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Ministerio de Salud
Secretaría de Políticas,
Regulación e Institutos
A.N.M.A.T.
2010 Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo
Versión 23/09/10 – Provisoria (1)
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GUIA PARA ESTUDIOS CLINICOS EN DIABETES TIPO 2: CRITERIOS DE
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EVALUACION DE PROTOCOLOS
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El siguiente documento fue desarrollado como una guía para establecer criterios para el
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desarrollo de estudios clínicos para pacientes con diabetes tipo 2 que se lleven a cabo en
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la Argentina. La modalidad de la evaluación de los protocolos por parte de la DEM
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continuará siendo la de revisar cada estudio en forma individual, pudiendo solicitarse o
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aceptarse modificaciones a los protocolos, sobre aspectos que no estén contemplados en
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las guías.
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Se plantean dos situaciones hipotéticas a continuación, para delinear los criterios
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recomendables de los estudios de esta naturaleza:
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I-: DROGA EXPERIMENTAL VERSUS PLACEBO (más Dieta y Ejercido)
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-Consideraciones acerca de las condiciones en las que se podrían llevar a cabo
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estudios con placebo:
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Se evaluarán los siguientes puntos:
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- 1) Si el paciente recibió tratamiento farmacológico con hipoglucemiantes previamente:
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a. No (pacientes naive, es decir, pacientes que nunca recibieron tratamiento
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previo): podría ser factible realizar un estudio con placebo
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b. Si (pacientes experimentados, con o sin fallo al tratamiento): no sería
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adecuado este tipo de diseño
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- 2) Duración y Fase del estudio a realizar:
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a. Estudios de Fase II: es factible la realización de este tipo de estudios, ya que el
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objetivo de la fase II es la evaluación de la eficacia y la seguridad de la droga
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(generalmente se requiere de estudios que comparen la droga con placebo) y la
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duración es generalmente de 2-3 meses.
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b. Estudios de Fase III: es objetable la realización de este tipo de estudios,
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porque el objetivo de la fase es evaluar la eficiencia de la droga en estudio
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versus un comparador estándar, junto con la seguridad de la misma.
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Por otra parte, la duración habitual de este tipo de estudios (6-12 meses) haría
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inaceptable el uso de placebo.
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- 3) Hemoglobina glicosilada (HbA1c) basal:
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a. Se aceptará la inclusión de pacientes con HbA1c entre 7.0-9.0%,
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correspondiente a glucemia 200-240 mg/dl en este tipo de estudios.
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b. Se puede considerar aceptable el rango de HbA1c basal entre 7.0-10.0% en
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algunos casos, según el diseño del protocolo, en el que se deberán contemplar, al
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menos, los siguientes puntos: un seguimiento frecuente de los pacientes, la
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posibilidad de ajustes de los hipoglucemiantes (ajustes en las dosis y/o
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medicación de rescate) y criterios de discontinuación estrictos.
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- El fundamento para este punto reside en que una HbA1c de 9.0% correlaciona
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con una glucemia plasmática media de 240 mg/dl y una HbA1c de 10.0%
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correlaciona con una glucemia plasmática media de 275 mg/dl. Por otra parte, se
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recomienda el inicio de insulinoterapia con valores de glucemia entre 250-30.0
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mg/dl. Se considera más seguro el valor de HbA1c de hasta 9.0% para la
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inclusión de los pacientes en un protocolo con placebo, pero dicho valor podría
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aumentarse hasta 10.0% en algunos casos especiales (como se describió
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anteriormente) sin que esto se encuentre en contraposición con las
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recomendaciones que se toman como referencia.
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- 4) Comorbilidades: (incluyendo Factores De Riesgo Cardiovasculares):
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Pueden ingresar únicamente pacientes sin comorbilidades o cuando las mismas se
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encuentren compensadas:
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a. Hipertensión arterial: En el caso en que el protocolo no permita la
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optimización del tratamiento antihipertensivo durante el estudio, este deberá
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estar optimizado previo al ingreso del paciente en el estudio.
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b. Dislipidemia: Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento optimizado
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previo al ingreso en el estudio. En caso contrario, el protocolo deberá permitir la
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optimización de dicho tratamiento.
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c. Daño de órgano blanco: no se admiten en este tipo de estudio pacientes con
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daño de órgano blanco, debiendo descartarse su presencia a través de los
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exámenes adecuados:

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Retinopatía (únicamente se admiten los pacientes con retinopatía
no proliferativa
68

Alteración de la función renal secundaria a Diabetes.
69

Antecedentes
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recientes (6 meses) de eventos o enfermedad
cardiovascular y/o vascular periférica y/o cerebrovascular,

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Pie diabético (úlcera activa o amputación).
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- Se aclara que la diabetes, si bien es un factor de riesgo cardiovascular, no se contempla
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entre los criterios de exclusión de los estudios clínicos, ya que es lo que se pretende
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estudiar.
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- El motivo para la exclusión de pacientes con las condiciones descriptas anteriormente
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es que los pacientes que participen en estudios con placebo tengan minimización de los
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riesgos, a través de un correcto control de los factores de riesgo cardiovasculares, una
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duración breve del estudio y ausencia de daño de órgano blanco (los pacientes que ya
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presentan daño de órgano blanco deben recibir un tratamiento optimizado para la
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diabetes desde que se realiza el diagnóstico). Por otra parte, ya que se trata de estudios
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de fase II, los pacientes seleccionados no deberían tener otras enfermedades
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concomitantes, para evitar factores confusores y poder obtener conclusiones válidas.
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- 5) Medicación concomitante: tiene que permitirse la medicación estándar para el
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control de los factores de riesgo (incluyendo enalapril y aspirina) cuando corresponda.
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6) Diabetes descompensada: deberán excluirse los pacientes con:
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a. síntomas de diabetes descompensada (pérdida de peso >10% en los últimos 3 meses,
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poliuria, polidipsia, etc), por tener indicación de insulinoterapia
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b. glucemias mayores a 250 mg/dl en ayunas, en 2 o 3 días consecutivos, por tener
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indicación de insulinoterapia.
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c. antecedentes de complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis o coma
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hiperosmolar).
94
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- 7) Criterios de discontinuación:
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En los estudios en los que no se permitan ajustes de la medicación:
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a. Hiperglucemia:
98
Evidencia de inadecuado control de glucemia, según inicio de acción de la medicación.
99
Es necesario descartar que se trate de alguna de las complicaciones agudas de la
100
diabetes (cetoacidosis o coma hiperosmolar) cuando corresponda.
101
b. Hipoglucemia:
102

Episodios repetidos de hipoglucemia leve, o
103

Episodio/s de hipoglucemia severa, sin desencadenantes claros y corregibles.
104
Se define hipoglucemia severa al evento que requiere la asistencia de otra persona para
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administrar en forma activa carbohidratos, glucagon u otras medidas de resucitación.
106
Estos episodios pueden estar asociados con un grado de neuroglucopenia suficiente
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como para inducir convulsiones o coma. La medición de la glucemia plasmática puede
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no estar disponible durante el episodio, pero la recuperación neurológica atribuible a la
109
restauración de la glucosa plasmática se considera como evidencia suficiente de que el
110
evento fue inducido por una baja concentración de glucosa plasmática.
111
Estos criterios de discontinuación deben ser considerados en el contexto del diseño
112
del estudio clínico, fundamentalmente si se admiten ajustes de la medicación
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hipoglucemiante.
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II: DROGA EXPERIMENTAL VERSUS COMPARADOR ACTIVO (más Dieta y
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Ejercicio)
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Consideraciones con respecto al Diseño con control activo:
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En las Guías “Standards of Medical Care in Diabetes” del 2007 y su actualización en
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2008 (publicadas en la revista Diabetes Care, volume 30, Supplement 1, January 2007 y
122
volume 31, Supplement 1, January 2008) se recomienda el inicio del tratamiento con
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Metformina cuando se realiza el diagnóstico de diabetes tipo 2 y el agregado de
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medicación hipoglucemiante en forma gradual cuando el paciente no alcanza el control
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adecuado de su glucemia. El nivel óptimo de HbA1c, que es el parámetro estándar para
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la evaluación del tratamiento hipoglucemiante, es lo más cercano al valor normal de
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6.0% posible.
128
Generalmente se considera aceptable un valor menor a 7.0%. Los valores de HbA1c, en
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la práctica habitual, deben realizarse cada 3 meses hasta llegar al nivel óptimo.
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En los estudios en los que se utiliza control activo en todas las ramas, los parámetros
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planteados en esta guía son flexibles, teniendo en cuenta el diseño particular de cada
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estudio y la magnitud de las diferencias entre el tratamiento propuesto para el estudio y
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un tratamiento optimizado para el paciente.
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Consideraciones acerca de las condiciones en las que se podrían llevar a cabo este
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tipo de estudios:
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Se evaluarán los siguientes puntos:
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- 1) Si el paciente recibió tratamiento farmacológico con hipoglucemiantes previamente:
140
a. No (pacientes naive, es decir, pacientes que nunca recibieron tratamiento previo):
141
podría ser factible realizar un estudio de estas características
142
b. Si (pacientes experimentados, con o sin fallo al tratamiento): podría ser factible
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realizar un estudio de estas características
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- 2) Duración y Fase del estudio a realizar:
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a. Estudios de Fase II: es factible la realización de este tipo de estudios
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b. Estudios de Fase III: es factible la realización de este tipo de estudios, porque el
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objetivo de la fase es evaluar la eficiencia de la droga en estudio versus un comparador
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estándar, junto con la seguridad de la misma, con una duración habitual de 6-12 meses o
150
más.
151
152
- 3) Hemoglobina glicosilada (HbA1c) basal:
153
a. Pacientes naive: pueden tener valores de HbA1c más elevados (por ejemplo: 7.0-
154
10.0% o mayores, según el tipo de estudio)
155
b. Pacientes experimentados con falla al tratamiento:
156

Estudios con la misma droga que recibían previamente versus droga en estudio:
157
HbA1c entre 7.0-9.0%. Se puede considerar aceptable el rango de HbA1c basal
158
entre 7.0-10.0% en algunos casos, según el diseño del protocolo, en el que se
159
contemplen, al menos, los siguientes puntos: un seguimiento frecuente de los
160
pacientes, la posibilidad de ajustes de los hipoglucemiantes (ajustes en las dosis
161
y/o medicación de rescate) y criterios de descontinuación estrictos.
162

Estudios con la misma droga que recibían previamente, más otra droga activa o
163
droga en estudio: pueden ingresar pacientes con valores de HbA1c más elevados
164
(por ejemplo: 7.0- 10.0% o mayores)
165
166
- 4) Comorbilidades (incluyendo Factores de Riesgo Cardiovasculares):
167
Se recomienda que los pacientes tengan un adecuado manejo y control de las
168
comorbilidades.
169
170
a. Hipertensión arterial:

En el caso en que el protocolo no permita la optimización del tratamiento
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antihipertensivo durante el estudio, este deberá estar optimizado previo al
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ingreso del paciente en el estudio.
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b. Dislipidemia: Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento optimizado para la
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condición clínica del paciente al momento del ingreso al estudio previo al ingreso en
175
el estudio. En caso contrario, el protocolo deberá permitir la optimización de dicho
176
tratamiento cuando corresponda.
177
c. Daño de órgano blanco: no se admiten en este tipo de estudio pacientes con daño
178
de órgano blanco agudo y/o inestable, debiendo descartarse su presencia a través de
179
los exámenes adecuados
180

181
Retinopatía (se recomienda admitir los pacientes con retinopatía no
proliferativa )
182

Alteración de la función renal secundaria a diabetes
183

Antecedentes recientes, dentro de los 6 meses, o actuales de eventos o
184
185
enfermedad cardiovascular y/o vascular periférica y/o cerebrovascular,

Pie diabético (ulcera o amputación)
186
Se aclara que la diabetes, si bien es un factor de riesgo cardiovascular, no se contempla
187
entre los criterios de exclusión de los estudios clínicos, ya que es lo que se pretende
188
estudiar en éstos.
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- 5) Medicación concomitante: tiene que permitirse la medicación estándar para el
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control de los factores de riesgo (incluyendo enalapril y aspirina) cuando corresponda
192
193
- 6) Diabetes descompensada: deberán excluirse los pacientes con:
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a. Síntomas de diabetes descompensada (pérdida de peso >10% en los últimos 3 meses,
195
poliuria, polidipsia, etc), por tener indicación de insulinoterapia
196
b Glucemias mayores a 250 mg/dl, en 2 ó 3 días consecutivos, por tener indicación de
197
insulinoterapia.
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c. Antecedentes de complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis o coma
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hiperosmolar).
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- Se aclara que estas recomendaciones deben considerarse en el contexto de cada ensayo
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clínico en particular (por ejemplo, no aplicaría para estudios en los que se planifica
202
utilizar insulina).
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- 7) Criterios de discontinuación:
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En los estudios en los que no se permitan ajustes de la medicación:
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a. Hiperglucemia:
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Evidencia de inadecuado control de glucemia, según inicio de acción de la medicación.
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Es necesario descartar que se trate de alguna de las complicaciones agudas de la
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diabetes (cetoacidosis o coma hiperosmolar) cuando corresponda.
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b. Hipoglucemia:
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
Episodios repetidos de hipoglucemia leve, o
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
Episodio/s de hipoglucemia severa, sin desencadenantes claros y corregibles. Se
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define hipoglucemia severa al evento que requiere la asistencia de otra persona
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para administrar en forma activa carbohidratos, glucagon u otras medidas de
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resucitación. Estos episodios pueden estar asociados con un grado de
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neuroglucopenia suficiente como para inducir convulsiones o coma. La
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medición de la glucemia plasmática puede no estar disponible durante el
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episodio, pero la recuperación neurológica atribuible a la restauración de la
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glucosa plasmática se considera como evidencia suficiente de que el evento fue
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inducido por una baja concentración de glucosa plasmática.
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Estos criterios de discontinuación deben ser considerados en el contexto del diseño del
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estudio clínico, fundamentalmente si se admiten ajustes de la medicación
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hipoglucemiante.
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Referencias:
1- Standards of Medical Care in Diabetes (DIABETES CARE, VOLUME 33,
SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010)
2- Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of
diabetes mellitus CPMP/EWP/1080/00 Rev. 1 -Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP)