Download baraclude (entecavir)

Centro de Información de Medicamentos.
CLÍNICA UNIVERSITARIA
Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122
________________________________________________________________________________________________
Este informe contiene dos partes, la primera corresponde al informe inicial que se hizo de
Entecavir y la segunda que corresponde a una evaluación posterior referente a las
resistencias.
PARTE I
BARACLUDE (ENTECAVIR)
Informe para la comisión de Farmacia y Terapéutica
22/06/07
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Baraclude
Indicación clínica solicitada: Análogo del nucleósido guanosina con actividad antiviral frente al virus B de
la hepatitis.
Autores / Revisores: Diana Heredia/Ana Ortega
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr.
Servicio:
Justificación de la solicitud: Mayor actividad intrínseca y menor capacidad de provocar resistencias
Fecha recepción de la solicitud: 18/05/07
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Entacavir
Nombre comercial: Baraclude
Laboratorio: Bristol-Myers Squibb
Grupo terapéutico.Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa
Código ATC: J05AF10
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: Hospitalaria
Vía de registro: Centralizada
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y
Envase de
Código
dosis
x unidades
Comprimidos recubiertos
30
6546376
0.5mg
Comprimidos recubiertos
30
6546383
1mg
Solución oral
210 mL
0,05mg/mL??
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
Coste por unidad
PVP con IVA
452,3 € la caja
15,07 €/comp
464,99 €
15,5€/comp
Coste por unidad PVL con IVA
390 € caja
13 € comp
402,2 € caja
13,4 € comp
4.1 Mecanismo de acción.
Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con1 actividad sobre a la polimerasa del VHB, se fosforila
efizcamente a la forma activa trifosfato (TP), la cual tiene una semivida intracelular de 15 horas. Al competir
con su sustrato natural desoxiguanosina-TP, entecavir-TP inhibe funcionalmente las 3 actividades de la
polimerasa viral: (1) cebado (priming)de la
polimerasa del VHB, (2) transcripción inversa de la cadena (-) del ADN a partir del ARN mensajero
pregenómico y (3) síntesis de la cadena (+) del ADN del VHB. La Ki de entecavir-TP para la ADNpolimerasa
del VHB es de 0,0012 µM. Entecavir TP es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas a, ß y d celulares con
valores de la Ki entre 18 y 40 µM. Además, una exposición elevada a entecavir no tuvo efectos adversos
relevantes sobre la polimerasa ? ni sobre la síntesis del ADN mitocondrial en células HepG2 (Ki > 160 µM).
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEM y EMEA (26 de Junio de 2006): Infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos con
enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles de alanina
aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o
fibrosis.
FDA( 29 de marzo de 2005)
4.3 Posología, forma de preparación y administración..
Baraclude debe tomarse por vía oral, una vez al día.
Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada es de 0,5 mg una vez al día, con o
sin alimentos.
Pacientes resistentes a lamivudina: la dosis recomendada es de 1 mg una vez al día en ayunas (más de 2
horas antes o más de 2 horas después de una comida).
Duración del tratamiento: se desconoce la duración óptima del tratamiento. Para la interrupción del
tratamiento se debe tener en cuenta lo siguiente:
En pacientes HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se produzca la
seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN del VHB junto con detección de anticuerpos HBe en dos
muestras consecutivas de suero separadas por lo menos por 3 - 6 meses) o hasta la seroconversión HBs o
hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia.
En pacientes HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta que se produzca la
seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia. Con tratamientos prolongados
durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódica para asegurar que continuar el
tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.
4.4 Farmacocinética.
Absorción: entecavir se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 0,5 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. Basándose en la excreción urinaria del
fármaco inalterado se ha estimado que la biodisponibilidad es al menos un 70%. Se observa un incremento
proporcional a la dosis en los valores de Cmáx y AUC tras la administración repetida de dosis en el rango
0,1 - 1 mg. El estado estacionario se alcanza entre 6 - 10 días con la administración una vez al día y una
acumulación aproximada al doble. Los valores de Cmáx y Cmín en el estado estacionario para la dosis de
0,5 mg son 4,2 y 0,3 ng/ml, respectivamente y para la dosis de 1 mg se alcanzan 8,2 y 0,5 ng/ml,
respectivamente. Los comprimidos y la solución oral demostraron su bioequivalencia en voluntarios sanos;
por consiguiente, ambas formas farmacéuticas pueden usarse indistintamente.
Distribución: el volumen de distribución estimado para entecavir excede del agua corporal total. La unión a
proteínas séricas humanas in vitro es 13%.
Metabolismo: entecavir no actuá como sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. Tras la
administración de entecavir marcado con C14, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados pero sí
cantidades menores de los metabolitos conjugados de fase II, glucurónidados y sulfatados.
Eliminación: entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación del fármaco
inalterado en orina que en estado de equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis. El
aclaramiento renal es independiente de la dosis y oscila entre 360 - 471 ml/min, lo que sugiere que
entecavir sufre filtración glomerular y secreción tubular neta. Después de alcanzar los niveles máximos, las
concentraciones plasmáticas de entecavir descendieron de manera biexponencial con una semivida de
eliminación terminal de 128 - 149 horas. El índice de2 acumulación de fármaco observado es 2 veces con
administración única diaria, lo que sugiere una semivida de acumulación efectiva de alrededor de 24 horas.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el
Hospital/mercado
Se comparan los fármacos incluídos en formulario CUN con igual mecanismo de acción (inhibidores de la
transcriptasa inversa) indicados en infección por hepatitis B.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Posología habitual
Indicación
Lamivudina(Zeffix®)
Adefovir(Hepsera®)
Entecavir(Baraclude®)
Comprimidos de 100mg
Comprimidos de 10mg -Cada
comprimido contiene 10 mg de
adefovir dipivoxil, equivalente a
5,45 mg de adefovir
Comprimidos de 0,5 y 1mg
100 mg diarios
10 mg diarios
Según resistencia a no a la lamivudina
la posología es de 0,5 a 1mg
Hepatitis B crónica, con
enfermedad hepática
compensada y
descompensada
Hepatitis B crónica, con
enfermedad hepática compensada
y descompensada
Hepatitis B crónica, con enfermedad
hepática compensada
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Entre los ensayos pivotales fase II destacan 2 ensayos realizados con pacientes (HbeAG +/-) no tratados
previamente:
- ensayo AI463-004, diferentes dosis de entecavir (0,05/0,5/1mg) frente a placebo La reducción en la carga
viral fue estadísticamente significativa (p<0,0001) en todos los grupos frente a placebo, con una diferencia
también significativa entre ellos (0,05mg frente a 0,5 mg (p=0,0004), y 0,05 frente a 1mg; p=0,0051).
- ensayo AI463-005, diferentes dosis de entecavir (0,01/ 0,1/0,5mg) frente a lamivudina, observándose, al
igual que en el anterior, una diferencia muy significativa (p<0,0001) en la reducción de los niveles de ADN
de VHB a favor de entecavir en los grupos tratados con 0,1 y 0,5mg, mientras que el grupo de lamivudina
consiguío una reducción mayor que el grupo tratado con 0,01mg de entecavir.
Destacan también 2 estudios fase III y uno de fase II que se comentarán a continuación:
1. pacientes HbeAg negativos no tratados previamente con nucleósidos (enfermedad crónica) Ref 2.
2. pacientes HbeAg positivos no tratados previamente con nucleósidos Ref 3.
Y un estudio en fase II en pacientes resistentes a lamivudina Ref 7.
Además existen varios estudios todavía abiertos, entre los que tiene especial importancia uno de
comparación con adefovir.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Ref:2. Ching-Lung Lai et al: Entecavir versus Lamivudine for patients with HbeAg negative chronic
Hepatitis B.
- Ensayo fase III, doble ciego, randomizado, internacional, en el que se reclutaron 1468 pacientes, aunque únicamente se
randomizaron 638 (325 en el grupo de entecavir y 313 en el grupo de lamivudina)
- El tratamiento duró como mínimo 52 semanas, en las que el grupo de entecavir recibió 0,5 mg/24h y el de lamivudina 100mg/24h.
En aquellos pacientes en los que la respuesta (medida en la semana 48) no fue histológica, sino únicamente virológica y/o bioquímica
(nivel de DNA VHB< 0,7 mEq/mL o bien <300 copias/mL, y ALT 1,25 veces mayor al límite superior) se continuó el tratamiento hasta
96 semanas.
- Criterios de inclusión: mayores de 16 años, HbeAg negativos y con enfermedad hepática compensada (niveles normales de Bb,
albúmina y tiempo de protrombina)
- Criterios de exclusión: historia de varices esofágicas y/o encefalopatía hepática u otro tipo de enfermedad hepática, tratamiento
previo con fármacos antihepatitis B. Co-infección con VHC, VHD, VIH.
- Tipo de análisis: primero test de no inferioridad (diferencia de 10%) frente a lamivudina (tasas de respuesta 60% para lamivudina y
64% para entecavir), y una vez establecido realizar un test de superioridad
3
Resultados eficacia
Variable evaluada en el estudio
Tto entecavir
(N = 325)
Tto lamivudina
(N =313)
Diferencia estimada
(IC 95%)
p
296
287
- reducción de al menos 2 puntos escala Knodell
- sin mejoría histológica
208 (70%)
57 (19%)
174 (61%)
76 (26%)
9,6(2,0 – 17,3) *
0,01
Resultados secundarios
Virológicos
- reducción DNA VHB (<0,7mEq/mL)
309 (95%)
279 (89%)
5,9 (1,8 - 10,1)
293 (90%)
36%
225 (72%)
38%
18,3 (12,3 - 24,2)
0,005
<0,001
0,65
253 (78%)
222 (71%)
6,9 (0,2 - 13,7)
VARIABLE PRINCIPAL: proporción de pacientes
con mejora histológica
número de pacientes con puntuación adecuada para
realizar este estudio
- reducción DNA VHB (<300copi/mL)
- reducción grado de fibrosis (escala Ishak)
Bioquímicos
- normalización de nivel ALT (al menos igual que el
límite superior)
0,045
275 (85%)
245 (78%)
0,04
• Respuesta a la semana 48 y tras el tto
3 (<1%)
18 (6%)
• No respuesta
34 (10%)
34 (10%)
• Respuesta virológica
No se evidenció resistencia a entecavir: 5 pacientes del grupo tratado con entecavir tuvo rebote virológico, y a la semana 48 se
compararon las cepas víricas sin que existiera diferencia con las basales (manteniendo la susceptibilidad a entecavir), mientras que
en el grupo tratado con lamivudina 25 pacientes sufrieron rebote virológico, observándose mutación genética en las cepas víricas de
20 de ellos (80%).
* El Número de pacientes que es necesario tratar con entecavir para que responda (mejora histológica) un paciente más que con
lamivudina es de 10 (6-50).
Ref:3. Chang TT et al: A comparison of Entecavir and Lamivudine for HbeAg positive Chronic
Hepatitis B.
- Ensayo fase III, doble ciego, randomizado, en el que se reclutaron 1468 pacientes, aunque únicamente se randomizaron 715, de los
cuales recibieron tratamiento 709 sujetos (354 en el grupo de entecavir (dosis de 0,5 mg/24h) y 355 en el grupo de lamivudina, que
recibieron 100mg/24h).
- El tratamiento duró 52 semanas para aquellos que tuvieron respuesta histológica o no respondieron (respuesta medida en la semana
48, con criterios histológicos (necroinflamación mediante escala Knodell y fibrosis por la escala Isaac), virológicos (nivel de DNA VHB
<300 copias/mL, pérdida de HBeAg y/o aparición del ancticuerpo HBe) y bioquímicos (normalización del nivel de ALT , en prinicipio
1,25 veces mayor al límite superior). A los sujetos que tuvieron respuesta parcial, solamente virológica (definida como nivel de DNA
VHB < 0,7 mEq/mL y sin pérdida de HBeAg) se les ofreció continuar en el ensayo durante 44 semanas más.
- Los criterios de inclusión y exclusión son los mismos que en el ensayo anterior, a excepción de que en este los pacientes debían
tener antígeno de superficie detectable (HBsAg positivo)
- Tipo de análisis: primero test de no inferioridad (diferencia de 10%) frente a lamivudina (tasas de respuesta 60% para lamivudina y
64% para entecavir), y una vez establecido realizar un test de superioridad
Resultados eficacia
Variable evaluada en el estudio
Tto entecavir
Tto lamivudina
Diferencia estimada
p
(N = 354)
(N =355)
(IC 95%)
VARIABLE PRINCIPAL: proporción de
pacientes con mejora histológica
número de pacientes con puntuación
adecuada para realizar este estudio
- reducción de al menos 2 puntos escala
Knodell
- sin mejoría histológica
Resultados secundarios
Virológicos
- reducción DNA VHB (<0,7mEq/mL)
- reducción DNA VHB (<300copi/mL)
- reducción grado de fibrosis (escala
Ishak)
Bioquímicos
- normalización de nivel ALT (al menos
igual que el límite superior)
Serológicos
- Pérdida de HBeAg
- Seroconversión
- Pérdida HBsAg
314
314
226 (72%)
195 (62%)
66 (21%)
74 (24%)
322 (91%)
9,9(2,6 – 17,2)*
0,009
232 (65%)
25,6 (19,8 - 31,4)
<0,001
236 (67%)
39%
129 (36%)
35%
30,3 (23,3 - 37,3)
<0,001
0,41
242 (68%)
213(60%)
8,4 (1,3 - 15,4)
0,02
78 (22%)
74 (21%)
6 (2%)
70 (20%)
64 (18%)
4 (1%)
2,3 (-3,7 – 8,3)
2,9 (-2,9 – 8,7)
0,6 (-1,2 – 2,3)
0,45
0,33
0,52
4
74 (21%)
67 (19%)
• Respuesta a la semana 48 y tras el tto
247 (70%)
165 (46%)
• Respuesta virológica
19 (5%)
94 (26%)
• No respuesta
No se evidenció resistencia a entecavir: 6 pacientes del grupo tratado con entecavir (2%) tuvo rebote virológico, y a la semana 48 se
compararon las cepas víricas sin que existiera diferencia con las basales (manteniendo la susceptibilidad a entecavir), mientras que
en el grupo tratado con lamivudina 63 pacientes (18%) sufrieron rebote virológico, observándose mutación genética en las cepas
víricas de 45 de ellos (71%).
* El Número de pacientes que es necesario tratar con entecavir para que responda (mejora histológica) un paciente más que con
lamivudina es de 10 (6-38).
Ref:7. Chang TT et al. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in
Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients.
- Ensayo fase II, doble ciego, randomizado, con escalada de dosis (0,1 mg, 0,5 mg y 1 mg), diseñado para evaluar la eficacia y
seguridad de entecavir Vs lamivudina continuada (100 mg) en pacientes con hepatitis B crónica que tras 24 semanas de tratamiento
mantenían carga viral detectable o bien tenían documentada resistencia a lamivudina.
- Los criterios de inclusión y exclusión son los mismos que en el ensayo anterior, a excepción de que en los pacientes podían ser
HBeAg positivos y negativos y tenían que ser refractarios al tto con lamivudina, para lo cual debían llevar al menos 24 semanas
en terapia con carga viral detectable (o resistencia vírica) definida como HBV DNA >10 pg/mL (columna Abbott), >25 pg/mL (columna
Digene), >10 mEq/mL (ensayo Chiron) repetido en 2 determinaciones realizadas con 2 semanas de diferencia.
- Se randomizaron 182 pacientes (1:1:1:1), de los cuales sólo recibieron tto 181. La mayoría de ellos eran HbeAG positivos (67%),
hombres (81%), raza blanca (61%), con niveles elevados de ALT (66%) y con resistencia a lamivudina (157/181=87%). Además el
45% de los pacientes no habían respondido a terapias previas con interferon alfa. Sólo 172 (95%) sujetos terminaron el tto completo
(24 semanas) y 138 (76%) acabaron las 48 semanas. Los pacientes que abandonaron el ensayo (28 sujetos = 15%) pertenecían
mayoritariamente al grupo de lamivudina (14 pacientes) y al de entecavir 0,1mg (11 pacientes), debido a una respuesta virològica
insuficiente.
- Como objetivo principal se intentaba demostrar la superioridad de entecavir frente a lamivudina mediante la determinación de niveles
de HVB DNA indetectables, es decir, < 0,7mEq/mL en la semana 24. Como objetivos secundarios se buscaba (tras 24-48semanas de
tto) la normalización de niveles de ALT, reducción del número de copias/mL de VHB DNA, disminución de HbeAg y seroconversión. Si
se cumplían estos tres criterios en el mismo paciente se consideraba respuesta completa.
- Tipo de análisis: se usó test t basado en regresión lineal (ajustado por los niveles basales). Se cogió (para la variable principal) un
intervalo de confianza de 98,3%, por lo que para considerar entecavir superior a lamivudina p debía ser < 0,0167. Para los resultados
secundarios el IC fue de 95%.
Resultados eficacia
Variable evaluada en el estudio
Entecavir
Entecavir
Entecavir
Lamivudina
P
1mg
0,5 mg
0,1 mg
100 mg
(Vs lamivudina)
(N = 42)
(N = 42)
(N = 42)
(N = 42)
VARIABLE PRINCIPAL (semana 24)
proporción de pacientes con niveles de
HVB DNA < 0,7mEq/mL
33 (79%)
24 (51%)
9 (19%)
6 (13%)
<0,0001
-Respuesta completa (semana 48)
pacientes HbeAg + basal
pacientes HbeAg - basal
12 (29%)*
2/27 (7%)
10/15 (67%)
9 (19%)**
3/32 (9%)
6/15 (40%)
6 (13%)
0/30 (0%)
6/17 (35%)
2 (4%)
2/32 (6%)
0/13 (0%)
-4,21±0,261
-5,06±0,25
-3,75±0,301
-4,46±0,32
-1,89±0,24*
-2,85±0,28*
-0,95±0,25
-1,37±0,42
7 (17%)**
11(26%)*
4 (9%)
12 (26%)*
0 (0%)
2 (4%)
1 (2%)
2 (4%)
* <0,01
**<0,05
Resultados secundarios
Virológicos
- reducción DNA VHB (log10 copias/mL)
semana 24
semana 48
- reducción DNA VHB (<400copi/mL) 24s
- reducción DNA VHB (<400copi/mL) 48s
Bioquímicos
- normalización de nivel ALT 24s
- normalización de nivel ALT 48s
Serológicos
- Disminución de HBeAg
- Seroconversión de HBeAg
11/28 (39%)
19/28 (68%) 1
3/27(11%)
1/27 (4%)
17/29 (59%)* 12/30 (40%)
17/29 (59%) 1 14/30 (47%) 2
3/32 (9%)
1/32 (3%)
0/30
0/30
7/33 (21%)
2/33 (6%)
1
<0,0001
**<0,05
* <0,01
2
1
<0,001
<0,0001
3/32 (9%)
2/32 (6%)
Se observó rebote virológico (semana 48) en 2 pacientes del grupo tratado con entecavir 0,1mg; en 3 de 0,5mg; y ninguno en el
grupo de 1mg, observándose mutación en virus de 1paciente de 0,1mg y otro de 0,5mg, sin que se evidenciaran cambios en la
susceptibilidad a entecavir. No se comprobó la resistencia en las cepas aisladas de pacientes tratados con lamivudina.
Se observa una diferencia muy significativa en la respuesta al tratamiento de entecavir 1mg Vs lamivudina, al igual que en el resto de
variables analizadas. La diferencia entre dosis de entecavir es notable, de ahí que la posología recomendada en pacientes refractarios
a tratamiento con lamivudina sea de 1mg de entecavir.
El Número de pacientes que es necesario tratar con entecavir 1 mg para que responda (respuesta completa a las 48 semanas) un
paciente más que con lamivudina es de 4.
Ref: 8. Leung N. et al. En este poster se presentan resultados de un estudio realizado en 69 pacientes, de
los cuales únicamente 65 recibieron tratamiento y fueron evaluables (33 en el grupo entecavir y 32 en el
grupo adefovir) con hepatitis B crónica. Los criterios de inclusión y exclusión son similares a los detallados
en los ensayos anteriores, teniendo en cuenta que eran pacientes naïve (no podían haber recibido
5
ningún antiviral frente a la hepatitis B). El objetivo principal era demostrar la superioridad de entecavir frente
a adefovir a través de la reducción de DNA VHB, determinada en la semana 12. Se observa en el grupo de
entecavir una reducción de 6,23 log10 copies/mL frente a 4,42 en el grupo adefovir con una diferencia
estimada de 1,58 (IC 95% ( -2,28;-0,88)) ( p<0,0001).
5.3 Evaluación de fuentes secundarias.
Ref:5. Dienstag JL, unidad gastrointestinal del hospital general de Massachussets, hace un análisis de los
estudios existentes sobre terapias orales antihepatitis B en pacientes que no han recibido terapia previa con
nucleósidos. En esta revisión de los ensayos fase II/III con entecavir, lamivudina y adefovir, saca en
conclusión que entecavir es más eficaz que lamivudina, y por extensión superior a adefovir (ya que en los
ensayos lamivudina Vs adefovir la primera fue superior al segundo).
Esta eficacia está basada, al igual que los ensayos antes descritos, en mejoría histológica, virológica y
bioquímica.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son dolor de
cabeza, fatiga, náuseas y vómitos.
Ref:6. De Man R. A. et al. Safety and efficacy of oral entecavir given for 28 days in patients with
chronic hepatitis B virus infection.
- Ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, con escalada de dosis de entecavir (0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg y 1 mg) una vez al
día. Los pacientes fueron tratados durante 4 semanas. Cada cohorte comenzaba el tratamiento una vez evaluada la seguridad de la
dosis que había recibido la cohorte anterior. La randomización se realizó 8:2, de modo que el número final fuese igual que el de los
grupos tratados con entecavir.
- Los pacientes debían ser HBsAg positivos, con HBV DNA > 20 mEq/mL, con enfermedad hepática compensada (pruebas de función
hepática dentro de la normalidad). HBeAg positivos o negativos entraban en criterios de inclusión. Tratamientos anteriores antihepatitis
B estaban permitidos siempre que hubiesen transcurrido 6 meses desde la última dosis.
- Como criterios de exclusión: coinfección con VHC, VHD y VIH, así como otra enfermedad hepática concomitante.
Resultados de seguridad
Efectos adversos más frecuentes
Entecavir
Entecavir
Entecavir
Entecavir
(se incluyen las 4 semanas del tto y 24
0,05mg
0,1mg
0,5mg
1mg
Placebo (N=8)
semanas de seguimiento)
(N = 8)
(N = 9)
(N = 9)
(N = 8)
- Fatiga
2 (25%)
4 (44%)
2 (22%)
4 (50%)
3 (38%)
- Dolor de cabeza
2 (25%)
3 (33%)
4 (44%)
3 (38%)
3 (38%)
- Infección
2 (25%)
0
1 (11%)
3 (38%)
0
- Dolor abdominal
1 (13%)
3 (33%)
1 (11%)
3 (38%)
2 (25%)
- Síndrome gripal
1 (13%)
0
2 (22%)
4 (50%)
3 (38%)
- Faringitis
1 (13%)
3 (33%)
1 (11%)
0
2 (25%)
- Náuseas
0
2 (22%)
1 (11%)
3 (38%)
0
En general el entecavir fue bien tolerado y no ocurrió ningún caso de toxicidad para poder establecer límites de dosis. La mayoría de
los efectos adversos fueron moderados y no significativos frente a placebo. Un paciente del grupo de 0,5 mg presentó una elevación
asintomática de los niveles séricos de amilasa y lipasa (con histórico de un aumento similar en el pasado).
Durante el ensayo ocurrieron 5 efectos adversos graves, relacionados con una progresión de la enfermedad hepática o interferencias
externas al ensayo.
Ref:2. Ching-Lung Lai et al: Entecavir versus Lamivudine for patients with HbeAg negative chronic
Hepatitis B.
- Ensayo fase III, doble ciego, randomizado, internacional, en el que se reclutaron 1468 pacientes, aunque únicamente se randomizaron
638 (325 en el grupo de entecavir y 313 en l grupo de lamivudina). Detallado en el apartado 5.2.a.
- Para el estudio de seguridad se tuvieron en cuenta las 56 semanas de tratamiento.
- Los efectos advesos más frecuentes fueron : dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, tos, nasofaringitis, dolor
abdominal, fatiga y diarrea.
6
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio
DURANTE EL TRATAMIENTO
- Pacientes que sufrieron algún efecto adverso
- Efecto adverso grave
- Salida del ensayo por EA
- ALT doble al basal y 10 veces el límite superior
- ALT doble al basal y 5 veces el límite superior
- Muerte
Tto entecavir
(N = 325)
Tto lamivudina
(N =313)
p
246 (76%)
21 (6%)
6 (2%)
3 (<1%)
6 (2%)
2 (<1%)*
248 (79%)
24 (8%)
9 (3%)
5 (2%)
10 (3%)
0
0,30
0,64
0,44
0,50
0,32
0,50
TRAS TTO en fase de SEGUIMIENTO
- ALT doble al basal y 10 veces el límite superior
23 (8%)
29 (11%)
0,19
- ALT doble al basal y 5 veces el límite superior
36 (12%)
77 (29%)
<0,001
* Las dos muertes ocurridas durante el tratamiento se consideraron no relacionadas con la terapia con entecavir: un paciente murió a
causa de hepatocarcinoma celular (secundario a cirrosis), y el otro a causa de una pneumonía complicada que acabó en fallo
multiorgánico.
Ref:3. Chang TT et al: A comparison of Entecavir and Lamivudine for HbeAg positive Chronic
Hepatitis B.
- Detallado en el apartado 5.2.a.
- Para el estudio de seguridad se tuvieron en cuenta las 75 semanas de tratamiento para entecavir y 65 semanas para lamivudina.
- Los efectos advesos más frecuentes fueron : dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, tos, nasofaringitis, dolor
abdominal, fatiga y diarrea.
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio
Tto entecavir
Tto lamivudina
p
(N = 354)
(N =355)
DURANTE EL TRATAMIENTO
- Pacientes que sufrieron algún efecto adverso
- Efecto adverso grave
- Salida del ensayo por EA
- ALT doble al basal y 10 veces el límite superior
- ALT doble al basal y 5 veces el límite superior
- Muerte
306 (86%)
27 (8%)
1 (<1%)
12 (3%)
37 (10%)
0
297 (84%)
30 (8%)
9 (3%)
23 (6%)
59 (17%)
2 (<1%)*
0,34
0,78
0,02
0,08
0,02
0,50
TRAS TTO en fase de SEGUIMIENTO
- ALT doble al basal y 10 veces el límite superior
2 (1%)
9 (7%)
0,03
- ALT doble al basal y 5 veces el límite superior
3 (2%)
16 (12%)
0,002
* Las dos muertes ocurridas durante el tratamiento se consideraron no relacionadas con la terapia con lamivudina: un paciente murió por
disnea repentina y el otro por indeterminada.
Ref:8. Leung N.,et al. Entecavir results in greater HBV DNA reduction Vs adefovir in chronically
infected HBeAg positive antiviral-naïve adults: 24 week results (E.A.R.L.Y study).
- Detallado en el apartado 5.2.a.
- Para el estudio de seguridad se tuvieron en cuenta las 75 semanas de tratamiento para entecavir y 65 semanas para lamivudina.
- Los efectos advesos más frecuentes fueron : dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, tos, nasofaringitis, dolor
abdominal, fatiga y diarrea.
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio
Tto entecavir
Tto adefovir
p
(N = 36
(N =33
- Pacientes que sufrieron algún efecto adverso
- Efecto adverso grave (grado 3-4)
- Muerte
- SAE
- Salida del ensayo por EA
25 (69%)
2 (6%)
0
1 (3%)*
0
26 (79%)
5 (15%)
0
3 (9%) +
1 (3%)
* Elevación de ALT que se resolvío durante el ensayo.
+
Un paciente sufrío un accidente de tráfico, otro una elevación de ALT que se resolvió durante el ensayo y el tercero un episodio de
hepatitis aguda.
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales,
Niños y adolescentes: no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia
de datos sobre seguridad y eficacia.
Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. La dosis debe ajustarse
dependiendo de la función renal del paciente.
Sexo y grupo étnico: no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo o la etnia.
Insuficiencia renal: Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50
7
ml/min, incluidos aquéllos sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC). Se
recomienda una reducción de la dosis diaria, utilizando para ello Baraclude solución oral.
Aclaramiento creatinina
Pacientes sin tto previo con
Pacientes sin tto previo con
(mL/min)
nucleósidos
nucleósidos
> 50 mL/min
0,5 mg/24h
1 mg/24h
30 - 49 mL/min
0,25 mg/24h
0,5 mg/24h
10 - 29 mL/min
0,15 mg/24h
0,3 mg/24h
< 10 (hemodiálisis)
0,05 mg/24h
0,1 mg/24h
Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de entecavir en mujeres embarazadas. No debe
utilizarse durante el embarazo si no es claramente necesario.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los
efectos de entecavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en el perfil
farmacodinámico de entecavir, no se espera que tenga efecto sobre estas actividades. Mareos, fatiga y
somnolencia son reacciones adversas frecuentes que podrían alterar la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Dado que entecavir se elimina predominantemente por el riñón, la coadministración con medicamentos que
afectan negativamente a la función renal o que compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las
concentraciones séricas de cualquiera de estos medicamentos.
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre entecavir y lamivudina, adefovir o tenofovir.
Entecavir no actuá como sustrato, inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Por
consiguiente, es improbable que con entecavir se produzcan interacciones medicamentosas mediadas por
CYP450.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la
terapia de referencia a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Lamivudina
Adefovir
Lamivudina +
Adefovir
Entecavir
(no R a lamivudina)
Entecavir
(R a lamivudina)
1,94 €
13,94 €
15,88 €
13 €
13,40 €
Posología
100 mg /24h
10 mg /24h
Coste día
1,94 €
13,94 €
15,88 €
13 €
13,40 €
Coste tto / mes
58,2 €
418,2 €
474 €
390 €
402 €
Precio unitario
(PVL+IVA)
100mg + 10mg
0,5mg /24h
1mg /24h
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Referencia
VARIABLE evaluada
Coste incremental
(A-B) en 1 mes
332
CEI (IC95%)
Mejora histológica
Medicamento con NNT (IC
que se compara
95%) *
Lamivudina
10 (6-50)
Ref 2 HbeAG negativos no
tratados con lamivudina
Ref 3 HbeAG positivos no
tratados con lamivudina
Ref 7. Refractarios a
lamivudina
Mejora histológica
Lamivudina
10 (6-38)
332
3320 (1992-12616)
Respuesta completa
a las 48 semanas
Lamivudina
4
344
1376
3320 (1992-16600)
En definitiva en pacientes no previamente tratados con nucleósidos cuesta al mes 3320 € que responda
histológicamente un paciente más si los tratamos con entecavir en lugar de lamivudina, aunque podría
haber sido cualquier valor entre 2000 y 16600€. En pacientes refractarios a lamivudina cuesta al mes 1376€
que responda un paciente más a las 48 semanas. Aunque estos cálculos se han hecho solo considerando el
coste del fármaco del tratamiento inicial sin considerar costes de las complicaciones.
8
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
Entecavir, es un análogo nucleosídico, derivado de la guanosina, con gran actividad antiretroviral (sobre la
polimerasa del VHB).
Entecavir tiene como indicación aprobada la Infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos
con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles de alanina
aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o
fibrosis. No está aprobada la indicación en pacientes con enfermedad hepática descompensada que si la
tienen aprobada lamivudina y adefovir.
En los ensayos evaluados se observa una mayor eficacia de entecavir (dosis de 0,5mg) frente a lamivudina
en pacientes que no habían tenido terapia antihepatitis B, bien HbeAg positivo (72% Vs 62% con p=0,009
en respuesta histológica y 67% Vs 36% p< 0,001 en respuesta virológica) bien negativo (70% Vs 61%
p=0,01 y 90% Vs 72% con p< 0,001 respectivamente).
En los estudios publicados también se ha visto una mayor eficacia en pacientes que no responden al
tratamiento con lamivudina o bien han desarrollado resistencias al mismo (con una tasa de respuesta
completa del 29% (dosis de 1mg de entecavir) Vs 4% (lamivudina 100mg) (p<0,01).
En comparación con adefovir solo hay un trabajo presentado en un congreso.
En cuanto a la seguridad, en los ensayos clínicos fue un fármaco bien tolerado, sus efectos adversos más
frecuentes son dolor de cabeza, fatiga, náuseas y vómitos. La frecuencia de efectos adversos fue bastante
similar a lamivudina.
En lo que se refiere a la aparición de resistencias en los estudios comparativos con lamivudina no se
evidenciaron resistencias a entecavir y sufrieron con menor frecuencia que con lamivudina rebote virológico
o mutación genética.
El coste de un mes de tratamiento con entecavir es de unos 400€ y con lamivudina 58€. Si combinamos los
costes con los datos de eficacia, en pacientes no previamente tratados con nucleósidos cuesta al mes 3320
€ que responda histológicamente un paciente más si los tratamos con entecavir en lugar de lamivudina,
aunque podría haber sido cualquier valor entre 2000 y 16600€ al mes. En pacientes refractarios a
lamivudina cuesta al mes 1376€ que responda un paciente más a las 48 semanas. Aunque estos cálculos
se han hecho solo considerando el coste del fármaco del tratamiento inicial sin considerar costes de las
complicaciones.
Recomendamos incluír entecavir en el formulario CUN para aquellos pacientes refractarios, o resistentes,
al tratamiento con lamivudina.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica de entecavir (Barclude®)
2. Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, DeHertogh D, Wilber R, Zink RC, Cross A, Colonno R,
Fernandes L; BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N
Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1011-20. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Apr 27;354(17):1863
3. Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, Lok AS, Han KH, Goodman Z, Zhu J, Cross A, DeHertogh D,
Wilber R, Colonno R, Apelian D; BEHoLD AI463022 Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive
chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1001-10.
4. Yan JH, Bifano M, Olsen S, Smith RA, Zhang D, Grasela DM, LaCreta F. Entecavir pharmacokinetics, safety, and tolerability after
multiple ascending doses in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2006 Nov;46(11):1250-8.
5. Dienstag JL, Wei LJ, Xu D, Kreter B. Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B
infection in nucleoside-naive patients. Clin Drug Investig. 2007;27(1):35-49.
6. de Man RA, Wolters LM, Nevens F, et al. Safety and efficacy of oral entecavir given for 28 days in patients with chronic hepatitis B
virus infection. Hepatology. 2001 Sep;34(3):578-82.
7. Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, Cianciara J, Rizzetto M, Schiff ER, Pastore G, Bacon BR, Poynard T, Joshi S, Klesczewski
KS, Thiry A, Rose RE, Colonno RJ, Hindes RG; BEHoLD Study Group. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of
entecavir in Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology. 2005 Oct;129(4):1198-209.
8. Leung N., Peng Cheng-Yuan, Sollano J, et al. Entecavir results in greater HBV DNA reduction Vs adefovir in chronically infected
HBeAg positive antiviral-naïve adults: 24 week results (E.A.R.L.Y study). Comunication 57th annual meeting of the American
association for the study of liver diseases (AASLD).
9
PARTE II. Resistencias
Entecavir (Baraclude)
Entecavir, es un análogo nucleosídico, derivado de la guanosina con actividad frente al virus de la
hepatitis.
AEM y EMEA lo aprobaron el 26 de junio de 2006 con la siguiente indicación:
La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos con enfermedad hepática
compensada y evidencia de replicación vírica activa, con niveles de alanina aminotransferasa (ALT)
sérica persitentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o fibrosis.
Se usa a dosis de 0,5 mg/día para pacientes no tratados previamente con nucleótidos o de 1 mg/día en
pacientes resistentes a lamivudina.
Entecavir es un inhibidor potente y altamente selectivo de la ADN polimerasa del VHB. Se comparó
con inhibidores de la transcriptasa inversa (lamivudina, adefovir) y entecavir resultó ser 1500 veces más
potente in vitro que los anteriores (1) Este fármaco se transforma en entecavir-trifosfato, nucleótido activo,
con una eficacia muy superior a la de otros nucleósidos, alcanzando concentraciones intracelulares y
extracelulares muy elevadas.
Entecavir mostró una potente actividad antiviral contra el VHB resistente a Lamivudina, superior a la de
Lamivudina. En estudios in vitro, entecavir resultó un inhibidor de la polimerasa del VHB resistente a
lamivudina en 100 a 300 veces más potente que Lamivudina (2)
En los ensayos evaluados se observa mayor eficacia de Entecavir (dosis 0,5mg) frente a
Lamivudina en pacientes que no habían tenido terapia antihepatitis B, bien HbeAg positivo (72% Vs 62%
con p=0,009 en respuesta histológica y 67% Vs 36% p<0,001 en respuesta virológica) bien HbeAg negativo
(70% Vs 61% p=0,01 y 90% Vs 72% con p<0,001) (3)
También se ha visto mayor eficacia en pacientes que no responden al tratamiento con
lamivudina o han desarrollado resistencias al mismo (tasa de respuesta completa del 29% con dosis de
1 mg de entecavir Vs 4% con dosis de 100mg de lamivudina (3)
El perfil de seguridad en pacientes tratados con Entecavir fue comparable al del grupo de
pacientes tratados con Lamivudina. Se trata de un fármaco bien tolerado. Los acontecimientos adversos
comunicados más frecuentemente hasta la comercialización fueron cefaleas (9%), cansancio (6%), mareos
(4%) y náuseas (3%) (4,5)
O
tra gran diferencia entre ambos es el coste del tratamiento. El precio de un mes de tratamiento con
Entecavir es de 390 euros frente a 58,2 euros con Lamivudina. (6)
El objetivo de este informe es valorar el uso de Entecavir como primera línea de
tratamiento basándonos en la aparición de resistencias en comparación con Lamivudina.
La Lamivudina fue el primer nucleósido aprobado para la terapia en la hepatitis B. El gran problema
que tiene es que desarrolla resistencias (14-24% al año y 70% en 4 años de tratamiento)
Las mutaciones más importantes son: rtM204V y rtM204I. Las alteraciones estructurales que se producen
dan lugar a dos efectos adversos.
Disminuye la unión de Lamivudina a la polimerasa
Reduce la actividad catalítica ya que incorpora un grupo trifosfato en la replicación del DNA.
Estas resistencias dependen fundamentalmente de la configuración L de los nucleósidos.
El Entecavir, sin embargo, se cree que es el fármaco antiHBV más potente y la incidencia de
resistencias es de:
- En pacientes no tratados previamente con nucleósidos: <1% en 2 años.
- En pacientes resistentes a Lamivudina: 15% en 3 años.
Las mutaciones más importantes se dan en las posiciones rtT184, rtS202, trM250, rtI169 además de las ya
existentes referentes a la Lamivudina en pacientes tratados previamente con dicho fármaco (rtM204V,
rtM204I) (7)
En cuanto a la aparición de resistencias en los estudios comparativos con Lamivudina no se
10
evidenciaron resistencias a Entecavir y sufrieron con menor frecuencia que con Lamivudina rebotes
virológicos o mutaciones genéticas.
La potente supresión de la replicación viral asociada al tratamiento con Entecavir disminuye el riesgo de
desarrollo de virus resistentes. Ofrece un perfil de resistencias más favorable que otros fármacos con la
misma indicación terapéutica. Menos del 1% de los pacientes tratados con Entecavir que no habían recibido
previamente tratamiento con análogos de nucleósidos experimentaron un rebote virológico debido a
resistencia emergente a Entecavir en las primeras 144 semanas de tratamiento (10,11) Este rebote
virológico sólo se observó en un paciente durante el primer año de tratamiento (1/673) y en un paciente más
(1/152) de los que continuaron el tratamiento hasta la semana 144. Ambos pacientes presentaban
inicialmente resistencia a lamivudina. En pacientes resistentes a Lamivudina, el rebote virológico debido a la
resistencia a Entecavir se produjo en el 1% (2/192) de los pacientes durante el primer año de tratamiento y
en un 15% (13/85) durante el tercer año de tratamiento (10)
El perfil de resistencias a Entecavir se basa en la evaluación de los datos genotípicos y fenotípicos en
pacientes tratados con Entecavir durante periodos de hasta 96 semanas en 7 estudios clínicos realizados
en pacientes no tratados previamente con nucleósidos y resistentes a Lamivudina. Se ha confirmado que la
firma identificada de las sustituciones de resistencia asociadas a Entecavir (ETVr) rT184, rT202 y /o M250
con o sin una sustitución rtI169 en la polimerasa del VHB requiere la presencia de sustituciones de
aminoácidos de resistencia a la Lamivudina primaria (rtL180 y/o rTM204) para que resulte en una reducción
de la sensibilidad fenotípica de Entecavir.
Pacientes no tratados previamente con nucleósidos.
El 82% (543/659) de los pacientes no tratados previamente con nucleótidos e infectados crónicamente con
VHB, que recibían Entecavir 0,5 mg/día redujeron su carga viral a menos de 400 copias/mL a las 48
semanas. El análisis genotípico del ADN del VHB sérico de los pacientes positivos para HbeAg (estudio
AI463022; n= 219) o negativos para HbeAg (estudio AI 463027; n=211) no tratados previamente con
nucleósidos no detectó cambios genotípicos en la polimerasa del VHB asociada a resistencia fenotípica a
entecavir en la semana 48. Hubo 255 pacientes no tratados previamente con nucleósidos que finalizaron a
las 90 semanas de tratamiento con entecavir y otros 358 pacientes en los que se suspendió el tratamiento
antes de la semana 96 debido a una respuesta virológica completa (estudio AI463022; n=290, estudio
AI463027; n=268)
Se analizó también a los pacientes que continuaron con el tratamiento durante el segundo año y tampoco
aparecieron indicios de resistencias. Tampoco se detectaron cambios genotípicos en la polímeras del VHB
asociado a la resistencia fenotípica de Entecavir.
Pacientes resistentes a Lamivudina:
En el caso de los pacientes resistentes a Lamivudina, el 21% de los mismos con infección crónica y que
recibían Entecavir 1 mg/día, alcanzaron niveles de menos de 400 copias/mL en la semana 48. El 7%
(13/189) presentó resistencias a Entecavir. De estos 13 pacientes, 2 (1%) tuvieron rebote virológico en la
semana 48. En el segundo año de tratamiento el 9% (14/154) mostraron resistencias. En estos casos, las
variantes resistentes tenían evidencia de mutaciones preexistentes de resistencia a Lamivudina (8)
En otros estudios de resistencias se ha visto que la evaluación de las muestras de pacientes que no
habían recibido nunca nucleósidos sin mutaciones de resistencia a la Lamivudina demostró que el
tratamiento con Entecavir durante un máximo de 144 semanas dio lugar a signos de resistencia genotípica
en un único paciente (9)
En el caso de pacientes resistentes a la Lamivudina, las sustituciones en el gen de la polimerasa del VHB
en rtT184, rtS202 y rtM250 se han asociado al desarrollo de resistencia a Entecavir (10)
En un porcentaje reducido pero creciente de pacientes tratados previamente con Lamivudina, se descubrió
que las sustituciones de resistencia a Entecavir estaban presentes desde el principio o bien aparecían
durante el tratamiento con Entecavir.
La significación clínica a largo plazo de estas variantes no se ha establecido por completo, sin embargo se
debe monitorizar detenidamente a los pacientes resistentes a la Lamivudina tratados con Entecavir y
realizar pruebas de resistencia adecuadas si aparece rebote.
Todo esto indica que el tratamiento previo con Lamivudina provoca cambios de resistencia a
Entecavir.
Cabe destacar también el caso de pacientes con trasplante hepático en los que 7 de
cada 8 pacientes desarrollaron mutaciones de resistencia genotípica a Entecavir a lo largo de tres años
de tratamiento. (8)
11
COSTES Y EFECTIVIDAD
Dosis
Coste/mes
% resistencias
al año
Entecavir desde Lamivudina (L) hasta resistencia + entecavir (E) en
el incio
los que presentan resistencia a L
0,5 mg c/24 h
Lamivudina 100 mg c/24h
Entecavir 1 mg c/24 h
390€
Lamivudina 58,2 €
Entecavir 402 €
0%
Lamivudina 14-24%
Entecavir ( en Resistentes a L ) 7%
Total Resistentes a 1 año = 1-1,7%
a 2 años
<1 %
Lamivudina dato no disponible (asumimos 24%)
Entecavir (en Resistentes a L ) 9%
Total Resistentes a 2 años = 2,2%
a 4 años
no
se
sabe Lamivudina 70%
(asumimos <1%)
Entecavir (Resistentes a L ) no se sabe, 15% a 3 años
(asumimos este 15% a los 4 años)
Total Resistentes a 1 año = 10,5 %
Coste
al año
4.680 €
976-1.175€ (76-86% L 1 año + 14-24% 6 meses L y 6
meses E).
a 2 años
9.360 €
2.351€ (76% L 2 años + 24% 1 año L y 1 año E).
a 4 años
18. 720 €
8.366 € (30% L 4 años + 70% 2 años L y 2 años E).
Se ha supuesto que se hacen resistentes a la mitad del periodo estudiado de media para hacer los cálculos
del coste.
Por lo tanto con los datos que disponemos y los estimados si tratamos con Entecavir desde el
principio evitaremos la resistencia en un 10,5% de los pacientes a los 4 años. Es decir, para que desarrolle
resistencias a 4 años a los dos tratamientos un paciente menos, tengo que tratar a 9,5 pacientes con
Entecavir desde el principio. Como la diferencia de costes entre poner desde el principio Entecavir y dejarlo
como segunda línea de tratamiento a los 4 años es de 18.720-8.366 = 10.354€, el evitar que un paciente
sea resistente a los dos tratamientos a los 4 años tratando a los pacientes desde el principio con
Entecavir cuesta 98.363 € más. Sería necesario valorar las repercusiones de esta resistencia en un
paciente para saber si esta cifra es razonable o no. Es un coste muy elevado, pero, si por ejemplo, las
consecuencias de que un paciente presente resistencia a lamivudina y entecavir disminuye su supervivencia
3 años el coste sería razonable.
CONCLUSIONES
-
-
-
El tratamiento con Entecavir no selecciona sustituciones de resistencia a Lamivudina de novo.
La resistencia fenotípica a Entecavir necesita la presencia de mutaciones de resistencia a lamivudina
(rtL180M y/o rtM204V/I) así como sustituciones de resistencia secundaria a Entecavir en rtT184, rtS202
y/o rtM250.
El tratamiento previo con Lamivudina selecciona para resistencia a Entecavir puesto que se encontró
que había sustituciones asociadas a resistencia a Entecavir en algunos sujetos resistentes a
Lamivudina.
En los pacientes resistentes a Lamivudina, el 9% de los pacientes tratados con Entecavir tuvieron
rebotes virológicos debido a la resistencia en el segundo año de tratamiento.
En pacientes no tratados previamente con nucleósidos, no hubo evidencia de la aparición de resistencia
a Entecavir hasta la semana 96 del tratamiento con Entecavir.
Hubo una correlación entre el fenotipo inicial de la población del virus (CE 50 < 10 nM) y la eficacia
antiviral máxima de Entecavir en sujetos tratados (niveles de ADN del VHB de <300copias/mL)
Pacientes con transplante hepático (7 de cada 8 desarrollan mutaciones de resistencia genotípica)
El coste de evitar que un paciente presente resistencia a lamivudina y entecavir a los 4 años tratando a
todos los individuos desde el principio con entecavir sería de 98.363€.
12
De acuerdo con los datos de eficiencia clínica, seguridad, coste y resistencia a Entecavir, se aprobó por la
Comisión de farmacia y terapéutica de la CUN en pacientes resistentes a Lamivudina. Parece razonable
usarlo en primera línea en casos de pacientes con trasplante hepático. En el resto de los pacientes el coste
de evitar que un paciente presente resistencia a lamivudina y entecavir a los 4 años tratando a todos los
individuos desde el principio con entecavir sería de 98.363€, este coste solo sería razonable si mediante el
tratamiento se prorrogara la supervivencia del paciente 2-3 años y/o se evitaran costes importantes por las
complicaciones.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Ono KS et al. The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding – site mutations,
increasing hepatitis B virus replication and drug resistance)
2.- Levine S et al. Efficacies of ETV aganist LVD-resistant hepatitis B virus replication and recombinant
polymerases in vitro.
3.- Ching-Lung et al. Entecavir versus Lamivudine for patients with HbeAg negative chronic Hepatitis B.)
4.- : Ching-lung et al. Entecavir versus Lamivudine for patients with HbeAg negative chronic Hepatitis B.
5.- Ting-Tsung Chang et al. A comparison of Entecavir and Lamivudine for HbeAg-Positive chronic Hepatitis
B.)
6 - Entecavir. Monografía técnica del producto
7.- Ghany M. And Jake Liang T. Drug targets and molecular mechanisms of drug resistance in chronic
hepatitis B
8.- Informe público europeo de evaluación (EPAR) Baraclude)
9.- Mould D et al. Population Pharmacokinetics of entecavir after a single 1.0 mg oral dose administration in
subjects with selected degrees of renal impairment.
10.- Colonno RJ et al. Assessment at three years shows high barrier to resistance is maintained in entecavirtreatment nucleoside naive patients while resistance emergence increases over time in lamivudine refractory
patients.
11.- Colonno RJ et al. Entecavir resistance is rare in nucleoside naïve patients with hepatitis B.
Realizado por: Natalia Alzueta
Revisado por: Ana Ortega
Agosto-2007.
13