Download MUTACIONES EN EL GEN SHOX: UNA CAUSA FRECUENTE DE

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TALLA BAJA Y GEN SHOX
Jesús Pozo Román.
Médico Adjunto y Profesor Asociado de Pediatría
Servicio de Endocrinología Pediátrica.
Hospital Infantil Niño Jesús.
Universidad Autónoma de Madrid
INTRODUCCIÓN
La talla es un rasgo genético que resulta de una compleja interacción a
lo largo de todo el proceso de crecimiento de múltiples genes y factores
ambientales (herencia poligénica y multifactorial); no obstante, un pequeño
porcentaje de los fracasos de crecimiento son la consecuencia de la alteración
de un único gen (herencia monogénica). Este es el caso del gen SHOX (short
stature homeobox-containing gene), un gen localizado en el extremo distal del
brazo corto de los cromosomas X e Y (región PAR1: región pseudoautosómica
del brazo corto), cuya deficiencia es responsable o está implicada en diferentes
formas clínicas de talla baja:
- Alteración en heterocigosis (haploinsuficiencia):
- Talla baja idiopática (OMIM 604271)
- Talla baja asociada al síndrome de Turner
- Discondrosteoris de Léri-Weill (OMIM 127300)
- Alteración en homocigosis:
- Displasia mesomélica de Langer (PMIM 249700)
La incidencia de mutaciones en el gen SHOX no está claramente
establecida, pero los datos disponibles sugieren una frecuencia de, al menos,
1:2000 niños. Esta frecuencia es superior a la de otras formas de
hipocrecimiento mucho mejor conocidas, como sería la deficiencia de hormona
de crecimiento (≈ 1:3500) o el propio síndrome de Turner (≈1:2500). En
cualquier caso, las anomalías del SHOX representarían la causa monogénica
más frecuente de talla baja en la especie humana.
CASO CLÍNICO
Motivo de consulta
Niña de 6 años y 9 meses remitida por talla baja, desde aproximadamente el
año de vida (longitud a los 13 meses de 68 cm; -2,3 DE), con retraso de la
maduración ósea (edad ósea de 3 años a los 4 años y 9 meses de edad
cronológica) y sospecha de síndrome de Leri-Weill (discondrosteosis).
Antecedentes familiares
Madre: 39 años, sana; talla: 150,2 cm (-1,9 DE), con hábito corporal armónico;
menarquia a los 12 años; G/AV: 3/0/3. Padre: 45 años, sano; talla: 154,4 cm (3,5 DE), impresiona de disarmonía corporal con acortamiento de extremidades
(deformidad de Madelung en ambos antebrazos); edad de desarrollo puberal,
al parecer normal. Sin antecedentes de consanguinidad. Hermano de 19 años,
con talla 142 cm (-5,6 DE); ha sido sometido a dos intervenciones para
alargamiento de fémures y tibias, alcanzando una talla de 158,4 cm (-2,85 DE).
Hermano de 18 años, sano, con talla de 164,7 cm (-1,8 DE). Abuelos maternos
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con talla normal. El abuelo paterno tiene una talla ≈ 145 cm (-5,0 DE) y la
abuela paterna de ≈ 145 cm (-2,8 DE). Una sobrina paterna ha sido sometida,
también, a una intervención de alargamiento óseo por talla baja.
Antecedentes personales
Embarazo: controlado, sin patología. Parto: espontáneo, a término, eutócico y
cefálico. Periodo neonatal: normal; PRN: 2.660 g (-1,6 DE), LRN: 48 cm (-0,7
DE), PC: 34 cm (P50); Pruebas metabólicas: normales. Alimentación:
lactancia materna 3 semanas, con alimentación complementaria reglada por su
pediatra, come normal, sin alergias ni intolerancias digestivas. Desarrollo
psicomotor: normal. Inmunizaciones: según calendario vacunal.
Enfermedades anteriores: dos episodios de infección urinaria a los 4 años.
Resto sin interés.
Exploración
Edad: 6 años y 9 meses. Talla 102 cm (-3,4 DE). Peso: 18,4 kg (P10);
Velocidad de crecimiento: 4,6 cm/año (-1,5 DE); IMC: 17,7 kg/m2 (+0,5 DE);
Braza: 95 cm. Talla sentado: 60 cm. Buen estado general. Impresiona de
discreto acortamiento de EE con leve deformidad dorsal de la extremidad distal
de ambos antebrazos (deformidad de Madelung). Cuello normal sin bocio.
Abdomen blando, depresible sin masas ni visceromegalias palpables.
Auscultación cardiopulmonar: normal. Genitales externos femeninos normales
en estadio I de Tanner (T1, P1, Aa). Valoración de la armonía corporal: Talla –
Braza = 7 cm (VN< 4 cm); relación Braza/Talla: 93 % (VN: ≥ 96,6 %); relación
Talla sentado/Talla en bipedestación: 58,8 % (VN ≤ 55,5 %).
Pruebas complementarias
• Hemograma, Fe y ferritina: normales
• Bioquímica básica: normal
• Inmunoglobulinas: normales
• Anticuerpos para enfermedad celíaca: negativos
• Función tiroidea (T4L y TSH): normales
• IGF-I: 102 ng/mL (-0,58 DE); IGFBP-3: 1,86 mg/L (-1,36 DE)
• Edad ósea: 5 años para una edad cronológica de 6 años y 9 meses
• Mapa óseo: normal, salvo leve triangulización del carpo con incurvación del
antebrazo y ensanchamiento de la distancia cúbito-radio, sugerente de
deformidad de Madelung.
• Estudio molecular: deleción del gen SHOX y de parte de la región PAR1. Esta
mutación está presente en la niña, en el padre y en uno de los hermanos.
Diagnóstico
Síndrome de Leri-Weill (haploinsuficiencia de SHOX)
Evolución y tratamiento
La paciente fue tratada con hormona de crecimiento a la dosis de 0,053
mg/kg/día (1,1 UI/kg/semana) con aceptable respuesta terapéutica pero sin que
se hay logrado normalizar de la talla adulta (Figura 1). La talla casí final, a los
14 años y 6 meses, fue de 142,4 cm (-2,4 DE).
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Figura 1. Gráficas de talla, peso y velocidad de crecimiento de la paciente,
antes y después del tratamiento con hormona de crecimiento (GH).
DISCUSIÓN
El descubrimiento del gen SHOX es relativamente reciente (Rao et al,
1997), pero su existencia se sospechaba desde hacia tiempo por la asociación
de talla baja a deleciones del extremo terminal del brazo corto de los
cromosomas X e Y, la llamada región PAR1 (región pseudoautosómica del
brazo corto).
La región PAR1 es una secuencia de ADN de unos 2,6 Mb, común a los
cromosomas X e Y, que se localiza en el extremo terminal de su brazo corto
(Xp22 e Yp11.3) y que se llama así porque, como ocurre con los autosomas,
experimenta recombinación génica (entre X e Y) durante la meiosis del varón.
Dado que los genes que residen en la región PAR1 escapan a la inactivación
del X, las dos copias de SHOX se expresan habitualmente, tanto en varones
como en mujeres, y su haploinsuficiencia ocasiona talla baja en ambos sexos
como fenotipo dominante (herencia pseudoautosómica dominante).
El gen SHOX se sitúa a unos 500 kb del telómero del Xp/Yp, consta de 7
exones y produce 2 tránscritos de 292 (SHOXa) y 225 (SHOXb) aminoácidos,
respectivamente, como resultado de un procesamiento alternativo de su exón
3. Muy recientemente, se ha comprobado la existencia, próxima al gen SHOX
(30-250 kb aguas abajo del gen SHOX), también en la región PAR1, de una
región reguladora extragénica, cuyas alteraciones determinan manifestaciones
clínicas indistinguibles de la haploinsuficiencia de SHOX (figura 2).
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Figura 2. Estructura del gen SHOX (tomado de referencia 2)
La función específica que desempeñan los tránscritos de SHOX es
desconocida, aunque su pertenencia a la familia de los genes homeobox
sugiere su papel como factores de transcripción en el núcleo. Estudios iniciales
del gen SHOX en tejidos fetales humanos mostraron que se expresaba de
forma, prácticamente exclusiva en los miembros en desarrollo (húmero, radio,
cúbito, muñeca y huesos equivalentes de las piernas) y primer y segundo arcos
faríngeos. Estudios posteriores han demostrado que SHOXa se expresa,
aunque a bajo nivel, en múltiples tejidos; mientras que, SHOXb lo hace de una
forma mucho más restringida. Varios hallazgos implican al gen SHOX en los
procesos de regulación de la diferenciación de los condrocitos y se ha sugerido
que actuaría como un represor de la fusión de los cartílagos de crecimiento y
de la maduración esquelética en la parte distal de los miembros,
contrarrestando, en cierta forma, los efectos estimulantes del cierre metafisario
ejercidos por los estrógenos.
La región PAR1 presenta una frecuencia muy alta de repeticiones, lo
que facilita las recombinaciones génicas y es la causa de que la mayoría de las
anomalías encontradas en los pacientes sean deleciones (>70 %) y no
mutaciones puntuales.
Manifestaciones clínicas de la haploinsuficiencia del gen SHOX
El patrón de expresión de SHOX en el área media de los miembros y en
el 1º y 2º arcos faríngeos explicaría las manifestaciones clínicas más
características de su haploinsuficiencia:
• Hipocrecimiento mesomélico (acortamiento de los antebrazos y parte
inferior de las piernas)
• Cúbito valgo
• Deformidad de Madelung (acortamiento e incurvación del radio con
subluxación dorsal del extremo distal del cúbito, triangularización de los
huesos del carpo y fusión prematura de las epífisis)
• Acortamiento de metacarpianos y metatarsianos
• Paladar ojival, desarrollo anormal de las orejas, micrognatia y cuello
corto
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Estas manifestaciones clínicas muestran una marcada variabilidad
fenotípica, incluso entre miembros de la misma familia con idéntica alteración
molecular (falta de correlación genotipo-fenotipo); de hecho, el fenotipo clínico
es un continuum que abarca desde formas muy severas de talla baja
desproporcionada a formas muy leves de talla baja o normal con o sin otras
anomalías clínicas y radiológicas. Todo ello hace que, en muchas ocasiones, la
distinción entre síndrome de Leri-Weill y talla baja sin Leri-Weill sea, cuando
menos, arbitraria. En general, la afectación de la talla es mayor en adultos que
en niños, lo que sugiere que el crecimiento prepuberal estaría relativamente
conservado; mientras que, debido al cierre precoz de los cartílagos de
crecimiento durante la pubertad, el compromiso del crecimiento puberal sería
mayor. Por otro lado, las deformidades esqueléticas de los miembros son más
severas en las mujeres y se hacen mucho más manifiestas en la pubertad; de
hecho, el fenotipo de talla baja idiopática es más característico de los varones y
de las niñas prepúberes que el fenotipo de Léri-Weill, que sería más común en
mujeres púberes y adultas. La mayor afectación clínica de las mujeres se ha
atribuido a la presencia de concentraciones más elevadas y precoces de
estrógenos (pubertad más temprana en las mujeres), que inducirían un cierre
más precoz de los cartílagos de crecimiento que no sería contrarrestado por la
acción represora del SHOX en las placas de crecimiento de las extremidades
distales de los miembros.
Desde el punto de vista radiológico, las imágenes más características de
la haploinsuficiencia del SHOX son: patrón trabecular tosco, cuello femoral
anómalo, exóstosis proximal de tibia/peroné, tuberosidad anormal del húmero,
incurvación de radio/tibia, metacarpianos y metatarsianos cortos, incremento de
la distancia radiocubital, radiolucencia de los extremos distales de los huesos
del antebrazo y de las piernas, especialmente del extremo proximal y distal del
radio, alteración del alineamiento de los huesos del carpo con acuñamiento de
estos y triangulización de la cabeza del radio.
Dejando aparte el síndrome de Turner, de sobra conocido, los
síndromes clínicos asociados a haploinsuficiencia del gen SHOX serían:
Discondrosteosis de Léri-Weill (LWD).- Es la forma más frecuente de
displasia esquelética mesomélica, con una prevalencia estimada de 1:20004000, siendo la deformidad de Madelung su manifestación clínica más
característica. La talla final es de, aproximadamente 145 cm en mujeres y 155
en varones, pero la variabilidad fenotípica, incluso en la misma familia, es
enorme y un 50 % de los pacientes muestran una talla en los límites de la
normalidad. Al comparar con los hermanos no afectados, la pérdida de talla por
la haploinsuficiencia del SHOX supone, de media, unos 14,4 cm (2,4 DE) en
mujeres y unos 5,3 cm (0,8 DE). La afectación de la talla es mayor en mujeres
y cuando las deformidades son mayores.
Mutaciones o deleciones en heterocigosis de SHOX son detectadas en
el 60-80 % de discondrosteosis de LWD (principalmente deleciones). La
ausencia de deficiencia de SHOX en casi un 30 % de las LWD podría ser
explicada por: 1) presencia de mutaciones en regiones reguladoras
intragénicas o alejadas del gen no analizadas; 2) duplicaciones del SHOX que
afecten al promotor o alteren la expresión normal del gen; 3) la regulación
específica del cromosoma sexual; 4) la implicación de genes moduladores
diferentes; ó 5) por la heterogeneidad genética. De hecho, recientemente
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Benito et al. han demostrado que, al menos, en la población española que han
estudiado con LWS, las alteraciones moleculares se localizaban con más
frecuencia en la región reguladora, aguas abajo del gen SHOX, que en el
propio gen.
Displasia mesomélica de Langer (LMD).- Representaría la forma
clínicamente más severa de LWD y resultaría de la deficiencia en homocigosis
o en heterocigosis compuesta del gen SHOX. Son pacientes con un
hipocrecimiento mesomélico severo (déficit medio de talla de -6,2 DE) con
aplasia de cúbito y peroné y otras anomalías congénitas asociadas.
Talla baja idiopática (TBI).- La TBI se define como una talla por debajo
de - 2 DE para la edad, sexo y grupo de población del paciente, en la que no es
posible identificar la causa; más específicamente, debe haberse descartado:
enfermedad sistémica o endocrina, trastorno nutricional, RCIU, disarmonía
corporal (displasia ósea), cromosomopatía y trastorno psiquiátrico. Varios
estudios han analizado la frecuencia de mutaciones en el gen SHOX en
pacientes diagnosticados de TBI, encontrando porcentajes entre el 1,1 y el 14
%, dependiendo de la población estudiada. Utilizando la cifra más
conservadora de un 2-2,5 % (que corresponde a los estudios en los que sólo
se ha analizado el gen SHOX y no la zona reguladora de PAR1), ello supondría
una prevalencia de anomalías en el gen SHOX de, al menos, 1:2000 niños.
Bien es cierto que, muchos de los niños catalogados inicialmente como de TBI,
examinados retrospectivamente, presentaban algunas anomalías dismórficas
sugerentes de LWD.
Recientemente, Rappold et al., a partir del estudio de más de 1600
niños, 55 diagnosticados de LWS y 1534 de TBI, donde se analizó la existencia
de haploinsuficiencia de SHOX, han desarrollado un score de puntuación para
identificar, en el periodo prepuberal, aquellos sujetos con mayor riesgo de
presentar esta alteración; no obstante, la utilidad de este score no ha sido,
todavía, suficientemente validado en estudios clínicos.
Perspectivas terapéuticas
En la haploinsuficiencia del SHOX, se pueden considerar dos
potenciales intervenciones terapéuticas: hormona de crecimiento biosintética y
análogos de GnRH
Hormona de crecimiento (GH)- Sobre la base de la seguridad y
efectividad para estimular el crecimiento en el síndrome de Turner, la GH ha
sido utilizada en casos aislados de haploinsuficiencia de SHOX.
Recientemente, ha sido publicado el primer estudio multicéntrico, randomizado
y controlado de tratamiento con GH en estos paciente, que demuestra la
efectividad del tratamiento sobre la talla y la velocidad de crecimiento y que ha
sido la base para la aprobación en 2006 (FDA) y 2007 (Agencia Europea del
Medicamento), de esta nueva indicación en EE.UU y Europa (16). El estudio ha
demostrado que la GH (0,05 mg/kg/día) en estos pacientes, al menos en los
dos años que ha durado el estudio, es capaz de incrementar la velocidad de
crecimiento y la talla expresada en DE de forma similar a como lo hace en las
pacientes con síndrome de Turner y, al igual que en éstas, sin efectos
secundarios reseñables. No obstante, el escaso número de pacientes tratados
(n=27), la corta duración del estudio (2 años) y la ausencia de datos sobre talla
final o la posibilidad de empeorar a largo plazo las deformidades óseas, indican
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la necesidad de realizar estudios a más largo plazo y con un mayor número de
pacientes que permitan confirmar el beneficio y la seguridad del tratamiento. En
España, la indicación de tratamiento con GH para la haploinsuficiencia del gen
SHOX fue aprobada en mayo de 2008, para niños de más de dos años de
edad, con talla inferior a -2 DE y velocidad de crecimiento disminuida (inferior al
P10).
Análogos de GnRH (GnRHa).- La potencial utilización de los GnRHa en
la haploinsuficiencia de SHOX se basa en la mayor afectación de la talla y de la
alteraciones esqueléticas en las niñas, especialmente si maduran de forma
temprana. Los GnRHa suprimirían la producción estrogénica gonadal,
alargando el periodo de crecimiento y mitigando el desarrollo de anomalías
esqueléticas. No obstante, esta opción terapéutica es meramente especulativa;
ya que, no se dispone de estudios que corroboren esta suposición y se
desconoce cuál sería el momento idóneo para iniciar o detener la terapia.
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