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Transcript
Comisión de Farmacia y Terapéutica
Hospitales Universitarios Virgen del Rocío
INFORME SOBRE ATORVASTATINA
Adaptado al “Informe de Evaluación Estructurado del H.U. Virgen
del Rocío 2004”
DATOS DEL PROCESO DE EVALUACION
INFORME
Autores
Mª del Mar Castellano Zurera y Bernardo Santos Ramos
Fecha del actual borrador
SOLICITUD GINF
Autor:
Fecha recepción GINF
Petición a título:
EVALUACION
Fecha de la CFyT
Fecha definitiva
Servicio
 Individual
 Consenso servicio
Compareció el
solicitante
FARMACIA
X Consenso + Jefe
SI
NO
Fecha notificación
Decisión finalmente
adoptada
En caso de restricción,
indicar
INFORMACION DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico:
Grupo terapéutico:
Vía de registro:
Fecha de registro:
Atorvastatina
C10AA Hipolipemiantes: inhibidores de la HMG-CoA reductasa
X EMEA  Reconocimiento mutuo  Nacional
10/01/1997
Nombre comercial:
Presentaciones:
Laboratorio:
Dispensación:
Coste:
Cardyl®, Prevencor® , Zarator®
Comprimidos de 10, 20, 40 y 80 mg
Pfizer (Cardyl® y Zarator®), Almirall Prodesfarma (Prevencor®)
Receta
Comprimidos de 80 mg caja de 28: 58.77 euros
Indicaciones:
Indicación oficialmente aprobada en España: hiperlipidemia, hipercolesterolemia (incluyendo la
hipercolesterolemia familiar heterocigótica y homocigótica), hipertrigliceridemia.
Indicación para la que se solicita en el Hospital: prevención en síndrome coronario agudo
Otras indicaciones en otros países: las mismas y además hipertensión arterial.
Otras áreas terapéuticas ensayadas (sin indicación): degeneración macular asociada a la edad.
Posología en ficha técnica: la dosis inicial habitual es de 10 mg/24h. El ajuste de la dosis se
debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg/24h.
1
Descripción del medicamento
Mecanismo de acción: actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el
enzima HMG-CoA implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del
colesterol. Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del
número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, lo que da lugar a un
incremento de la absorción y del catabolismo de LDL.
Farmacocinética:
Absorción: biodisponibilidad del 12% (importante metabolismo de primer paso). Se absorbe
rápidamente, alcanzando una concentración sérica máximas de 12.7-18.1 ng/ml (dosis oral de
20 mg) al cabo de 1-2 horas. Los efectos terapéuticos se obtienen a las 1-2 semanas de
iniciado el tratamiento y son máximos a las 4 semanas.
Distribución: elevada unión a proteínas plasmáticas (98%) y un Vd= 5.4 l/kg.
Metabolismo: es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 3A4. Posee metabolitos
activos que poseen el 70% de la actividad inhibidora del enzima HMG-CoA).
Excreción: se elimina mayoritariamente con las heces. Su vida media de eliminación es de 14
horas y de 20-30 horas la de sus metabolitos.
Otras: atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4, por lo que se aconseja
vigilancia clínica cuando se administre junto a fármacos que son inhibidores o inductores de
dicho enzima.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre/
presentación
Mec. De acción
Farmacocinética:
Cmax
Unión prot. plasmát.
Metabolismo
Eliminación
Vida media elimin.
Ventajas/
Desventajas
Indicaciones
aprobadas
Atorvastatina
Cardyl, Prevencor, Zarator
Comp 10 ,20,40 y 80 mg
Inhibe al HMG-CoA
Simvastatina
Zocor
Comp 10, 20 y 40 mg
Inhibe al HMG-CoA
Pravastatina
Lipemol
Comp 10, 20 y 40 mg
Inhibe al HMG-CoA
Cmax a las 1-2 h
98%
Citocromo P450 3A4
Por heces
14 horas
Se ha demostrado que es
más eficaz en la prevención /
Se metaboliza por el
citocromo P450 3A4
Hiperlipidemia,
Hipercolesterolemia
(incluyendo la
hipercolesterolemia familiar
hetero y homocigótica)
Cmax a las 1.3-2.4 h
95%
Hepático
Por heces (60%)
3 horas
No es metabolizado por el citocromo
P450 3A4
Cmax a las 1-1.5 h
45-55%
Hepático
Por heces (70%)
2-3 horas
No es metabolizada
por el citocromo P450
3A4
Hiperlipidemia, cardiopatía isquémica,
aterosclerosis, reducir el riesgo de:
muerte por causas coronarias, IAM no
fatal, accidente cerebrovascular,
someterse a procedimientos de
revascularización miocárdica.
Hiperlipemia,
Cardiopatía coronaria
2
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
CONSIDERACIONES SOBRE LAS FUENTES
Estrategia de búsqueda en Med Line: se realizó
Nº ensayos clínicos considerados: 2
Versus Pravastatina: en prevención secundaria del síndrome coronario agudo y en
progresión de la aterosclerosis.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA EFICACIA
Evaluaciones previas
1.- Evaluación por organismos independientes: no se han encontrado
2.- Evaluación por otros hospitales: no se han encontrado
EFICACIA COMPARADA ENTRE LOS DISTINTOS FÁRMACOS
3
ENSAYO 1.- Cannon, 2004
Diseño Estudio de no inferioridad, multicéntrico, randomizado, doble ciego, doble enmascarado,
grupos paralelos.
Nº pacientes: 4.162
Duración: hasta la producción de 925 eventos.
Periodo de seguimiento: 18-36 meses (mediana de 24 meses).
Crietrios de inclusión: mayores de 18 años hospitalizados por un síndrome coronario agudo
en los 10 días precedentes, con una cifra de colesterol  240 mg/dl (en las primeras 24h del
inicio del síndrome coronario agudo o hasta 6 meses anteriores si no se obtuvo muestra en
las primeras 24h) o con una cifra de colesterol  200 mg/dl si el paciente previamente había
estado en tratamiento hipolipemiante.
Criterios de exclusión: supervivencia menor a 2 años, tratamiento previo con estatinas a dosis
de 80 mg/día, tratamiento previo con derivados del ácido fíbrico o niacina que no pueda ser
suspendido antes de la randomización, tratamiento 1 mes antes de la randomización con
inhibidores del citocromo P450 3A4 o que pudieran estarlo durante el estudio, haber sufrido
una intervención percutánea coronaria en los 6 meses anteriores o bypass arterio-coronario
en los 2 meses anteriores, creatinina >2 mg/dl, enfermedad hepatobiliar obstructiva u otra
enfermedad hepática seria, valor de creatinin quinasa > 3 veces del valor normal no
relacionado con IAM.
Medicación concomitante: AAS 75-325 mg/díaclopidogrelwarfarina
Randomización:
Tratamiento grupo activo: atorvastatina 80 mg (n=2.099)
Tratamiento grupo control: pravastatina 40 mg (n=2.063)
Variable primaria de eficacia: se trata de una variable compuesta (muerte por cualquier causa,
IAM, angina inestable que requiera hospitalización, intervención coronaria al menos 30 días
después de la trandomización, ictus).
Análisis de eficacia: por intención de tratar.
Resultados
Variables
Resultado
Atorvastatina
Resultado
Pravastatina
Valor medio de LDL-colesterol
al final del ensayo clínico
Reducción en la variable
principal a los 2 años
Componentes
individuales
de la variable principal:
- Muerte por cualquier causa
- IAM
- Riesgo de angina inestable
- Intervención coronaria
- Ictus
62
(50-79 mg/dl)
22.4%
95
(79-113 mg/dl)
26.3%
22%
6.6%
3.8%
16.3%
1%
3.2%
7.4%
5.1%
18.8%
1%
Diferencia Riesgo
Absoluto
(IC 95%)
33
p
p<0.001
3.9%
P=0.005
1%
0.8%
1.3%
2.5%
0%
n.s
n.s
p=0.02
p=0.04
n.s
NNT
(IC 95%)
25
77
40
Comentarios:
Este ensayo fue diseñado para demostrar la no inferioridad de atorvastatina a dosis intensiva frente a
pravastatina a dosis moderada y se ha demostrado superioridad.
El ensayo fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb (laboratorio que comercializa la pravastatina) y a
pesar de los resultados obtenidos, ha sido publicado.
A los 180 días de tratamiento ya se produce diferencia significativa en la variable principal compuesta,
a favor de la atorvastatina.
Los grupos de pacientes que presentan un mayor beneficio (estadísticamente significativo) son:
- Pacientes con angina inestable o IAM sin elevación de ST
- Pacientes menores de 65 años
- Pacientes con un valor de LDL-colesterol  125 mg/dl
- Pacientes sin tratamiento previo con estatinas
4
ENSAYO 2.- Nissen, 2005
Diseño Ensayo doble ciego, alatorizado, multicéntrico.
Nº pacientes: 502
Periodo de seguimiento: 18 meses.
Criterios de inclusión: pacientes que necesitaran una angiografía coronaria por indicación
clínica y mostrar, al menos, una obstrucción vascular con un estrechamiento del diámetro de
la luz del 20% o más mediante angiografía, cifra de LDL-colesterol entre 125-210 mg/dl
después de un periodo de lavado de fármacos hipolipemiantes de 4 a 10 semanas.
Randomización:
Tratamiento grupo activo: atorvastatina 80 mg (n=253)
Tratamiento grupo control: pravastatina 40 mg (n=249)
Variable primaria de eficacia: cambio porcentual en el volumen de ateroma desde el inicio del
tratamiento hasta su finalización realizado por ultrasonografía intravascular.
Resultados
Variables
Resultado
Atorvastatina
Resultado
Pravastatina
Valor medio de LDL-colesterol al final
del ensayo clínico (18 meses)
Colesterol total a los 18 meses
78.9  30.2
mg/dl
151.3  38.9
mg/dl
1.8 mg/l
-0.4% mm3
110.4  25.8
mg/dl
187.5  32.2
mg/dl
2.9 mg/l
2.7 mm3
0.2%
1.6%
Proteína C reactiva a los 18 meses
Cambio en el volumen de ateroma a
los 18 meses
Cambio en el volumen porcentual de
ateroma a los 18 meses
Diferencia Riesgo
Absoluto
(IC 95%)
31.5 mg/dl
p<0.001
36.2 mg/dl
p <0.001
1.1 mg/l
3.1 mm3
p <0.001
1.4%
p
NNT
(IC 95%)
p=0.02
p<0.001
Comentarios:
Estudios observacionales han establecido una estrecha relación entre niveles elevados de proteína C
reactiva y efectos cardiovasculares.
Las estatinas tienen varios efectos farmacológicos: disminuyen los niveles de LDL-colesterol y los
niveles de biomarcadores inflamatorios, entre ellos, los de la proteína C.
Una terapia intensiva con atorvastatina a 80 mg/día en pacientes con enfermedad coronaria redujo la
progresión de la aterosclerosis en comparación con pravastatina.
5
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD:
ENSAYO 1.- Cannon, 2004
Resultados
Reacción adversa
Resultado
Atorvastatina
Resultado
Pravastatina
Diferencia
Riesgo
Absoluto
(IC 95%)
2.2%
p
NNH
(IC 95%)
Aumento de ALAT (> 3 veces
3.3%
1.1%
p<0.001
su valor normal)
Mialgias/dolor
3.3%
2.7%
0.6%
n.s
muscular/elevación de
niveles de CPK
Abandonos
por
efecto
22.8%
21.4%
1.4%
n.s
adverso
Comentarios:
No se produjo ningún caso de rabdomiolisis.
En general, ambos tratamientos fueron bien tolerados.
La atorvastatina a altas dosis produce más alteraciones hepáticas que la pravastatina a dosis estándar.
Esta alteración debería tenerse en cuenta en la práctica clínica habitual, ya que los pacientes del
ensayo estaban bien controlados (criterios de exclusión: pacientes con alteraciones hepáticas serias y
pacientes en tratamiento con medicamentos que inhiben el citocromo P450 3A4, ruta principal del
metabolismo de la atorvastatina).
6
EVALUACIÓN DE COSTES
Costes:
Para el caso de la atorvastatina los costes inducidos desde el hospital pueden llegar a ser
altos, debido a que se trata de un tratamiento crónico (prevención secundaria del síndrome
coronario agudo). Por ello, se consideran los precios oficiales en el ámbito ambulatorio.
Se comparan seguidamente el coste/día y el coste de 2 años de tratamiento de las pautas: 80
mg de atorvastatina y 40 mg de pravastatina.
Costes comparados:
Fármaco
Atorvastatina
Pravastatina
Precio unitario
(PVP)
1 comp de 80 mg:
2.09 euros
1 comp de 40 mg:
1.64 euros
Coste/día
2.09 euros
Difer. Coste/día
vs pravastatina
0.45 euros
1.64euros
Coste a
los 2 años
1.525
euros
Difer. Coste/2 años
vs pravastatina
328 euros
1.197
euros
Coste efectividad:
NNT
Atorvastatina
Pravastatina
Coste para evitar un evento (muerte por
cualquier causa, IAM, angina inestable que
requiera
hospitalización,
intervención
coronaria, ictus)
NNT= 25
38.125 euros
(6.325.000 ptas)
29.900 euros
(4.960.000 ptas)
Diferencia de Coste
por NNT
8.225 euros
(1.370.000 ptas)
Conclusiones:
Los efectos beneficiosos óptimos en el síndrome coronario agudo se consiguen utilizando una
pauta intensiva de estatinas (atorvastatina 80 mg) de forma precoz.
Los costes inducidos desde el hospital a atención primaria pueden ser algo elevados, pero esto
podría compensarse con la posibilidad de reducir las tasas de intervención coronaria y un
menor número de ingresos por eventos cardiovasculares.
La propuesta del Servicio de Farmacia es la inclusión de atorvastatina en la Guía
Farmacoterapéutica, quedando clasificada como categoría D de la guía GINF, es decir, con
recomendaciones: tratamiento intensivo (80 mg/día) y precoz en pacientes ingresados por
síndrome coronario agudo (angina inestable o IAM sin elevación ST), preferentemente
menores de 65 años, sin tratamiento previo con estatinas y con una cifra de LDLcolesterol entre 125 y 240 mg/dl.
Bibliografía:
1- Christopher P. Cannon et al. Comparision of intensive and moderate lipid lowering with
statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350.
2- Steven E. Nissen et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein and coronary
artery disease. N Engl J Med 2005;352:29-38.
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