de acceso y revocación). Como garantía de su cumplimiento el BNADN ha trabajado desde su creación bajo un sistema de Gestión de
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
39
Índice
Andrés C. García-Montero
Tabla 1.
Colecciones
Muestras poblacionales:
Controles sanos población española
Estudio poblacional riesgo cardiovascular Castilla y León
Gemelos Región de Murcia
Nonagenarios
Muestras de pacientes:
Enfermedades prevalentes:
Cardiovasculares(1)
Metabólicas(2)
Neuropsiquiátricas(3)
Oncológicas(4)
Otras enfermedades:
Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica
Mastocitosis
Enfermedades inflamatorias crónicas/autoinmunes
TOTAL:
Muestras
Líneas celulares
3.931
3.488
464
110
1.367
2.189
3.270
1.440
3.771
167
2.309
362
8.612
29.946
47
1.581
(1) Infarto de miocardio, hipertensión arterial, fibrilación auricular, ictus e insuficiencia cardiaca.
(2) Diabetes Mellitus tipo I y II, obesidad, obesidad mórbida y dislipemia.
(3) Esquizofrenia, Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, distonia cervical idiopática.
4) Tumores sólidos (colorrectal, mama, escamoso de cabeza y cuello, pulmón, próstata) y tumores hematológicos (leucemia linfocítica crónica,
síndrome mieloproliferativo crónico, leucemia aguda, linfoma no-Hodgkin).
Calidad ISO 9001:2000, que fue certificado y está activo
desde febrero de 2006.
Pero la función última de un biobanco no es almacenar
con garantías muestras biológicas de calidad, sino facilitar
su utilización en proyectos de investigación de relevancia
científica. Así, desde el comienzo de su andadura en marzo
de 2004, el BNADN ha distribuido más 31.000 muestras a
la comunidad científica, procedentes tanto de donantes
sanos (29.276) como de pacientes (2.602). Muestras que
han sido utilizadas en 56 proyectos de investigación diferentes que comienzan a dar sus frutos.
Además, el BNADN participa, como colaborador, en
otros grandes proyectos y consorcios nacionales e internacionales. Actualmente, a nivel nacional, está colaborando
en el desarrollo de un ambicioso proyecto que implica la
recogida de 12.000 muestras de ADN de cinco enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por mecanismos
autoinmunes (proyecto IMID-Kit) y en un proyecto de
WGA en 3.000 pacientes con fibromialgia y síndrome de
fatiga crónica.
En el ámbito internacional, el BNADN es miembro de
pleno derecho del consorcio internacional P3G (Public
Population Project in Genomics) y participa en el proyecto europeo del programa ESFRI FPVII, BBMRI para, junto
40
con representantes de más de 50 biobancos de 15 países
diferentes, armonizar los protocolos de trabajo y explorar
la viabilidad de la creación de una gran red de biobancos
en Europa. Toda esta experiencia y reconocimiento nacional e internacional le han conducido a la participación en
2009 en dos proyectos internacionales de gran relevancia:
El proyecto “1000 Genomas” (www.1000genomes.org),
que constituye la continuación de los proyectos “Human
Genome” y “HapMap”, en el cual el BNADN se encarga de
aportar al consorcio una de las cuatro poblaciones que
representará en este proyecto a la población europea
(junto con otras de Italia, Finlandia y Reino Unido); y el
“International Cancer Genome Consortium” (ICGC;
www.icgc.org) en el que colabora proporcionando muestras de pacientes diagnosticados de leucemia linfática
crónica.
Para terminar queremos remarcar que toda esta labor
sólo es posible gracias, fundamentalmente, a la colaboración y esfuerzo altruista del personal sanitario de los bancos de sangre, de los centros regionales de transfusión y
demás centros colaboradores, que nos permiten acceder a
los miles de donantes voluntarios que con su generosidad
y buena disposición hacen que la buena marcha de este
proyecto sea posible. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S2
Simposio enfermedades transmisibles. Introducción
Enfermedades transmisibles
Introducción
S2
Manuel Álvarez.
Centro de Transfusión de la Comunidad Valenciana.
Dos de las entidades tratadas en este simposio, la variante
de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) y la hepatitis B, presentan características opuestas. La hepatitis B fue
una de las primeras enfermedades infecciosas de las que se
supo que se transmitían por transfusión, mientras que la
vECJ se encontraría entre las últimas. La hepatitis B fue la
segunda infección para la que se utilizó una prueba de cribado de las donaciones de sangre, mientras que actualmente no hay una prueba de vECJ disponible para este fin y lo
ideal es que no llegue a ser necesario utilizarla. El número
de hepatitis B que se han transmitido por transfusión puede
cifrarse en decenas de miles, mientras que el de vECJ se
reduce a cuatro casos de probable origen transfusional, de
entre poco más de 200 de todos los orígenes registrados
hasta ahora. Las medidas preventivas parecen haber surtido efecto, de forma que es probable que la vECJ se encuentre en declive, mientras que, como acertadamente se ha
titulado la exposición sobre hepatitis B, podemos hablar de
persistencia del virus que la produce. Cuando, a partir del
año 2005, empezó a introducirse la determinación de ADN
de este virus en las donaciones de sangre, pudimos constatar la existencia de las denominadas hepatitis B ocultas, de
las que J.-P. Allain nos había dado noticia en 2004 y que
durante un tiempo nos parecieron una entidad rara, a pesar
de que el número de las que se diagnostican entre los
donantes de sangre sigue aumentando y no muestra tendencia a disminuir.
Desde que se inició la pandemia de SIDA, causada por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ha sido una
preocupación permanente de los servicios de transfusión la
posibilidad de la aparición de un agente que de forma silenciosa infectara las donaciones, haciendo que cuando se descubriera fuera tarde para evitar un número elevado de contagios. Esta pandemia ha modificado de forma radical los servicios de transfusión, mejorando considerablemente la seguridad de los productos sanguíneos y generando una actitud
por parte de las autoridades sanitarias que ha permitido una
reacción rápida y eficiente ante posteriores amenazas para los
receptores de transfusiones. Un ejemplo claro de este tipo de
reacción tuvo lugar en el año 2003, cuando en un intervalo
de tiempo muy breve se puso en marcha en Estados Unidos
el cribado de las donaciones para el virus del Nilo (WNV) con
objeto de atajar una epidemia que ya había dado lugar a la
transmisión transfusional de casos mortales de esta infección.
En la actualidad, las enfermedades que producen los virus
transmitidos por artrópodos (WNV, Chikungunya, Dengue) y
las enfermedades parasitarias (Chagas, babesiosis) se encuentran entre las principales amenazas para la seguridad transfusional, sin que debamos descuidar la atención hacia las
infecciones tradicionales (hepatitis y SIDA). XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
43
Índice
Concepción Alonso
S2-1
Los priones y los derivados plasmáticos:
estado actual
Concepción Alonso.
Agencia Española del Medicamento.
Las prionopatías o encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son enfermedades neurodegenerativas causadas
por un agente patógeno transmisible, el prión, que afectan
al hombre y a los animales. En humanos, incluye a la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y en ganado vacuno, a la encefalopatía espongiforme bovina (EEB). Se
caracterizan por la existencia de isoformas anormales de la
proteína normal del prión, PrPc, cuya isoforma infectiva,
PrPsc, deriva de la normal por un cambio conformacional
que implica un mayor contenido de estructuras en hojas
beta. Este cambio convierte a la PrPsc en susceptible de
auto-asociación, formando agregados estables y resistentes
a la digestión por proteasas, responsables de la transmisibilidad de la enfermedad. La especial naturaleza de los
priones les confiere características únicas: agentes transmisibles sin ácidos nucleicos, gran resistencia a la mayoría de
los procedimientos de desinfección convencionales, casi
inexistente respuesta inmune, muy baja concentración en
sangre y largos periodos de incubación.
Las EET en humanos se clasifican según su etiología
en: esporádicas (eECJ), ECJ típica, la forma más común;
hereditarias, asociadas a mutaciones del gen de la proteína priónica; y adquiridas que incluyen la ECJ iatrogénica,
como resultado de la exposición accidental a material
infeccioso por un procedimiento médico -tal como el tratamiento con hormona de crecimiento humana o los injertos de duramadre o trasplantes de córnea-, o por instrumentos de neurocirugía contaminados, y la variante de ECJ
(vECJ). Esta enfermedad se diferencia de la esporádica por
tener características clínicas y neuropatológicas distintas y
también por la presencia de la proteína priónica en órganos linfoides periféricos, con mayor incidencia en personas
más jóvenes y una evolución clínica más larga. Se describió en el Reino Unido (RU) en 1996, y se la relacionó enseguida con la epidemia de EEB.
Desde entonces han sido diagnosticados 219 casos de
vECJ en el mundo, de ellos 172 en el RU, 25 en Francia, 5
en España, 4 en Irlanda, 3 en Holanda y en EE.UU., 2 en
Portugal e Italia, y 1 caso en Canadá, Arabia Saudí y Japón.
No puede excluirse la posibilidad de casos en otros países.
La mayoría de casos han sido atribuidos al consumo de
carne contaminada por el agente EEB, pero en diciembre de
2003 se identificó el primer caso de infección posiblemente
asociado a una transfusión: el paciente desarrolló la vECJ
seis años y medio después de recibir una transfusión de
hematíes, de un donante que tuvo síntomas de vECJ tres
años y medio después de la donación. En total se han identificado, en el RU, tres casos secundarios de vECJ confirmada y un caso de enfermedad priónica sin afectación neurológica (post-mortem se encontró el prión en tejido linfoide)
de probable transmisión por transfusión; los cuatro casos
recibieron transfusiones de hematíes no leucodeplecionados, entre 1996 y 1999, de donantes que luego desarrollaron la vECJ. El mismo donante está implicado en el tercer y
cuarto caso. El Departamento de Salud del RU decidió
excluir como donantes a los receptores de una transfusión.
44
Al día de hoy ningún paciente hemofílico o con otra
coagulopatía ha sido diagnosticado ni ha fallecido de vECJ,
pero por primera vez, en febrero del 2009, se notificó la
presencia del prión anómalo en el bazo de un hemofílico,
asintomático y fallecido por otra causa. Este paciente recibió 9000 Unidades de dos lotes de Factor VIII, fabricado
con plasma que incluía donaciones de un donante posteriormente infectado de vECJ, y alrededor de 400 000
Unidades de las que se desconoce si incluyen más donaciones infectadas. También recibió 14 unidades de hematíes y
había sido sometido a varias intervenciones quirúrgicas.
Los estudios de estimación de riesgo relativo frente a exposición a vECJ por otras causas, incluyendo la dieta, sugieren que la causa más probable de la infección es a través
de los productos plasmáticos de origen el RU.
La identificación de estos casos ha intensificado el interés acerca de la posible diseminación de la enfermedad a
través de la sangre y derivados. El hecho de que cuatro
posibles infecciones hayan podido deberse a transfusiones
de donantes sanos que donaron en el periodo de incubación, implica que otros donantes en fase subclínica pudieran ser fuentes de infección para receptores. Por otra parte,
cada lote de un hemoderivado se produce a partir de mezclas de plasma de un gran número de donaciones de las
que se obtienen varios medicamentos que se distribuyen
entre varios miles de receptores. Puesto que en los últimos
años ha desaparecido prácticamente la transmisión de los
virus asociados históricamente a hemoderivados -virus de
las hepatitis B y C y virus de la inmunodeficiencia humana- la posible transmisión de vECJ constituye la principal
preocupación actual en la utilización de estos productos.
Además, la infectividad del prión en plasma y en diferentes derivados plasmáticos ha sido documentada en estudios
experimentales en modelos animales. Sin embargo, tanto
los estudios epidemiológicos como la ausencia de PrPsc en
tejidos periféricos de pacientes con eECJ sugieren que la
forma esporádica no es transmisible por vía sanguínea, por
lo que se toman medidas diferentes para ambas formas de
ECJ.
Cuatro factores contribuyen a la seguridad para reducir
la transmisión de virus:
1) calidad del plasma que se utiliza como materia prima, 2)
métodos de fabricación y purificación eficaces, con controles durante el proceso, 3) etapas específicas de eliminación/inactivación y 4) validación de los procedimientos
anteriores, mediante estudios hechos por cada fabricante.
Análogamente, para reducir el posible riesgo de transmisión de priones por medicamentos de origen plasmático
se han ido estableciendo medidas preventivas y complementarias tanto a nivel del plasma como de los productos
–incluso cuando son excipiente, p. ej, la albúmina– mucho
antes de que apareciera el primer caso asociado a transfusión. Así se hicieron tanto directivas europeas como recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, del
Consejo de Europa y de la Agencia Europea de Medicamentos, y regulaciones nacionales, para prevenir la trans-
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S2-1
misión potencial de vECJ por sangre humana y derivados
sanguíneos, o por medicamentos de origen bovino. Entre
estas recomendaciones cabe destacar la no utilización de
plasma procedente de países donde hay un acúmulo de
casos, la exclusión de donantes que han vivido durante
ciertos periodos de tiempo o recibido una transfusión en
algunos países europeos, y de personas que tengan mayor
riesgo de contraer una EET (antecedentes familiares, transplante de córnea, etc.). Respecto a la exclusión por residencia en ciertas regiones, los criterios establecidos en cada
país son ligeramente diferentes ya que están condicionados
por la necesidad de mantener la disponibilidad de medicamentos hemoderivados.
Otras medidas adoptadas han sido la leucodepleción e
introducir etapas de eliminación de priones, demostrando
cada fabricante la contribución del proceso de producción
a eliminar la infectividad priónica potencial del plasma.
Así, se ha documentado que varios procesos de fabricación
de derivados plasmáticos –tales como las precipitaciones
con etanol, las cromatografías y la nanofiltración– reducen
la infectividad. Además, se deben retirar aquellos lotes de
medicamentos en cuya producción haya intervenido una
unidad de plasma de un donante que posteriormente desarrolló vECJ, pero no si es eECJ.
En el RU, se han tomado más medidas: todos los
pacientes que han sido tratados con hemoderivados de
plasma del RU entre 1980 y 2001 están clasificados como
personas “con riesgo de vECJ a efectos de salud pública” y
se les debe informar adecuadamente para que sigan ciertos
consejos y reducir así el riesgo de transmisión de vECJ. Este
riesgo es desconocido y probablemente muy bajo, pero es
Los priones y los derivados plasmáticos: estado actual
adicional al riesgo general de la población del RU por
exposición a EEB por consumo de carne.
Por último, hay que señalar que un ensayo de detección
de vECJ, sensible y específico, en las donaciones de plasma
evitaría la diseminación de la enfermedad y sería útil para
confirmar el aclaramiento de priones durante la fabricación
de hemoderivados, en la misma forma que en la validación
de eliminación viral. Además, un criterio de exclusión de
donantes por “screening” en vez de por la historia de residencia geográfica sería mejor que la situación presente. Sin
embargo todavía no hay ningún ensayo validado, aunque
hay varias compañías trabajando en dicho test. Y cuando
exista, aún quedarían muchas cuestiones por resolver, tales
como la incertidumbre de lo que representa un resultado
positivo, la información a dar al donante antes y después
de la donación, la gestión de posibles falsos positivos etc.
Hay que tener en cuenta que alguna de las medidas
mencionadas ha producido en ciertos momentos falta de
hemoderivados para pacientes en situaciones críticas. Por
ello, es necesario usar estos medicamentos exclusivamente
para las indicaciones aprobadas.
En último término, la evaluación de la seguridad se
basa en el seguimiento de los pacientes tratados con hemoderivados y aunque, con todas las medidas indicadas, se
dispone en este momento de medicamentos hemoderivados
de utilidad en patologías críticas con un riesgo ínfimo de
complicaciones, la aparición de nuevos virus o agentes
potencialmente transmisibles, como el prión de la vECJ,
hace necesario continuar trabajando en desarrollar procesos innovadores que los inactiven o eliminen, y revisar
continuamente la regulación aplicable. Referencias
–
–
–
–
–
Las encefalopatías espongiformes transmisibles humanas. Una visión
desde la salud pública.
http://www.isciii.es/htdocs/centros/epidemiologia/pdf/Encefalopatiases
pongiformes.pdf.
Versión Abril 2008
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XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
45
Índice
José M. Echevarría
S2-2
Persistencia del virus de la hepatitis B:
conceptos actuales
José M. Echevarría.
Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda, Madrid.
Son muchos los virus de animales que poseen la capacidad
de persistir en el organismo del hospedador tras la infección aguda, eludiendo así los mecanismos de eliminación
inmune. Esos fenómenos de persistencia siguen tres modelos conocidos: la latencia, la integración silente y la infección crónica.
La latencia se caracterizó por primera vez en los fagos
bacterianos temperados, y su modelo mejor conocido en el
mundo de los virus de animales es el de los -herpesvirus,
que en la especie humana están representados por los virus
del herpes simple tipos 1 y 2 y por el virus varicela-zóster.
La latencia sucede en las neuronas de los ganglios sensitivos regionales, y el genoma viral reside en ellos como un
episoma que no expresa ninguna proteína susceptible de
ser reconocida por el sistema inmune. Periódicamente, el
genoma entra en expresión completa, y produce partículas
infecciosas que abandonan la neurona por la vía axonal y
alcanzan el epitelio del dermatoma inervado por el ganglio.
La incipiente replicación viral en la piel alerta al sistema
inmune, y la infección se controla antes de que haya originado ninguna lesión visible (recurrencia). Sin embargo, si
se da en ese momento alguna circunstancia local que dificulte la activación de las células T CD8+ específicas, la
infección progresa hasta producir las lesiones cutáneas
típicas (herpes labial, herpes zóster) (recrudescencia). Si se
tomasen muestras de piel en uno y otro caso, en ambos se
detectaría la presencia del genoma viral, pero en concentración mucho más alta en el segundo caso que en el primero. Por último, si se dan circunstancias que determinen
una inmunodepresión celular severa y generalizada, el
control de la recurrencia puede fracasar totalmente, y la
infección se disemina y produce cuadros clínicos graves
que pueden causar la muerte.
La integración silente es característica de los retrovirus,
y se caracterizó por primera vez al descubrirse los retrovirus endógenos de roedores (partículas C). El genoma viral
se integra físicamente en el genoma celular y se replica con
él, aunque permanece durante largos períodos de tiempo
sin expresar ninguna función. Cuando lo hace, se producen
partículas víricas completas, apareciendo así una infección
de origen endógeno. Con frecuencia, este mecanismo de
persistencia se relaciona con fenómenos de transformación
celular y con la aparición de tumores.
Por último, en la infección crónica productiva el genoma viral se comporta de la misma forma que en la infección aguda, y la persistencia se logra a través de mecanismos de inhibición de la respuesta inmune, o de escape a la
misma por una evolución muy rápida de la población viral.
Un ejemplo característico es la infección crónica por el
virus de la hepatitis C, que se basa esencialmente en un
fenómeno cíclico de generación, selección y amplificación
de variantes de escape a la respuesta inmune neutralizante.
Este último tipo de mecanismo es el que utiliza el virus
de la hepatitis B (VHB) para persistir en una parte de los
hospedadores a los que infecta. La persistencia comienza
46
merced a un sofisticado mecanismo de bloqueo de la respuesta inmune mediado por su antígeno mayoritario de
superficie (HBsAg) y por el antígeno “e” (HBeAg), y puede
continuar después por selección de variantes de escape a la
respuesta inmune celular. Durante todo el proceso, la replicación viral completa sucede de forma continua y con
mayor o menor intensidad. Con todo, es el sistema inmune
quien gana con mayor frecuencia el pulso en los momentos tempranos, ya que un 90-95% de las infecciones agudas por VHB en sujetos que posean un sistema inmune
maduro y competente no desembocan en infección crónica. El genoma del VHB puede también integrarse en el de
los hepatocitos y participar en la inducción de transformación celular y en la generación de tumores, pero lo hace
siempre en una forma en la que no es capaz de producir
partículas infecciosas, por lo que este mecanismo de persistencia carece de significado en cuanto a la supervivencia
del virus.
Este modelo de persistencia, aún pareciendo muy completo, no explica, sin embargo, dos observaciones muy frecuentes: 1. La detección de viremia en pacientes negativos
en las pruebas de detección del HBsAg en suero; y 2. La
emergencia del HBsAg en suero en pacientes con marcadores de recuperación completa tras la infección aguda (reactivación de la hepatitis B). La primera de ellas se ha observado con mayor frecuencia a medida que ha ido aumentando la sensibilidad de los métodos de detección de viremia, y esto ha llevado a acuñar un nuevo término en la
persistencia del VHB: la “infección oculta” por VHB (occult
hepatitis B infection, OBI).
El término OBI no define realmente ningún concepto
nuevo en la patogenia de la hepatitis B, sino que tan solo
se utiliza para referirse a los casos en los que se detecta la
presencia del genoma viral en suero o tejido hepático sin
que se detecte el HBsAg en suero ni llegue a detectarse en
muestras de seguimiento. La hepatitis B carece de modelos
experimentales accesibles en los que poder investigar el
significado de este fenómeno, pero el virus de la hepatitis
de la marmota (woodchuck hepadnavirus, WHV) ofrece un
modelo alternativo que puede ser de alguna utilidad.
Estudiando la infección por WHV en la marmota, se ha
podido obtener una información que sugiere que el VHB
podría persistir tras la infección aguda a través de un tercer mecanismo quizá muy similar al modelo de latenciarecurrencia que ilustran los -herpesvirus. En esa hipótesis, el genoma del VHB quedaría latente como episoma
(ADN circular covalentemente cerrado, cccDNA) en el citoplasma de los linfocitos, y entraría periódicamente en
expresión completa para producir recurrencias sometidas al
control del sistema inmune. La OBI respondería, por tanto,
a la presencia transitoria de bajos niveles de viremia
durante la reactivación correctamente controlada, en tanto
que lo que se ha denominado “reactivación de la hepatitis
B” correspondería a la recrudescencia que resulta del fracaso en dicho control.
En un trabajo de reciente publicación realizado en
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S2-2
donantes de sangre (González et al. Transfusion 2010;
50:221-230), los equipos del Centro de Transfusión de la
Comunidad de Madrid y del Centro de Transfusión de la
Cruz Roja de Madrid aportaron algunos resultados en
apoyo de esa hipótesis. Tras estudiar 383.267 donaciones
mediante métodos de detección de HBsAg y métodos sensibles para detección del ADN viral e identificar 13 donantes con resultados compatibles con OBI, se cuantificó y
secuenció parcialmente el genoma viral y se recogieron los
datos demográficos y analíticos de cada uno de los donantes. El análisis de todos esos datos reveló que los donantes con OBI eran de edad significativamente mayor que la
media, que sus niveles de transaminasas eran normales, y
que los virus presentes en su sangre presentaban mutaciones susceptibles de inducir escape a neutralización con
una frecuencia significativamente mayor que la encontrada en un estudio anterior entre portadores crónicos españoles. Esos hallazgos coinciden con los informados recientemente por algunos otros grupos, y son compatibles con
una larga historia de persistencia viral con selección de
mutantes bajo la presión de la inmunidad humoral como
consecuencia de episodios repetidos de reactivación bajo
control inmune.
Persistencia del virus de la hepatitis B: conceptos actuales
Cabría, por tanto, plantear la hipótesis de que el VHB
pueda no eliminarse totalmente tras la infección aguda aparentemente resuelta, sino que dicha situación conduzca, con
mayor o menor frecuencia (quizá siempre) al establecimiento
de una infección latente que origine episodios periódicos de
recurrencia acompañados de viremia transitoria y a bajo nivel.
De ser cierta la hipótesis, la latencia del VHB podría ser un
fenómeno significativo para la medicina transfusional, toda
vez que la sangre donada coincidiendo con uno de esos episodios podría contener virus infeccioso en concentración suficiente como para producir la transmisión del virus a los receptores. Teniendo en cuenta que la obligatoriedad del cribado
rutinario del ADN del VHB en las unidades de sangre es una
cuestión que se halla bajo consideración desde hace algún
tiempo, las conclusiones que pudiesen deducirse de la investigación de esta hipótesis tendrían repercusiones, en uno u otro
sentido, en esa importante discusión. Dicha investigación
requeriría el seguimiento a corto plazo de casos de OBI bien
caracterizados, y el seguimiento a más largo plazo de cohortes de sujetos sanos con marcadores de resolución de una
infección aguda por VHB previa. La participación coordinada
de los Centros de Transfusión del Estado español contribuiría
muy significativamente al buen término de esos estudios. XXI Congreso Nacional de la SETS
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47
Índice
Pilar León
S2-3
Pandemias y transfusión
Pilar León.
Centro Nacional de Microbiología. Madrid.
En términos generales, los diccionarios definen “pandemia”
como una epidemia de diseminación geográfica amplia. La
Organización Mundial de la Salud (OMS) no posee una
definición general, pero sí documentos que precisan el
grado mínimo de diseminación necesario para elevar una
epidemia de gripe a la categoría de pandemia. Hasta la primavera de 2009, precisaban, además, otras condiciones que
acotaban más el concepto, restringiéndolo a aquéllas epidemias causadas por un subtipo de virus nuevo y capaz de
producir enfermedad grave, lo que suponía asumir la
ausencia de inmunidad en la población para poder calificar a un virus gripal como pandémico. Generalizando
esas acotaciones a otros agentes, el concepto de pandemia
no incluiría, por tanto, el descubrimiento y la re-emergencia de agentes endémicos ya existentes, y tampoco la emergencia de variantes de agentes ya conocidos frente a las
que exista en la población algún grado de protección
inmunológica cruzada.
Los virus gripales tipo A constituyen el paradigma de
agente infeccioso pandémico. Las pandemias de gripe surgen, principalmente, de la emergencia de cepas de virus de
un subtipo nuevo para la especie humana que se generan
por recombinación entre cepas humanas y de animales a
través de un fenómeno que se conoce como “reordenamiento de genes”, sólo posible en virus que posean genomas fragmentados. Durante los últimos 100 años, se han
producido tres emergencias de esa clase, que originaron las
pandemias de 1918 (subtipo H1N1), 1957 (H2N2) y 1968
(H3N2). Por el contrario, la pandemia declarada por la OMS
en la primavera de 2009 no responde a ese fenómeno, sino
a la adaptación de una cepa del subtipo H1N1 procedente
de la evolución, durante largo tiempo y al margen de la
especie humana, de un linaje de ese subtipo en el ganado
porcino.
Si se analizan los datos disponibles un año después de
su declaración, cabe preguntarse hasta qué punto se justificó calificar esa situación como pandemia. No cabe duda
que se han satisfecho los requisitos de diseminación geográfica que establecen los documentos de la OMS, y también es cierto que el virus, aún habiendo causado menos de
un 5% de la mortalidad que causa habitualmente la gripe,
se ha mostrado capaz de causar enfermedad grave y muerte. Es asimismo cierto que cabe reconocer “novedad” en
esta variante de virus gripal H1N1, pero no así que se trate
de un agente para el que no existía inmunidad en la
población al comienzo del brote. Fue, en realidad, la
supresión de esta condición en los documentos aprobados
en 2009 lo único que, aunque solo formalmente, pudo justificar la declaración de la pandemia por la OMS.
El subtipo H1N1 causó la pandemia de 1918, y circuló
en solitario durante 39 años, hasta 1957. Además, reemergió a finales de la década de 1970, y ha circulado
junto con el subtipo H3N2 desde entonces. Por tanto,
todas las personas vivas nacidas antes de 1957, y una
parte de las nacidas después de 1980, sufrieron la primera
infección gripal de su vida por efecto de un virus del subtipo H1N1.
48
El concepto de “pecado original antigénico” es un clásico en la inmunología de la gripe, y refleja la especialmente sólida inmunidad que las personas poseen durante toda
su vida frente a los virus de la gripe tipo A que pertenezcan al subtipo que les causó la primera infección, lo que
suele suceder antes de los 5 años de edad. Así, hoy sabemos que la población adulta actual posee, en buena parte,
una memoria inmunológica específica basada en células T
CD8+ (las efectoras de la citotoxicidad específica) que responde de igual modo frente a las cepas H1N1 “estacionales” y frente a la cepa H1N1 “pandémica” (Greenbaum JA
et al. Proc Nat Acad Sci USA 2009, 106:20365-70). Si bien
esas circunstancias no evitan la infección por la nueva
cepa, sí reducen drásticamente su expresión clínica y previenen las complicaciones, lo que es coherente con los
datos sobre incidencia y mortalidad en función de la edad
registrados para este brote epidémico, que se han hecho
públicos en detalle para Australia e Inglaterra (Kelly &
Grant. Eurosurveillance 2009; 14:1-5; Donaldson et al. Brit
Med J 2009; 339:b5213).
La polémica generada alrededor de esta epidemia
muestra a las claras la necesidad de lograr un consenso
amplio en torno a una definición general de pandemia, y
de examinar cuidadosamente las cosas antes de elevar una
epidemia a esa categoría. Desde la óptica de los criterios
que manejaba la OMS antes de la primavera de 2009, son
realmente muy pocas las pandemias de las que tenemos
noticias ciertas. Una de las dos únicas que podemos decir
que cumplieron con todos los requisitos fue la de la viruela, causada por un poxvirus que evolucionó en África a
partir de un ancestro que debió infectar roedores entre
16.000 y 68.000 años atrás. Dicha evolución resultó primero en la emergencia de las cepas que causaban la llamada
“viruela menor” (Alastrim minor), probablemente responsable de epidemias en el antiguo Egipto ya en el siglo XIV
a.C. Más adelante, aparecieron las cepas que causaban la
“viruela mayor” (Variola major), cuyas primeras noticias
proceden de China, y datan del siglo IV d.C. Estas últimas
cepas emergieron en Europa durante los siglos XVI-XVII y
se extendieron desde allí hacia América, causando una
pandemia que terminó por convertirse en una endemia de
difusión mundial. Con una mortalidad global superior al
30%, la viruela causó más de 60 millones de muertes en
Europa sólo en el siglo XVIII, y se calcula que mató, hasta
su erradicación, entre 300 y 500 millones de personas en
total.
Al margen de la viruela, la historia, tanto antigua como
reciente, nos propone otras “pandemias” que no deben, en
realidad, calificarse como tales. Podrían contarse entre ellas
las epidemias de cólera de los siglos XIX-XX, y las de tifus
exantemático entre los siglos XI y XIX. Más recientemente, las zoonosis conocidas como Síndrome Respiratorio
Agudo y Grave (SARS) (2003) y Gripe Aviar (desde 2005),
a veces citadas, con escaso o nulo fundamento, como pandemias. Quizá las que más se acerquen a satisfacer los
requisitos sean las epidemias de peste negra causadas por
Yersinia pestis en Asia y Europa. De ellas, la más famosa y
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S2-3
mejor conocida fue la que, partiendo de Crimea, asoló
Europa entre 1347 y 1352. La epidemia de infección por
virus West Nile (VWN) que afecta a América desde el brote
inicial en Nueva York en 1999 es también de naturaleza
zoonótica y su agente se transmite a través de mosquitos.
El virus es endémico del nordeste de África y penetra regular y esporádicamente con las aves migratorias en los
humedales al norte y el este del Mediterráneo, produciendo a veces brotes epidémicos de meningitis de cierta magnitud (Bucarest, 1996; Israel, 2000). El VWN se ha difundido ya entre las aves por toda América, pero no hay noticia
de que se haya extendido a otros continentes. Sólo existen
casos conocidos de enfermedad humana por VWN en los
EE.UU., donde se cuentan ya por miles.
Desde el punto de vista de la medicina transfusional,
sólo los agentes capaces de establecer infecciones crónicas
de larga duración que supongan la presencia persistente del
agente en la sangre del donante son de transcendencia real.
Es, precisamente, a esa categoría a la que pertenece el
agente responsable de la segunda epidemia global a la que
puede aplicarse con total propiedad el término “pandemia”.
Se trata, obviamente, del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), responsable de la pandemia de Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) declarada a partir de
1981. Su origen hay que buscarlo en la reciente adaptación
a la especie humana de un lentivirus de chimpancés que, a
su vez, derivaría de un lentivirus ancestral de prosimios
presente en lo que hoy es África desde al menos 14 millones de años atrás. Confinado inicialmente en poblaciones
humanas aisladas del África Central, los movimientos
masivos de población determinados por el colonialismo, las
dos guerras mundiales y las guerras coloniales llevaron el
VIH a las ciudades, iniciando un nuevo ciclo de transmi-
Pandemias y transfusión
sión en el que la iatrogenia debió jugar un papel importante. Las relaciones humanas y comerciales debieron llevar el
agente a Haití a principios de la década de 1960, y de allí
saltó a los EE.UU., quizá por efecto del turismo sexual, a
finales de esa década. El VIH se diseminó rápidamente
entre ciertos colectivos del país (varones homosexuales
promiscuos, adictos a drogas de administración parenteral),
y también por efecto de las transfusiones de sangre y
hemoderivados contaminados. Durante los primeros años
de la década siguiente, se diseminó desde allí al resto de
América y a Europa, Asia y Oceanía, ampliando la pandemia a escala mundial. España registró un 19% de los
81.849 casos diagnosticados en Europa entre 1981 y 1992.
La repercusión de la pandemia del SIDA en el ámbito de la
medicina transfusional fue enorme en todos los aspectos, y
puede decirse, sin temor a errar, que transformó completamente la medicina transfusional en todo lo referente a la
seguridad de sus productos terapéuticos.
En resumen, el término “pandemia” no posee un significado intrínseco claro y debería aplicarse sobre la base de
una definición general y de amplio consenso. Como se ha
visto recientemente, la declaración de una pandemia puede
suponer la puesta en marcha de planes internacionales de
contención de los que se derivan costes económicos y
sociales significativos, y sólo debería realizarse en situaciones que cumplan claramente con todos y cada uno de los
requisitos que la definición establezca. Examinando la historia a la luz de una definición más sensata que la que la
OMS estableció el año pasado para la gripe y más acorde
con sus documentos previos, serían muy pocas las pandemias reales de las que tenemos noticia cierta. Sólo una de
ellas ha afectado a la medicina transfusional, y su repercusión en ese medio ha sido enorme, el SIDA. XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S3
Aspectos prácticos de la gestión de calidad de un servicio o centro de tranfusión. Introducción
Aspectos prácticos de la gestión de calidad de
un servicio o centro de tranfusión
Introducción
S3
José Luis Arroyo.
Banco de Sangre y Tejidos de Cantabria.
La calidad de un producto o de un servicio no debe estar
condicionada por la aparición de incidencias o accidentes,
sino que puede ser programada, medida y mejorada. Es
decir, puede y deber ser gestionada.
La implantación de sistemas encaminados a gestionar
la calidad es una realidad en el sector transfusional desde
hace décadas. Actualmente podríamos decir que, dentro del
entorno sanitario, los centros y servicios de transfusión son
los establecimientos más entusiastas en incorporar nuevas
herramientas que desarrollan y consolidan su sistema de
calidad y de demostrarlo mediante la certificación por
parte de entidades externas.
Nuestro ordenamiento jurídico interno establece unos
requisitos mínimos que deben ser aplicados en cualquier
centro o servicio de transfusión. Desde el punto de vista
práctico, el cumplimiento de estos requisitos obliga a disponer de un sistema de gestión de calidad perfectamente
implantado y para ello se precisa disponer de modelos de
referencia con el cual comparar nuestras prácticas y nuestra realidad. Sin embargo, debido a la variada oferta normativa existente, los responsables de la transfusión se
encuentran con el reto que supone la necesidad de elegir
el modelo de referencia o la norma a seguir: ISO
9001:2008, ISO 15189, estándares CAT, Guía consejo de
Europa, etc, son algunas de los documentos de referencia
más utilizados.
En la primera parte de este simposio, el Dr.J.M.Cárdenas
a través de su presentación “SISTEMA DE ACREDITACIÓN
Y CERTIFICACIÓN VIGENTES: ¿DEMASIADAS OPCIONES
PARA UN MISMO OBJETIVO? hará una revisión de conceptos básicos que habitualmente se utilizan de forma errónea
(“autorización”, “inspección”, “acreditación”, “certificación”), hablará de los objetivos, aportaciones y las diferencias fundamentales entre las principales normas existentes
y nos aportará su visión de un posible escenario futuro
nacional y europeo en materia de calidad.
La actividad analítica desarrollada en los centros y servicios de transfusión conlleva la emisión de resultados e informes, cuantitativos o cualitativos, cuya exactitud está directamente relacionada con la seguridad de la cadena transfusional.
Los laboratorios deben diseñar e implantar sistemas de
control de calidad que verifiquen la exactitud y veracidad
de todos los resultados analíticos (pruebas compatibilidad,
tipaje sanguíneo, escrutinio e identificación AI, escrutinio
enfermedades infecciosas, etc). En la medida de lo posible,
además de controles internos, es aconsejable la participación en programas de control de calidad externo (intercomparación); pero el tiempo y los recursos son limitados, y la
utilización de controles debe estar basada en criterios técnicos que tengan en cuenta coste-beneficio. Este tema,
eminentemente práctico, será tratado en la presentación del
Dr.P. Rodríguez-Wilhelmi “USO RACIONAL DE CONTROLES DE CALIDAD INTERNOS Y EXTERNOS EN EL BANCO
DE SANGRE”.
En la actualidad, la existencia de un derecho legalmente reconocido a la intimidad del paciente y al carácter confidencial de sus datos no admite discusión. En los Centros
y Servicios de transfusión se manejan datos personales de
carácter sanitario que requieren un alto nivel de seguridad
y por ello la cadena transfusional está sometida, como no
podía ser de otro modo, a la regla general de confidencialidad. En la legislación específica de bancos de sangre (Real
Decreto 1088/2005, Real Decreto 1343/2007) encontramos
múltiples referencias al cumplimiento de la Ley orgánica de
protección de datos de carácter personal (LOPD).
Desde la entrevista previa a la donación de sangre
hasta la transfusión (y posteriormente), todo el personal de
los servicios y centros de transfusión (desde celadores, conductores de unidades móviles hasta facultativos) debería
actuar siempre intentando salvaguardar al máximo la intimidad del donante o paciente. Lo contrario supone una
infracción tipificada como muy grave en la L.O.P.D.
En su ponencia “GESTIONANDO INFORMACIÓN”, la
Dra.Barea hace una revisión sobre la LOPD y su aplicación
práctica en el ámbito transfusional: cuáles son las medidas
de seguridad aplicables a los ficheros con datos de donantes y receptores, qué es el documento de seguridad, cómo
debe realizarse la transmisión de información a terceros,
etc. Algunas de las pautas que presenta son de fácil e inmediata aplicación. Ya no hay excusas. XXI Congreso Nacional de la SETS
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53
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José Manuel Cárdenas
S3-1
Sistema de acreditación y certificación vigentes:
¿demasiadas opciones para un mismo objetivo?
José Manuel Cárdenas.
Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos. San Sebastián.
La variada “oferta” de normativas que son aplicables al
banco de sangre es una realidad desde hace muchos años.
Esta amplia presencia de normas de referencia termina por
generar bastante confusión sobre el valor añadido que producen, su sentido y repercusiones y en general cómo determinar dónde está el interés de cada una de ellas. En el
Congreso de la SETS de 2009 en Tarragona tuve la ocasión
presentar una revisión de la trayectoria histórica de la
implantación de los sistemas de calidad en banco de sangre que claramente transcurre paralela a la evolución de las
normativas; como esta información está disponible en el
Libro de Resúmenes no entraré en temas históricos a pesar
de su interés por sí mismos y porque permiten comprender
algunos aspectos aparentemente chocantes de las normativas actuales. En esta presentación revisaremos algunos
conceptos, haremos una somera evaluación de las normativas disponibles en España, y finalmente intentaremos ver
su evolución más probable en los próximos años.
Conceptos
Autorización, acreditación, certificación, son procesos que
con matices siguen una dinámica parecida: 1) norma de
referencia aceptada, 2) cuyo valor se está en condiciones de
demostrar que se cumple, 3) un observador independiente
verifica que hay evidencias del cumplimiento, y 4) un
organismo con autoridad emite un dictamen. En función de
la naturaleza de la norma, de la demostración, del observador y del organismo que dictamina, se puede distinguir
entre autorización, acreditación y certificación. La ISO
17000 Evaluación de la conformidad. Vocabulario y principios generales, introduce el concepto de atestación como
la emisión de una afirmación, basada en una decisión
tomada después de la revisión, que se ha demostrado que
se cumplen los requisitos especificados. Esta misma ISO
17000 define seguidamente Certificar como “Atestación de
tercera parte relativa a productos, procesos, sistemas o personas”, y Acreditar como “Atestación de tercera parte relativa a un organismo de evaluación de la conformidad que
constituye la demostración formal de su competencia para
llevar a cabo tareas específicas de evaluación de la conformidad”. Por Tercera Parte se entiende alguien independiente. Según todo esto, se certifica todo lo que sea evaluable
excepto los propios organismos que hacen evaluaciones, y
se acredita todo organismo que hace evaluaciones.
Un caso particular es la acreditación emitida por la
AEHH y la SETS a través del CAT. Ni la AEHH ni la SETS
son organismos acreditados oficialmente y por lo tanto no
pueden certificar. Sin embargo sí pueden emitir acreditaciones aunque sin valor oficial (aunque sí valor técnico, y
mucho). De hecho como el Programa del CAT está inspirado en el Programa de Acreditación del Bancos de Sangre de
la AABB, en España hemos tomado la palabra “acreditación” con en el mismo sentido que el utilizado por la AABB
y que no se corresponde con la nomenclatura oficial del
campo de la calidad. Todo esto está cambiando con un CAT
54
acreditado y por lo tanto autorizado a certificar sistemas de
calidad y de producto en bancos de sangre
Autorizacion sanitaria
La autorización sanitaria también llamada licencia, es sin
duda la atestación más importante para un banco de sangre
por ser un requisito obligatorio de carácter legal. La autorización es un proceso administrativo que incluye una inspección documental y una inspección in situ, toma como
referencia la legislación en vigor, seguida de un dictamen
con una de estas tres opciones: 1) Autorización, 2) Autorización con inclusión de incumplimientos considerados
como leves y un plazo para resolverlos, o 3) Denegación de
la autorización. Aunque el trámite administrativo es el
mismo en toda España, lo cierto es que los aspectos técnicos
de la inspección varían muchísimo por Comunidades
Autónomas. En todas las comunidades funcionarios del
cuerpo de inspecciones de sanidad realizan la inspección
siguiendo sus protocolos, pero en algunas comunidades el
inspector está asesorado por un hematólogo procedente de
un hospital o de un centro de transfusión, que incluso a
veces lleva el peso fundamental de la inspección. Además
de las leyes en vigor algunas comunidades aplican otras
normativas como referencia, por ejemplo procedentes del
CAT, de la industria farmacéutica, o de la ISO 9000, sobre
todo cubriendo espacios insuficientemente desarrollados en
la legislación como puede ser la descripción al detalle del
sistema de calidad, evaluación de la calidad de los componentes, o la gestión de procedimientos y registros. Una guía
o checklist de sistemas de calidad en banco de sangre
patrocinada por el Ministerio de Sanidad tiene por objeto
el asesorar al inspector. En nuestra Comunidad (País Vasco)
se ha estado utilizando en las inspecciones de 2009. Gran
parte de la legislación española en materia de transfusión
(pero no toda) depende de la europea; luego volveremos
sobre esto porque está ligado al proceso de inspección y de
autorización.
Programas de acreditacion patrocinados por
sociedades cientificas
El enfoque administrativo de las inspecciones sanitarias, la
dificultad de formar suficientes inspectores capacitados
para evaluar las actividades del banco de sangre, y el lento
trámite político y administrativo que requiere la necesaria
puesta al día de la legislación han dado lugar a que las
sociedades científicas impulsen sus propios programas de
evaluación para cubrir el hueco. De acuerdo con esto se
emite una normativa cuya puesta al día puede hacerse casi
a tiempo real, la inspección y evaluación se hace por los
pares o iguales (peer review) con lo cual responsables de
hospitales o de centros inspeccionan la actividad de otros
hospitales o centros de su mismo nivel y categoría. El
resultado final es la emisión de un prestigioso certificado,
tanto más prestigioso cuanto mayor sea la exigencia de la
normativa y de la inspección. Además la evaluación tiene
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S3-1
cierto carácter interno con recomendaciones de mejora
sobre todo técnicas. El programa de la AABB arrancó en
1958 y en España el del CAT (entonces PABAS) en 1971,
por entonces con un enfoque principal sobre el producto
(controles de calidad de reactivos, de productos), luego
cada vez más sobre procesos (selección del donante,
extracción, laboratorio, componentes), posteriormente
sobre el control de procesos (formación, procedimientos,
registros, validación, gestión de errores), y más adelante
sobre el sistema de calidad (evaluación de los datos, percepción del cliente, mejora). En realidad todo estaba presente desde el principio, productos, control de procesos,
sistema de calidad, pero no con la minuciosidad y profundidad que irían adquiriendo con el tiempo
Programas para evaluar los sistemas de calidad
A partir de la catástrofe del sida y de su profunda repercusión en los bancos de sangre, desde finales de los ochenta
hubo una gran presión política y técnica para intensificar
la necesidad de regular e inspeccionar el control de procesos y el sistema de calidad de los bancos de sangre. Los
programas de acreditación de las sociedades científicas
fueron sobrepasados por los programas específicos de inspección farmacéutica y sobre todo por la ISO 9000. Por lo
tanto los bancos de sangre fueron adoptando progresivamente este tipo de certificación, primero por su gran calidad y segundo por su reconocido prestigio dentro de la
Administración Pública y en general en los medios de opinión, factor muy importante para rehacer la imagen de los
bancos de sangre. Hoy día lo principal de la normativa
sobre sistemas de calidad está incorporado a la normativa
del CAT. Si además el CAT acreditado funciona como agencia certificadora, el banco de sangre certificado por el CAT
se beneficia de una normativa excelente, evaluada por personas con capacitación reconocida, con un enfoque no solo
sobre el sistema sino también sobre el producto, con recomendaciones de mejora, y con un certificado válido oficialmente ante las autoridades sanitarias y la administración
pública.
Evolución previsible de la evaluación de los
bancos de sangre en España. Proyecto eubis
Un aspecto muy importante del CAT es su carácter voluntario, no obligatorio. Su valor ante la opinión pública,
medios sanitarios, incluso en medios judiciales, es claro, y
la acreditación debería ser una obligación moral y profesional para hospitales y centros, pero no es obligatoria para
poder funcionar. Los gestores sanitarios, tanto en la sanidad pública como la privada pueden incluir como requisito interno la acreditación del CAT pero no se puede utilizar
como argumento formal para denegar la autorización sanitaria. En estas circunstancias el proceso de autorización y
su carácter obligatorio quedan como el principal instrumento para la evaluación y control de los bancos de sangre en España. Sin embargo hemos visto más arriba que
aún con la misma legislación en todo el País, la inspección
y autorización son muy distintas entre comunidades autónomas en términos de ámbito y profundidad de la inspección. El problema no es sólo de España. Encontramos la
misma preocupación en la Unión Europea UE porque aún
con una legislación común, la disparidad en la inspección
difiere mucho entre países, e incluso dentro de un mismo
país como pasa en España, Italia y otros. Poco puede hacer
la UE porque la inspección sanitaria es competencia de
Sistema de acreditación y certificación vigentes: ¿demasiadas opciones para un mismo objetivo?
cada país, no de la Unión. Para resolver esto la UE está
financiando el Proyecto EUBIS (European Union Blood
Inspection System) dirigido por el Centro de Transfusión de
Frankfurt y patrocinado por la European Blood Alliance
EBA. La página web es http://www.eubis-europe.eu. Este
proyecto tiene como objetivo elaborar un manual de inspección minucioso por medio de listas de comprobación,
que debe de servir para inspectores y para inspeccionados
qué puntos hay que observar, qué evidencias hay que buscar y cómo hay que interpretar los hallazgos. Todo se basa
en las Directivas europeas, y allí donde puede haber una
indefinición se recurre a normativas de referencia de calidad: Guía del Consejo de Europa, series de la ISO 9000, ISO
15189 e ISO 19011, las Guías de la EU sobre Buenas prácticas de Fabricación (vol 4), y singularmente el PIC/S for
Blood Establishments que es una normativa, en realidad
una guideline, que procede de la Inspección de Farmacia. El
Manual del EUBIS se complementa con cursos de capacitación de inspectores. En el Proyecto participan varios países
europeos, entre otros España. Se presentará oficialmente en
el Congreso de la ISBT en Berlín en Junio de 2010. ¿Cómo
puede repercutir este Proyecto en la práctica? La idea es
que los inspectores y las inspecciones estén homologados
al máximo en toda la Unión; el Proyecto ofrece a las autoridades sanitarias de todos los países un instrumento técnico que facilite esta homologación. Queda para las autoridades de cada país la voluntad política y la decisión de
aplicar el Proyecto, y en caso de seguir otro método alternativo explicar a la Unión que las inspecciones de los bancos de sangre en todo caso se llevan a cabo con el rigor que
se espera de ellas. Un problema de la legislación europea y
también del EUBIS es que están supeditados al dictado de
la Constitución de la UE y en concreto al artículo 152 del
Tratado de Ámsterdam. De acuerdo con este artículo la UE
debe legislar para asegurar la calidad de los productos sanguíneos que circulan dentro de la Unión. El uso que se
haga de la sangre y la práctica transfusional quedan dentro del ámbito de la autoridad de cada país y por la tanto
la Unión no puede legislar en la materia. Esto hace que la
legislación europea cubra prácticamente todas las operaciones que tienen lugar en el centro de transfusión, y en
cuanto a los servicios de transfusión se limitan a lo que
tenga que ver con el producto: 1) trazabilidad, y 2) hemovigilancia sólo cuando el efecto adverso o la reacción
adversa sean atribuibles al producto (pero no si se derivan
de su mal uso). Lo cierto es que la transposición de las
Directivas que está realizando el Ministerio de Sanidad no
se está limitando a la legislación europea sino que también
está incluyendo disposiciones legislativas que afectan a la
práctica transfusional (la Unión no puede pero el
Ministerio sí). No son muchas disposiciones porque es un
tema difícil de legislar por ser muy cambiante, pero ahí
están. El caso es que el EUBIS y las inspecciones en línea
con la UE se orientan claramente a los centros de transfusión. Es muy posible que en relativamente poco tiempo la
Autoridad Sanitaria termine por controlar en exclusiva las
operaciones de los centros de transfusión, mientras que
será necesario durante muchos años seguir contando con
programas de evaluación permanentemente actualizados y
dinámicos, tanto de producto como de sistema, orientados
a la mejora de la calidad de la práctica transfusional, singularmente la que se lleva a cabo desde los servicios de
transfusión. Un programa como el CAT está en una excelente posición para cubrir esta necesidad. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
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Índice
Pablo Rodríguez-Wilhelmi
S3-2
Uso racional de controles de calidad internos y
externos en el banco de sangre
Pablo Rodríguez-Wilhelmi, A. Aranguren Azparren, J. L. Arroyo., M. F.Ardanaz Aicua, M.
L. Ayape Puyales.
Introducción
La actividad analítica desarrollada en los centros y servicios de transfusión (a partir de ahora bancos de sangre)
conlleva la emisión de resultados e informes, cuantitativos
o cualitativos, cuya exactitud está directamente relacionada con la seguridad de la cadena transfusional. Trabajar
con productos destinados a curar la enfermedad, salvar o
mejorar la calidad de vida, implica establecer mecanismos
de control para garantizar la idoneidad de los resultados
obtenidos, minimizando el margen de error (aseguramiento de la calidad) y aplicar planes de mejora permanente
(mejora continua).
Todo banco de sangre debe disponer de un Sistema de
Gestión de la Calidad que permita garantizar la calidad de
los componentes sanguíneos, células y tejidos humanos, así
como su utilización. Uno de los requisitos obligados de
cualquier sistema de calidad es la utilización de programas
de controles internos y externos como herramienta de aseguramiento de la calidad. Aunque en el banco de sangre
siempre se han utilizado controles, la incorporación de
nuevas técnicas analíticas y la progresiva automatización
de todas ellas, se ha acompañado en los últimos años de un
paralelo incremento en la utilización de éstos, con el consecuente consumo de tiempo, recursos humanos y económicos.
Los bancos de sangre adquieren los reactivos que utilizarán después de comprobar que cumplen sus expectativas
técnicas. Esto no es motivo para que los reactivos no se
sometan a controles sistemáticos como: registro en el
momento de la recepción (embalaje, temperatura y caducidad adecuados); evaluación de cada nuevo lote en el laboratorio antes de ser usado (reactividad/especificidad,
potencia y titulación); cumplimiento de las instrucciones
del fabricante y el análisis diario de controles internos para
garantizar la corrección y repetibilidad de los resultados. El
propósito del control de calidad es dar seguimiento a la
calidad analítica de un procedimiento, detectar cambios y
eliminar resultados con errores significativos. Para un
laboratorio, esto significa utilizar controles que detecten
los errores que pudieran poner en riesgo al paciente. Con la
participación en programas voluntarios de control de calidad externos, los bancos de sangre tiene la oportunidad de
someterse a revisión periódica los resultados que obtiene y
de identificar posibles deficiencias.
resultados analíticos y aplicar, si es necesario, medidas
correctoras que mejoren su rendimiento y eficacia, de tal
manera que verifican el correcto funcionamiento la técnica empleada. Nos permiten detectar errores sistemáticos y
aleatorios. Su leitmotiv es la repetitividad. Hay que diferenciarlo muy bien del control de reactivo de kit, específico para cada lote de reactivo, que puede no identificar
cambios entre lotes de reactivo, no permitiendo así la
monitorización a largo plazo.
Control calidad externo o esquemas de evaluación
externa (EQA):
Para una misma muestra desconocida emitir unos resultados que son valorados por un agente externo y que, además, nos permite la comparación con otros participantes
con nuestras mismas características. Proporcionan información acerca de la prueba realizada en un ensayo en particular en un momento puntual. Evalúan la variabilidad
entre laboratorios en busca de un patrón común nacional
o internacional. También denominados “programas de
intercomparación”, los programas de calidad externo, afectan cada vez a más tipos de ensayos o determinaciones,
puesto que ayudan a los laboratorios a demostrar, por
medio de su funcionamiento global, la calidad y competencia en los ensayos involucrados, permitiendo evaluar la
capacidad analítica de un método, tanto por comparación
frente a otros laboratorios similares, como por la evolución
temporal de su participación. Además, junto con la obtención de un material de referencia mediante la evaluación
de una muestra suficientemente homogénea, permite a los
participantes confirmar el grado de cumplimiento con unos
criterios establecidos por el organizador, que en caso de no
satisfacerse revelaría la posible existencia de errores en los
resultados, que deben ser analizados para investigar su
causa y corregirla. En el contexto de los bancos de sangre,
actualmente existen 3 programas vigentes promovidos
desde la SETS/AEHH (inmunohematología: grupo ABO y
RH-Kell, escrutinio e identificación de anticuerpos irregulares, coombs y prueba de compatibilidad según dos modalidades de participación, básica y avanzada, 2 muestra cuatrimestrales; serología infecciosa: HBsAg, anti-VHC, antiVIH, anti-HTLV1 y anti-Treponema, 6 muestras trimestrales; hematimetría: hemograma, morfología sangre periférica y reticulocitos modalidad básica o avanzada con carácter trimestral).
Definiciones
Control calidad interno o control de tercera opinión1:
Acciones operativas periódicas para verificar si los sistemas
analíticos se encuentran dentro de los límites establecidos
en las especificaciones de los ensayos. Se evalúa mediante
el análisis de una o más muestras control, de valores conocidos, utilizados al mismo tiempo y en paralelo con las
muestras de los donantes/pacientes. Son independientes del
kit y del lote del reactivo y, por lo tanto, pueden detectar
tendencias o desplazamientos que pueden no ser identificados por este último. Permite evaluar la fiabilidad de los
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Legislación y requisitos estándares técnicos
La mayoría de los países, entre ellos el nuestro, han
adoptado leyes que se aplican al ámbito transfusional,
tanto en el ámbito organizativo como en el técnico, todas
ellas con el objetivo común de garantizar la transfusión
segura. En nuestra legislación son numerosas las referencias al uso de controles de calidad en las determinaciones analíticas.
Real Decreto 1088/20052. (Anexo III). “Las técnicas utilizadas en estas pruebas deberán tener, en cada momento, un
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Simposio
S3-2
nivel óptimo de sensibilidad y especificidad, y los reactivos
empleados en ellas cumplirán la normativa sanitaria nacional”.
Real Decreto 1343/20073. (Artículo 2) “Control de calidad:
elemento del programa de gestión de calidad, que comprende el conjunto de técnicas y actividades operativas para
determinar el grado de cumplimiento de los requisitos de
calidad”. Anexo I “se dispondrá de los datos que confirmen
la idoneidad de los reactivos de laboratorio utilizados para
la verificación de las muestras de donantes y componentes
sanguíneos” y “la calidad de la verificación en el laboratorio se evaluará periódicamente mediante la participación
en un sistema formal de pruebas de competencia, tal como
las de un programa externo de aseguramiento de la calidad”.
Asimismo, todos los estándares y guías técnicas de las
sociedades científicas incorporan entre sus requisitos la
utilización de programas de control interno y externo en
todas las determinaciones analíticas: inmunohematología,
escrutinio serológico de enfermedades infecciosas, técnicas
NAT, etc.
Estándares de Acreditación en transfusión sanguínea
(CAT) 2006, 3ª edición4: Para el CC de reactivos de grupo
sanguíneo “…se deben introducir, con una frecuencia mínima diaria, controles internos que verifiquen el correcto funcionamiento de los reactivos empleados” “los controles de
calidad internos se deben completar periódicamente con
controles de calidad externos”. Dentro del análisis del cribado de marcadores infecciosos “es recomendable que, además del control positivo comercial, se incluya un control
positivo débil en cada tanda de trabajo y para cada marcador” “se debe participar en programas de control de calidad
externo…”. Para las técnicas NAT en minipools “detección
de 5000 UI/mL (según estándares de la OMS) de ARN-VHC
por donación”.
Situación en España
Con el propósito de tomar el pulso a lo que venimos
haciendo en los bancos de sangre de nuestro país, se realizó una sencilla encuesta para recabar información de las
áreas de serología, inmunohematología y técnicas NAT.
Básicamente se recogieron datos sobre los instrumentos y
técnicas utilizadas, controles de calidad internos (diferente
al control de reactivos que proporciona el fabricante),
adhesión a programas de control de calidad externos y presupuesto invertido en estos controles.
Sobre un total de 26 bancos encuestados se han evaluado 17 (incluidos todos los bancos con un número total
de extracciones anuales >75.000).
Uso racional de controles de calidad internos y externos en el banco de sangre
Si seccionamos por áreas de trabajo hemos obtenido los
siguientes resultados:
Área inmunohematología
Todos los bancos utilizan técnicas automatizadas en microplaca, tres de ellos, además, tienen automatizadas técnicas
en tarjeta y cuatro tienen técnica manual adicional en tarjeta. Seis bancos utilizan controles internos con una periodicidad que varía desde diario hasta mensual; tres utilizan
controles internos de sus donantes/pacientes. La mayoría
de los bancos están suscritos al mismo programa de control de calidad externo en alguna de sus dos modalidades.
El 68% de los encuestados afirma que el control externo de
la SETS no es válido para microplaca. En cuanto al presupuesto de controles internos, llama la atención que un
banco consume 2.621 €, mientras que en el resto el coste
es cero; a pesar de que el programa de control de calidad
externo utilizado es el mismo, hay variaciones en el coste
con un intervalo que va desde 440 hasta 600 €.
Área serología
Todos los bancos utilizan una técnica para la detección de
VHC, VIH y VHB automatizada de quimioluminiscencia.
Nueve de ellos utilizan controles internos, todos ellos con
una periodicidad diaria (uno utiliza como control interno
muestras procedentes de pacientes conocidos). Tres bancos
utilizan control de calidad interno para la detección de
alguno de los siguiente patógenos: trypanosoma cruzi,
plasmodium y HTLV-1. Todos excepto uno están suscritos
al control externo de la SETS con una periodicidad trimestral y mensual respectivamente.
Área técnicas NAT:
Todos utilizan técnicas automatizadas para la detección de
VHC, VIH y VHB, bien en muestra unitaria o en pool. Solo
cuatro bancos utilizan controles internos, dos de ellos únicamente para dos virus. Once están adscritos al mismo programa de control externo con periodicidad semestral y coste cero.
Conclusiones
La uniformidad en los instrumentos y técnicas utilizadas en
las tres áreas de trabajo estudiadas contrasta con la heterogeneidad en cuanto al uso de controles internos, más marcada en el área de inmunohematología.
Todos los centros participan en los programas de calidad externo “intercomparación” disponibles, aunque la
mayoría de los participantes consideran que estos programas podrían ser mejorados en alguno de los aspectos técnicos. Referencias
1.
2.
National Association of testing Authorities (NATA). AS 4633 (ISO
15189), Australia, 5.6.1 Internal Quality Control.
15514 REAL DECRETO 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se
establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de transfusión. BOE número 225,
20 de septiembre, 2005: 31288-304.
3.
4.
18918 REAL DECRETO 1343/2007, de 11 de octubre, por el que es establecen normas y especificaciones relativas al sistema de calidad en los
centros y servicios de transfusión. BOE número 262, 1 de noviembre,
2007: 44626-631.
Estándares de Acreditación en Transfusión sanguínea. Comité de
Acreditación Sanguínea (CAT). 3ª edición 2006.
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Luisa Barea
S3-3
Gestionando información. Aplicación de la LOPD
en la cadena transfusional
Luisa Barea y Raquel Gonzalo.
Centro de Transfusión de Cruz Roja Española, Madrid.
En 1999 se aprobó la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de
diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal
(LOPD), con la finalidad de adaptar a nuestro ordenamiento jurídico lo dispuesto por la Directiva 95/46/CE del
Parlamento Europeo y del Consejo de 24 de octubre de
1995, derogando a su vez la hasta entonces vigente Ley
Orgánica 5/1992, de 29 de octubre, de Regulación del
Tratamiento Automatizado de Datos de Carácter Personal
(LORTAD), que desarrollaba el artículo 18 de la
Constitución Española, asimilando el derecho a la protección de datos de carácter personal con el Derecho
Fundamental al honor, la intimidad personal y familiar y la
propia imagen. El objetivo de la LOPD es hacer frente a los
riesgos que para los derechos de la personalidad pueden
suponer el acopio, tratamiento y utilización de datos personales y garantizar y proteger los derechos de los ciudadanos, especialmente su honor e intimidad personal y
familiar. La LOPD obliga a todas las personas, empresas y
organismos, tanto privados como públicos, que dispongan
de datos de carácter personal a cumplir una serie de requisitos y a aplicar determinadas medidas de seguridad en
función del tipo de datos que se posean, tanto a los ficheros automatizados con datos de carácter personal, como a
los no automatizados (por ejemplo, archivos en soporte
papel).
El 19 de enero de 2008 se publicó el Real Decreto
1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el
Reglamento de desarrollo de la LOPD, que fija, entre otros
extremos, los criterios aplicables a los ficheros y tratamiento de datos personales no automatizados.
Las principales obligaciones que impone la LOPD a
empresas y organismos, tanto privados como públicos, que
dispongan de datos de carácter personal, son:
Notificar a la Agencia Española de Protección de Datos
(AEPD) la creación de ficheros que contengan datos de
carácter personal.
Elaborar el Documento de Seguridad, donde se describen
los procesos que garantizan la seguridad y el acceso seguro y controlado a dichos datos.
Realizar, en su caso, una auditoría cada dos años.
Formar a todos los usuarios que tengan acceso a los
ficheros que contengan datos de carácter personal en
cuanto a sus funciones y obligaciones respecto al tratamiento de la información de carácter personal.
De conformidad con la LOPD, por dato de carácter personal se entiende cualquier información (numérica, alfabética, fotográfica, acústica o de cualquier otro tipo) concerniente a personas físicas identificadas e identificables. Por
ejemplo:
Datos identificativos: Nombre y apellidos, dirección postal o electrónica, D.N.I., número afiliación Seguridad
Social, imagen o voz, firma o huella digitalizada, firma
electrónica, fotografías, imágenes de vídeo etc.
Datos de características personales: estado civil, familia,
fecha y lugar de nacimiento, edad, sexo, nacionalidad,
58
lengua, altura, peso, etc.
Datos de circunstancias sociales: situación militar, propiedades, rentas, aficiones, licencias, pertenencia a asociaciones, etc.
Datos académicos y profesionales: formación, titulaciones, experiencia profesional, detalles de empleo, etc.
Datos especialmente protegidos: ideología, afiliación
sindical, religión, creencias, origen racial, salud o vida
sexual.
Los datos de carácter personal sólo se pueden recoger
para el cumplimento de finalidades determinadas, explícitas y legítimas y deben ser tratados de forma legal y lícita.
Podrán ser objeto de tratamiento sólo si el interesado ha
prestado previamente su consentimiento inequívoco para
ello, salvo que exista mandato legal en sentido contrario.
En el caso de los menores de 14 años será preciso recabar
el consentimiento de los padres o tutores.
La LOPD admite varios tipos de consentimiento para el
tratamiento y/o cesión de los datos personales:
Tácito: El consentimiento tácito, a diferencia del presunto, no se deriva de actos del interesado sino precisamente “de su falta de actuación, de su silencio”. El consentimiento tácito es admitido por la LOPD y también por la
propia APD. Este consentimiento es válido si se recaba
para tratar datos con protección de nivel básico y medio
(nombre y domicilio, número de teléfono, solvencia
financiera, sanciones administrativas, etc), siempre y
cuando no se trate de datos especialmente protegidos.
Expreso: El consentimiento expreso, por su parte, “exige
que se declare de forma voluntaria, clara e inequívoca por
parte del interesado que acepta o consiente el tratamiento o la cesión de los que se le informa, mediante la expresión de su voluntad, que podrá ser por escrito, verbalmente, mediante comunicación telemática o por cualquier
otro medio”. Si se trata de datos de salud, ideología, afiliación sindical, religión y creencias, es necesario que el
consentimiento no sólo sea expreso, sino además por
escrito.
Los datos personales deben ser exactos y puestos al día
de forma que reflejen fielmente la situación real del afectado. Debe existir una normativa interna que regule la
recogida y destrucción de ficheros temporales o copias de
trabajo de documentos, de forma que pueda realizarse –
cuando proceda- sin que se vulnere la LOPD.
Los titulares de los datos, en nuestro caso los donantes de sangre y los pacientes susceptibles de recibir una
transfusión tienen derecho a ser informados de forma precisa e inequívoca de los siguientes aspectos, con carácter
previo a la cesión de sus datos:
De la existencia de un fichero o tratamiento de sus datos,
de la finalidad de la recogida de éstos y de los destinatarios de la información.
De los acuerdos o contratos con terceros para la externalización de un determinado servicio deben estar documentados y registrados en el documento de seguridad. En
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S3-3
estos casos se debe disponer de un compromiso de confidencialidad que prevea la destrucción o devolución de la
información una vez finalizada la prestación del servicio,
que exprese que los datos sólo podrán ser tratados para la
finalidad prevista, que el prestador del servicio debe cumplir con las medidas de seguridad que le sean aplicable en
función de los datos manejados y que defina las responsabilidades que deben ser asumidas por cada parte en
caso de una sanción de la AEPD.
Del carácter obligatorio o facultativo de su respuesta a las
preguntas que le sean planteadas.
De las consecuencias de la obtención de datos o de la
negativa a suministrarlos.
De la posibilidad de ejercitar, de forma sencilla y gratuita, los derecho de acceso, rectificación, cancelación y
oposición (derechos ARCO) a sus datos personales:
– El derecho de acceso es el derecho a obtener información sobre si los propios datos de carácter personal
están siendo objeto de tratamiento y de su finalidad.
– El derecho de rectificación es el derecho del afectado a
que se modifiquen los datos que resulten ser inexactos
o incompletos.
– El ejercicio del derecho de cancelación dará lugar a que
se supriman datos que resulten inadecuados o excesivos, sin perjuicio del deber de bloqueo conforme a lo
dispuesto en la normativa.
– El derecho de oposición es el derecho del afectado a
que no se lleve a cabo el tratamiento de sus datos de
carácter personal.
De la identidad y dirección del Responsable del Fichero.
De la finalidad para los que se recaban.
El Centro o Servicio de Transfusión, en su condición de
Responsable del Fichero está obligado a:
Notificar a la agencia de Protección de Datos de la creación, modificación o supresión de los ficheros que contengan datos de carácter personal.
Velar por el cumplimiento de todos los derechos y obligaciones establecidos en la normativa legal de protección de
datos (LOPD y Reglamento de medidas de seguridad).
Permitir a los afectados o titulares el ejercicio de los derechos de rectificación, cancelación, oposición y acceso a
sus datos personales (derechos ARCO).
Redactar, establecer y comprobar la aplicación y cumplimiento del Documento de Seguridad.
Nombrar uno o varios Responsables de Seguridad y
Encargado de Tratamiento, con la misión de coordinar y
controlar las medidas definidas en el Documento de
Seguridad, estableciendo los criterios de actuación que ha
de seguir el mismo y autorizándole expresamente – si es
preceptivo –a que ejecute los tratamientos de datos fuera
de los locales de la ubicación de los mismos (ordenadores
portátiles, PDAs).
Formar a todo el personal en lo que respecta a la confidencialidad y a las normas de acceso a los sistemas de
información y a al tratamiento de los datos de carácter
personal. Lo habitual es que exista un procedimiento, que
debe ser conocido por el personal de la organización, que
describa la sistemática a seguir.
Adoptar las medidas necesarias para garantizar que el
personal del Centro o Servicio de Transfusión autorizado
al acceso y/o tratamiento de los datos protegidos conoce
y puede informar del procedimiento a seguir por el afectado para el ejercicio de los derechos de acceso, rectificación cancelación y oposición (ARCO) Este procedimiento
Gestionando información. Aplicación de la LOPD en la cadena transfusional
debe establecer los tiempos de respuesta, contemplar los
modelos de respuesta al afectado (tanto positiva como
negativa) y los registros que deben mantenerse como evidencia de su ejercicio.
Disponer de un plan de contingencias estructurado para
actuar ante cualquier situación de desastre imprevista que
pueda poner en peligro la integridad de los sistemas de
información, con la finalidad de su salvaguarda
El Real Decreto 1720/2007, de desarrollo de la LOPD;
obliga a la instalación y aplicación de medidas de seguridad mínimas para proteger los datos de carácter personal.
En función de la naturaleza de dichos datos, las medidas
de seguridad se agrupan en tres niveles:
NIVEL BÁSICO: Las medidas de protección de nivel básico
son de aplicación a todos los ficheros. Estas medidas consisten en:
Elaborar y disponer de un Documento de Seguridad en el
que se recojan las funciones y obligaciones de todos y
cada uno de las personas con acceso a ficheros protegidos.
Disponer de un libro de recogida y tratamiento de incidencias y tener definido el procedimiento a seguir cuando éstas ocurran.
Establecer un control de acceso a los sistemas que se utilicen para el tratamiento de los ficheros que permita identificar a los usuarios del sistema y que garantice el acceso sólo a personas autorizadas.
Establecer un inventario de los soportes que contengan
datos protegidos y de las copias de seguridad y un sistema de control y gestión de los mismos.
Establecer un mecanismo para la identificación y autenticación de los usuarios.
NIVEL MEDIO: Se aplicará esta protección, entre otros, a
los ficheros que contengan datos relativos a la solvencia
patrimonial, operaciones financieras y de crédito y de sanciones administrativas. Además de las medidas de nivel
básico, se deben incorporar las siguientes:
Nombrar uno a varios Responsables de Seguridad, encargados de coordinar y controlar las medidas establecidas
en este Documento de Seguridad.
Realizar de una auditoría al menos una vez cada dos
años.
Establecer un sistema de seguridad que identifique a los
usuarios que intenten acceder a un fichero protegido y
limitar el número de intentos fallidos.
Limitar el acceso a las dependencias donde esté ubicada
la instalación informática a las personas autorizadas.
Crear un registro de entrada y salida de soportes con contenidos protegidos.
Establecer un procedimiento para la recuperación de
datos, indicando la persona que ejecuta el proceso, los
datos restaurados y, en su caso, que datos han sido necesarios grabar manualmente en el proceso de recuperación.
NIVEL ALTO: Son las medidas que se aplican a los ficheros que contienen datos especialmente protegidos, como
los relativos a la ideología, afiliación sindical y política,
religión y creencias, origen racial, salud y vida sexual. Los
ficheros de donantes de sangre y pacientes se engloban
dentro de esta categoría. Además de las medidas de seguridad de los niveles básico y medio, se deben:
Establecer medidas de seguridad para el transporte de los
soportes con datos de carácter personal que eviten el
acceso a los mismos o su recuperación.
Crear un registro de acceso de las personas autorizadas,
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Luisa Barea
que debe conservarse al menos durante dos años.
Guardar las copias de seguridad en un local diferente al
lugar de ubicación de la instalación informática.
Realizar el envío de datos por medios telemáticos de
forma cifrada o por medios que garanticen la ininteligibilidad e impidan cualquier manipulación.
El Documento de Seguridad de un Centro o Servicio de
Transfusión debe recoger la siguiente información:
Ámbito de aplicación del documento, con especificación
detallada de los recursos protegidos: Identificación del
responsable o encargado del tratamiento, identificación
de los tratamientos, asignación de niveles de seguridad a
los tratamientos, descripción y localización de los centros
de trabajo, amacenes de soportes, a iventario detallado de
software y del hardware, topología de la red de comunicaciones.
Medidas, normas, procedimientos, reglas y estándares
encaminados a garantizar el nivel de seguridad exigible: Normas de acceso físico a locales, normas de uso de
los sistemas de información: Para los usuarios y para los
administradores del sistema, normas específicas para destrucción de papeles.
Funciones y obligaciones del personal con acceso a los
datos de carácter personal y a los sistemas de información.
Estructura de los ficheros con datos de carácter personal y descripción de los sistemas de información que los
tratan: Descripción de los campos de los ficheros, sistemas operativos, programas informáticos, o aplicaciones
establecidos para tratar y acceder a los distintos ficheros,
servidores en los que se encuentran ubicados los ficheros,
entorno de comunicaciones, puestos de trabajo, periféricos.
Procedimiento de notificación, gestión y respuesta ante
las incidencias.
Procedimientos de realización de copias de respaldo y
de recuperación de los datos.
Identificación y funciones del responsable de seguridad.
Controles periódicos que se deben realizar para verificar el cumplimento de lo dispuesto en el propio documento.
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Medidas que adoptar cuando un soporte vaya a ser desechado o reutilizado.
Periodicidad para el cambio de contraseñas.
Listado del personal autorizado a: Conceder, alterar o
anular el acceso autorizado sobre datos y recursos; acceder
al lugar donde se almacenan los soportes informáticos;
acceder a los locales donde se encuentran ubicados los sistemas de información con datos de carácter personal.
Descripción de las medidas de seguridad y de las políticas y protecciones contra virus, detección de intrusos,
cortafuegos, SAIS, normas de uso de Internet, correo
electrónico y telefonía, etc.
El Documento de Seguridad debe mantenerse actualizado, adaptándolo siempre que se produzcan cambios relevantes en el Sistema de Información.
Se debe disponer de una relación actualizada de los usuarios autorizados para acceder al sistema de información y de
un procedimiento de identificación y autenticación para
dicho acceso. También debe existir un procedimiento de asignación, distribución y almacenamiento de contraseñas que
garantice su confidencialidad e integridad. Las contraseñas
deben cambiarse con la periodicidad que se establezca en el
documento de seguridad, que no debe exceder de un año.
En virtud de lo establecido en la normativa vigente, los
Centros y Servicios de Transfusión tienen la obligación
legal de realizar una auditoría, interna o externa, a los
efectos de verificar el cumplimiento de todas y cada una de
las obligaciones impuestas en cada momento por la normativa sobre seguridad en la protección de datos de carácter
personal, al menos una vez cada dos años.
El informe de la Auditoría debe ser analizado y estudiado por los Responsables de Seguridad, quienes elevarán
sus conclusiones definitivas al Responsable del Fichero.
Debe contener como mínimo los siguientes extremos:
Adecuación de las medidas de seguridad adoptadas respecto a las exigidas por la normativa vigente en cada
momento.
Identificación, en su caso, de las deficiencias encontradas.
Medidas, en su caso, para subsanar las deficiencias.
Datos, hechos y observaciones en los que se basa el informe emitido. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S4
Donación. Introducción
Donación.
Introducción
S4
Miguel Ángel Vesga.
Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos.
El simposio de donación está dedicado a dos temas esenciales para garantizar la suficiencia en componentes sanguíneos y la seguridad de la Medicina Transfusional en
relación a la selección de donantes y ciertos hábitos sexuales.
Las relaciones sexuales entre hombres han sido consideradas como un criterio estricto de exclusión para donar
sangre desde la irrupción del SIDA. De forma periódica el
criterio es discutido por la comunidad científica y por la
comunidad social y política de la mayoría de los países de
occidente. El hecho de que influyan tantos elementos
mediáticos y afectivos ha condicionado siempre que el
debate se lleve a cabo en términos basados estrictamente
en el conocimiento científico. El Profesor Vamvakas realiza una exhaustiva revisión del tema y presenta alternativas
a los criterios actualmente vigentes originadas en la evidencia que hasta la fecha aportan los datos existentes surgidos de años de aplicación del criterio. Por otro lado, el Dr.
Vesga presenta los datos más recientes disponibles en
España y especialmente ligados a los hallazgos de VIH en
nuestra población y sus diferentes antecedentes epidemio-
lógicos. Es evidente e cambio social vivido por la sociedad
española en las últimas décadas, alcanzando grados de
libertad y tolerancia hacia las diferentes tendencias sexuales dignas de elogio. Cómo se han reflejado estos cambios
sociales en los resultados de entrevistas y análisis de marcadores infecciosos con nuestros donantes, es lo que se
presentará de forma pormenorizada.
Respecto a la suficiencia, el mapa sociológico europeo
se modificará sin ningún género de dudas en las próximas
décadas, y consecuentemente, en el perfil de nuestros
donantes. Es preciso elaborar una estrategia sólida que asegure el suministro futuro, y para ello hay que comenzar ya
a diseñarla. Por primera vez se está llevando a cabo un
ambicioso proyecto destinado a conocer en profundidad la
organización de la promoción de la donación en todo
Europa con el fin de crear material que nos ayude a optimizar las políticas de promoción y fidelización de donantes de sangre. El proyecto DOMAINE, desarrollado por la
European Blood Alliance (EBA), liderado por Wim de Kort
y parcialmente financiado por la Unión Europea, se presentará en España a través de este simposio. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
63
Índice
Miguel Ángel Vesga
S4-1
Requisitos de selección de donantes en relación al
virus de la inmunodeficiencia humana en España
Miguel Ángel Vesga.
Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos.
Miembros del Grupo de Enfermedades Transmisibles de
la SETS: Manuel Álvarez do Barrio (Valencia), Adolfo Eiras
Martinez (Galicia), Rocío González Díez (Madrid), María
Isabel González Fraile (Castilla y León), Adelaida Ibarra
Fontán (País Vasco), Ana Jiménez del Bianco (Castilla y
León), Ana Ontañón (Cantabria), Salvador Oyonarte
(Andalucía), Pablo Rodríguez Wilhelmi (Navarra), María
Dolores Ruiz (Canarias), Silvia Sauleda (Cataluña), Matilde
Sedeño Mombiedro (Baleares), Pilar Torres Sardina
(Madrid).
Introducción
En el Congreso de la Sociedad Española de Transfusión de
hace dos años en Cádiz, tuvimos la oportunidad de presentar una primera aproximación actualizada de los hallazgos
en nuestras donaciones en relación a diferentes marcadores infecciosos, y más concretamente a la epidemiología del
virus de la inmunodeficiencia humana en nuestro colectivo de donantes. En el período de tiempo transcurrido desde
entonces han surgido discusiones de interés de forma global respecto a la necesidad de valorar los criterios de aceptabilidad vigentes, mayoritariamente de donantes con
antecedentes de relaciones sexuales entre varones (unuiversalmente conocido como MSM). También, de forma
local, disponemos de más datos objetivos que nos permiten
discutir y/o tomar decisiones con una base científica más
rigurosa.
Los pilares en los que descansa la selección de donantes manifestados en aquella ocasión siguen siendo válidos:
1. Disponibilidad de criterios cuidadosamente actualizados
de acuerdo al conocimiento científico y a la epidemiología del entorno, sin olvidar aspectos como los principios
de precaución, cuando la incertidumbre científica es
acusada, y el respeto a la idiosincrasia y valores del
futuro donante. Estos criterios deben ser sometidos a
evaluaciones periódicas sobre su eficacia.
2. Formación continua, garantizando la competencia en
esos requerimientos del personal sanitario que interviene en los procesos de selección.
3. Conocimiento, aceptabilidad y responsabilidad del propio donante hacia esos criterios de selección.
Desde la aparición del SIDA las relaciones sexuales
entre hombres han sido consideradas como un criterio de
exclusión para la donación. De manera específica, el haber
mantenido una relación de este tipo desde 1977 sigue siendo el criterio imperante en la inmensa mayoría de los países desarrollados. En todos estos países el debate sobre su
conveniencia ha surgido de forma periódica, pero aún no
se ha llegado a un consenso para su modificación, prevaleciendo hasta el momento las ideas más conservadoras
aún cuando la evidencia científica, al menos en ciertos
aspectos, no apoya de forma clara esas tesis.
En España, hasta hace aproximadamente 10 años, los
criterios de selección cuando estas relaciones MSM surgían
eran similares al resto de los países de nuestro entorno cultural, es decir, exclusión definitiva. En esta última década
64
el criterio se orientó hacia la exclusión basada en conductas de riesgo independientemente de la naturaleza del
género.
Criterios vigentes de aceptabilidad / exclusión
de donantes en materia sexual
En España los requisitos mínimos de aceptación vienen
definidos en el Real Decreto 1088/2005 de 16 de septiembre de 2005 “por el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los
centros y servicios de transfusión”. En su apartado 1.13 se
establece “la exclusión de personas cuya conducta supone
riesgo elevado de contraer enfermedades infecciosas graves
transmisibles a través de la sangre y componentes sanguíneos”. Se trata de un concepto plasmado de forma bastante exacta de la Directiva Europea original, probablemente
excesivamente abierta y difícil de interpretar y aplicar con
los suficientes rigor científico y respeto al donante.
Esta norma es completada con el documento “Criterios
básicos para la selección de donantes de sangre y componentes” revisado y actualizado por el propio Ministerio de
Sanidad, y en el que se concretan más algunos conceptos
con el fin de ayudar a aplicar la norma:
Definición explícita de actividades sexuales, con o sin
protección.
Políticas de exclusión tras relaciones con trabajadores / as
sexuales
Políticas de exclusión tras relaciones con personas procedentes de países en los que el VIH es endémico o existen
cepas de VIH Grupo O
Políticas de exclusión tras relaciones sexuales ocasionales
Políticas de exclusión tras relaciones con personas seropositivas, con antecedentes de toxicomanía o de ciertos
tratamientos.
Políticas de exclusión tras relaciones con diferentes parejas.
Incremento del riesgo en las relaciones sexuales cuando
estas son de naturaleza MSM.
Cuestionario de Selección de Donantes
El Comité Científico para la Seguridad Transfusional dispone de un cuestionario unificado con modelos de preguntas
que reflejan lo establecido en la Guía anteriormente
comentada. El cuestionario es aplicado de diferente manera en las diferentes comunidades autónomas, aunque en
esencia los elementos básicos son comunes.
Desde hace prácticamente una década no se realizan
preguntas dirigidas a la detección de conductas de MSM.
En síntesis, se excluyen todos aquellos donantes que han
mantenido relaciones sexuales en los últimos seis meses
con, al menos, una persona diferente a su pareja habitual.
VIH en España
En los últimos treinta años, desde el inicio del conocimiento de la existencia del virus de la inmunodeficiencia humana, en España se han diagnosticado alrededor de 80.000
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Simposio
S4-1
casos de SIDA. El origen de la mayoría (61%) de los casos
ha sido la utilización de drogas por vía parenteral, causa
que alcanzó su pico a mediados de la década de 1990 para
ir disminuyendo progresivamente hasta ahora, en que su
número está por debajo de los casos originados por transmisión sexual. Cuando se analizan los casos de SIDA diagnosticados transmitidos por vía sexual, el pico de mayor
incidencia también coincide con la primera mitad de la
década de 1990, aunque su disminución posterior ha sido
más suave. Profundizando en su análisis, se constata que
de los aproximadamente 25.000 casos diagnosticados con
esta epidemiología, el 45% confirmaron prácticas sexuales
entre hombres.
Las conclusiones de la última “Reunión nacional sobre
prevención del VIH en hombres que tienen sexo con hombres” inciden en el mantenimiento de las relaciones sexuales entre hombres como una de las claves del problema:
La población de hombres que tienen relaciones sexuales
con hombres es una de las que presenta mayor vulnerabilidad al VIH y otras enfermedades de transmisión
sexual. Los nuevos diagnósticos señalan un aumento del
peso porcentual del 28.8% en 2004 al 40.8% en 2008.
Los subgrupos más afectados son los hombres más jóvenes y los latinoamericanos, por lo que es preciso incrementar la información y educación en estos grupos.
Es necesario promover el diagnóstico precoz y diversificar su oferta.
Internet debe ser un espacio prioritario de intervención
preventiva.
VIH en Europa
La organización “European Centre for disease prevention
and control” ( ECDC), publica periódicamente informes
sobre vigilancia de VIH en Europa, siendo el más reciente
de 2008, y fácilmente accesible en su web
www.ecdc.europa.eu. También dispone de interesantes
informes técnicos relativos a análisis de conductas sexuales en Europa. Los comentarios más interesantes del último
informe son muy significativos:
La infección por VIH sigue siendo un importante problema de salud pública en Europa. En Europa occidental
continúan aumentando las infecciones por VIH aunque el
número de casos diagnosticados de SIDA disminuya.
En los países de la Unión Europea las relaciones sexuales
entre hombres es el mecanismo de transmisión más frecuente, seguido de la transmisión heterosexual.
Se recomiendan intervenciones para controlar la epidemia basadas en la evidencia y adaptadas a cada área geográfica. “En Europa Occidental las medidas para controlar la transmisión mediante las relaciones sexuales entre
hombres es la pieza clave de las estrategias de prevención,
incluyendo programas innovadores para este grupo”
La prevalencia de marcadores de VIH en donantes de
sangre en Europa Occidental es variable y paralela a la de
la población general. No obstante las cifras son sensiblemente mayores en aquellos países con mayor tolerancia en
sus cuestionarios a la donación basada en conductas de
riesgo independientemente de la tendencia sexual, y en
aquellos países en los que aún existe un alto porcentaje de
donación dirigida.
Aunque la mayoría de los estados son muy restrictivos
a la hora de aceptar donantes con antecedentes de relaciones MSM, son muy frecuentes los movimientos sociales
para su modificación. Los datos epidemiológicos actuales
Requisitos de selección de donantes en relación al virus de la inmunodeficiencia humana en España
no han permitido liberalizar absolutamente el criterio, pero
sí existen movimientos orientados a su levantamiento parcial (1-5 años).
VIH en población donante en España
La prevalencia de marcadores de VIH (Anti –VIH) en las
donaciones españolas alcanzó su mínimo histórico en el
año 2000, en el que se detectó Anti-VIH confirmado en 4.2
de cada 100.000 donaciones. La prevalencia ha ido posteriormente aumentando de forma progresiva año tras año
hasta niveles próximos a 8 / 100.000 en 2008. La incorporación de la detección genómica en donaciones, de forma
desigual en el tiempo en las diferentes comunidades autónomas desde 2002, también ha permitido detectar períodos
ventana en un número apreciable: 2 hasta 2004; 4 en 2005;
2 en 2006; 3 en 2007 y 9 en 2008. El rendimiento NAT VIH
para 2008 ha sido, pues, de aproximadamente 1/180.000
donaciones, y muy significativo el número de posibles
transmisiones evitadas, con lo que la tecnología destinada
a la detección de ácido nucleicos en donaciones de sangre
se ha convertido en una pieza clave para la seguridad
transfusional española.
Durante 2008 y primer semestre de 2009 en 7 comunidades autónomas españolas, y sumando un total de
1.955.000 donaciones se apreciaron 225 donaciones positivas confirmadas para Anti-VIH, siendo el 85% (192) varones y el 15% (33) mujeres. Al contrario que para el resto de
los marcadores, el número seroconversiones ( positivos
confirmados en donantes habituales) es predominante respecto al número de nuevos donantes (125 vs 100). En el
caso de los donantes varones, el porcentaje de seroconversiones es de 57.2%.
Cuando se analizan las conductas de riesgo en los
donantes masculinos, los hallazgos son: Prostitución
(0.5%), ADVP (0.5%), Promiscuidad heterosexual (11%),
Relaciones Sexuales entre varones ( 64%), Otros (0.5%),
Desconocido (23.5%). En caso de donantes femeninas:
Prostitución (3%), Promiscuidad heterosexual (58%), Otros
(6%), Desconocido ( 33%).
En relación a las donaciones efectuadas en período
ventana para VIH, se dispone de datos epidemiológicos
confirmados en 9 de ellas: 1 caso de promiscuidad heterosexual, y 8 casos de relaciones sexuales entre varones
(MSM).
Conclusiones
La infección por VIH continua siendo un hallazgo frecuente entre los donantes de sangre españoles, tanto nuevos como habituales.
Los criterios de selección están dirigidos a la detección de
conductas sexuales de riesgo independientemente del
género sexual implicado en las relaciones sexuales.
Existe un claro predominio del sexo masculino entre los
donantes VIH positivos confirmados, siendo la mayoría
donantes habituales en activo.
Parece que no menos del 75% de estos donantes varones
VIH positivos tienen como antecedente epidemiológico
relaciones sexuales entre hombres (MSM).
La detección genómica de RNA viral se ha convertido en
una prueba imprescindible para la seguridad transfusional ya que hasta final de 2008 se han encontrado 20
donaciones confirmadas de forma aislada por esta técnica que hubieran sido dadas como válidas si sólo hubieran
sido sometidas al escrutinio por serología convencional.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
65
Índice
Miguel Ángel Vesga
Los criterios de selección vigentes no son capaces de discriminar todos los casos de donación de personas con
conductas sexuales de riesgo.
Estos criterios deben ser modificados y sería deseable que
de forma homogénea para todo el espacio común europeo. Referencias
1.
2.
3.
66
Sistema de información del Sistema Nacional para la Seguridad
Transfusional.http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/medicina
Transfusional/home.htm. Ministerio de Sanidad y Política Social. 2010
Plan Nacional sobre el SIDA. Ministerio de Sanidad y Política Social
http://www.msps.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/h
ome.htm
Documento de Conclusiones. III Reunión Nacional sobre prevención
4.
5.
del VIH en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (HSH)
Technical report. Mapping of HIV / STI. Behavioural surveillance in
Europe. European Center for disease prevention and control.
Stockholm. Septiembre 2009. www.ecdc.europa.eu
Surveillance Report. HIV / AIDS surveillance report 2008. European
Center for disease prevention and control. Stockholm. Septiembre
2009. www.ecdc.europa.eu
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Simposio
S4-2
Relative risk of reducing the lifetime MSM blood-donation deferral vs. currently-tolerated transfusion risk
Relative risk of reducing the lifetime MSM
blood-donation deferral vs. currently-tolerated
transfusion risk
S4-2
Eleftherios C. Vamvakas.
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA.
In the US, a female donor who has had sex with a man
infected with HIV is eligible to donate blood 1 year after
that contact if she tests negative for circulating HIV antibody and nucleic acid. In contrast, men who have had sex
with men (MSM) even once since 1977 are permanently
deferred from donating blood.(1)
Since it was introduced as a temporary measure before
testing for HIV antibody was available, the lifetime deferral for MSM has not been harmonized with the 1-year
deferral for similar- or greater-risk activities through heterosexual contacts, because of fears that reducing the MSM
deferral could increase the risk of transfusion transmission
of known sexually- and transfusion-transmitted viruses
(HIV,(2-4) hepatitis B virus [HBV],(4) and perhaps also hepatitis C virus [HCV]) for which blood donors are tested;
known sexually- and potentially transfusion-transmitted
viruses for which donors are not tested: human herpesvirus-8 (HHV-8)(5) is the only agent in this category;
and emerging sexually- and transfusion-transmitted
agents that like HIV may have a long asymptomatic
phase, thereby accumulating in the blood-donor population and being transmitted to transfusion recipients before
becoming recognized.(6)
Concern that the risk of transfusion-acquired HIV
infection would increase if MSM were allowed to donate 1
or 5 years after their last male-to-male sexual contact has
dominated the public debate. This is because: 1) AIDS is a
dreaded disease and policy decisions regarding safety
depend as much on public perceptions of transfusion risk
as on science; 2) when they are considered as a homogeneous group, MSM have a far greater prevalence and incidence of HIV infection than the general population; 3) a
majority of blood donors who test positive for HIV infection acknowledge male-to-male sex as their risk factor
when they are questioned closely on post-donation interviews; and 4) in mathematical models which distinguished
between MSM who have abstained from male-to-male sex
for 12 months and all MSM,(2,3) the increase in risk from a
reduction in the MSM deferral, albeit minimal, was not 0%.
Thus, the prerequisite articulated by policy-makers(7) for
reducing the lifetime MSM deferral that there be no
increase in risk could not be satisfied based on the
assumptions made in the published models.(3) The relevant
question, however, is not whether there will be an increase
in risk but what the magnitude of that risk is, as well as
whether any expected increase in risk is smaller than the
currently-tolerated transfusion risk that exceeds the “aslow-as-reasonably-achievable” (ALARA) risk.(8)
This is because the position of policy-makers(7) assumes
that our approach to blood safety consistently renders the
risk of an infectious unit’s being released for transfusion as
small as the ALARA risk. However, if a minimal risk greater
than the ALARA risk were de facto tolerated in situations
similarly under the control of policy-makers, a minimal
increase in risk from reducing the MSM deferral–smaller
than the currently-tolerated transfusion risk which exceeds
the ALARA risk might be regarded as “tolerable” as
well.(9)
Reducing the MSM deferral is usually framed as an ethical question of fairness to the MSM group versus the safety of the transfusion-recipient population. Although there
is no “right” to donate blood,(10) deferred donors have a
right to expect a clear explanation of the reasons why they
are not acceptable as donors.(11) Therefore, we must examine the currently-tolerated transfusion risk which exceeds
the ALARA risk in the US and compare it to any risk
engendered by reducing the MSM deferral to 1 or 5 years;
as well as quantify any absolute increase in risk from
reducing the MSM deferral to 1 year by evaluating and
updating the assumptions made in the published models.(24) The obtained relative-risk estimates will pertain to the
US where units of blood donated by first-time donors are
released for transfusion to patients, despite the fact
that compared with repeat donors first-time donors have
a several-fold higher risk of transmitting infections to
transfusion recipients,(12) however minimal this difference
in risk between first-time and repeat donors may be; and
where pooled whole-blood-derived platelets are manufactured by the US platelet-rich plasma (rather than the
European buffy-coat) method.(13) Referencias
1.
2.
3.
Department of Health and Human Services, Public Health Service,
Food and Drug Administration. Revised recommendations for the prevention of human immunodeficiency virus (HIV) transmission by
blood and blood products. Bethesda, MD: Food and Drug
Administration, April 23, 1992.
Soldan K, Sinka K. Evaluation of the de-selection of men who have
had sex with men from blood donation in England. Vox Sang
2003;84:265-73.
Germain M, Remis RS, Delage G. The risks and benefits of accepting
men who have had sex with men as blood donors. Transfusion
4.
5.
2003;43:25-33.
Anderson SA, Yang H, Gallagher LM, et al. Quantitative estimate of the
risks and benefits of possible alternative blood donor deferral strategies for men who have had sex with men. Transfusion 2009;49:110214.
Busch M, Glynn S. Use of the blood-donor and transfusion-recipient
biospecimen repositories to address emerging blood-safety concerns
and advance infectious disease research: The National Heart, Lung,
and blood Institute Biologic Specimen Repository (editorial). J infect
Dis 2009;199:1564-6.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
67
Índice
Eleftherios C. Vamvakas
6.
7.
8.
9.
68
Alter HJ, Stramer SL, Dodd RY. Emerging infectious diseases that threaten the blood supply. Semin Hematol 2007;44:32-41.
Presented by the US Food and Drug Administration at the US Food
and Drug Administration Workshop on Behavior-Based Donor
Deferrals in the NAT Era. March 8, 2006; Lister Hill Auditorium,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.
Leiss W, Tyshenko M, Krewski D. Men-having-sex-with-men donordeferral risk assessment: An analysis using risk management principles. Transf Med Rev 2008;22:35-57.
Vamvakas EC. Scientific background on the risk engendered by reducing the lifetime blood donation deferral period for men who have sex
with men. Transfus Med Rev 2009;23:85-102.
10. Brooks JP. The rights of blood recipients should supersede any asserted rights of blood donors. Vox Sang 2004;87:280-6.
11. Franklin IM. Is there a right to donate blood? Patient rights; donor responsibilities. Transf Med 2007;17:161-8.
12. Wang B, Schreiber GB, Glynn SA, et al. Does prevalence of transfusion-transmitted viral infection reflect corresponsing incidence in
United Stated blood donors? Tranfusion. 2005;45:1089-1096.
13. Vamvakas EC. Relative safety of pooled versus single-donor (apheresis) platelets in the United States: A systematic review of disparate
risks. Transfusion 2009;49:2743-58.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S4-3
Donor management in Europe: challenges and opportunities
Donor management in Europe: challenges and
opportunities
S4-3
Wim de Kort.
Sanquin Blood Bank Southeast Region, Nijmegen, The Netherlands.
Introduction
Our blood donors are the essential starting point in the
transfusion chain from donor to patient. However, while
much research has been done on blood and blood products,
much less studies had their focus on the donors themselves. To learn more about donors, we started a research programme with the ultimate goal of improving donor management to secure a safe and sufficient blood supply. This
paper presents some of these studies.
Behavioural Studies
Donor Profiles
Studying the contribution of demographic factors to the
donor career provides important knowledge to be used for
donor management. We found that men clearly stopped
donating less often than women. Being older than 24 years,
having a high income, a high-priced house, living in less
urbanised areas or areas with relatively few people of different ethnicity, also reduced the stopping risk. With respect to multi-gallon donorship, men were five times more
often multi-gallon donor than women, irrespective of the
number of donation invitations. Furthermore, multi-gallon
donors appeared to live in urbanised areas and have a higher income than occasional donors. Differences between
active and stopped donors include age, the number of
donations, sex, socio-economic-status, ethnicity, and urbanisation level. The factors highly associated with being a
multi-gallon donor are sex, age, socio-economic status,
and to a lesser extent urbanisation level.
Donor recruitment
Several studies showed that a person’s negative attitude
towards blood donation, the fear for the needle and
his/hers feeling of not being able to donate blood are the
main barriers that prevent that person from donating
blood. Another study showed that written recruitment
information often contains too much information on
blood, where information on the process of donating blood
would be more helpful. Finally, we showed again that
incorporating the assistance of donors themselves in
recruitment campaigns for new donors is likely to be very
effective.
DOMAINE
DOnor MAnagement IN Europe, DOMAINE is a European
project that focuses on good donor management. Blood
establishments from 18 EU member states and two related
organizations have joined their forces in this project.
Various aspects of donor management are addressed: donor
recruitment and retention strategies, deferral procedures
and blood bank policy regarding patients requiring longterm transfusion. The project receives co funding from the
European Union, in the frame work of the Public Health
programme. DOMAINE aims to encourage a safe and sufficient donor population in Europe by development and
adoption of European good practice on donor management
and cooperation between blood establishments and professionals at European level in three phases.
1. Performing a Survey on current practice in European
blood establishments, including practices geared to promote voluntary unpaid donations.
2. Developing a Donor Management Manual in several languages, identifying and recommending good European
practice for donor management.
3. Developing a Training Programme which will assist
blood establishments to develop good donor management at local level within each EU member state.
An extensive questionnaire on current donor management practices has been sent to 48 blood establishments in
37 European countries. The response rate was 85%. Results
show major differences in donor management, possibly
related to differences in donor populations, organizations
structures, health care systems, budgetary constraints and
culture.
Cultural differences and blood supply
A lack of money presents an important threshold for safe
and optimal use. Previous studies, performed by WHO, showed that countries with a low so called Human
Development Index, HDI, transfuse far less blood products
than countries with a medium or high HDI. The Gross
National Income (GNI) is one of the three components of HDI.
DOMAINE identified cultural differences as a possible additional factor in understanding blood donation and blood
supply differences. We used Geert Hofstede’s cultural dimensions: Power distance, Individualism, Masculinity/Femininity
and Uncertainty avoidance. Especially the cultural dimension
Power Distance and the Educational Index are strong predictors of whole blood collections and supplied RBCs. We anticipate that influencing donation behaviour should include
the effects of education level and cultural aspects, not as
much as to change culture, but rather to shape and adjust
actions aimed at recruiting and retaining blood donors.
Especially the concept of power distance presents a challenge to blood donor managers in their actions. Given the
growing migrational effects of people throughout Europe,
inadequacies between the varying blood demand and blood
supply are likely to grow. Understanding cross cultural
donor management to keep up with the blood product
demand is a next step that may help resolving these inadequacies.
Demographic changes
Migration throughout Europe and ageing effects in its
population have enormous consequences on blood product
supply and demand. One statistic that reflects the proportion of migration is the percentage of foreigners in
European countries, which in the 27 EU-member states on
average is 6.2% and varies form 0.1% in Romania to 42.6%
in Luxembourg [1]. Migrant populations show different
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
69
Índice
Wim de Kort
disease patterns with different demands, while available
data suggests that migrants tend not to be a blood donor
in their new country.
An important type of migrant diseases that have an
impact on the demand for blood products are haemoglobin disorders, such as thalassaemia and sickle cell disease. Globally, it is estimated that more than 500,000 children with haemoglobin disorders are born every year [2].
Of these children, 40% are born with thalassaemia and
60% with sickle cell anaemia. In Europe, it is estimated
that about 20,000 living transfusion-dependent patients
reside, and an additional 1,500-2,000 babies with these
disorders are born each year [3]. As a result the blood
supply needs to increase each year, to cover the needs of
these patients.
The ageing of the European population, reflected in an
increasing Old-Age-Dependent-Ratio (OADR, see Table 1),
has a double negative effect on the blood supply. First, the
demand for blood products is likely to increase with age.
Second, an increasing OADR entails a relative decrease in
the part of the population that is eligible to donate, implying an imminent decrease in available donors.
3. Studies on effects of blood donation on
donors
Deferrals due to low Hemoglobin levels
Each year, about 2 % of Dutch men and 6 % of Dutch
women are deferred from donation because of low hemoglobin (Hb) levels. Such temporary deferrals are demoralizing for donors, and increase the risk that donors never
return for a donation. In this study, the predictive value of
various donor and donation characteristics for low Hb
levels in whole blood donors was assessed, and a prediction model was developed with prognostic factors. In a pre-
70
vious study we were able to demonstrate that seasonal
effects exist in deferral rates for low haemoglobin. It turned out that in summer, when environmental temperature
is high, the level of haemoglobin is lower than in winter,
resulting in a higher deferral rate in the summer months.
This finding has been reproduced several times.
In a first attempt to learn more about the predictive
value of various characteristics for low Hb levels, data from
5265 whole blood donors were studied. Predictive factors
included sex, seasonality, Hb level measured at the last
visit, the difference in Hb levels between the last two visits,
time since the last visit, deferral at the last visit, and the
total number of whole blood donations in the past two
years. The developed prediction model may be used to
determine when donors have high Hb levels and can be
invited for a next donation. Eventually, this will decrease
the number of donor deferrals for low Hb levels.
In conclusion
Blood donor studies are necessary and they learn us a lot
on how to manage our donor base. We are convinced that
these studies will be most helpful in understanding behaviour of donors throughout Europe and beyond.
International cooperation in this field is of extreme importance. It helps preventing duplication of studies and gives
rise to synergy. Our donors deserve that.
Acknowledgement
The author wishes to thank all the co-workers at the R&D
Unit of the Sanquin Blood Bank Southeast Region for their
invaluable contributions: Femke Atsma, Ingrid Veldhuizen,
Paul van Noord, Mireille Baart, Anne van Dongen, Karin
Habets, Karen van den Toren, Elze Wagenmans, Anne
Wevers XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Simposio
S5
Práctica transfusional. Introducción
Práctica transfusional
Introducción
S5
María Pilar Fisac Martín.
Hospital General de Segovia.
La historia de la práctica transfusional data de mediados del
siglo XVII, con los descubrimientos en 1628 de la “circulación sanguínea” por William Harvey; en 1665 Richar Lower
realiza la primera transfusión y en 1795 Philip Syng Phisick
lleva a cabo la primera transfusión sanguínea en humanos.
Los mayores avances han ocurrido en el siglo XX, sobre
todo en el tipaje sanguíneo con el descubrimiento en 1901
de los grupos sanguíneos por Karl Landsteiner y así poco a
poco se fueron desarrollando anticoagulantes, soluciones
conservantes de los componentes sanguíneos, métodos de
fraccionamiento y almacenaje de los mismos, etc...
En el siglo XXI, todavía seguimos viendo avances científicos y tecnológicos en el desarrollo de la Hemoterapia. La
hemorragia incontrolada, sigue siendo la causa fundamental de muertes tempranas en politraumatizados y el uso de
componentes sanguíneos es un punto esencial en el plan de
resucitación de los traumas agudos. La mejora en las técnicas quirúrgicas han posibilitado la realización de cirugías
mas agresivas provocando también situaciones de “transfusión masiva”. Por todo ello, nos ha parecido que uno de
los temas a abordar en este simposio sea “Nuevas estrategias en transfusión masiva”, ya que el poder afrontarla de
una forma consensuada y multidisciplinar, va a suponer
una mejora en la supervivencia de dichos pacientes.
Otro de los temas a tratar va a ser “Actualización en
transfusión en neonatos” ya que los recién nacidos pretérmino( RNPT), los prematuros de bajo peso y hasta los
niños menores de 4 meses, son receptores de muchos
componentes sanguíneos, y este tipo de pacientes ha ido
en aumento en los últimos años, quizás por el aumento
en la edad materna, uso de tabaco y/o alcohol, bajo índice de masa corporal materna y corto tiempo entre gestaciones, el hecho es que los (RNPT), han aumentado en
todo el mundo llegando a ser de un 20% mas en 2006
que lo que era en 1990 y por otro lado, existen unidades
de neonatología muy desarrolladas que permiten que
muchos de los neonatos descritos anteriormente puedan
salir adelante.
La esperanza de la vida media de la población, se ha
visto incrementada en los últimos años existiendo un
mayor número de pacientes en el tramo de edad avanzada
donde aumenta la frecuencia de enfermedades crónicas que
van a ser subsidiarios muchas veces de tratamientos sustitutivos con componentes sanguíneos ( síndromes mielodisplásicos, anemias crónicas, etc...), pudiéndoles mejorar su
calidad de vida con “transfusiones a domicilio” sin necesidad de acudir a un hospital. Por otro lado, los pacientes
oncohematológicos y en “cuidados paliativos” también
pueden beneficiarse de recibir transfusiones de componentes sanguíneos en su domicilio. Por este motivo, queremos
abordar el tema de “Transfusión domiciliaria” para conocer
mejor, cuales son los puntos a tener en cuenta y cuales
deben ser las indicaciones en esta modalidad de la transfusión, y cómo se mantiene la trazabilidad y la seguridad
transfusional.
De cada uno de estos temas van a hacer, a continuación
una revisión los siguientes compañeros, que aúnan conocimientos y experiencia:
En primer lugar, la Dra. Magdalena Carmona, del Servicio
de Hematología y Hemoterapia del Hospital Virgen del
Rocio de Sevilla, va a hablar de “Nuevas estrategias en
transfusión masiva”.
A continuación, la Dra. Aurora Viejo, del Servicio de
Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario de
La Paz ( Madrid) desarrollará el tema de “Actualización
en transfusión en neonatos”.
Por último, Dña. Begoña Tamayo, enfermera de la Unidad
de Hospitalización a domicilio, adscrita al Hospital de
Valdecilla, Santander, nos hablará de “Transfusión domiciliaria, su experiencia de 25 años”. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
73
Índice
Magdalena Carmona
S5-1
Nuevas estrategias en transfusión masiva
Magdalena Carmona.
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Virgen del Rocío.
Introdución
La Hemorragia severa sigue siendo una causa mayor de
muerte potencialmente evitable. En pacientes traumáticos,
la muerte por hemorragia ocurre a veces en horas tras el
trauma. Una rápida actuación para controlar la hemorragia
es esencial.
La transfusión masiva, definida con el témino más
comúnmente aceptado, como la transfusión 10 ó más unidades de Concentrados de Hematies en menos de 24 horas,
puede tener importantes complicaciones. La triada letal
clásica de coagulopatía, acidosis e hipotermia se acompaña de un alto índice de mortalidad
Hasta un 2% de los pacientes con traumas severos, pueden necesitar trasnfusión masiva, y son estos pacientes los
que presentan un riesgo mayor de mortalidad precoz por
hemorragia. Las estrategias para tratar los trastornos que
presentan deben empezar precozmente, tan pronto como
llegan al Hospital, y preferiblemente antes de que lo hagan.
Se ha demostrado, que los pacientes con traumas severos tienen una coagulopatía significativa de comienzo, y
estos pacientes son también los que con mayor frecuencia
presentan acidosis e hipotermia. La coagulopatía asociada
al trauma, es el mayor factor cotribuyente a la muerte tras
el mismo
La precoz identificación de los pacientes que tienen
riesgo de desarrollar esta coagulopatía, y las estrategias
para prevenir y controlar estos procesos, puede mejorar la
supervivencia
Una estrategia actual de resucitación llamada resucitación hemostática, ha sido descrita y está actualmente en
uso, y hace especial énfasis en la corrección inmediata de
la coagulopatía, como el brazo mas tratable de la triada
letal. Aunque una precoz y efectiva reversión de la coagulopatía es importante, el mejor método para conseguirlo
sigue siendo desconocido. El concepto racional de resucitación hemostática, propone aportar gran cantidad de productos sanguíneos, al paciente con hemorragia severa, de
una manera inmediata y sostenida, reducción del uso de
cristaloides, y el rápido control quirúrgico del daño (cirugía de control de daño). Aunque el efecto de la resucitación
hemostática se ha estudiado fundamentalmente en pacientes traumáticos, su beneficio parece también ser extensivo
a otros pacientes con hemorragia masiva.
Mecanismos de la coagulopatia
La coagulopatía hemorrágica es un estado hipocoagulable
que ocurre en las traumatismos severos y hay múltiples
factores que contribuyen a la misma. Los hallazgos mas
recientes describen una precoz coagulopatía aguda de trauma, no reconocida previamente, que está presente en el
25% de los pacientes con traumas severos, y que aumenta
de forma considerable la mortalidad. El shock y la hipoperfusión son los responsables de esta coagulopatia aguda,
que se caracteriza por activación del sistema de la proteína
C y como consecuencia aumento del potencial fibrinoíítico.
Posteriormente, la hemodilución, el consumo localizado de
factores de coagulación y plaquetas,la hipotermia, acidosis,
74
anemia e hipocalcemia contribuyen a empeorar la coagulopatía y a reducir el potencial hemostático.
El grado de hipocoagulación al ingreso, se ha demostrado esta independientemente asociado con la Transfusión
masiva y mortalidad, en el paciente traumático. Dado que
la muerte por hemorragia ocurre muy rápidamente, en las
primeras 6 horas tras el trauma, la rápida identificación de
la coagulopatía y su tratamiento, puede mejorar la supervivencia
La mayor dificultad es encontrar el mejor método de
laboratorio para monitorizar la coagulopatía. Los parámetros de coagulación convencionales, no se pueden realizar
en un tiempo útil para la precoz activación de los protocolos de transfusión masiva y además, está demostrado, que
se correlacionan pobremente con coagulopatías relevantes
y con el riesgo hemorrágico. Pero además dichas pruebas,
no miden la influencia hemostática in vivo de los hematíes, plaquetas, leucocitos, endotelio vascular, pH., temperatura corporal. Tampoco miden la estabilidad del coagulo.
Por otro lado, el recuento de plaquetas no refleja si estas
son funcionalmente hemostáticas.
Recientemente se ha demostrado que los test basados
en la viscoelasticidad de la sangre total como la
Tromboelastografía (TEG), aportan información cuantitativa del proceso hemostático, y proporcionan un perfil de los
cambios hemostáticos que ocurren durante la formación
del coagulo. Déficit de factores de coagulación, trombopénia y trombopatías, o ambos, debilitan la formación de
trombina y la formación del coágulo, y una reducida estabilidad del coágulo valorada por TEG, ha demostrado
correlación con la clínica hemorrágica. Esta técnica puede
resultar mas útil para la monitorización de la coagulopatía,
y predecir los requerimientos transfusionales en pacientes
con hemorragia masiva. Además la TEG nos permite identificar hiperfibrinolísis que, como se ha dicho, puede ser
una causa significativa de hemorragia en traumatismos
severos. Además la TEG ha demostrado su utilidad en cirugías complejas (cardíaca, trasplante hepático) que pueden
dar lugar a situaciones de hemorragia masiva.
Estrategias de tratamiento
A pesar del mejor conocimiento de las causas de la coagulopatía en los pacientes con hemorragia masiva, la mejor
estrategia para corregirla no está bien establecida.
Recientes avances han puesto de manifiesto la importancia
del plasma y las plaquetas en la fase precoz de la resucitación.
Las guías clásicas de resucitación en hemorragia masiva, defienden la precoz administración de cristaloides y
coloides, seguida de hematíes, y la transfusión de plasma y
plaquetas cuando un volumen de sangre total o mas ha
sido sutituido, y entonces solo en pacientes con excesiva
hemorragia o hemorragia microvascular, y mejor de acuerdo con los análisis de coagulación convencionales (TP y
TTPA) y recuento de plaquetas. Esto puede llevar a coagulopatia dilucional, y comprometer la hemostasia ulterior en
pacientes con hemorragias severas.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S5-1
En los últimos años, se ha demostrado, que la administración de productos sanguíneos, de una manera inmediata y con una ratio predefinida de hematíes, plasma y plaquetas, en pacientes con hemorragia masiva, previene el
desarrollo, o al menos disminuye, la severidad de la coagulopatía, y esto resulta en una mejoría en la supervivencia.,
sin que condicione un aumento del consumo global de los
mismos..
Numerosos trabajos recientes, realizados en pacientes
con transfusión masiva, han estudiado el efecto en la
supervivencia de la administración de Plasma (PFC) versus
concentrados de hematíes (CH), ó PFC y Plaquetas (PLT)
versus CH, y en todos ellos, se demuestra un beneficio en
la supervivencia en aquellos pacientes que reciben más
plasma y plaquetas como parte del proceso hemostático. Y
esto no solo se ha demostrado en pacientes traumáticos
sino también en otros pacientes con hemorragia severa.
Lo que aún no está bien definido, es la ratio óptima de
PFC: CH: PLT. Algunos autores proponen, como concepto
racional de resucitación hemostática, que la transfusión de
hematíes, plasma y plaquetas se realice con una ratio 1:1:1
como la mejor medida de prevenir y tratar la coagulopatía
debida a la hemorragia masiva, y esto ha demostrado
mejoría en la supervivencia.
Pero existen controversia en este sentido, y algunos
grupos defienden que no es establecer una ratio elevada lo
que conduce a una mejoría en la supervivencia El solo
hecho de elaborar protocolos adecuados de transfusión
masiva, y la activación rápida de los mismos, con liberación inmediata de productos sanguíneos, es suficiente para
mejorar la supervivencia en estos pacientes.
De gran interés es la demostración por algunos autores
(Cotton y cols) de que la precoz administración de plasma
y plaquetas, en pacientes traumáticos con hemorragia
masiva, no solo consigue una mejor supervivencia, sino
Nuevas estrategias en transfusión masiva
también una reducción en la incidencia de fallo multiorgánico. Los pacientes incluidos en su protocolo de transfusión
masiva reciben más hematíes, plasma y plaquetas de
comienzo, corrigiendo de forma más rápida el transtorno
hemostático, pero globalmente se transfunden menos, y
presentan no solo un índice de supervivencia a los 30 dias
más elevado, sino también una reducción en la incidencia
de sepsis severa o skock séptico, y fallo multiorgánico
La estrategia a seguir, para controlar la hemorragia tras
el periodo inicial de resucitación, está aún menos clara. La
introducción de la Tromboelastografía (TEG) puede permitir elaborar algoritmos más adecuados de actuación. La
introducción de la TEG en los protocolos de Transfusión
masiva, ha conseguido una reducción del consumo global
de hematíes en estos pacientes y una mejoría en la supervivencia.
Conclusiones
La evidencia actual pone de manifiesto la necesidad de
establecer un cambio en la práctica transfusional de los
pacientes con hemorragias severas.
La elaboración de nuevos protocolos de transfusión
masiva debe plantearse como indicador de calidad de una
institución, en los que participen cirujanos, anestesistas,
intensivistas, y hematólogos y, dicho protocolo, debe activarse en el momento que el paciente llegue al hospital.
Los aspectos fundamentales en los que deben basarse
dichos protocolos son:
Liberación inmediata y sostenida de productos sanguíneos
Reducción del uso de cristaloides
Rápido control quirúrgico del daño
Es necesario valorar el papel de la Tromboelastografía
y es posible que esto nos permita establecer estrategias
terapéuticas más adecuadas en pacientes con hemorragias
masivas. Referencias
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XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
75
Índice
Aurora Viejo
S5-2
Actualizacion en transfusión en neonatos
Aurora Viejo, A. Rodríguez de la Rua.
Hospital Universitario La Paz (Madrid).
Introducción
La transfusión sanguínea durante el periodo neonatal es un
procedimiento terapéutico muy habitual, siendo los neonatos
pretérmino (RNPT) uno de los grupos de pacientes más transfundidos, sobre todo los de muy bajo peso (VLBW) < 1500g y
los de extremado bajo peso (ELBW) < 1000 g ( En al año 1995
casí el 50 % de estos últimos eran transfundidos en las dos
primeras semanas de vida y el 80% reciben al menos una
transfusión al final de su hospitalización).(1)
Se define como RNPT los nacimientos antes de la 37
semana de gestación. La prematuridad ha ido aumentando en
los últimos años en todo el mundo, llegando a alcanzar en
EEUU el 12,8 % de todos los RN nacidos vivos en el 2006,lo
que supone un incremento del 20% desde 1990 (2). Se ha atribuido a diferentes causas (aumento de embarazos múltiples,edad avanzada materna y a factores de riesgo como
fumar, consumo de alcohol, bajo índice de masa corporal
materno y corto tiempo entre gestaciones).
La indicación de transfusión se debe realizar después de
valorar el balance entre riesgo y beneficio de la misma.
Excepto en situaciones de urgencia vital, se debe explicar a los
padres los riesgos, beneficios y alternativas de la transfusión
y obtener el consentimiento informado.
Los médicos deben documentar por escrito en la historia
clínica la indicación de cada transfusión administrada, la eficacia derivada de la misma (3) y en la solicitud deben hacer
constar el diagnóstico y datos relevantes de la historia, como
peso, que justifiquen la administración de componentes modificados (e.j. irradiados)
Los niños menores de 4 meses deben ser considerados un
grupo aparte dentro de la transfusión dadas sus especiales
características. Esto es debido a:
1. Tienen un volumen sanguíneo superior al del adulto
(85mL/Kg y 100 ml /Kg en el pretérmino) pero muy pequeño en relación con un CH.
2. Presentan una respuesta fisiológica a la anemia diferente
con descenso de la eritropoyetina endógena en el RN prematuro. Menor tolerancia a la hipoxia y a la hipovolemia.
3. Su sistema humoral inmune es inmaduro, sin formación de
anticuerpos frente a estímulos antígenicos eritrocitarios. La
respuesta celular tampoco esta bien desarrollada en este
periodo (mayor suceptibilidad al de EICH asociado a transfusión).
4. Las soluciones aditivas, de conservación de los CH, adenina y manitol, han sido asociadas con toxicidad renal cuando se utilizan en estos pacientes en transfusión de grandes
volúmenes, como cirugía, exanguinotransfusión (EXT)o
ECMO.
5. 2-3 DPG. Los niveles de 2-3 DPG declinan a la semana de
almacenamiento. Los menores de 4 meses no tienen el
mecanismo de compensación de aumentar la frecuencia
cardiaca.Cuando se transfunde a un neonato un gran volumen debe realizarse con la sangre más fresca disponible.
Estrategías para evitar la transfusión
Se han ido desarrollando en los últimos años para disminuir
las necesidades de transfusión en los neonatos que tienen más
probabilidades de ser transfundidos. (4)
76
1. Retraso en la ligadura del cordón al nacimiento.
El retrasar entre 30-60 seg la ligadura en el RN pretérmino
incrementa su volumen sanguíneo y reduce las necesidades
de transfusión
2. Limitar las pérdidas por flebotomías. Utilización de micrométodos
3. Uso de Eritropoyetina (Epo) Hay diferentes estudios, utilizando Epo de forma precoz, (1ª semana de vida), y de forma
tardía, evitando la transfusión entre el 33% al 49% en los
primeros y entre el 39 y 60% en los segundos. se demostraba la reducción en el numero de transfusiones, pero no en
el número de donantes
4. Nutrición. Aporte de hierro, folato, vitamina B12, vitamina
E y proteínas.
5. Utilización de guías estandarizadas para la transfusión.
Transfusión de Concentrado de Hematíes
Es el producto más habitual utilizado en la transfusión de RN
enfermos. Las principales razones de su uso son:
asegurar la adecuada oxigenación de los tejidos durante el
periodo de estancia en intensivos neonatales (CIN)
después de CIN tratar la anemia sintomática clinicamente
significativa.
Indicaciones
No hay criterios universalmente aceptados ni basados en guías
de evidencia en prematuros y neonatos. Existen 2 estudios
randomizados con un importante número de pacientes sobre
transfusión liberal vs restrictiva: los estudios Iowa (5) y PINT
(Premature Infants in Need of Transfusion) (6). Los criterios de
transfusión restrictiva fueron similares en ambos estudios,
pero el umbral para transfusión liberal fue mas alto en el de
Iowa. Estos estudios concluyeron que las guías de transfusión
restrictivas basadas en umbrales de Hto y Hb pueden reducir
la necesidad de transfusión en pretérminos, el número de
exposición no esta disminuido en la utilización de guías restrictivas. El estudio Iowa sugiere que las practicas liberales de
transfusión pueden ser protectoras del daño cerebral.
Existen multiples guías clínicas de recomendación de diferentes sociedades (3,7-9). Las unidades de intensivos neonatales deben tener sus propias guías.
Pruebas Pretransfusionales
Determinar grupo sanguíneo ABO y Rh, prueba de antiglobulina directa (PAD) con la muestra del niño.
Escrutinio de anticuerpos irregulares en suero materno o del
niño.
Pruebas de compatibilidad realizadas con plasma materno.
No es preciso repetir pruebas de compatibilidad, pues la
aloinmunización es infrecuente y contribuye a las pérdidas
de sangre por flebotomías
Características:
Grupo O, RhD del niño, compatible con plasma o suero
materno o el eluido del niño si PAD positiva. También puede
ser ABO identicas o compatible tras demostrar la no existencia de anti-A o anti-B pasivos.
Utilizar bolsa pediátrica.
Puede ser utilizada con soluciones aditivas en transfusiones
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Simposio
S5-2
de pequeño volumen, siempre que el neonato no tenga afectación hepática o renal
Hematocrito entre 50-70%.
Irradiadación: ver consideraciones especiales
Debe ser infudida a un volumen de 10-20 ml/kg, aunque
hay estudios que sugieren que la transfusión de mayores
volúmenes (20ml/Kg) aumentan más la hemoglobina, con
un número total menor de transfusiones (10).
Exanguino-transfusión. (EXT)
El recambio del una o dos veces el volumen sanguíneo del
neonato debe realizarse por personal entrenado en unidades
de CIN.
Características de los componentes eritrocitarios
Grupo O compatible con el plasma materno y del neonato.
RhD negativo o compatible con plasma materno.
Carente del antígeno eritrocitario para el que la madre tenga
anticuerpo
Sangre total extraida en CPD y menor de 5 días (7)
Sangre total en CPDA-1 < 7 días, si no hay ST CH extraidos
en CPDA-1 < 7 días y reconstituidos con PFC compatible o
AB Sí > 7 días los hematíes deben ser lavados para disminuir el riesgo de hiperpotasemia (11).
Membrana de oxigenación extracorpórea (ECMO)
ECMO es una técnica de by pass cardiopulmonar para el intercambio de gases no dependiente del pulmón del paciente, que
se realiza durante un tiempo corto como tratamiento de soporte en neonatos con fallo respiratorio o cardiaco. Mediante esta
técnica la sangre venosa circula a través de una membrana
para retirar el CO2 y enriquecerla en O2. Requiere soporte transfusional con grandes volumenes de componentes.
Indicaciones:
Aspiración de meconio.
Hernia diafragmática congénita
Hipertensión pulmonar persistente.
Características:
Sangre total o parcialmente desplasmatizada de < 7días
Transfusión de plaquetas para mantener el r. de plaquetas >
100 × 109/L, Plasma Fresco Inactivado (PFI) y crioprecipitado o aporte de fibrinógeno para mantenerlo por encima de
1g/L
Transfusión intrauterina. (TIU)
El diagnóstico de la anemia fetal se realiza mediante la medición de la velocidad del pico sistólico de la arteria cerebral
media (ACM) con eco-doppler.
Características de los CH utilizados:
O negativo y / ó negativo para el antígeno correspondiente
al anticuerpo materno.
Extraída en CPD y menor de 5 días.
Irradiada previo a la transfusión (<24 h)
Sangre de riesgo reducido para citomegalovirus (CMV)
Hematocrito de 70-85%
Actualizacion en transfusión en neonatos
la mayoría es leve o moderada pero de un 5a10% desarrollan
trombopenia severa < 50 x 109/l, que requieren diagnóstico y
tratamiento precoz.
Causas de trombopenia neonatal
El origen de la trombopenia obedece a los mismos mecanismos fisiopatologicos que en los adultos: (Fconsumo, fde la
producción, o mixta). Exiten diferencias en la megacariopoyesis: los magacariocitos de los RN son más pequeños y menos
maduros que los de los adultos, lo que explicaría la incapacidad de los neonatos de incrementar la producción de plaquetas como respuesta al consumo. (13)
Desde el punto de vista práctico, el momento de aparición
de la trombopenia puede orientar sobre su causa. (12,14) Es
importante también conocer los antecedentes maternos.
1. Aparición precoz (< 72 horas).
La causa más frecuente es la hipoxia fetal, en RN de
madres con HTA inducida por el embarazo, diabetes y/o
retraso en el crecimiento intrauterino. Suele leve- moderada, acompañada de otras alteraciones hematológicas.
Se resuelven en 7- 10 días * Son debidas a disminución
de la megacariopoyesis.
Trombopenia neonatal aloinmune. Supone < 5% de las
causas. Causada por paso de anticuerpos antiplaquetarios frente a antigenos plaquetarios fetales de origen
paterno. Puede aparecer en la primera gestación y la
trombopenia suele ser muy severa.
Menos frecuentes: Infecciones virales prenatales, infecciones bacterianas perinatales.
2. Aparición tardía (>72 horas).
Las causas más frecuentes son la sepsis y la enteritis
necrotizante (trombopenías por incremento del consumo), que suponen el 80% de las trombopenias de aparición tardía.
Infecciones congénitas (CMV, toxoplasmosis, rubeola,
VIH).
Indicaciones:
Existe gran variabilidad entre inter centros, lo que refleja la
falta de evidencia para guiar la decisión en las transfusion(14),
solo hay descrito un estudio prospectivo para la indicación de
transfusiones de plaquetas realizado por Andrew y col(15) en
el que no se evidencia diferencia en los dos grupos y concluyen que la transfusión profilactica de plaquetas no previene el
sangrado si el recuento es superior a 50 × 109/L y un estudio
retrospectivo, realizado por Murray en el que definen el
umbral para transfusiones profilacticas en 30 × 109/l, aunque
también lleve a la transfusión innecesaria de un número significativo de pacientes.
Progresivamente el uso se ha ido haciendo más restrictivo, junto a los riesgos de efectos adversos (infección bacteriana) se han descrito otros riesgos relacionados con la presencia
de factores bioactivos que pueden producir o aumentar la
lesión inflamatoria(17). También aumenta mucho el número de
donantes a los que es expuesto el neonato. Está descrito en un
estudio retrospectivo con 1600 neonatos trombopénicos (18)
una mayor mortalidad para los pacientes que recibieron múltiples trasfusiones de plaquetas frente a los que con el mismo
número de plaquetas no recibieron transfusiones.
Transfusión de Concentrados de Plaquetas
La trombopenia, recuento de plaquetas < 150 × 109/L, es muy
frecuente. Su incidencia es varíable, siendo del 0,7-0,9 % en
todos los neonatos,en los ingresados en CIN entre el 22 al
35%, (12) y en los ELBW tiene una incidencia del 85-90%. En
Guías para la transfusión de plaquetas
A lo largo de los años se han publicado diferentes guías y
estás cada vez son más conservadoras, sobre todo en la indicación de transfusión profiláctica.(3,7-9)
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
77
Índice
Aurora Viejo
Características:
Ser ABO idénticas o compatibles, Rh idénticas o compatibles.
En neonatos con trombopenia aloinmune HPA compatibles.
Producidas por técnicas habituales sin concentración posterior (aféresis alicuotadas o plaquetas unitarias).
Irradiadas si está indicado
Infundidas en un volumen de 10-20ml/kg.
Transfusión de Plasma Fresco Inactivado
No ha habido cambios en las indicaciones de la transfusión de
plasma en los últimos años.
Características:
Grupo ABO compatible.
Infundido a volumen de 10-15 ml/kg.
Transfusión de Granulocitos
En la actualidad el uso está muy controvertido, se utilizan en
situaciones clínicas determinadas junto con el tratamiento
antimicrobiano. Deben ser considerados cuando se cumplan
determinadas condiciones.
Transfusión en cirugía cardiaca y cateterismo.
Puede utilizarse extraída en solución aditiva19
Consideraciones especiales
1. Uso de aditivos
No existe problema con el uso de aditivos en transfusiones
de pequeño volumen.
2. Citomegalovirus. El riesgo mas alto de infección por CMV
transfusional es en RN de < 1200 g de madres seronegativas.
Transfundir con sangre con riesgo reducido para CMV: de
donantes CMV negativos o con sangre leucodepleccionada.
3. Filtros standard para transfusión (80-260m) o de microagregados (20-40μ),
4. Irradiación. Para evitar EICH asociada a transfusión. Se
recomienda la irradiación de los componentes celulares
con un mínimo de 25 Gy en los siguientes casos:
a) Prematutos de < 1200g.
b) Neonatos con sospecha de sindrome de inmunodeficiencia congénita (Di George, delección 22q)
c) Diagnóstico de Truncus arteriosus /interrupción del arco
aórtico
d) Receptores de transfusión de granulocitos.
e) Donación dirigida, procedente de familiares de primer o
segundo grado.
f) Transfusión de plaquetas HLA compatibles.
g) Post TIU
5. Cámaras de infusión. Muy frecuentemente se utilizan
cámaras de infusión (buretas calibradas) que contienen filtro de transfusión standard.
6. Reducción de volumen. Se utiliza en neonatos con isquemia renal o función cardiaca comprometida. La reducción
de volumen de plaquetas indicada si precisan restricción de
fluidos
7. Calentadores. No son necesarios para transfusiones de
pequeño volumen. Es muy importante mantener la vía de
administración lo más alejada posible de la luz de fototerapia.
8. Flujos de infusión. La velocidad de infusión depende del
componente, volumen total a ser infundido y de las características del acceso venoso.
Hematíes
3-5 ml/kg /hora
Plasma
Infusión en 30 minutos. El volumen no
debe exceder 5-10 ml/kg/hora.
Plaquetas
Infusión en 30 minutos
9. Lavado de componentes. Componentes procedentes de la
madre, siempre tienen que ser lavados. También puede ser
necesario para disminuir las cantidades de potasio o retirar
las soluciones conservantes.
10.Vías de administración. No debe utilizarse una vía central
para transfusión simple, debido al riesgo de infección o
trombosis.
Agujas o palomillas del 21-27g Referencias
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10. Murray NA, Roberts IAG. Neonatal transfusion practice. Arch Dis Fetal
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Neonatal Ed 2004;89: 101-107.
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neonatal intensive care unit. Acta Paediat Suppl 2002;91:74-81
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19. Amendments and corrections to the “Transfusion guidelines for neonates and older children” (BCSH, 2004a); and to the “Guidelines for
the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant”
(BSCH, 2004b). Br J Haematol 2006, 136, 514-6.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S5-3
Trasfusión en domicilio. Experiencia de 25 años sobre transfusión domiciliaria de hemoderivados en una unidad de hospitalización a domicilio (HAD)
Trasfusión en domicilio. Experiencia de 25 años
sobre transfusión domiciliaria de hemoderivados
en una unidad de hospitalización a domicilio (HAD)
S5-3
Begoña Tamayo, MJ Fonquernie D García-Sánchez, F Mateos, MT Baños, P Sanroma.
Unidad de HAD. Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander.
Trasfusión en domicilio
Principios generales de trasfusión en domicilio:
La transfusión en domicilio siendo un acto más personalizado, se distingue de la trasfusión en hospital en la dificultad de disponibilidad de servicios de emergencias
inmediatos ante efectos adversos y complicaciones serias.
Los profesionales implicados en trasfusión en domicilio
deben establecer un plan de manejo de urgencias relacionadas con trasfusión. Estar familiarizados con los procedimientos de reconocimiento y manejo de reacciones agudas
y recibir formación y actualización especifica sobre procedimientos estandarizados en trasfusión.
Objetivo
Establecer el procedimiento de transfusión de hemoderivados administrados en HAD para garantizar la seguridad del
mismo.
Criterios de inclusión
Pacientes que cumplan los requisitos generales de ingreso
en las unidades de HAD).Pacientes con estabilidad clínica y
anemia sintomática, con una Hb ⱕ8 grs /dL ; en caso de
presentar antecedentes de cardiopatía o neumopatía,
10grs/dL. Pacientes sin antecedentes de reacción transfusional grave (TRALI, anafilaxia o hemólisis). Los pacientes
con función pulmonar o cardiaca comprometida, deberán
estar en fase de estabilidad. Paciente consciente y cooperador con cuidador adulto responsable y colaborador.
Facilidad para la evacuación. Conexión con la UHD telefónica u otro medio electrónico. El paciente debe estar acompañado durante todo el acto transfusional.
Criterios de exclusión
Pacientes que no cumplan los criterios de inclusión.
Desarrollo del procedimiento:
Para tomar la decisión de trasfundir, nos basamos en los
datos de la visita clínica y en el hemograma.
Indicación: En pacientes sin daño cardiovascular o pulmonar, estables, se acepta trasfundir para mantener la cifra de
hemoglobina de ⱕ8 g/dl. En pacientes con patología cardiovascular o insuficiencia respiratoria, se mantendrá
hemoglobina >10 g/dl. Pacientes estables: trasfusión profiláctica con plaquetas < 10.000 / ml. Pacientes con fiebre,
sepsis, anfotericina, esplenomegalia u otras situaciones con
aumento de consumo: mantener > 20.000 / mL.
Protocolo de Transfusión
Antes de transfundir: Comprobar que en la Historia clínica
existe una hoja de órdenes médicas en la que se ha prescrito: producto a trasfundir ese día con todos los detalles precisos (filtros desleucocitadores, productos radiados, estatus
de CMV, numero de unidades, premedicación si es necesa-
ria) y cualquier otra circunstancia. Asegurarse de que el
paciente va a estar acompañado durante el acto transfusional de un cuidador que sea capaz de identificar síntomas y
ponerse en contacto con la unidad si hay reacciones.
Entregar al paciente la hoja de “Información para el
paciente que va a recibir una transfusión en domicilio’’ y
explicarle verbalmente lo que le vamos a hacer, la importancia de una rigurosa identificación a fin de evitar errores
y la necesidad de avisar si tiene algún síntoma de los indicados en dicha hoja.Interrogarle sobre reacciones y trasfusiones previas. En caso de referir reacciones severas, si no
se ha pautado premedicación o existen dudas al respecto,
avisar al medico de la unidad para su valoración. Consideramos a un paciente politransfundido cuando ha recibido más de 10 transfusiones.Obtención del consentimiento informado tras haberle explicado los riesgos que tal trasfusión conlleva.
Extracción de muestra pretransfusional :Para la transfusión de hematíes es necesario enviar una muestra de sangre del paciente en un tubo malva para llevar a cabo las
pruebas cruzadas. Para la transfusión de plaquetas, plasma
y crioprecipitado, esto no es necesario, aunque sí es preciso conocer el grupo del paciente, por lo que si éste nunca
ha sido transfundido también es preciso enviar la muestra.
La extracción de la muestra la realiza la enfermera,
para lo que es imprescindible asegurar la identidad del
paciente y el etiquetado correcto del tubo. Si el paciente no
es conocido, se le identificará de forma positiva y a través
de la pulsera identificadora. Identificación de muestra de
sangre pre-transfusional para realización de pruebas de
compatibilidad, en las 48 previas a la transfusión, en la que
deberá constar el nombre y apellidos del paciente, así como
un indicador numérico, como nº de historia clínica o nº de
seguridad social, la fecha de la recolección y el nombre del
personal sanitario que extrae la muestra. Deberá comprobarse de forma inequívoca que todos estos datos coinciden
en la muestra y en una banda identificatíva del paciente.
En el volante de “Petición de Transfusión” la enfermera
cumplimentará el apartado “Extracción muestra” con su
identificación y fecha y hora de la extracción de la muestra, y en el tubo registrará su firma y la fecha. Una vez
comprobado que el volante y la muestra corresponden al
mismo paciente, ambos se remiten a la Sección de
Hemoterapia.
Administración de la transfusión
La clave en la transfusión es la identificación correcta del
receptor en la muestra y el volante. La identificación debe
ser positiva, preguntando el nombre, en el momento de la
extracción.
Antes de la infusión, la enfermera debe confirmar la
identidad del receptor con el producto que recibe, el cual vendrá identificado de forma inequívoca. Antes de iniciar la
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
79
Índice
Begoña Tamayo
transfusión hay que hacer una serie de comprobaciones fundamentales: Se asegurará que se dispone del equipo de transfusión adecuado con filtro de 170 mm entregado por la
Sección de Hemoterapia. Se comprobará la identidad del
receptor de forma positiva y la coincidencia con la identidad
del producto y de la Hoja de “Transfusión de Hemoderivados”.
Esta comprobación deberá realizarse por tres personas,
una de ellas el familiar del paciente. Si el paciente nunca ha
sido transfundido se le recordará brevemente sobre los posibles efectos adversos y la actitud a adoptar (fundamentalmente avisar). El número de identificación y la naturaleza
de las unidades transfundidas se anotarán en la historia clínica del paciente para garantizar la trazabilidad donantereceptor. Se comprobará que el aspecto del producto es adecuado. Además, se comprobará la fecha de caducidad y la
coincidencia o compatibilidad con el grupo y Rh del paciente indicado en la Hoja de “Transfusión de Hemoderivados”.
Se deben comprobar las constantes al inicio, cada 1/4
de hora en la primera hora, al final de la transfusión y ½
postranfusión. Asimismo, el paciente debe estar vigilado
durante los primeros minutos de la trasfusión, que es cuando se produce la mayoría de efectos adversos. La infusión
debe realizarse a un ritmo que el paciente tolere, en general no se deben superar las 2 horas para un concentrado de
hematíes, y ½ hora para las plaquetas. Sin embargo, para
una mejor conservación del producto, estos tiempos debieran acortarse si el paciente lo tolera.
Para la transfusión es conveniente una vía con un calibre grueso para permitir un flujo adecuado y evitar la
hemólisis. Nunca se administrarán otros productos junto a
los componentes sanguíneos, en todo caso, suero salino.
Los componentes sanguíneos no se debe calentar, almacenar, ni añadir ningún producto. Si fuera preciso calentar la
sangre (pediatría), existen calentadores específicos. Todo
producto que no se trasfunda o se trasfunda sólo en parte
debe ser devuelto a la Sección de Hemoterapia
Reacciones transfusionales
Aunque las reacciones transfusionales en la actualidad son
poco frecuentes y la mayoría son leves, pueden ser muy
graves y en su inicio pueden ser difíciles de diferenciar, por
lo que, en general, ante una reacción transfusional aguda
se adoptarán las siguientes medidas: Detener la transfusión. Se puede mantener la permeabilidad de la vía con
suero salino. Volver a comprobar que la identidad del
paciente y producto coinciden. Tomar las constantes.
Avisar al médico responsable, de forma inmediata si el
paciente tiene datos de gravedad. Si la reacción es leve y
se puede reanudar la transfusión por indicación médica
tras adoptarlas medidas oportunas, se reanudará la transfusión, en general a velocidad más lenta. En caso contrario
se suspenderá y enviará la bolsa a la Sección de
Hemoterapia con la correspondiente Hoja de Reacción
Transfusional debidamente cumplimentada.
Material y equipos
Termómetro. Monitor de TA, FC y SatO2 (o fonendoscopio,
esfigmomanómetro y pulsioxímetro).Equipo de transfusión
con filtro. Medicación para control de reacciones transfusionales.
Transporte
Contenedor refrigerado: Sangre total y componentes eritrocitarios líquidos, una vez procesados: 1-10º C, Plaquetas
80
18-24º C. No podrán volver a refrigerarse las unidades que
superen dicha temperatura.
Experiencia de 25 años sobre transfusión
domiciliaria de hemoderivados en una Unidad
de Hospitalización a Domicilio (HAD)
Objetivo
Análisis de las complicaciones de la transfusión de hemoderivados realizadas en pacientes atendidos en nuestra unidad de HAD.
Material y métodos
Estudio retrospectivo y descriptivo de las transfusiones de
concentrados de hematíes y plaquetas realizadas en el
domicilio en pacientes atendidos en nuestra unidad de
HAD desde Octubre de 1984 a Marzo de 2009. Se han revisado los siguientes datos: edad, sexo, enfermedad principal,
motivo de ingreso en HAD, factores de riesgo transfusional,
productos trasfundidos, medidas pre-transfusionales, complicaciones observadas y manejo de las mismas
Resultado
Durante este periodo se realizaron 2.939 actos trasfusiones
de los que hasta ahora se han revisado 1.136 de CH y 382
de CP (total: 1.518) en un total de 458 pacientes. Se analizan por separado las transfusiones de concentrados de
hematíes y de plaquetas.
Concentrado de hematíes
Actos transfusionales y motivo. Se han realizado 1.136 actos
transfusionales. La mediana de edad fue de 65 años (rango 698 años). Los procesos hospitalarios por los que fueron transfundidos los pacientes se detallan en la Tabla 1, suponiendo
los procesos hematológicos y crónicos y los tumores sólidos
el 81%. Los motivos de ingreso en nuestra unidad de HAD se
detallan en la Tabla 2, suponiendo el seguimiento de aplasia
post-quimioterapia o el propio acto transfusional el 71%.
Factores de riesgo. Se han realizado 1.136 actos transfusionales de CH. En 161 actos (14,2%) no consta ningún factor de riesgo transfusional. En 588 actos (51,8%) los
pacientes eran politransfundidos (>10), en 111 (9,8%) habían recibido entre 6-10 transfusiones y en 291 (25,6%) habían recibido entre 1-5 transfusiones. En 264 (23,2%) constaba reacción transfusional previa. En 147 actos (13%) los
pacientes eran cardiópatas. El rango de hemoglobina pretransfusional fue de 3,4-13,1 g/l.
Productos transfundidos. Se administraron 969 hemoderivados radiados y 1.057 filtrados. 384 hemoderivados fueron administrados por vía periférica nº 20, 281 por palomita (intima) 20G, 199 por CCAP, 106 por catéter de Hickman,
53 por catéter venoso central. Se premedicaron el 49,3% de
las transfusiones.
Reacciones transfusionales y otras complicaciones. Se
han registrado 56 (4,9%) episodios de reacción postransfusional (26 febriles no hemolíticas, 10 escalofríos, 4 disnea,
2 erupción cutánea, 1 bacteriemia por probable contaminación sin confirmar, 1 hipotensión leve y 7 de diversa clínica y escasa repercusión). En 10 casos se suspendió la transfusión. Se realizaron hemocultivos en 14 casos y estudio
analítico de probable reacción transfusional en 5. Doce episodios de reacción transfusional se resolvieron con administración de medicación (antihistamínicos, corticoides,
paracetamol, diuréticos). En ningún caso se preciso traslado al hospital.
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S5-3
Trasfusión en domicilio. Experiencia de 25 años sobre transfusión domiciliaria de hemoderivados en una unidad de hospitalización a domicilio (HAD)
Concentrado de Plaquetas
Actos transfusionales y motivo. Se han realizado 382
actos transfusionales. En 319 actos el motivo de la transfusión fue profiláctico. La mediana de edad fue de 50 años
(rango 6-80 años). En 365 actos (95,5%) la enfermedad de
base del paciente era de origen hematológico. El motivo de
ingreso en la unidad fue control de aplasia post-quimioterapia (61,5%), tratamiento antibiótico IV de procesos infecciosos (11,2%), control de aplasia tras trasplante autólogo
(9,4%), administración de diversos tratamientos IV y hemoterapia (26,8%) y para soporte transfusional como cuidados
paliativos (6,5%)
Factores de riesgo. En 210 (55%) no constaba ningún factor de riesgo transfusional. En 125 actos (32,7%) el paciente era politransfundido (>10), y en 140 (40%) constaba
reacción transfusional previa [cutánea 32 (23,4%), febril 29
(21,2%), fiebre y tiritona 25 (18,2%), fiebre y reacción cutánea 24 (17,5%) y 5 diversas].
Productos transfundidos. El producto transfundido (“pool
de plaquetas”) fue filtrado en 316 ocasiones y en 267
radiado. Se premedicaron el 86,5% de los actos transfusionales.
Reacciones transfusionales. Se han registrado 13 (3,6%)
episodios de reacción postransfusional, de ellas 7 fueron febriles no hemolíticas,1 shock, 1 episodio de escalofríos, 1 dolor lumbar, 3 erupción cutánea. Se suspendió la transfusión en 2 ocasiones y en 3 se realizaron
hemocultivos. Doce episodios de reacción transfusional
se resolvieron con administración de diversa medicación (antihistamínicos, corticoides, paracetamol, y
medidas de hidratación). Se realizaron 5 estudios analíticos de probable reacción transfusional y 19 de refractariedad. El rango de cifra plaquetaria pre-transfusional
fue de 2.000-70.000 y el pos-transfusional de 2.000320.000 plaquetas. En ningún caso se preciso traslado
al hospital.
Aumentando la seguridad: Programa de telemedicina.
En 2009 se ha iniciado, dentro del desarrollo de la historia clínica electrónica, el pilotaje del programa de transfusión telemonitorizada: se realizara a través de un
Centro Medico de Respuesta (CMR) conectado a un kit de
telemonitorización de constantes vitales del paciente que
nos permitirá el control y la comunicación en tiempo real
con el domicilio del paciente, en la actualidad se están
implementando las alarmas, la programación de televisitas y las bases de datos, el objetivo, una vez más, será que
la transfusión domiciliaria sea un procedimiento con
garantía de seguimiento y seguridad en el proceso de
transfundir. Tabla 1.
Proceso hospitalario
Enfermedad hematológica
Procesos crónicos
Tumor sólido
Proceso infeccioso
Proceso Quirúrgico
Proceso hemorrágico
Proceso inflamatorio
Otros
Nº
540
206
180
114
71
8
8
8
%
47,6
18,1
15,9
10
6,3
0,7
0,7
0,7
Nº
307
243
196
117
62
47
29
28
27
23
17
17
13
8
62
%
44,5
21,4
17,3
10,3
5,5
4,1
2,6
2,5
2,4
2
1,5
1,5
1,1
0,9
5,5
Tabla 2.
Motivo de ingreso en HAD
Hemoterapia
Protocolo de aplasia hemopatía
Tratamiento antibiótico IV
Control clínico
Curas
Trasplante autólogo de CPH
Cuidados paliativos
Protocolo cirugía cadera
Protocolo neumonía
Tto antibiótico+ hemoterapia
Tto antibiótico y curas
NPT
Protocolo ITU
Otros
Curas
Conclusiones
La transfusión domiciliaria de hemoderivados en nuestros
pacientes ingresados en la unidad de HAD es factible y con
un nivel de seguridad similar a la realizada en el hospital.
A pesar de tratarse de una población con alto riesgo desde
el punto de vista transfusional las complicaciones observadas y su frecuencia son similares a las reportadas en
pacientes transfundidos en el hospital por grupos de expertos en hemovigilancia.
Referencias
1.
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Food and Drug Administration. Code of Federal Regulations, Part 600,
US Government Printing Office, Washington, DC 2005.
Guía sobre la Transfusión de Componentes Sanguíneos y Derivados
Plasmáticos de la SETS. 3ª edición (2006).
Real Decreto 1088/2005, de 16 de Septiembre. (Ref 2005/15514), por
6.
7.
el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de
la hemodonación de los centros y servicios de transfusión
ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía
del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información
y documentación clínica. Ministerio de Sanidad y Consumo (BOE
número 225 de 20/9/2005)
Libro de Consenso de procedimientos en Hospitalización Domiciliaria:
Protocolo de transfusión en domicilio de unidades de Hospitalización
Domiciliaria. Santander, 2010. En imprenta.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
81
Índice
Simposio
S6
Situación del look-back en España. Introducción
Situación del look-back en España
Introducción
S6
Silvia Sauleda.
Laboratorio de Seguridad Transfusional. Banc de Sang i Teixits de Catalunya.
La donación de sangre en nuestro país es voluntaria,
altruista y se sostiene en gran medida por la fidelidad de
los donantes que acuden regularmente a los Centros de
donación. La seguridad de la sangre se basa en la selección
del donante, en las pruebas de validación y en los sistemas
de reducción de patógenos. Como el donante de sangre es
por defecto una persona sana y a priori sin factores o conductas de riesgo de adquisición de enfermedades transmisibles y las pruebas de cribado son sensibles y adecuadas a
nuestra epidemiología, la sangre actualmente ha alcanzado
niveles de seguridad aceptables. Sin embargo, todos los
centros de transfusión se ven obligados a realizar numerosas investigaciones retrospectivas, o lookbacks, en receptores de productos sanguíneos por la sospecha de haber podido transmitir un agente infeccioso. El lookback es un procedimiento frecuente pero a la vez heterogéneo, y que
siempre implica cuestiones técnicas, éticas y legales.
Afortunadamente, hay una desproporción entre el elevado
número de investigaciones realizadas cada año en España
y el reducido número de complicaciones infecciosas derivadas de la transfusión recogidas en los informes de
Hemovigilancia.
Las seroconversiones que se detectan en los donantes
conocidos, especialmente las seroconversiones a VIH-1,
son la fuente más habitual de lookbacks en los Centros de
Transfusión. En cambio, las transfusiones son todavía hoy
el “sospecho habitual” en los casos de seroconversión
intrahospitalarias al virus de la hepatitis C. En los últimos
años, la implementación de nuevas tecnologías de cribado
molecular o de nuevos marcadores relacionados con la
inmigración, como anti-T. cruzi, han complicado y multiplicado los lookbacks. Paralelamente, se han generado nuevas incertidumbres. Por ejemplo, hasta qué punto es necesario realizar los lookbacks de los donantes identificados
en periodo ventana de VIH-1 o hepatitis C, sobre todo
cuando la donación anterior ha tenido lugar meses o años
antes. Cada lookback genera desconfianza en los clínicos
sobre la seguridad de la sangre y angustia en el paciente,
por lo que parecería sensato limitar el número de investigaciones a lo estrictamente necesario desde el punto de
vista científico. Sin embargo, la legislación española recogida en el real Decreto 2005/1088 no da lugar a excepción
y, al contrario, es muy confusa en la definición de qué se
considera un resultado positivo en la donación sujeto a
lookback.
En cualquier caso, se presenta actualmente la necesidad
de definir y armonizar los lookbacks en España. Las regulaciones a veces están sujetas a interpretación, por lo que
un documento amplio y consensuado sobre cómo realizar
dichas investigaciones en correcto equilibrio entre los criterios legales, éticos y científicos sería de indiscutible utilidad. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
85
Índice
Magda Campins
S6-1
Seroconversiones intrahospitalarias y look-back
Magda Campins.
Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Universidad
Autónoma de Barcelona.
El riesgo de infección nosocomial de microorganismos de
transmisión sérica, virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), de la hepatitis B (VHB) y de la hepatitis C (VHC) es
un hecho bien establecido y documentado en la literatura
científica. Los principales mecanismos de transmisión pueden englobarse en los tres siguientes:
1. Nosocomial. Transmisión directa o indirecta a través de
sangre o hemoderivados, y transmisión cruzada entre
pacientes a través de material o instrumental contaminado.
2. Ocupacional. Transmisión de pacientes al personal sanitario a través de una exposición percutánea o cutáneomucosa.
3. Transmisión a pacientes a partir de un profesional sanitario infectado.
Gracias a los métodos de cribado de estas infecciones
en los donantes, el riesgo global actual de infección asociado a las transfusiones de sangre o hemoderivados es muy
bajo (figura 1), inferior al de otras vías de transmisión
nosocomial de estos virus. El estudio serológico del VIH y
del VHC ha disminuido el riesgo de transmisión a 1 de 1,5
millones y a 1 de 276.000, respectivamente. La implementación de técnicas de PCR de segunda y tercera generación
ha reducido el riesgo de ambas infecciones a aproximadamente 1 caso por cada 2 millones de unidades de sangre
transfundidas.
En nuestra experiencia, la frecuencia de reclamaciones relacionadas con el VHC es muy superior al de los
otros virus de transmisión sérica (tabla 1), lo que se asocia a la mayor prevalencia de infección por este virus en
nuestro medio en la población general. En prácticamente
todas las reclamaciones o notificaciones de pacientes con
hepatitis aguda C existe el antecedente de haber estado
hospitalizados o de haber sido sometidos a una exploración o a un tratamiento médico de carácter invasor en las
semanas precedentes a la aparición de la hepatitis.
Aunque en muchos casos se había administrado sangre o
hemoderivados, el estudio epidemiológico realizado ha
permitido descartar la transmisión por esta vía, y ha
documentado el incumplimiento del personal sanitario de
las precauciones estándar de prevención de las infecciones. En la tabla 2 se muestran los mecanismos más freFigura 1. Riesgo de transmisión postranfusional del VIH, VHC, VHB y de infecciones bacterianas en los EE.UU. (1984-2005). De: Blacjchman MA et al. NEJM 2006;355:1303-1305.
86
cuentes actualmente de transmisión nosocomial de los
virus de las hepatitis B y C.
La prevención de la transmisión nosocomial de estos
virus se basa, a parte del correcto seguimiento de las técnicas de cribado en todas las donaciones de sangre y
hemoderivados, en la aplicación rigurosa de las siguientes
medidas:
1. Cumplimiento estricto de las precauciones estándar: Lavarse las manos antes y después del contacto con sangre
y fluidos corporales, aunque se usen guantes; utilizar
guantes si existe posibilidad de contacto con sangre,
líquidos corporales o material contaminado, y al tocar
mucosas o piel no intacta; evitar las heridas causadas
por agujas, bisturís y por cualquier otro instrumento,
colocándolos después de su uso en contenedores especiales resistentes a la ruptura; no recapuchar las agujas
usadas; el material en contacto con sangre y fluidos
orgánicos debe ser de un solo uso.
2. Vacunación antihepatitis B. Todo el personal sanitario
debe estar inmunizado frente a la hepatitis B. Se ha
demostrado que con la vacunación de la hepatitis B se
podrían prevenir más del 95 % de los casos de hepatitis
B de pacientes adquiridas a través de un profesional
sanitario infectado.
Tabla 1. Lookbacks y reclamaciones registradas por el Laboratorio de
Seguridad Transfusional del Banco de sangre y tejidos del Hospital
Universitario Vall d’Hebron (enero 2008- diciembre 2009).
Anomalia
VIH-1
Hepatitis C
Hepatitis B
OBI
Sífilis
Chagas
HTLV-I
Total
Lookbacks Reclamaciones
33
1
6
15
14
6
47
–
12
–
6
–
4
–
122
22
Tabla 2. Mecanismos de transmisión nosocomial de virus de transmisión
sérica.
– Inyecciones (material no estéril)
– Material o instrumental contaminado (reutilización)
– Hemodiálisis
– Endoscopia (limpieza, desinfección o esterilización inadecuada
del material)
– Viales multidosis (salinización o heparinixación de vías vasculares, anestésicos,…)
– Contaminación de heridas (guantes contaminados)
– Agujas acupuntura contaminadas
– Personal sanitario a pacientes (cirujano infectado,…)
– Trasplante de órganos o tejidos
– Transfusiones de sangre o hemoderivados
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S6-1
3. Desinfección y/o esterilización del material. No se debe
reutilizar nunca material de un sólo uso y hay que seguir
de forma estricta las normas de desinfección y esterilización del instrumental reutilizable. Nunca hay que
compartir jeringas ni agujas entre pacientes, aunque a
simple vista parezca que no se han utilizado.
4. No usar viales multidosis. Se han documentado múltiples brotes de transmisión nosocomial del VHC por el
uso de viales multidosis utilizados para heparinizar o
salinizar vías de infusión intravenosa, o al compartir
viales entre pacientes en la inducción anestésica. Es muy
recomendable sustituir los viales multidosis por monodosis.
5. Utilitzación de materiales de seguridad y de nuevos
materiales de protección. Los centros sanitarios deben
facilitar y promover el uso de estos materiales de seguridad y la adopción de técnicas de trabajo más seguras,
dirigidas a la reducción del riesgo.
6. Formación continuada del personal. Los centros sanita-
Seroconversiones intrahospitalarias y look-back
rios deben promover y ofrecer a sus trabajadores programas de formación para mejorar su conocimiento y la
aplicación de las precauciones estándar.
7. Restricciones a la práctica profesional de los cirujanos
infectados por VIH, VHB o VHC. Los trabajadores sanitarios que padecen una infección activa por el VIH, VHB
o VHC no podrán efectuar procedimientos invasores predisponentes a exposiciones (PIPE). Esta restricción se
mantendrá hasta que se haya producido una inactivación de la replicación vírica, espontánea o inducida por
el tratamiento.
8. Medidas especiales para los pacientes en hemodiálisis.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos
a tratamiento en una unidad de hemodiálisis deben ser
estudiados serológicamente antes de entrar en el programa de diálisis, y dializarse en unidades separadas en
caso de ser portadores de HBsAg. Los susceptibles deben
ser vacunados, con determinación periódica del nivel de
anti-HBs y revacunación. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
87
Índice
Miguel Angel Vesga
S6-2
Lookback. Aspectos eticos y legales
Miguel Angel Vesga.
Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos.
Definiciones
Traceback: El procedimiento se inicia cuando sospechamos
que se ha transmitido una infección por transfusión a un
paciente. Se busca e investiga al donante a través de la
información disponible de los componentes transfundidos
a ese paciente.
Lookback dirigido: Se inicia tras la constatación de una
positividad inicial o una seroconversión en un donante (en
un análisis de escrutinio rutinario o como consecuencia del
traceback). Se buscan específicamente los receptores de los
componentes donados previamente por ese donante.
Lookback no dirigido: Se trata generalmente de recomendaciones o alertas por parte de las autoridades sanitarias, u
otras organizaciones, del interés de llevar a cabo escrutinios de agentes infecciosos específicos a pacientes transfundidos, de forma global, durante un período de tiempo
específico en el que el riesgo de haber recibido algún componente sanguíneo infectado era significativo.
Código de ética para la donación y transfusión de sangre. Sociedad Internacional de Transfusión sanguínea
(ISBT). La ISBT, en su Asamblea General de Julio de 2000
estableció una serie reglas y principios éticos a observar en
el campo de la Medicina Transfusional. Se trata de un código sencillo pero claro, y desde luego que no olvida este
aspecto, y en su apartado 11 dice que “ los donantes y
receptores deben ser informados en caso de daño”.
Legislación Española y Europea. Nuestro marco de referencia son las diferentes normas españolas consecuencia de
la transposición de las Directivas Europeas conocidas por
todos. Concretamente, el Real Decreto 1088 de 2005, por el
que se establecen los requisitos técnicos y condiciones
mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios
de transfusión; y la Orden 322/2007 por la que se establecen los requisitos de trazabilidad y de notificación de reacciones y efectos adversos graves de la sangre y de los componentes sanguíneos.
Algunas enseñanzas de los programas
desarollados
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
El SIDA se describe en 1981 en la población homosexual y
en 1982 en la población hemofílica. En 1983-84 se confirma la transmisión transfusional y en 1984 se implantan los
primeros programas de Lookback en California. Se crearon
bases de donantes y receptores infectados afectados antes
del inicio de escrutinio de donaciones en Mayo de 1985. Se
llevaron a cabo diferentes tipos de lookback que siguen
aún siendo vigentes:
Lookback dirigido (Targeted): Al aparecer un caso en
paciente transfundido; al aparecer un donante positivo en
el escrutinio de la donación; o cuando un donante conocedor de su situación informa al centro para que tome las
medidas oportunas.
Lookback Universal: Se pone en marcha por los servicios
de Salud Pública al constatar la relativa ineficacia del
anterior. Estos servicios sugieren el control de todas las
personas transfundidas entre 1980 y 1985.. Las respues-
88
tas tampoco fueron todo lo exitosas que cabía esperar por
varias razones: Hasta un 12% de los pacientes transfundidos no eran conscientes de que lo habían sido, las campañas no eran de la intensidad suficiente, los llamamientos no eran realizados por organizaciones con la suficiente autoridad, las posibilidades de tratamiento eran escasas, dificultad de comprensión o colaboración por parte
de los médicos generalistas de los pacientes, dificultades
en los registros hospitalarios, etc. Con este tipo de lookback, como ejemplo, en Australia acudieron el 15% de los
receptores y contribuyó a la identificación del 10% de los
pacientes infectados por transfusión.
Lookback cruzado con Salud Pública: Uno de los problemas del lookback es que los donantes con donaciones
previas que se autoexcluyen porque saben que no deben
donar no informan generalmente al centro en el que han
realizado donaciones, y por tanto no pueden ser detectados. Una solución es cruzar los registros de donantes con
la información disponible en los registros de Salud
Pública. En estos casos deben resolverse previamente los
problemas derivados de la confidencialidad y custodia de
datos.
Limitaciones / aprendizajes de los programas de lookback en VIH
En el Lookback dirigido la mayor limitación puede ser no
poder identificar a todos los donantes positivos porque
dejan de donar por autoexclusión sin informar al centro
de las razones. Deben implantarse procedimientos más
activos de identificación para poder rastrear a los receptores de manera eficaz.
Donantes que dejan de donar por cualquier otro motivo y
descubren que son positivos después de la introducción
de la prueba y no informan porque creen que se han contaminado después de dejar de donar.
Registros informáticos inexistentes o mal mantenidos. La
disponibilidad de una buena seroteca de todas las donaciones ayuda mucho en los procesos de LB.
En el LB universal, las campañas de baja intensidad se
han demostrado de escaso rendimiento. Por otro lado, no
seguir adecuadamente los procedimientos por parte de los
médicos de familia también resta eficacia.
Los LB cruzados han sido de eficacia variable debido a los
diferentes grados de cooperación (muchas veces por razones legales) en los diferentes países.
Los LB siempre generan polémicas legales y éticas para
los servicios: A veces se ha pensado que no es necesario
informar por que no existían tratamientos (caso de Japón
con sus pacientes hemofílicos).Muchas veces existe una
indefinición legal sobre la responsabilidad de quien debe
suministrar la información ( hospital y médico prescriptor
a sus pacientes).
Discrepancias de servicios de transfusión y centros hospitalarios respecto a la conveniencia o no de informar por
razones de edad, pronóstico, etc. Esta situación puede
provocar que los centros elaboradores / suministradores
de componentes sanguíneos insistan en monitorizar acti-
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S6-2
vamente todas las notificaciones y sus resultados finales.
Frecuentemente aparecieron reticencias a su puesta en
marcha cuando se carecía de tratamientos eficaces. Cuando
surgieron posibilidades terapéuticas se aceleró la búsqueda
de recursos para llevar a cabo el LB.
Los datos generados por los programas de lookback son
excelentes herramientas de investigación
Virus de la hepatitis C (VHC)
El lookback del virus de la hepatitis C fue el centro de una
gran polémica durante prácticamente toda la década de
1990. Los procedimientos fueron diferentes fundamentalmente en razón de los diferentes tests disponibles con un
grado diferente de sensibilidad. En USA se procedió de la
siguiente manera:
1. Notificación individual mediante lookback dirigido a
receptores de componentes desde 1988 de donantes
positivos en pruebas de 2ª y 3ª generación.
2. Recomendación de análisis para VHC a todos los receptores de componentes hasta 1992 a través de anuncios
en servicios públicos o médicos de familia debido al alto
número de falsos positivos con los tests de 1ª generación.
Los condicionantes y conceptos más discutidos, influyentes y divulgados en aquella época fueron:
La baja probabilidad de que un receptor de transfusion
estuviera vivo, existiera trazabilidad y desease realizarse
pruebas.
La dificultades de localizar a receptores en sociedades con
mucho movimiento cuando no existían sistemas sanitarios públicos nacionales (en países que sí los tenían, como
Canadá y Dinamarca, sólo alrededor del 15% de los procedimientos de LB concluyeron evaluando a un receptor
vivo). Los beneficios del LB se hacían más evidentes una
vez que el paciente era evaluado ya que permitía detectar
como infectados a alrededor del 70% de los pacientes
estudiados.
Dificultad de concluir si esa identificación tenía efectos
positivos sobre la salud global de esos pacientes. La experiencia durante esa época sugería que menos del 1% de los
receptores implicados en estudios de LB de VHC se beneficiaban del tratamiento. La aparición de tratamientos más
eficaces con posterioridad, el mayor conocimiento de la
historia de la enfermedad y de los consejos de hábitos de
vida a suministrar pueden haber modificado este concepto.
“La notificación ha ayudado a mejorar las vidas de algunos
receptores. Sin embargo al analizar la eficacia del programa en su conjunto más que como decisión individual sobre
un paciente, se aprecian las limitaciones del programa en
relación a esa enfermedad. Teniendo en cuenta la edad
media de los receptores y la eficacia de los antivirales, la
proporción de pacientes que se han beneficiado del programa es inferior al 1%. La estimación del coste eficacia del
programa cae a niveles inferiores a los habitualmente estimados para iniciativas médicas o de salud pública. Por otro
lado, dado que las transmisiones secundarias parecen poco
probables en el caso de VHC, se añade otro aspecto a restar eficacia al programa” (Aubuchon)
“Los LB generales pueden tener un importante papel en la
salud pública ya que estos mensajes educativos ayudan a
detectar personas infectadas por otras vías y transmite la
idea de la importancia de la enfermedad, con lo que hay
más personas que quieren ser analizadas, y tratadas o
aconsejadas”.
Lookback. Aspectos eticos y legales
La realidad determinante es que sólo el 1-2% de los implicados en LB pudieron beneficiarse en USA del esfuerzo
del LB ( representando menos del 0.05% de los 4 millones
de americanos infectados). ¿ Existen otros procedimientos
más eficaces de beneficiar a más personas?
El esfuerzo y dinero empleado en estos programas no
debe retrasar la implantación de otros que pueden resultar más eficaces de forma global.
Algunas consideraciones médicas a la hora de decidir realizar un lookback: ¿Se ha confirmado el incremento de
riesgo que supone ese componente o donante?, ¿Se trata
de una afección médica importante?, ¿ Existe la posibilidad de que haya transmisiones secundarias?, ¿ Existe tratamiento precoz, presintomático?, ¿Hay posibilidad de
tomar medidas en más momentos?, ¿ Está equilibrado el
posible beneficio potencial con el daño potencial?, ¿
Están capacitados los sistemas de salud y transfusión para
manejar el programa?
Desarrollo de tecnologías de registro y documentación,
así como de almacenamiento de muestras de pacientes y
donantes para el análisis de agentes ahora desconocidos.
Cuando un programa de lookback afecta a cientos o miles
de receptores, deja de ser un aspecto de salud individual
para convertirse en un asunto de salud pública. Por lo
tanto, debe valorarse en la misma categoría que otros
programas de esta categoría.
Cuando se trata de gestionar una enfermedad infecciosa,
las autoridades deben priorizar su atención sobre el grupo
más grande de afectados. En USA, años después del lookback de VHC el 93% de las personas afectadas por otras
vías empezaban a ser objeto de búsqueda, educación y
tratamiento.
Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ)
No se dispone por el momento de pruebas de escrutinio.
Hasta la fecha se han detectado cuatro posibles caso de
transmisión sanguínea de vECJ en el Reino Unido, y todos
los receptores de componentes procedentes de donantes
diagnosticados de la enfermedad han sido notificados de
la situación..
Se ha calculado que el riesgo de transmisión a través de
donantes infectados por variante que donan dentro de los
40 meses del comienzo de su enfermedad es del 14%. Sin
embargo, existe una gran incertidumbre debido a los largos períodos de incubación, y a una posible segunda ola
en heterocigotos para el codon 129.
Algunas cuestiones legales referentes a los programas
de escrutinio y notificación de vECJ. Preocupa que la
puesta en marcha de una prueba para vECJ pueda originar una serie de causa de conflictos legales debido al
procedimiento en sí mismo, por cómo notificar a
donantes positivos o falsos positivos, cómo gestionar el
seguimiento de receptores de componentes donados
previamente, cómo elaborar el consentimiento informado de donantes y receptores, etc. Un elemento esencial
es que se disponga, o no, de pruebas de confirmación,
afectará directamente al establecimiento nuevos criterios de aceptación / exclusión y procedimientos de
seguimiento, control y consejo de afectados. Lo que
parece claro es que la inexistencia de tratamiento, o la
incertidumbre sobre el significado de la prueba no son
motivo para no informar. Otra materia de debate es
hasta donde llevar el lookback cuando se habla de riesgo teórico.
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
89
Índice
Miguel Angel Vesga
tados positivos?, ¿Cómo se determinan la sensibilidad y
especificidad de la prueba?, ¿Cuál es la prevalencia de
fondo en una población fuertemente expuesta como la británica?, ¿Qué información sobre la interpretación del resultado debe comunicarse a los donantes hallados positivos?,
¿Qué información sobre la interpretación del resultado
debe comunicarse a los donantes hallados negativos? Algunos aspectos éticos de un eventual programa de
escrutinio y notificación. Muy probablemente exista una
gran presión para introducir la prueba, incluso sin pruebas
de confirmación disponibles, cuando esté lista. Recientemente se realizó una encuesta entre donantes británicos.
Como conclusión, se originaron una serie de preguntas
interesantes, entre ellas: ¿Cómo se confirmarían los resul-
Referencias
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XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S6-3
Look-back en España. Fotografía a 2010
Look-back en España. Fotografía a 2010
S6-3
María Isabel González Fraile.
Grupo de serología de la SETS. Centro de Hemoterapia y Hemodonación de Castilla y León.
Fundamentos
La adecuada selección de los donantes de sangre, la puesta en
marcha de pruebas de detección sensibles en el cribado de las
donaciones de sangre y la utilización de procedimientos de
inactivación de patógenos en los hemoderivados, pueden eliminar o reducir el riesgo de transmisión de patógenos por
transfusión. La legislación española establece la obligatoriedad de determinación de serología de virus de Hepatitis C,
VIH, Hepatitis B y Sífilis, así como la determinación de NAT
de VHC, aunque la mayoría de los Centros de Transfusión (CT)
en España han incorporado la determinación de NAT de VIH
y VHB. A esto hay que añadir la necesidad de realizar serología de Chagas y Paludismo en los donantes procedentes de
áreas endémicas (Real Decreto 1088/2005).
La legislación establece también la obligatoriedad de, en
caso de que un donante seroconvierta, localizar los productos
de donaciones previas de dicho donante y estudiar a los receptores de dichos productos, lo que comúnmente denominamos
look back (Anexo IV, Real Decreto 1088/2005: “Investigación
retrospectiva: Cuando una muestra resulte repetidamente reactiva en las pruebas de cribado o las pruebas de confirmación
sean positivas o no concluyentes: C.1. Se informará lo antes
posible a los centros a los que se haya remitido los componentes de las donaciones anteriores del mismo donante, para la
retirada precautoria de los componentes no utilizados. C.2.
Asimismo, se informará lo antes posible al centro de tratamiento del plasma sobre donaciones anteriores del mismo donante
para la adopción de las medidas precautorias oportunas”).
Una duda importante que se plantea es en qué momento
del estudio del donante hacer el look back: ¿ante un repetidamente reactivo? o ¿ante un reactivo confirmado? El Real
Decreto 1088/2005, en su anexo IV, actualiza el algoritmo de
serología, introduciendo algunas modificaciones, respecto a la
legislación anterior (“Algoritmos destinados a estandarizar la
interpretación de resultados y dirigidos a garantizar que: 1.
Únicamente sean aceptadas donaciones con resultados inequívocamente negativos. 2. En los casos en que los resultados iniciales no sean negativos, se repita la prueba por duplicado con
la misma muestra (o procedente de la misma donación). 3.
Mediante la toma de una segunda muestra, se realicen las
pruebas básicas y de confirmación, y se acepte al donante sólo
si todos los resultados son negativos. En el caso de que el
resultado sea positivo, se informe y se excluya al donante y, en
el caso de que los resultados no sean concluyentes, y por tanto
el resultado sea indeterminado, se informe y excluya al donante de forma temporal”). Sin embargo la mayor parte de los CT
están siguiendo la normativa anterior (Orden de 2 de julio de
1999) equivalente a las normas del Consejo de Europa, pues
consideran que actuar en base a los nuevos criterios supone
alarmar en exceso al donante y al receptor, ya que la nueva
legislación obliga a realizar look back a receptores de componentes sanguíneos no infectantes.
una encuesta que se distribuyó a todos los CT de España. La
encuesta se centra sobre las siguientes situaciones:
1. Qué hacer en aquellas ETT de cribado no obligatorio en
donantes de sangre y de transmisión por transfusión no
demostrada del todo. Nos interesaba especialmente el caso
de la Hepatitis B Oculta (OBI).
2. ¿Se debe reanalizar la muestra de la plasmoteca o es mejor
reservarla por si hay requerimientos judiciales?
3. Cuál es la actitud en los casos de look back inmunohematologícos, en aquellos CT que han incorporado en rutina la
determinación de grupo o fenotipo mediante métodos
moleculares.
Resultados
Hasta el momento han respondido a la encuesta 18 CT. La
actitud ante los periodos ventana de VHC, VIH y VHB es similar en la mayoría de los CT: todos ellos realizan look back de
las donaciones previas del donante, pero la diferencia está en
el periodo de donaciones sobre el que realizan look back
(Figuras 1, 2 y 3).
Con la incorporación de NAT de VHB ha aparecido en
donantes de sangre una entidad potencialmente transmisible
por transfusión: OBI (hepatitis B oculta) definida como la
detección de DNA de VHB en ausencia de HBs Ag acompañaFigura 1. Look back en España en períodos ventana de VHC
Figura 2. Look back en España en períodos ventana de VIC
Objetivos
Para intentar dar respuesta a estas cuestiones y saber cual es
situación respecto a look back en los CT en España se diseñó
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
91
Índice
María Isabel González Fraile
da o no de anticuerpos anti HBs o anti HBc, todo ello fuera
del periodo ventana. La actitud de look back cambia en esta
entidad: sólo 10 CT lo realizan de donaciones previas, y en
periodos de tiempo variables.
Figura 3. Look back en España en períodos ventana de VHB
Figura 4. Look back en España en casos de OBI
En las seroconversiones de sífilis la situación también es
diferente: 4 CT no realizan look back y 11 CT lo realizan a un
número de donaciones previas variable (Figura 4).
Si analizamos la situación para el Chagas y el Paludismo,
sólo se realiza look back en 7 y en 11 CT, respectivamente. En
los restantes CT o bien no se realiza la técnica o bien no ha
habido casos, aunque si existe intención de realizar Look
back. (Figuras 6 y7).
En general, la muestra de plasmoteca que se archiva es
escasa, dado el volumen de donantes que se procesan a diario en un CT y la escased de espacio para archivo, por tanto,
si se utiliza para realizar una determinación se consume en
su totalidad la mayoría de las veces, por lo que la mayoría de
los CT no la usan. En cuanto al uso de la plasmoteca sólo 4
CT hacen uso de ella para repetir el estudio. 2 CT hacen uso
en casos puntuales como OBI o Chagas. El resto obtienen
nueva muestra del donante.
En muchos CT se ha incorporado la determinación de
grupo ABO, D débil o fenotipo eritrocitario mediante métodos geonómicos, fundamentalmente en forma de biochips. En
estos casos nos planteamos cuál es la actitud actual: hacer
look back en caso de que haya un cambio de grupo fenotipo
o Du o no hacerlo. La encuesta mostró que en 4 de ellos no
se realiza look back de las donaciones anteriores y en 5 si se
realiza, pero sólo para los cambios de grupo ABO y/o Du, no
en los de fenotipo.
Conclusiones
Respecto a los periodos ventana de VHC, VIH y VHB,
Chagas y Paludismo todos los CT realizan look back, pero
sería conveniente establecer unas pautas de actuación, referidas al periodo de tiempo previo o donaciones previas
sobre el que realizarlo, ya que las formas de actuación son
muy diversas. Además existen discrepancias de actuación
en cuanto al momento de realizar el look back en función
de los resultados del escrutinio y la confirmación, pues la
inmensa mayoría de los CT no están siguiendo las pautas
de la legislación vigente. En cuanto al OBI, consideramos
que sería importante llevar a cabo estudios de look back,
que servirían para clarificar el grado de infectividad de esta
entidad en donantes de sangre.
La mayor parte de los CT consideran que no se debe utilizar la muestra de plasmoteca, salvo que sea imprescindible
por cuestiones judiciales.
La introducción de métodos genéticos par el estudio inmunohematológico plantea la duda de si es necesario o no realizar look back en estos casos. En nuestra encuesta las opiniones están divididas y sería un aspecto a discutir para
establecer una pauta común de actuación. Figura 5. Look back en España en casos de Sífilis
Figura 6. Look back en España en casos de Chagas
92
Figura 7. Look back en España en casos de Paludismo
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S7
Terapia celular. Introduccion
Terapia celular
Introducción
S7
Consuelo del Cañizo.
Hospital Universitario de Salamanca.
En los últimos años se han abierto grandes expectativas con
la utilización de células “madre” para el tratamiento de diferentes enfermedades. Existen diferentes fuentes de las que
se pueden obtener, siendo una de las mas atractivas la MO
de la que, además de las células madre hematopoyéticas
pueden obtenerse las células madre mesenquimales
Los estudios de Friedestein et al sirvieron para la identificación de esta población celular por su capacidad para
formar colonias de aspecto fibroblástico in vitro además de
cuantificar su presencia entre las células mononucleadas
(CMN) de la MO (1 por cada 104-105 CMN). Además demostraron su capacidad de diferenciación hacia otros tipos
celulares y para generar el microambiente medular.
Una de las formas de identificación de las CSM es su
capacidad para diferenciarse “in Vitro” hacia hueso, grasa
y cartílago. Además, se ha sugerido que las CSM pueden
diferenciarse hacia otros tejidos como tenocitos, miocitos
esqueléticos, células del mesodermo, del ectodermo y del
endodermo lo que las hace muy atractivas para programas
de terapia celular regenerativa.
La posibilidad de obtener CSM de distintas especies y
localizaciones ha sido objeto de gran interés. Como es
esperable por su fácil accesibilidad, la fuente mejor estudiada es la médula ósea, aun sabiendo que su presencia en
dicho tejido representa solamente 0,01-0,0001% de las
células nucleadas de una medula ósea humana pero pueden
expandirse con facilidad. Hay autores que proponen otros
tipos de fuentes tan variadas como pueden ser la grasa,
folículos pilosos, tejido del cuero cabelludo, ligamentos
periodontales y tejidos prenatales como la placenta97,
medula ósea fetal, sangre, pulmón, hígado o bazo.
Como hemos comentado previamente, el estudio de las
MSC ha permitido poner en evidencia su capacidad de diferenciarse hacia distintos tejidos, -su multipotencialidad.
Otra de sus características interesantes para su uso es su
capacidad inmunomoduladora, lo que hace de ellas una
fuente celular muy atractiva en modelos de medicina regenerativa y trastornos inmunes entre ellos una de las complicaciones mas frecuentes y graves del trasplante alogénico, la Enfermedad injerto contra huésped.
En el simposium que modero tenemos la gran suerte de
contar con tres personas que en nuestro país tienen gran
experiencia en terapia celular. El Dr José María Moraleda
nos hablará de uno de los grandes retos actuales, el tratamiento con células de las enfermedades neurodegenerativas. Otro de los campos sobre los que ha habido mayor
debate en los últimos años ha sido el tratamiento de la
Diabetes y de este tema nos hablará el Dr. Miguel Barajas,
con amplio conocimiento en este campo y finalmente el Dr
Pérez-Simon nos presentará los resultados del uso de células mesenquimales en el tratamiento de la enfermedad
injerto contra huésped.
Estoy segura que todos nosotros vamos a disfrutar con
sus presentaciones y nos pondremos al día sobre algunos
de los aspectos de un tema tan actual como es la Terapia
Celular. Referencias
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Optimization of smesenchymal stem cells expansion procedures by
modification of separation and culture conditions. Exp Hematol 2008;
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XXI Congreso Nacional de la SETS
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95
Índice
Miguel Ángel Barajas
S7-1
Utilización de Células Madre Mesenquimales en
el tratamiento de la diabetes
Dr. Miguel Ángel Barajas y Dr. Felipe Prósper.
Clínica Universitaria de Navarra.
Introducción
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia, con una
incidencia que oscila entre 0,1 (China) y 64 (Finlandia)
individuos afectados por cada 100.000 habitantes y año.
En los países en los que se han realizado estudios, se ha
demostrado que esta incidencia está en aumento [1]. En
España, de acuerdo con la mayoría de los estudios, su
incidencia se sitúa entre 9,5 y 16,4/100.000 habitantes y
año [2-4].
En la DM1 el déficit de células beta asume un papel
primordial. La pérdida progresiva de la masa de células
beta causante de la enfermedad tiene su origen principalmente en una agresión autoinmune[5]. Por esta
razón, para el desarrollo de un tratamiento efectivo
para esta enfermedad, es fundamental el control de la
autoinmunidad. Sin embargo, la inaccesibilidad del tejido pancreático en pacientes con DM1, junto con el
hecho de que sólo se pueda medir respuestas funcionales y no masa de células β y la inexistencia de marcadores de autoinmunidad fiables para estudiar el proceso autoinmune, hace que los estudios basados en modelos animales constituyan el único medio de poder abordar cuestiones tales como el daño inmunológico al que
están sometidas las células beta, así como su dinámica
de regeneración.
El ratón NOD (del inglés, “Non-Obese Diabetic mice”)
representa un experimento de la naturaleza, donde una
cadena de defectos múltiples en las redes de protección
permite el desarrollo de múltiples enfermedades autoinmunes de manera espontánea. Desde su desarrollo, hace
más de 20 años, esta cepa ha permitido el estudio de los
complejos procesos involucrados en enfermedades
autoinmunes. Por esta razón, el ratón NOD constituye un
modelo extremadamente útil e importante en DM1. Se
cree que este modelo animal es el que mejor refleja los
mecanismos de patogénesis en el humano. En el ratón,
tal como en el humano, el proceso autoinmune es crónico. La incidencia de diabetes desarrollada espontáneamente en los ratones NOD es de 60 a 80% en las hembras y de 20 a 30% en los machos[6].
Las células madre mesenquimales (MSC, del inglés
“Mesenquimal Stem Cells”) son células estromales multipotentes que han sido identificadas en prácticamente
todos los tejidos adultos[7]. El principal criterio utilizado
para caracterizar e identificar estas células es su capacidad para autorenovarse dando lugar a tejidos de origen
mesodérmico, en combinación con la ausencia de marcadores hematopoyéticos. Debido a la gran plasticidad
que presentan, se han realizado diversos estudios centrados en el uso de estas células en estrategias de terapia celular regenerativa, cuyo objetivo último es la sustitución de tejidos dañados[8].
Los efectos inmunomoduladores de las MSC han
sido demostrados tanto in vitro como in vivo. In vitro,
96
estas células son capaces de suprimir la función de
células de diferentes linajes del sistema inmunitario,
incluyendo células T, dendríticas, NK y B [9]. In vivo,
el efecto inmunomodulador de las MSC ha sido también puesto de manifiesto [10]. Estudios recientes, tanto
experimentales como clínicos, sugieren que las MSC
ejercen un efecto protector en enfermedades, tales
como la enfermedad injerto-contra-huésped, gracias al
papel que juegan como soporte del injerto hematopoyético [11]. Además, hay un interés creciente en la aplicación de las MSC, no sólo por sus propiedades inmunomoduladoras [12], sino también debido al potencial
de diferenciación que presentan, siendo capaces de dar
lugar a distintos tipos celulares. En este sentido, diferentes estudios han sugerido que las MSC podrían
jugar un papel determinante en los procesos de regeneración que tienen lugar en las células β presentes en
animales de experimentación con diabetes mellitus
[8,13] . Por esta razón, el uso de estas células en el tratamiento de la diabetes de causa autoinmune se presenta como una estrategia terapéutica sumamente
atractiva.
Objetivos
El objetivo de este trabajo es estudiar la capacidad de las
MSC derivadas de la médula ósea (MO) para prevenir o
retrasar el desarrollo de DM1 en el modelo de ratón
NOD, para lo cual pretendemos:
1. Aislar, expandir y caracterizar MSC derivadas de la
MO de ratones NOD (MSC-NOD) y C57Bl/6 (MSCC57Bl/6-eGFP).
2. Demostrar el potencial inmunomodulador de las MSC
in vitro.
3. Demostrar el eventual efecto preventivo de las MSC
en el modelo in vivo de DM autoinmune que se genera en el ratón NOD.
Resultados
El tratamiento de ratones NOD hembra con MSC
aumentó el porcentaje de ratones libres de enfermedad
en los grupos MSC-NOD (46,7% de supervivencia) y
MSC-C57Bl/6-eGFP (35,7% de supervivencia) en comparación con el grupo control (20% de supervivencia).
El grado de insulitis medido en los ratones tratados con
MSC fue significativamente inferior respecto al grupo
control.
Mediante técnicas de PCR e inmunohistoquímica se
detectó la presencia de células GFP+ en el páncreas de
los ratones tratados con MSC-C57BI/6-eGFP, incluso en
aquellos ratones que sobrevivieron hasta el final del
estudio (40 semanas de edad).
Conclusiones
El tratamiento con MSC previene el desarrollo de DMA
en el modelo del ratón NOD.
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Simposio
S7-1
La aparición de la DMA en los ratones NOD tratados
con MSC se produce de forma más tardía en comparación con los ratones del grupo control.
Los ratones NOD tratados con MSC-C57Bl/6-eGFP o
MSC-NOD muestran un menor grado de insulitis en
Utilización de Células Madre Mesenquimales en el tratamiento de la diabetes
comparación con aquellos ratones que solo recibieron
suero fisiológico.
Las células GFP+ se movilizan y permanecen en el
páncreas de ratones tratados con MSC-C57Bl/6-eGFP
hasta 30 semanas después del tratamiento. Referencias
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Jose María Moraleda
S7-2
Terapia celular en enfermedades
neurodegenerativas
Jose María Moraleda1, Miguel Blanquer1, Joaquín Gomez Espuch1, Miguel Angel Pérez
Espejo1, Luis Meseguer1, Francisca Iniesta1, Ana García Hernández1, Xavier Férez1,
Consuelo Funes1, Carmen García Insausti1, Salvador Martínez2.
1
Servicio de Hematología. Unidad de Trasplante y Terapia celular. Hospital Universitario Virgen de la
Arrixaca. Facultad de Medicina. Murcia.
1 Instituto de Neurociencias. Universidad Miguel Hernandez. Alicante.
Fundamentos de la terapia con células madre
en enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas (END) son un grupo
heterogéneo de enfermedades con diferente etiopatogenia,
clínica, y alteraciones anatomo-patológicas, pero con una
característica común que es la pérdida de neuronas o células gliales. Por tanto, resulta lógico plantear un tratamiento basado en la sustitución de las células dañadas por otras
sanas, o terapia celular (1, 2, 3). Las células Madre (CM) son
células indiferenciadas que se caracterizan por su capacidad de autorenovación y diferenciación en estirpes celulares maduras. Las CM embrionarias proceden de la masa
celular interna del blastocisto y pueden diferenciarse en
células del ectodermo, mesodermo y endodermo. Las CM
somáticas o del adulto tienen su capacidad de diferenciación restringida a las células de la capa embrionaria de la
que proceden y son responsables de la reparación de ese
tejido a lo largo de toda la vida, por lo que se han denominado unidades de generación tisular (4,5). Recientemente se
han localizado células madre del sistema nervioso central
(SNC), con capacidad de regenerarse y responder a la injuria tisular, aunque su eficacia en el ser humano adulto es
muy escasa(6). Bajo el punto de vista terapéutico podría
plantearse incrementar el número y función de las CM neurales endógenas o, alternativamente, trasplantar células
con capacidad regenerativa en el SNC enfermo (6, 7,8). Aún
no se conoce qué tipo de CM es la más adecuada para la
terapia regenerativa mediada por células en las END pero
es probable que varíe en función de la enfermedad, o que
sean necesarias estrategias combinadas (8,9). En modelos
animales de enfermedad de Parkinson, Alzheimer y de
daño de médula espinal se han empleado con frecuencia
progenitores neurales derivados de CM embrionarias en
cultivo o procedentes de cerebros fetales o neonatales(1, 2,
3, 6, 8, 10,11). Estos experimentos demostraron que las células trasplantadas eran capaces de diferenciarse en neuronas, astrocitos u oligodendrocitos integrándose adecuadamente en los circuitos neurales, pero la supervivencia de
las células y la reparación funcional fue insuficiente en
muchos casos. Pese a sus teóricas ventajas, la limitada disponibilidad de donantes, los problemas éticos, y el rechazo
inmunológico son graves inconvenientes de estas fuentes
celulares para uso clínico. En el caso de las CM embrionarias, es además obligado mantener un estricto control de su
eventual inestabilidad genética y epigenética asi como de
su potencial proliferativo y de generar teratomas (12). Las
CM del adulto, particularmente las derivadas de la médula
ósea (MO), no presentan problemas éticos, son fácilmente
accesibles, son seguras y su uso autólogo no genera rechazo (5, 13). Es conocido que en la médula ósea coexisten un
98
grupo heterogéneo de CM con diversas potencialidades de
autorenovación y especificación incluyendo CM hematopoyéticas, mesenquimales y MAPC, y que podría ser un
lugar de almacenamiento para otras células circulantes con
capacidad multipotente (4, 5, 13, 14). Los datos disponibles,
algunos generados por nuestro grupo, indican que las CM
de la MO son capaces de sobrevivir en el SNC de modelos
murinos, de emigrar hacia la zona lesionada y, en algunos
casos, de adquirir morfología y marcadores neurales (15, 16,
17). Aunque la especificidad de estos hallazgos ha sido discutida (18), existen numerosos trabajos que demuestran el
beneficio funcional del trasplante de estas células en diferentes modelos de enfermedades neurodegenerativas,
isquémicas y de lesión medular espinal (8, 9, 13, 19, 20, 21). Su
mecanismo de acción está por aclarar pero se han invocado fenómenos de reprogramación de genes y plasticidad
celular, inducidos por complejas señales del micromedioambiente neural dañado (4, 13, 14, 22). Con todo, datos
más recientes orientan a que las CM de la MO implantadas,
más que un efecto de regeneración directo, proporcionan
factores tróficos que protegen a las células neurales dañadas disminuyendo su apoptosis y estimulando la proliferación de los progenitores endógenos (2, 8, 9, 13). También se
ha demostrado que las CM del estroma medular tienen una
potente actividad inmunoreguladora, angiogénica y antiinflamatoria, que favorece la homeostasis del micromedioambiente del SNC con efectos positivos y sinérgicos
para la reparación del daño celular (23).
Terapia celular en Esclerosis Lateral
Amiotrófica (ELA)
La Esclerosis Lateral Amiotrófica es una enfermedad que se
caracteriza por pérdida de motoneuronas. Como consecuencia los pacientes sufren una parálisis progresiva, hasta
la inevitable parada respiratoria en menos de 5 años tras el
diagnóstico. Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz, por lo que urge desarrollar terapias que modifiquen la
evolución de la enfermedad y mejoren las expectativas de
vida de los pacientes.
Nuestro grupo ha desarrollado una línea experimental
cuyo objetivo es establecer los fundamentos científicos del
uso de células madre derivadas de la médula ósea, como
terapia celular en pacientes con ELA. Para ello se realizaron trasplantes de CM de MO en ratones mdf (muscle deficient mice), un modelo experimental de ELA. Este animal
posee una mutación espontánea en el cromosoma 19 que
determina alteraciones clínico-patológicas muy similares a
la ELA esporádica, con degeneración de las motoneuronas
y astrogliosis que producen parálisis progresiva y atrofia de
la parte trasera del cuerpo (24). Se implantaron CM de MO
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Simposio
S7-2
en la médula espinal de ratones sintomáticos y posteriormente se les realizaron test de comportamiento, electromiografía, y análisis histológico e inmunohistoquímico
post-mortem. Con respecto a los controles, los ratones trasplantados demostraron una mejoría de la función motora
que se acompañó de un incremento significativo en la
supervivencia de las motoneuronas en la médula espinal. El
examen histológico e inmunohistoquímico reveló que las
células madre implantadas sobrevivían en la médula espinal, y que se disponían alrededor de las motoneuronas
aportando factores neurotróficos. Un análisis molecular
paralelo aportó evidencias de que el efecto favorable podría
estar mediado por el factor GDNF (20, 21). Con esta evidencia preclínica elaboramos un ensayo clínico fase I/II para
investigar la factibilidad, seguridad, y eventual eficacia de
la infusión de CM autólogas de médula ósea en pacientes
con ELA. El ensayo fue aprobado por la Agencia Española
del Medicamento (nº de EudraCT 2006-00309612), y registrado en www.clinicaltrials.gov. Para respetar el principio
de seguridad, se diseñaron unos criterios de inclusión muy
estrictos (ELA con diagnóstico definido, de inicio medular,
CVF>50% y tiempo de desaturación de oxígeno por debajo del 90% inferior al 2% del tiempo de sueño), sobre todo
bajo el punto de vista respiratorio, ya que la infusión de
células madre en la médula espinal requiere la realización
de una doble laminectomía a nivel T3 y T4 y largo tiempo
de anestesia. La inclusión se limitó a 11 pacientes y la valoración final se realizará a los 12 meses del trasplante. Se
escogieron como variables principales del estudio la evaluación de eventos adversos según la OMS, la capacidad
vital forzada y la puntuación obtenida en la escala ALSFRS y otras escalas neurológicas (MRC, Norris). Además se
recogieron cada tres meses, datos biológicos, radiológicos
(RMN), neurofisiológicos, psicológicos y de calidad de vida,
por un equipo multidisciplinar en dos hospitales diferentes.
Los resultados preliminares del ensayo con una mediana de
seguimiento superior a los 6 meses ya se han reportado y
sugieren que el procedimiento de implante intraespinal de
CM de médula ósea es factible y seguro (25, 26, 27). No se han
observado efectos adversos graves imputables a la intervención a corto ni largo plazo y las resonancias magnéticas seriadas no mostraron daño medular permanente ni
señal de tumoraciones secundarias. La falta de un grupo
control aleatorizado y el escaso número de pacientes impiden sacar conclusiones con respecto a la eficacia, pero en
algunos casos se ha observado una estabilización de la CVF
y una ralentización del declive funcional (27).
Terapia celular en enfermedades neurodegenerativas
mulada indica que es muy probable que cada END requiera una terapia individualiza en base a su particular etiopatogenia (1, 8, 28). En enfermedades como la ELA, la terapia
con CM puede utilizarse para proporcionar células de
soporte que actúen como bombas liberadoras de factores
tróficos. Las nuevas tecnologías nos permitirán modificar
genéticamente las células implantadas para dirigirlas a las
zonas de interés y controlar la cantidad y el tipo de moléculas tróficas necesarias para favorecer la neuroprotección
y neuroreparación (2, 7, 8, 9, 28). En otras patologías como en
el Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, quizás sea más
operativo implantar CM ya diferenciadas hacia un fenotipo
neural que libere el neurotransmisor específico colinérgico
o dopaminérgico deficitario (3, 11, 12).
La reciente generación de células pluripotentes inducidas (iPSCs) a partir de células somáticas adultas a las que
se les introdujo genes relacionados con la embriogénesis,
supone un avance de grandes dimensiones, tanto para la
investigación de los mecanismos de la enfermedad como
para su potencial utilización en terapia celular (29). Las
iPSCs ya ha demostrado su eficacia en reparar enfermedades monogénicas en modelos animales y, a diferencia de
las células embrionarias, presentan menos problemas éticos
y de rechazo inmune (12, 28, 30). Otros aspectos innovadores
incluyen los métodos y vías de liberación de las CM.
Actualmente se emplea la craneotomía y otras cirugías
invasivas para cruzar la barrera hemato-encefálica, pero se
están explorando técnicas basadas en la ultrasonografía y
nuevos biomateriales que permiten incrementar la permeabilidad de esta barrera de manera reversible en una zona
concreta. La investigación de nuevas rutas migratorias
como la intranasal o el estudio de métodos no invasivos
para estimular las CM endógenas del SNC son de gran interés (8; 9, 28, 30, 31).
Conclusiones
Las END son un conjunto de enfermedades de alta prevalencia y elevada morbi-mortalidad para las que actualmente no se dispone de tratamientos eficaces. La terapia celular es una nueva estrategia que puede modificar favorablemente el curso de estas devastadoras enfermedades y en
consecuencia ha generado grandes expectativas. Sin
embargo, para que estas perspectivas se hagan realidad, es
necesario que continúen las investigaciones preclínicas,
para conocer los mecanismos básicos de acción de la terapia mediada por células, y que se realicen los ensayos clínicos apropiados de seguridad y eficacia según estándares
internacionalmente aceptados (32).
Desafíos y oportunidades para la terapia celular
en enfermedades neurodegenerativas
Agradecimientos
Aunque la idea de la reposición celular parece simple y
lógica, su traducción en una verdadera reparación funcional del cerebro, dada la complejidad de los circuitos neuronales, no está exenta de dificultades. La experiencia acu-
Este trabajo ha sido financiado en parte por el ISCIII (FIS
PI071130, EC07/90762, RETICS RD/0010/2012, INT09/259)
la DGTATX (TRA-137), la Fundación Diógenes y la
Fundación Séneca (08859/PI/08). Referencias
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Jose María Moraleda
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Simposio
S7-3
Efecto inmunomodulador de las células Stem Mesenquimales
Efecto inmunomodulador de las células Stem
Mesenquimales
S7-3
Carmen Herrero, José A Pérez-Simón. Servicio de Hematología.
Hospital Clínico Universitario de Salamanca.
Resumen
Las Células Stem Mesenquimales son las células progenitoras del estroma medular, capaces por tanto de reconstituir
el micro-medioambiente medular y promover el injerto de
células madre hematopoyéticas. Constitutivamente expresan niveles bajos de moléculas de MHC-I y no expresan
moléculas co-estimuladoras como CD80, CD86 o CD40, por
lo que les confiere una baja inmunogenicidad. Además, son
capaces de inhibir la activación y proliferación de linfocitos T y B, y también pueden afectar la maduración de las
células dendríticas. Merced a estas propiedades, las CSMs
se utilizan en la clínica en medicina regenerativa y en el
tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped. Las
CSMs de los pacientes diagnosticados de Síndromes
Mielodisplásico o Mieloma Múltiple, podrían desempeñar
un papel en la fisiopatología de la enfermedad. Por último,
en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune, las
CSMs tienen una capacidad proliferativa reducida y un
menor efecto inhibitorio sobre la proliferación de células T
en comparación con las CSMs de donantes sanos.
Introducción
En 1968, Friedenstein y col. fueron los primeros en aislar
de médula ósea (MO), células clonogénicas de aspecto
fibroblástico que denominaron como Unidades Fibroblásticas Formadoras de Colonias (CFU-Fs). Estas células
mostraron capacidad de auto-renovación y diferenciación
a células de estirpe mesodermal, como adipocitos, condrocitos, osteoclastos y células del tejido conectivo. Recientemente algunos estudios han confirmado que son capaces
de diferenciarse incluso a otros linajes no mesodérmicos
como ectodérmico (células epiteliales y de la neuroglía) y
endodérmico (células pulmonares, musculares, etc.)(1). En
2006, la Sociedad Internacional de Terapia Celular define
como CSMs aquella población(2):
capaz de adherirse al plástico,
capaz de diferenciarse al menos a hueso, cartílago y tejido adiposo,
y con el siguiente fenotipo: CD90+,CD73+,CD105+,
CD34-,CD45-,CD14-,CD19-,HLA-DR-, CD11b- y CD79-.
Nicho hematopoyético y CSMs
Diversos estudios, tanto modelos animales como ensayos
clínicos, muestran la capacidad de las CSMs para mantener
e incluso reconstituir la funcionalidad del microambiente
hematopoyético promoviendo además el injerto de células
progenitoras hematopoyéticas (CPHs). La proliferación y
diferenciación de las CPHs están reguladas a través de
diversas vías de señalización (Notch, Tie-2, Wnt, etc.) que
se activan tras el contacto directo con las células del estroma y también mediante la secreción de citocinas(1;3).
la ausencia de moléculas co-estimuladoras como CD80,
CD86 o CD40. Numerosos estudios muestran que no inducen proliferación de linfocitos alogénicos o xenogénicos.
Sin embargo, algunos autores han descrito que, bajo determinadas condiciones, las CSMs pueden funcionar como
células presentadoras de antígeno (APCs), y activar así la
respuesta inmune4.
Efecto de las CSMs sobre los linfocitos T.
Las CSMs pueden inhibir la respuesta alogénica, así como
la proliferación de linfocitos T estimulados en cultivo
mixto e inhiben la producción de IFN-γ aumentando la de
interleucina-4 (IL-4), provocando un cambio en la respuesta inmune de un estado pro-inflamatorios (IFN-γ) a un
estado anti-inflamatorios (IL-4)(1). De igual modo, nuestro
grupo ha podido comprobar que las CSMs reducen tanto la
activación como la proliferación de linfocitos T inducidos
por distintos estimuladores como la fitohemaglutinina o los
anticuerpos CD3 y CD28(5).
En cuanto a las vías de señalización involucradas en la
parada del ciclo celular de los linfocitos T, Glennie y col.
comprueban que las CSMs inhiben la expresión de ciclina
D2 y estimulan la de p27kip1 en las células T(6).
Todos estos efectos se producen tanto por contacto
directo como a través de la producción de factores solubles
como óxido nítrico y indolamina 2, 3,-oxigenasa (OID),
TGF β1, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) prostaglandina E2 (PGE2), IL-10, hemo oxigenasa-1 (HO1), IL-6 y
HLA-G5(1).
Efecto de las CSMs sobre los linfocitos B.
En cuanto al efecto de las MSC en la función de linfocitos
B, diversos estudios reflejan que las CSMs inhiben la proliferación de los linfocitos B, parando su ciclo celular en
fase G0/G1, y disminuyendo de este modo la producción de
inmunoglobulinas(7).
En nuestra experiencia las CSMs promueven la supervivencia de los linfocitos B e inhiben su diferenciación
hacia célula plasmática, aunque este efecto depende de las
condiciones de cultivo(5).
Al igual que en los linfocitos T, tanto el contacto directo como algunos de los factores solubles secretados por las
CSMs (IDO), son responsables de dichos efectos(7).
Efecto de las CSMs sobre las células dendríticas.
Las CSMs interfieren en la diferenciación, maduración y
función de las células dendríticas lo que es debido a la
secreción de factores como IL-6, M-CSF y PGE2 por las
CSMs. Ramasamy y col. han descrito que las CSMs son
capaces de bloquear el ciclo celular de las células dendríticas en fase G1/G0(1).
Efecto inmunomodulador de las CSMs:
Aplicaciones clínicas
Las CSMs humanas se caracterizan por una baja expresión
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I y
Uso de MSC en el contexto clínico
La escasa inmunogenicidad y la capacidad inmunomodula-
XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
101
Índice
Carmen Herrero
dora de las CSMs, hacen de estas células una prometedora
herramienta clínica en el tratamiento de enfermedades de
base autoinmunitaria o, en el tratamiento de la enfermedad
injerto contra huésped (EICH).
En 2005, Lazaro y col. comprobaron que las CSMs, además de acelerar el injerto hematopoyético, disminuían la
incidencia de la EICH(3).
Le Blanc K y col. describen por primera vez el uso de
CSMs en el tratamiento de la EICH en paciente con EICH
aguda grado IV con afectación intestinal y hepática(3).
Estos mismos autores describen posteriormente la eficacia
de las CSMs en una serie de 8 pacientes con EICH(3). Estos
estudios han cristalizado en un ensayo clínico desarrollado
en Europa, en una serie de 55 pacientes con EICH aguda
resistente a varias líneas de tratamiento. Treinta pacientes
lograron una respuesta completa y 9 una mejoría clínica
significativa tras infusión de CSMs(3).
En base a este efecto inmunosupresor, se desconoce si
las CSMs pueden incrementar el riesgo de recaída postrasplante. Un ensayo prospectivo randomizado alerta precisamente de este riesgo en unas serie de pacientes que recibieron trasplante de donante emparentado HLA idéntico(3).
Papel de las CSMs en la fisiopatología de neoplasias hematopoyéticas y trastornos autoinmunes
En un estudio llevado a cabo por nuestro grupo, pudimos
caracterizar CSMs de MO de 33 pacientes con Síndrome
Mielodisplásico (SMD). Su cinética de crecimiento mostró
un potencial de expansión. Además, en las CSMs de 13
pacientes se observaron anomalía cariotípicas que afectaban a las regiones 19p13.3, 11q13.1 y 20q13.33(8).
En una serie de pacientes con Mieloma Múltiple
(MM), mediante hibridación genómica comparada (CGHarrays), comprobamos también la existencia de ganancias y pérdidas cromosómicas no recurrentes (> 1 MB de
tamaño)(9).
En lo que respecta a la participación de las MSC en el
desarrollo de enfermedades autoinmunes, hemos analizado
MSC de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune
(PTI). La expansión de estas CSMs fue lenta, mostrando una
morfología atípica y un periodo de diferenciación más
lento. Además, mostraron un escaso efecto inhibitorio
sobre la proliferación de células T en comparación con las
CSMs de donantes sanos. Este defecto se asocia con una
alteración en la expresión de genes implicados en el control del ciclo celular(10).
Conclusión
En conclusión, las CSMs tienen un efecto inmunomodulador que actualmente está siendo utilizado en el contexto
clínico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y
de EICH. Además, las CSM de pacientes con hemopatías y
con trastornos de base autoinmune presentan anomalías
genéticas y funcionales que sugieren que las CSM podrían
desempeñar un papel en su fisiopatología. Referencias
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XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
Índice
Simposio
S8
Inmunomodulación y transfusion. Introducción
Inmunomodulación y transfusion
Introducción
S8
Isabel Sanjuán.
Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda. Madrid.
La actividad inmunosupresora de la transfusión alogénica se conoce desde los estudios de supervivencia del
transplante renal publicados en los años 70. Posteriormente se ha centrado la atención en el efecto inmunosupresor que pudiera tener el componente leucocitario
en la infección postoperatoria, recidiva de tumores e
infecciones nosocomiales en pacientes críticos. Esto a
dado lugar a la definición del síndrome clínico denominado TRIM (transfusión-related immunomodulation), que
comprende alteraciones inmunes de laboratorio y sus
efectos clínicos beneficiosos y perjudiciales todavía pendientes de confimar. Recientemente se le han atribuido
varios mecanismos proinflamatorios que pueden incluso
desencadenar el fallo multiorgánico ó mortalidad a corto
plazo (<3 meses).
La Transfusión alogénica puede inducir tolerancia o
aloinmunización y hay estudios que relacionan la compatibilidad con el receptor del al menos 1 Ag HLA-DR con la
inducción de tolerancia, mientras que la incompatibilidad
DR total produce aloinmunización.
La inmunogenicidad de los componentes transfundidos
depende de la viabilidad de las cél dendríticas presentadoras de Ag y de la presencia de señales co-estimuladoras
para la presentación del Ag del donante a las cél.T del
receptor. La falta de cualquiera de ellas, resultan en la falta
de respuesta de las cél. T, y como expresión de inmunotolerancia: < nº cél T4, <ratio T4/T8, <respuesta de los linfocitos a mitógenos, < función cél NK, < hipersensibilidad
retardada, < presentación de Ag, < blastogénesis linfocita-
ria, < producción de IL2, interferon gamma, < función
fagocítica monocitos y macrófagos. y >producción de Ac
antiidiotipo y anticlonotipo.
Estas alteraciones inmunológicas de laboratorio que
indican inmunosupresión y que ocurren potencialmente en
los pacientes transfundidos pueden estar asociadas con
efectos clínicos beneficiosos o perjudiciales, sobre los que
existe mucha controversia, debido a la gran dificultad en
su evaluación clínica por mùltiples factores asociados, tales
como: diferentes diseño de los estudios, preparación de los
componentes sanguíneos (CS), dosis transfundidas y sus
indicaciones y umbrales, lo que introduce importante confusíón en el análisis estadístico.
El estudio de los potenciales efectos inmunomoduladores de la transfusión ha generado multitud de publicaciones, de muchas de las cuales son autores los ponentes y
ellos como expertos nos harán una valoración científica de
este tema tan controvertido.
En 2001 se implantó en muchos paises incluido el
nuestro la leucorreducción universal mediante la filtración
predepósito de los CS, sin evidencia suficiente de los beneficios derivados de la misma, lo que supuso una inversión
económica importante. Ahora 9 años después, es momento
de analizar el efecto conseguido con la desleucotización de
los CS en términos de seguridad para el paciente y si se
pudiera obtener alguna conclusión práctica que nos ayude
a optimizar el uso de los componentes sanguíneos, así
como de plantear investigaciones futuras que ayudaran a
esclarecer este tema. XXI Congreso Nacional de la SETS
Índice
105
Índice
Melchor Álvarez de Mon
S8-1
Activación y regulación de la respuesta
inmunitaria. Mecanismos implicados en el
impacto biológico inmunológico transfusional
Melchor Álvarez de Mon.
Universidad de Alcalá de Henares. Madrid.
El sistema inmunitario constituye una compleja red de
células (cél) y moléculas distribuidas por todo el organismo
y con un intenso tráfico por el torrente sanguíneo y linfático. Este sistema posee una capacidad biológica esencial
que es el reconocimiento específico de moléculas o antígenos (Ag) que se sigue de efectos celulares que determinan
que se produzca una respuesta efectora que puede provocar la destrucción o anulación funcional de la señal inductora. Sin embargo, el reconocimiento del Ag por la cél
inmunitaria también se puede seguir de su inhibición o
incluso muerte por apoptosis o desencadenarse una respuesta de carácter supresor o depresor de la actividad efectora citotóxica inmunitaria. Por tanto la exposición a un
mismo Ag puede desencadenar muy distintos efectos en el
sistema inmunitario y esta variabilidad está determinada
por distintos factores entre los que es esencial el microambiente en el que se produce que incluye concentración de
citoquinas, reactantes o moléculas solubles, interacciones
celulares, sinapsis inmunológica etc.
El componente celular del sistema inmunitario es heterogéneo e incluye poblaciones y subpoblaciones con características biológicas muy diferentes que incluyen las morfológicas, fenotípicas, funcionales y genéticas. Se pueden
clasificar de acuerdo a distintos criterios y de forma operativa se dividen en las implicadas en la respuesta innata y/o
en la adaptativa. Las cél con capacidad fagocítica y presentadoras de Ag (granulocitos, cél de estirpe mielomonocitaria y dendríticas) y cél citotóxicas espontáneas o natural
killer (NK) participan de forma activa en la respuesta inmunitaria natural o innata. En esta vía de activación y respuesta inmune los estímulos desencadenantes son moleculas extrañas (generalmente gérmenes) o propias asociados
al estrés o sufrimiento celular y tisular cuyos patrones
estructurales (pathogen associated molecular paterns,
PAMPs, o danger associated molecular paterns, DAMPs)
tienen características compartidas que se reconocen por
receptores que expresan las cél implicadas en la respuesta
inmunitaria innata y cuyos genes se expresan en línea germinal. Estos receptores incluyen los denominados tipo toll,
NOD etc. Estas interacciones ligando-receptor desencadenan diferentes vías de señalización que provocan la activación celular y la expresión de diferentes genes que codifican proteínas que se secretan y otras de expresión en membrana o reguladoras de distintas vías metabólicas. Entre las
proteínas secretadas destacan las citoquinas, quimioquinas
y factores de crecimiento que son mediadores solubles
reguladores de la función de las cél del sistema inmunitario y también de las pertenecientes a otros órganos y sistemas como endotelio, plaquetas, músculo liso etc. Estas
citoquinas son esenciales para inducir y modular la actividad citotóxica, fagocítica y microbicida de las cél NK,
monocitos, dendríticas y granulocitos. Constituye un primer sistema de respuesta defensiva frente a microorganis-
106
mos inespecíficos, rápida y muy eficaz. Son elementos iniciales de la respuesta inflamatoria. Además es biológicamente importante para entender los efectos de las transfusiones sanguíneas y del trasplante de órganos sólidos que
estos elementos de la respuesta inmunitaria innata se activan por señales de carácter inflamatorio o sufrimiento y
muerte celular. Es decir cél viables pero con modificaciones
bioquímicas asociadas a un entorno no fisiológico o modificado pueden desencadenar la activación de las cél fagocíticas y de las APC y cél NK con secreción de citoquinas y
otros mediadores de actividad efectora y proinflamatoria.
La activación de los receptores de PAMPs y DAMPs
también regula la expresión de moléculas de membrana
como las del sistema de histocompatibilidad y otras que
incluyen los denominados correceptores que son claves en
la respuesta inmunitaria adaptativa. Además, la propia
secreción de citoquinas también modula la función de los
linfocitos T y B. Es decir, ambas respuestas están interconectadas y comparten elementos celulares y moleculares en
sus fases de inducción, regulación y efectora.
La respuesta inmunitaria adaptativa se fundamenta en
el reconocimiento de una molécula o Ag por el receptor
clonotípico de los linfocitos T (TCR) o por la inmunoglobulinas de superficie de los B y el consiguiente desencadenamiento de una cascada de eventos celular de activación,
expansión clonal y maduración funcional de linfocitos T
y/o B. De forma esquemática se pueden identificar distintas fases que incluyen: primero, el reconocimiento del Ag
por el receptor TCR y los eventos de activación o inhibición
de los linfocitos T. Segundo, la organización funcional del
compartimento linfocitario T regulador con inducción de
cél secretoras de citoquinas de predominio Th1 o secretor
de interferon gamma (inductor de activación y expansión
de linfocitos T citotóxicos y retroalimentación de APC y cél
NK), Th2 o secretor de IL-4, 5 o 13 (inductor de activación
y expansión de cél B), TH17 o secretor de IL17 o proinflamatorio, Th0 ó indeterminado, T reguladoras o supresoras
de la activación linfocitaria T. Tercero, fase efectora mediada preferentemente por los linfocitos T citotóxicos (respuesta inmunitaria celular) o por los linfocitos B y su diferenciación a cél plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas ( respuesta inmunitaria humoral).
La presentación antigénica por las APC con restricción
de moléculas del sistema principal de histocompatibilidad
de clase II permite el reconocimiento por el receptor clonotípico de los linfocitos CD4. Esta interacción se produce en
un entorno físico con dinstintas moléculas involucradas en
las APC y en los linfocitos T CD4 constituyendo la sinapsis inmunológica. Así y entre otras, es clave la interacción
entre CD 80/86, ICAM-1 y LFA-3 de la membrana de las
APC con CD28/CTLA4, LFA-1 y CD-2 de los linfocitos T.
Este conjunto de señalizaciones es clave para que se produzca la activación o la anergia o apoptosis del linfocito T
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S8-1
Activación y regulación de la respuesta inmunitaria. Mecanismos implicados en el impacto biológico inmunológico transfusional
tras la interacción con el Ag presentado por la molécula de
clase II. Es decir una APC que carezca o tenga una expresión inadecuada de las moléculas citadas conlleva a una
inadecuada utilización de los correceptores y por lo tanto
la anergia o muerte apoptótica linfocitaria. Debe considerarse que las moléculas del sistema de histocompatabilidad
alogénicas pueden dar a los linfocitos T la doble señal de
reconocimiento restringido propio y un antígeno extraño.
Por lo tanto las APC presentes y en su caso contaminantes
de una preparación sanguínea administrada en una transfusión pueden provocar activación linfocitaria T.
Dependiendo de su estado funcional de partida al iniciar el
proceso de obtención y durante su aislamiento y conservación, la expresión de las moléculas implicadas en la sinapsis inmunológica puede estar alterada con implicaciones en
la posible inducción de anergia o apoptosis de los linfocitos T CD4 del receptor.
Como hemos referido previamente, tras la interacción
del linfocito T con la APC en el adecuado entorno de reconocimiento y regulación de la sinapsis se produce la activación de los CD4 con maduración funcional Th 0, 1, 2 o
17. Esta diversidad funcional tiene extremada relevancia
para definir el patrón de respuesta inmunitaria al Ag. Los
mecanismos exactos que regulan la maduración no están
establecidos pero citoquinas secretadas por las APC como
IL12 y el entorno de concentraciones relativas de moléculas como IL6 o TGF-beta desempeñan un papel regulador
muy relevante. Además, otras moléculas de naturaleza protéica, lipídica y el estrés oxidativo/metabólico, entre otras,
contribuyen a favorecer el patrón de maduración linfocitario. Por tanto, es un proceso celular de los linfocitos T pero
modificado por factores externos. En este sentido debe
recordarse que cél sanguíneas como las plaquetas, granulocitos, APC y linfocitos pueden secretar citoquinas y otras
moléculas que modulan la actividad de las cél del sistema
inmunitario del huésped.
El proceso de activación linfocitario es complejo y el
resultado final de la exposición a Ags extraños es variable.
Entre los factores implicados pueden analizarse los dependientes del Ag que además de su naturaleza química es
relevante su concentración y la dinámica de su exposición.
Los efectos inmunomoduladores de una exposición antigénica puede en los extremos del rango de concentraciones y
de frecuencia de exposición inducir activación y respuesta
efectora o anergia y tolerancia. Asimismo, la forma de
exposición a los antígenos es clave y supone que estén
solubles o presentados en membranas celulares de células
APC. Así, por ejemplo moléculas del sistema de histocompatibilidad solubles en un componente sanguíneo inducen
diferentes efectos que si están presentes en APC. Los efectos de nuevo pueden ser anergia o activación.
Además de los aspectos relacionados con el estímulo
antigénico, también son relevantes los que se refieren al
estado funcional del sistema inmunitario del huésped. La
reactividad de las APC y de los linfocitos del receptor de
una transfusión sanguínea también determinan la naturaleza de la respuesta al estimulo transfusional. Por lo tanto
los efectos sobre el sistema inmunitario-inflamatorio inducidos por una transfusión sanguínea están influenciados
por la naturaleza cuantitativa y cualitativa del componente sanguíneo y a la capacidad respondedora y estado funcional del receptor. Esta variabilidad determina que puedan
observarse efectos proinflamatorios o inhibidores en situaciones clínicas diferentes e incluso en otras consideradas
similares. El espectro de efectos de la transfusión va desde
la inmunoestimulación hasta la inmunosupresión con distintas variables implicadas en la predominancia de un
rango u otro del impacto sobre la función inmunitaria. XXI Congreso Nacional de la SETS
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107
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Leo Van de Watering
S8-2
Clinical evidence for beneficial and adverse
effects of transfusion related immuno modulation
Leo Van de Watering.
Sanquin Blood Bank South West Region, Leiden, the Netherlands.
In 1973, Opelz and Terasaki showed in a multivariate
analysis of observational studies a significant enhancement of survival of kidney grafts in recipients of multiple
transfusions compared to nontransfused patients.(1) The
concern for wider consequences of this immunosuppressive
transfusion effect on impairment of immunosurveillance
against cancer was raised in 1981 by Gantt.(2) Since then,
transfusion-related immunomodulation (TRIM) has been
suspected of causing postoperative nosocomial infections
and other complications leading to increased mortality
after surgery.
Immunological effects of blood transfusions
Transfusions affect both the innate and the adaptive
immune system. Transfusions contain many foreign antigens and always, increasing with longer storage intervals,
apoptotic and necrotic cells.
Apoptotic cells immediately engage a ligand on
macrophages which start to produce antiinflammatory
cytokines such as prostaglandin E-2 and TGF-ß. These factors not only suppress the innate immune response of
macrophages and NK cells but impair the APC capacity as
well, downregulating the adaptive antigen-specific
immune response. During storage, soluble response modifiers accumulate in blood products. Factors derived from
leucocytes are e.g. elastase, soluble HLA class I and II molecules, sFasL, IL-1, IL-6, and IL-8. Pro-inflammatory
cytokines are an important cause of nonhemolytic febrile
transfusion reactions.
The responder capacity of T cells decreases during storage due to a phosphorylation defect, impairing the protein
synthesis of T cells upon signaling of the T cell receptor.
This reduces the proliferative response of donor lymphocytes, relevant to impaired transfusion-associated graftversus-host disease.(3) The stimulator capacity by donor
APCs of the direct pathway is irreversibly abrogated after
10-14 days of storage because of loss of co-stimulatory
molecules, which are essential for effective APC-helper T
cell interaction.(4) This leaves only the indirect pathway to
elicit an adaptive immune response after processing of foreign donor antigens. This indirect pathway is dependent on
APCs, which may be affected by pro- and/or anti-inflammatory stimuli in the blood product.
After transfusion, there is a two-way interaction
between donor and recipient cells. Three to five days
after transfusion, depending on the storage interval of
contaminant leukocytes, proliferating lymphocyte blasts
can be found in the circulation.(5) Most donor DNA disappears after a week, although haplo-identical cells sharing an HLA-DR antigen can remain detectable for several weeks. Persistence of donor cells for many years is
observed in approximately 20% of apparently healthy
transfused trauma survivors, even after transfusions of
leukocyte-reduced blood stored for longer than 3 weeks.
This transfusion-induced chimerism is not associated
108
with apparent clinical disease; a role for this chimerism
in allogeneic (transplantation) tolerance has not yet been
investigated.
Transplantation tolerance
The possibility that allogeneic leukocytes play a causal role
in transplantation tolerance was made more likely by
Persijn and colleagues showing that a single blood transfusion improved graft survival, provided the blood was not
leukocyte-depleted.(6) The superiority of sharing at least
one HLA-DR antigen between transfusion donor and recipient in order to obtain graft acceptance was proposed by
several investigators. The beneficial effect of pretransplant
blood transfusions is not restricted to cadaver kidney
transplantation. Over the last 30 years a beneficial effect
has been published in heart, liver, and combined pancreaskidney transplantation. Also, new and highly effective
immunosuppressive drugs to prevent or treat rejection were
developed. Since outcome after organ transplantation
depends on several factors which cannot be controlled in a
retrospective study, it is difficult to compare the effect of a
pretransplant blood transfusion between studies with a historical control group. Although the beneficial transfusion
effect seems to be present despite the use of modern
immunosuppressive drugs, deliberate pretransplant transfusions are currently virtually abandoned. The main reasons are concerns about transfusion- transmitted diseases
and development of alloimmunization.
Cancer immunosurveillance
A deleterious role of blood transfusions on cancer surveillance was feared because of immunological analogy
between alloimmunity (e.g. organ graft rejection) and
tumor immunity. This was further supported by in vitro
studies, animal models and hundreds of observational
studies. One randomized study investigated a role of presumed suppressive effects of leukocyte-containing transfusions compared to leukocyte-depleted filtered transfusions
on recurrence of colorectal cancer after surgery with curative intent. This study found no difference in cancer recurrence after 2 and 5 years follow-up.(7,8) Most clinically
manifest cancers and metastasis do not elicit an effective
immune response as tumor cells can downregulate allelespecific HLA antigens, escaping T cell and NK cells.
Furthermore, blood transfusions during surgery come in a
late phase of the disease, when immunosurveillance
already had its chance, and failed.
Transfusions and postoperative nosocomial
infections
The possible effect of blood transfusions on the incidence
of postoperative infections is widely researched.(7,9-16) So
far this has lead to a large number of publications, several
randomized controlled trials (RCTs) and fierce discussions.(17-21)
XXI Congreso Nacional de la SETS
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Índice
Simposio
S8-2
The vast majority of published studies are observational and compare transfused with non-transfused patients.
This design makes them unsuitable to inform on causal
relationships, as infections may be correlated to anemia.
Multivariate analyses reduced the number of significant
correlations reported, but even the use of multivariate
analyses can never fully correct for the inclusion bias
where all patients have a clinical transfusion indication in
one group versus none in the other group.
Several meta-analyses were performed, mainly on the
RCTs, in an attempt to gain more insight in this matter.
However, all were hampered by several factors: 1) Different
types of surgical patients were included.
2) Different definitions were used for postoperative
infections. 3) Different blood products were used. 4)
Different analyses were reported by the authors. These differences resulted in the reporting of odds ratios ranging
from <1 to >14, clearly indicating that the studies did not
report on similar situations.
Furthermore, there is some publication bias, as the
smaller RCTs reported in literature show more pronounced
detrimental effects of leukocyte containing transfusions
than the larger RCTs.
Authors of meta-analyses tried various ways to adjust
for all these variations, resulting in different conclusions in
meta-analyses based on the same studies. Of two simultaneously updated meta-analyses, one reports a significant
odds ratio of 1.92 (95% CI, 1.22–3.01) focusing on transfused patients only, whilst the other one reports a non-significant odds ratio of 1.24 (95% CI, 0.98–1.56) following
analysis according to intention-to-treat.(17,22) With such
results, an effect of transfusion on postoperative infections
cannot be considered proven, but it definitely cannot be
excluded either.
Clinical evidence for beneficial and adverse effects of transfusion related immuno modulation
Transfusions and multi-organ failure and
mortality
There is an increasing amount of evidence that in specific
patient groups blood transfusions may increase the incidence and/or mortality rate of multi-organ failure (MOF).
The introduction of leukocyte reduction for all transfusions
was used in several countries to perform before/after studies. Some of these studies reported a beneficial effect of
leukoreduced blood on mortality.(23,24) Other observational
studies reported transfusions as an independent risk factor
for SIRS, MOF and mortality.(25-29) Like with postoperative
infections, the limitations of the observational design prevent any definitive conclusion on a causal relationship.
Most of the RCTs reporting on mortality investigated the
effect of leukoreduction by filtration. An association of
non-filtered blood transfusions with mortality was only
reported in some of the cardiac surgery studies. Of the RCTs
investigating the use of autologous blood, none reported a
beneficial effect on mortality.
Conclusions
On one hand transfusion-related immunomodulation is a
concept that is very attractive to exploit as specific tolerance-inducing conditioning prior to organ transplantation;
on the other hand, transfusion-related immunosuppression
enhancing cancer recurrence, infections and mortality is a
serious concern that has led to wide implementation of
universal leukocyte reduction of red blood cell transfusions. A deleterious role of leukocyte-containing transfusions has only been demonstrated in cardiac surgery. This
might be related to the effects of extracorporeal circulation
and reperfusion injury leading to SIRS, with transfusions
disturbing, as a second hit, the shaky balance of the recovery process. Referencias
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XXI Congreso Nacional de la SETS
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Simposio
S8-3
Universal White-Blood-Cell(WBC) reduction: have the desired results been achieved? Do we need other measures to reduce the adverse effects…
Universal White-Blood-Cell(WBC) reduction:
have the desired results been achieved?
Do we need other measures to reduce the
adverse effects that we are targeting?
S8-3
Eleftherios C. Vamvakas.
Department of Pathology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA.
Implementation of universal WBC reduction in
Western Europe to prevent transmission of
variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD)
trough transfusion
Hitherto, no case of transfusion-transmitted vCJD was
reported from the UK in a patient who received blood after
the implementation of universal WBC reduction in 1999.
The current WBC reduction would not be expected to
reduce infectivity sufficiently to prevent infection of a
transfusion recipient according to our infectivity assumptions based on the findings from published experimental
models. However, it remains possible that it does afford
some degree of protection—owing to uncertainties about
the starting level of infectivity in whole blood (which may
be lower than the 1-10 infectious doses/mL level assumed
today based on the published animal models), the distribution of the infectivity between plasma and WBCs (which
may differ from the 60:40 ratio suggested by rodent models), as well as uncertainties about the effectiveness of
transmission and the susceptibility of transfusion recipients depending on their genotype or other factors. Until a
case of transfusion-transmitted vCJD is reported to have
been contracted through transfusion of a WBC-reduced
component, we cannot conclude that the WBC reduction
currently taking place in the UK and several European
countries does not afford at least some protection from
transfusion transmission of vCJD. Any measure of safety
that such universal WBC reduction affords vis-à-vis vCJD
prevention is currently unknown.
The effect of WBC reduction is being addressed in a follow-up study of the sheep experiment, along with estimates of the distribution of infectivity among WBCs, plasma, platelets, and RBCs.9 In the completed sheep experiment, transmission rates did not differ between recipients
transfused with whole blood and recipients transfused with
buffy coat.
Outside the UK, there have been 25 cases of vCJD in
France, 5 in Spain, 4 in Ireland, 3 in the Netherlands, 3 in
the US, 2 in Portugal, 2 in Italy, and 1 in Japan. All
European countries in which vCJD cases have arisen have
implemented universal WBC reduction. It is possible that,
as the reference to the risk of transmission of vCJD through
transfusion moved from “theoretical” to “possible”, “probable”, and “definite” as the 4 cases of transfusion-transmitted vCJD from non-WBC-reduced RBCs were reported
between 2003 and 2006, the same scenario will unfold
again in the coming years as cases of transfusion-transmitted vCJD from WBC-reduced RBCs are reported.
The question currently posed for policy-making, however, is not whether WBC reduction per se is ineffective,
but whether it needs to be augmented by prion reduction
filters. The adoption of prion reduction filters is in the spirit of the measures already adopted in the UK to prevent
transmission of vCJD through plasma. With the evidence
that exists now about the risk of transfusion transmission
of vCJD, it is probably easier to justify adopting prion
reduction filters today (for UK patients with no dietary
exposure to BSE) than it was to justify implementing universal WBC reduction in 1999 to prevent the (then theoretical) risk of transmission of vCJD through transfusion. The
national blood services of the United Kingdom and Ireland
designed clinical trials to assess the safety of the Pall (and
other manufacturers’) prion-removal filters. Recently, it
was reported at the March 2010 meeting of the SEAC, that
the Advisory Committee on the Safety of Blood, Tissues,
and Organs has recommended that blood prion filtration be
used to treat patients with no prior evidence of dietary
exposure to BSE. The UK Department of Health is presently considering this recommendation.
While uncertainly about the prevalence ofsub-clinical
vCJD in the UK blood-donor population remains, if we
accept this prevalence to be 1 per 10,000, from the relative
incidence of clinical disease between each particular country and the UK, one might expect the same prevalence in
Ireland to be approximately 20% of that in the UK (1 in
50,000), that in France to be about 10% (1 in 100,000), and
that in the Netherlands to be about 5% (1 in 200,000).
Spain and Portugal might have a prevalence similar to that
in the Netherlands.
If future cases of vCJD are linked to transfusion of
WBC-reduced components, prion filtration filters will
probably have to be implemented in the UK unless a workable diagnostic test becomes available or a decision is
made to use only washed RBCs. Decisions in other countries should be proportional to the relative incidence of
clinical disease (between a particular country and the UK)
and they should be based on comprehensive risk analyses.
As recently as in April 2009, however, Lefrere and Hewitt
concluded that “at present, a decision to use these [prion
reduction] filters is problematic and leads to as many questions as not using them.” Until more becomes known about
the risk of vCJD and the efficacy and safety of the filters,
the best preventive strategy is ensuring that blood products
are used only if they are needed and that the uncertainties
surrounding potential risks are communicated effectively
to the patients and the public at large.
Implementation of universal WBC reduction in
North America to prevent purported deleterious immunomodulatory effects of transfusion
Early in this century, there was debate about whether the
U.S. and Canada should follow Europe in introducing—on
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Eleftherios C. Vamvakas
a precautionary basis—universal, as opposed to selective,
leukoreduction. Unlike the situation in Europe, universal
leukoreduction in North America was advocated to abrogate purported, but unproven, deleterious immunomodulatory effects of transfusion, such as postoperative infection—a risk varying from a non-significant 20% reduction
to a highly significant 630% increase among 12 randomized trials (RCTs)—or all-cause, short-term mortality—a risk
varying from a non-significant 20% reduction to a significant 140% increase among the 7 RCTs that reported
specifically on mortality. In both cases, there was a less
than one per thousand probability that the variation in the
findings of the available RCTs might have arisen by
chance.
When clinically-homogeneous subsets of RCTs of postoperative infection were integrated in a meta-analysis, the
results were diametrically opposed to what immunomodulation theory would have predicted: the risk of infection
was reduced in association with post-storage, as opposed
to pre-storage, leukoreduction. After acrimonious debate
between analysts on methodologic grounds—whether to
integrate results despite extreme medical and statistical
heterogeneity, and whether to use intention-to-treat versus
as-treated analyses—any methodologic quibbles were
resolved by the publication of further RCTs. If all 12 RCTs
available today were integrated—despite their extreme heterogeneity—an adverse immunomodulatory effect would
112
not be detected from either intention-to-treat or as-treated
analyses.
In the case of mortality, investigation of the sources of
variation in results produced a clinically-meaningful finding. Leukoreduction reduced the all-cause mortality solely
for the patients having cardiac surgery. This is what would
be expected if a co-factor was needed so that, for example,
exposure to the extracorporeal circuit compounded the
immunomodulatory effect of transfusion.
In the end, Canada implemented universal leukoreduction and the US did not. The indications for selective
leukoreduction in the US were not amended, however, to
include cardiac surgery. Arguably therefore, neither the US
nor Canada did what evidence-based medicine would have
dictated. Meanwhile, the aggregate results of comparisons
of patients transfused before or after universal leukoreduction in Europe and Canada had shown that giving leukoreduced blood to all patients had not conferred a benefit,
either in the unadjusted analyses of these observational
studies or in their multivariate (adjusted) analyses. Taking
action in circumstances of uncertain benefits and significant costs can be responsible only if it is followed up with
appropriate research to examine whether the precautionary
measure—if it has not dealt effectively with the threat of
“serious or irreversible damage” that led to its application—
at least did not cause harm. The before-and-after studies
demonstrated indeed that no harm had been done. XXI Congreso Nacional de la SETS
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