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Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospitales Universitarios Virgen del Rocío INFORME SOBRE ATORVASTATINA Adaptado al “Informe de Evaluación Estructurado del H.U. Virgen del Rocío 2004” DATOS DEL PROCESO DE EVALUACION INFORME Autores Mª del Mar Castellano Zurera y Bernardo Santos Ramos Fecha del actual borrador SOLICITUD GINF Autor: Fecha recepción GINF Petición a título: EVALUACION Fecha de la CFyT Fecha definitiva Servicio Individual Consenso servicio Compareció el solicitante FARMACIA X Consenso + Jefe SI NO Fecha notificación Decisión finalmente adoptada En caso de restricción, indicar INFORMACION DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Grupo terapéutico: Vía de registro: Fecha de registro: Atorvastatina C10AA Hipolipemiantes: inhibidores de la HMG-CoA reductasa X EMEA Reconocimiento mutuo Nacional 10/01/1997 Nombre comercial: Presentaciones: Laboratorio: Dispensación: Coste: Cardyl®, Prevencor® , Zarator® Comprimidos de 10, 20, 40 y 80 mg Pfizer (Cardyl® y Zarator®), Almirall Prodesfarma (Prevencor®) Receta Comprimidos de 80 mg caja de 28: 58.77 euros Indicaciones: Indicación oficialmente aprobada en España: hiperlipidemia, hipercolesterolemia (incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigótica y homocigótica), hipertrigliceridemia. Indicación para la que se solicita en el Hospital: prevención en síndrome coronario agudo Otras indicaciones en otros países: las mismas y además hipertensión arterial. Otras áreas terapéuticas ensayadas (sin indicación): degeneración macular asociada a la edad. Posología en ficha técnica: la dosis inicial habitual es de 10 mg/24h. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg/24h. 1 Descripción del medicamento Mecanismo de acción: actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el enzima HMG-CoA implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol. Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, lo que da lugar a un incremento de la absorción y del catabolismo de LDL. Farmacocinética: Absorción: biodisponibilidad del 12% (importante metabolismo de primer paso). Se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración sérica máximas de 12.7-18.1 ng/ml (dosis oral de 20 mg) al cabo de 1-2 horas. Los efectos terapéuticos se obtienen a las 1-2 semanas de iniciado el tratamiento y son máximos a las 4 semanas. Distribución: elevada unión a proteínas plasmáticas (98%) y un Vd= 5.4 l/kg. Metabolismo: es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 3A4. Posee metabolitos activos que poseen el 70% de la actividad inhibidora del enzima HMG-CoA). Excreción: se elimina mayoritariamente con las heces. Su vida media de eliminación es de 14 horas y de 20-30 horas la de sus metabolitos. Otras: atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4, por lo que se aconseja vigilancia clínica cuando se administre junto a fármacos que son inhibidores o inductores de dicho enzima. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre/ presentación Mec. De acción Farmacocinética: Cmax Unión prot. plasmát. Metabolismo Eliminación Vida media elimin. Ventajas/ Desventajas Indicaciones aprobadas Atorvastatina Cardyl, Prevencor, Zarator Comp 10 ,20,40 y 80 mg Inhibe al HMG-CoA Simvastatina Zocor Comp 10, 20 y 40 mg Inhibe al HMG-CoA Pravastatina Lipemol Comp 10, 20 y 40 mg Inhibe al HMG-CoA Cmax a las 1-2 h 98% Citocromo P450 3A4 Por heces 14 horas Se ha demostrado que es más eficaz en la prevención / Se metaboliza por el citocromo P450 3A4 Hiperlipidemia, Hipercolesterolemia (incluyendo la hipercolesterolemia familiar hetero y homocigótica) Cmax a las 1.3-2.4 h 95% Hepático Por heces (60%) 3 horas No es metabolizado por el citocromo P450 3A4 Cmax a las 1-1.5 h 45-55% Hepático Por heces (70%) 2-3 horas No es metabolizada por el citocromo P450 3A4 Hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, aterosclerosis, reducir el riesgo de: muerte por causas coronarias, IAM no fatal, accidente cerebrovascular, someterse a procedimientos de revascularización miocárdica. Hiperlipemia, Cardiopatía coronaria 2 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA CONSIDERACIONES SOBRE LAS FUENTES Estrategia de búsqueda en Med Line: se realizó Nº ensayos clínicos considerados: 2 Versus Pravastatina: en prevención secundaria del síndrome coronario agudo y en progresión de la aterosclerosis. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA EFICACIA Evaluaciones previas 1.- Evaluación por organismos independientes: no se han encontrado 2.- Evaluación por otros hospitales: no se han encontrado EFICACIA COMPARADA ENTRE LOS DISTINTOS FÁRMACOS 3 ENSAYO 1.- Cannon, 2004 Diseño Estudio de no inferioridad, multicéntrico, randomizado, doble ciego, doble enmascarado, grupos paralelos. Nº pacientes: 4.162 Duración: hasta la producción de 925 eventos. Periodo de seguimiento: 18-36 meses (mediana de 24 meses). Crietrios de inclusión: mayores de 18 años hospitalizados por un síndrome coronario agudo en los 10 días precedentes, con una cifra de colesterol 240 mg/dl (en las primeras 24h del inicio del síndrome coronario agudo o hasta 6 meses anteriores si no se obtuvo muestra en las primeras 24h) o con una cifra de colesterol 200 mg/dl si el paciente previamente había estado en tratamiento hipolipemiante. Criterios de exclusión: supervivencia menor a 2 años, tratamiento previo con estatinas a dosis de 80 mg/día, tratamiento previo con derivados del ácido fíbrico o niacina que no pueda ser suspendido antes de la randomización, tratamiento 1 mes antes de la randomización con inhibidores del citocromo P450 3A4 o que pudieran estarlo durante el estudio, haber sufrido una intervención percutánea coronaria en los 6 meses anteriores o bypass arterio-coronario en los 2 meses anteriores, creatinina >2 mg/dl, enfermedad hepatobiliar obstructiva u otra enfermedad hepática seria, valor de creatinin quinasa > 3 veces del valor normal no relacionado con IAM. Medicación concomitante: AAS 75-325 mg/díaclopidogrelwarfarina Randomización: Tratamiento grupo activo: atorvastatina 80 mg (n=2.099) Tratamiento grupo control: pravastatina 40 mg (n=2.063) Variable primaria de eficacia: se trata de una variable compuesta (muerte por cualquier causa, IAM, angina inestable que requiera hospitalización, intervención coronaria al menos 30 días después de la trandomización, ictus). Análisis de eficacia: por intención de tratar. Resultados Variables Resultado Atorvastatina Resultado Pravastatina Valor medio de LDL-colesterol al final del ensayo clínico Reducción en la variable principal a los 2 años Componentes individuales de la variable principal: - Muerte por cualquier causa - IAM - Riesgo de angina inestable - Intervención coronaria - Ictus 62 (50-79 mg/dl) 22.4% 95 (79-113 mg/dl) 26.3% 22% 6.6% 3.8% 16.3% 1% 3.2% 7.4% 5.1% 18.8% 1% Diferencia Riesgo Absoluto (IC 95%) 33 p p<0.001 3.9% P=0.005 1% 0.8% 1.3% 2.5% 0% n.s n.s p=0.02 p=0.04 n.s NNT (IC 95%) 25 77 40 Comentarios: Este ensayo fue diseñado para demostrar la no inferioridad de atorvastatina a dosis intensiva frente a pravastatina a dosis moderada y se ha demostrado superioridad. El ensayo fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb (laboratorio que comercializa la pravastatina) y a pesar de los resultados obtenidos, ha sido publicado. A los 180 días de tratamiento ya se produce diferencia significativa en la variable principal compuesta, a favor de la atorvastatina. Los grupos de pacientes que presentan un mayor beneficio (estadísticamente significativo) son: - Pacientes con angina inestable o IAM sin elevación de ST - Pacientes menores de 65 años - Pacientes con un valor de LDL-colesterol 125 mg/dl - Pacientes sin tratamiento previo con estatinas 4 ENSAYO 2.- Nissen, 2005 Diseño Ensayo doble ciego, alatorizado, multicéntrico. Nº pacientes: 502 Periodo de seguimiento: 18 meses. Criterios de inclusión: pacientes que necesitaran una angiografía coronaria por indicación clínica y mostrar, al menos, una obstrucción vascular con un estrechamiento del diámetro de la luz del 20% o más mediante angiografía, cifra de LDL-colesterol entre 125-210 mg/dl después de un periodo de lavado de fármacos hipolipemiantes de 4 a 10 semanas. Randomización: Tratamiento grupo activo: atorvastatina 80 mg (n=253) Tratamiento grupo control: pravastatina 40 mg (n=249) Variable primaria de eficacia: cambio porcentual en el volumen de ateroma desde el inicio del tratamiento hasta su finalización realizado por ultrasonografía intravascular. Resultados Variables Resultado Atorvastatina Resultado Pravastatina Valor medio de LDL-colesterol al final del ensayo clínico (18 meses) Colesterol total a los 18 meses 78.9 30.2 mg/dl 151.3 38.9 mg/dl 1.8 mg/l -0.4% mm3 110.4 25.8 mg/dl 187.5 32.2 mg/dl 2.9 mg/l 2.7 mm3 0.2% 1.6% Proteína C reactiva a los 18 meses Cambio en el volumen de ateroma a los 18 meses Cambio en el volumen porcentual de ateroma a los 18 meses Diferencia Riesgo Absoluto (IC 95%) 31.5 mg/dl p<0.001 36.2 mg/dl p <0.001 1.1 mg/l 3.1 mm3 p <0.001 1.4% p NNT (IC 95%) p=0.02 p<0.001 Comentarios: Estudios observacionales han establecido una estrecha relación entre niveles elevados de proteína C reactiva y efectos cardiovasculares. Las estatinas tienen varios efectos farmacológicos: disminuyen los niveles de LDL-colesterol y los niveles de biomarcadores inflamatorios, entre ellos, los de la proteína C. Una terapia intensiva con atorvastatina a 80 mg/día en pacientes con enfermedad coronaria redujo la progresión de la aterosclerosis en comparación con pravastatina. 5 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: ENSAYO 1.- Cannon, 2004 Resultados Reacción adversa Resultado Atorvastatina Resultado Pravastatina Diferencia Riesgo Absoluto (IC 95%) 2.2% p NNH (IC 95%) Aumento de ALAT (> 3 veces 3.3% 1.1% p<0.001 su valor normal) Mialgias/dolor 3.3% 2.7% 0.6% n.s muscular/elevación de niveles de CPK Abandonos por efecto 22.8% 21.4% 1.4% n.s adverso Comentarios: No se produjo ningún caso de rabdomiolisis. En general, ambos tratamientos fueron bien tolerados. La atorvastatina a altas dosis produce más alteraciones hepáticas que la pravastatina a dosis estándar. Esta alteración debería tenerse en cuenta en la práctica clínica habitual, ya que los pacientes del ensayo estaban bien controlados (criterios de exclusión: pacientes con alteraciones hepáticas serias y pacientes en tratamiento con medicamentos que inhiben el citocromo P450 3A4, ruta principal del metabolismo de la atorvastatina). 6 EVALUACIÓN DE COSTES Costes: Para el caso de la atorvastatina los costes inducidos desde el hospital pueden llegar a ser altos, debido a que se trata de un tratamiento crónico (prevención secundaria del síndrome coronario agudo). Por ello, se consideran los precios oficiales en el ámbito ambulatorio. Se comparan seguidamente el coste/día y el coste de 2 años de tratamiento de las pautas: 80 mg de atorvastatina y 40 mg de pravastatina. Costes comparados: Fármaco Atorvastatina Pravastatina Precio unitario (PVP) 1 comp de 80 mg: 2.09 euros 1 comp de 40 mg: 1.64 euros Coste/día 2.09 euros Difer. Coste/día vs pravastatina 0.45 euros 1.64euros Coste a los 2 años 1.525 euros Difer. Coste/2 años vs pravastatina 328 euros 1.197 euros Coste efectividad: NNT Atorvastatina Pravastatina Coste para evitar un evento (muerte por cualquier causa, IAM, angina inestable que requiera hospitalización, intervención coronaria, ictus) NNT= 25 38.125 euros (6.325.000 ptas) 29.900 euros (4.960.000 ptas) Diferencia de Coste por NNT 8.225 euros (1.370.000 ptas) Conclusiones: Los efectos beneficiosos óptimos en el síndrome coronario agudo se consiguen utilizando una pauta intensiva de estatinas (atorvastatina 80 mg) de forma precoz. Los costes inducidos desde el hospital a atención primaria pueden ser algo elevados, pero esto podría compensarse con la posibilidad de reducir las tasas de intervención coronaria y un menor número de ingresos por eventos cardiovasculares. La propuesta del Servicio de Farmacia es la inclusión de atorvastatina en la Guía Farmacoterapéutica, quedando clasificada como categoría D de la guía GINF, es decir, con recomendaciones: tratamiento intensivo (80 mg/día) y precoz en pacientes ingresados por síndrome coronario agudo (angina inestable o IAM sin elevación ST), preferentemente menores de 65 años, sin tratamiento previo con estatinas y con una cifra de LDLcolesterol entre 125 y 240 mg/dl. Bibliografía: 1- Christopher P. Cannon et al. Comparision of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350. 2- Steven E. Nissen et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29-38. 7