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14 de mayo
Transcribe: Ricardo Sancho
Karla Bedoya
Antibióticos Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Seguimos con el tema de Trimetoprim, Sulfametoxazol y la combinación de ambas. Las
sulfonamidas son metabolitos del PABA, tiene una estructura análoga, pero no es la
misma. Las sulfas en general tienen un anillo aromático que es más electropositivo que
el PABA, que es un metabolito normal de la dihidropteroato sintetasa. Esto hace que sea
más afín a esta encima que el mismo PABA. Hay problemas puesto que las sulfas
también podrían inhibir enzimas similares a la dihidropteroato sintetasa en los
mamíferos causando producir efectos secundarios. Habíamos dicho que las sulfas NO
son antibióticos, aunque se descubrieron como tales. La combinación que si funciona es
aquella con Trimetoprim donde se potencia la actividad de ambos. También tienen otras
funciones, por ejemplo la Mesalamina que es el primer compuesto que se encontró en el
árbol P. rubrum el cual en el
intestino sufre una reducción en
☼
para
obtener
ácido-5aminosalicílico
y
sulfapiridina.
☼
Este ácido tiene uso en colitis
ulcerativa y en enfermedad de
Crohn como antiinflamatorio y
analgésico, es una prodroga. Este
es otro uso de una penicilina.
Otros derivados de sulfas
que encontramos son las que
tienen actividad antimicrobiana
como la sulfadiazina de plata que
además se utiliza como agente
inductor del crecimiento de la piel
en quemaduras. La sulfacetamida
sodica que tiene la misma utilidad, en infecciones de piel. De importancia es el
sulfametoxazol que se utiliza con trimetoprim sobretodo en infecciones ¿gastricas?. Hay
otros como los diuréticos de la anhidrasa carbónica como la acetazolamida. Hay
probabilidades de reacciones alérgicas cruzadas en personas alérgicas al sulfametoxazol
y que estén tomando este diurético. También estan los diuréticos de asa como la
bumetamida y la furosemida. Sería un buen ejercicio buscar las estructuras de estos
fármacos y darnos cuenta que realmente son sulfas…aja… Hipoglicemienates orales
como la clorpropamida, la glimeprida y el gliburide cc. glibenclamida. Por último otros
como el celecoxib y la sulfasalazina. Es posible la aparición de hipersensibilidad
cruzada entre todos estos agentes, cosa que es importante tomar en cuenta en la atención
primaria, por ejemplo si un paciente es alérgico el celecoxib hay que tener cuidado si se
fuera a tratar con sulfametoxazol o alguna otra sulfa. Además cabe destacar que es más
común la alergia a beta-lactámicos pero ésta es un poco más severa.
Ahora tenemos la pareja del
sulfametoxazol que es el
trimetoprim. Acordémonos que
este compuesto actúa sobre la dihidrofolato reductasa. Dicha enzima lo que hace es
reducir un enlace nitrógeno carbono sp2-sp2 (o sea un doble enlace) a un enlace
nitrógeno carbono sp3-sp3, obteniéndose el ácido tetrahidrofólico. El TMP es un
inhibidor directo de esta enzima.
Por si solo el TMP es bacterioestático, o sea que no tiene capacidad antibiótica
como tal.
La enzima bacteriana tiene diferencias amplias con respecto a la enzima de los
mamíferos. Es inhibida por concentraciones 40000 veces menores que la necesaria para
inhibir esta misma enzima en ratones, esto justifica la selectividad de TMP y su
toxicidad reducida con respecto a los humanos. Esta información también justifica su
uso aunque no posea características antibióticas.
Como agente individual en el tratamiento oral de infecciones del tracto urinario
no complicadas causadas por bacterias sensibles como E. coli y otras G-. Tiene un
espectro similar a las sulfonamidas pero es usualmente entre 20-100 veces más potente
que el sulfametoxazol. La mayoría de bacterias G+ y las G- ya son sensibles. Esto
sucede a nivel del sitio activo de la enzima, ya que éste puede mutar o cambiar de forma
que la afinidad del TMP por el sitio activo se ve disminuido y no logra ejercer su efecto.
Se favorece la unión del metabolito normal (ácido tetrahidrofólico sin reducir cc. ácido
desoxitetrahidrofólico) sobre la unión del TMP.
Esas son las bacterias que son resistentes y les dije que la resistencia sobre todo es una
resistencia adquirida que se pasa de cepa en cepa sobre todo la Pseudomona aeruginosa,
Bacteroides fragilis, enterococos y algunas enterobacterias del género
Enterobacteriaceae.
La aplicación terapéutica del Trimetroprim por si solo es extraña, es raro verlo solito, lo
común es usarlo en combinación (1:5) con el sulfametoxazol, esta combinación se
conoce como Cotrimoxazol; la combinación se refiere a 1 de Trimetoprim y 5 de sulfa.
Esa combinación se da porque las sulfas son menos potentes que el Trimetoprim.
Se ha visto que esta combinación 1:5 explica la sinergia en vivo, por si solas su
actividad bacteriana no es tan buena o no son tan potentes como cuando se usan juntas;
y también la inducción de la resistencia bacteriana de ellas juntas es menor que cuando
están por separado o sea que se induce más resistencia bacteriana cuando se usan los
dos productos por aparte, cuando están juntos no porque está bloqueando una ruta
metabólica en dos puntos diferentes, una más arriba que la otra. Sulfas sobre la
Dihidropteroato sintetasa antimetabolito de PABA, y el Trimetoprim sobre la
Dihidrofolato reductasa, en donde el Trimetoprim (TMP) es un inhibidor selectivo de
esa enzima.
Todas importantes en la síntesis de bases puricas o pirimidicas? Puricas (Vuelven a
preguntar lo de la combinación 1:5 y el Dr no termina la idea).
Este es un esquema del mecanismo que explica donde es que trabajan las sulfas (sobre
que enzima), y donde es que trabaja el TMP, no quiere decir que no hay resistencia
puede haber resistencia, y aunque no es común que mute a resistencia en las dos
enzimas durante el tratamiento por el asunto de que son sinérgicas, si puede haber una
resistencia inducida de grupos bacterianos, haciendo cambios conformacionales entre
las enzimas. Para la Dihidropteroato sintetasa puede pasar que sea mas afín ….. a las
sulfas que al PABA, por que usualmente por las características estructurales del PABA
y de las sulfas, una sulfa es más afin al sitio activo de la Dihidropteroato sintetasa que el
PABA, se pega más porque tiene un anillo aromático cargado ligaramente más
electropositivo que la otra, pero puede cambiar el sitio activo y la afinidad de esa
enzima por el PABA hacerse más afín al PABA.
En la otra lo que les decía verdad, cambia el sitio conformacional donde actúa el TMP,
y al cambiar ese sitio conformacional cambia la afinidad; pero eso es muy poco
probable que pase por que son muy potentes ambos, esta combinación aún se sigue
utilizando sobre todo para infecciones urinarias.
Este es el espectro en que trabaja la combinación, no le voy a pedir que se sepan el
espectro de ambas solitas, pero si que conozcan el espectro de la combinación 1:5. El
espectro es:
 Chlamidya diptheriae
 Neisseria meningitidis
 La mayoría de Streptoccus pneumoniae
 De un 50-95% de estas cepas: Staph.aureus, S.epidermidis, S.pyogenes,
S.viridians, E.coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri,
especies de Entercobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomona pseudomallei y
especies de Alcaligenes.
 Kleibsella sp, Brucella abortus, Pasteurella haemolytica, Yersinia
pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Nocardia asteroides
Trimetoprim-sulfa es lo más fácil de producir a nivel industrial, entonces países de
tercer mundo como África y los nuestros lo producen (CR lo produce), entonces la
necesidad de buscar antibacterianos buenos y baratos, digamos que el Trimetoprim-
sulfa (TMP-SX) lo cumple porque es bueno es barato, se puede producir acá
localmente, por ello es importante saberse el espectro de aplicación por que va a ser un
antibiótico de mucho uso.
Aplicación terapeútica importante del TMP-SX:





Tratamiento oral de las infecciones del tracto urinario
Shigelosis
Otitis media
Diarrea del viajero
MRSA (Staph.aureus meticilino resistentes), aunque no es tan buena la
combinación de TMP-SX respecto a las Penicilinas, son más buenas las
penicilinas mientras no sea meticilina que ya es una pencilina.
 Legionella
 Bronquitis
Sobre todo infecciones del tracto urinario, shigelosis y la diarrea del viajero (gente que
viene a CR y no soporta la riqueza bacteriana del agua, entonces les da diarrea, pero el
TMP-SX funciona muy bien en tratamientos cortos de unos 6 días, y como usualmente
son europeos y estadounidenses están acostumbrados a usar esa combinación
antibiótica).
Otros usos:
 Neumonía causada por el protozoario Pneumocystis carinii sobre todo en
pacientes que tienen SIDA, se usa en forma inyectable y es casi exclusiva para
este diagnóstico.
 Profilaxis en pacientes HIV positivos con neutropenia.
El asunto de la resistencia es muy posible cuando se usan en pacientes
inmunocomprometidos, porque se ha visto que la resistencia a TMP-SX es más alta y
más rápida.
Los efectos adversos más frecuentes son los mismos, sobre todo por las sulfas:
-
Rash
Nausea
Vómito
Los menos frecuentes:
-
-
Glositis y estomatis
Discracias sanguíneas (Megaloblastocis, trombocitopenia, neutropenia), que se
explica sobre todo por la actividad que tienen las sulfas sobre la dihidropteroato
sintetasa
Colitis pseudomembranosa causada por bacteria anaerobia no sensibles y
oportunistas de la flora intestinal como Clostridium difficile.
Hay que monitorear cuidadosamente la diarrea en el tratamiento de antibióticos
de amplio espectro.
-
Pacientes con SIDA frecuentemente reaccionan adversamente, incluyendo rash,
neutropenia, Síndrome de Steven Johnson, para esto hay protocolos. De hecho
cuando uno va a tratar un paciente que tiene HIV y que tiene Pneumocystis
carinii o se le va a tratar una infección genitourinari existen protocolos de
administración de TMP-SX en estos pacientes, puesto que se sabe que
reaccionan violentamente.
En el asunto de química medicinal lo más importante del TMP-SX es:
1. Donde van actuar? Uno va a ser antimetabolito del PABA, y el otro es un
inhibidor irreversible de la dihidrofolato reductasa,
2. Además debemos conocer las estructuras de ambos y saber como la estructura
de las sulfas está relacionada a los efectos adversos de discracia sanguínea de
las sulfas por si solitas y de las sulfas en combinación con TMP? Las discracias
sanguíneas son por que como las sulfas van a trabajar sobre la dihidropteroato
sintetasa, también van actuar en el organismo humano pero con menos potencia
que sobre la bacteriana, y en la humana va afectar la síntesis de bases puricas
que tiene que ver con el crecimiento celular.
3. Conocer porque es la combinación 1:5 mejor? En este caso es porque el TMP es
más potente que la sulfa por eso hay menos TMP que sulfa.
4. Acordarse de la reacción alérgica cruzada que puede haber entre las sulfas
antimicrobianas y las otras sulfas como el Celecoxib
Preguntas:
¿Qués es discracia sanguínea? Esta es una palabra que se usa para hablar sobre
desordenes sanguíneos.
¿Cómo se explica la actividad del TMP? La actividad del TMP se explica porque es
4000 veces más afin a la dihidrofolato reductasa bacteriana que a la dihidrofolato
reductasa humana.
Si a ustedes les interesa el tema de las sulfas pueden buscar artículos en el Journal de
química medicinal, donde la gente se dedica solamente a caracterizar a la dihidrofolato
reductasa de bacterias de los humanos y comparar el sitio activo una de otra y explicar
que aminoácido hay y cual enzima en este sitio activo que hace que sea más afín uno
que el otro.
Recuerden que decir antimetabolito o falso metabolito es sinónimo.
Aminoglicósidos
Vamos a entrar a otro grupo de antibióticos cuyas estructuras son 6 veces más grandes
que las penicilinas y que el TMP-SX, estos son los famoso aminoglicósidos.
Los aminoglicósidos la misma palabra lo dice son azúcares con amino, así de sencillo,
azúcares con amino que se encontraron en plantas que tienen una actividad antibiótica
muy interesante.
Para ubicarlos en el tiempo y en el espacio otra vez, ya vimos:
- Síntesis de pared celular que es afectada por betalactámicos,
- Membrana citoplasmática no la hemos visto
-
Síntesis de proteínas que es afectada por macrólidos y aminoglicósidos.
Metabolismo de ácidos nucleicos las quinolonas.
Síntesis de ácido fólico donde actúa el TMP-SX.
Antes de empezar a hablar, ubiquémonos en una bacteria que está produciendo
proteínas, ustedes tienen que acordarse en general como es que se sintetizan las
proteínas. El ADN se abre por un grupo enzimático cualquiera, se empiezan a pegar
hebras complementarias de ARN, que después es el que se va a convertir en ARN
mensajero, el ARN mensajero sale del núcleo se encuentra con estructuras interesantes
que son los ribosomas, los ribosomas a su vez van a tener un ARN ribosomal, ese ARN
se acopla con los ribosomas en otro complejo proteico, la subunidad grandota del
ribosoma que se pega a una pequeña, se forma un complejo y empieza a pasar la hebra
de ARN mensajero; en la subunidad grande del ribosoma se empiezan a sintetizar y
empiezan a traerse los aminoácidos que van a formar esta proteína, el que trae los
aminoácidos se llama el ARN transportador (ARN de transferencia), casi que en todos
los eucariotas pasa igual la síntesis, en algunas bacterias y eucariotas pasa muy
parecido. Nosotros tenemos ribosomas que sintetizan esto, entonces vemos que pasa
uno de ADN a ARN de ARN a aminoácidos y después proteínas.
Todo el mundo necesita tener proteínas, en un seminario que fue el Dr. se dijo que la
concentración de proteínas en una célula equivale al área corporal de un ser humano, es
un montón de proteínas lo que hay en un ser humano, por tanto nosotros somos
proteína, osea la proteína es importante sintetizarla también para las bacterias ahí surge
la pregunta ¿ Cómo se da una inhibición selectiva de esta síntesis de proteínas? Para el
caso de lo que vamos a ver a nivel ribosomal, si el asunto es parecido todos tenemos
ribosomas tanto bacterias como seres humanos como hago para que sea selectivo el
asunto.
En el ribosoma 70 S de la E.coli, acuérdense que el ribosoma humano se divide en 2
subunidades S, el ribosoma 70S en E.coli tiene 55 proteínas estructurales y funcionales,
mientras que en las eucariotas hay proteínas diferentes en el ribosoma 80S, y estas
diferencias en las enzimas que hay en cada uno de los ribosomas es lo que da la
inhibición selectiva. Esos aminoglicósidos se van a ir a pegar en los ribosmas
bacterianos en sitios específicos, en aminoácidos específicos de proteínas polipas para
este ribosoma bacteriano, es de ahí donde viene la selectividad bacteriana, la producción
de proteínas es casi tan importante como respirar.
Por eso es que va a surgir siempre esa cuestión, si las bacterias y nosotros hacemos
proteínas, como voy a inhibir la producción de proteínas en bacterias, esa inhibición
selectiva que se da con aminoglicósidos y con otros hace que sea tan específica la
actividad de ellos. ¿Qué pasa con la síntesis de proteínas cuando yo la detengo?, bueno
se interfiere con la reproducción y el crecimiento celular de la bacteria, es como si le
tapara la nariz a una persona y se pusiera azul hasta que se muriera.
Dependiendo de las dosis clínicas el efecto puede ser bacteriostático o bactericida.
Entonces aminoglícosidos y aminociclitoles tiene como farmacóforo un anillo
aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol, que es la siguiente estructura:
Farmacóforo es todo
Vean que es la estructura de un azúcar corriente solamente que se encuentra aminada en
dos posiciones (1,3), la mayoría de las funciones alcohólicas, osea, los 4 OH ahí
presentes, están sustituodos con enlaces glicosídicos con aminoazúzares característicos;
y cuando están pegados a esos otros aminoazúcares se llaman “pseudosacáridos”
Nota: existe un error en la estructura debe de aparecer un oxígeno en la posición 2.
Lo más importante de lo anterior es saber cuál es el farmacóforo de los aminoglicósidos
y después saber que van a estar sustituidos por otros aminoazúcares en las posiciones
donde están los OH, formando enlaces glicosídicos.
Este esquema o síntesis va a explicar cómo es que el hongo Streptomyces sp, y algunos
Bacilos y algunos plantas sintetizan algunos aminoazúcares (no es específico para cada
uno es igual para los tres). Los aminoazúcares yo voy a encontrarlos solamente en la
naturaleza, algunos los puedo hacer en un laboratorio pero solo cuando yo ya tengo
azúcares aislados. Pero los aminoazúcares que producen los aminoglicósidos son
naturales, y este es el mecanismo por el cual se realiza la síntesis
Nota: El Dr dice que las anotaciones que se encuentran dentro de la síntesis no son de
él, y se encuentran incorrectas.
La D-glucosa que es la glucosa común y silvestre que conocemos, se llama D por que
tiene el OH en el carbono 5 hacia la derecha; se convierte en D-Fructosa, ya no va a ser
una cetohexosa sino se convierte en una aldohexosa. Después se da una transaminación
donde el carbonilo se convierte en un NH2, y por tanto ya se tiene una función amino
metida dentro del azúcar; luego va a darse una oxidación del alcohol a un aldehído (pasa
de ser un alcohol primario a un aldehído). Lo que pasa posteriormente es que el par de
electrones del nitrógeno es el que va a venir a sacar el aldehído, después de ello
obtengo entonces la estructura cíclica de un azúcar, y esta ciclación está en equlibrio, yo
tengo un azúcar aminado que por una efimerización en el carbono 2 el OH ya no va a
estar en posición ecuatorial sino en posición axial. Esa efiimerización queda allí, se
pierde agua (deshidratación), todas estas reacciones son reacciones enzimáticas que
ocurren por la naturaleza química de la estructura. Posteriormente hay una reducción del
carbono (reducción del doble enlace), y se obtiene la desoxijirimicina, el cual es un
azúcar base para la síntesis de aminoglicósidos. También se obtiene la
desoximanojirimicina, y ambas son las bases de aminoazúcares para hacer
aminoglicósidos.