Download Hepatitis B crónica

Patrocinado por
Guía de buena Práctica clínica en Hepatitis B crónica
ME-0-09-11 SP Diciembre 2011
Atención Primaria de Calidad
Guía de
buena Práctica
clínica en
Hepatitis B
crónica
Atención Primaria de Calidad
Guía de Buena Práctica Clínica en
Hepatitis B crónica
Coordinador Dr. José María Rodríguez Vicente
Consejo General de Colegios Oficiales
de Médicos de España. OMC.
Asesores en
la especialidad Dr. José Luis Calleja Panero
Profesor Titulado de Medicina. Servicio de
Gastroenterología y Hepatología. Hospital
Universitario Puerta de Hierro. Universidad
Autónoma de Madrid.
Dr. Rafael Esteban Mur
Catedrático de Medicina. Hospital Universitario
Vall d’Hebron. Universidad Autónoma de
Barcelona.
Autores Dr. José Luis Calleja Panero
Profesor Titulado de Medicina. Servicio de
Gastroenterología y Hepatología. Hospital
Universitario Puerta de Hierro. Universidad
Autónoma de Madrid.
Dr. Enrique Peña Forcada
Médico de Atención Primaria. Centro de
Salud Almazora. Castellón.
Dr. Fernando Sabio Reyes
Médico especialista en Medicina de Familia.
Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
Dra. Ana Sarrión Bosque
Médico de Atención Primaria. Centro de Salud
de Bétera. Valencia.
Dra Kenia Torres Cruz
Servicio de Gastroenterología y Hepatología.
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.
El contenido de esta publicación se presenta como un servicio a la profesión médica,
reflejando las opiniones, conclusiones o hallazgos propios de los autores incluidos en
esta publicación.
Dichas opiniones, conclusiones o hallazgos no son necesariamente los de Gilead,
por lo que Gilead no asume ninguna responsbilidad derivada de las mismas en dicha
publicación.
Alberto Alcocer, 13, 1.° D
28036 Madrid
Tel.: 91 353 33 70. Fax: 91 353 33 73
www.imc-sa.es • [email protected]
Ni el propietario del copyright, ni los patrocinadores, ni las entidades que avalan esta
obra, pueden ser considerados legalmente responsables de la aparición de información
inexacta, errónea o difamatoria, siendo los autores los responsables de la misma.
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser
reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico,
incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de
almacenaje de información, sin permiso escrito del titular del copyright.
ISBN: 978-84-694-9806-4
Depósito Legal: M-2011
índice
Prólogos
Introducción
5-7
9
Generalidadesyepidemiología
delahepatitisBcrónicaenEspaña
11
Historianaturaldelainfección
porvirusB
27
DiagnósticodelahepatitisporVHB
41
TratamientodelahepatitisB
51
Controlyseguimientodelpaciente
conhepatitisBcrónica
73
Prólogo
Laformacióncontinuadadelosprofesionalessanitarioseshoyunaactividadineludibleyabsolutamente
necesariasisequiererealizarunejercicioprofesional
acordeconlacalidadexigida.Enelcasodelejercicio
médico,unaformademanteneresealtogradodecalidadyresponderalasexigenciasdelaMedicinaBasada
enlaEvidenciaeselestablecimientodeunasnormasde
actuaciónacordesconelconocimientocientífico.
Elloesloquepretendenlas«GuíasdeBuenaPrácticaClínica»enlosdistintoscuadrosmédicos.Hansido
elaboradaspormédicospertenecientesalámbitodela
AtenciónPrimaria,queviertenenellaslaexperienciade
sutrabajoylargadedicaciónprofesionalysedirigena
médicosqueejercenenesemismomedio;portanto,su
contenidoeseminentementeprácticoytraduceloque
elprofesionalconocedeprimeramano,ayudándolea
latomadeladecisiónmáseficiente.
Dr. Alfonso Moreno González
PresidentedelConsejoNacionaldeEspecialidadesMédicas
5
Prólogo
Enlospaísesdenuestroentorno,laprofesiónmédica
sehallainmersaenunacomplejasituación,comoconsecuenciadelnuevoentornosocialextraordinariamente
cambiantequenoofrecetiempoparalareflexiónyel
análisis.Pero¿cuándonohasidoestoasí?
Laprofesiónmédica,atravésdesusorganizaciones
profesionales,hasabidodarprioridadalaformación
constantedetodossusmiembrosysonmuchoslos
ejemplosdeesto,comoasíloatestiguaeléxitodelas
GuíasdeBuenaPrácticaClínica(GBPC).LaOrganización
MédicaColegial(OMC)iniciósuediciónenelaño2004
ydesdeentonceshavenidoponiendoadisposiciónde
todoslosmédicosestasherramientasdeactualización
acordesconelconocimientocientífico.
EsperamosqueestasGuías,decaráctereminentementepráctico,ayudenalprofesionalalatomade
decisiones,proporcionándoleparaello,demaneraprecisayesquemática,opcionesdeactitudesdiagnósticas
yterapéuticas,basadasenlaevidenciacientíficayen
criteriosexclusivamenteprofesionales.
Lacalidaddesuscontenidosvieneavaladaporlos
autoresdelasmismas,todosellosexpertosenlacorrespondientemateria,ademásdecontarconlacolaboraciónyelsellodelMinisteriodeSanidad,PolíticaSocial
eIgualdad.
Dr. Juan José Rodríguez Sendín
PresidentedelConsejoGeneraldeColegiosOficialesdeMédicos
7
introducción
Apesardequeexisteunavacunaefectivadesdehace
másde25años,lahepatitisBcontinúasiendounimportanteproblemadesaludpúblicaqueinvolucraamásde
350millonesdepersonasentodoelmundo.
Ennuestropaís,lapoblaciónmenorde35añosestá
vacunadacasidemanerauniversal.Sinembargo,el
fenómenodelaglobalizaciónhafavorecidolallegadaa
nuestromediodepersonasprocedentesdepaísesconalta
prevalenciadelaenfermedadqueconstituyenunaparte
importantedeloscasosnuevosquevemosennuestras
consultas.Además,estamosasistiendoenlosúltimosaños
alareactivacióndeinfeccionespasadasenpacientesque
recibenporcualquiermotivotratamientoquimioterápicoo
inmunosupresor.Estostratamientos,cadavezmásusados,
puedencausargravescuadrosclínicosdereactivación,
porloqueestáindicadorealizarunaprofilaxisadecuada.
Enlosúltimosañossehanproducidoavancesmuy
importanteseneldiagnósticoytratamientodelahepatitis
crónicaporvirusB.Enlapartediagnósticasehageneralizadoelusodenuevastécnicasmuysensiblesdedeterminacióndeviremia,comolareacciónencadenadela
polimerasa(PCR)entiemporeal,quenosayudantanto
enladecisióndeiniciareltratamientoantiviralcomoen
lamonitorizacióndelmismo.Disponemosenlaactualidad
detécnicasparalaevaluaciónnoinvasivadelafibrosis
hepática,comolaelastografía,que,porsunulainvasividad,permitenademásunaevaluacióndinámicadela
lesiónhepáticaasociadaalainfección.
9
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Desdehacepocosañosdisponemosdefármacos
antiviralesdeúltimageneración,comoentecavirytenofovirquepermitencontrolarlaenfermedadenlamayor
partedenuestrospacientes.Estostratamientosconsigueninclusonegativizarelantígenodesuperficieenun
pequeñoporcentajedepacientes.Esnecesariocontinuar
investigandoennuevasmedicacionesquepermitanun
tratamientofinitoenlospacientesconhepatitisB.
ElpapeldelmédicodeAtenciónPrimariaenlahepatitisBesclave.Esnecesarialadetecciónprecoz,especialmenteenpacientesderiesgo,ylaevaluacióndela
afectaciónhepática.Laderivaciónyelposteriorseguimientodelospacientesqueprecisentratamientonose
puedenrealizardeespaldaalprofesionaldePrimaria.
Estemanual,escritopormédicosdeAtenciónPrimaria,resumedemaneramuyclarayconcisalosprincipales
aspectosdiagnósticosyterapéuticosdelahepatitisB.
Constituye,porsuaspectopráctico,unaherramienta
esencialparaelmanejodeestaenfermedadenelámbito
extrahospitalario.
Dr. José Luis Calleja Panero
ProfesorTituladodeMedicina.ServiciodeGastroenterología
yHepatología.HospitalUniversitarioPuertadeHierro.
UniversidadAutónomaMadrid
Dr. Rafael Esteban Mur
CatedráticodeMedicina.HospitalUniversitarioValld’Hebron.
UniversidadAutónomadeBarcelona
10
Generalidadesyepidemiología
delahepatitisBcrónicaenEspaña
Dr.FernandoSabioReyes
Médico de Familia. Hospital Clínico Universitario
San Cecilio. Granada
GENERALIDADES DE LA INFECCIóN POR
VIRUS B
LainfecciónporelvirusdelahepatitisB(VHB)es
aúnhoyunproblemadesaludpúblicamundial.Apesar
dedisponerdeunavacunaefectiva,seestimaqueel
45%delapoblaciónmundialviveenáreasdealtaprevalenciadeVHByhaymásde350millonesdepacientesquepadeceninfeccióncrónicaporVHBentodo
elmundo,el75%deloscualesviveenlaregiónAsiaPacífico(1).Deéstos,alrededordeunmillónfallecerán
afectadosporcomplicacionesdelVHBcomohepatitis
crónica,cirrosisohepatocarcinoma,queconstituyenla
décimacausademuerteenelmundo,siendoelhepatocarcinomaelquintocáncermásfrecuenteentoda
lapoblación.
Enlospaísesoccidentales,laenfermedadesrelativamenterarayadquiridafundamentalmenteenla
edadadulta,mientrasqueenAsiayáfricalainfección
porVHBcrónicaescomúnygeneralmenteadquirida
enelperiodoperinatalyenlainfancia,conunaalta
tasadeinfecciónpersistente,quepuedellegaral90%
11
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
enniñosnacidosdemadresaltamenteinfecciosas(con
antígenodesuperficieAgHBs+yantígenoeAgHBe+)y
cercadel30%enniñosinfectadosdespuésdelperiodo
perinatalhastalos5añosdevida(2).
Encambioenáreasdebajaendemicidad,comolos
paísesoccidentales,lahepatitisBesunaenfermedad
primariadeadolescentesyadultoscomoresultadode
prácticassexualesderiesgoydelusodedrogasintravenosas,conunatasadeportadorescrónicosentre
el1yel5%.
CARACTERíSTICAS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B
ElVHBpertenecealafamiliahepadnavirus,infectanpreferentementehepatocitos.Elvirióncompleto,llamadopartículaDANE,tieneundiámetrode
42nm;secomponedeunaenvolturaformadapor
proteínassintetizadasporelgenomaviral(antígenosde
superficie)ymoléculaslipídicasderivadasdelhuésped,
yunapartículacentralocorecompuestaporproteínas
delanucleocápside,elgenomaviralyuncomplejo
polimerasa.
LaestructuragenómicadelVHBestáformadapor
doscadenasdeADNde3.200nucleótidos.Dentrodel
genomasedistinguencuatrofragmentosdelectura
abierta:
– S/pre-S:codificatresproteínasdelAgHBs:SHBs,
MHBsyLHBs.
12
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
– Core/pre-C:sintetizalasproteínas183a185que
generanelAgHBe.
– P :sintetizalaADNpolimerasa.
– X:sintetizalaproteínaHBx,activadoradediversosoncogenes,implicadaenlapatogeniadel
hepatocarcinoma.
GENOTIPOS VIRALES
Respectoalosfactoresdelvirus,enlosúltimos
añossehaidentificadounavariabilidadgenéticadel
VHBquehapermitidoclasificarloensietegenotipos
(A-G)queseidentificanporunadivergenciasuperior
al8%enlasecuenciadenucleótidos,constatándose
quedichosgenotipostienenunatípicadistribución
geográfica,ademásdediferentepatogenicidadyepidemiología(tabla1).
Tabla 1. Prevalencia de los genotipos según la zona
geográfica (3)
Genotipo
Subtipo
Distribución geográfica
predominante
A
B
C
D
E
F
G
adw2,ayw1
NoroestedeEuropa,
NorteaméricayáfricaCentral
adw2,ayw1
SudestedeAsia,ChinayJapón
ayr,adrq+,adrq-,adw2 SudestedeAsia,ChinayJapón
ayw2,ayw3
SurEuropa,OrienteMedioe
India
ayw4
áfrica
adw4q-
Nativosamericanos,Polinesia,
AméricaCentro-Sur
adw2
FranciayEstadosUnidos
13
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Elinterésdelosgenotipos,ademásdelepidemiológico,sedebeasurelaciónconaspectosevolutivosy
terapéuticosdelvirus.Porotraparte,desdeelpuntode
vistaclínico,notienenmayorinterés,alnodeterminar
ningunadecisiónensentidopronóstico-terapéutico.
MARCADORES SEROLóGICOS
Antígeno de superficie VHB (AgHBs):sedetecta
ensueroalacuartasemanadeinfección.Serelaciona
invariablementeconinfecciónVHB.Laposibilidadde
queexistainfecciónconestemarcadornegativosólo
sepuededarentrescircunstancias:duranteelprimer
mesdelperiododeincubación,enlafasederesolución
delainfeccióncuandosehanegativizadoelantígeno
sinllegaradesarrollarseelanti-HBsaúny,porúltimo,
encasodemutacióndelVHBquedeterminalaincapacidadparaexpresarelAgHBs.
ADN-VHB: supositividadindicareplicaciónviral
convaloressuperioresa104copias/ml.Sedetecta
contécnicasdehibridaciónyreacciónencadenade
lapolimerasa(PCR).
Antígeno del core (AgHBc): sudetecciónindica
replicaciónviral,perohaperdidoutilidadconeluso
detécnicasdedeteccióndeADN-VHB.
Antígeno e (AgHBe):supositividadvaunida,casi
invariablemente,areplicaciónviral,sinembargo,su
negatividadnoimplicalaausenciadeésta,yaquelos
enfermosinfectadosporvirusmutantesquenosin14
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
tetizanAgHBenolopresentanensuero.Suutilidad
resideenidentificarlacepadevirusinfectante,salvaje
siexpresaAgHBeomutantesinolohace.
Anticuerpos frente al AgHBc:aparecensimultáneamenteconladeteccióndelAgHBsypermanecendespués
delaresolucióndelainfeccióncomopruebadecontacto
conelVHB.Lospacientesvacunadosnopresentaneste
anticuerpo,yaquelavacunasólocontieneAgHBs.
Enclínica,ladeteccióndeanti-HBccomoúnico
marcadorpuedeteneruntriplesignificado:serun
falsopositivo,enestoscasosnosedetectaADNviral.
LasegundaposibilidadesquesetratedeunainfecciónocultaporelVHBquesóloseexpreseconeste
marcador,esunaopciónrarayaquesedetectaríaADN
vírico.Laúltimaposibilidad,másfrecuente,esquese
tratedeunainfecciónpasadayquenosedetecte,por
haberseperdidolosestímulosantigénicos,lapresencia
deanticuerposfrentealantígenodesuperficie,eneste
casotampocosedetectaríaADNviral.
Anticuerpos frente al AgHBc tipo IgM:sunegatividaddescartalainfecciónporVHBaguda,menorde6
meses.Suespecificidadnoesdel100%,yaquepuede
serpositivoencasodeinfeccióncrónica(superiora6
meses)conreplicaciónviralalta.EsmarcadorespecíficodehepatitisviralagudaVHB.
Anticuerpos frente al AgHBs:sudetecciónsupone
unestadoinmunitariofrentealAgHBs,porloquese
detectatrasunainfecciónpasada,apareciendounidoalanti-HBc.Envacunadoseselúnicomarcador
15
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
positivo.Nuncaaparecenantesdelos4mesesdela
infecciónporelVHB.
Unavezdetectadopuedepermanecerdeporvida
comoseñaldeinfecciónpasada,peroenalgunoscasos
sepierdeysólosedetectaanti-HBc.
Anticuerpos frente al AgHBe:indicativodebajareplicaciónypocainfectividad.Puedeserpositivocon
replicaciónviralelevadacuandoelpacienteseinfecte
porunacepamutantequenoexpresaAgHBe.Sóloes
útilparadetectarcepassalvajessiexpresanAgHBeo
mutantessinolohacen(tabla2).
Tabla 2. Utilidad práctica de los marcadores del VHB
Marcador
Utilidad
AgHBs
Infecciónagudaocrónica
Anti-HBc IgM
Infecciónaguda
Anti-HBs
Inmunidad
Anti-HBc
Marcadordeprevalenciadeinfección
ADN-VHB
Marcadordereplicaciónviral
MECANISMOS DE TRANSMISIóN
ElmododetransmisióndelVHBdepende,enparte,delaprevalenciadelaenfermedadencadaregión
(tabla3).
16
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
Laformadetransmisiónperinataleslapredominante
enáreasdealtaprevalencia,mientrasqueenáreas
deriesgointermediolatransmisiónhorizontal,sobre
todoenprimerainfancia,eslamásfrecuente.Porel
contrario,enregionesdebajaprevalencia(España),la
infecciónseconsideraprincipalmenteunaenfermedad
detransmisiónsexualoporcontagioentreusuariosde
drogasporvíaparenteral.
Tabla 3. Epidemiología y formas de transmisión del VHB
Prevalencia
Distribución
geográfica
Edad típica
de infección
Forma más
frecuente
Alta
(10-20%)
áfrica
subsahariana
Sudeste
asiático
China
IslasPacífico
Perinatal,
1.ªinfancia
Materno-fetal
Percutánea
Intermedia
(3-5%)
Mediterráneo
Sudamérica
Europaeste
Asiacentral
OrienteMedio
Japón
1.ªinfancia
Baja
(0,1-2%)
Europaoccid.
EE.UU.
Canadá
Australia
Nueva
Zelanda
Adultos
Percutánea
Sexual
Sexual
Percutánea
Transmisión perinatal: latasadeinfecciónen
reciénnacidosdemadreAgHBsesdel90%.Elcontagiopuedeocurrirenelperiodointrauterino,durante
elpartoodespuésdelnacimiento.Porotrolado,la
eficaciaprotectoradelavacunaneonatalestanalta
(95%)quehacepensarqueelcontagioseamásprobabledespuésdelparto.LaprobabilidaddequeelVHB
atravieselaplacentaesbaja.
17
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Nohayevidenciasdequelacesáreapuedaprevenir
elcontagio.Tampocopareceprobablequelalactancia
puedaaumentarelriesgodecontagiodelVHB(4).
Pareceserquelaaltafrecuenciadetransmisión
perinatalenáreasendémicasestárelacionadaconla
altaprevalenciadeAgHBeenmujeresenedadfértil,ya
quelatasadeseroconversiónanti-HBeesbajaantes
delos20años(menordel20%).
Elriesgodetransmisiónmaterno-fetalserelaciona
conlacapacidadreplicativadelVHBenlamadre.En
mujeresAgHBe-elriesgodecontagioalreciénnacido
bajaal32%,frenteal90%demadresAgHBe+.
Elmarcadorquemejorsecorrelacionaconelriesgo
detransmisiónmaterno-fetaleslacargaADN-VHB
ensangre.
Transmisión horizontal:elVHBescapazdesobrevivirfueradelcuerpohumanolargosperiodosdetiempo,
porloquesepuedetransmitiratravésdeartículosdel
hogar,comocepillosdedientes,cuchillasdeafeitare
inclusojuguetes,porloquesepuedetransmitiraniños
atravésdepequeñasheridasenlapielomucosas.
NosepuededescartarqueelVHBpuedatransmitirseporfluidoscorporalescomosaliva,semen,secrecionesvaginalesy,enmenorfrecuencia,sudor,leche
materna,lágrimauorina(5).
Transfusión:estetipodetransmisiónhadisminuido
ostensiblementetraselcontroldedonantesatravés
18
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
delcribadosistemáticomediantedeteccióndeAgHBs.
Loscasosobservadosdecontagiosonconsecuencia
deladonaciónenperiodoventanadelainfección.En
Españaseestimaesteriesgoen1porcada75.000
unidadestransfundidas.
Transmisión sexual:eslaprincipalvíadecontagio
enpaísesdesarrollados(alrededordel50%)(5).
Transmisión percutánea: normalmentesóloocurreenusuariosdedrogasporvíaparenteralque
compartenagujas.Otrasvíasincluyenlaacupuntura,lostatuajesopiercingssincontrolhigiénico
suficiente.
Infección nosocomial:eselvirussanguíneomás
frecuentementecontagiadoenelámbitosanitario(5),
suelehacerseatravésdeinstrumentalmédicoopinchazosaccidentales,depacienteapacienteodepaciente
asanitario.
Elriesgodecontagiotrasaccidenteconriesgobiológicoporpinchazoocorteseestimaenun20-30%
paraelVHBconmaterialinfectanteAgHBe+,5%sies
anti-HBe,3%paraelVHCy0,3%paraelVIH(6).Porel
contrario,latransmisióndelVHBdepersonalsanitario
apacientesesextremadamenterara.
Trasplante de órganos:nodebenutilizarse
órganosparatrasplanteprocedentesdepacientes
AgHBs+.LosinjertoshepáticosdedonantesAgHBs-
peroanti-HBc+puedentransmitirlainfecciónal
receptor.
19
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Principales grupos de riesgo para contraer hepatitis B
• Homosexualesmasculinos.
• Personasheterosexualesconmúltiplesparejassexuales.
• Usuariosdedrogasinyectablesquecompartenohan
compartidoagujas.
• P ersonasconhistoriadeinfeccióndetransmisiónsexual.
• Personasquevivenenlamismacasaquelosinfectados
conelVHB.
• ReciénnacidosdemadresinfectadasconelVHB.
• CompañerossexualesdepersonasinfectadasconelVHB.
• Internosalargoplazodeinstitucionescorreccionalesy
prisiones.
• Pacientessometidosahemodiálisis.
• Trabajadoressanitariosencontactofrecuenteconla
sangre.
• Pacientesypersonaleninstitucionesparadiscapacitados
mentales.
• R
eceptoresdeciertoshemoderivadosytransfusiones.
• V iajerosaáreasdealtaendemicidaddelVHB.
Fuente:CDC2004.
EPIDEMIOLOGíA DE LA HEPATITIS B CRóNICA
EN ESPAÑA
LaprevalenciadeportadoresdelVHB(AgHBs+)se
sitúaentreel0,1yel2%enáreasdebajaprevalencia,
comoEuropaOccidental,EstadosUnidos,Canadá,AustraliaoNuevaZelanda,aumentandohastael3-5%en
regionesdeprevalenciaintermedia(paísesmediterrá20
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
neos,Japón,AsiaCentral,OrienteMedioySudamérica)(7).Estaprevalenciaaumentahastael10-20%en
zonashiperendémicascomoelSudesteasiático,China
oáfricasubsahariana(figura1).
Figura 1. Prevalencia del VHB 2005 (AgHBs+)
Alta
Intermedia
Baja
Lavariabilidaddelrangodefrecuenciasenlatasa
deportadoresalolargodelmundovienecondicionada
porlaedaddelaprimoinfección,queasuvezestá
inversamenterelacionadaconelriesgodeevolución
alacronicidad.
España,conunaprevalenciadeportadoresentre
el2yel8%,seconsideraunpaísdeprevalenciaintermedia.Eneláreamediterráneamuchosdeloscasos
dehepatitiscrónicaVHBsedebenavariantesqueno
expresanAgHBe(mutantes)(8).
EnEspaña,lavigilanciadelahepatitisBserealizaa
travésdelaRedNacionaldeVigilanciaEpidemiológica
21
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
(RENAVE)desde1995.Sehandesarrolladovariosestudiosdeseroprevalenciademarcadoresdeinfección
actualypasadaendistintascomunidadesautónomas
yengruposespecíficosdepoblación,comodonantes
ygestantes.LaEncuestaNacionalde1996,publicadaporelInstitutodeSaludCarlosIII,observabauna
prevalenciaglobaldeanticuerposanti-HBcdel4,5%
parapacientesde2a39años,llegandoal9,8%parael
grupode30-39años.DeltotaldepacientesconantiHBc,sóloenel20%sedetectóAgHBs(9).
LaOMSrecomendólavacunaciónfrentealVHB
en1991entodoslosprogramasdeinmunización.En
España,desde2002,todaslascomunidadesautónomashanincorporadolavacunaciónfrentealVHBalos
reciénnacidos,loquehadisminuidodrásticamentela
incidenciadenuevoscasosdeinfecciónporVHB.
Lasituaciónactualdeincidenciaymortalidad
porVHBenEspañaenlosúltimosaños(1997a2008)
analizadaporHernandoSebastiánet al.(10)sobrelos
datosincluidosenRENAVE,suponeunadisminución
desde1995hasta2005,apartirdeaquíseproduceun
aumentodelastasaspor100.000habitantes,aligual
queenelrestodeEuropa,hasta2008.Porgrupode
edad,elmásafectadosonlosadultosjóvenesde25a
45años.Estedescensosedebeprobablementealinicio
delascampañasdevacunación.
EnelcasoconcretodeEspaña,seestimaqueen
2005,aproximadamente111.000personaspadecían
hepatitisBcrónica.Siestapoblaciónnorecibiera
22
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
tratamiento,secalculaque20añosmástardehabría
60.000eventosdemorbilidadymortalidady40.000
fallecimientosrelacionadosconlaenfermedad,todo
elloconuncostede1,84billonesdeeurosenasistencia
sanitaria(11).
Porotraparte,enelaumentodelaincidenciadelos
últimosañosseintuyenvariosfactores,comoelaumento
depoblacióninmigrante,procedentesenalgunoscasos
dezonasendémicasconelevadaprevalencia(áfricasubsahariana)oconprevalenciaintermedia(Perú,Magreb
orepúblicassoviéticas),elturismocrecientehaciazonas
deprevalenciaintermediaoalta,elcomportamientode
lahepatitisBcomoenfermedaddetransmisiónsexual,
yelperfeccionamientodelastécnicasdiagnósticasy
métodosdenotificacióndelaenfermedad.
Losusuariosdedrogasporvíaintravenosasonun
colectivodelapoblaciónconunaltoriesgodepadecer
hepatitisBennuestromedio.Lapoblaciónpenitenciariatienemuchasprobabilidadesdecontraeresta
enfermedadporserenunagranproporciónusuarios
dedrogasvíaintravenosa,porprocederdesectores
marginalesyporsusconductasderiesgo.EnEspaña,
desdehace20años,seofrecedespistajeserológico
contraestapatologíaatodoaquelqueingresaenuna
prisiónyserecomiendaalaspersonasconconducta
deriesgo.Silorequieren,seaconsejavacunacióncon
unapautarápida.
Eléxitodelprogramadevacunacióncontrala
hepatitisBdesarrolladoenlasprisionesespañolasyla
23
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
implantacióndeprogramasdedisminucióndedaños
hanconseguidoque,segúnelestudioPrevalhep,realizadoporelGrupodeEnfermedadesInfecciosasdela
SociedadEspañoladeSanidadPenitenciaria(GEISESP),
laprevalenciadeinfecciónporVHBenlasprisiones
denuestropaísseaactualmentedel2,6%,cifraque
contrastaconlaprevalenciadelvirusdelahepatitisC
(22,7%)ydelvirusdelainmunodeficienciahumanao
VIH(10,8%).Sianalizamosúnicamentealapoblación
delasprisionesespañolasquetieneserologíacompleta
deVHB,seobservaqueun32,1%dedichapoblación
tieneinmunidadpostvacunalalvirus,un30,4%inmunidadnaturaloinfecciónyun37,5%essusceptiblea
lainfecciónporVHB(12).
BIBLIOGRAFíA
1.LavanchyD.HepatitisBvirusepidemiology,diseaseburden,
treatment,andcurrentandemergingpreventionandcontrol
measures.JViralHepat2004;11:97-107.
2.ChangMG.NaturalhistoryofhepatitisBinfectioninchildren.JGastroenterolHepatol2000;15(suppl.):E11-9.
3.ChuCHJ,LokASF.ClinicalsignificanceofhepatitisBgenotypes.Hepatology2002;35:1.274-6.
4.BeasleyRP,StevensCE,ShiaoIS,MengHC.Evidenceagainst
breast-feedingasamechanismforverticaltransmissionof
hepatitisB.Lancet1975;2:740-1.
5.GanemD,PrinceAM.HepatitisBvirusinfection-naturalhistoryandclinicalconsequences.NEnglJMed2004;350:1.11829.
24
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…
6.BraumwaldE,FauciA,KasperD,HauserS,LongoD,Jameson
J.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.15thed.NewYork:
McGraw-Hill,2001.
7.LokASF,TeoEK.Epidemiology,transmissionandprevention
ofhepatitisBvirusinfection.En:RoseBD,editorUpToDate.
WellesleyMA:UpToDate,2004.
8.DeFranchisR,HadengueA,LauG,LavanchyD,LokASF,
McIntyreN,etal.EASLInternationalConsensusConference
onHepatitisB.13-14September,2002Geneva,Switzerland.
ConsensusStatement(longversion).JHepatol2003;39:(Suppl.
1):S3-25.
9.PachónI,AmelaC,DeOryF,LeónP,AlonsoM.Encuesta
NacionaldeSeroprevalenciadeenfermedadesinmuprevenibles.Año1996.BolEpidemiolSemanal1998;6:93-104.
10.HernandoSebastiánM,SolerCrespoP,GarridoEstepaM,
CanoPorteroR,LlácerGildeRamalesA.VigilanciaepidemiológicadelaHepatitisBenEspaña.Años1997-2008.Boletín
epidemiológicosemanal,18,oct2010.
11.IdrisBi,BrosaM,RichardusJH,EstebanR,SchalmSW,Buti
M.EstimatingthefuturehealthburdenofchronichepatitisB
andtheimpactoftherapyinSpain.EurJGastroenterolHepatol
2008Apr;20(4):320-6.
12.OrientacionesparaunmejormanejodelahepatitisBen
España.En:RecomendacionesdelGrupodeEstudiodelaHepatitisB(GEsHeB).www.hepatitisbforum.com/GEsHeB.
25
Historianaturaldelainfección
porvirusB
Dr.FernandoSabioReyes
Médico de Familia. Hospital Clínico Universitario
San Cecilio. Granada
LainfecciónporelvirusdelahepatitisB(VHB)
representaunimportanteproblemaparalasalud
públicaanivelmundial.Enlosúltimosañosseha
producidounimportanteavanceenelconocimiento
delahistorianaturalydelainmunopatogénesisdela
infeccióncrónicaporVHB.
Larelacióncambianteentrelareplicaciónviraly
larespuestainmunológicadelhuéspedsetraduceen
cambiosenlapatogeniadelaenfermedady,comoconsecuencia,enlaevolucióndelalesiónhepática.Setrata
básicamentedelainmunidadcelular,queescapazde
eliminarlascélulasinfectadasybloquearlainfecciónde
nuevascélulas.Laeliminacióndelaspartículasvirales
intracelularesnodependesólodelaactividadcitolítica
específicasinotambiéndelasupresióndelaactividad
viralporfactorescomoelfactordenecrosistumoral
alfa(TNF-α)yelinterferón-γliberadosporlascélulasT.
Elmecanismodecronicidaddependedeunarespuesta
atenuadafrentealosantígenosviralesexpresadosen
superficie.Estarespuestaseobservaenlosenfermos
portadoresasintomáticosysemantieneinclusodécadasdespuésdelaresolucióndelainfecciónVHB(1).
27
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
ApartedelabiologíamoleculardelVHBylosfactoresdelhuésped,lacoinfecciónconotrostiposde
hepatitis,comoelVHC,deltayotrosnoprimariamente
hepatotrópicos,comoelvirusdelainmunodeficiencia
humana(VIH),puedenafectarelcursonaturaldela
infecciónporelVHB,yporlotanto,tambiénlaeficacia
delaestrategiaantiviral.
Enelpacienteinmunocompetente,lamayoríade
lasinfeccionesocurrendeformaasintomática;porel
contrario,hayunamayortendenciaalacronificación
siseadquiereenlasprimerasetapasdelavida.La
hepatitissintomáticaesraraenneonatos(menosdel
1%)yocurreaproximadamenteenel10%deniñosde
1a5años(2).Lahepatitisfulminanteesexcepcionalen
pacientespediátricos,yloscasosconocidosocurrieron
enhijosdemadresportadorascrónicasdeAgHBsy
AgHBenegativo.Sinembargo,enadultoslahepatitissintomáticasepresentaenunterciodepacientes,
siendoelrestosubclínicosysóloun1%soncasosfulminantes,conunamortalidaddel70%(3).
Ladisponibilidaddetécnicasdebiologíamolecular
altamentesensibleshapermitidolaidentificaciónde
lainfecciónVHBenindividuosconAgHBsnegativos,conosincirculacióndeanticuerposanti-HBsy
anti-HBc.Seestimaquealrededordeunterciodela
poblaciónmundialhaestadoexpuestoalVHB,aun
sinsaberlo.
SegúnelCDC,desarrollaránhepatitiscrónicaposterioralcontactoconelvirus:
28
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
– E l90%delosnacidosdemadresinfectadas.
– El30%delosniñosinfectadosentre1y5
años.
– E l6%delaspersonasinfectadasdespuésdelos
5años.
SeconsideraqueunpacientepadeceunainfeccióncrónicaporVHBsielADNyelAgHBspersisten
ennivelesdetectablesdurantemásde6meses.Enla
prácticaclínicalosportadorescrónicosdeAgHBspuedenserdivididosendosgruposserológicosfácilmente
identificables,aquellosquesonAgHBe+yaquellosque
sonanti-HBe+.Estadistincióntieneimportanciapronóstica(tabla1).
Tabla 1. Resumen de serologías del VHB
AgHBs
Anti
HBs
Anti
HBcIgM
Anti
HBcIgG
AgHBe
Hepatitis
aguda
+
–
+
–
+
Hepatitis
crónica
+
–
–
+
+/–
Vacunación
–
+
–
–
–
LahistorianaturaldelainfecciónporVHBcrónica
esmuyheterogénea.Elcursoclínicodelainfección
crónicaincluyecuatroetapasevolutivasbasadasenla
interacciónvirus-huésped(4)(tabla2).
29
30
<20-25
Positivo
>2x10(6-7)
Normal
No/mínima
0-1
Tiposalvaje
Raro
Ninguna
Edad (años)*
AgHBe
ADN-VHB (UI/ml)
ALT
Necroinflamación
Score fibrosis (Ishak)
Promotor precore/core
Desarrollo cirrosis
Aclaramiento AgHBs
N2-6
Moderada/severa
Elevado/exacerbac
>2x10(3-4)
Negativo
>35-40
Fase reactiva de
inmunoaclaramiento
1-2%
Raro
Ninguna
2-3%/año
Mutante>salvaje
0-6
No/mínima
Normal
>2x10(3)
Negativo
>35-40
Fase residual
inactiva
*Rangodeedaddelamayoríadelospacientes.ALT:alaninaaminotransferasa;ADN:ácidodesoxirribonucleico;AgHBe:antígenoeVHB;AgHBs:antígenodesuperficie
VHB;VHB:virusdehepatitisB.
AdaptadodeLiaw(9).
Ninguna
2-4%/año
Tiposalvaje>mutante
2-6
Moderada/severa
Elevado/exacerbac
>2x10(4-5)
Positivo
20-40
Fase
Fase
inmunotolerante inmunoaclaramiento
Características
Tabla 2. Historia natural de la infección crónica por el virus de hepatitis B adquirida perinatalmente
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
FASE DE TOLERANCIA INMUNE
SecaracterizaporlapresenciadeAgHBsyAgH-Be
circulantes,nivelesséricoselevadosdeADN-VHB(≥
200.000UI/ml),nivelesnormalesodiscretamente
elevadosdetransaminasas,hígadonormaloconleve
actividadhistológica,loqueindicaquehayunadébil
respuestainmunecontraloshepatocitosinfectados.
Estafaseinmunotolerantepuedepersistirdurante
10a30añosencasosdeadquisiciónenetapaperinatal;duranteestetiemposuelenestarasintomáticos.
Losmecanismosqueprovocanlapérdidadelafase
inmunotolerantesondesconocidos,perolacargaviral
delamadrepareceestarenrelaciónconunmayor
riesgodeinfecciónpersistenteenlosniños.
Porotraparte,estafasetieneunamenorduración
encasodeadquisiciónenetapadeniñezoadulto.
Enpaísesdealtaendemicidad,comolosasiáticos,
latasadeseroconversióndeAgHBsenniñosesmuy
baja,menordel2%enmenoresde3años(5).
FASE DE ACLARAMIENTO INMUNOLóGICO
Seiniciacuandosepierdelatoleranciaalvirus
ylarespuestainmunecomienzaadestruirhepatocitosinfectados.Normalmenteocurredurantela
adolescenciaolaetapaadultaysecaracterizaporun
cursofluctuantequeavecesrecuerdaunahepatitis
aguda,caracterizadaporunadisminuciónprogresivadenivelesdeADN-VHB(≥20.000UI/ml),niveles
31
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
altosdetransaminasasycitolisis,AgHBepositivoque
puedepermanecerelevadoodisminuirrápidamente
enelmomentodelaseroconversiónanti-HBe,que
suponeeleventoclaveenlahistorianaturaldela
infecciónVHB,yaqueimplicalaregresiónbioquímica
ehistológicadelainflamaciónenlamayoríadelos
pacientes(6).
Lafasedeinmunoaclaramientopuededurarmeses
odécadas.Elriesgodeprogresiónparecesermayor
enpacientesqueprogresandeunafaseinmunotoleranteaunadeinmunoaclaramientoquetienenuna
seroconversióndeAgHBeretardadayenlosquehan
tenidoreactivacióndelareplicacióndeVHBdespués
delaseroconversióndeAgHBe.
Latransicióndeestafasealafasenoreplicativao
portadorinactivopuedeserrápidaounprocesoprolongado.Lamayorpartedeldañohepáticoseproduce
enestafase;cuantomásprolongadasea,mayorserá
elriesgodesufrirenfermedadeshepáticas.
Paradójicamente,unaexacerbaciónpuedeserun
signodebuenpronóstico,yaqueindicalaseroconversiónylaaparicióndeanti-HBe,conlatransiciónauna
fasenoreplicativaodeportador.
ESTADO DE PORTADOR INACTIVO DE AGHBS
Unmomentoimportantedelarespuestainmune
eslaseroconversiónAgHBeylaaparicióndeanti-HBe,
quedandocomoportadorinactivodeAgHBs.Secarac32
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
terizaademásporAgHBspositivomásde6meses,bajos
nivelesdeADN-VHB(≤20.00UI/mlo104copias/ml),
histologíahepáticanormalydescensoonormalización
detransaminasas.
LamejoríahistológicaocurremesesoañosdespuésdelaseroconversiónAgHBe.Laincidenciaanual
deseroconversiónespontáneaocurreentreel2yel
15%,dependiendodefactorescomoedad,nivelde
transaminasasygenotipoVHB.Pacientescongenotipo
AyBtienenseroconversiónamenoredadcomparado
conlosgenotiposCyD.
Estaseroconversiónsesiguedemejoríaclínica,sin
embargo,puederecurrirlahepatitisactivadebidoa
reversiónAgHBeohepatitisAgHBenegativo,loquese
estimaconunaincidenciaanualdel2-3%,siendomás
frecuenteenhombres,genotipoCyseroconversión
másalládelos40años(7).
SeestimaquelaseroconversiónAgHBemástempranaounafaseAgHBepositivomáscortaseasociaa
unamayorprobabilidadderemisiónsostenida.
ElseroaclaramientoespontáneodeAgHBspuede
ocurrirdespuésdelaseroconversiónAgHBe,conuna
tasavariabledesdeel8%alos10añoshastael45%
a25añosenalgunasseries(8).Sinembargo,enáreas
hiperendémicasestatasaesmásbajadebidofundamentalmenteaquelainfecciónesadquiridaenedad
perinatal.
33
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Estetipodeenfermosmuestraenlamayoríade
loscasosunaevoluciónfavorableconestabilidaddel
procesoymuybajoriesgodehepatocarcinomaycirrosis.Laposibilidaddeperderelestadodeportadorcon
aparicióndeanti-HBssecalculaentreel1yel2%
anual,loqueconfiereexcelentepronóstico.Engeneral,
implicacontrolinmunológicodelainfección.
FASE DE REACTIVACIóN
AlgunosportadoresdeAgHBsinactivospueden
desarrollarreactivacióndelVHB(espontáneaopor
inmunosupresión)conanti-HBepositivo.Estafasese
caracterizaporlanegatividaddeAgHBeconpositividaddeanti-HBe,ADN-VHBenniveles≥2.000-20.000
UI/ml(104-5copias/ml),nivelesaltosdetransaminasasynecroinflamaciónmoderadaograveconbiopsia
hepáticaquemuestranivelesmoderadosdefibrosis
(hepatitiscrónicaAgHBe-).
LabasemolecularparaestaformadelaenfermedadpareceserunavariantedelVHBincapazdeproducirAgHBe,másfrecuenteengenotiposB,CyD,y
menosfrecuenteenelA.
LahepatitiscrónicaBAgHBenegativoseasocia
conbajatasaderemisionesespontáneasprolongadas,
yresultadifícildistinguirdelestadodeportadorinactivo,deformaqueéstetienebuenpronósticorespecto
alanterior,quetieneenfermedadactivaconmayor
riesgodecirrosisycarcinoma.Estadistinciónrequiere
34
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
lamonitorización,almenosdurante1año,deniveles
deADN-VHBytransaminasas.
Existeunasegundaposibilidaddehepatitiscrónica
BAgHBepositivoquesecaracterizaporunosniveles
altosdereplicación.TieneunaposibilidaddeseroconversiónAgHBeentreel50yel70%alos5y10años
desdeeldiagnóstico;estaseroconversiónsueleacompañarsedeactividadcitolíticaynecrótico-inflamatoria.
Virológicamenteunporcentajedeestosenfermos
quedacomoportadoresasintomáticosyavecesse
siguededesaparicióndelAgHBsyaparicióndeantiHBscondesarrollodeanti-HBe,peromantienenun
nivelreplicativofluctuante.
Laevolucióndeambostiposdehepatitiscrónica
eshacialacirrosis,conunafrecuenciaanualdeentre
el2yel5%.
HEPATITIS B OCULTA
Eventualmentepuedeseguirunaúltimafaseenla
infeccióncrónicaporvirusBalargoplazoquemuestra
unperfilserológicodehepatitisBresueltaoconausenciademarcadoresdeVHB,conpérdidadeAgHBspero
persistenciadeADN-VHBintegradoenhígadoaniveldel
núcleocelularolibreensuero.Desdeelpuntodevista
clíniconoexistenpruebasdequeestainfecciónoculta
puedatenerunpapelconstanteeneldañohepático
ysóloexplicaríacasosaislados.Estainfecciónoculta
explicaríalareaparicióndeactividadviralensituaciones
35
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
deinmunodeficienciaolaposibilidaddetransmitirla
infeccióncuandosetrasplantasuhígadoaotropaciente.
Lamanifestacióndeestainfecciónocultasin
expresarAgHBspuededebersebásicamenteados
mecanismos:unoseríadebidoaciertosreordenamientosdelgenomadelvirusquedaríanlugaracambios
enlasproteínasSquelashaceindetectablesconlos
métodosactuales,ylasegundaposibilidad,mucho
másprobable,esque,sinexistircambiosenelgenoma,
habríaunasupresióndelareplicaciónydelaexpresión
deéstequedeterminalaausenciademarcadores.
Desdeelpuntodevistapráctico,laimplicaciónes
claraparacontraindicarladonacióndeunhígadode
unenfermoconhepatitisBresueltaaunreceptorque
noposeemarcadoresdeVHB,yaqueelriesgodeinfecciónenelreceptorseríapróximaal100%.
LosfactoresderiesgoqueindicanmayorprobabilidaddeevoluciónnegativasonlaelevacióndelosvaloresdeADN-VHB,lapersistenciadelAgHBe,elaumento
deenzimasdecitolisis.ElgenotipoCseasociaconun
riesgomayorqueelB.
Otrosaspectosclínicosimplicanpredisposiciónpara
elempeoramientodelahepatitisBcrónica,comolacoinfecciónconhepatitisdelta,VHC,VIHyelabusodealcohol.
EVOLUCIóN A CIRROSIS
Eldesarrollodecirrosissehaasociadodeforma
estrechaaunbalancedesfavorableentrelareplicación
36
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
delVHBylainmunidadfrentealvirus,queesincapaz
decontrolarlareplicación,perocausadañohepático.
Laaparicióndecirrosisesmásfrecuenteenlospacientesquenopresentanseroconversiónhaciaanti-HBey
mantienenlareplicacióndelvirusapesarderepetidos
episodiosdeexacerbacionesbioquímicas,enaquellos
quepresentarondescompensaciónhepáticadurantelasexacerbacionesoenaquellosquepresentaron
reactivaciones,sobretodoconreaparicióndelAgHBe.
Lapresenciadehepatitiscrónicaactivaenlabiopsiainicialnosehaasociadoaldesarrollodecirrosis.La
presenciadepuentesdefibrosisonecrosisyreplicaciónviralpersistenteopicosdeexacerbaciónsehan
asociadoconmayorfrecuenciaaldesarrollodecirrosis
enaquellospacientesanti-HBe+.
VHB Y HEPATOCARCINOMA
Estudiosepidemiológicosindicanquelaedad,el
sexomasculino,agentesquímicoscomolaaflatoxina,
elabusodealcohol,lashormonas,lasenfermedades
metabólicas,lashepatitisviralesylacirrosishepática
sonlosfactoresderiesgomásimportantesparael
desarrollodehepatocarcinoma(HCC).
ElVHByelVHCparecenlosfactoresmásimportantes,yaqueseencuentranpresentesenel70-80%
deloscasosdeHCC(11).
LosmecanismosporlosqueelVHBesoncogénico
parecenserlaintegracióndelADNviralenelADNhepa37
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Figura 1. Evolución natural de la infección
por hepatitis B
InfecciónporVHB
Fallohepático
fulminante≤1%
Infeccióncrónica:
5%adultos
40-80%sitransmisiónvertical
Lesioneshepáticasmínimas
Resolución
90-95%
Hepatitiscrónicaactiva
Cirrosis20%
HCC3-5%anual
tocitario,laactivacióndeoncogenesogenessupresores
detumoryelreordenamientocromosómico.
Constituyeelquintocáncermásfrecuente(5%del
total).Enáreasdealtaendemicidad,laincidenciase
sitúaenel0,1%personas/añodepacientesportadores
crónicosdeAgHBsasintomáticosyel3-5%encasos
dehepatitiscrónicanotratadasincirrosisprevia(10).A
pesardequelamayoríadecasosdeHCCaparecenen
elhígadocirrótico,puedenversecasosdeHCCsobre
hepatitiscrónicaactivaporVHB.
VariosestudiosdemuestranmayorriesgodehepatocarcinomaenpacientesAgHBepositivocomparado
conloscasosdeAgHBspositivoperoAgHBenegativo.
Estoindicalanecesidaddereevaluaratodoslos
pacientesinfectados,porlaposibilidaddeidentificar
aaquellospacientesquepudieranbeneficiarsedel
38
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
empleodetratamientosantiviralesdeformaprecoz,
yevitarasílaprogresiónaformasmásavanzadasde
afectaciónhepática.
BIBLIOGRAFíA
1.FerrariC,MisaeG,BoniC,UrbaniS.Inmunopathogenesisof
hepatitisB.JHepatol2003;39:S36-S42.
2.LavanchyD.HepatitisBepidemiology,diseaseburden,treatment,andcurrentandemergingpreventionandcontrolmeasures.JViralHepat2004;11:97-107.
3.LiawYF,ChuCM.HepatitisBvirusInfection.Lancet2009;
vol373(9663):582-92.
4.DeFranchisR,HadengueA,LauG,LavanchyD,LokA,
McIntyreN,MeleA,PaumgartnerG,PietrangeloA,RodesJ,
etal.EASLConferenciadeconsensointernacionalsobrehepatitisB.13-14Septiembre2002.Ginebra,Suiza.Declaraciónde
consenso(versiónlarga).JHepatol2003;Spto.391:S3-S25.
5.ChangMH,SungJL,LeeCY,etal.Factorsaffectingclearance
ofhepatitisBeantigeninhepatitisBsurfaceantigencarrier
children.JPediatric1989;115:385-90.
6.Sánchez-TapiasJM,VilarJH,Costa,etal.Naturalhistoryof
chronicpersistenthepatitisB.Relationshipbetweenhepatitis
Bvirusreplicationandthecourseofthedisease.JHepatol
1984;1:15-27.
7.ChuCM,LiawYF.PredictivefactorsforreactivationofhepatitisBfollowinghepatitisBeantigenseroconversioninchronic
hepatitisB.Gastroenterology2007;133:1.459-65.
8.ChuCM,LiawYF.HBsAgseroaclaranceinasymptomatic
carriersofhighendemicareas:AppreciablyHighRatesDuring
aLongtermFollowUp.Hepatology2007;45:1.187-92.
39
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
9.LiawYF.NaturalhistoryofchronichepatitisBvirusinfectionandlong-termoutcomeundertreatment.LiverInt2009;
29(s1):100-7.
10.LiawYF,TaiDI,ChuCM,etal.EarlydetectionofhepatocelularcarcinomainpatientswithchronictypeBhepatitis.A
prospectivestudy.Gastroenterology1985;90:263-7.
11.CastellsLL.HepatitisBvirusandhepatocellularcarcinoma.
En:Viralhepatitis.ButíM,EstebanR,GuardiaJ,Eds.2000,33.
40
DiagnósticodelahepatitisporVHB
Dra.AnaMaríaSarriónBosque
Médico de Familia. EAP Bétera. Valencia
DIAGNóSTICO DE HEPATITIS B
LaevolucióndelainfecciónporelvirusdelahepatitisBdependedelosfactoresinmunológicosdelhuéspedydelascaracterísticasdelvirus.
Laedaddelpacienteenelmomentodelaprimoinfecciónesunfactorpredictivodeevoluciónhaciala
cronicidad:90%silainfecciónesperinatal,30%sise
adquiereenlainfanciahastalos5añosymenosdel
5%enadultosinmunocompetentes.
INFECCIóN AGUDA
Trasunperiododeincubaciónentre8y24semanaspuedenaparecersíntomasgenerales(>50%),con
astenia,anorexia,ictericia,fiebre,artralgiasymialgias…
comunesaotrashepatitis.Haycasosasintomáticos,y
en<1%delospacientesconictericia,puedecursar
deformafulminante.
Eldiagnósticodelaboratoriosebasaenloshallazgospropiosdelaafectaciónhepática(elevaciónde
enzimasdecitolisis,bilirrubinaconjugaday,enocasiones,alteracióndelafunciónhepáticaconafectación
delasíntesisproteicaylacoagulación)ydelestudio
41
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
inmunológicoquedetectapartículasvirales,anticuerposdelhuéspedycargaviral.
EnlafaseagudaespositivoelAcIgManti-HBcyse
detectaelAgHBsengranpartedeloscasos.
Lasfasestraslaprimoinfecciónson:
Fase de inmunotolerancia
CursaconniveleselevadosdeADNviral,GPTcasi
normalymínimaactividadhistológica.Suduraciónen
jóvenesyadolescentesescorta(semanas),peromás
largaenloscasosdetransmisiónvertical(20-30años).
Fase de inmunoactividad
LosnivelesdeADNviraldisminuyenporaumento
delareactividadinmunológicadelhuésped.Seelevan
lastransaminasasylaactividadhistológica.
LamayoríadelospacientesdepuranelvirusydesarrollanlosanticuerposcontraelAgHBe.Algunosno
depuranelvirusyseconviertenenportadorescrónicos.
Fase de baja o nula replicación viral
Losportadorescrónicospuedenpermanecer
durantetodasuvidaenunafasedeinactividadreplicativadelvirusytenerAgHBspositivoytransaminasas
normales,condetencióndelalesiónhistológica.
42
DiagnósticodelahepatitisporVHB
Enocasiones,sepuedeproducirunareactivación
viralcondeterioroclínicoyprogresiónacirrosis.
Seroconversión del AgHBs
DesapareceelAgHBsyapareceelAcHBs.
INFECCIóN CRóNICA
Lainfeccióncrónicasediagnosticaporladetección
persistentedelAgHBsduranteunperiododetiempo
superiora6meses,asociadogeneralmenteaelevación
deGPT.
El70%delospacientesconAgHBepositivopresentanseroconversiónaAcHBedentrodelos10años
dehaberseinfectado,pasandoalestadodeportador
inactivo.
SipersisteelAgHBe,evolucionanmásrápidamente
acirrosishepática.Supresenciaserelacionaconuna
replicaciónviralactiva.
LospacientesinfectadosconvirusHBmutantes
quenoexpresanelAgHBenotienentendenciaala
inactivacióndelareplicaciónviral.Algunossemantienenenfasedehepatitiscrónicayotrosevolucionana
cirrosismásrápidamente.
Sonfactorespredictivosdeprogresiónacirrosis
lareplicaciónviralelevada,laedad>50años,sexo
masculinoyconsumodealcohol.
43
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
LospacientesconnivelesdeADN-VHB<104
copias/ml,AgHBenegativoyGPTenrangodenormalidadtienenescasoriesgodepresentarcirrosis.
Marcadores serológicos en la infección por VHB
AgHBs Anti-HBs Anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB
Hepatitis
aguda
+
-
IgM
+
-
>200.000
UI/ml
Hepatitiscrónica
AgHBe+
+
-
IgG
+
-
>200.000
UI/ml
Hepatitiscrónica
AgHBe-
+
-
IgG
-
+
>20.000
UI/ml
Portadorinactivo
+
-
IgG
-
+
<2.000UI/ml
Hepatitispasada
-
+
IgG
-
+
>12UI/ml
Vacunado
-
+
-
-
-
-
LapersonavacunadacontrahepatitisByque
adquirióinmunidadsólomostrarápositividadpara
elAcHBsconlosdemásmarcadoresnegativos.Un
niveldeAcHBssuperiora10mIU/mlesindicativode
seroprotección.
Eldiagnósticodehepatitisagudasebasaenla
deteccióndeAgHBsydeAcHBcdetipoIgM.
Enlafaseinicialdeelevadaviremiaeinfecciosidad
sedetectaelAgHBe(15-30días)yacontinuación,
enfasederesolucióndelainfección,senegativizael
AgHBeconpersistenciadurante2-3mesesdepartículasdeAgHBs.
44
DiagnósticodelahepatitisporVHB
DeformaparalelaalAgHBeyAgHBs,aparecenlos
AcHBcinicialmentedetipoIgMydespuéstipoIgG.Los
AcHBctipoIgMsuelendetectarsedurantelosprimeros
6mesesdelaenfermedad.
Existeun«periodoventana»enelquesedetectan
únicamenteAcHBc,yaqueelAgHBssehanegativizado
ytodavíanohanaparecidolosAcHBs.
Silarespuestainmunitariaesadecuada,todaslas
célulasinfectadassondestruídas,lareplicaciónvírica
seinhibeylaenfermedadentraenremisión.Enelsuero
detectamoselAcHBsyelAcHBc.
El1-5%delosadultosconhepatitisagudaporVHB
desarrollanenfermedadhepáticacrónica.
PRUEBAS DE IMAGEN
Ecografía abdominal
Enlamayoríadeloscasosdehepatitisaguda,el
hígadotieneunaspectonormal.
Puedeobservarseunamenorecogenicidaddifusadelparénquimahepático,conbrilloacentuado
delosmanguitosperiportales(partesblandasque
rodeanlasramasdelavenaporta).Avecesseasocia
hepatomegaliayaumentodelgrosordelapared
vesicular.
Lamayoríadecasosdehepatitiscrónicatambién
tienenimágenesecográficasnormales.
45
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Laecografíaabdominalpermitedescartarlesionessólidashepáticasasociadas.Laecografíaesla
exploraciónmásutilizadaparaelseguimientode
lospacientesconhepatitiscrónicaBenladetección
precozdehepatocarcinoma.Elhepatocarcinomase
identificacomounalesiónhipoecogénicainicialmente.Alcrecerpuedeaparecerisoohiperecogénica.Una
imagensospechosaenlaecografíarequieresiempre
confirmacióncontomografíaaxialcomputarizada
(TAC)oresonanciamagnéticanuclear(RMN).
TAC abdominal
LatécnicahabitualeslaTACdinámicahelicoidal.El
hepatocarcinoma,alseruntumormuyvascularizado,
presentaunreforzamientodelaseñalenlafasearterial.
Lasensibilidaddeestaexploraciónsobrepasael90%.
Elastografía de transición
Esunnuevométododiagnósticonoinvasivoque
utilizalavibracióndebajafrecuenciayultrasonidos
paraevaluarelgradodefibrosishepática(midelarigidezdeltejido).Elaparatoqueseutilizaenlaactualidad
sellamaFibroscan®.
Latécnicapodríabeneficiaragrannúmerode
pacientescomoposiblealternativaalabiopsiahepática,
especialmenteparaconfirmarlapresenciadecirrosis.
Otraposibilidadclínicaeslaseleccióndepacientes
quedebensometerseatratamientoydelmomento
adecuadoparainiciarlo.
46
DiagnósticodelahepatitisporVHB
BIOPSIA HEPÁTICA
Lahepatitiscrónicaevolucionahaciaelacúmulo
progresivodefibracolágena,laaparicióndenódulosde
regeneraciónyelaumentodelapresiónportal,responsabledeldesarrollodecomplicacionesyelpronóstico
delaenfermedad.
Lacuantificacióndelafibrosishepáticaserealiza
conlabiopsiahepática.
Tienevalorpronósticoyenocasionesayudaa
decisionesterapéuticas.Elpapelmásimportantede
labiopsiaesayudaradecidirlanecesidaddeuntratamientoantiviral.Porlotanto,labiopsiaseharásisu
resultadopuedemodificareltratamiento.
PROFILAXIS DE LA INFECCIóN POR VHB
Vacuna contra el VHB
– T odoslosreciénnacidos(B).
– R
eciénnacidodemadreVHB+juntoconla
inmunoglobulina(A).
– Niñosyadolescentesnovacunadosconanterioridad(C).
– P ersonalsanitario.
– H
omosexuales(A).
– A
DVP(A).
– P acientesdehemodiálisis(A).
– V IH+(A).
– Familiaresdeinfectado,cuidador,pareja(A).
47
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
GRUPOS DE RIESGO PARA EL VHB
– Usuariosdedrogasporvíaparenteral.
– R
elacionessexualesderiesgo(homosexuales,
promiscuos).
– Hijosdemadresinfectadas(tantodeforma
perinataloverticalcomoposteriormenteu
horizontal).
– Cuidadores,convivientesyparejassexualesde
infectados.
– Portadoresdetatuajesoacupuntura.
– Inmunodeprimidos(VIH,dializados).
– P ersonalsanitario.
– P ersonaldeinstitucionesespeciales.
MEDIDAS DE PREVENCIóN SECUNDARIA
FRENTE A LA TRANSMISIóN DEL VHB
– Enfasedeinfectividad,nomantenerrelacionessexualessinprotección,silaparejanoestá
vacunada(C).
– E xplicarlasvíasdetransmisión,paraevitaral
máximoelcontagio(nohacersedonante,no
compartirjeringuillassiseesadictoadrogas
porvíaparenteral(ADVP),precaucionesenrelacionessexuales)(A).
– D
eterminarelAgHbsyelAnti-AHbsafamiliares,parejassexualesycuidadoresdeinfec48
DiagnósticodelahepatitisporVHB
tados,yadministrarlavacunasiestosson
negativos(A).
– Lasmadresportadoraspuedenofrecerlactancia
materna,sibienpuedentransmitirelviruspor
grietassangrantesenpezón(D).
– A
dministrardosdosisdevacunadeVHAalos
infectadoscrónicosalos6y18meses,salvo
enáreasdeelevadaprevalencia,dondedeben
determinarsepreviamentelosAcdelVHA(D).
– A
dministrarenlasprimeras48horasconjuntamentelainmunoglobulinaalaprimeradosisde
vacuna,enpersonanovacunadaconuncontactosexualderiesgooporvíaparenteral,incluido
unpinchazoaccidental(A).
BIBLIOGRAFíA RECOMENDADA
BrugueraM.Prevencióndelashepatitisvirales.EnfermInfecc
MicrobiolClin2006;24(10):649-56.
ConsensoparaeltratamientodelashepatitisByC.GastroenterologíayHepatología2006;29extr.2Ed.Doyma.
EnfermedadesdelAparatoDigestivo(XI).Medicine2004;9(11).
MartínezIbáñezMT.Alteracionesdelaspruebasserológicasde
lasenfermedadesinfecciosasEn:GuíadeactuaciónenAtenciónPrimariaSEMFYC.3.ªed.
OrtizdeLejarazuR,AvellónA,EirosJM.Diagnósticomicrobiológicodelashepatitisvíricas.EnfermInfeccMicrobiolClin
2006;24(3):194-204.
49
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Tratamientodelahepatitisvíricaaguda.EnWorldGastroentrologyOrganisationPracticeGuidelines2007,Ed.Sociedad
EspañoladePatologíaDigestiva,pp.163-89.
50
TratamientodelahepatitisB
Dra.KeniaTorresCruz
Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital
Universitario Puerta de Hierro. Madrid
Dr.JoséLuisCallejaPanero
Profesor Titulado de Medicina. Servicio de
Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario
Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid
INTRODUCCIóN
LahepatitisBesunproblemadesaludpública
importante.Enelmundoseestimaqueexisten400
millonesdepersonasinfectadasporelvirusdelahepatitisB(VHB)yesteagenteesunadelascausasmás
importantesdecirrosisycáncerhepático.EnEspaña,la
hepatitisBeslaterceracausadeenfermedadhepática
crónicadespuésdelahepatitisCyelalcohol(1).
DurantelosúltimosañossehanproducidoimportantesavanceseneltratamientodelahepatitisBque
hanhechoposiblequeenunfuturoestaenfermedad
seaerradicada,aunquehayqueresaltarqueestaenfermedad,alsertandinámicaycambiante,enocasiones
puederesultardifícilseleccionaralospacientesque
mássebeneficiaríandelostratamientosactuales,que
fundamentalmenteactúandisminuyendooinhibiendo
lareplicaciónviral(1).
51
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
ElobjetivodeltratamientoparalahepatitisBes
mejorarlacalidaddevidaylasupervivencia,evitando
laprogresióndelaenfermedadacirrosis,cirrosisdescompensada,enfermedadhepáticaterminal,cáncer
hepáticoymuerte.
Esteobjetivopuedeseralcanzadosuprimiendola
replicacióndelVHBdeformapersistente,acompañándosedeunareducciónenlaactividadhistológicayde
unadisminuciónenelriesgodedesarrollarcirrosisy
hepatocarcinoma.
Objetivos específicos
Elobjetivoideal,aunquepocorealistaconlostratamientosactuales,esconseguirlaseroconversióndel
antígenodesuperficie.
EnlospacientesAgHBepositivoselobjetivoes
conseguirlaseroconversióndelantígenoequese
acompañadeunadisminuciónodesaparicióndela
replicaciónviral.
EnlospacientesAgHBenegativooenaquellos
AgHBepositivosquenoseroconvierten,elobjetivoes
negativizarelADN-VHButilizandotécnicasdedeteccióncontécnicasdePCRatiemporeal(10-15UI/ml).
Asegurarungradodesupresiónviralqueconlleve
alaremisiónbioquímica,mejoríahistológicayprevencióndelascomplicaciones.
52
TratamientodelahepatitisB
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
LasindicacionesdetratamientosonlasmismastantoparapacienteAgHBe-positivocomo
negativo.
LospacientesdebenserconsideradosparatratamientocuandolosnivelesdeADN-VHBseencuentran
porencimade2.000UI/ml(aproximadamente10.000
copias/ml)y/olosnivelesdealaninaaminotransferasa
(ALT)esténporencimadellímitesuperiordelanormalidad,ycuandolabiopsiahepática(omarcadoresno
invasivosvalidadosenpacientesconVHB)muestren
moderadaoseveranecroinflamacióny/ofibrosis(al
menosdelgradoA2-F2segúnMETAVIR).
Sedebentomarencuentaciertosgruposde
pacientes:
– P acientes inmunotolerantes:generalmente
pacientesmenoresde30añosdeedad,connivelesdeALTpersistentementenormalesyniveles
altosdeADN-VHB,sinningunasospechade
enfermedadhepáticaysinhistoriafamiliarde
carcinomahepatocelularocirrosis.Estospacientesdebenserseguidosperonotratados
– Pacientes con hepatitis crónica leve:ligero
aumentodelaALT(menosde2vecesellímite
superiordelanormalidad)yleveafecciónhistológica(menordeA2-F2segúnMETAVIR).En
estospacienteshaydudasdelaventajaderea53
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
lizaruntratamientoantiviral,aunqueladecisión
debeserindividualizada.
– Pacientes con cirrosis compensada y ADN-VHB
detectable:debenserconsideradosparatratamiento,inclusocuandolosnivelesdeALTsean
normalesy/olosnivelesdeADN-VHBsehallen
pordebajode2.000UI/ml(aproximadamente
10.000copias/ml).
– Los pacientes con cirrosis descompensada:
requierentratamientoantiviralurgenteyasí
lograrunarápidasupresiónviralyprevenirlas
resistencias.Perolospacientesconenfermedad
hepáticaavanzadanosiempresebeneficiande
estaterapiasisontratadosenetapatardíade
laenfermedady,portanto,debenserconsideradosparatrasplantehepático.
TRATAMIENTO FARMACOLóGICO
Lapotenciadelefectoantiviraldependedelas
característicasfarmacocinéticasdelfármaco(absorción,distribución,concentraciónintracelular,vida
mediayselectividaddelefectoantiviral)ydefactoresdependientesdelpaciente,comoeladecuado
cumplimentoterapéuticoyelgradodeafectación
hepática.
Losfármacosaprobadosparaeltratamientodela
hepatitiscrónicaBson:interferónpegilado,lamivudina,adefovir,entecavir,tenofovirytelbivudina.
54
TratamientodelahepatitisB
Interferón
Elinterferónposeeactividadantiviral,antiproliferativaeinmunomoduladora.Endiferentesestudios
controladosyenalgúnmetaanálisissehaobjetivado
queelinterferónconvencionallograunarespuesta
bioquímicaconnegativizacióndelAgHBeenun30%
deloscasos,aunquesólounaminoríadeellos(5-10%)
consiguelaseroconversiónylanegativizaciónsostenidadelADNviral(2,3).Lospacientesconnivelesaltos
deALT,cargaviral,genotipoAyausenciadecirrosis(4)
constituyenelgrupoconmejorrespuestaalmismo.
Elinterferónpegiladoalfa-2.ªporsuparteha
demostrado,enpacientesAgHBepositivoynegativo,
seruntratamientoeficazenmonoterapiayterapia
combinadaconlamivudina(paralospacientescon
hepatitiscrónicaAgHBepositivo),siendosuperioren
términosderespuestaviralalinterferónconvencional,
especialmenteenpacientesdifícilesdetratar(niveles
deADNdelVHBaltos,cifrasbajasdeALTycirróticos),
conunaformadeadministraciónmássencillaqueéste.
Losfactorespredictoresqueseasocianaunabuena
respuestaainterferónsonlapresenciadeALTmuy
elevadaynivelesdeADN-VHBmuybajos(5-6).
Suprincipalventajaesquesetratadeunaterapia
limitadaeneltiempo;losefectossecundarios,sin
embargo,sonfrecuentesyconstituyenunaspecto
limitantedeestetratamiento.Ademásestácontraindicadoenpacientesconcirrosishepáticadescompensadaydebeserutilizadoconprecauciónencirrosis
55
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
compensadas,porelriesgodeaparicióndebrotesde
hepatonecrosis.
Lamivudina
Eselprimeranálogodelosnucleósidos(AN)aprobadoparaeltratamientodelahepatitiscrónicaB.En
pacientesAgHBepositivoynegativo,lalamivudina
suprimedeformarápidayeficazlareplicacióndelVHB
lograndounamejoríaclaraanivelhistológico,queva
acompañadadereduccióndelaprogresiónafibrosis,
conaltastasasdenormalizacióndeALTyunamayor
tasadeseroconversiónaanti-HBe(15-20%)queplacebo,estandoestaúltimaligadaalosnivelesdeALT
pretratamiento(7-8);asímismo,eltratamientoalargo
plazoconlamivudinamejoralasupervivenciayreduce
elriesgodedesarrollodecomplicacionesfrentealos
pacientesnotratados(9).
Laseroconversiónanti-HBeasociadaapérdidadel
ADNdelvirusseincrementaconlosañosdetratamiento(17%alañofrenteal27%alos2años,ysiendodel
50%alos5añosydel76%alos8años)(10-11).
Desgraciadamente,laeficaciadelaprolongacióndeltratamientoestálimitadaporlaapariciónde
mutantesdelVHBquesonresistentesalalamivudina(entornoal70%delospacientesalos5años),
lascualesseasocianalapérdidadelosbeneficios
virológicos,bioquímicosehistológicos(12-13).Enel
momentoactualningunaguíarecomiendacomenzar
untratamientoantiviralconlamivudinateniendoen
56
TratamientodelahepatitisB
cuentaquelamayorpartedelospacientesrequieren
tratamientoalargoplazo.
Adefovir dipivoxil
Esunprofármacodeladefoviryfueelsegundoanálogodelosnucleósidosaprobadoparasuusoenlahepatitis
crónicaB.Tambiénhademostradosueficaciaenpacientes
AgHBepositivoynegativoentérminosdemejoríaanivel
histológico,negativizacióndelADNviralynormalización
delascifrasdetransaminasas(alos5añosdetratamiento,
aproximadamenteel70%delospacientesmantienenla
supresióndelareplicaciónvíricayvaloresnormalesde
ALT)(14-15),conunatasadeaparicióndecepasmutantes
alfármacoclaramenteinferioralalamivudina(menordel
1%enelprimeraño,del5,9%alos3añosydel29%a
los5años)(14,16).
HastaunterciodelospacientesAgHBepositivo,y
enmenormedidaenlosAgHBenegativo,presentan
unaescasarespuestaaltratamientoconadefovir
deformaprimaria,traducidaéstaenundescenso
discretodelADNviralyenunamínimamejoríadela
cifradeALT,locualserelacionaconaltacargaviral
aliniciodeltratamiento.
Telbivudina
Esunanálogodelosnucleósidosquehademostradosupotenciaantiviralenmodeloscelularesyanimales,asícomoenensayosenfaseIIyIII,enlosque
sehamostradosuperioralalamivudinaentérminos
57
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
desupresiónviralyunamenortasaderesistencias
a2años,aunqueconunapérdidadelAgHBesimilar
enambosfármacos(29-30).Losdatosalargoplazo
handemostradoquelacifraderesistenciascrece
demaneraimportante.Lamayorpartedelasguías
tampocorecomiendancomenzareltratamientocon
telbivudina.
Entecavir
Elentecaviresunantiviralmuypotentequeha
demostradoenestudiosenfaseIIIsusuperioridad
conrespectoaplaceboylamivudinaenlospacientes
infectadosdeformacrónicaporelvirusdelahepatitis
B,tantoAgHBepositivocomonegativo,entérminos
demejoríahistológica,supresióndelADNviralynormalizacióndelaALT(17-18).Asímismo,hademostradounaeficaciamenorenlospacientesquehan
desarrolladoresistenciasalalamivudina,porloque
noserecomiendautilizarenestospacientes(19-20).
En los dos grandes estudios publicados en
pacientesnaïvesAgHBe-positivoynegativonose
hanobservadoresistenciasalentecavirduranteel
primerañodetratamiento(17,21),aunqueposteriormentesehacomunicadouncasoderesistenciaal
mismoduranteelprimerañodetratamiento(22).En
losestudiosa5añossehaobjetivadolaapariciónde
lasmismasenmenosdel1%delospacientes,sibien
cabeseñalarquesonensayosnoespecíficamente
58
TratamientodelahepatitisB
diseñadosparavalorarlatasaderesistenciasdeeste
fármacoalargoplazo(23-24).
Sinembargo,entrelospacientesquehabíandesarrolladopreviamenteresistenciasalamivudina,enel
1%aparecíanresistenciasalasemana(48-25),enel
9%alasemana96(26-27)yhastaenel15-19%alos
3añosdetratamiento(28),porloqueestefármaco
noesdeelecciónparaestetipodepacientes.
Tenofovir
Esunanálogodelosnucleótidosconunapotente
acciónantiviraltantoenVHBcomoenVIH.Funciona
medianteelbloqueodelaenzimatranscriptasareversa,lacualesresponsabledelareplicacióndelVHB.El
tenofovirlograunasupresiónviralmáspotenteque
eladefovir,ademásdesereficazenlospacientesque
handesarrolladoresistenciasalalamivudina(31).Es
utilizadoeneltratamientodepacientesadultoscon
hepatitisBcrónica(HBC)yenfermedadhepáticacompensadaydescompensada,conevidenciadereplicaciónviralactiva,persistenciadeelevadosniveles
séricosdeALTyevidenciahistológicadeinflamación
activay/onecrosis.
Es,portanto,unanálogodeúltimageneración
coneficaciademostradaenpacientesnuevosyen
losresistentesalamivudina,conunbuenperfilde
seguridadysinquesehayandemostradoresistencias,
siendoelantiviraloralmásprescritoenlaactualidad
enEspaña,paraeltratamientodelaHCB(32).
59
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
TRATAMIENTO COMBINADO
Laventajamásevidentedelacombinaciónde
fármacosfrentealamonoterapiaeslaprevención
deldesarrolloderesistencias,sibiendisponemosde
pocosestudioscontroladosquecomparenlaterapia
combinadaconcadaunodelosdiferentesfármacos
enmonoterapia.
La mayor parte de los estudios publicados
sugierenquelaterapiacombinadaconstituyela
mejorestrategiaparaprevenirresistencias,aunque
noseasociaaunamayorpotenciaantiviraldemanera
determinante.Ademásnohayestudioshastael
momentoquedemuestrenlaeficaciadeestaterapia
comoprevencióndeldesarrolloderesistenciasen
pacientesnaïvesaunquesíalgunosdatospreliminares
queapoyansuusoenpacientesquehandesarrollado
resistenciaalalamivudina(33-34).
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
Tratamiento de duración limitada con
interferón pegilado alfa
Sesuelenadministrar180mcgenpacientesAgHBepositivoconmayorprobabilidaddeseroconversión
HBe(ALTbasalmayorde3vecesellímitesuperiorde
lanormalidadyADN-VHBmenorde2.000UI/ml),por
espaciode48semanas.
60
TratamientodelahepatitisB
Tratamiento de duración limitada con AN
– Laduracióndeltratamientodependedelmomento
enqueseadministranlosantiviralesoraleshasta
elmomentoenqueseproducelaseroconversión
HBe,porloqueesimpredeciblealiniciodelmismo.
– Laseroconversiónanti-HBeenpacientesAgHBepositivoesmásprobableenpacientescon:ALT
basalelevada(másde3vecesellímitesuperiorde
lanormalidadyADN-VHBmenorde2.000UI/ml).
– Entecavirytenofovirsonpotentesinhibidores
delareplicaciónviralytienenunaaltabarrera
genéticaparaevitarresistencias,porloquepuedenserutilizadosconconfianzacomoprimera
líneadetratamientoenmonoterapia.Contenofovirsehaobtenidounapérdidadelantígenode
superficiedehastaun10,8%.
– Serecomiendaprolongareltratamientode6a
12mesestraslaseroconversiónalHBe.
Tratamiento a largo plazo con AN
– IndicadoenpacientesAgHBe-positivoqueno
alcanzaronseroconversiónaanti-HBe,pacientes
AgHBe-negativo.
– EsóptimomantenerlasupresióndelADN-VHB
anivelesindetectablesporPCRatiemporeal,
cualquieraqueseaelfármacoutilizado.
61
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
– Nohaydatosqueindiquenqueexisteuna
ventajadelacombinaciónde novoconAN
enpacientesnaïveentratamientocontenofoviroentecavir.Síesciertoqueserecomiendanbajoalgunascondiciones:pacientescon
elevadonivelbasaldeADN-VHB(loquese
traduceenaltaprobabilidaddedesarrollar
resistencia)ypacientesconcirrosis(pacientesenlosquelaapariciónderesistenciaviral
conllevaríaaunriesgomásgrave).
FRACASO DEL TRATAMIENTO
Enlospacientesenquenoseproduceundescensosignificativodelaviremiaesnecesariocomprobarlaadherenciaaltratamiento.Sielpaciente
esunpacientecumplidor,sedebeidentificarlas
posiblesresistenciasaantivirales.Sisecomprueba
lapresenciaderesistencia,cambiaraunfármaco
máspotentequeseaactivofrentealavariante
resistente.
REBOTE VIROLóGICO
Elrebotevirológicoestárelacionadoconlaapariciónderesistenciaalfármacoantiviral.
Encasoderesistencia,sedeberíainiciarunaterapiaderescateañadiendoelfármacoantiviralmás
efectivoyconelmínimoriesgodeinducirlaaparición
decepasmultirresistentes.
62
TratamientodelahepatitisB
MANEJO DE RESISTENCIA A VHB
Encasoderesistencia,sedebeiniciarunaterapia
derescateapropiadaconantiviralesmáseficacesy
mínimoriesgodeinducciónderesistencia.Porlotanto,
añadirunsegundofármacosinresistenciacruzadaes
laúnicaestrategiaeficaz.
Encasoderesistenciaalamivudinasedebeañadir
tenofovir.
Enresistenciaaadefovir(1)serecomiendacambiar
atenofoviryañadirunanálogodenucleósidos,como
lamivudina(sihaymutaciónN236T)oentecavir(sihay
mutaciónA181V/T).
Enresistenciaatelvibudina,añadirtenofovir.
Enpresenciaderesistenciaaentecavir,añadirtenofovir.
Laresistenciaatenofovirnosehadescritohasta
elmomento.
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON
ENFERMEDAD HEPÁTICA GRAVE
Cirrosis
Eltratamientodelospacientesconcirrosisnodebe
basarseenlosnivelesséricosdeALT,yaqueéstapuede
sernormalenlaenfermedadavanzada.Elinterferón
alfaaumentaelriesgodesepsisydescompensación
enpacientesconcirrosis.
63
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
ElusodeANpotentesconmuybajoriesgoderesistencia,comotenofoviroentecavir,esespecialmente
relevanteenestegrupodepacientes.
Esimportanteunaestrechavigilanciadelosniveles
séricosdeADNdelVHBysiéstanoesindetectableala
semana48detratamiento,debeprevenirselaresistencia
añadiendounsegundofármacosinresistenciacruzada.
Lospacientesconcirrosisrequierentratamiento
alargoplazo,conuncuidadosocontrolparaevitar
laresistencia.Losestudiosclínicosindicanquela
supresiónprolongadadelADNdelVHBpuedeestabilizaralospacientes,presentarreversiónparcialde
lafibrosisoinclusoretrasary/oevitarlanecesidad
detrasplante.
Cirrosis descompensada
Lospacientesconcirrosisdescompensadadeberían
sertratadosenunidadesdehígadoespecializadas.La
terapiaescompleja,yestospacientessoncandidatos
paratrasplantehepático.
Eltratamientoestáindicado,inclusosielADNdel
VHBesbajo,conelfindeprevenirlareactivaciónde
recurrencia.ANpotentes(entecavirytenofovir)deben
serutilizados(35).Sinembargo,haypocosdatosque
confirmenlaseguridaddeestosagentesenlacirrosisdescompensada.Dehecho,existentrabajosque
demuestranlapresenciadeacidosislácticaasociadaa
lautilizacióndeantiviralesenestospacientesdescom64
TratamientodelahepatitisB
pensados.Sonpacientesdealtoriesgodedesarrollar
insuficienciarenal,porloquedebemonitorizarsela
funciónrenaldemaneraestrecha.
Lospacientespuedenmostrarunamejoríaclínica
lentaduranteunperiodode3a6meses.Sinembargo,
algunospacientesconenfermedadhepáticaavanzada
(Child-PughoMELDalto)puedennobeneficiarsedel
tratamiento,porloquerequerirántrasplantehepático.Enestasituación,eltratamientoconANpuede
disminuirelriesgoderecurrenciadelVHBenelinjerto.
REACTIVACIóN VIRAL EN PACIENTES QUE
RECIBEN QUIMIOTERAPIA
LareactivacióndelVHBenpacientesportadores
inactivossometidosatratamientodequimioterapia
esdeaproximadamenteun50%.Lospacientescon
unacargaviralbasalde104copias/ml,portadoresde
AgHBeoALTbasalelevadasonmássusceptiblesde
reactivación,asícomoelsexomasculinoypertenecer
aunafranjadeedadmásjoven(36).
LareactivacióndevirusBsecaracterizainicialmenteporlaapariciónoelaumentodelacargaviralen
sangre(mayoroiguala1log.),lareaparicióndeAgHBe
enpacientesportadoresinactivosdevirusB(AgHBspositivoyanti-HBe-positivoconcargaviralindetectable)ylareaparicióndelAgHBsenlospacientescon
hepatitisBpasada(AgHBs-negativo,anti-HBc-positivo
conosinanti-HBs)(37).Estareactivaciónseacompaña
deunaelevaciónimportantedelaALTyesfrecuente
65
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
laaparicióndecuadrosgravesquepuedenllevaral
trasplanteoalamuerte.
Sinembargo,lareactivacióndelvirusBnose
produceentodoslospacientesinfectadosporel
VHB.Elriesgodereactivaciónvaadependerdel
perfilserológicodelhuésped,deltipodeenfermedadoncológicaydelaintensidaddeinmunosupresióninducidaporeltipodetratamiento
empleado.
Lospacientesconlinfomaylossometidosaun
trasplantedemédulaóseaparecentenermáspredisposiciónasufrirreactivacionesdelVHBtraslaquimioterapiaencomparaciónconotrotipodecáncer.Este
hechopuederelacionarseconelusodeunrégimen
poliquimioterápicomásinmunosupresorqueestaría
favorecido,enelcasodellinfoma,conciertoefecto
inmunosupresorintrínseco,quepodríafavorecerla
seroconversióndepacientesanti-HBcyanti-HBspositivo.
Muyrecientementesehandescritomúltiples
casosdereactivaciónviralenpacientesquerecibentratamientoconterapiasbiológicas(infliximab,
adalimumab),asícomoanticuerposmonoclonales
(rituximab).Esesencial,portanto,quecualquier
pacientequevayaarecibirtratamientoinmunosupresortengaunaserologíacompletadelvirusB.El
pacientepositivodeberecibirprofilaxisyelnegativo
vacunarse.
66
TratamientodelahepatitisB
TRATAMIENTO DE LA REACTIVACIóN
DEL VIRUS B
TraseldiagnósticodelareactivacióndelvirusB,la
primeralíneademedidaatomardeberíaserlasupresióndeltratamientoquimioterápicoparaestablecer
elsistemainmune.Sinembargo,estaacciónpuede
derivarenunadisminucióndelaeficaciadeltratamientoconaumentodelamortalidad.Antesdetomar
estadecisiónsedebenconsiderartodoslosriesgosy
beneficios.
Lasiguientemedidaatomareslainstauracióndel
tratamientoantiviral.Lamayoríadelosestudiospublicadoshanutilizadolalamivudinaporserelfármaco
disponibledesdehaceaños.Sinembargo,lalamivudina
presentaunaaltatasaderesistencias,loquelarelegaa
unsegundoplanoterapéutico.Actualmentesehautilizadoentecavirytenofovir,conexcelentesresultados
clínicosyvirológicos(38-39).
LosfármacosdeprimeraelecciónparaeltratamientodelareactivacióndelvirusBdebenserlos
mismosquelosempleadosparaeltratamientode
lahepatitiscrónica.Sedebenadministrardeinicio
aquellosfármacosconunamayorpotenciaantiviral
yconmenortasaderesistenciasalargoplazo.Hoy
endíalosdosfármacosquecumplenestosrequisitosyquedeberíanserutilizadossoneltenofovir
yelentecavir.
67
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Elmejortratamientoeslaprevención.Existeamplia
evidenciacientíficadequeeltratamientoantiviralprevienelaaparicióndereactivaciónenpacientessometidosaquimioterapiaoterapiainmunosupresora.La
mayorpartedelosestudiossehanrealizadoconlamivudina,peroenelcasodeadministraciónprolongada
debenutilizarseantiviralesdeúltimageneración(tenofoviroentecavir).Estosfármacosdebenadministrarsedesde1semanaantesdecomenzareltratamiento
hasta6mesesdespués.
BIBLIOGRAFíA
1.EuropeanAssociationofthestudyofliverdisease.EASL
ClinicalPracticeGuidelines:Managementofchronichepatitis
B.JHepatol2009;50:227-42.
2.TineF,LiberatiA,CraxiA,etal.Interferontreatmentin
patientswithchronichepatitisB:ameta-analysisofthepublishedliterature.JHepatol1993;18:154-62.
3.CraxiA,DiBonaD,CammáC,etal.Interferonalphafor
theHBeAg-positivechronichepatitisB.JHepatol2003;39
(suppl.1):99-105.
4.PerrilloRP.Interferoninthemanagementofchronichepatitis
B.DigSci1993;38:577-93.
5.CooksleyW,PiratvisuthA,WangYJ,etal.Peginterferona2a
(40kDa):anadvanceinthetreatmentofhepatitisBeantigenpositivechronichepatitisB.JVirHepatitis2003;10:298-305.
6.MarcellinP,LaukGKK,BoninoF,etal.Pegintronalfa2a
alone,lamivudinealone,andtwoincombinationinpatients
withHBeAg-negativehepatitisB.SemLiverDis2003;23:81-8.
68
TratamientodelahepatitisB
7.LiawYF,LeungNWY,ChangTT,etal.Effectofextended
lamivudinetherapyinasianpatientswithchronichepatitisB.
Gastroenterolgy2000;119:172-80.
8.DienstagJL,SchiffER,WrightTL,etal.Lamivudineasinitial
treatmentforchronichepatitisBinUnitedStates.NEnglJ
Med1999;341:1.256-63.
9.PapatheodoporidisGV,DimosE,DimakopoulosK,etal.
OutcomeofHepatitisBeAntigen-negativechronichepatitis
Bonlong-termnucleosi(t)ideanalogtherapystartingwith
lamivudine.Hepatology2005;42:121-9.
10.GuanR,LaiCL,LiawYF,etal.Efficacyandsafetyof5-years
lamivudinetreatmentofchinesepatientswithchronichepatitisB.JGastroenterolHepatol2001;16(suppl.1):60A.
11.AkutaN,SuzukiF,SuzukiY,etal.FavorableefficacyoflongtermlamivudinetherapyinpatientswithchronichepatitisB:
An8-yearsfollow-upstudy.JMedVirol2005;75:491-8.
12.ChangTT,LaiCL,ChienRN,etal.Fouryearsoflamivudine
treatmentinchinesepatientswithchronichepatitisB.JGastroenterolHepatol2004;19:1.276-82.
13.YehCT,ChienRN,ChuCM,etal.Clearanceoftheoriginal
hepatitisBvirusYMDD-motifmutantswithemergenceof
distinctlamivudine-resistantsduringprolongeslamivudine
therapy.Hepatology2000;31:1.318-26.
14.MarcellinP,ChangTT,LimSG,etal.AdefovirDipivoxilfor
theTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB.NEnglJMed2003;348:808-16.
15.HadziyannisSJ,TassopoulosNC,HeathcoteEJ,etal.AdefovirdipivoxilfortreatmentofhepatitisBantigen–negative
chronichepatitisB.NEnglJMed2003;348:800-7.
69
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
16.Borroto-WEsodaK,AterburnS,SnowA,etal.Finalanalysisofvirologicaloutcomesandresistanceduring5yearsof
adefovirmonotherapyinHBeAgnegativepatients.JHepatol
2006;44(Suppl.2):179.
17.ChangTT,GishRG,DeManR,etal.AcomparisionofentecavirandlamivudineforHBeAg-positivechronichepatitisB.
NEnglJMed2006;354(10):1.001-10.
18.YaoG,ChenC,LuW,etal.Entecavirissuperiortolamivudine
forthetreatmentofchronichepatitisB:resultsofphaseIII
Chinesestudy(ETV-023)innucleoside-naivespatients[abstract
no.519plusposter].JHepatol2006;44(Suppl.2):S193.
19.YaoG,ZhouX,XuD,etal.Arandomizedplacebo-controlled
study(ETV-56)inChinaoftheefficacyandsafetyofentecavir
inchronichepatitisBpatientswhohavefailedlamivudine.
Hepatology2004;40(suppl.1):674A.
20.YuraydinC,SollanoJ,HadzyannisSJ,etal.Entecavir
resultsincontinuedvirologicandbiochemicalimprovement
andHBeAgseroconversiónthrough96weeksoftreatment
inlamivudine-refractoryHBeAg-positivechronichepatitisB
patients.JHepatol2006;44(suppl.2):s36.
21.LaiCL,ShouvalD,LokAS,etal.Entecavirversuslamivudine
forpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB.NEngl
JMed2006;354(10):1.011-20.
22.ColonnoRJ,RoseRE,LevineSM,etal.Entecavirresistance
isnotobservedinnucleotide-naïvesubjetsandisobserved
infrequentlyby48weeksinlamivudine-refractorysubjets
withchronicHBVinfection.JHepatol2005;42(Suppl.2):173S.
23.GishRG,ChangPM,DeManRA,etal.EntecavirresultsinsubstancialvirologicandbiochemicalresponseandHBeAgserocnvsersionthrough96weeksoftreatmentinHBeAg-positivechronic
hepatitisBpatients.Hepatology2005;42(suppl.1):267A.
70
TratamientodelahepatitisB
24.ChangTT,ChaoYC,KaymakogluS,etal.Entecavirmaintainedvirologicsuppressionthrough3yearsoftreatmentin
antiviral-naïveHBeAg-positivepatients(ETV022/901).Hepatology2006;44(Suppl.1):229A.
25.ColonnoRJ,RoseRE,LevineSM,etal.Entecavirresistance
isnotobservedinnucleotide-naïvesubjetsandisobserved
infrequentlyby48weeksinlamivudine-refractorysubjetswith
chronicHBVinfection.JHepatol2005;42(Suppl.2):173S.24.
26.ShermanM,YurdaydinC,SollanoJ,etal.Entecavirfor
treatmentoflamivudine-refrectory,HBeAg-positivechronic
hepatitisB.Gastroenterology2006;130:2.039-49.
27.YuraydinC,SollanoJ,HadzyannisSJ,etal.Entecavir
resultsincontinuedvirologicandbiochemicalimprovement
andHBeAgseroconversiónthrough96weeksoftreatment
inlamivudine-refractoryHBeAg-positivechronichepatitisB
patients.JHepatol2006;44(suppl.2):S36.
28.ColonnoRJ,RoseRE,PokornowskiK,etal.Assessmentat
threeyearsshowshighbarriertoresistanceismaintainedin
entecavir-treatednucleosidenaïvepatientswhileresistance
emergenceincreasesovertimeinlamivudine-refractory
patients.Hepatology2006;44(Suppl.1):229A26.
29.VanBommelF,WünscheT,GaussS,etal.Comparisionof
adefovirandtenofovirinthetreatmentoflamivudine-resistant
hepatitisBvirusinfection.Hepatology2004;40:1.421-25.
30.LaiCL,GaneE,HsuCW,etal.2yearsresultsfromtheGlobe
trialinpatientswithchronichepatitisB:greatestclinicaland
antiviralefficacyfortelbivudinevs.Lamivudine.Hepatology
2006;44(Suppl.1):222A.
31.LaiCL,LeungN,TeoEK,etal.A1yeartrialoftelbivudine,
lamivudineandthecombinationinpatientswithhepatitisB
71
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
antigen-positivechronichepatitisB.Gastroenterology2005;
129:528-36.
32.SynovateHBVMonitorQ1’11.
33.VanBommelF,WünscheT,GaussS,etal.Comparisionof
adefovirandtenofovirinthetreatmentoflamivudine-resistant
hepatitisBvirusinfection.Hepatology2004;40:1.421-25.
34.LamperticoP,MarzanoA,LevreroM,etal.Adefovirand
Lamivudinecombinationtherapyissuperiortoadefovirmonotherapyforlamivudine-resistantpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB.Hepatology2006;44(Suppl.1):693A.
35.RaptiIN,DimosE,MitsoulaSJ,etal.CombinationofAdefovirdipivoxilwithLamivudinevs.adefoviraloneinamivudineresistantHBeAg-negativechronichepatitisBpatients.Hepatology2006;44(Suppl.1):558A.
36.YeoW,ChanP,ZhongS,HoW,SteinbergJL,TamL,etal.
FrequencyofHepatitisBVirusReactivationinCancerPatients
UndergoingCytotoxicChemotherapy:AProspectiveStudyOf
626patientswithIdentificationofRiskFactors.JMedVirol
2000;62:299-307.
37.HoofnagleJ.ReactivationofHepatitisB.Hepatology2009;
49(Suppl.5):S156-65.
38.SánchezMJ,ButiM,HomsM,PalaciosA,Rodríguez-Frías
F,EstabanR.Successfuluseofentecavirforasevereacaseof
reactivationofhepatitsBvirusfollowingpolychemotherapy
containingrituximab.JHepatol2009;51:1.091-6.
39.ColsonP,BorentainP,CoseD,ChebannonC,TamaletC,
GerolamiR.EntecavirasafirstlinetreatmentforHBVreactivationfollowingpolychemotherapyforlymphoma.BrJHematol
2008;143:148-50.
72
Controlyseguimientodelpaciente
conhepatitisBcrónica
Dr.EnriquePeñaForcada
Médico de Atención Primaria. Centro de Salud Almazora.
Castellón
Existendistintosparámetrosdevaloraciónalarespuestaaltratamiento.Losparámetrosbioquímicos,
histológicos,serológicosyvirológicos.Lamonitorizacióndeestosparámetrosdeberealizarsealos3meses
deiniciadoeltratamientoyluegocada3meses,conel
objetodecontrolarlarespuestaaltratamiento,detectarloscasosdefalloprimariodeltratamiento,derespuestaparcialoderebrotevirológico(vertablas1y2).
Tabla 1. Definiciones tradicionales de respuesta al
tratamiento de la hepatitis B crónica*
•Respuestabioquímica:normalizacióndelosvaloresséricos
dealaninaaminotransferasa(ALT).
•Respuestahistológica:descensode,almenos,2puntos
delíndicedeactividadhistológica(IAH,0-18puntos)en
comparaciónconlabiopsiapreviaaltratamiento.
•Respuestaserológica:pérdidadelAgHBeyaparicióndel
anti-HBeenpacientesconHBCconAgHBepositivoprevio
altratamiento(seroconversiónaanti-HBe).
•Respuestavirológica:disminucióndelasconcentraciones
ADNdelVHBavaloresindetectablesmediantetécnicasde
reacciónencadenadelapolimerasa.
•Respuestacompleta:cumplimientodeloscriteriosde
respuestabioquímica,histológica,serológicayvirológica,
máslapérdidadelAgHbs.
HBeAg:antígenoedelahepatitisB;HBsAg:antígenodesuperficiedelvirusdelahepatitisB;
HBC:hepatitisBcrónica.*AdaptadadeLooketal.
73
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Elproblemadeestecontrolesquetienesuslimitacionesprácticas.
Los valores de ALT: nosonbuenospredictores,
puespuedentenerfluctuacionesosernormalesantes
deltratamiento.Puedenpermanecerelevadostrasel
tratamientoporotrascausas,comounhígadograso,
hepatitisporfármacosoingestadealcohol.
La biopsia hepática: esunatécnicainvasivacostosaqueademáspuedeconllevarerroresdependiendo
delatomademuestra(lapericiadequienlarealicey
lacantidaddemuestraquetome).
La respuesta serológica: sóloesútilenpacientes
conHBCconantígenoedelahepatitisB(AgHBe)
positivo,loqueocurreenunporcentajerelativamente
bajo.
La negativización del AgHbs:sóloocurreenun
1-3%depacientesporaño.
Los valores del ADN del virus: eselparámetroque
secorrelacionamejorconlaaparicióndelascomplicacionesdelaHBC.Puedenfluctuardeformaespontáneaodependiendodelgradoyelestadiodelaenfermedadhepáticaydeltratamientoantiviral.
Los análogos de los nucleósidos y nucleótidos
(NUC): ofrecelasventajasdeuntratamientooral,
mejoralatoleranciaylaposibilidaddeadministrarloenpacientesconenfermedadhepáticaavanzaday
descompensada.Porotraparte,ofrecetambiénciertos
inconvenientes,comosonsuduraciónprolongaday
74
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
hastaindefinidaenlamayoríadeloscasos,ylaposibilidaddeseleccióndecepasdelVHBconresistencia
alfármaco.
Recientemente,laAsociaciónEuropeaparaelEstudiodelHígadoharecomendadounanuevaclasificacióndelarespuestavirológica,queseadaptamejora
lostratamientosactuales(tabla2).
Tabla 2
Terapia basada
en interferón alfa
Respuesta
virológica
ADN-VHB
<2.000u/ml
ensemana24del
tratamiento
Terapia basada en
análogos de los
nucleósidos
ADNdelVHB
indetectableen
lasemana48del
tratamiento
Fallo
Descensode<1
primario del log10u/mlenla
tratamiento semana12del
tratamiento
Descensode<1
log10u/mlenlasemana
12deltratamiento
Respuesta
parcial
–
ADN-VHBdetectable,
peroconundescenso
<1log10u/ml.Con
lamivudinaytelbivudina,
estaevaluaciónsehará
enlasemana24.
Conentecavir,adefovir
dipivoxiloy/otenofovir,
deberárealizarseenla
semana48.
Rebote
virológico
–
Elevaciónmayoroigual
a1log10u/mldelADN
másbajoobservado
duranteeltratamiento.
75
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
RESPUESTA VIROLóGICA PARCIAL
Sedefinecomoladisminución>1log10U/mlde
losvaloresséricosdeADNdelVHB,sinllegaraserestos
valoresindetectables.
Entratamientosconlamivudinaytelbivudina,por
serfármacosdemoderadapotenciaydebajabarrera
genética,seevaluaráestarespuestaenlasemana24
deltratamiento.
Entratamientosconentecavir,adefovirdipivoxilo
y/otenofovirserealizaráenlasemana48deltratamiento(tratamientosdealtapotenciayelevadabarrera
genética).
REBOTE VIROLóGICO
Otambiénllamadofallosecundariodeltratamiento.
Eselprimerindicadorclínicoderesistencia,adiferenciadelbioquímico,quepuedetardarsemanaso
añosenmanifestarse,yconsisteenelrepuntedelos
valoresdeADNdelVHBenalmenos1log10U/mlen
relaciónconelvalormásbajoobservadoduranteel
tratamiento,enunpacientequecumpleadecuadamenteconlamedicación.
Sedebeconfirmarporunasegundamediciónal
cabode1mes,aexcepcióndeloscasosconelevación
concomitantedelosvaloresdeALT,enlosqueesta
confirmaciónseobviará.
76
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
Elrebotevirológicoindicaquenohayunaadecuadaadhesiónaltratamientooquesehagenerado
resistenciaaéste,oambossimultáneamente.Unos
mesesmástardesueleocurrirelrebotebioquímico
(elevacióndelosvaloresdetransaminasas)yluegoel
reboteclínico,queeslasumadelosanterioresysuele
asociarseconprogresióndelaenfermedadhepática.
RESISTENCIA A ANTIVIRALES
SoncepasmutantesdelVHBquesonmenossusceptiblesalosefectosdeunfármacodeterminado.Se
sueledarenaquellospacientesquemantienenvalores
elevadosdeADNduranteeltratamiento,razónporla
queelfármacoelegidodebeserpotenteydeacción
rápida.
Porotraparte,hastalafechaactual,nosehan
evidenciadoresistenciasaltratamientoconinterferón
enningúnpaciente.
Lapresenciadefalloprimario,respuestavirológica
parcialyrebotevirológicoobligaaajustar,yenmuchas
ocasionesacambiar,eltratamiento,bienañadiendo
otrofármacoobiencambiandoaunfármacomás
potente,porloquesudiagnósticoesesencial.
PREVENCIóN DE RESISTENCIAS
Paraevitarenlamedidadeloposibleestasresistenciasyasílascomplicacionesenelmanejoterapéuticodeestospacientes,debemosatenderaunascuantas
77
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
premisas,quepuedenhacernosreducirlafrecuencia
deaparicióndeéstas.
– Sedebeiniciartratamientoantiviralsólocuando
existaindicación.
– Comohemoscomentadoconanterioridad,dado
quelasupresiónincompletaenlosprimeros6-12
mesesconllevaunmayorriesgoderesistencia,
esimportanteusarfármacosqueproduzcan
supresiónviralóptima(elevadapotencia)yque
tenganunaelevadabarreragenética(entecavir
otenofovir).
– Educaralpacientecorrectamente.Laeducación
delpacienteexplicándolelaidoneidaddeltratamiento,laduraciónylaspautasaseguirdecontrol,asícomolasimplicidaddelostratamientos,
mejoranlaadhesión.
– Laterapiainicialconlamivudinaotelbivudinano
esaconsejableporlaelevadaincidenciaderesistencias.Encasoderespuestavirológicaparcial,
sedebemodificarlaestrategiaterapéuticacambiandoelfármacooañadiendootrodepotencia
altaysinresistenciacruzada.
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA
Antesdeiniciareltratamiento,esimportanterealizarunaevaluacióncompletadelpaciente,identificandolascaracterísticasbasalesquepuedaninfluir
78
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
enlaevolucióndesuenfermedadhepáticaypredecir
larespuestaaltratamiento.
Distintosestudiosdemuestranqueenlospacientes
conHBCconAgHBepositivo,lasmayorestasasde
éxitoseobservanensujetosjóvenes,desexomujer,de
razanoasiática,coninfeccióndecortaduración,en
generaladquiridaenlaedadadultayconelantecedentedeuncuadrodehepatitisaguda.Lacoexistenciade
otrosvirushepatotrópicos,comoelvirusdehepatitis
Cy/oelvirusdelahepatitisdelta,y/oelvirusdeinmunodeficienciahumana,engeneral,conllevaunamayor
progresióndelaenfermedadhepáticayunapeorrespuestaaltratamiento.Lapresenciadeenfermedades
debaseocomorbilidadrepercutesobrelatoleranciaa
losfármacosadministradosysueleasociarseaunpeor
pronósticoyaunamenortasaderespuestavirológica.
EnlospacientesconHBCconAgHBenegativo,el
tratamientosueleprolongarse,especialmentesiseutilizanantiviralesporvíaoralylosfactorespredictivos
derespuestanoestánbienestablecidos.
Enambosgruposdepacientes,tantoconAgHBe
positivocomonegativo,losfactoresquehandemostradoserpredictoresdemejorrespuesta,yaseacon
interferónoconNUC,son:
– L osvaloresbasalesdeALTelevadosenmásde3
veceslosvaloresnormales.Engeneral,valores
máselevadosdeALTseasocianamayoresposibilidadesderespuesta.Asimismo,enlospacien79
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
tesconAgHBepositivotratadosconinterferón,
laelevacióndelosvaloresdeALTduranteeltratamientosueleasociarseapérdidadelAgHBey
aseroconversiónaanti-HBe.
– Elgradodeactividadinflamatoriaenlabiopsia
hepática.Amayoractividadnecroinflamatoria,
superiora2puntos,mayoresposibilidadesde
respuesta.
– ValoresdeADNdelVHBbajos,pordebajode
107U/mlantesdeiniciareltratamiento.
LosgenotiposAyBdelVHBpresentanmayores
tasasderespuestavirológicayserológicaconeltratamientoconinterferónencomparaciónconlosgenotiposCyD,mientrasqueparalosantiviralesoralesel
genotiponohademostradoserunfactorpredictivo
derespuesta.Lapresenciadelesionesdefibrosisavanzadaserelacionaconunabajarespuestaalinterferón;
antiviralesporvíaoral.Elantecedentedeuntratamientoprevioysinéxitoconinterferónnoinfluyeen
larespuestaalosNUC,mientrasqueuntratamiento
fallidoconNUCydesarrolloderesistenciasaéstos
sueleasociarseaunatasamásbajaderespuestaa
otrosNUCycontraindicaelusodeanálogosdeNUC
delamismafamilia.
Duranteeltratamiento,loscambiosenlosvaloresdeADNdelVHBconstituyenelmejorindicadorde
eficaciadeltratamiento.Sobrelabasedelamedición
periódicadesusconcentracionesydelosmarcadores
80
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
serológicosdeVHB,sehanidentificadoparámetros
predictivosderespuesta(tabla3).
Tabla 3
Durante la terapia con interferón alfa
•L adisminucióndelasconcentracionesdeADNdelVHB
avalores<20.000U/mlenlasemana12detratamiento
seasociaaunaprobabilidaddel50%deseroconversión
aanti-HBeenlospacientesconHBCconHBeAgpositivo,
odelograrunarespuestavirológicapersistenteenlos
pacientesconHBCconHBeAgnegativo.
•L adisminucióndelosnivelesdeHBeAgalasemana24de
tratamientoseasociaamayortasadeseroconversióna
anti-HBe.
•L adisminucióndelosvaloresdeHBsAgdentrodelas
primeras24semanasdetratamientoyladisminucióndel
ADNcircularcerradocovalente(cccADN)intrahepático
tambiénseasocianaunamayortasaderespuesta
virológicayserológica,aunquetodavíanoexisteuna
evidenciasuficientealrespecto.
Durante la terapia con análogos
de los nucleósidos/nucleótidos
LadisminucióndelosvaloresséricosdeADNdelVHB
hastaserindetectablesenlasemana24conlamivudina
ytelbivudina,oenlasemana48detratamientocon
adefovir,entecavirytenofovir,seasociaaunamayortasa
derespuestavirológicapersistentealargoplazo,auna
mayorposibilidaddeseroconversiónaanti-HBeyaun
menorriesgodeseleccióndecepasdelVHBresistentesal
tratamientoantiviralyes,portanto,unodelosobjetivosmás
importantesdeltratamiento.
BIBLIOGRAFíA RECOMENDADA
CabreraC,ButiM.TiposyFactorespredictivosderespuesta
terapéutica.En:NuevaspautasdeactuaciónenlahepatitisB
crónica.GHcontinuadaEnero-febrero2010;9(1).
81
AtenciónPrimariadeCalidad
UÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
G
Ching-LungLai MD,DanielShouvalMd,Ting-TssungChang
MD,etal.EntecavirversusLamivudineforpatientswith
HbeAg-NegativeChronicHepatitisB.NEnglJMed2006;
354:1.011-20.
EASLClinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisB.ConsensusconferenceonhepatitisB.2008.European
AssociationfortheStudyoftheLiver(EASL).September2002.
Consensusstatement(longversion)JHepatol2009(inpress).
GuíaClínicademanejoytratamientodelainfecciónporvirus
delahepatitisB(VHB).MinisteriodeSalud.Santiago:Minsal
2010.
KeeffeEB,DieterichDT,HanSB,etal.Atreatmentalgorithm
forthemanagementofchronichepatitisBvirusinfectionin
theUnitedStates:2008:Update.ClinGastroHepatol2008;
6:1.315-41.
LokAS,McMahonBJ.AASLDPracticeguidelines:chronichepatitisB.Hepatology2007;45:506-39,ysuactualización2009,
Hepatology2009;50:1-36.
LokASF,McMahonBJ.AASLDPracticalGuidelines.Chronic
hepatitisB.Hepatology2007;45:507-39.
NúñezMartínezO.Objetivoseindicacionesdeltratamiento.
En:NuevaspautasdeactuaciónenlahepatitisBcrónica.GH
continuadaEnero-febrero2010;9(1).
PerrilloRP,HannHW,SchiffE,MutimerD,WillemsB,Leung
N,LeeWM,DixonS,WoessnerM,BrosgartCL,CondreayLD,
GardnerSD.Extendedtreatmentwithlamivudineandadefovir
dipivoxilinchronichepatitisBpatientswithlamivudineresistance.HepatolInt.2011Jun;5(2):654-63.Epub2011Jan5.
RomeroPortalesM,García-SamaniegoReyJ.Fracasoterapéuticoynuevasopcionesdeterapia.En:Nuevaspautasde
82
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
actuaciónenlahepatitisBcrónica.GHcontinuadaEnerofebrero2010;9(1).
WangLC,ChenEQ,CaoJ,LiuL,ZhengL,LiDJ,XuL,LeiXZ,
LiuC,TangH.Denovocombinationoflamivudineandadefovirversusentecavirmonotherapyforthetreatmentofnaïve
HBeAg-negativechronichepatitisBpatients.HepatolInt2011
Jun;5(2):671-6.Epub2011Jan19.
83
Patrocinado por
Guía de buena Práctica clínica en Hepatitis B crónica
ME-0-09-11 SP Diciembre 2011
Atención Primaria de Calidad
Guía de
buena Práctica
clínica en
Hepatitis B
crónica