Download proyecto de investigacion - Instituto Politécnico Nacional

INSTITUTO POLITÉCNICO
NACIONAL
ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA
SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E
INVESTIGACIÓN
“ESTUDIO PILOTO PARA DETERMINAR DOSIS EFICAZ Y RÉGIMEN
ADECUADO DE EFECTO ANALGÉSICO DE PREGABALINA
EN APLICACIÓN TÓPICA, EN
EL SÍNDROME DE BOCA ARDOROSA”.
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:
MAESTRIA EN CIENCIAS
EN INVESTIGACION CLINICA
PRESENTA:
MARTHA MIRANDA RUIZ
Director de Tesis: Dr Jorge Eduardo Herrera Abarca y
Dr Juan Asbun Bojalil
Octubre de 2009
Este trabajo fue realizado en el Hospital General de México
O.D.y en la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación
de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico
Nacional bajo la Dirección del Dr. Jorge Eduardo Herrera
Abarca y del Dr Juan Asbun Bojalil
DEDICATORIAS
A mis hijos Rodrigo y Emiliano, por sus enseñanzas, motivo de mi superación.
A mi esposo por los años compartidos.
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Jorge Herrera Eduardo Abarca y al Dr. Juan Asbun Bojalil por sus valiosos
conocimientos.
A la Dra. Esther Ocharán Hernández por su entusiasmo y aliento.
Con especial agradecimiento a la Dra. Dolores Patricia Pérez Ríos por su apoyo y
confianza en la realización de este trabajo.
INDICE
Glosario .............................................................................................................. IV
Relación de figuras y tablas ................................................................................ VI
Resumen ........................................................................................................... VIII
Abstract……………………………………………………………………………….. X
1. Introducción ..................................................................................................... 1
2. Antecedentes ................................................................................................... 4
3. Justificación .................................................................................................... 39
4. Hipótesis ......................................................................................................... 40
5. Objetivos ......................................................................................................... 41
5.1. Objetivo General ..................................................................................... 41
5.2. Objetivos Particulares ............................................................................. 41
6. Material y Métodos .......................................................................................... 42
7. Resultados ...................................................................................................... 51
8. Discusión ........................................................................................................ 61
9. Conclusiones .................................................................................................. 65
10. Perspectivas ................................................................................................. 66
11. Bibliografía .................................................................................................... 67
12. Anexos .......................................................................................................... 75
12.1. Anexo No. 1 .......................................................................................... 75
12.2. Anexo No. 2 .......................................................................................... 77
12.3. Anexo No. 3 .......................................................................................... 79
12.4. Anexo No. 4 .......................................................................................... 80
12.5. Anexo No. 5 .......................................................................................... 81
12.6. Anexo No. 6 .......................................................................................... 82
12.7. Anexo No. 7………………………………………………………………….83
GLOSARIO
Alodinia.
Dolor secundario a estímulos que no desencadenan dolor.
Causalgia. Dolor urente producido por lesiones en los nervios periféricos.
Disestesia. Sensación anormal y desagradable, espontánea o provocada en una
región corporal.
Disgeusia. Perversión del sentido del gusto.
Dolor neuropático. Efecto de la lesión estructural o funcional del sistema nervioso
periférico o central.
Dolor Nociceptivo. Se conoce como fisiológico y se produce por la estimulación
de receptores sensitivos específicos llamados nociceptores; se
subclasifican en somático y visceral.
Dolor Psicógeno. En esta modalidad no se encuentran bases físicas en sujetos
que presentan otra evidencia de psicopatología.
Estomatodinia. Dolor urente localizado o difuso en mucosa bucal.
Fibras Aβ. Fibras aferentes mielínicas de grueso calibre.
Fibras C. Fibras aferentes amielínicas.
Glosodinia. Dolor urente localizado o difuso en lengua.
Hiperalgesia. Respuesta más intensa a un estímulo doloroso, térmico o mecánico
Hiperestesia. Sensibilidad aumentada a los estímulos, con exclusión de los
sentidos especiales.
Hipoalgesia: disminución de la percepción del dolor ante estímulos dolorosos.
Hiposalivación. Disminución del flujo salival. Estimulada con tasa de flujo salival
menor o igual a 5mL/minuto. No estimulada menor a 1mL/minuto.
Neuropatía. Cambios patológicos o funcionales en un nervio.
Neuralgia. Dolor en el trayecto de uno o varios nervios.
Neuroplasticidad. Estímulos aferentes nociceptivos que ocasionan cambios
estructurales y funcionales que dan como resultado trastornos del
procesamiento perceptual que contribuyen a la cronicidad del dolor.
Nociceptor. Receptor sensible a traumatismos hísticos o estímulos que originan
daño tisular.
Parestesia. Sensación anormal táctil térmica, alucinatoria, etc. espontánea o
IV
provocada. De los sentidos o de la sensibilidadgeneral.
SBA. Síndrome de Boca Ardorosa
Xerostomia. Sensación anormal de boca seca.
AAL. Acido alfa lipóico
AMPA. Propionato alfa-amino-3-hidroxi-5metilo-isoxazol.
GABA. Acido Gammaaminobutírico.
IASP. Asociación Internacional para el estudio y tratamiento del dolor.
NK1. Receptores de taquiquininas y sustancia P.
NK2. Receptores de neuroquinina Ay B.
NMDA. N-metil-D-aspartato
V
RELACIÓN DE FIGURAS Y TABLAS
Figura 1. Esquema vía de dolor nociceptivo y dolor neuropático…………………6
Figura 2. Esquema de Sensibilización Periférica………..……………………….....9
Figura 3. Esquema de Sensibilización Central…………..………………………......10
Figura 4. Clasificación de Dolor Orofacial………………………..………………......14
Figura 5. Estructura Química de pregabalina, de
gabapentina y de GABA……………………………………..……………...28
Figura 6. Esquema de mecanismo de acción de pregabalina.. …………..…….....30
Figura 7. Esquema de canales de calcio voltaje dependientes…………………….32
Figura 8. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de SBA……………………..……49
Figura 9. Diagrama de Flujo de las Fases del Estudio………………………..……..51
Figura 10. Gráfica de frecuencia y distribución por edad y sexo…………..............53
Figura 11. Grafica de tiempo de evolución del SBA……………………………..…..54
Figura 12. Grafica de Curso Temporal de Respuesta de las Dosis……..……..…..58
Figura 13. Administración horaria de las dosis………………..…………………..….59
Tabla 1. Tratamiento SBA, Ensayos Clínicos...………….…...................................24
Tabla 2. Causas relacionadas a ardor bucal secundario……………………….......52
Tabla 3. Características básales……………………..………………………………..53
Tabla 4. Tratamiento previo al estudio que recibieron los pacientes………….......54
Tabla 5. Localización de dolor en pacientes con SBA....…………………..…….....54
Tabla 6. Efectos de intervención y placebo en xerostomía,
disgeusia y ansiedad ....………………………………………………………55
Tabla 7. Relación de mediciones semanales de escala
de dolor de los grupos…………………………………………………….....55
Tabla 8. Análisis Kruskal Wallis para comparación
de grupos independientes……………………………………….……….....56
VI
Tabla 9. Análisis de mediciones repetidas en el tiempo,
semana 1…………………..…………………………………….…..............57
Tabla 10. Eventos adversos que se registraron
durante el estudio……….………………………………………………….59
Tabla 11. Estadística descriptiva de las mediciones en la EVA……...……………60
VII
RESUMEN
Actualmente se considera el Síndrome de Boca Ardorosa (SBA) una forma de
dolor neurópatico y para el cual no se ha encontrado consistencia de eficacia y
seguridad terapéutica. El propósito de este estudio piloto controlado con placeo
fue determinar la dosis eficaz en aplicación tópica de pregabalina y la pauta
terapéutica idónea para mejorar la sintomatología del SBA de dolor y de forma
complementaria disgeusia y xerostomía. 15 pacientes fueron incluidos en el
estudio, 12 mujeres y tres hombres con un promedio de edad de 59±4.0 años. Se
formaron 4 grupos los cuales recibieron de forma secuencial pregabalina 75mg,
150mg, 300mg y placebo para su comparación. Los pacientes fueron instruidos
para preparar la medicación de pregabalina en la dosis asignada en 10mL de agua
y aplicarla en forma de enjuague por 3 minutos a libre demanda para el control de
dolor. El diseño se llevó a cabo en 4 semanas de tratamiento. La intensidad de
dolor fue evaluada en una escala de 0 a 100mm en la escala visual análoga (EVA)
tomando el nivel basal y 4 mediciones semanales. Se utilizó estadística descriptiva
de medidas de tendencia central y dispersión, se realizó el análisis de varianza
con la prueba de Kruskal Wallis para grupos independientes y el diseño de
mediciones repetidas con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.
No se encontró diferencia estadística intra e ínter grupo de eficacia en las dosis
comparadas y placebo con un valor alfa de .05 e Intervalo de Confianza del 95%,
la potencia del estudio fue menor al 30%. En el análisis de mediciones repetidas
se observó diferencia intrasujeto en el efecto de respuesta en el tiempo en la
primera semana con respecto a la medición basal con una P= .012 y una potencia
de .846 con decremento promedio de 23.5mm en la EVA, en dosis de 75mg.
Respecto al seguimiento de la administración horaria y respuesta terapéutica de
los síntomas asociados, los mejores resultados se obtuvieron también en el grupo
con dosis de 75mg con aplicación cada 6 horas registrando una remisión de la
disgeusia y la xerostomía en la mitad de los casos. De este estudio piloto es
posible proponer la pregabalina tópica en dosis de 75mg o incluso de una dosis
inferior como opción terapéutica en SBA, medir el efecto de la primera dosis y dar
seguimiento al intervalo de cobertura en la EVA, para lo cual se requiere a futuro,
VIII
de un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado cegado y observado por un tiempo
prolongado con un mayor número de sujetos para obtener una potencia óptima
que de solidez a los resultados.
IX
ABSTRACT
Now a day the Burning Mouth Syndrome (BMS) is considered a neuropathic pain
and there has not been found a consistent and totally efficient therapeutic
treatment. The purpose of this pilot controlled study was to determine the right and
exact topic application dose of pregabalin and the ideal therapeutic procedure for
healing the pain symptomatology of the SBA and in a complementary way it was
administrated disgeusia and xerostomy. 15 patients were included in this trial, 12
women and three men with an average age of 59+ 4.0. There were formed 4
groups those of which received in a sequential way pregabalin in 75mg, 150mg,
300mg and placebo for the comparison. The patients were instructed for making
the mix for the medication of pregabalin in the assigned dose in 10 ml of water and
applied as an oral rinse for three minutes in a free for pain control. The model was
applied for 4 weeks. The intensity of the pain was evaluated from 0 to 100mm in
analysed by descriptive statistics of dispersion and central trend measurements.
Also the Analysis of Independent Groups was realized by Kruskal Wallis anlysis
and the Repeated Measurements with Correction of Bonferroni Model for Multiple
Comparisons. There was not found any statistic difference intra or inter-group of
efficiency in the compared doses and placebo with an alpha value of .05 and
Confidence Interval of 95%, the potency of the trial was minor to 30%. In the
analysis of repeated measurements it was observed an intrasubject difference
because an effect on the reduction of time during the first week with a P= .012 and
a potency of .846 with an average plunge of 23.5 mm in the VAS, on a 75 mg
dose. Regarding to the scheduled administration and therapeutic response, the
best results were obtained on a 75mg dose with an application every 6 hours; in
controlling symptoms, the disgeusia remitted in 3 out of 7 patientes and xerostomy
in 5 out of 9.This pilot trial makes it possible to propose topic pregabalin in a
75mg doses as a therapeutic option in case of a BMS, however it is needed in the
near future a random multicentric and blinded clinical trial observed for a prolonged
time with a greater number of subjects in order to obtain an top potency that would
give the results a strong and solid base.
X
1. INTRODUCCION
La estomatodinia o ardor bucal es una entidad compleja, descrita por
primera vez por Kaposi en 1885, la cual durante todo este tiempo ha sido objeto
de numerosas investigaciones sin que hasta el momento haya consenso en torno
a su etiología y patogenia, lo que significa un problema dentro del campo clínico,
tanto para su diagnóstico como en su manejo terapéutico. Ya en 1995 se clasifica
la estomatodinia como una entidad separada del Síndrome de Boca Ardorosa
(SBA) y entendida como un síntoma secundario a factores locales y sistémicos. El
SBA se define como un dolor quemante en la lengua y/o en las membranas
mucosas, usualmente sin hallazgos clínicos y de laboratorio (Grispan, 1995). En la
actualidad se hace referencia al SBA como un desorden craneofacial de dolor
crónico atípico por una alteración neuropática sin lesiones de las mucosas u otros
signos clínicos relacionados a otras enfermedades (Rhodus, 2000). Por lo tanto el
SBA es una entidad nosológica claramente definida y se debe diferenciar de
aquellos trastornos y condiciones que se manifiestan con boca ardorosa
incluyendo: deficiencias nutricionales, cambios hormonales, infección por Candida
albicans, dentaduras desajustadas, reacciones de hipersensibilidad, hiposalivación
por enfermedades autoinmunes y medicamentos que afecten la función de las
glándulas salivales y enfermedades sistémicas como diabetes mellitus (Scala y col
2003).
El dolor ardoroso se manifiesta principalmente en lengua y labios pero se
puede
presentar
en
cualquier
sitio
de
cavidad
bucal,
otros
síntomas
frecuentemente relacionados a esta patología son disgeusia y xerostomía. La
disgeusia se manifiesta por alteraciones del gusto en este caso por disminución en
la percepción de lo dulce y lo salado, especialmente en el tercio anterior de la
lengua donde se encuentran el mayor número de quimiorreceptores de estos
sabores; por el contrario, en el tercio posterior se observa un aumento de la
sensibilidad al sabor amargo, e incluso se refiere un sabor metálico que se
manifiesta de manera constante lo que se ha denominado sabor fantasma. La
xerostomía, comprendida como sensación de boca seca, es un síntoma que se
1
presenta en más del 40% de los pacientes (Bergdhal y Bergdhal 2000), se trata de
una xerostomía subjetiva ocasionada por la misma disfunción neuropática.
La prevalencia real de SBA es difícil de establecer por la imprecisión de las
definiciones y la naturaleza de las muestras elegidas en los diversos estudios
(Rhodus
2000:
Bergdahl;
1995.Woda
1999;
Tammiala-Salonen
1999;
Zakrezebwska 2005) no obstante se puede inferir de forma general que se ven
afectadas principalmente personas de edad mediana y avanzada con mayor
preferencia en mujeres, no se encuentran reportes de SBA en niños (Marquéz
2006).
La literatura sobre SBA es basta, el principal dilema radica en su
etiopatogénia y en su tratamiento eficaz, autores como Bergland y Bergland (2000)
y Sardella y Carrassi, (2006) han contribuido para entender esta condición más
como un Síndrome específico con características propias y no como manifestación
asociada a otras patologías.
La evolución clínica es crónica, la magnitud del dolor varía desde moderado
a incapacitante, en la que se puede desarrollar una comorbilidad con trastornos
emocionales, específicamente ansiedad y depresión que vulneran de forma
importante la calidad de vida de los pacientes. Los síntomas son de carácter
persistente, existen reportes de casos con una evolución de más de 10 años,
siendo difícil el manejo del paciente, por otra parte en un número considerable de
estudios, se reporta la remisión espontánea y completa de los síntomas (Grushka
1987-2001).
En el SBA la causa que activa la reacción fisiológica del dolor, es aún
desconocida. M Grushka y L Bartoshuk, (2001) definen el dolor en estos pacientes
como un dolor bucal atípico inducido por daño en el sistema trigémino-facial,
basados en el hecho de que el sistema del gusto inhibe a nivel cerebral áreas que
modulan la acción neuronal de fibras del nervio glosofaríngeo y del trigémino. El
daño a la cuerda del tímpano rama del nervio facial libera esa inhibición dando
lugar a una sensación alterada del gusto en el territorio inervado por el
2
glosofaríngeo y una intensificación de de la sensación trigéminal incluyendo dolor
oral atípico y sensación de resequedad bucal. De acuerdo al modelo propuesto, un
daño mínimo a la cuerda del tímpano de cualquier causa, puede ocasionar
liberación de la inhibición sobre fibras del trigémino y el glosofaríngeo (Forssel
2002; Grushka 1988) dando lugar a una hipersensibilización del sistema nervioso
central y periférico igual al observado en el dolor neuropático.
Las estrategias terapéuticas dirigidas al alivio o remisión de los síntomas en
SBA son numerosas y diversas, sin que hasta el momento se encuentre un
tratamiento eficaz que demuestre el manejo exitoso de estos pacientes,
pregabalina es un fármaco que ha demostrado eficacia en la terapia coadyuvante
de dolor crónico atípico , específicamente en la neuralgia postherpética (Sabatwski
2004) y la neuropatía diabética (Ritcher y col. 2005), haciendo este fármaco una
opción útil en el tratamiento de SBA.
3
2. ANTECEDENTES
2.1. Dolor neuropático
En 1863, durante la Guerra de Secesión en Estados Unidos, un
neurocirujano Silas Weir Mitchell, observó que algunos pacientes del hospital de
Filadelfia con lesiones nerviosas por armas de fuego en brazos y piernas
presentaban un cuadro clínico con extrema sensibilidad dolorosa, dolor quemante
o ardiente y activación vascular del simpático en el sitio inervado por el nervio
lesionado, por lo que acuño el término causalgia palabra que deriva de raíces
griegas y significa "dolor que quema". Posteriormente René Leriche estudió al
dolor como una disfunción del sistema nervioso central y consideró el dolor en
estos casos no como síntoma sino como una enfermedad del sistema nervioso
(Kassian 2007).
La Asociación Internacional para el Estudio y Tratamiento del Dolor (IASP)
fundada en 1973, con el fin de unificar conocimientos sobre dolor define el dolor
como una experiencia sensorial y emocional desagradable, vinculada a un daño
real o potencial, que se describe en términos de dicho daño; es decir no solo tiene
componentes nociceptivos sino también emocionales inseparables de la sensación
dolorosa y que determinan la subjetividad del mismo.
El término dolor neuropático (DN), corresponde a los últimos 10 años, antes
de este periodo la aplicación de este concepto era de poca aplicación. En el dolor
neuropático se presentan alteraciones al trasmitir la información nociceptiva como
resultados de una lesión o trastorno del Sistema Nervioso Periférico (SNP) o
Central (SNC), sin que exista una relación causal entre la lesión tisular y el dolor
(Kassian 2007).
La IASP considera que el DN se refiere a aquellos dolores que de una u
otra manera derivan de una anormalidad anatomofuncional o simplemente
funcional de las fibras de conducción del SNC y el SNP.
4
El DN se produce cuando los impulsos nerviosos se originan en los axones
o las estaciones de relevo de la vía del dolor, en lugar de originarse en los
receptores neurales que están en los tejidos. Los tejidos periféricos se comunican
con el sistema nervioso central mediante los aferentes primarios (Figura 1). Estos
son neuronas cuyo soma se encuentra en un ganglio raquídeo para la sensibilidad
general del cuerpo o en el ganglio semilunar del trigémino para la sensibilidad
general de la cara y el cráneo. Del soma de las neuronas aferentes primarias se
origina un axón que, por una parte, alcanza los tejidos periféricos y, por la otra
parte alcanza el sistema nervioso centra (SNC), es decir la médula espinal o los
núcleos del trigémino, según el caso. Normalmente los potenciales de acción se
originan en las terminales dístales, es decir a nivel de los tejidos, y recorren el
aferente primario hasta sus terminales en el SNC. Cuando un estímulo de baja
intensidad afecta a algún tejido, se excitan las terminales de los aferentes más
sensibles o de bajo umbral, las llamadas Aβ; estas fibras son gruesas, están
altamente mielinizadas y poseen una alta velocidad de conducción. Su excitación
da lugar a la sensación del tacto, presión y posición articular. Por otra parte,
cuando un agente de intensidad tan grande que es capaz de producir daño afecta
a algún tejido, se excitan los terminales de los aferentes menos sensibles o de alto
umbral clasificados dentro de las llamadas fibras Aβ que son delgadas y poco
mielinizadas y las fibras C que son aún más delgadas y carecen de mielina, las
cuales poseen una baja velocidad de conducción. A estos aferentes primarios se
les llama nociceptores y la excitación de sus terminales dístales normalmente da
lugar a la sensación de dolor. Debido a esta razón se le llama dolor nociceptivo.
Cuando se habla de DN el daño ocurre en otros sitios de los aferentes
primarios o en estructuras dentro del sistema nervioso central. En este caso
pospotenciales de acción se originan ectópicamente en el curso de los axones, en
los ganglios raquídeos o del trigémino, o en el SNC mismo. Por supuesto, estos
trastornos tienen lugar en uno o varios componentes del sistema nociceptivo. Pero
se reserva para ellos la designación de dolor neuropático. (Vanegas-Tortorici
2006).
5
Dolor nociceptivo
Dolor neuropático
Figura 1. Vía de dolor niciceptivo y dolor neuropático (Vanegas-Tortorici 2006).
Mecanismos periféricos involucrados en el DN.
-Actividad ectópica
Un síntoma muy característico del síndrome neuropático es la alodinia, es
decir, el dolor provocado por estímulos suaves que normalmente provocan
sensaciones táctiles. La alodinia podría deberse, a dos tipos de factores. En
primer lugar, la sensibilización de receptores de dolor, que normalmente sólo
responden a estímulos muy fuertes, los haría capaces de responder a estímulos
suaves y esto se sentiría como dolor. Por ejemplo, un descenso en el umbral de
los nociceptores al calor puede ser causa de alodinia e hiperalgesia térmica. Sin
embargo, la alodinia mecánica es más difícil de explicar de esta manera, porque la
sensibilidad de los nociceptores mecánicos no aumenta mucho en casos de daño
al nervio. Un conjunto de fenómenos indican que la alodinia mecánica neuropática
se debe más bien a una actividad anormal en fibras Aß, las cuales normalmente
no conducen mensajes dolorosos. Al igual que las fibras C y las fibras Aß dañadas
desarrollan descargas ectópicas tanto espontáneas como provocadas, y además
las fibras Aß se vuelven particularmente sensibles a estimulación simpática
(Cavalho y col., 2007).
6
La lesión de un nervio involucra no solamente a los axones sino también a
las células de Schwann, al tejido conjuntivo, a células inmunocompetentes, etc.
Entre estos elementos y los aferentes primarios se establecen también
comunicaciones anormales, principalmente a través de mediadores químicos.
(Vanegas-Tortorici 2006).
-Alteraciones en canales iónicos
La excitabilidad de las neuronas, incluidos los aferentes primarios, depende
de canales que permiten el paso de iones a través de su membrana.
Canales de sodio. En el potencial de acción participan dos tipos de canales
de sodio: 1) los de bajo umbral (muy excitables) que se activan e inactivan
rápidamente; y 2) los que tienen un umbral más alto (menos excitables) y se
activan e inactivan más lentamente. Los canales de sodio se acumulan en la
membrana de los axones dañados, principalmente en las zonas desmielinizadas.
El daño a los aferentes primarios Aß y C induce un aumento en la proporción de
canales de sodio rápidos, muy excitables y sensibles. El resultado final de estas
alteraciones es un aumento de la excitabilidad y de la capacidad de disparar
potenciales de acción en forma repetitiva (Vanegas-Tortorici 2006).
Canales de calcio. Las neuronas poseen canales que se abren y dejan
entrar calcio cuando la membrana se despolariza, los llamados “canales de calcio
voltaje-dependientes”. La entrada de calcio aumenta entonces la despolarización y
promueve la liberación de neurotransmisores y neuropéptidos. Los canales de
calcio tipo N hiperactivos además son responsables de descargas ectópicas en
aferentes primarios dañados (Vanegas 2000).
-Neurogénesis periférica anormal
Cuando hay daño a un nervio, los axones que quedan ilesos pueden
desarrollar brotes distales que ocupan en la piel y mucosas el territorio
abandonado por los axones dañados y degenerados. Este proceso contribuye a la
hiperalgesia y la alodinia (Kassian 2007).
-Alteraciones fenotípicas
7
Tanto la colecistokinina (CCK), un neuropétido pronociceptivo, como su
receptor CCKB, aumentan después de un daño neural tanto en fibras delgadas
como en gruesas, la CCK actúa como un antiopioide en el SNC, donde estas
fibras terminan. Igualmente aumentan los niveles del péptido intestinal vasoactivo
(PIV), que también es pronociceptivo. Además, los niveles de somatostatina, un
neuropéptido antinociceptivo, disminuyen en fibras delgadas (Vanegas -Tortorici
2006, Kassian 2007).
Normalmente la substancia P, es pronociceptiva, se expresa sólo en las
fibras delgadas y es liberada sobre neuronas nociceptivas ubicadas en las láminas
superficiales del asta dorsal de la médula. Sin embargo, cuando hay daño a un
nervio las fibras Aß, que normalmente no expresan substancia P, comienzan a
expresarla. Se ha postulado que, al mismo tiempo, las fibras Aß invaden láminas
del asta dorsal donde antes terminaban sólo fibras de dolor. Todos estos cambios
explican por qué se generan respuestas dolorosas ante estímulos normalmente
inocuos (alodinia) y confieren a las fibras gruesas un papel crucial en el síndrome
neuropático (Vanegas 2007).
El conjunto de mecanismos arriba mencionados, muchos de ellos
relacionados entre sí, participan en la generación y el mantenimiento de las
descargas anormales en los aferentes primarios (Fig. 2). Esta situación se conoce
como “sensibilización periférica”.
Mecanismos centrales en DN
Ante el daño sufrido por los aferentes primarios se produce una descarga
persistente o paroxística de dichos aferentes, así como alteraciones en su
conectividad tanto periférica como central y cambios en la expresión de
mediadores axonales y tisulares. Estos trastornos generan igualmente cambios en
la médula espinal y en niveles superiores del sistema nervioso central.
8
Dolor nociceptivo
Dolor neuropático
Figura 2. Sensibilización periférica (Vanegas-Tortorici 2006).
Cuando las alteraciones periféricas son de corta duración, puede que las
alteraciones centrales sean también reversibles. Por otra parte, el dolor crónico
podría ser el resultado de cambios de larga duración, potencialmente irreversibles,
e inclusive ya desvinculados de las causas periféricas que los originaron.
La llegada intensa o persistente de impulsos anormales a la médula espinal
genera
en
ésta
un
“sensibilización central”.
estado
de
hiperexcitabilidad
llamado
comúnmente
Esencialmente, se produce una elevación en la
excitabilidad de las neuronas espinales, es decir, ahora presentan un umbral de
disparo más bajo y descargas más prolongadas. Esta hiperexcitabilidad afecta a
las neuronas de reflejos segmentales, a las neuronas de relevo supraespinal y a
las interneuronas excitatorias locales. Esto trae como consecuencia: 1) un
aumento en las respuestas neuronales a la estimulación de la región afectada, lo
cual amplifica la hiperalgesia y la alodinia; y 2) un aumento en las respuestas
neuronales a la estimulación de zonas sanas adyacentes a la región afectada
(Vanegas-Tortorici 2006).
-Aspectos moleculares.
Varios sistemas de mediador/receptor (Figura 3) están involucrados en la
inducción y el mantenimiento de la sensibilización central en la médula espinal, en
9
primer lugar el glutamato y sus receptores postsinápticos. El glutamato es el
principal neurotransmisor de los aferentes nociceptivos. Al ser liberado sobre las
neuronas espinales, el glutamato activa receptores de propionato alfa-amino-3hidroxi-5-metil-isoxazol (AMPA) y kainato, lo cual causa en estas una
despolarización modesta. Esta despolarización puede aumentar progresivamente
(“wind-up”) cuando los impulsos aferentes nociceptivos se suceden con una
frecuencia de aproximadamente 1/s. Este aumento se debe a la superposición de
potenciales excitatorios postsinápticos lentos, en lo cual hay posiblemente una
contribución de la substancia P y otros neuropéptidos. Cuando la llegada repetida
de impulsos conduce a una elevada liberación de glutamato y neuropéptidos, tal
como ocurre cuando hay sensibilización periférica, la despolarización se hace
mayor y entonces entra calcio a las neuronas a través de los receptores a
glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) y de canales de calcio voltajedependientes. El calcio activa una serie de segundos y terceros mensajeros
Figura 3. Sensibilización central,
mediadores y receptores.
intracelulares, lo cual conduce a una elevación prolongada de la excitabilidad
neuronal (Kassian 2007).
Adicionalmente hay una disminución temprana de la inhibición GABAérgica
en el asta dorsal, lo cual exagera más aún el disparo de impulsos hacia los centros
supraespinales del SNC (Kassian 2007).
-Acción
de los canales de calcio voltaje-dependientes
10
En la médula espinal, los canales de calcio voltaje-dependientes tipo N
juegan un papel crucial, en la transmisión exagerada de impulsos nociceptivos
cuando hay daño a un nervio periférico (Vanegas 2000). En efecto, en animales
con un síndrome neuropático la aplicación intratecal de antagonistas de los
canales tipo N reduce las conductas nociceptivas así como las respuestas
neuronales espinales a calor nocivo o presión periférica, o a estimulación eléctrica
de aferentes primarios. Ratones genéticamente modificados que carecen de
canales de calcio tipo N no desarrollan un síndrome neuropático en caso de daño
a un nervio periférico (Saegusa 2001 y col.). La administración intratecal de un
antagonista tipo N en seres humanos con síndrome neuropático alivia el dolor y la
alodinia, aunque los efectos colaterales adversos son considerables (Penn 2000).
-Alteraciones en centros supraespinales
Las alteraciones en el tálamo y la corteza resultantes de un daño neural
periférico han sido estudiadas muy escasamente. Se sabe, sin embargo, que en
estos casos las neuronas talámicas presentan descargas paroxísticas y
respuestas prolongadas ante estímulos periféricos mecánicos o fríos. Las
neuronas de la corteza somatosensorial primaria, por el contrario, no muestran
hiperexcitabilidad, pero hay una reorganización en la ubicación de neuronas
nociceptivas en las diversas láminas de la corteza (Vanegas 2000).
- Modificación del sistema descendente de modulación nociceptiva
En la vida diaria, tanto los reflejos defensivos como la sensación de dolor
provocados por un daño determinado pueden ser mayores en algunos casos y
menores en otros. Estas variaciones de nuestra sensibilidad dolorosa se deben a
la acción del llamado “sistema descendente de modulación nociceptiva”. Este
sistema es una cadena de estructuras y conexiones que, partiendo del cerebro y
pasando por la substancia gris del acueducto de Silvio (SGAS) y la región
rostroventromedial del bulbo raquídeo (RVM), llega hasta los núcleos del trigémino
y la médula espinal. El sistema descendente es el sitio donde actúan los llamados
opioides endógenos (endorfinas y encefalinas), que son en gran parte
responsables de las disminuciones de nuestra sensibilidad al dolor. Sin embargo,
el sistema descendente también puede facilitar la transmisión espinal de mensajes
11
nociceptivos, y este es precisamente el caso en el síndrome neuropático (Vanegas
2004).
2.2. Síndrome de Boca Ardorosa
El Síndrome de Boca Ardorosa (SBA) se define como una sensación de ardor
intraoral para la cual no se encuentra causa médica o dental asociada
(Clasificación internacional de Desordenes Craneofaciales (CIDC), 2004).
Para su diagnóstico se consideran criterios diagnósticos estrictos como son:
a. Dolor en boca presente diariamente y que persiste la mayor parte del día.
b. La mucosa oral de apariencia normal.
c. Se han excluido enfermedades local o sistémica.
Los pacientes con este padecimiento pueden experimentar síntomas
asociados como: Sequedad subjetiva de la boca, parestesia y gusto alterado
(CIDC, 2004).
2.2.1. Generalidades de Síndrome de Boca Ardorosa
La prevalencia estimada de SBA varía ampliamente debido a la falta de
criterios estrictos en el diagnóstico, los datos citados en diferentes estudios oscilan
del 0.7 al 4.6% en la población general, alcanzando el 15 % en poblaciones de
mayor riesgo (revisión: Heckmann y col., 2001, Hanna Pajukoski y col., 2001 y
Zakrezebwska 2005). Afectando principalmente a mujeres con un promedio de
edad de 59 años (Grushka, 1987) con una proporción de 1.6 hombres; 5.5 mujeres
(Petuzzi y col., 2004).
2.2.2. Etiopatogénesis
Woda y col. (2005) en un análisis multidimensional con pacientes con dolor
facial crónico, donde se tomó como principio la topografía de signos y síntomas,
12
concluyeron , que los diferentes síndromes dolorosos tales como dolor facial
atípico, odontalgia atípica, Síndrome de Boca Ardorosa (estomatodinia) y
desórdenes de la articulación temporomandíbular y músculos masticatorios (TMD)
comparten características clínicas comunes que pueden corresponder a la
expresión de la misma enfermedad en diferentes tejidos. Basados en esta
hipótesis Woda propone, la clasificación (figura 4), de acuerdo a la presencia de
signos y/o síntomas similares, los cuales reflejan mecanismos fisiopatológicos
similares, colocando al SBA dentro de las entidades de dolor orofacial persistente
de fondo idiopático.
La etiopatogenia de SBA es compleja e involucra interacciones entre
factores físicos y psicológicos. Los síntomas asociados al dolor ardoroso de boca
seca y alteraciones del sentido del gusto se consideran el punto de partida para
explicar la fisiopatología del padecimiento en alteraciones anatomofuncionales de
las vías de conducción de dolor en SNC y SNP.
Diversas investigaciones (Jaaskelainen 1997; Grushka 2000; Formaker
2000; Femiano 2004;Forssell 2002 y Granot 2005) , han respaldado la teoría de un
fondo neuropático, basadas en el hecho de que numerosos pacientes con SBA
presentan cambios en el gusto y en la percepción sensitiva, por disfunción de
quimiorreceptores, mecanoreceptores y sensoreceptores; dichos estudios explican
estos cambios por la presencia de un desorden de la inervación autonómica en
cavidad bucal y una alteración tanto periférica como central del sistema sensorial
trigémino facial.
Un estudio importante que fundamenta y soporta la hipótesis de un daño
neurológico central y periférico en SBA fue el de Forssell y col., (2002), quienes
por medio de una prueba cuantitativa sensorial, valoración del reflejo parpebral y
métodos electrofisiológicos
aplicados a 52 pacientes con SBA, encontraron
alodinia al calor, disminución del umbral sensorial por disfunción de fibras
delgadas en mucosa de lengua además de incremento de excitabilidad del reflejo
parpebral. En trabajos previos ya se habían identificado las alteraciones dentro del
sistema trigémino facial al observar los cambios sensoriales en boca y la
13
hiperexcitabilidad en el reflejo palpebral, este último encontrado en el 75% de los
pacientes, por lo que ya se sugería que existe un subgrupo de pacientes con SBA
en quienes además de existir una neuropatía periférica, hay una neuropatía
central (Jaaskelainen y col.1997).
Dolor Orofacial Crónico
Dolor orofacial
Tipo neuro-vascular y
Persistente idiopático
Estomatodinia
(SBA)
Artromialgia
Neuralgia
Tipo tensional
Cefalea tensional
Neuralgia del trigémino
Migraña
Neuralgia post traumática
Cefalea en racimo
Dolor facial atípico o
Dolor facial indiferenciado
Fig. 4. Clasificación de dolor orofacial propuesta posterior a un análisis multidimensional (Woda y
col. 2005) donde el término artromialgia sustituye al de TMD de causas y mecanismos bien
identificados, el dolor facial indiferenciado incluye las formas de dolor facial atípico y odontalgia
atípica. En dolor orofacial idiopático persistente se agrupan a las entidades antes mencionadas y
al SBA.
Por otra parte se han discutido factores locales que a su vez pueden
interactuar en combinación con las alteraciones neurológicas de SBA.
Entre los factores locales se encuentran: flujo y composición de la saliva por
una parte y alteración del flujo sanguíneo de la mucosa bucal por otra,
Hershkovich y Nagler (2004), Lamey y col. (2005) y Syrjänen y col. (1984),
relacionan la sintomatología de SBA a cambios reológicos en la composición de la
saliva debidas a alteraciones en los niveles de proteínas salivales mucinas e
inmunoglobulinas;
fosfatos,
pH, capacidad
buffer,
resistencia
eléctrica
y
conductancia. Anormalidades que causan una saliva espumosa de alta viscosidad
14
que deja una película residual discontinua y menos espesa quitándole su
capacidad protectora, ocasionando cambios atróficos de la mucosa bucal, que la
hacen más sensible a estímulos dolorosos y táctiles, ésto acompañado de la
neuropatía por lesión o disfunción nerviosa.
Granot y Nagler (2005) demostraron alteraciones de aumento en la
concentración de iones sodio, potasio, cloro, calcio inmunoglobulina A y amilasa,
lo que resulta igual en un disturbio en la propiedad protectora de la saliva con
cambios morfológicos de la mucosa bucal.
En relación al flujo sanguíneo Heckmann y col., (2001) encontraron una
mayor vaso reactividad con incremento del flujo sanguíneo en áreas de inervación
de los nervios lesionados en pacientes con SBA en comparación con el grupo
control. Lo que se interpretó como una activación vascular simpática dada por las
alteraciones neuropáticas.
El ardor bucal en SBA se debe principalmente a un desorden en la vía
periférica del dolor relacionada a la vía gustativa, esto se ve apoyado por los
hallazgos observados de disminución del umbral al sabor amargo (Formaker y
Franck, 2000) y disminución en la tolerancia al calor específicamente en la punta
de la lengua (Gushka y Seele, 2000). En un estudio (Ito y col. 2002) dirigido a
probar daño periférico se demostró que pacientes con SBA presentaban un umbral
de dolor más elevado así como una mayor intensidad y duración, concluyendo una
relación entre dolor y disfunción periférica particularmente sobre la lengua. Lauria
y col. (2005) demostraron evidencias de lesión periférica en SBA al encontrar una
disminución considerable de la densidad de fibras nerviosas epiteliales en
especimenes de biopsias del tercio anterior de la lengua, explicada por
degeneración axonal siendo una evidencia más de neuropatía sensitiva de las
fibras delgadas trigéminales.
Femiano (2004) propone que el resultado de la alteración en la interacción
entre mecanismos de nocicepción y gustativos en el sistema nervioso central, es
posible por hipofunción (disminución de mecanismos inhibitorios) del nervio facial
15
sobre fibras sensitivas del trigémino y gustativas del glosofaríngeo. Otra evidencia
de la alteración de la vía sensitiva por disfunción de la actividad gustatoria en el
SBA es la citada por Patton y col., (2007) quienes reportaron hipofunción de la
cuerda del tímpano en el 82% de los pacientes con SBA, por disminución en
actividad eléctrica de las aferencias sensoriales gustativas.
Retomando de nuevo la triada sintomática en el SBA y considerando las
evidencias de daño neuropático M Grushka y L Bartoshuk (2001) proponen de
forma específica que esta entidad representa un dolor oral atípico idiopático
inducido en individuos susceptibles, por daño en el sistema del sentido del gusto.
Los autores sugieren que por una lesión a la cuerda del tímpano rama del nervio
facial se libera su efecto de inhibición por disminución de los impulsos gustatorios
sobre áreas del cerebro que reciben aferencias del nervio trigémino y del nervio
glosofaríngeo , dando lugar a un estado de hiperexcitación neuronal a nivel central
y sensibilización periférica originando una sintomatología persistente y progresiva
en el síndrome, con una sensación alterada del gusto en el territorio inervado por
el glosofaríngeo y una intensificación de la sensación trigéminal mediada por
descargas continuas de fibras C amielínicas ocasionando dolor oral atípico (ardor)
y la sensación de resequedad bucal explicada por la hiperexcitación de fibras Aβ
que responden a estímulos táctiles y dan como resultado la disentesia que se
manifiesta por la xerostomía. Ambos tipos de fibras se encuentran ampliamente
distribuidas en los dos tercios anteriores de la lengua sitio donde con mayor
frecuencia se observan los síntomas.
En síntesis el modelo hipotético que proponen M Grushka y L Bartoshuk,
destaca la naturaleza multifactorial de SBD, donde se consideran los cambios
anatomofisiológicos y los síntomas.
-Cambios periféricos
Daño directo al nervio cuerda del tímpano
-Liberación de inhibición de nervio trigémino
-Disminución de inhibición al campo de proyección central del nervio trigeminal
-Dolor, sequedad, pesadez, otras disinesias
-Incremento de la actividad motora del nervio trigeminal
16
-Cambios centrales
Daño directo al nervio cuerda del tímpano
-Liberación de la inhibición del nervio glosofaríngeo
-Disminución de la inhibición al campo de proyección central del nervio
glosofaríngeo
-Gusto fantasma
-Alteración en la percepción del gusto.
Por otra parte dentro de la etiopatogenia del SBA el posible origen
psicológico es un condición que se ha discutido ampliamente, la controversia es
consistente sí el dolor de SBA es psicógeno, dónde no hay base físicas y los
sujetos presentan evidencia de una psicopatología demostrada o sí el dolor es
neuropático por lesión estructural o funcional del sistema nervioso central y/o
periférico.
De los estudios realizados desde finales de la década de los ochenta,
existen numerosas evidencias dirigidas a probar que el SBA no es de origen
psicológico, como lo han tratado de demostrar diversas investigaciones. (Browing
y col. 1987; Paterson y col. 1995; Bogetto y col. 1998; Nicholson y col.2000;
Lamey 2005).
Los factores psicológicos se han considerado frecuentemente como
factores etiológicos, argumentando que éstos pueden explicar en más del 50% los
síntomas de SBA (Firas y col 2004). Uno de los primeros estudios que ponen en
controversia la psicopatología en la etiología del SBA es el estudio de Lamey y
Lamb (1989) aplicando el cuestionario del Hospital de Ansiedad y Depresión
(HAD), los autores reportan que una tercera parte de la población en estudio
tuvieron ansiedad e incapacidad de relajarse y solo uno en siete pacientes
presentaron depresión, concluyendo igual que Rojo y col. (1994) que el carácter
crónico del dolor en el SBA implica cambios de humor y personalidad en los
pacientes que lo padecen y que la ansiedad y la depresión leve cuando se
presentan actúan como moduladores y no como la causa del dolor en el SBA.
17
2.2.3. Características Clínicas
Dolor atípico
Los pacientes describen un malestar de ardor, picazón, dolor quemante, o
entumecimiento que inicia de forma gradual sin factores precipitantes conocidos o
repentinamente ligado a un procedimiento dental o infección de vías respiratorias,
con una duración entre 2 y 14 años de evolución, en algunos casos con remisión
espontánea reportada en un 3% en un promedio de 5 años de haber iniciado, el
dolor principalmente se manifiesta en lengua afectando la punta en el 71%, bordes
laterales en el 46%, dorso 46%, otros sitios comúnmente afectados son labios en
el 50% y el paladar en un 46% (Grispan D, 1995). Aparte de determinar el tipo de
dolor es indispensable evaluar otros parámetros clínicos, Ha fin de descartar
entidades locales y sistémicas, que cursan con ardor bucal como anemia,
sideropenia, deficiencia de vitamina B1,B6 Y B12, deficiencia de ácido fólico,
candidiasis oral, hipofunción de las glándulas salivales, diabetes, bordes cortantes
y hábitos parafuncionales.
Lamey y Lewis, (1988) clasificaron el dolor o ardor bucal en 3 tres
categorías basados en la fluctuación diurna. El tipo I los pacientes no presentan
síntomas al despertar, los síntomas aparecen y empeoran conforme va avanzando
el día, alcanzando su máximo al anochecer, en el tipo 2 el dolor se experimenta
desde el despertar y permanece constante durante todo el día y en el tipo 3 el
dolor es intermitente se caracteriza por días libres de dolor. Por lo regular los
pacientes de cualquier tipo, no presentan dolor durante la noche.
Un aspecto muy importante que se evalúa en los pacientes con boca ardorosa son
precisamente las características del dolor (ardor). El tipo 2 es el que se asocia a
SBA.
Alteraciones gustativas
18
La presencia de disgeusia es dada por un sabor fantasma amargo o
metálico, que representa una sensación de sabor en la ausencia de estímulo y que
está asociada a la neuropatía del sistema del gusto. Dos terceras partes de
pacientes con SBA presentan dicha alteración de acuerdo a las investigaciones
realizadas por (M.Grushka
1998, 2002). Un estudio en población finlandesa,
reportó cerca de 40% de alteraciones gustatorias en pacientes con SBA
(Tammiala-Salonen y col., 1993). Un mismo estímulo puede generar diferentes
experiencias sensoriales sobre la base de una neuroplasticidad por la
reorganización central de las vías aferentes del sistema trigémino facial que facilita
la transmisión del estímulo doloroso y la activación de quimiorreceptores
gustativos. Mediante estudios electrofisiológicos se ha demostrado que la
estimulación térmica y mecánica de la lengua frecuentemente se traduce en
actividad neuronal en el SNC en la misma área que la estimulación gustatoria.
Este hallazgo anatómico se observó entre las terminaciones de las fibras de la
cuerda del tímpano, del glosofaríngeo y del nervio lingual, localizadas en la región
nuclear ventromedial del tálamo, que se encuentran muy próximas, incluso con
superposición de fibras.(Márquez Soares, 2006).
Normalmente el impulso nervioso entra por vía del nervio cuerda del
tímpano, se propaga hacia la corteza, cruza la línea media del encéfalo y entonces
desciende para finalmente inhibir el área del cerebro receptora del nervio
glosofaríngeo. De otra forma, si la entrada del impulso del nervio cuerda del
tímpano se interrumpe, la inhibición del nervio glosofaríngeo cesa. Esto
desencadena la intensificación de las sensaciones del sabor en el área inervada
por este nervio, así como de los sabores fantasmas (Grushka y Bartoshuk, 2001).
La disgeusia es un parámetro que tiene que ser evaluado invariablemente
en el diagnóstico de SBA.
Xerostomía
Teniendo en cuenta el importante papel de la saliva en el mantenimiento de
la salud y bienestar oral, diversos estudios sugieren que las alteraciones en el
19
rendimiento salival, composición, propiedades fisiológicas o combinación de tales
alteraciones pueden contribuir en la sintomatología del SBA.
Entre los pacientes con SBA existe una alta incidencia de sujetos que se
quejan de boca seca, sin embargo se ha observado que el flujo salival promedio
en dichos individuos no muestra una disminución significativa del flujo normal,
menor de 2 ml/minuto en el flujo estimulado y de 0.5ml/minuto en flujo no
estimulado (Sreebny LM, 2000; Fox, 1987).
Nederfors y cols. (1993) postulan que la sensación de boca seca está
estrictamente relacionada con el flujo salival no estimulado, considerándolo como
un factor pronóstico para dicho síntoma, por esta razón, la evaluación de la
secreción de las glándulas salivales menores, la saliva residual posdeglución y las
alteraciones en la composición salival son importantes de evaluar en casos de
xerostomía, ya que la sensación de boca seca es un síntoma que puede o no
estar asociado a la reducción de flujo salival, sobre todo en los pacientes con SBA.
En el caso de que exista concomitantemente xerostomía e hiposalivación,
se considera un signo de indicio o presencia de enfermedad o patología sistémica,
mientras que cuando el síntoma xerostomía no se asocia a reducción de flujo
salival y su causa es desconocida, ésta se puede asociar a estados de ansiedad o
como parte del SBA. El estudio de prevalencia de Bergdahl y Bergdahl (2000)
demuestra la presencia de xerostomía sin hiposalivación (flujo salival >0,1
mL/minuto) en el 48,8% de los pacientes con SBA y en el 59% de los que sufrían
SBA y enfermedades psiquiátricas asociadas. Existen otros estudios (Somacarrera
y cols.1998; Gorsky, Silverman y Chinn, 1991), donde observan que la sensación
de boca seca es un síntoma que reiteradamente se encuentra en SBA llegándose
a reportar hasta en el 63% de los casos.
La falta de asociación de boca seca, flujo salival alterado puede indicar que
la sensación de boca seca depende de la presencia de eventos fisiológicos
complejos como la hipótesis que propone una neuroplasticidad del sistema
trigémino-facial resultando de la hiperexcitabilidad de fibras Aβ de función táctil en
20
mucosa bucal que se traduce en una sensación de resequedad bucal en ausencia
de hiposalivación. (M Grushka y L Bartoshuk 2001).
Finalmente dentro de las características clínicas del SBA es importante
mencionar el estudio de Bergdahl M. (2000) donde solo el 3.1% de los pacientes
con ardor bucal cumplieron con los criterios diagnósticos estrictos de SBA,
confirmando la importancia de la uniformidad de la evaluación diagnóstica que
proporcione información sólida para formular y aplicar estrategias terapéuticas
efectivas.
2.2.4. Diagnóstico de Síndrome de Boca Ardorosa
El diagnóstico de la entidad se basa fundamentalmente en la sintomatología
y requiere de una evaluación meticulosa de todos los factores relacionados ya
conocidos. Ship y col., (1995) proponen el diagnóstico por exclusión es decir si el
dolor de tipo ardoroso persiste posterior a tratamiento de condiciones que
presentan como síntoma relevante, ardor bucal, en aquellos casos específicos
donde la causa es imposible de determinar y no se identifica lesión o alteración en
cavidad bucal .
2.2.5. Diagnóstico Diferencial de Síndrome de Boca Ardorosa
Basados en las nuevas evidencias se reconocen dos formas clínicas: el
Síndrome de Boca Ardorosa primario o idiopático de fondo neuropático y la boca
ardorosa secundaria a alteraciones locales y sistémicas. Por tal motivo los
procesos patológicos que manifiestan ardor bucal atribuido a diversos factores
deben
diferenciarse de SBA. Los Factores mencionados se agrupan en dos
categorías: factores locales a nivel oral y factores sistémicos.
Dentro de los trastornos locales asociados a ardor bucal se consideran
aquellos que tienen en común irritación directa a la mucosa. Una condición
frecuente es el uso de prótesis totales o parciales mal ajustadas, bordes dentales
filoso y los hábitos parafuncionales como empujar la lengua y chuparse los labios
21
(Svensson y Caber, 1995, Silvestre y Serrano, 1997), en segundo término el ardor
bucal se asocia a candisiasis oral, con prevalencia que va del 15 al 21 %, en
cuyos casos el tratamiento con antifungicos mejoró dramáticamente las molestias
(Zegareli 1984, Lamey y Lamb, 1998). La lengua geográfica o glositis migratoria
benigna es otra entidad que cursa con ardor bucal (en el 25% de los casos),
debido a áreas de atrofia severa del epitelio de la superficie de la lengua, dónde
quedan expuestas terminaciones nerviosas, trasmisoras de dolor urente. De las
condiciones sistémicas que deben diferenciarse de SBA se encuentran aquellos
procesos patológicos que con frecuencia presentan dentro de su sintomatología
boca ardorosa por alteración de la mucosa oral, con signos clínicos factibles de
identificar por medio de exploración física y pruebas de laboratorio y gabinete,
entre estas condiciones se contemplan: Trastornos endócrinos y metabólicos
como menopausia, hipotiroidismo, diabetes; enfermedades inmunológicas como
Síndrome de Sjögren; tratamiento farmacológico crónico único o múltiple de efecto
xerostomizante; deficiencias vitamínicas y factores psicológicos que manifiesten
estrés y depresión (Scala y col. 2003).
2.2.6. Tratamiento de SBA
De
acuerdo
al
amplio
rango
de
trastornos
neuroanatómicos,
neurofisiológicos y neuroquímicos involucrados en el dolor neuropático es natural
que un gran número de tratamientos con acción neuronal y no neuronal han sido
utilizados con diferente respuesta terapéutica en SBA.
Atendiendo los mecanismos neuronales que se han relacionado a la
fisiopatología de SBA se han empleado múltiples y diversas modalidades
terapéuticas, de acción central y periférica con eficacia comprobada en dolor
neuropático cómo, antidepresivos triciclitos, anticonvulsivantes, benzodiacepinas y
capsaicina.
Los tratamientos que se han empleado tanto en aplicación tópica o por vía
sistémica, van desde tratamientos empíricos como lo es la aplicación de salsa
tabasco por su contenido de capsaicina (Mingués y col. 2007) a terapias de alta
22
especialidad como la terapia electroconvulsivante en áreas somestésicas de
cavidad bucal en corteza cerebral (Suda y col.2008.) Los medicamentos que con
mayor frecuencia se han utilizado en el tratamiento de SBA incluyen
clordiacepoxido (Gorsky 1991); clonazepam vía oral (Gruska 1998) y tópico
(Gremeau 2004); capasaicina vía oral (Petruzzi 2004) y tópica (Epstein 1994);
benzidamina enjuagues (Sardella1999), estrógenos tópicos (Pisanty 1975) y
sistémicos (Forabosco 1992); acido alfa lipóico (Femiano 200-2004, López 2009);
trazodone (Tammiala- Salone), amisulpride, paroxetina, y sertralina (Bogetto 1999)
y levosulpride (Demerosi 2007), por mencionar algunos de los reportados en más
de 50 artículos . De éstos, son solo 7 estudios de eficacia y seguridad para el
control de dolor en SBA (tabla 1) que son útiles en la toma de decisión en la
práctica clínica por poseer niveles óptimos de evidencia y recomendación
apoyados en la calidad metodológica con que se llevaron a cabo, calidad evaluada
y analizada en la revisión sistematizada de Patton y col (2007) y en la revisión en
Coachrane de Zakrzewska y col. (2007). Las benzodiacepinas y el acido alfa
lipóico representan al parecer las estrategias de mejores resultados. En el caso de
ácido alfa lipóico (AAL) 600mg/día por 30 días, la mejoría reportada se basó en
una medición cualitativa de mejoría leve, mejoría importante o resolución del dolor,
reportando una mejoría importante en el 76 % de pacientes con AAL, comparada
con placebo del 14%, (Femiano y col. 2000-2004), estos mismos autores en tres
estudios subsecuentes reportaron bajo los mismos criterios de medición de
mejoría, que el AAL proveía un alivio importante del dolor en el 90% de los
pacientes comparado con betanecol, biotina y placebo. Con estos resultados se
podía pensar ésta, como una buena alternativa terapéutica, sin embargo las
conclusiones de ensayos clínicos recientes pone de manifiesto la falta de eficacia
de AAL ya que no encontraron diferencia comparara con placebo además de los
efectos gastrointestinales que desencadenan en dosis iguales o mayores a 600mg
al día (Carbone M, 2009, López y col., 2009; Cavalcanti y col., 2009).
Entre los medicamentos coadyuvantes en dolor crónico que han aportado
algún beneficio en el control de los síntomas en SBA (tabla 1), se encuentran los
antidepresivos triciclitos, los antidepresivos inhibidores de la recaptura de
23
serotonina y antidepresivos serotoninérgicos (Tammiala-Salonen y Forssell H,
1999 Demarosi F. y, col., 2007).
Tabla 1. Tratamiento SBA, ensayos clínico controlados.
Estrategias
Antioxidantes
Benzodiacepinas
Ejemplo de
Posología
Resultados
Nivel
Agentes
de
específicos
evidencia
Acido
AI
Alfa 600mg /día por 8 76% mejoría
Lipóico
semanas
Clonacepa
1mg / 3 por
m tópico.
2.4 unidades
B IIa
día por14 días
Antidepresivos
Amisulpride
50mg,
7.2mm a 3.2mm
y
paroxetina
20mg,
7.0mm a 3.3mm
Antipsicoticos
sertraline
50mg
7.2mm a 2.8mm
Trazadona
200mg/día
5.9mm a 4.5mm
B III
B III
B II b
x 8 semanas.
Analgésicos
Psicoterapia
Benzyda-
Enjuague 15ml
En 9 de10
mina
3 veces/día
inefectiva
Terapia
1hora/semana
2 puntos
BI
Cognitiva
por 15 semanas
68% mejoría
BI
Conductual
Alternativa
Capsaicina
0.25% cap. 3
Sistémica
Veces al día
Los resultados se evaluaron con disminución de dolor por puntos, por unidades o por mm en la EVA y a la
proporción de pacientes que registraron mejoría, determinada por los autores. Nivel de evidencia, A indica que
no existe riesgo de sesgos en el diseño del estudio y B riesgo mínimo. Clasificación de recomendación de la
intervención: I beneficio >>> riesgo, IIa beneficio >> riesgo, IIb beneficio > riesgo y III riesgo ≥ riesgo.
24
No obstante debido a los efectos adversos reportados principalmente
mareos y nauseas los colocan de igual forma que al AAL, cómo tratamientos que
se deben considerar con cautela para su uso clínico en SBA.
Por otro lado, una opción terapéutica que se ha investigado en SBA a
propósito del perfil psicológico de estos pacientes es la terapia psicológica,
específicamente, la Terapia Cognitiva Conductual, Bergdhal y col. (1995)
observaron una reducción del dolor en promedio de 2 puntos en una escala de 1 a
7 en la EVA, en el grupo posterior a la Terapia Cognitiva Conductual comparada
con el grupo placebo donde no se registraron cambios al término de su
tratamiento, resultado que clínicamente se puede considerar poco satisfactorio.
Por un tiempo se puso especial énfasis en la posible relación de los
cambios hormonales en el manejo terapéutico de SBA, por ser éste una entidad
que se presenta con mayor frecuencia en mujeres en edad del climaterio, sin
embrago, en la actualidad, posterior a estudios de diagnóstico terapéutico y
causalidad, no se logró establecer de forma clara la relación causa efecto entre
SBA y menopausia, en consecuencia la terapia de reemplazo hormonal ya no se
considera una alternativa para mejorar la sintomatología de pacientes con este
síndrome (Meresky y col. 1993, Pisanty y col. 1975, Forabosco y col 1992, Takkila
y col 2001).
De los fármacos de aplicación local. El clonazepam un fármaco que
interfiere en la modulación de las vías de transmisión de dolor a nivel central, se
probó por primera vez para su aplicación tópica por Woda y col.,(1998) evaluaron
clonazepam tópico en 25 pacientes con SBA de los cuales el 80% recibían
medicamentos de acción central por vía oral mismos que no se suspendieron
durante el estudio, se les administró tabletas de 0.5 a 1mg dos a tres veces al día,
con instrucciones de que las tabletas se chuparan se retuvieran en la boca 3
minutos y después las escupieran, de los resultados 24% de los pacientes no
experimentaron mejoría, el 36% reportaron mejoría continuando con el tratamiento
por tres mese y 40% refirieron remisión completa de los síntomas. No se
reportaron efectos adversos.
25
Posterior a este estudio en un ensayo clínico controlado con placebo se
aplicó clonazepam tabletas de 1mg chupadas 3 veces al día en un protocolo de 14
días, de 22 pacientes quienes al termino del tratamiento; el 41% lo reportaron
como muy efectivo con una disminución de dolor de 4 a 7 puntos en la escala
visual análoga, el 32% registraron mejoría parcial con reducción de 2 a 3 puntos
que colocan esta opción entre las mejores terapias para su recomendación, el
27% del grupo de intervención no tuvo mejoría, de estos últimos tres pacientes
empeoraron a pesar del tratamiento, en contraste, el grupo placebo la mejoría solo
fue de 0.6 puntos con lo cual los investigadores proponen que la acción local de
clonazepam se basa en interrumpir los mecanismos periféricos subyacentes de
hiperexcitación neuronal que causa dolor en SBA. (Gremeau y col. 2004).
También se ha evaluado la eficacia de benzidamina un analgésico y
antiinflamatorio bucofaringeo de uso tópico, el medicamento se aplico en 3 grupos
de pacientes, uno recibió 15mL de benzidamina al 15% en colutorios, tres veces al
día por 4 semanas, el segundo grupo recibió 15mL de placebo solución y el tercer
grupo no recibió tratamiento, En el grupo tratado en el 90% de los pacientes falló
el tratamiento mientras el 10% reportó una mejoría parcial, en el grupo placebo el
porcentaje correspondiente fue del 80% y 20% respectivamente y en el tercer
grupo el 90 % mejoró y el 10 % empeoró, en el análisis estadístico no se encontró
diferencia entre los tres grupos (Sardella y col., 2006).
Sí el SBA comparte una serie de características con otros síndromes de
dolor crónico se fundamenta el uso de medicamentos como la capsaicina en
aplicación tópica que ha mostrado cierta eficacia en dolor neuropático. Sin
embargo su efecto es corto y la aplicación repetida es necesaria, se recomienda
cuatro veces al día. El alivio del dolor puede requerir de 2 a 4 semanas de
aplicación con una respuesta máxima después de 4 o 6 semanas (Epstein JB y
col. 1994). En el caso de SBA además se deben considerar las molestias
colaterales de eritema y ardor que desencadena en el sitio de aplicación lo que
limita su uso directo en mucosas, como la de la cavidad bucal (Yilmaz Z. y col.,
2007).
26
Debido a los inconvenientes de utilizar capsaicina de forma tópica. En un
ensayo clínico controlado triple ciego se evaluó como alternativa capsaicina al
0.25% vía oral, comparada con placebo, los resultados reportaron una disminución
en la escala, de un nivel basal de 8 a 10, al cabo de 4 semanas el nivel de dolor se
reportó de 5.87 en el grupo de pacientes tratados comparado con el grupo placebo
que fue de 6.24 con diferencia estadística de 0.001. Observando muy poca
diferencia en la disminución del dolor aunque esta sea estadísticamente
significativa. Además por los efectos adversos encontrados en el 32% de los
casos, manifestados por dolor gástrico progresivo posterior a 4 semanas de
tratamiento, se concluye que este efecto limita de forma importante el uso de
capsaicina también por vía sistémica en el manejo terapéutico de SBA (Petruzzi
M. y col., 2004).
De lo anterior se constata aún la falta de un tratamiento farmacológico que
ofrezca un alivio satisfactorio de los síntomas de SBA.
2.3. Pregabalina
Los medicamentos de administración que primordialmente se usan en dolor
neuropático caen en las categorías de anticonvulsivantes, antidepresivos, opioides
y agentes tópicos como la capsaicina. Pregabalina de acuerdo a las
investigaciones preclínicas y clínicas es una opción terapéutica nueva segura y
eficaz en dolor neuropático (Shneker 2005; Blommel ML y Blommel AL 2007).
Pregabalina fue aprobada, por la Administración de Alimentos y Drogas de
Estados Unidos (FDA) en agosto de 2005 y fue admitido y aprobado después
como sustancia controlada con clasificación V por la agencia de Control de Drogas
de Estados Unidos (DEA); el fármaco fue aprobado para su uso en dos
indicaciones: epilepsia parcial refractaria y dolor neuropático (Guay DR, 2005).
La pregabalina, es un análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA)
(ácidoS-3aminometil-5metilhexanoico)
que
presenta
ciertas similitudes
con
27
gabapentina (figura 5). Y aunque comparte el mecanismo de acción con
gabapentina, pregabalina presenta en todos los estudios realizados in vitro y en
animales de experimentación, un actividad intrínseca mayor entre 5 y 10 veces
(Kugler y col 2002).
Estructuralmente más no funcionalmente pregabalina está relacionada con
GABA.
a.
b.
c.
Figura 5. Estructura Química: a. pregabalina, b. gabapentina y c. ácido gamma-aminobutírico
(GABA).
2.3.1. Farmacocinética
La pregabalina es un aminoácido soluble en agua, se absorbe bien y se
distribuye por todos los tejidos con un volumen de distribución que se aproxima al
total del agua corporal de 0,56-1,2 L/kg, facilitado en parte por la ausencia de
fijación a proteínas plasmáticas y a su peso molecular de159.23 Da. La absorción
de este fármaco tras la administración por vía oral es rápida y completa,
alcanzando la concentración máxima entre 1 y 1,5 horas después de la
administración. La absorción se realiza principalmente en intestino proximal
(Tassone 2007).
La proporción de fármaco disponible para ejercer su efecto farmacológico
(biodisponibilidad) es superior al 90% y no es dependiente de la dosis. En estudios
preclínicos
se
ha
comprobado
que
pregabalina
atraviesa
la
barrera
hematoencefálica y la placenta en ratas (Catena y col., 2005).
La eliminación de este fármaco se realiza de forma exclusiva, por la orina
como señala el hecho de que tras una dosis de pregabalina marcada con isótopos,
28
aproximadamente el 98% de la radiactividad sea recuperada inalterada en orina.
El aclaramiento renal es proporcional al aclaramiento de la creatinina, por lo que
los pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis es necesario un ajuste de
dosis (aclaramiento renal de creatinina menor de 60ml/min (Catena y col., 2005).
Estudio de seguridad que han incluido más de 9000 pacientes que
recibieron pregabalina, de los que, mas de 5000 participaron en diseños doble
ciego controlados con placebo, señalan que las reacciones adversas de mayor
frecuencia fueron mareos y somnolencia en general, de intensidad leve a
moderada. La causa de abandono por reacciones adversas fue de 13%
comparada con el 7% en pacientes tratados con placebo, la principal causa de
abandono fue por mareos (Catena y col. 2005).
El rango de dosis habitual oscila entre 150 y 600mg al día, administrada en
2 a 3 tomas con o sin alimentos. La velocidad de absorción de pregabalina
disminuye cuando se administra con alimentos, sin embargo la cantidad absorbida
no varia. La dosis recomendada en dolor neuropático es de 150mg al día. En
función de la respuesta y tolerancia a la dosis puede aumentarse a 300mg al día
tras un periodo de 7 días. La dosis se puede incrementar hasta un máximo de
600mg al día en tres tomas (Izco y Volanoba, 2006).
2.3.2. Farmacodinamia
Pregabalina que ejerce su efecto por modulación de canales de calcio
voltaje dependientes, se une con alta afinidad a la subunidad proteica alfa -2delta
que forma parte de los canales de entrada de calcio localizados en la membrana
presináptica. La fijación genera una reducción de los movimientos del calcio a
través del canal y desde ésta la reducción de la liberación de neurotransmisores
excitatorios, como glutamato, noradrenalina y sustancia P (figura 6). La reducción
de la liberación de neurotransmisores resulta especialmente beneficiosa en las
situaciones clínicas en las que probablemente exista un exceso de actividad de
determinados neurotransmisores: ansiedad, dolor neuropático, epilepsia etc.
Además parece que el efecto farmacológico se mantiene en el tiempo una vez que
29
el fármaco es retirado del medio lo que explica la presencia de un efecto
farmacológico de una duración superior de 16 horas al previsto en relación con la
semivida de eliminación farmacocinética de 6 horas (Izco 2006).
Contrariamente a lo que podría esperarse por su semejanza con GABA,
pregabalina es inactiva en receptores GABA-A y GABA-B, y no tiene capacidad
para modificar el catabolismo, ni la síntesis de este neurotransmisor (Catena
2005).
Los canales de calcio voltaje dependientes en donde la pregabalina actúa
como ligando son los canales N y los canales P/Q. La vía más importante para la
entrada de calcio en las células excitables son los canales de calcio voltajes
dependientes. Al abrirse, permiten el flujo selectivo de iones Ca 2+ a través del poro
del canal, iniciándose una variedad de procesos intracelulares entre los que se
Figura 6. Mecanismo de acción de pregabalina al unirse a canales de calcio voltaje
dependientes (OFFARM 2005).
incluyen la contracción muscular, la secreción de neurotransmisores, la expresión
génica, la modulación de la excitabilidad de la membrana, el crecimiento de
30
neuritas, etc. De esta forma, los canales de calcio constituyen el enlace
fundamental entre las señales eléctricas de la superficie de la membrana y las
respuestas bioquímicas intracelulares (Izaguirre y Zavaleta 1998).
2.3.2.1. Canales de Calcio Voltaje Dependientes
Debido a la importancia que juegan los canales de calcio voltaje
dependientes en la acción de la pregabalina se revisan aspectos relacionados con
su estructura, clasificación, biología molecular y las propiedades biofísicas y
farmacológicas.
Los canales de calcio se clasifican de acuerdo a su mecanismo de
activación que depende de su localización subcelular y del potencial de membrana
local en: canales de calcio voltaje dependientes, canales activados por receptores,
canales activados por segundos mensajeros dependientes de proteínas que unen
GTP, con formación de IP3 y DAG, lo que moviliza calcio de depósitos
intracelulares (Tamargo J. 2000).
Los canales de calcio son proteínas oligoméricas (figura 7), constituidas por
una subunidad principal, alfa 1, que sirve como poro y sensor del cambio de
potencial
31
Figura 7.- Estructura hiotética de los canales de Ca2+ voltaje
dependientes. A. Distribución espacial de las subunidades que conforman los
2+
canales de Ca (a1, a2, b, g y d). Sitios de fosforilación (P) y sitios de
glicosilación (y). B. Modelo tridimensional de los canales de calcio. La
2+
subunidad a1 (formadora del poro selectivo para iones Ca ) posee cuatro
dominios (I, II, III y IV), los cuales a su vez están formados por 6 segmentos
transmembrana. Las subunidades a2 y b son proteínas hidrofílicas localizadas
en el espacio extra- e intracelular respectivamente, mientras que las
subunidades g y d son proteínas transmembrana altamente lipofílicas. Las
subunidades a2 y d están unidas por puentes disulfuro (-S-S-). (Catterall, 1988
y Krizanova y col., 1993.)
y diversas subunidades accesorias como la subunidad beta, la subunidad alfa 2 –
delta (unidas por puentes disulfuro) donde actúa la pregabalina y dependiendo del
tejido una quinta subunidad gamma. Cada subunidad está constituida por cuatro
dominios unidos covalentemente (I-IV), cada uno de los cuales contiene 6
segmentos que atraviesan la membrana (S1-S6) y los extremos NH2 y COOH
terminales se encuentran a nivel intracelular. En cada dominio, el segmento S4
presenta cada 3-4 aminoácidos cargados positivamente que actúan como el
sensor de voltaje y los aminoácidos que unen S5-S6 forman la porción externa del
poro conductor. Según el subtipo de subunidad alfa1 se habla de canales S
(músculo esquelético), C (corazón, vasos y neuronas) y D (neuronas, sistema
endocrino).
32
Se han descrito seis tipos funcionales de canales de calcio, denominados T,
L, N, P, Q y R. Debido a sus propiedades biofísicas y farmacológicas; sin embargo
su clasificación se basa fundamentalmente en el rango de voltaje necesario para
su activación, clasificándolos en dos categorías: canales de calcio de bajo y de
alto umbral. El canal T es el único canal de bajo umbral, mientras que el resto son
de alto umbral debido a que requieren de grandes despolarizaciones para su
activación. (Tamargo J. 2000)
Canales de calcio tipo N
Los canales de calcio N son un grupo heterogéneo de canales que precisan
como ya se mencionó de grandes despolarizaciones para su activación e inactivan
aunque de forma incompleta a potenciales despolarizantes positivos. Se
denominan canales N por ser específicos del sistema nervioso central y fibras
periféricas. Debido a la variabilidad de la conductancia de canal único no es
posible diferenciar por métodos electrofisiológicos los canales de tipo N de otros
canales de calcio de alto umbral (Plummer y col., 1989).
Actualmente, la mejor forma de caracterizar los canales es utilizando
criterios farmacológicos debido a su insensibilidad a las dihidroperidinas (DHP) y a
su bloqueo por w-conotoxina (toxina de caracol marino). Las w-conotoxinas son
cadenas peptídicas de 24 a 29 aminoácidos, contienen 6 residuos de cisteína que
forman tres puentes disulfuro que les confieren propiedades farmacológicas y por
lo tanto son el fundamento de la determinación de posibles estrategias para su uso
en el tratamiento de patologías en las que estén involucrados los canales de calcio
de tipo N (Izaguirre y Zavaleta 1998).
Canales de calcio tipo P
Se denominan canales de tipo P porque se describieron por primera vez en
las células de Purkinje del cerebelo (Llinás y col., 1991). Los canales de tipo P
parecen ser los canales más ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
central de mamíferos, y también se ha descrito su existencia en: retina, hipófisis,
células cromafines, etc. Respecto a su función, se le ha relacionado con la
33
generación de actividad intrínseca, la modulación de la actividad neuronal y
liberación de neurotransmisores (Llinás, 1991).
Canales de calcio tipo Q
Se ha establecido la existencia de otro tipo de canal de calcio en neuronas
granulares de cerebelo, en hipocampo y recientemente en células cromafines
bovina, denominado tipo Q. Respecto a su función, se ha sugerido que este tipo
de canal jugaría un papel predominante en la neurotransmisión glutamatérgica
debido a que tanto la transmisión sináptica como la liberación de glutamato
inducida por despolarización son inhibidas por el efecto bloqueante de la toxina wAga-IVA pero sólo a elevadas concentraciones (Izaguirre y Zavaleta 1998).
2.4. Ensayos clínicos relacionados a la eficacia analgésica y seguridad de
pregabalina en dolor crónico.
En estudios preclínicos de eficacia analgésica que utilizaron modelos de
hiperalgesia, aplicando en animales: formalina, sustancia P, lesión tisular leve, y
corrientes despolarizantes en ganglios dorsales, demostraron la eficacia y rapidez
de acción de pregabalina en el bloqueo de hiperalgesia y regresión de la alodinia
por una disminución del potencial de acción de cuerpos neuronales atribuido a su
efecto inhibitorio (López-Trigo, 2006).
En diversos ensayos clínicos fase III, aleatorizados controlados con
placebo, se demuestra la utilidad de pregabalina en la terapia de dolor
neuropático. 3 ensayos asociados a neuropatía diabética (Rosenstock y col. 2004;
Lesser y col. 2004; Ritcher y col 2005), 2 en neuralgia posherpetica (Dowrkin
2003, Sabatwski 2004) y 1 en ambas patologías (Freynhagen 2005). Estudios
donde la principal variable de respuesta es la reducción de la intensidad del dolor
al final del tratamiento. Con lo cual se aprecia un panorama general de la eficacia
y seguridad que pregabalina ofrece en la terapia analgésica coadyuvante en dolor
neuropático específicamente el asociado a neuralgia posherpética y neuropatía
diabética periférica.
34
En los estudios arriba mencionados se demostró que de una tercera parte a
la mitad de los pacientes tratados con pregabalina a dosis de entre 150 y 600mg al
día en dos o tres tomas tuvieron por lo menos el 50% en la reducción en la
intensidad de dolor. En un análisis comparativo (Shneker y col. 2005) de 4
ensayos clínicos donde reúnen 1086 pacientes se determina que pregabalina en
una dosis de 300 a 600mg al día administrado a pacientes con neuropatía
diabética periférica el dolor se redujo significativamente comparado con placebo y
en pacientes con neuralgia postherpética que recibieron dosis de 450 a 600mg el
alivio fue de igual forma significativamente mayor comparado con placebo. La
eficacia de pregabalina también se ha probado con comparadores activos en este
caso con resultados contradictorios. En 256 pacientes con neuropatía diabética se
utilizó como tratamientos activos pregabalina 200mg c/8h o amitriptilina 75 mg/día
y en el grupo control placebo, siendo pregabalina significativamente mas efectiva
que placebo pero no así contra amitriptilina, el número de pacientes que respondió
con una reducción de al menos 50% en la puntuación escala fue del 30% con
placebo, 40 % con pregabalina y 46% con amitriptilina. (Izco, 2006).
Un aspecto importante es el costo a largo plazo que representa el uso de
pregabalina. En un estudio de costo efectividad Tarride y col., (2006) demuestran
la superioridad de pregabalina sobre gabapentina en el tratamiento de dolor
neuropático, evaluado por incremento de costo de calidad de vida ajustada en
años ganados (QALY) y por costo por día sin dolor o con dolor moderado. El costo
promedio estimado en neuropatía diabética fue de 37.31 dólares por días con
gabapentina y 36.50 dólares con preganalina. En neuralgia postherpética el costo
fue de 33.70 dólares con gabapentina y 25.33 dólares con pregabalina, otorgando
al fármaco ventajas para la economía de los pacientes.
Recientemente en un estudio clínico con voluntarios probaron la eficacia
anticipada de pregabalina. En un modelo de hiperalgesia eléctrica se evidenció
que pregabalina comparada con placebo reducía significativamente las áreas de
hiperalgesia y alodinia con una diferencia de -9.09cm² y de -10.75cm²
respectivamente a una dosis de 300mg vía oral, (Chizh, 2007).
35
En la evaluación de seguridad, los efectos adversos a considerar por su
significancia, y que por lo regular van en relación con la dosis administrada y la
edad de los pacientes. Son aquellos que afectan el SNC. Se han reportado efectos
adversos diversos, las cifras de su frecuencia de acuerdo a diferentes estudios
son: somnolencia ≤ 50%, mareos ≤ 49%, cefalea ≤ 29%, visión borrosa en un
8.5%, y un dato importante para el cumplimiento terapéutico lo es el abandono del
tratamiento que se reporta ≤ al 32% (Tassone y col 2007) debido a tales efectos.
También
se
ha
reportado
aumento
de
peso
y
edema
periférico
en
aproximadamente el 11% de los pacientes tras de 1 a 3 meses de tratamiento,
sobre todo en pacientes mayores (Guay, 2005).
La pregabalina si es bien tolerada, tiene a favor la aparición de efectos
analgésicos ya en los primeros días de tratamiento entre el primero y el tercero,
siendo la máxima a la semana del mismo y manteniéndose a lo largo del tiempo
incluso en estudios superiores a 1 o 2 años (Izco 2006).
2.5. Forma farmacéutica
Actualmente la presentación farmacéutica de pregabalina es en cápsulas para su
administración por vía oral. Cada cápsula es de gelatina dura contiene 75mg,
100mg, 150mg, 200mg o 300mg de pregabalina. Lista de excipientes: lactosa
monohidrato, almidón de maíz, talco, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio, óxido
de hierro, negro.
2.6. Pregabalina de forma tópica como alternativa terapéutica en SBA
La sensibilización periférica y la sensibilización central son el mecanismo
por el cual la sintomatología en el SBA permanece. Originadas por alteraciones
del sistema trigémino facial, con inactivación del sistema inhibitorio de la vía del
dolor, facilitando descargas ectópicas de fibras nerviosas periféricas, procedentes
del ganglio trigeminal, y en SNC (Grushka y Bartoshuk). Sitios donde están
ampliamente distribuidos los canales de calcio voltaje dependientes. El bloqueo de
36
pregabalina de estos canales para reducir la liberación de neurotransmisores
pronociceptivos como sustancia P y glutamato desde las fibras periférica
nociceptivas y fibras de mecanoreceptores de neuronas Aβ en el territorio inervado
por el trigémino, dan la posibilidad de usar pregabalina de forma local sobre la
mucosa bucal.
Existe un creciente interés por el uso de vías alternativas a la enteral y a la
parenteral para la administración de analgésico en el tratamiento de dolor crónico.
Algunas de estas vías son transdérmicas y transmucosas. La vía transmucosa
intraoral es una forma de administración que aporta como ventajas la facilidad de
administración, buena aceptación por el paciente e inicio de acción rápido.
2.6.1 Características de mucosa bucal
La mucosa bucal en el adulto presenta características que favorecen el
control del uso local de medicamentos por sus dimensiones con longitud de 1520cm, su diámetro de 10cm y su superficie de 0.07m². Un control del medio en el
medio administrado con pH 6-7, buena vascularización y ausencia de efecto del
primer paso hepático. Los inconveniente que hay que superar son el tiempo de
transito de líquidos, como el tiempo de transito de sólidos, baja permeabilidad
mucosa, membrana multicapas, y sabor del principio activo. En este punto una
característica de la mucosa en pacientes con SBA son los cambios morfológicos
del epitelio debidos a los cambios en la composición de la saliva, (Granot y Nagler
2005) situación que facilitaría la penetración de pregabalina aplicada localmente.
Entre las presentaciones que son alternativa en estos casos se encuentran
los mucooclusivos, liofilizados y masticable con principios activos que se absorban
por filtración o por liposolubilidad.
El propósito de aplicar pregabalina por ésta vía es alcanzar los canales de
calcio voltaje dependientes de fibras nerviosas periféricas localizadas en la lámina
propia de la mucosa de revestimiento bucal. Situación que es posible si tomamos
en cuenta por un lado las propiedades físico-químicas de pregabalina de ser una
molécula muy pequeña con un peso de 159.23 Da, hidrosoluble, que no se une a
37
proteínas plasmáticas y que no requiere de biotransformación para su acción
farmacológica y las características de la mucosa bucal en el paciente con SBA
por otro.
De acuerdo con las condiciones mencionadas pensamos que es viable
administrar pregabalina de forma tópica. Por esta razón iniciamos la búsqueda de
una dosis eficaz de pregabalina, para que se absorba localmente y ejerza su
efecto para disminuir la sintomatología en el SBA por medio de una
desensibilización periférica.
38
3. JUSTIFICACIÓN
La mayoría de los medicamentos de primera línea utilizados en dolor neuropático
hoy en día muestran una respuesta poco satisfactoria del 30 al 50% en la
reducción del dolor, esto se traduce en que se carece también de un tratamiento
útil en el manejo de dolor en el SBA. El efecto terapéutico poco eficaz y los
eventos adversos de los fármacos empleados en estos pacientes, hacen
necesario la búsqueda de nuevas alternativas en su tratamiento en términos de
seguridad y eficacia. Ya que pregabalina se une a la subunidad alfa2delta de los
canales de calcio voltaje dependientes ampliamente distribuidos en el sistema
nervioso central y periférico produciendo así inhibición de la excitabilidad neuronal,
es posible explorar la aplicación tópica de pregabalina sobre mucosa bucal,
próxima a nociceptores de la vía disfuncional, con lo que se anticipa la
modificación de la liberación de sustancia P a partir de fibras C , y la consecuente
disminución de la hiperalgesia relacionada al SBA.
3.1. Planteamiento del problema
El SBA es un proceso crónico difícil de tratar, por su origen neuropatológico. En
donde la elección de una terapia pertinente se dificulta, además de contar con una
evidencia limitada de eficacia clínica en el tratamiento de estos pacientes, en los
cuales, se han empleado diversos fármacos tanto de aplicación tópica como
sistémica con resultados controvertidos, sin hasta el momento contar con un
estándar de oro o tratamiento específico. En México no obstante la frecuencia del
padecimiento en consulta estomatológica, no se ha documentado ningún
tratamiento en términos de eficacia. La pregabalina por sus propiedades
farmacológicas y su margen de seguridad en el manejo de dolor neuropático es
una posibilidad promisoria de tratamiento en el manejo de dolor que se puede
explorar para probar la conveniencia de su aplicación local en pacientes con SBA
y demostrar la acción de pregabalina en las fibras nerviosas periféricas de la
mucosa bucal para disminuir el dolor.
39
3.1.1 Pregunta de Investigación
¿Cuál es el efecto analgésico que tiene pregabalina en aplicación tópica en SBA?
¿Cuál es la dosis eficaz y el régimen terapeutico de pregabalina en aplicación
tópica para reducir el dolor en pacientes con SBA?
4. HIPÓTESIS
La pregabalina es un medicamento con propiedades antinociceptivas que en dosis
eficaz y régimen adecuado, actúa localmente, logrando una analgesia satisfactoria
en la terapia farmacológica de SBA.
40
5. OBJETIVOS
5.1. Objetivo Primario
Determinar la eficacia analgésica de pregabalina en aplicación tópica sobre
mucosa bucal en el tratamiento de SBA.
5.2. Objetivos Secundarios
-Establecer la dosis y el régimen horario adecuado de pregabalina en aplicación
tópica ara alcanzar la eficacia analgésica en el tratamiento de SBA.
-Valorar el efecto en el alivio de los síntomas de disgeusia y xerostomía.
-Valorar el efecto en la ansiedad que presentan los pacientes con SBA
-Identificar eventos adversos locales y sistémicos relacionados a la aplicación
tópica de pregabalina.
41
6. MATERIAL Y METODOS
6.1. Tipo de estudio
Estudio Clínico fase IIa o piloto controlado con placebo para comparar 3 diferentes
dosis de intervención activa, longitudinal prospectivo, con la finalidad de
establecer, relación dosis respuesta y seguridad de pregabalina en aplicación
tópica. En un lapso de año y medio se incluyeron 15 pacientes para formar 4
grupos. Los pacientes se incorporaron de forma consecutiva a los grupos, cada
grupo recibió una dosis de pregabalina predeterminada de 75mg, 150mg, 300mg y
un grupo de placebo, los pacientes recibieron el tratamiento en paralelo para su
comparación.
6.2. Ubicación temporal y espacial
Sede: Clínica de Medicina Estomatológica del Servicio de Dermatología del
Hospital General de México O.D.
Población: Pacientes que acudieron a consulta de estomatología cuyo principal
motivo de consulta fue ardor bucal. En el periodo comprendido de octubre de 2007
a abril de 2009.
6.3. Criterios de Selección
6.3.1. Criterios de Inclusión
Diagnóstico de Síndrome de Boca Ardorosa
Sexo masculino o femenino
Edad mayor de 30 años
Dolor en EVA: con mínimo de 40mm y máximo de 85mm
Nivel de ansiedad leve o moderada (Escala para ansiedad de Hamilton)
Dolor tipo 2 (Clasificación Lamey y Lewis)
Consentimiento informado
42
6.3.2. Criterios de no Inclusión
Candidiasis oral
Anemia por deficiencia de hierro
Anemia por deficiencia de Vitamina B12
Diabetes
Otro tipo de neuropatía craneofacial nociceptiva: como neuralgia del trigémino,
disfunción temporomandíbular.
Embarazo
Enfermedades xerostomizantes como: Síndrome de Sjogren, enfermedades de la
colágena.
Fármacos xerostomizantes como: antihistamínicos, antihipertensivos inhibidores
de la ECA
Fármacos psicoactivos: anticonvulsivantes, depresores del SNC, antidepresivos
triciclitos y serotoninérgicos.
6.3.3. Criterios de Exclusión
Diagnóstico de embarazo previamente desconocido
Incapacidad para comprender indicaciones del empleo de la escala visual análoga
Incumplimiento terapéutico. (Abandono del tratamiento durante las primeras dos
semanas).
Desarrollo de hipersensibilidad a los componentes de los fármacos de intervención
Desarrollo de toxicidad relacionada con pregabalina
6.3.4 Criterios de Eliminación
Pacientes que no sigan las indicaciones
Pacientes que decidan ya no participar en el estudio
6.4. Variables
6.4.2. Variable independiente
43
-Pregabalina
Definición conceptual
Fármaco sintético análogo del ácido gama amino
butírico, analgésico, anticonvulsivante y ansiolítico.
Presentación en cápsulas de 75, 150 y 300mg.
Definición operacional
Preparación: mezcla de contenido de la cápsula de
pregabalina en 10mL de agua para aplicación tópica
por 3 minutos sobre mucosa bucal en las dosis
asignadas 75mg, 150mg o 300mg a libre demanda
con registro de horario de aplicación por 4 semanas.
-Placebo
Definición conceptual
Preparación medicamentosa que no tiene acción
farmacológica y se administra para controlar la
eficacia de las substancias medicinales.
Presentación en cápsulas de galactosa.
Definición operacional
Preparación: mezcla de contenido de la cápsula de
placebo en 10Ml de agua para aplicación tópica por
3 minutos sobre mucosa bucal a libre demanda con
registro de horario de aplicación por 4 semanas.
6.4.3. Variables Dependientes
-Dolor
Definición conceptual
Experiencia
sensorial
y
emocional
desagradable
asociada a una lesión hística presente o potencialmente
descrita, con una connotación subjetiva.
Definición operacional
Variable cuantitativa discreta. Unidad de medición
milímetros en escala análoga visual.
-Disgeusia
44
Definición conceptual
Pérdida o disminución del sentido del gusto y/o sabor
amargo o metálico.
Definición operacional
Cualitativa dicotómica, presente/ausente.
-Xerostomía
Definición conceptual
Percepción de tener la boca seca sin disminución en la
secreción de saliva.
Definición operacional
Cualitativa dicotómica, presente/ausente.
-Ansiedad
Definición conceptual
Actitud emotiva o sentimiento concerniente al futuro que
se caracteriza por una mezcla degradable de miedo y
esperanza.
Definición operacional
Cualitativa ordinal, sin ansiedad, leve, moderada, grave
-Eventos adversos
Definición conceptual
Cualquier experiencia no deseada que le ocurre a un
sujeto
durante
la
administración
de
un
fármaco
relacionado o no al tratamiento.
Definición
Cualitativa nominal presente/ausente.
Operacional
Efectos locales: eritema, ulceras, salivación , alteración
del sabor, resequedad, parestesias: hormigueo, pesadez
Efectos sistémicos: cefalea, mareos, nauseas, vómito,
somnolencia, fatiga, diarrea, debilidad muscular edema
periférico, insomnio, ansiedad.
6.4.1. Variables Sociodemográficas
-Edad
Definición conceptual
Tiempo que ha vivido una persona a contar desde que
45
nació.
Definición operacional
Variable cuantitativa discreta. Años de vida
-Sexo
Definición conceptual
Diferencia física y constitutiva del hombre y de la
mujer.
Definición operacional
Variable cualitativa nominal. Se determina de acuerdo
a género hombre o mujer.
6.5. Tamaño de muestra
Por el diseño del estudio de fase IIa o piloto, se procedió a incluir los pacientes
que fueron diagnosticados con SBA en el lapso establecido de año y medio. Con
un total de 15 pacientes. Formando 3 grupos con 4 pacientes cada uno y otro con
tres pacientes.
6.6. Procedimiento de intervención
A los 3 grupos experimentales se les proporcionó pregabalina para su
administración en dosis de 75mg, 150mg y 300mg y placebo al grupo control de
forma aleatorizada, la vía de administración fue local o tópica en enjuagues, los
pacientes recibieron indicaciones explicitas de cómo preparar la medicación
colocando el contenido de las cápsulas de pregabalina o placebo en 10mL de
agua, para obtener la mezcla y hacer un enjuague que permaneciera 3 minutos en
boca y posteriormente escupir. Las veces que fuera necesario durante el día para
disminuir el dolor o mantenerse asintomático.
Las dosis seleccionadas se decidieron en base a los criterios para un
estudio en búsqueda de dosis, por medio de aplicación de dosis fijas. Se
seleccionó para una dosis de inicio o subóptima (75mg), una teóricamente eficaz
(150mg), una dosis superior (300mg) para ver si aumenta la eficacia y un grupo
con placebo.
46
Se utilizó agua para preparar la mezcla con pregabalina por ser el mejor
solvente que no produce cambios en la composición química del fármaco ni
interacción medicamentosa. La cantidad de 10mL de agua se determinó para
mantener la mayor concentración de la mezcla en contacto con la mucosa, en el
sitio de aplicación
El procedimiento se clasifica con riesgo mayor al mínimo de acuerdo al
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la salud
en su título segundo Capítulo I Artículo 17 Sección III y en Su Capítulo II Artículo
65 De la Investigación Farmacológica, relacionado al estudio de medicamentos
registrados y aprobados para su venta y su investigación, en su caso
modalidades, indicaciones, dosis o vías de administración diferentes a las
establecidas.
Se incluyeron a los pacientes con carta de consentimiento informado
apegado a los lineamientos del Código de Helsinki y a las guías de las Buenas
Prácticas Clínicas. Se anexa formato de carta de consentimiento informado.
(anexo1)
6.7. Análisis estadístico
En el análisis de las variables sociodemográficas se utilizó estadística
descriptiva de medidas de tendencia central y dispersión. Para evaluar la eficacia
analgésica entre grupos independientes se realizó la prueba de Kruskall-Wallis y
para la evaluación de efectos intrasujeto, se analizaron los datos mediante el
contraste para medidas repetidas (respuesta en el tiempo), con análisis post hoc y
de Bonferroni para comparaciones múltiples.
El nivel de significancia para rechazar la hipótesis nula fue de p<0.05.
6.8. Descripción operativa del estudio
En el periodo comprendido entre octubre de 2007 a abril de 2009, de los
pacientes que acudieron a Consulta de Estomatología del Servicio de
47
Dermatología del Hospital General de México, se evaluaron de forma integral los
pacientes cuyo motivo de consulta fue boca ardorosa y se seleccionaron solo los
casos que cumplieron los criterios diagnósticos estrictos de SBA. A todo paciente
con síntomas de boca ardorosa se le realizo interrogatorio clínico (anexo 2),
exploración física y estudios de laboratorio que incluyeron biometría hemática,
química sanguínea y examen directo micológico para identificar Candida albicans
de acuerdo al protocolo mostrado en la figura 8. Se incluyeron en el estudio los
pacientes que no presentaron alteraciones hematológicas indicadoras de anemia
por deficiencia de vitamina B12 y hierro, que no presentaran infección por candida,
que no tuvieran condiciones o hábitos que causaran ardor bucal como bordes
cortantes, maloclusiónes, que no presentaran signos de glositis migratoria benigna
y que al interrogatorio no tuvieron antecedentes de condiciones que causaran
hiposalivación. Aquellos pacientes en quienes se identifico la causa del ardor
bucal, se trataron multidisciplinariamente para atender su sintomatología y
enfermedad de base.
Los pacientes que cumplieron con los criterios establecidos de SBA se les
aplicó un cuestionario para valorar características de los síntomas de dolor,
disgeusia y xerostomia (anexo 3), se midió la intensidad del dolor utilizando como
instrumento de medición la EVA, en una escala de 0 a 100mm (anexo 4) donde
cero era igual a ausencia de dolor y 100 era igual al peor dolor imaginable, se
incluyeron solo los pacientes que reportaron un dolor moderado a severo entre 40
a 85mm de la EVA.
La disgeusia y la xerostomia se consideraron como presentes o ausentes
antes y después del tratamiento para valorar el efecto de pregabalina sobre estas
variables.
Para determinar el nivel de ansiedad se aplicó el cuestionario de Hamilton
para Ansiedad (anexo 5) que reporta niveles leve, moderado y severo de
ansiedad, se incluyeron solo aquellos pacientes con niveles leve y moderado de
ansiedad, ya que pacientes con ansiedad severa requieren atención psiquiátrica.
48
El cuestionario se aplico antes del tratamiento y al finalizar, con el objeto de
valorar el efecto de éste en los pacientes que reportaron algún grado de ansiedad.
Protocolo de Estudio
Unidad de Estomatología
Boca ardorosa
Historia clínica general
Examen Intraoral
Exámenes de
laboratorio y gabinete
Exclusión de factores locales y sistémicos que manifestaron boca ardorosa
Diagnostico Síndrome de Boca Ardorosa
Evaluación psicosocial
Cuantificación Intensidad
del dolor crónico
Psicoterapia
Farmacoterapia adyuvante
Dolor Crónico
Evaluación eficacia terapéutica
Fig. 8. Protocolo para diagnostico y tratamiento de SBA.
Se decidió incluir pacientes de ambos sexos, considerando que se trató de
un estudio piloto, lo que nos permitió reunir un mayor número de casos en el
tiempo estipulado de año y medio.
Respetando los principios éticos solo participaron en el estudio los
pacientes que firmaron de conformidad la carta de consentimiento informado.
Se integraron 4 grupos, de 4 pacientes 3 grupos y de tres pacientes el otro
grupo, los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir placebo o
49
pregabalina a dosis de 75mg, 150mg o 300mg. La medicación se administró por 4
semanas las veces que fueran necesarias durante el día para mantener el control
sintomático de ardor bucal. En cada caso se dio una hoja de indicaciones para la
administración de la medicación, como prepararla, como aplicarla y que anotaran
el horario de las aplicaciones por día, por semana. Con la indicación de aplicar el
medicamento en el momento que aumentara el dolor. Los pacientes entregaron el
formato cada semana durante el tratamiento (anexo 6).
La tolerabilidad y la seguridad se valoró a través del reporte espontáneo por
parte de los pacientes de los eventos adversos sistémicos derivados del
tratamiento y la búsqueda de alteraciones locales por medio de la exploración
intraoral, los cuales fueron registrados en cada consulta recabando los datos
semanalmente durante el transcurso del estudio (anexo 7) .
Para evaluar eficacia, cada semana se tomó la medición del nivel de dolor
registrado por cada paciente en la EVA al momento de cada consulta.
50
7. RESULTADOS
De 508 pacientes que acudieron a consulta estomatológica, 45 fueron
evaluados por ardor bucal, 18 cumplieron criterios diagnósticos de SBA;
respetando los criterios de inclusión y exclusión preestablecidos y 15 pacientes
fueron incluidos en el estudio (figura 9), los tres pacientes restantes fueron
excluidos, dos por presentar un nivel basal de 100mm o dolor insoportable y uno
ansiedad severa. Las causas que se relacionaron al ardor bucal presente en los
27 pacientes de boca ardorosa como síntoma secundario, se enlistan en la tabla 2.
Las características básales de los pacientes con SBA tuvieron similitud en los 4
grupos de tratamiento (Tabla 3). En general la mayoría de las pacientes fueron
mujeres en un 80%, con un promedio de edad de 59 años con DE ±15.7, una
observación interesante es que de los 3 pacientes participantes del sexo
masculino, 2 tenían una edad alrededor de los 30años muy por debajo del
promedio en mujeres (Figura 10). La media de duración del dolor ardoroso fue de
26 meses, con una mínima de 7 meses y un tiempo máximo de 6 años,
encontrando la máxima frecuencia ente uno y dos años de duración (Figura 11).
Pacientes que acudieron a Clínica de Estomatología
de Octubre de 2007 a abril de 2009 (n=508)
Pacientes motivo de
consulta ardor bucal
(n=45)
Pacientes excluidos por
Ardor bucal secundario
(n=27)
Pacientes no cumplieron
criterios de inclusión
(n=3)
Pacientes Diagnóstico de SBA
(n=18)
Pregabalina
75mg
(n=4)
Pregabalina
150mg
(n=4)
Pregabalina
300mg
(n=3)
Placebo
(n=4)
Análisis Kruscal Wallis para comparación de grupos y Mediciones Repetidas
Figura 9. Diagrama de flujo de las fases del estudio.
51
La intensidad de dolor entes de iniciar el tratamiento en la Escala Visual
Análoga osciló entre 42 y 82mm con promedio de 65.2±17.0, mostrando igualdad
entre los grupos en la medición basal con una P de .91.
En los dos últimos meses previos al estudio 9 pacientes el 60% habían
recibido algún tipo de tratamiento tópico o sistémico para el control de sus
molestias (Tabla 4).
Tabla 2. Causas relacionadas a ardor bucal secundario
Causas locales o
No de
Sistémicas
Pacientes
Prótesis desajustada y bordes
Cortantes
3
Candidiasis
5
Lengua Geográfica
1
Cancerofobia
2
Neuralgia del Trigémino
1
Prurigo actínico
1
Diabetes tipo 2
1
Gastritis y reflujo gastroesofágico
2
Tratamiento psiquiátrico
2
Síndrome de Sjögren
3
Hipotiroidismo
1
Anemia deficiencia vitamina B12
1
Parkinson
1
Aftas recurrentes
3
Total
27
El ardor bucal se manifestó principalmente en lengua acompañada de otras
localizaciones como labios y paladar. Solo un paciente manifestó dolor
generalizado de mucosa bucal (tabla 5). De los pacientes incluidos en el estudio 6
presentaban solo xerostomía; uno en el grupo que recibió 150mg de pregabalina,
uno en el de 75mg y cuatro en el grupo placebo, 4 solo presentaron disgeusia; uno
en el grupo de150mg de pregabalina, uno en el de 75mg y 2 en el de 300mg y 3
reportaron ambas, dos pacientes en el grupo de 150mg y uno en el de 75mg
(Tabla 6). La proporción de pacientes que registraron cambios en la
52
Tabla 3. Características básales
Dosis
Placebo Pregabalina Pregabalina Pregabalina
Total
75mg
150mg
300mg
Muestra
Sexo femenino Nº (%)
2 (50)
3 (75)
4 (100)
4 (100)
12(80)
Edad
56.2
49.5
66.5
65.3
59 3
Años
±18.7
±14.4
±13.1
±16.1
±15.7
Tiempo evolución
30.25
30
18.5
25
26
Meses
±28.7
±15.4
±10.2
±10.5
±6.0
Nivel dolor
64.4
69.5
66.2
72
65.2
Basal *
±15.8
±18.7
±16.4
±7.7
±17.0
*Intensidad en una escala de 0 a 100mm, los valores excepto sexo corresponden a
Promedio y ± Desviación Estándar.
sintomatología asociada antes y después del tratamiento, mostró que en el grupo
de pregabalina de 150mg la xerostomia remitió en 3 de 3 pacientes igual que la
disgeusia 3/3; en dosis de 75mg la xerostomía se resolvió en uno de los dos casos
y la disgeusia remitió también en uno de los dos pacientes, en el grupo placebo
solo uno de los cuatro paciente refirió remisión de xerostomía. En el grupo de
pacientes con dosis de 300mg 2 pacientes presentaban disgeusia misma que no
DISTRIBUCIÓN POR EDAD Y SEXO
7
FRECUENCIA
6
5
4
FEMENINO
3
MASCULINO
2
1
0
30 a 39
40 a 49
50 a 59
60 a 69
70 a 79
80 a 89
EDAD AÑOS
Figura 10. Frecuencia de distribución de edad y sexo.
mostró cambios posterior al tratamiento, la falta de eficacia en éste caso se
atribuyó a la intolerancia para su aplicación reportada por parte de los pacientes,
que abandonaron el tratamiento después en la segunda semana. En las dos
categorías de ansiedad, de los 15 pacientes 12 pacientes la presentaron: 6
53
reportaron ansiedad leve y 6 moderada de los cuales solo un paciente registro
cambio de moderada a leve posterior al tratamiento en dosis de 150mg, los demás
se mostraron sin cambios después del tratamiento. (Tabla 6).
TIEMPO DE EVOLUCIÓN
7
6
frecuencia
5
4
3
2
1
0
6 a 12
13 a 24
25 a 36
37 a 48
49 a 60
61 a 72
m eses con dolor
Figura 11. Frecuencia de tiempo de evolución de dolor en meses
Tabla 4. Tratamientos que recibieron los pacientes en los 2 meses previos
Tratamiento
Tópico
Amosan, isodine 1
.
Vit. B12
Nistatina
Benzidamida
Mometasona
Total
Total
Sistémico
3
1
1
6 66%
LOCALIZACIÓN
Nº PACIENTES
Lengua
1
6.6%
Lengua y paladar
3 15%
Lengua y labios
5 33%
Lengua y piso de boca
1
6.6%
Lengua, labios, paladar.
2 13.3%
Lengua, oro faringe y labios
1
6.6%
Generalizada
1
6.6%
Labios y paladar
1
6.6%
3
1
3
3
1
1
3 33%% 9 60%
Tabla 5 Localización de dolor en los
pacientes con SBA
54
Tabla 6. Efecto de intervención y placebo en xerostomía, disgeusia y ansiedad
Síntomas
Placebo
Xerostomía
Antes – Después
4 – 3
Pregabalina
75mg
Antes – Después
2 – 1
Pregabalina
150mg
Antes – Después
3–0
Pregabalina
300mg
Antes – Después
0 – 0
Total
Antes –
después
9–4
Disgeusia
0
-
0
2 – 1
3 -0
2 - 2
7–4
Ansiedad
3
- 3
3 - 3
4 -4
2 - 2
12 - 12
Análisis Estadístico de Eficacia
Las mediciones se realizaron semanalmente con la EVA a una escala de 0
a 100mm para medir el efecto de pregabalina en diferentes dosis comparado con
placebo, se registraron un total de 4 mediciones en 9 pacientes, 3 en 3 pacientes
Tabla 7. Mediciones semanales de los grupos
Esquema
Basal
Caso
semana
1
semana
2
Semana
4
1
A
60
57
30
Semana
3
20
2
A
77
55
70
64
52
3
A
82
89
65
43
41
4
A
46
21
11
12
9
1
B
68
70
61
73
60
2
B
42
43
37
25
58
3
B
79
76
84
58
61
4
B
69
68
71
X
X
1
C
81
57
62
53
49
2
C
82
77
89
76
X
3
C
42
19
11
25
10
4
C
73
40
35
21
X
1
D
66
60
58
X
X
2
D
81
78
85
X
X
3
D
70
60
61
59
58
X
A pregabalina 150mg, B placebo, C pregabalina 75mg y D pregabalina 300mg.
55
y en los otros 3, 2 mediciones, de estos últimos la causa de abandono fue en uno
dentro del grupo placebo la falta de efecto terapéutico y en los otros 2 del grupo
que recibió pregabalina en dosis de 300mg, por intolerancia de la preparación
tópica, reportando consistencia y sabor desagradable por parte de los
pacientes(Tabla 7).
El análisis estadístico se realizó por medio de la prueba de Kruskal-Wallis
para comparación de grupos independientes con n-pequeña, de forma
complementaria se aplico el diseño de mediciones repetidas para conocer la
respuesta en el tiempo. Ambas se analizaron con un alfa o valor de P de .05, y un
intervalo de confianza del 95% para determinar diferencia estadística entre los
grupos y para observar el efecto en el tiempo más la intervención.
En el análisis de contraste de grupos no se rechaza la hipótesis nula de
igualdad entre las diferentes dosis de pregabalina y placebo, ya que no se observó
diferencia en el efecto de la intervención entre los grupos, la prueba Krukal Wallis
reportó un valor de P =.657 en la semana 1, .de .578 en la semana 2, de .746 en
la semana 3 y de .309 en la ultima semana, con lo que se infiere que no existe
diferencia estadística significativa entre las dosis al termino del estudio (Tabla 8).
Tabla 8. Prueba de Kruskall-Wallis (Grupos Independientes pero de distribución no
normales)
Sum of
Squares
EVABASAL
EVA1SEM
EVA2SEM
EVA3SEM
EVA4SEM
Between Groups
Df
Mean Square
126.317
3
42.106
Within Groups
2739.417
11
249.038
Total
2865.733
14
753.500
3
251.167
Within Groups
4994.500
11
454.045
Total
5748.000
14
Between Groups
1393.833
3
464.611
Within Groups
7433.500
11
675.773
Total
8827.333
14
Between Groups
Between Groups
759.417
3
253.139
Within Groups
4859.500
8
607.438
Total
5618.917
11
Between Groups
1652.389
3
550.796
Within Groups
1763.167
5
352.633
Total
3415.556
8
F
Sig.
.169
.915
.553
.657
.688
.578
.417
.746
1.562
.309
56
Los resultados obtenidos en el estudio demuestran con el análisis de
mediciones repetidas que pregabalina tuvo un efecto en el tiempo en la primera
semana con una P=.012 y una potencia de .846 con una disminución en la EVA de
13mm en dosis de 150mg, de 23.5mm en dosis de 75mg, de 10mm en dosis de
300mg y de 0mm en grupo placebo.
En el análisis Kruskal Wallis no se encontró significancia entre grupos, ya
que la potencia encontrada en los datos de los grupos fue < 30%. Sin embargo en
el análisis intrasujeto del efecto de las dosis a lo largo del tiempo, en la primera
semana se observó una diferencia con significancia, con una P= .012 y una
potencia de .846 con respecto a su basal para la dosis de 75 mg (tabla 9).
El curso temporal del efecto tomando los promedios en cada una de las 4
dosis incluyendo placebo y partiendo del nivel basal, mostró que pregabalina
75mg tuvo mejor respuesta a partir de la primera semana con decremento en la
EVA de 61.5mm a 38 DE26.8, el efecto se mantuvo en las dos semanas
siguientes y al término del tratamiento se observa como respuesta máxima un
valor promedio de 29.5mm DE27 con una reducción de dolor de 32mm (Figura
12).
Tabla 9. Análisis Mediciones repetidas, Semana 1
Source
Semana
Semana *
tx
Error(sema
na)
Type III
Sum of
Squares
Sphericity
Assumed
GreenhouseGeisser
Huynh-Feldt
Coger-bound
Sphericity
Assumed
GreenhouseGeisser
Huynh-Feldt
Coger-bound
Sphericity
Assumed
GreenhouseGeisser
Huynh-Feldt
Coger-bound
Mean
Square
df
F
Sig.
Noncent.
Paramet
er
Observe
d
Power(a
)
1880.190
4
470.047
4.209
.012
16.835
.846
1880.190
2.946
638.202
4.209
.025
12.399
.741
1880.190
1880.190
4.000
1.000
470.047
1880.190
4.209
4.209
.012
.095
16.835
4.209
.846
.384
1154.022
12
96.169
.861
.595
10.333
.333
1154.022
8.838
130.572
.861
.576
7.610
.269
1154.022
1154.022
12.000
3.000
96.169
384.674
.861
.861
.595
.519
10.333
2.583
.333
.138
2233.667
20
111.683
2233.667
14.730
151.637
2233.667
2233.667
20.000
5.000
111.683
446.733
57
P rom edio de E V A (m m )
C urs o temporal de E VA
(s emanas )
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A
B
C
D
1
2
3
4
5
Figura 12. Semanalmente se midió el efecto en Escala Visual Análoga (EVA).Los datos
se obtuvieron del promedio semanal de cada grupo. No incluye valores de pacientes
que eliminados. A pregabalina 150mg, B placebo, C pregabalina 75mg y D pregabalina
300mg.
Eventos adversos
La proporción de pacientes que presentó algún evento adverso durante el
tratamiento fue de 0.33 (Tabla 10), de los 5 pacientes, 3 pertenecían al grupo que
recibió pregabalina en dosis de 300mg, las reacciones aquí fueron inmediatas a la
aplicación tópica, sin causar morbilidad en los pacientes, éstas consistieron en
sabor y consistencia desagradables, además un de estos pacientes reportó
parestesia (pesadez de lengua), eventos que dificultaron el cumplimiento
terapéutico, solo uno paciente del grupo de 300mg concluyó el estudio. Con dosis
de 150mg de pregabalina un paciente manifestó cefalea y fatiga caso en el cual no
se pudo asegurar que el medicamento hubiera sido la causa directa o indirecta del
acontecimiento y dentro del grupo placebo, un paciente sin antecedente de
disgeusia reportó sabor metálico al término del tratamiento.
Administración Horaria
De la administración horaria y su relación entre la dosis y la respuesta por el
efecto en la disminución del nivel de dolor(Figura 13), se observó que el grupo de
pacientes con esquema de 150mg, el intervalo de administración fue en promedio
58
de 4.4 horas, en el grupo placebo el intervalo fue de 3.3 horas y para el de 75 mg
fue de 6 horas, este último intervalo posee importancia clínica si tomamos en
cuenta que la dosis fue la mínima aplicada que sumada da una dosis de 225mg de
pregabalina al día con un decremento en la intensidad de dolor en el tiempo de
23.5 en la primera semana y de 32mm después de 4 semanas de tratamiento.
Para el grupo de 300mg la medicación se aplico en promedio cada 7 horas, la
amplitud del intervalo de aplicación se atribuyó en este grupo como ya se ha
mencionado a la intolerancia del medicamento a la aplicación directa en boca.
Eventos
1ª semana
Totales
Adversos
2ª semana
3ª semana
Placebo
Pregabalina
75mg
Pregabalina
150mg
Pregabalina
300mg
Totales
4ª semana
Disgeusia 1
1 ( 0.25)
0 (0.00)
Cefalea y
fatiga
1
Parestesia y
sabor desagradable 1
2
Sabor
desagradable 2
2
1 (0.25)
3 (0.75)
1
5 (0.33)
Tabla 10. Eventos adversos que se registraron durante el estudio por grupo.
TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN
7:12
6:00
4:48
HORAS 3:36
2:24
1:12
0:00
A
B
C
D
DOSIS
Figura 13. Administración horaria de las diferentes dosis
A 150mg, B placebo, C 75mg y D 300mg.
De acuerdo a los resultados obtenidos el promedio de dolor basal de la
muestra fue de 65.2mm con DE±17.09 y posterior al tratamiento fue de 44.2mm
59
DE±20.6 encontrando una diferencia de 21mm para el decremento del nivel de
dolor (Tabla 11).
Considerando la vriancia (s²) de 20.6² = 400 para cálculo de muestra
obtenida de este estudio piloto. El número necesario para aumentar la potencia en
un estudio clínico controlado sería de 17 pacientes por grupo.
Tabla 11. Estadística descriptiva de las mediciones, en las cuatro semanas
EVABASAL
EVA1SEM
EVA2SEM
EVA3SEM
EVA4SEM
Dosis asignada
150 mg
Mean
68.33
Std. Deviation
19.502
N
Placebo
63.00
19.000
3
75 mg
61.50
27.577
2
300 mg
70.00
.
1
Total
65.22
17.094
9
150 mg
55.00
34.000
3
Placebo
63.00
17.578
3
75 mg
38.00
26.870
2
300 mg
60.00
.
1
Total
54.44
23.570
9
150 mg
48.67
32.716
3
Placebo
60.67
23.502
3
75 mg
36.50
36.062
2
300 mg
61.00
.
1
Total
51.33
25.889
9
150 mg
39.67
26.160
3
Placebo
52.00
24.556
3
75 mg
39.00
19.799
2
300 mg
59.00
.
1
Total
45.78
20.801
9
150 mg
34.00
22.338
3
Placebo
59.67
1.528
3
75 mg
29.50
27.577
2
300 mg
58.00
.
1
Total
44.22
20.663
9
3
60
8. DISCUSIÓN
Dada la naturaleza del SBA, hasta el momento existe una falta de consenso
en su diagnóstico y tratamiento, como lo muestran nuestros resultados por la
diversidad de tratamientos previos que recibieron los pacientes incluidos en el
estudio. Es necesario encontrar un tratamiento efectivo, con evidencias clínicas,
que brinden una guía para tratar de forma eficaz y segura a los pacientes que lo
padecen. El acido alfa lipóico parecía ser una opción aceptable con una mejoría
importante en el 75% de los pacientes (Femianao 2000.2002) No obstante Patton
y col en (2007) y Zakrzewska (2007), advierten la cautela que se debe tomar
respecto a los resultados presentados por debilidades en los ensayos clínicos
realizados. En el caso del estudio de Gremeau y col. (2004) con clonazepam
tópico se reportó un beneficio en el 66% de pacientes con SBA con una
disminución de 2.4±0.6 unidades en la EVA de 0 a 10 unidades, considerado
hasta el momento el estudio de mejor respuesta en el tratamiento de SBA, esta
investigación se tomo como referente para evaluar la eficacia clínica con
pregabalina en aplicación tópica.
En relación a las características clínicas se encontró una prevalencia
inferior a la esperada tomando en cuenta que el estudio se realizó en consulta
estomatológica especializada en tercer nivel de atención, la prevalencia fue de
3.5% muy inferior a la citada del 15% o del 26% en población de alto riesgo.
(Heckman y col 2001).La media de edad fue de 59 años con mayor frecuencia en
mujeres en un 80% y 20% en hombres y la edad observada en el sexo masculino
dentro de la tercera década de la vida demuestran la similitud en el
comportamiento de la enfermedad en poblaciones de los estudios previos donde
se tomaron criterios estrictos de diagnóstico (Petruzzi, 2004;Grushka, 1987). El
dolor se manifestó primordialmente en lengua en el 81% de los casos, resultados
que confirman que el dolor ocurre en estructuras dístales de la boca, patrón
observado en polineuropatías simétricas, El tiempo de evolución de dolor fue de
entre 7 meses y 6 años con una media de 26 meses, comportamiento similar al
reportado en estudios anteriores de 2 a 5 años de evolución (Lamey y col., 2005),
61
De acuerdo a los resultados el tiempo de evolución no fue factor que modificara la
respuesta del tratamiento.
Los resultados obtenidos por medio de evaluaciones semanales en un
lapso de 4 semanas demostraron con el análisis de medidas repetidas que
pregabalina tuvo un efecto en el tiempo en la primera semana con una
disminución en la EVA de 23mm en dosis de 75mg. Los resultados son similares
a los obtenidos por Gremeau (2004) después de 14 días de tratamiento, tomando
la equivalencia en la EVA.
Las reservas de los resultados de nuestro estudio radican en los resultados
del análisis alterno con la Prueba de Kruskal Wallis, entre las diferentes dosis, que
no reportó diferencia estadísticamente significativa en el efecto de pregabalina en
cualquiera de las dosis. Concluyendo así la falta de eficacia del fármaco. Una
explicación probable de estos resultados es la falta de potencia del estudio debida
a una n pequeña de los grupos.
Del intervalo en la hora de aplicación de la medicación, registrada
diariamente, se observó una mejor respuesta en la dosis de 75mg con intervalo de
aplicación de 6 horas, dosis por día de 225mg, con el máximo efecto en la 4ª
semana con una disminución importante en la EVA de 32mm, comparada con la
dosis de 150mg aplicada con a un intervalo promedio de 4.4 horas, dosis por día
600mg y solo se logra una mejoría ligeramente superior de 34mm, En dosis de
300mg la amplitud en el intervalo de aplicación fue de 7 horas debido al sabor
amargo y consistencia espesa, sensaciones desagradables que dificultaron su
administración siendo motivo de abandono de dos de los tres pacientes de este
grupo, motivo suficiente para descartar la aplicación de pregabalina en esta dosis
en futuros estudios.
La ansiedad y la depresión son condiciones que con frecuencia se observan
en SBA, M.Nicholson, (2000), Firas A, (2004) y Lamey, (2005) no obstante hasta
el momento ningún estudio de eficacia terapéutica las ha considerado en la
valoración clínica de respuesta a los tratamientos, aquí la ansiedad se presentó en
62
el 80% de los casos, muy superior a la que encontró Browning (1987) del 50%. En
nuestro estudio no se presentaron cambios del estado ansioso posterior al
tratamiento. Probablemente es necesario alcanzar la dosis eficaz que reduzca aún
más el dolor con lo cual seguramente se modificara el estado ansioso de los
pacientes. En estudios futuros es necesario precisar la aplicación de métodos
psiquátricos en el diagnóstico de trastornos de ansiedad y depresión y su
valoración especializada en la efectividad clínica de los diversos tratamientos de
SBA.
En nuestros resultados la percepción de boca seca y alteración gustativa
remitieron en los pacientes que recibieron pregabalina 150mg y en la mitad de los
pacientes que se les asignó pregabalina de 75mg; de lo anterior, se interpreta que
la respuesta fue satisfactoria a la neuropatía que involucra las alteraciones
sensitivas representadas por la disgeusia y la xerostomía en el síndrome. De igual
forma que la ansiedad no se han evaluado como parámetros en el efecto de los
diferentes tratamientos investigados, en este estudio de acuerdo a la proporción
de pacientes que mostraron cambios positivos de los síntomas se da la pauta para
incluir dichos síntomas de forma sistemática en la evaluación de eficacia
terapéutica de fármacos neurotrópicos en SBA.
De los eventos adversos, en general la pregabalina en aplicación tópica fue
bien tolerada comparada en su uso sistémico donde se reportan efectos adversos
como cefalea visión borrosa edema periférico y aumento de peso Tassone (2007,
Guay (2005),
Una situación en la que el SBA se presenta con mayor frecuencia es en
pacientes mayores que a menudo se encuentran polimedicados y en la que hay
que reducir interacción medicamentosa por lo tanto la terapia tópica debe ser una
alternativa a considerar. De esta forma tomando en cuenta el mecanismo
subyacente en SBA y las propiedades fisicoquímicas de pregabalina es posible
explorar pregabalina en aplicación tópica para el manejo de dolor crónico.
63
El estudio se puede considerar como una investigación de diagnóstico
terapéutico en la cual de acuerdo a los resultados de la intervención no se logró
proveer argumentos suficientes de la causa y mecanismos de la enfermedad. No
obstante el comportamiento del efecto en la reducción del dolor en el curso
temporal y la mejoría observada en la xerostomía y la disgeusia permiten sentar la
base en este estudio piloto para propone la posibilidad de pregabalina tópica en
dosis de 75mg incluso en dosis inferiores, con un seguimiento del efecto agudo y
subsiguiente de manera horaria y observado por un tiempo prolongado, para lo
cual se requiere un ensayo clínico futuro, con mayor número se sujetos con el fin
de aumentar la potencia con un cálculo de muestra a partir de los resultados aquí
reportados.
64
9. CONCLUSIONES
La prevalencia encontrada de SBA fue muy inferior a la reportada en la
población de alto riesgo donde se encuentra con mayor frecuencia la
enfermedad.
No se encontró diferencia de eficacia entre las dosis en el análisis de
comparación entre los grupos debido probablemente al número de la muestra.
La aplicación de pregabalina en la dosis de mejor respuesta en el tiempo fue
de 75mg, con dosis total al día de 225mg, quedando en el rango de dosis
terapéutica recomendada vía oral para dolor neuropático
Pregabalina a dosis de 75mg y 150mg registró, además un efecto clínico
positivo por la remisión de los síntomas asociados de xerostomía y disgeusia
La dosis de 300mg no es viable para la aplicación tópica por la intolerancia
reportada por parte de los pacientes.
El uso directo de pregabalina sobre la mucosa bucal tuvo efectos analgésicos
satisfactorios clínicamente.
Para no incurrir en un error tipo II e inferir que no hay diferencia donde si la
hay, es necesario diseñar un estudio a largo plazo, aleatorizado, cegado y con
un número mayor de sujetos para aumentar la potencia y obtener resultados
fidedignos.
65
10. PERSPECTIVAS
Este estudio piloto permitirá continuar realizando otros ensayos clínicos de
terapia coadyuvante para el manejo de dolor crónico en pacientes con SBA,
evaluando factores psicológicos y la sintomatología asociada.
Es probable que la eficacia analgésica de pregabalina en aplicación tópica
se obtenga a dosis inferiores de 75mg.
Es posible que la efectividad de pregabalina tópica pueda ser demostrada
en SBA, en un estudio que reúna un mayor número de pacientes.
Considerar los estudios de fármaco-economía que propicien el desarrollo
de un mejor medicamento al menor costo y proporcione un tratamiento
accesible a todos los pacientes con SBA.
Este estudio de búsqueda de dosis es valido para implementar un estudio
que proporcione una dosis definitiva y marque la pauta para el desarrollo de
estudios de farmacia de pregabalina, para su uso por una vía de
administración local como enjuagues, masticables o preparados oclusivos.
66
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74
12. ANEXOS
12.1. Anexo 1
Consentimiento Informado
Maestría en Ciencias de Investigación Clínica IPN
Iniciales del Paciente:
Registro N°: B060878
Paciente Número:
INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE Y FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO
INFORMADO
Título del estudio:
Investigador:
“Estudio piloto para determinar dosis eficaz y régimen
adecuado de efecto analgésico de pregabalina en aplicación
tópica, para aliviar los síntomas en Síndrome de Boca
Ardorosa”.
C.D. Martha Miranda Ruiz
Por el presente lo invitamos a participar en un estudio de investigación. A los efectos de
decidir si desea o no participar en este estudio. Este proceso se denomina
"consentimiento informado".
A usted se le invita a participar en este estudio por tener diagnostico de Síndrome de
Boca ardorosa una entidad de difícil tratamiento en el alivio de sus síntomas. Uno de los
objetivos de este estudio es recabar información sobre la eficacia en aplicación tópica del
fármaco pregabalina el cual posee propiedades para aliviar dolor de tipo ardoroso.
Durante el estudio, el responsable de este recabará información respecto a la respuesta al
tratamiento con la medicación en tres diferentes dosis y una preparación libre de
medicamento. La respuesta a la medicación se valorara cada semana hasta haber
cumplido 4 semanas de aplicación. Su participación en este estudio no afectará en forma
alguna la atención médica que esté recibiendo.
Alrededor de 24 pacientes con Síndrome de Boca Ardorosa participarán en este estudio.
El beneficio directo que puede obtener con la administración de pregabalina es el de
aliviar sus síntomas de boca ardorosa y también podrá proporcionar información sobre un
mejor tratamiento para las personas que no han respondido a otros tratamientos para
Síndrome de Boca Ardorosa.
Los riesgos asociados con aplicación tópica en forma de enjuagues se valorara pudiendo
incluir inflamación de las mucosas, mal sabor de boca y en muy rara vez nausea y mareos
u otras molestias en el sitio de aplicación. Se tomarán las precauciones necesarias para
minimizar complicaciones.
Se le proporcionara sin costo la medicación en la dosis asignada para el tratamiento de
sus síntomas por Síndrome de Boca Ardorosa durante cuatro semanas.
Su participación en este estudio es totalmente voluntaria. Usted puede negarse a seguir
en el en cualquier momento. Su decisión no afectará en modo alguno la disponibilidad o
75
calidad de su actual o futuro tratamiento.
El médico responsable del estudio podrá dar por terminada su participación en el estudio
en caso de considerarlo necesario para su salud.
Su atención así como su participación serán bajo estricta confidencialidad. Los resultados
de este estudio de investigación podrán ser presentados en conferencias o publicaciones
médicas pero en ningún caso se revelará su identidad.
Para aclarar dudas relacionadas con este estudio de investigación, usted podrá
comunicarse con:
C.D. Martha Miranda Ruiz. Sección de Estudios de Postgrado e Investigación Escuela
Superior de Medicina Instituto Politécnico Nacional. Tel. consultorio. 56 51 98 42 Cel.
0445517286687.
Consentimiento del paciente
He leído la información detallada en este formulario de consentimiento. Todas mis
preguntas concernientes al estudio me fueron contestadas. Entiendo que puedo
rehusarme a participar en este estudio de investigación.
Acepto participar en el estudio número B060878 de la Sección de Estudios de Postgrado
e Investigación Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional titulado
“Estudio piloto para determinar dosis eficaz y régimen adecuado de pregabalina en
aplicación tópica para aliviar los síntomas en Síndrome de Boca Ardorosa”.
______________________________________________
PACIENTE Firma y Nombre
_______________________________________
TESTIGO Firma y Nombre
__________________________
Fecha
__________________________________
TESTIGO Fiema y Nombre
76
12.2. Anexo 2
HISTORIA CLÍNICA PARA PROTOCOLO DE SBA
SERVICIO ESTOMATOLOGÍA HOSPITAL GENERAL DE MEXICO
No. Consecutivo_________
Nombre del Paciente: ________________________________No exp.:______________
Dirección: Calle y No_____________________________Colonia __________________
________________________Delegación o municipio____________________________
Ciudad _______________________C.P._________ Teléfonos____________________
Originario ____________________________Edad________________Sexo__________
Escolaridad________________Ocupación__________________Edo.civil____________
AHF___________________________________________________________________
APNP Tabaquismo SI
APP
NO
Alcoholismo SI
NO
Toxicomanía SI NO
Responda si padece o ha padecido alguna de las siguientes enfermedades
Padecimiento
Si No Padecimiento
Si No
Hipertensión
Artritis reumatoide
Infarto cardiaco
Osteoartritis
Tromboembolia
Gastritis
Anemia
Ulcera gástrica
Diabetes
Depresión
Enf de tiroides
Cáncer
Enf de Paratiroides
Cirugías
Enf. Renal
Enfs. Respiratorias
Enf. Vías urinarias
Otras:
Hepatitis
Especificaciones:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Toma algún medicamento SI NO. Cual____________________________________
Desde cuando___________________________________________________________
Alergias a fármacos u otra sustancia _________________________________________
77
Antecedentes ginecológicos
Embarazo
SI
NO
Menopausia Natural
Artificial
FUR__________
Exploración buco dental
Labios ________________________________________________________________
Vestíbulo_______________________________________________________________
Carrillos _______________________________________________________________
Paladar duro____________________________________________________________
Paladar blando__________________________________________________________
Oro faringe _____________________________________________________________
Lengua________________________________________________________________
Piso de boca ___________________________________________________________
Encías________________________________________________________________
Dientes: bordes cortantes, restauraciones, prótesis___________________________________
Saliva: ________________________________________________________________
Hábitos parafuncionales___________________________________________________
Estudios de gabinete y laboratorio
Examen directo Candida a.
Resultados
_______________________________________
Biometría hematica
______________________________________
Química sanguínea
_______________________________________
General de orina
_______________________________________
Biopsia: localización______________ _______________________________________
Diagnostico definitivito: _________________________________________________
78
12.3. Anexo 3
CUESTIONARIO PARA ESTUDIO DE DOLOR EN SÍNDROME DE BOCA ARDOROSA
IDIOPATICO
No Exp.____________________
Nombre del paciente: _______________________________________Fecha:__________
Marque con una X la respuesta que mejor describa sus molestias
1. Habitualmente de tiempo en tiempo sufrimos de un tipo de dolor no intenso como dolor
de cabeza, de estomago, de muela o esguince. ¿Sufre usted de algún dolor no habitual?
1. SI
2. NO
2. ¿Cuanto tiempo tiene que sufre este dolor? __________________
3. ¿En que sitio o sitios tiene dolor?
1. labios 2.paladar 3. oro faringe
4. lengua
5. piso de boca
6. encías 7.todos
4. ¿Que parte de la lengua es mas dolorosa?
1. posterior
2. media
3. anterior (punta)
4. todas
5. El dolor ha interferido en:
1. su actividad diaria
2.su estado de animo 3. su relación con los demás
6. El dolor interfiere con su horario de sueño
1. no interfiere
2. le impide conciliar el sueño
3. le despierta durante la noche
7. El dolor aparece por la mañana y va aumentado durante el día
1. SI
2. NO
8. El dolor se presenta desde que se levanta y permanece
igual todo el día
1. SI
2. NO
9. El dolor es intermitente con días libres de dolor
1. SI
2. NO
10. El dolor se alivia cuando ingiere alimentos
1. SI
2. NO
11. ¿Siente la boca seca?
1. SI
2. NO
12. ¿Tiene cambios en el sentido del gusto?
1. SI
2. NO
1. SI
2.NO
13. ¿Qué cambios percibe?
1. no percibe los sabores
2. sabor amargo
14. Toma algún medicamento
3. sabor metálico
15. Que medicamento: _________________________________________________
79
12.4. Anexo 4
Escala Analoga Visual (EVA)
Marque sobre la línea de 0 a100 la intensidad de su dolor. Cero es ausencia de dolor y
100 es el peor dolor imaginable.
0
No hay
Dolor
100
Dolor
insoportable
80
12.5. Anexo 5
Escala de Hamilton para ansiedad
81
12.6. Anexo 6
HOJA DE INDICACIONES
Se le entrega cada semana un frasco con cápsulas y tres vasos marcados para
preparar la medicación que cubra el tratamiento por 7 días.
La medicación la aplicara durante el día, las veces que sea necesario para lograr
disminuir o quitar el dolor ardoroso. Puede ser cada 2, 4, 6, 8 o 12 horas
Forma de preparar: abra la cápsula y vacié su contenido en el vaso, agregue agua
hasta la tercera línea y mezcle completamente.
Con la boca limpia haga un enjuague con la mezcla, la mantiene en la boca por
tres minutos y después escupa.
No ingerir alimentos una hora posterior al enjuague de la medicación.
Anotar día y hora que se realizan los enjuagues, solo los que usted necesite para
aliviar el dolor.
Fecha
Hora
primera
aplicación
Hora
segunda
aplicación
Hora
tercera
aplicación
Hora
cuarta
aplicación
Hora
quinta
aplicación
IMPORTANTE. En la próxima cita devuelva esta hoja y el frasco con las cápsulas
que usó, para control del estudio.
82
12.7 Anexo 7
REPORTE DE EVENTOS ADVEROS DURANTE EL CURSO DEL ESTUDIO.
“Estudio piloto para determinar dosis eficaz y régimen adecuado de efecto analgésico de
pregabalina en aplicación tópica, para aliviar los síntomas en Síndrome de Boca
Ardorosa”.
Nombre del paciente__________________________Tratamiento______________
Marque síntomas o signos durante el tratamiento del estudio.
□ Fatiga
9. □ Eritema
2. □ Insomnio
10. □ Ulceración
3. □ Ansiedad
11. □ Salivación
4. □ Debilidad muscular
12. □ Boca seca
5. □ Diarrea
13. □ Cambios del sabor
6. □ Mareos
7. □ Nauseas
8. □ Cefalea
10. □ Parestesias: a. □ entumecimiento, b. □ hormigueo, c. □ pesadez.
1.
OTRO: ______________________________________________
83