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Therapy for MPNs: When, Which Agent, and How?
56th Annual American Society of Hematology Meeting
Ruben A. Mesa, MD
Deputy Director, Mayo Clinic Cancer Center
Professor and Chair, Division of Hematology and Medical Oncology
Dra Aixa Muller
Prof UCV Director Banco de Sangre Clìnica Avila
Ex Director IOH
Miembro correspondiente Academia Nacional de Medicina
SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA
EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA
DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES
Acciones…………………………… NO APLICA
Sueldo / Honorarios profesionales NO APLICA
Consultorías o asesorías……….. NO APLICA
Fondos para investigación…….. NO APLICA
Becas ……………………………………..NO APLICA
Testimonios ……………………………NO APLICA
Comité de Ética ………………………NO APLICA
Invitación a eventos nacionales/internacionales ………………………NO APLICA
Las Neoplasias Mieloproliferativas
BCR‐ABL negativas
• Policitemia Vera
• Trombocitemia esencial
• Mielofibrosis primaria y secundaria ( post • PV‐TE )
Características de la Trombocitemia
Esencial y Policitemia Vera • TE aumento del contaje plaquetario
• PV aumento del contaje de eritrocitos
Aumento del riesgo trombótico, síntomas microvasculares y tasas de sobrevida que pueden acercarse a lo normal Mielofibrosis
• Es la neoplasia mieloproliferativa mas problemática con: Síntomas debilitantes que incluyen síntomas constitucionales, esplenomegalia, citopenias, hematopoyesis extramedular, riesgo de transformación leucémica, disminución de la sobrevida Patogénesis Molecular
En el año 2005 se encontró la mutación JAK2V617F estaba presente 95% Policitemia
Vera
55% Trombocitemia
Esencial
65% Mielofibrosis
Primaria Variedad de mutaciones que juegan papel
Patogénesis Molecular de las Neoplasias Mieloproliferativas
JAK2 JAK2 exon
MPL IXFI TP53
MPL IXFI TP53
TET2 ASXLI IDHI/2
TET2 ASXLI IDHI/2
EZH2 EZH2 •
Patogénesis Molecular Mutación del
CALR ( Calreticulina) 2013
Prevalente en pacientes con Trombocitemia
Esencial y Policitemia Vera con JAK2 o MPL no mutado.
Esta asociada con disminución de la incidencia de trombosis y transformación leucémica
Hay datos que sugieren que pacientes con Policitemia Vera y CALR mutado pueden responder positivamente al INF alfa
Patogénesis Molecular en Mielofibrosis.
Mutación del
CALR ( Calreticulina) 2013
.
En un estudio de 274 pacientes con Mielofibrosis, los pacientes con CALR mutado tenían una sobrevida de 20 años vs 8 años para los no mutados Patogénesis Molecular en NMP
En general pacientes negativos para la triple mutación JAK2V617F, CALR, MPL demuestran sobrevida inferior comparados a los que tienen la mutación El papel del estatus molecular para elegir terapia en las NMP esta surgiendo y requiere mas validaciones antes de aplicarlo Síntomas de pacientes con Neoplasias Mieloproliferativas
reportados por MPN‐SAI y MPN 10
Disminución de calidad de vida y esperanza de vida
Evaluación pronóstica en Neoplasias Mieloproliferativas
COMPLICACIONES que conducen a aumento morbimortalidad
Eventos hemorrágicos contribuyen a muerte prematura
Neoplasias Mieloproliferativas
Policitemia Vera y Trombocitemia Esencial están en riesgo de transformación a Mielofibrosis‐ SMD‐
LMA
Una vez ocurrida la transformación a LMA la sobrevida es solo 2.6‐5 meses
Transformaciòn a LMA ocurre mas frecuente en Mielofibrosis
seguida por PV y luego
TE
En Mielofibrosis
la progresión
está basada en crecimiento del bazo o transformación
a LMA
Evaluando la enfermedad Neoplasia
Mieloproliferativas
Salud de base
EDAD/ Medicinas
Comorbilidades
Síntomas NMP •MF>PV>TE
•Multifactorial
•Algunos TE/PV > MF
•Tx Citoreductivo frecuencia no efectiva
Citopenias
•MF> ET/PV
•Anemia
• MF 75%
©2011 MFMER | 3133089‐14
El Algoritmo del Riesgo en Neoplasias Mieloproliferativas
Una herramienta ha sido desarrollada para cada uno de los subtipos de Neoplasias Mieloproliferativas
El Algoritmo del Riesgo en Neoplasias Mieloproliferativas
El Algoritmo del Riesgo en Neoplasias Mieloproliferativas
Algoritmos puntaje de riesgo en Neoplasias Mieloproliferativas
Guías actuales para la terapia en Neoplasias Mieloproliferativas
European Leukemia Network en 2011 reconoció que la esperanza de vida en Trombocitemia Esencial y Policitemia Vera
puede no estar disminuída por lo cual el objetivo de la terapia debe ser prevención de eventos trombóticos y sangrado y minimizar riesgo de progresión a MF y LMA
Guías actuales para la terapia en Neoplasias Mieloproliferativas
En contraste el objetivo del tratamiento de la Mielofibrosis es evaluar la severidad de la enfermedad ( síntomas, citopenias, esplenomegalia) y el impacto de la enfermedad en la sobrevida
Terapia para Neoplasias Mieloproliferativas
Cuando, Cual agente y Como?
Pregunta 1: Cuando los pacientes con NMP necesitan terapia o cambio de terapia?
Pregunta 2 : Cual agente?
Aprobado? Experimental? En combinación?
Pregunta 3 : Como optimizar el uso de todas
opciones de tratamiento
Terapias para Neoplasias Mieloproliferativas Aspirina, Flebotomía ASPIRINA en Policitemia
Vera
 el riesgo de trombosis sin 
sangrado y es el tto para todos los pacientes El papel de la aspirina en TE de bajo riesgo es menos claro
Flebotomía en PV 
muertes
cardiovasculares o trombosis ( estudio CYTO−PV)
Terapia citoreductora
en PV y TE de alto riesgo reduce la ocurrencia de trombos y hemorragia
Terapias para Neoplasias Mieloproliferativas
La primera línea de terapia en Policitemia Vera y Trombocitemia
Esencial es Hidroxiurea y la 2ª línea en Trombocitemia Esencial es Anagrelide
Terapias para NMP Interferon,Pipobroman, busulfan
IFN −2 alfa en Policitemia
Vera es una alternativa a HU induce RC del 76% y TE de 71% y  Alelo JAK
Trombocitosis Esencial resistente a HU o Anagrelide usar IFN Trombocitosis
Esencial en adultos mayores resistentes a HU o Anagrelide
usar pipobroman o busulfan
Manejo del paciente con PV‐TE
• Todos los pacientes con Policitemia Vera
– Mantener Hto <45% los hombres, 42% las mujeres
– Bajas dosis de ASA <1500 x 10(9)/L – Control agresivo de factores de riesgo Cardiovasculares
Terapia Citoreductora
– Riesgo alto o Intolerancia a la flebotomía, aumento del bazo, síntomas severos . Plaquetas >1500 x 10(9)/L, o aumento
progresivo de leucocitos
– Medicaciones
• Hidroxyurea or Interferon alfa 3 millones unid tres veces semanal como
Primera Línea (o segunda)
• Busulfan, pipobroman, P‐32 como segunda línea
Barbui T, et. al. LeukemiaNET Consensus Guidelines. JCO 2011;29:761-770
Terapias para Mielofibrosis
ANEMIA Sintomática Terapia citoreductora
Corticoesteroides, andrógenos, talidomida, lenalidomida, EPO, esplenectomía
HU, cladribine, melfalan, busulfan
beneficios modestos para esplenomegalia
Esplenectomía
Radioterapia o esplenectomía para casos seleccionados Dada la mortalidad 5−10% y la morbilidad 47% es reservada para esplenomegalias gigantes o fracaso de drogas Alo transplante de células madres en NMP Carencia de candidato para un alotransplate
óptimo
Es la única opción curativa en Mielofibrosis cuya esperanza de vida es < 5 años ( score DIPSS intermedio 2 y alto riesgo ) y en pacientes con anormalidades citogenéticas Alo transplante de células madres en Mielofibrosis
Sobrevida 50% para los pacientes que recibieron el acondicionamiento intenso Candidatos a transplante considerar
fracaso del injerto
enf. injerto contra huesped, toxicidades del régimen, requerimientos transfusionales, edad, disponibilidad donante HLA
Alo transplante de células madres en NMP Colocar el paciente
Postergar
Urgente
Nunca
Las nuevas terapias de inhibición de JAK 2 afectan la decisión para realizar un alotransplante
pero primero afectan a aquellos que han sido ya seleccionados Drogas disponibles comercialmente para NMP Primarias
2014
TE
PV
MF
Hydroxyurea
Interferon/
Peg ‐INF
Anagrelide
Ruxolitinib
XXX
XX
XX
X
XX
X
Anagrelide – Largo tiempo
Birgegard et. al.
Ruxolitinid fue aprobada en USA para
•Abstract 1846
Mielofibrosis en el 2014
•Saturday 17:30
XX
X
“En pacientes que tienen una
respuesta inadecuada o intolerante a GALE‐401 (Anagrelide)
la hydroxyurea”
X
Laliberte et. al.
•Abstract 3178
X
EXPERIMENTAL – – FASE III DATA
X
XXX
XXX
Receptor se asocia a tirocina
Quinasa de la flia janus kinasa
Transmisión se señales
A traves de receptores de
citoquinas
La actividad de Jak lleva a fosforilizaciòn
l
dee proteìnas que activan la transcripciòn
Van al nùcleo y activan transcripciòn
gènica
Ruxolitinib vs la mejor terapia disponible en Mielofibrosis
Estudio COMFORT II durante 3,5 años
1.Reducción del 42% del riesgo de muerte
2.Probabilidad de Sobrevida 71% vs
54% 3.Ganancia de peso en el 96% de los pacientes
Ruxolitinib en Policitemia Vera y Trombocitemia Esencial • Tiene mas actividad en Policitemia Vera que en Trombocitosis Esencial • 34 pts con PV refractarios o intolerantes a HU recibieron ruxolitinib x 152 semanas • A las 24 semanas Hto <45% en el 97% de los pacientes y el bazo no se palpó en el 44% de ellos y hubo mejoría de síntomas
Verstovsek S Passamonti F y col. Cancer 2014: 120: 513
Ruxolitinib inhibidor de JAK2 (agente único) en Policitemia Vera
Fase de tratamiento
•Esplenomegalia
Pre‐randomización
(Día ­28 a Día
­1)
Hto 40%‐45%
Randomizado (1:1)
•Resistencia o
intolerancia a
HU
•Requerimientos
de flebotomías
extendido
Ruxolitinib
10 mg BID
Semana
208
n = 110
Cambio a
ruxolitinib
Semana
208
La mejor terapia
disponible
n = 112
Semana 32
(Análisis primario)
Semana 80
Terapia Ruxolitinib comparada a la mejor alternativa(post HU) in PV
1.Control superior del hematocrito
2.Reducción superior en esplenomegalia 71,8% vs 33%
3.Reducción superior en síntomas relacionados a la PV 4.Tendencia a menos eventos trombóticos
Vannucchi et. al. NEJM In Press
©2011 MFMER | 3133089‐34
Uso del transplante de células madres
en Mielofibrosis
• Alo Transplante es casi exclusivamente para Mielofibrosis
• Análisis de riesgos /beneficios
Terapia Pre Transplante ?
•Inhibidores de JAK ?
•Citoreducción?
•Quelación del hierro?
Terapia Post Transplante
•Inhibidores de JAK?
•Interferon?
•otros?
©2011 MFMER | 3133089‐35
Sobrevida global en Mielofibrosis
ASH 2013
1.0
Probabilidad
0.8
Ruxolitinib
0.6
Placebo  Ruxolitinib
0.4
Placebo0.2
0
0
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176
Semanas
36
LANDSCAPE MPN Ensayos Clìnicos 2014
TE/PV
INF PEG vs HU
MPD-RC 112
NCT01258856
INF PEG (2nd Line)
NCT01259817
P1101 vs HU (PV)
AOP
NCT01949805
Ruxolitinib (PV)
Response 1,2
Relief Trials
Momelotinib
NCT01998828
Givinostat
(HDAC)
NCT0190432
MF agente ùnico
Combinaciones en MF
Ruxolitinid Mas ‐
Pacritinib v BAT
(PERSIST1-PH III)
NCT01773187
Lenalidomida
Pacritinib v. BAT
(PERSIST2- PH III)
NCT02055781
Pomalidomida
NCT013575140
Momelotinib v. Rux
(PH III)
NCT01969838
NCT01644110
Momelotinib vs.
BAT (PH III)
NCT012101268
NCT01732445
NS-018 (PH II)
NCT01423851
LY2784544 (PH II)
NCT001594723
PF04449913 (Smo)
NCT02226172
Danazol
Azacitidina
NCT01787487
PRM-151
NCT01981850
Panobinostat
NCT01693601
NCT01433445
BKM 120 (Pi3K)
NCT01730248
LDE 225 (HH)
NCT01787552
Decitibina
NCT02076191
©2011 MFMER | 3133089‐37
Algoritmo de Terapia propuesto en TE/PV en 2014
Diagnóstico of PV o TE
Evaluar Sìntomas
por MPN 10
Q1:TSS <8
Q2:TSS 8‐17 Q3:TSS 18‐31
Q4:TSS ≥32
Inhibidor de JAK 2 (Indicaciones Experimentale
•Ruxolitinib (Jakifi/ Jakivi) Evaluar Score de riesgo de NMP &
Evaluar Sìntomas de NMP (MPN 10)
Control of Hto (<45%) en PV (? En TE con Sx microvasculares)
Dosis bajas de aspirina para prevenir eventos vasculares
NO
Decida la necesidad terapia de citoreducción basado en Riesgo y Síntomas
SI
Bajo riesgo Monitorear
para sìntomas , eventos
vasculares , progresión
Empeoramiento de síntomas
Eventos Vasculares, progresión
Flebotomía intolerancia
Primera Línea Citoreducción, HU
Segunda línea Anagrelide o IFN en TE y PV
Empeoramiento de síntomas
Eventos Vascular es, progresión
HU Resistencia / Intolerancia
Considerar Ruxolitinib (PV)/ TE ( 2a línea o Protocolo) o
INF /HU en Protocolo si no lo ha recibido previamente
Algorítmo de Terapia en MF en 2014
Diagnóstico de MF (Primaria, o secundaria
Síntomas Quartiles por MPN 10
Q1:TSS <8
Q3:TSS 18‐31
Q2:TSS 8‐17 Q4:TSS ≥32
Calcular Score de MF por DIPSS &
Evaluar Síntomas de NMP (MPN 10)
Bajo Riesgo
Bajo Riesgo
Síntomas
Q1‐Q2
Síntomas
Q3‐Q4
Observación
vs. INF (Protocolo)
Tto Anemia •Protocolos Clínicos
•IMID/ Andrógenos/ EPO
o Esplenectomía
Riesgo Intermedió a Alto Evaluar papel del ALO transplante (Donante, Riesgo, Candidato)
Urgente ALO
Posible papel
de inhib JAK2 (Protocolo) o INF (Protocolo)
Inhibidores de JAK2 •Ruxolitinib (Jakifi/Jakivi)
(Aprobado para MF )
•Protocolos Clínicos Inhib JAK2 Proceda a ALO
(Posible
Inhibidor
de JAK2)
previo
(Protocolo)
Retardado/Nunca ALO
Inhib JAK2 *
*A menos que
anemia y citopenias sea el problema
ppal
Fracaso de J inhibidores de AK2 como agente ùnico
Citopenias refractarias
Protocolos Clìnicos
Combinaciones Ruxolitinib
•Nuevos agentes
Drogas para Neoplasia Mieloproliferativas 2004‐
Anagrelide
HU
Interferon/
Peg Inf2B
TE &
PV
HU
MF
2-CDA
Talidomida
+/- Pred
2004
2014
Anagrelide
HU
Ruxolitinib
Peg Infa-2a
Peg Infa-2b
Pacritinib
Momelotinib
Ruxolitinib
2014
Terapia para Neoplasias Mieloprolifertivas
Cuando, Cual agente y Como?
En Trombocitemia Esencial y Policitemia Vera usar
Hidroxiurea vs Interferon en primera línea y ruxolitinib en segunda línea.
En Mielofibrosis usar ruxolitinib en primera línea
Considerar alotransplante ponderando
los riesgos con los beneficios
Los inhibidores JAK2 tienen un impacto importante en MF y PV de dificil manejo.
Papel exacto de pacritinib/ momelotinib/ y combinaciones
bajo investigación.