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Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Diciembre
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Artículos: Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol
2014 Sep;89(9):915-25 PMID: 25124313
Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood 2014 Sep 16 PMID: 25232060
Queridos amigos, este mes el material de lectura va con aguinaldo: dos artículos (CADAE1412A y CADAE1412B)
publicados en el mes de septiembre sobre un mismo tema escritos por sendos autores de primera línea. En la páginas 2
a 5 he adjuntado un resumen esquemático de los dos artículos, con lo extraído del artículo del Dr. Cervantes en cursiva.
En la página 6 están las cuatro preguntas referentes a los dos artículos. Las respuestas correctas serán incorporadas en
las páginas 7 y 8 a partir del lunes 5 de enero. El presente archivo, los artículos a leer y el archivo con las respuestas del
mes de noviembre se pueden bajar desde la sección Subcomisiones/Eritropatías de la página WEB de la SAH, de
acceso restringido, por lo que hay que recordar el nombre de usuario y la clave (o pedirla por Secretaría), o desde las
siguientes direcciones:
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1411.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1412A.pdf
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1412B.pdf
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1412.doc
(respuestas del mes anterior)
(artículo del Dr. Tefferi)
(artículo del Dr. Cervantes)
(preguntas)
Además les recuerdo que los alumnos que hayan aprobado el curso CADAE14 y que aún no hayan retirado sus
certificados que los pueden solicitar a través de la Secretaría de la SAH.
¡Muy felices fiestas para todos!
Neoplasias mieloides (WHO)
- Neoplasias de precursores mieloides - LMA
- SMD secundarios a tratamientos
- sarcoma mieloide
- Neoplasias crónicas
- Neoplasias mieloproliferativas - clásicas - bcr/abl1 + - LMC
- Ph' neg
- PV
- HPE
- MFP
- no clásicas - leucemia neutrofílica crónica (mut CSF32)
- leucemia eosinofílica crónica
- mastocitosis (KIT)
- inclasificables
- Sindromes mielodisplásicos
- Displasia unilinaje
- anemia refractaria - sin sideroblastos en anillo (< 15 %)
- con sideroblastos en anillo (≥ 15 %)
- neutropenia refractaria
- plaquetopenia refractaria
- Displasia multilinaje -citopenia refractaria (con o sin sideroblastos en anillo)
- AREB-1 blastos 2-4 (SP) o 5-9 (MO)
- 2 blastos 5-19 (SP) o 10-19 (MO) o bastones de Auer
- 5q- aislado
- inclasificables
- SMD/NMP - LMC atípica bcr/abl1 - leucemia mielomonocítica crónica
- leucemia mielomonocítica juvenil
- inclasificables
- Neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia- Neoplasias mieloides/linfoides con reemplazos PDGFRA
- Neoplasias mieloides
con reemplazos PDGFRB
- Neoplasias mieloides/linfoides con reemplazos FGFR1
Hb < 10.0 g/dL
N < 1800 x109/L
Plaq < 100 x109/L
Policitemia vera. Criterios diagnósticos 1-2-< o 1-<-< (en la práctica el primero mayor y dos más)
- Mayores 1) - Hb > 18.5 - 16.5 g/dL o
- Hb > 17.0 - 15.0 g/dL con un incremento ≥ 2.0 g/dL no atribuíble a ferroterapia
- Hb/Hto > percentilo 99 del rango de referencia para edad, sexo o altura de residencia o
- VGT > 25 % por encima del valor medio predictivo
2) - Mutación JAK2: V617F o exón 12
- Menores a) - mieloproliferación trilineal en médula ósea
b) - Epo subnormal
c) - desarrollo de colonias eritroides espontáneas
Hiperplaquetosis esencial. Criterios diagnósticos (los 4 criterios)
- plaquetas ≥ 450 x109/L
- proliferación megacariocitos grandes y maduros
- NO criterios WHO para otra neoplasia mieloide (LMC, PV, MFP, SMD, etc.)
- Demostración de marcador clonal (JAK2V617F u otro) o no evidencia de trombocitosis reactiva
Mielofibrosis primaria. Criterios diagnósticos (los 3 mayores y 2 menores) Blood 2007;110;1092-1097
- Mayores 1) Proliferación megacariocítica en MO con MGC pequeños/grandes con relación núcleo citoplasmática aberrante, con núcleos
hipercromáticos e irregularmente plegados y en agrupamiento denso +
- fibrosis (reticulínica y/o colágena) o
- en ausencia de fibrosis reticulínica los cambios MGC deben estar acompañados de celularidad medular aumentada y proliferación
granulocítica y a menudo eritropoyesis disminuída (= mielofibrosis primaria prefibrótica)
2) NO cumplir criterios WHO para ninguna neoplasia mieloide (LMC, PV, SMD, etc.)
- LMC: sospechar si MGC enanos
- PV: si cumple criteros diagnósticos es PV por más mielofibrosis que tenga
- HPE: MGC grandes, maduros vs. con maduración anormal con núcleos hipercromáticos e irregularmente plegados en MFP prefibrótica
- SMD: sospechar si diseritro/granulocitopoyesis
- LMMC: sospechar si monocitos > 1 x109/L
- mielofibrosis aguda (sea panmielosis aguda con mielofibrosis o leucemia megacarioblástica aguda): se presenta con síntomas
constitucionales severos, pancitopenia, esplenomegalia leve o ausente y blastos circulantes
3) Demostración de algún marcador clonal (JAK2V617F u otro) o no evidencia de mielofibrosis reactiva
JAK2V617F, mutaciones en CALR o MPL, trisomía 9 o 13q- se asocian frecuentemente con mielofibrosis
Tefferi 254 pacientes: JAK2 58 %
CALR 25 %
MLP
8%
--9%
- Menores a) esplenomegalia palpable
b) anemia
c) leucoeritroblastosis (típico pero no constante)
d) LDH aumentada
Mielofibrosis post PV o post HPE (los 2 criterios mayores y 2 menores) Leukemia 2008;22;437-438
- Mayores 1) Documentación de diagnóstico previo de PV o de HPE según criterios WHO
2) Mielofibrosis en grado elevado
- grado 2-3 en escala 0-3 (Clasificación europea): red fibrosa difusa, a menudo gruesa sin evidencia de colagenización (tricrómico
negativo) o con áreas de colagenización (tricrómico positivo)
- grado 3-4 en escala 0-4 (Clasificación internacional): aumento difuso y denso de la reticulina con intersecciones intensas
a) ocasionalmente sólo con haces focales de colágeno y/o osteosclerosis focal o
b) con haces gruesos de colágeno, a menudo asociados con osteosclerosis significativa.
- Menores a) - PV: anemia o disminución sostenida del requerimiento de flebotomías en ausencia de terapia citorreductora
- HPE: anemia o disminución ≥ 2 g/dL sobre niveles basales
b) cuadro leucoeritroblástico
c) esplenomegalia en aumento definida por
- esplenomegalia palpable ≥ 5 cm desde reborde costal
- aparición de esplenomegalia previamente no palpable
d) LDH aumentada
e) 1 o más síntomas B - pérdida de peso > 10 % en 6 meses
- sudoración nocturna
- fiebre inexplicable > 37.5 º
Mielofibrosis primaria. Factores de riesgo para sobrevida
Puntaje
Sobrevida media (años)
IPSS DIPSS DIPSS+
Riesgo
IPSS DIPSS DIPSS+ IPSS DIPSS DIPSS+
- Edad > 65 años
1
1
1
bajo
0
0
0
11.3
NoAlc. 15.4
- Síntomas constitucionales
1
1
1
intermedio 1
1
1-2
1
7.9
14.2
6.5
- Hb < 10 g/dL
1
2
1
intermedio 2
2
3-4
2-3
4.0
4.0
2.9
9
- Leucocitos > 25 x10 /L
1
1
1
alto
3-5 5-6
4-7
2.3
1.5
1.3
- Blastos en sangre periférica
1
1
1
IPSS debe usarse al diagnóstico, DIPSS debe usarse en seguimiento.
- Plaquetas < 100 x109/L
1
Todos sirven tanto para mielofibrosis primaria como secundaria a PV o HPE.
- Requerimiento transfusional
1
Identifican bien al paciente de alto riesgo pero no al de bajo riesgo, quizás debido
- Cariotipo desfavorable
1
al uso de terapias citorreductivas al momento de conversión a mielofibrosis.
- complejo, +8, -7, 7q-, i(17q), inv(3), -5, 5q-, 12p-, rearreglo 11q23
Mielofibrosis primaria. Otros factores de riesgo
- cariotipo monosomal
- blastos > 9 %
- leucocitos ≥ 4.0 x109/L
- otros cariotipos desfavorables
- nullizigosidad para haplotipo JAK2 46/1
- carga alélica baja para JAK2 V617F
- IL8 elevada
- IL2R aumentado
- presencia de cadenas livianas libres en sangre
- presencia de mutaciones en IDH, EZH2, SRSF2 o ASXL1
- CALR ASXL1 Pronóstico
+
bueno
intermedio
+
+
intermedio
+
malo
- presencia/ausencia de mutaciones en JAK2, MPL o TET2 no afectan sobrevida, pero triple negativo (JAK2, MPL y CALR) es desfavorable
Mielofibrosis primaria. Factores de riesgo para sobrevida libre de leucemia
- (blastos ≥ 3 %)
- plaquetas < 100 x109/L
- cariotipo desfavorable
- mutaciones IDH, SRSF2, CALR-/ASXL1+
Mielofibrosis primaria. Mutaciones somáticas - JAK2
V617F
65 %
- CALR exón 9 deleciones e inserciones 25 %
- MPL
exón 10 mutaciones
10 %
- ASXL1 exon 1 mutaciones
13 %
Mielofibrosis primaria. Síntomas:- constitucionales, por anemia, por esplenomegalia, prurito acuagénico, dolores óseos, trombosis, hematopoyesis
extramedular (bazo, hígado, etc.), evolución a leucemia aguda
Mielofibrosis primaria. Opciones terapéuticas
- Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (morbilidad severa o muerte en 50 %)
Indicaciones: -riesgo alto
- riesgo intermedio 2 con CALR/ASXL1 -/- o +/+
- CALR/ASXL1 -/+
- Drogas en investigación - pomalidomida
- inhibidores de JAK2 ATP miméticos. Efectos beneficiosos por potente actividad anti citoquinas
Inhiben JAK1 - JAK2 - FLT3
- ruxolitinib
+
+
- fedratinib
+
discontinuado por efectos adversos
- momelotinib +
+
- lestaurtinib
-pacritinib
+
+
- AZD1480, BMS911543, LY2784544, XL019
- inhibidores TOR: - everolimus
Indicaciones: - riesgo alto o intermedio 2
- riesgo intermedio 1 con CALR/ASXL1 NO +/- CALR/ASXL1 -/+ con cualquier grado de riesgo
- Tratamiento de sostén (sintomático)
Indicaciones: - riesgo bajo o intermedio 1 con CALR/ASXL1 NO -/+
- Anemia - talidomida + prednisona
- danazol
- andrógenos (OJO próstata)
- lenalidomida si 5q- o falla de los 3 anteriores
- Esplenomegalia - hidroxiurea iniciando con 500 mg/día
Mielofibrosis primaria. Tratamiento trasplante alogénico
Relacionado No relacionado
- sobrevida libre de enfermedad a 5 años
33 %
27 %
- mortalidad relacionada al tratamiento
35 %
50 %
Resultados con régimen condicionante de intensidad reducida:
- sobrevida libre de enfermedad a 5 años
51 %
- EICH crónico
49 %
- recaída prevista por enfermedad de alto riesgo y antecedente de esplenectomía 29 %
Resultados recientes: - mortalidad a 100 días
13 %
- tasa de recaídas
11 %
- sobrevida total a 7 años
61 %
Por ahora los resultados con/sin el uso de inhibidores de JAK2 pretrasplante son discordantes.
Mielofibrosis primaria. Trasplante
- indicaciones - riesgo alto
- riesgo intermedio 2 y ≤ 60 años: - si < 50 años régimen mieloablativo con busulfan y CFM
- si > 50 años régimen condicionante de intensidad reducida con fludarabina o busulfan
- riesgo intermedio 2 y > 60 años sólo si respuesta no satisfactoria a tratamiento farmacológico
- riesgo intermedio 1 o bajo: no indicación
- en caso de esplenomegalia masiva disminuirla pretrasplante con inhibidores de JAK, no con esplenectomía
- en buenos candidatos para alotrasplante trasplantar antes de que se pierda la respuesta a inhibidores de JAK2
Mielofibrosis primaria. Tratamiento médico con drogas en investigación
- Pomalidomida. Inmunomodulador de segunda generación. 2 mg/día +/- prednisona 0.5-2 mg/día
▲ -  Hb en 24 % pero sólo en JAK2 V617F
- predicho por basofilia inducida por pomalidomida
- a > esplenomegalia < respuesta
-  plaquetas
-  esplenomegalia (efecto limitado)
▼ - neuropatía
- mielosupresión dosis dependiente
- Ruxolitinib. 10-25 mg 2 veces por día. Estudios: - CONFORT1 ruxolitinib vs placebo
- CONFORT2 ruxolitinib vs mejor opción disponible
▲ -  esplenomegalia (≥ 50 % en 44 %)
- mejoría síntomas constitucionales (fatiga, prurito, malestar abdominal, saciedad precoz, sudoración nocturna, tolerancia al ejercicio)
- reducción citoquinas inflamatorias (IL-1RA, IL-6, FNT, MIP-1b)
- transfusión dependenciaindependencia
-  sobrevida leve pero significativo
▼ - plaquetopenia grado 3/4 dosis limitante
- anemia
- diarrea
- alta tasa de abandono
- sindrome de discontinuación de ruxolitinib: - recaída aguda de los síntomas
- esplenomegalia acelerada
- agravación de citopenias
- descompensación hemodinámica (ocasional)
- infecciones oportunistas severas
- Fedratinib. 400-500 mg/día (máxima dosis tolerada: 680 mg/día)
▲ -  esplenomegalia ≥ 50 % en 39-47 % a 6-12 meses
-  trombocitosis y leucocitosis
-  carga alélica JAK2 V617F > 20 % en 39 %
- mejoría síntomas
▼ - efectos adversos 3/4 reversibles: - náuseas, vómitos, diarreas
-  lipasa/amilasa (dosis limitante), TGO, TGP, creatinina
- anemia, plaquetopenia
- encefalopatíasuspensión investigación
- Momelotinib. 150 mg 1-2 veces por día. Dosis máxima tolerada: 300 mg/día
▲ -  esplenomegalia en 48 %
-  anemia en 59 %.  requerimiento transfusional
- mejoría síntomas constitucionales
▼ - cefalea
toxicidad limitante de dosis
- hiperlipasemia toxicidad limitante de dosis
-  plaquetas
-  TGO, TGP
- neuropatía periférica grado I (síntomas sensoriales)
- Pacritinib. 400 mg/día
▲ -  esplenomegalia
- mejoría síntomas
▼ - diarrea
- Everolimus
▲ -  esplenomegalia ≥ 50 % en 20 %
- mejoría síntomas constitucionales en 69 %
- desaparición prurito en 90 %
▼ - estomatitis grado 1-2
Mielofibrosis primaria. Esplenectomía (convencional, no laparoscópica)
- Indicaciones: - esplenomegalia refractaria a hidroxiurea
- hipertensión portal sintomática
- trombocitopenia
- alto requerimiento transfusional
- Beneficios (independencia transfusional y mejoría trombocitopenica severa) + en 75 % con duración promedio de un año
- Complicaciones + en 28 % de pacientes. Mortalidad perioperatoria 9 %
- infecciones
- trombosis venosas abdominales
- sangrado
- hepatomegalia progresiva en 10 %
- trombocitosis en 29 %. Rp/ hidroxiurea profiláctica
- transformación leucémica en 14 %
Mielofibrosis primaria. Radioterapia
- Irradiación esplénica. 100 cGy en 5-10 fracciones
▲ -  transitoria de esplenomegalia
▼ - pancitopenia severa
- Hematopoyesis extramedular (columna vertebral, ganglios, pleura, peritoneo) RT a dosis baja 100-1000 cGy en 5-10 sesiones
- Hipertensión pulmonar asociada a mielofibrosis
- confirmación por centellograma con sufuro coloidal marcado con 99Tc
- tratamiento: radiación pulmonar total (100 cGy) en una sesión
- Dolor extremidades asociado a mielofibrosis
- 100-400 cGy en una sesión en campo comprometido
Mielofibrosis primaria. Shunt portosistémico transyugular con stents especialmente recubiertos
- Indicaciones: - atenuar hipertensión portal
- sangrado recurrente por várices esofágicas
- ascitis refractaria
Mielofibrosis primaria. Embolización arteria esplénica
- experiencia limitada
Mielofibrosis primaria. Tratamiento de la anemia
- ESA si Epo < 125 mU/mL
- rHuEpo 20000 UI/semana
- darbepoetina 150 ug/semana
- duplicar dosis si no hay respuesta en 4 semanas
- suspender si no hay respuesta en 3 meses
- ESA pueden aumentar esplenomegalia
- criterios respuesta: -  Hb en 2 g/dL
-  requerimiento transfusional en 50 %
- menor respuesta si gran esplenomegalia o dependencia transfusional
- Danazol - si no hay prostatismo ni PSA aumentado
- 600 mg/día x 6 meses, luego ir disminuyendo hasta 200 mg/día
- monitorear - hepatograma cada mes
- ecografía cada año
- próstata
- Drogas inmunomoduladoras
- Talidomida - 100-200 mg/día
- 50 mg/día + prednisona 0.5mg/Kg/día por 3 meses, luego disminuir
- Lenalidomida- 5-10 mg/día por 3 semanas cada 4 semanas (+/- prednisona)
- toxicidad hematológica
- droga de elección si 5q- Esplenectomía - alta morbimortalidad: - sangrados
- infecciones
- trombosis especialmente en venas esplácnicas
- metaplasia mieloide compensadora
- insuficiencia hepática
- indicación precisa si anemia hemolítica autoinmune refractaria a corticoides
- Prednisona si no hay mejoría con tratamientos previos ni posibilidad de ruxolitinib ni de trasplante
- 30 mg/día a disminuir a 15-20 mg/día en un par de semanas
Mielofibrosis primaria. Tratamiento de la esplenomegalia
- Hidroxiurea 500 mg/día escalando según respuesta
▲ - opción válida en caso de esplenomegalia moderadamente sintomática con dificultad para acceder a ruxolitinib
▼ - úlceras orales y en miembros inferiores si dosis altas y prolongadas
- en 80 % de los pacientes deja de ser efectiva al año
- Esplenectomía limitada a esplenomegalias grandes, dolorosas y refractarias a hidroxiurea y ruxolitinib
- Radioterapia 0.4 - 1 Gy/día hasta un total promedio de 9.8 Gy
- beneficio transitorio por progenitores circulantes
- 33 % con citopenia severa prolongada
- limitado a pacientes refractarios a ruxolitinib y no candidatos a cirugía
- Ruxolitinib igual respuesta en pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria o con JAK2 positivo o negativo
▲ -  síntomas por disminución de citoquinas proinflamatorias
-  esplenomegalia y hepatomegalia asociada a mielofibrosis
-  carga alélica JAK2
-  leve de fibrosis en 36 %
-  leve de sobrevida en estudios CONFORT
▼ - plaquetopenia (limitante de dosis). Anemia, especialmente en los primeros meses de tratamiento
- sindrome de discontinuación por re-emergencia de citoquinas suprimidas. Prevenir con reducción gradual de dosis + prednisona
- infecciones (urinarias, TBC, etc.) por supresión de linfocitos
- indicaciones aprobadas - EEUU mielofibrosis primaria de riesgo intermedio o alto
- Europa esplenomegalia y/o síntomas constitucionales independientemente del grupo de riesgo (más lógico)
- dosis según plaquetas x109/L
- > 200 20 mg cada 12 hs. Iniciar con 10 mg/día si esplenomegalia no masiva, síntomas no severos, o si insuficiencia renal o hepática
- 100-200 10 mg cada 12 hs
- 50-100 5 mg cada 12 hs escalando a 10 mg cada 12 hs si es posible
- <50
nada
- efectividad -  esplenomegalia (por palpación) > 25 %
- mejoría síntomas
- suspender al cabo de 6 meses si no efectividad
- al cabo de 3 años 60 % de los pacientes están fuera de tratamiento
- asociación de ruxolitinib con otras drogas si:
- leucocitosis o hiperplaquetosis: hidroxiurea
- anemia: ESA, danazol, lenalidomida, pomalidomida
- intención de profundizar efecto: - Ifn pegilado, agentes hipometilantes
- inhibidores de histona deacetilasa, hedgehog, mTOR, PI3K, HSP90, pERK 1/2, CDK 4/6
- Fedratinib Inhibidor de JAK2, discontinuado por encefalopatía de Wernicke en algunos pacientes
- Momelotinib Inhibidor de JAK1-2
▲ -  esplenomegalia en 45%. Mejoría de anemia en 50 %
- mejoría frecuente de síntomas constitucionales
▼ - trombocitopenia grado 3-4 en 25 %
- efectos no hematológicos más característicos: hiperlipasemia, cefalea
- Pacritinib inhibidor de JAK2
▲ -  esplenomegalia en 57 %, escasa mielosupresión
▼ - algunos efectos colaterales gastrointestinales
Mielofibrosis primaria. Tratamiento hipertensión portal - causas - aumento del flujo esplénico
- metaplasia mieloide del hígado
- trombosis vena esplácnica
- tratamiento- medidas generales para hipertensión portal
- esplenectomía
- ruxolitinib
Mielofibrosis primaria. Tratamiento hematopoyesis extramedular no hepatoesplénica sintomática Radioterapia a dosis baja
Mielofibrosis primaria. Tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada a mielofibrosis Radioterapia a dosis baja
Mielofibrosis primaria. Tratamiento de la trombosis (7 % de los pacientes)
- factores predisponentes: > edad, JAK2 positivo, leucocitosis
- tratamiento - mielofibrosis primaria: tratamiento antiagregante sólo si eventos isquémicos previos
- mielofibrosis secundaria a PV o HPE: mantener tratamiento antiagregante previo
Mielofibrosis primaria. Tratamiento de la fase blástica sobrevida media 2 meses
- > 70 años: tratamiento paliativo: soporte transfusional, 6-mercaptopurina, ¿inhibidores JAK2? ¿hipometilantes?
- < 70 años: tratamiento antileucémico. Sobrevida media: 2 años
Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Diciembre
Preguntas
Artículos: Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol
2014 Sep;89(9):915-25 PMID: 25124313
Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood 2014 Sep 16 PMID: 25232060
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) El sistema de estadificación IPSS (International Prognostic Scoring System) de mielofibrosis primaria es más preciso
para pacientes con riesgo bajo que para pacientes con pacientes con riesgo alto.
b) Paciente de 70 años, hijo único, asintomático con diagnóstico de mielofibrosis primaria sin anemia ni requerimiento
transfusional, con recuento de leucocitos de 5 x109/L, sin blastos en sangre periférica, plaquetas normales y
deleción del brazo largo del cromosoma 5. Por ser un paciente con riesgo intermedio-2 carente de familiares
histoidénticos tiene indicación precisa de iniciar tratamiento con ruxolitinib.
c) Los autores de los dos artículos coinciden en que el tratamiento con ruxolitinib incrementa en forma leve pero
significativa la sobrevida de los pacientes con mielofibrosis primaria.
d) Los pacientes con mielofibrosis primaria que van a trasplante de células madre hematopoyéticas tienen mejor
respuesta si no han sido medicados previamente con ruxolitinib.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Mujer de 72 años con esplenomegalia de 4 centímetros por debajo del reborde costal, Hb: 16.7 g/dL, cuadro
leucoeritroblástico, LDH aumentada, presencia de mutación Jak2V617F, mieloproliferación trilineal y fibrosis grado
III en la biopsia ósea según la escala europea. Cumple criterios diagnósticos para mielofibrosis primaria.
b) Paciente de 58 años con mielofibrosis primaria de riesgo alto en tratamiento con ruxolitinib a dosis de 20 mg cada 12
horas desde hace un año que acaba de terminar su penúltimo envase de ruxolitinib de 20 mg (60 comprimidos) y
que por razones socio-económicas no puede adquirir más ese medicamento. Corresponde iniciar tratamiento con
hidroxiurea 500 mg/día en cuanto se le termine el último comprimido de ruxolitinib del único envase que le queda
dentro de 30 días.
c) Paciente de 48 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria de riesgo alto con esplenomegalia masiva y hermano
histoidéntico. No corresponde indicar esplenectomía previa al trasplante.
d) Paciente de 55 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria con presencia de la mutación Jak2V617F y
hepatoesplenomegalia leve/moderada por hematopoyesis extramedular. Corresponde indicar tratamiento radiante a
bajas dosis sobre bazo e hígado.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Mujer de 70 años con recuento de plaquetas de 1300 x109/L, Hb: 11.5 g/dL, esplenomegalia palpable 2 centímetros
por debajo del reborde costal, ausencia de cuadro leucoeritroblástico, LDH normal. El diagnóstico diferencial entre
hiperplaquetosis esencial y mielofibrosis primaria debe dilucidarse a través de la ausencia/presencia de fibrosis
reticulínica y/o colágena en la biopsia de médula ósea respectivamente.
b) El ruxolitinib está contraindicado en pacientes con mielofibrosis primaria si el recuento plaquetario es menor de 150
x109/L.
c) Varón de 55 años con Hb: 19.1 g/dL, biopsia ósea con mieloproliferación trilineal y presencia de la mutación
Jak2V617F. Mujer de 65 años con Hb: 15.8 g/dL con valores previos habituales entre 12.5 y 13.5 g/dL sin
antecedentes de ferropenia ni de ferroterapia, biopsia ósea con mieloproliferación trilineal, ausencia de la mutación
Jak2V617F y valor subnormal de eritropoyetina sérica. Ambos pacientes cumplen criterios diagnósticos para
policitemia vera.
d) Paciente de 70 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria con Hb: 10.5 g/dL, leucocitos: 36 x109/L sin blastos en
sangre periférica, plaquetas: 140 x109/L, y cariotipo normal, en tratamiento desde hace un año con ruxolitinib a dosis
de 20 mg cada 12 horas. Dada la leucocitosis persistente el Dr. Cervantes sugiere aumentar la dosis de ruxolitinib.
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Varón de 70 años con esplenomegalia palpable a 6 cm por debajo del reborde costal, anemia con cuadro
leucoeritroblástico, LDH: 850 UI/L, biopsia ósea con eritropoyesis disminuída, series mieloide y megacariocítica
normales con fibrosis reticulínica y colágena, presencia de la mutación Jak2V617F, sin evidencia de neoplasia
mieloide. Cumple criterios diagnósticos para mielofibrosis primaria.
b) El efecto del ruxolitinib es relativamente lento, pero si en 3 meses el paciente no muestra evidencias de efectividad
no tiene sentido proseguir el tratamiento por más tiempo.
c) Paciente de 48 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria de riesgo alto, con hermano histoidéntico y con
respuesta óptima al ruxolitinib. Corresponde suspender gradualmente el ruxolitinib e indicar el trasplante a la
primera evidencia de recaída.
d) Paciente asintomático de 55 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria, Hb: 9.0 g/dL sin requerimiento
transfusional, leucocitos: 4 x109/L, plaquetas: 150 x109/L, no blastos en sangre periférica y con cariotipo normal.
Según cualquier esquema de estadificación que se use (IPSS, DIPSS o DIPSS+) el paciente califica como de riesgo
intermedio-1.
Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Diciembre
Respuestas
Artículos: Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol
2014 Sep;89(9):915-25 PMID: 25124313
Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood 2014 Sep 16 PMID: 25232060
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) El sistema de estadificación IPSS (International Prognostic Scoring System) de mielofibrosis primaria es más preciso
para pacientes con riesgo bajo que para pacientes con pacientes con riesgo alto. Incorrecto Al revés, estudios
recientes muestran que el IPSS es útil para identificar a los pacientes de riesgo alto, pero que no es muy preciso
para discriminar entre las otras categorías de riesgo, posiblemente debido a la falta de significado pronóstico de
algunas de sus variables (en particular el recuento leucocitario) que puede atribuirse al tratamiento citorreductor que
muchos pacientes con policitemia vera o con hiperplaquetosis esencial pueden estar recibiendo al momento de la
conversión mielofibrótica (17.8). Además hay que recordar que el IPSS es válido para la estadificación inicial de los
pacientes con mielofibrosis primaria, pero debe usarse el DIPSS para estadificar la evolución de los pacientes (17.6)
b) Paciente de 70 años, hijo único, asintomático con diagnóstico de mielofibrosis primaria sin anemia ni requerimiento
transfusional, con recuento de leucocitos de 5 x109/L, sin blastos en sangre periférica, plaquetas normales y
deleción del brazo largo del cromosoma 5. Por ser un paciente con riesgo intermedio-2 carente de familiares
histoidénticos tiene indicación precisa de iniciar tratamiento con ruxolitinib. Incorrecto Por edad y por cariotipo
desfavorable el paciente es de riesgo intermedio 2 (DIPPS+). Pero en pacientes con la alteración 5q- en el cariotipo
el Dr. Tefferi recomienda el uso de lenalidomida (921-1.7).
c) Los autores de los dos artículos coinciden en que el tratamiento con ruxolitinib incrementa en forma leve pero
significativa la sobrevida de los pacientes con mielofibrosis primaria. Correcto El seguimiento extendido de los
estudios CONFORT-I y II ha mostrado un ligero incremento de la sobrevida en los pacientes asignados a ruxolitinib
(922-2.2) (14.2).
d) Los pacientes con mielofibrosis primaria que van a trasplante de células madre hematopoyéticas tienen mejor
respuesta si no han sido medicados previamente con ruxolitinib. Incorrecto Distintos investigadores han informado
resultados discordantes, tanto favorables como desfavorables, con el uso de inhibidores de Jak2 antes del
trasplante de células madre hematopoyéticas (921-2.6).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Mujer de 72 años con esplenomegalia de 4 centímetros por debajo del reborde costal, Hb: 16.7 g/dL, cuadro
leucoeritroblástico, LDH aumentada, presencia de mutación Jak2V617F, mieloproliferación trilineal y fibrosis grado
III en la biopsia ósea según la escala europea. Cumple criterios diagnósticos para mielofibrosis primaria. Incorrecto
La paciente cumple criterios para mielofibrosis post policitemia vera: los dos criterios mayores (cumple criterios
diagnósticos para policitemia vera y presenta mielofibrosis en grado avanzado) y dos de los criterios menores
(cuadro leucoeritroblástico y LDH aumentada) (Tabla IV). Los pacientes que cumplen criterios para policitemia vera
deben ser rotulados como "policitemia vera (en estadío fibrótico)" por más mielofibrosis que tengan (917-2.3).
b) Paciente de 58 años con mielofibrosis primaria de riesgo alto en tratamiento con ruxolitinib a dosis de 20 mg cada 12
horas desde hace un año que acaba de terminar su penúltimo envase de ruxolitinib de 20 mg (60 comprimidos) y
que por razones socio-económicas no puede adquirir más ese medicamento. Corresponde iniciar tratamiento con
hidroxiurea 500 mg/día en cuanto se le termine el último comprimido de ruxolitinib del único envase que le queda
dentro de 30 días. Incorrecto Uno de los efectos adversos más importantes del ruxolitinib es el sindrome de
discontinuación con recaída aguda de los síntomas por re-emergencia de las citoquinas suprimidas, aumento rápido
del tamaño del bazo, agravación de las citopenias y ocasionalmente descompensación hemodinámica. La aparición
de este sindrome debe prevenirse con la reducción gradual de la dosis de ruxolitinib (en el caso de este paciente
aprovechando los 60 comprimidos del envase que está por iniciar) con el agregado de prednisona (922-1.5) (13-3).
c) Paciente de 48 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria de riesgo alto con esplenomegalia masiva y hermano
histoidéntico. No corresponde indicar esplenectomía previa al trasplante. Correcto El Dr. Cervantes comenta que no
usa la esplenectomía pretrasplante en los pacientes con mielofibrosis primaria y esplenomegalia masiva sino que
indica inhibidores de Jak2 para disminuir la carga tumoral y mejorar el estado del paciente (19.2).
d) Paciente de 55 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria con presencia de la mutación Jak2V617F y
hepatoesplenomegalia leve/moderada por hematopoyesis extramedular. Corresponde indicar tratamiento radiante a
bajas dosis sobre bazo e hígado. Incorrecto La radioterapia a dosis baja está indicada en caso de hematopoyesis
extramedular no hepatoesplénica (19.7) a dosis de 0.1-1 Gy en 5-10 fracciones (923-2.2) y en caso de mielofibrosis
asociada a hipertensión pulmonar (irradiación pulmonar total con 0.1 Gy) (923-2.3) (19.7). También está indicada la
radioterapia esplénica en caso de esplenomegalias grandes, dolorosas y refractarias a hidroxiurea y a ruxolitinib a
dosis de 0.1 Gy en 5-10 fracciones (Tefferi, 923-2.2) o de 0.4-1 Gy por día (Cervantes, 12.1), que no es el caso de
este paciente.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Mujer de 70 años con recuento de plaquetas de 1300 x109/L, Hb: 11.5 g/dL, esplenomegalia palpable 2 centímetros
por debajo del reborde costal, ausencia de cuadro leucoeritroblástico, LDH normal. El diagnóstico diferencial entre
hiperplaquetosis esencial y mielofibrosis primaria debe dilucidarse a través de la ausencia/presencia de fibrosis
reticulínica y/o colágena en la biopsia de médula ósea respectivamente. Incorrecto El diagnóstico diferencial entre
hiperplaquetosis esencial y mielofibrosis primaria tiene relevancia pronóstica. La fibrosis reticulínica puede estar
ausente en una mielofibrosis primaria prefibrótica, por lo que el diagnóstico diferencial pasa básicamente por la
morfología de los megacariocitos en la biopsia ósea, grandes y maduros en la hiperplaquetosis esencial, con
maduración anormal y núcleos hipercromáticos e irregularmente plegados en la mielofibrosis primaria prefibrótica
(917-1.9) (917-2.3).
b) El ruxolitinib está contraindicado en pacientes con mielofibrosis primaria si el recuento plaquetario es menor de 150
x109/L. Incorrecto La plaquetopenia es factor dosis limitante para la administración de ruxolitinib. En el módulo 4 de
CADAE12 se presentaron dos artículos sobre policitemia vera publicados en Blood y en Leukemia en mayo de ese
año por el Dr. Passamonti. La aseveración 2d era incorrecta porque el artículo señalaba que el ruxolitinib estaba
contraindicado con recuentos de plaquetas menores de 100 x109/L (dosis de 20 mg cada 12 hs. si las plaquetas
estaban por encima de 200 x109/L, o de 15 mg cada 12 hs. si las plaquetas estaban entre 100 y 200 x109/L). Ahora
el Dr. Cervantes recomienda la misma dosis de 20 mg cada 12 horas si las plaquetas están por encima de 200
x109/L, iniciando con la mitad de la dosis si la indicación no es urgente porque el paciente no presenta ni
esplenomegalia masiva ni síntomas severos. Esta misma dosis de 10 mg cada 12 hs. la indica si hay insuficiencia
renal o hepática o si el recuento de plaquetas está entre 100 y 200 x109/L. Si el recuento de plaquetas está entre 50
y 100 x109/L un estudio reciente mostró la posibilidad de usar una dosis de ruxolitinib de 5 mg cada 12 horas,
escalando al doble según evolución. El ruxolitinib está contraindicado con recuentos de plaquetas menores de 50
x109/L (14.5).
c) Varón de 55 años con Hb: 19.1 g/dL, biopsia ósea con mieloproliferación trilineal y presencia de la mutación
Jak2V617F. Mujer de 65 años con Hb: 15.8 g/dL con valores previos habituales entre 12.5 y 13.5 g/dL sin
antecedentes de ferropenia ni de ferroterapia, biopsia ósea con mieloproliferación trilineal, ausencia de la mutación
Jak2V617F y valor subnormal de eritropoyetina sérica. Ambos pacientes cumplen criterios diagnósticos para
policitemia vera. Correcto El varón cumple con los 2 criterios mayores (Hb > 18.5 g/dL y presencia de la mutación
Jak2V617F) y uno menor (mieloproliferación trilineal en médula ósea), mientras que la mujer cumple con un criterio
mayor (Hb > 15.0 g/dL con un incremento ≥ 2.0 g/dL con respecto a valores basales no atribuíble a ferroterapia) y
dos criterios menores (mieloproliferación trilineal en médula ósea y valor subnormal de eritropoyetina sérica) (Tabla
III). En la práctica se puede considerar como único criterio mayor imprescindible para el diagnóstico de policitemia
vera a la poliglobulia, siendo necesaria la presencia concomitante de dos de los siguientes cuatro "criterios
menores" para la confirmación diagnóstica: alguna mutación en JAK2 (V617F o en exón 12), mieloproliferación
trilineal en médula ósea, eritropoyetina sérica subnormal y desarrollo de colonias eritroides espontáneas
d) Paciente de 70 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria con Hb: 10.5 g/dL, leucocitos: 36 x109/L sin blastos en
sangre periférica, plaquetas: 140 x109/L, y cariotipo normal, en tratamiento desde hace un año con ruxolitinib a dosis
de 20 mg cada 12 horas. Dada la leucocitosis persistente el Dr. Cervantes sugiere aumentar la dosis de ruxolitinib.
Incorrecto Con cierta frecuencia el ruxolitinib no es capaz de controlar la leucocitosis y/o la trombocitosis. En estos
casos el Dr. Cervantes propone agregar hidroxiurea al tratamiento con ruxolitinib (15.2).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Varón de 70 años con esplenomegalia palpable a 6 cm por debajo del reborde costal, anemia con cuadro
leucoeritroblástico, LDH: 850 UI/L, biopsia ósea con eritropoyesis disminuída, series mieloide y megacariocítica
normales con fibrosis reticulínica y colágena, presencia de la mutación Jak2V617F, sin evidencia de neoplasia
mieloide. Cumple criterios diagnósticos para mielofibrosis primaria. Incorrecto El paciente cumple con todos los
criterios mayores y menores para el diagnóstico de mielofibrosis primaria, excepto el primer criterio mayor:
proliferación megacariocítica en médula ósea con megacarocitos pequeños/grandes con relación núcleo
citoplasmática aberrante, con núcleos hipercromáticos e irregularmente plegados y en agrupamiento denso, más
fibrosis (reticulínica y/o colágena) o, en ausencia de fibrosis reticulínica (mielofibrosis primaria prefibrótica), los
cambios megacariocíticos deben estar acompañados de celularidad medular aumentada y proliferación
granulocítica y a menudo eritropoyesis disminuída (Tabla III).
b) El efecto del ruxolitinib es relativamente lento, pero si en 3 meses el paciente no muestra evidencias de efectividad
no tiene sentido proseguir el tratamiento por más tiempo. Incorrecto El Dr. Cervantes suspende definitivamente el
tratamiento con ruxolitinib si al cabo de seis meses, no de tres, no hay mejoría clínica significativa (14.8).
c) Paciente de 48 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria de riesgo alto, con hermano histoidéntico y con
respuesta óptima al ruxolitinib. Corresponde suspender gradualmente el ruxolitinib e indicar el trasplante a la
primera evidencia de recaída. Incorrecto En pacientes que han respondido bien al ruxolitinib y que son buenos
candidatos para el alotrasplante el Dr. Cervantes recomienda trasplantar antes de que se pierda la respuesta a los
inhibidores de JAK2 y así poder llevarlos a trasplante en mejores condiciones clínicas (19.2).
d) Paciente asintomático de 55 años con diagnóstico de mielofibrosis primaria, Hb: 9.0 g/dL sin requerimiento
transfusional, leucocitos: 4 x109/L, plaquetas: 150 x109/L, no blastos en sangre periférica y con cariotipo normal.
Según cualquier esquema de estadificación que se use (IPSS, DIPSS o DIPSS+) el paciente califica como de riesgo
intermedio-1. Correcto Este paciente presenta la anemia como único factor de riesgo, cuyo puntaje en los sistemas
IPSS, DIPSS y DIPSS+ es 1, 2 y 1 respectivamente, por lo que en cualquier caso califica para una mielofibrosis
primaria de riesgo intermedio-1 (1, 1-2 y 1 factores de riesgo respectivamente) (917-2.6, .7 y .8).