Download Desarrollo de un tomógrafo de emisión de positrones - Ifm

DESARROLLO DE UN TOMOGRAFO POR EMISION DE POSITRONES
EXPERIMENTAL PARA EL ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO EN ANIMALES
1. ANTECEDENTES
En la actualidad no existe un método que nos permita visualizar de manera
directa la actividad de los circuitos neuronales durante tareas motoras específicas. El
presente proyecto esta dirigido a estudiar la localización tridimensional de las
neuronas espinales que generan actividad eléctrica basal espontánea y de las
neuronas espinales que participan en la locomoción ficticia en el gato. Una de
sus líneas de enfoque requiere del desarrollo de un tomógrafo por emisión de
positrones (PET) de alta resolución, accesible y versátil que no existe
comercialmente y por consiguiente debe ser desarrollado ex profeso. El desarrollo
propuesto de este PET se basa en avances tecnológicos recientes en la manufactura
de cristales centelladores y de detectores de luz de alta resolución espacial y
temporal que surgieron en el área de la física experimental de partículas
elementales. El éxito de este proyecto depende de la colaboración cercana de varios
investigadores con formación en diferentes disciplinas científicas. Cabe mencionar
que este tipo de proyectos multidisciplinarios históricamente han jugado un papel
crucial en el desarrollo de la ciencia y la tecnología.
1.1 ANTECEDENTES DEL PROBLEMA CIENTIFICO
Los antecedentes del problema científico se abordan en dos partes. En la
primera parte se presenta un panorama general sobre los principales estudios
enfocados a la localización y caracterización de los elementos neuronales del circuito
generador del patrón de la locomoción (CPG). En la segunda parte se exponen los
antecedentes relativos a la identificación funcional y la localización bidimensional de
las neuronas que generan actividad eléctrica basal espontánea, cuya respuesta es
modulada por estímulos sensoriales. Claramente ambas líneas de investigación
requieren de la implementación de instrumentación de frontera como el PET
propuesto para determinar con mayor precisión la localización tridimensional de las
neuronas activas durante el estado de reposo (es decir, aquel estado en el que las
neuronas exhiben una actividad eléctrica basal tipo ruidosa, pero con significado
funcional) y durante eventos dinámicos, como la locomoción o el rascado.
1.1.1 LOCALIZACION DE NEURONAS ESPINALES QUE PARTICIPAN EN LA
LOCOMOCION
Los estudios sobre los generadores espinales de la locomoción se remontan a
1911 cuando Graham Brown observó en el gato espinalizado y desaferentado
contracciones rítmicas y alternadas de músculos flexores y extensores, similares a
las que ocurrían durante la locomoción normal, y propuso que esta actividad estaba
controlada por dos sistemas de neuronas (“half centres”), los cuales se inhibían
recíprocamente. Varias décadas después, Jankowska et al. (1967) propusieron un
1
circuito compatible con la hipótesis de los “half centres” al encontrar dos grupos de
interneuronas inhibidas recíprocamente durante la locomoción ficticia inducida por LDOPA (Jankowska et al. 1967). Se ha propuesto que las interneuronas activadas
rítmicamente durante la locomoción ficticia forman parte de los circuitos generadores
del patrón de la locomoción (CPG).
Hasta la fecha se considera que el CPG es un sistema compuesto de una
serie de osciladores unitarios semi-autónomos distribuidos a lo largo de la médula
espinal, los cuales pueden ser acoplados o desacoplados dinámicamente por vías
supraespinales y propioespinales (Grillner y Wallen, 1985). Con las técnicas
disponibles en la actualidad ha sido muy difícil medir directamente la actividad de
poblaciones de neuronas en la médula espinal durante una conducta motora. Los
abordajes empleados en la localización de poblaciones con actividad rítmica en la
médula espinal de los mamíferos han sido realizados de manera indirecta, y en
preparaciones reducidas de diferentes tipos (Kiehn y Kjaerulff 1998). En general,
mediante estos abordajes se ha observado un marcaje difuso de neuronas activas
(tanto interneuronas como motoneuronas) durante la locomoción o el rascado,
principalmente en la parte medial y dorsolateral del núcleo intermedio (lámina VII),
así como alrededor del canal central y en la lámina VIII.
Más recientemente, Yakovenko et al. (2001) desarrollaron un modelo
dinámico para examinar la activación espaciotemporal en poblaciones de
motoneuronas en la médula espinal del gato durante la locomoción ficticia. Para este
propósito, los autores combinaron dos tipos de información: las coordenadas de 27
núcleos motores marcados retrógradamente con peroxidasa de rábano (Vanderhorst
y Holtege, 1977) y los electromiogramas (EMGs) rectificados e integrados de los 27
músculos correspondientes, registrados durante la marcha real. Mediante este
modelo fue posible simular la activación de los núcleos motores lumbosacros con el
curso temporal de los EMGs correspondientes, y se revelaron algunos aspectos
interesantes de la anatomía funcional de la médula espinal. Sin embargo, aunque la
actividad de las motononeuronas refleja algunos aspectos de los generadores, en
realidad este modelo no representa la actividad de los CPGs ya que los EMGs
reflejan sólo la actividad supraumbral de las motoneronas.
Hasta la fecha no existe un método que permita visualizar tridimensionalmente
de manera directa la actividad de los circuitos neuronales que se activan rítmicamente
durante la locomoción. El uso de un tomógrafo por emisión de positrones de alta
resolución espacial como el propuesto permitirá la medición directa y
tridimensional de la actividad neuronal durante diversas tareas motoras
ficticias, e investigar cómo se modulan o se reorganizan los generadores a nivel
poblacional en presencia de “feed-back” sensorial. La estimulación de nervios
musculares, cutáneos y articulares produce cambios en la amplitud y en la
temporalidad del ciclo locomotor. Se podría examinar si a nivel poblacional se puede
distinguir a la red generadora del ritmo, de la red intermedia (red de patrones o red
seguidora) (Grillner y Zangger, 1984). Ambas redes pueden ser activadas
selectivamente estimulando grupos de fibras aferentes específicas. Esta información
ayudaría a despejar una incógnita crucial en la fisiología de la locomoción de los
2
mamíferos, y permitiría comprobar si el modelo de los CPGs consiste de uno o dos
niveles interneuronales (Rybak et al, 2004).
1.1.2 LOCALIZACIÓN DE NEURONAS ESPINALES QUE PRODUCEN ACTIVIDAD
ELÉCTRICA BASAL
No solo durante la locomoción o el rascado las neuronas espinales están
activas. También en condiciones de reposo las neuronas espinales exhiben una
actividad eléctrica basal espontánea. De hecho, una de las características del
sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados es que presenta una actividad
eléctrica basal que puede ser registrada con macro-electrodos colocados en la
superficie del encéfalo o de la médula espinal. Las propiedades intrínsecas
neuronales, los tipos de contactos sinápticos, los neuro-moduladores y la activación
sincrónica neuronal intervienen en la amplitud y frecuencia de esta actividad
eléctrica. Se sabe que dichas variaciones continuas del potencial eléctrico cefálico o
espinal poseen una dinámica temporal en condiciones de vigilia muy diferente a la
dinámica temporal durante el sueño o durante condiciones de anestesia. También se
conoce que en animales anestesiados o en vigilia las respuestas de neuronas del
SNC a estímulos eléctricos son variables y que hay una correlación estrecha entre la
variabilidad de la amplitud de los potenciales eléctricos basales del SNC y las
fluctuaciones en la amplitud de los potenciales eléctricos provocados por estímulos
naturales a los receptores sensoriales visuales (Arieli y cols., 1996 ) y táctiles
(Bindman y cols., 1964; Manjarrez y cols., 2000). En este contexto se ha propuesto
que una función fisiológica de las neuronas del SNC que generan actividad eléctrica
basal es la de modular las respuestas a estímulos sensoriales (Manjarrez y cols.,
2000; 2002a,b; 2003b).
Recientemente se ha empleado la médula espinal del gato anestesiado como
un modelo sencillo para estudiar la localización y función de las neuronas que
generan actividad eléctrica basal (Manjarrez y cols., 2000; 2002a,b,c; 2003a). En
particular, se ha demostrado que las neuronas que generan actividad eléctrica basal
están localizadas en las láminas III a la VI del asta dorsal de la médula espinal, entre
los segmentos lumbares L5 a L7 (Manjarrez y cols., 2000; 2003a). También, se ha
reportado que la variabilidad de los reflejos monosinápticos está correlacionada con
la variabilidad de la actividad eléctrica basal de las neuronas del asta dorsal
(Manjarrez y cols., 2000). Estudios recientes (Vazquez y cols., 2004), en los que se
han empleado registros con multielectrodos de superficie y análisis topográfico
bidimensional, muestran que las neuronas del asta dorsal de la médula espinal se
activan espontáneamente y dinámicamente en arreglos segregados. Es decir, las
neuronas que generan actividad eléctrica basal en la médula espinal se organizan en
grupos, los cuales podrían modular las respuestas a estímulos sensoriales o la
amplitud de los reflejos monosinápticos. Una de las metas del presente proyecto
es dilucidar cómo se organizan anatómicamente los grupos de neuronas
espinales del asta dorsal que generan actividad eléctrica basal y determinar su
localización espacial tridimensional con relación a la localización espacial de
las neuronas activadas por estímulos sensoriales táctiles, térmicos,
nociceptivos y por estímulos eléctricos a aferentes musculares que producen
3
reflejos monosinápticos. El contar con un tomógrafo por emisión de positrones
con una alta resolución espacial de 1.5 mm permitirá conocer la localización
tridimensional de las neuronas espinales con actividad eléctrica basal y la
localización de las neuronas que responden a estímulos sensoriales. Este
conocimiento a su vez ayudaría a entender, desde un punto de vista de poblaciones,
la compleja organización de las redes de neuronas con actividad eléctrica basal de la
médula espinal.
1.2 ANTECEDENTES DE TOMOGRAFIA POR EMISION DE POSITRONES
La tomografía por emisión de positrones (PET) se ha convertido en los
30 años desde su invención en una herramienta básica de investigación en
fisiología humana y animal ya que permite tomar imágenes funcionales in vivo
de procesos biológicos. Este auge se debe por una parte al desarrollo de la
tecnología nuclear que permite producir isótopos radioactivos de carbono, nitrógeno,
oxígeno y flúor, entre otros, que emiten positrones con vidas medias cortas para
obtener una amplia variedad de radio-fármacos, y por otra, a los desarrollos de
nuevos cristales centelladores y de detectores de luz realizados por investigadores
del medio académico con la meta de mejorar las técnicas de detección en física de
partículas elementales.
Las imágenes de los PETs se basan en la detección de los dos fotones gama
que resultan de la aniquilación del positrón emitido por el radio-fármaco con un
electrón del medio bajo estudio. Estos dos fotones se emiten isotrópicamente en
direcciones opuestas con una energía de 511 MeV cada uno. La detección en
coincidencia de los dos fotones emitidos se hace mediante detectores de fotones
gama situados diametralmente opuestos al objeto por lo que este método no
requiere del uso de colimadores que son indispensables en otras técnicas de toma
de imágenes médicas. Por esta razón la eficiencia de detección de los PETs es
intrínsicamente mayor que la de los tomógrafos por emisión de un fotón individual
(SPET). Las cámaras gama que se usan en la detección de los fotones normalmente
se posicionan sobre un anillo que puede estar fijo o puede rotar alrededor de un eje.
Las velocidades de detección de estos pares de fotones son típicamente de
centenas de miles por segundo y los tiempos típicos de toma de imágenes son de
centenas de segundos, de modo que el conjunto de decenas de millones de líneas
rectas captadas permite obtener una imagen de la región enriquecida con el radiofármaco a través de algoritmos de reconstrucción inversos (Shepp, L.A. et al., 1982;
Lange K. et al.,1984).
El positrón emitido por el radio-fármaco es emitido con una energía cinética de
centenas de KeV (242 KeV en el caso del Flúor 18) por lo que antes de aniquilarse
con un electrón del medio viaja una distancia promedio de 1-2 mm conocida como
rango de los positrones (1.4 mm en el caso de Flúor 18 en agua). Este efecto de
rango degrada la resolución espacial de un PET en forma irreducible de modo que
una imagen puntual se degrada a una esfera de 1 mm de diámetro. Otro efecto físico
que también degrada la resolución espacial es el movimiento de los electrones del
tejido al aniquilarse con los positrones emitidos por el radio-fármaco. La ley de
conservación del momento lineal aplicada al sistema electrón-positrón en este caso
implica que los dos fotones emitidos no viajan en direcciones exactamente opuestas
4
sino que su ángulo difiere de 180° en alrededor de 0.5° (Humm J.L. et al. 2003).
Otro efecto que contribuye a distorsionar las imágenes de los PETs es la dispersión
de uno o ambos de los fotones gama en el mismo objeto de estudio ya que un fotón
de 511 MeV tiene una trayectoria media de 10.4 cm en agua antes de interactuar y
perderse por el efecto fotoeléctrico, contribuyendo a disminuir la estadística de pares
de fotones; o podría interactuar y desviarse con una energía menor por dispersión de
Compton, contribuyendo a crear líneas de respuesta erróneas en cuanto a que no
pasan cerca del punto en que se aniquiló el par electrón-positrón. El efecto de las
dispersiones Compton se puede reducir mediante la medición de las energías de los
fotones gama y la eliminación de aquellos que presentan energías notablemente
inferiores a 511 MeV.
Los fotones se detectan a través de la luz que producen en cristales
centelladores. Esta eficiencia de detección debe ser alta para que exista un número
alto de pares de fotones detectados en coincidencia. Esto se debe a que si la
probabilidad de detectar un solo fotón gama es p, la probabilidad de detectar a los
dos fotones gama emitidos será p2, por lo que p debe ser lo más alto posible. Esto
implica a su vez que el medio de detección de los fotones gama debe poseer una
sección eficaz de interacción alta para fotones gama de 511 MeV. Este requerimiento
se traduce en que es indispensable que el medio detector tenga una densidad alta,
, y un alto número atómico efectivo, Zef, ya que la sección eficaz de interacción por
efecto fotoeléctrico es proporcional a  Zef4. El medio detector que se usa
comúnmente consiste en arreglos de cristales centelladores de 2x2x10 mm3 que
producen luz de fluorescencia cuando el fotón gama interactúa fotoeléctricamente
dentro de ellos; esta luz es detectada por fotomultiplicadores (PMTs) de multi-anodo
de alta sensibilidad y alta velocidad que típicamente tienen pixeles de 2x2 mm2. Los
cristales más comúnmente usados son centelladores inorgánicos tales como ioduro
de sodio activado con talio (NaI:Tl), oxisilicato de lutecio activado con Cerio
(Lu2SiO5:Ce) o Bi4Ge3O12, mejor conocido como BGO.
Los PETs para animales poseen la característica de ser pequeños y de
permitir el monitoreo funcional de la concentración de un radio-fármaco en una
pequeña región del organismo de un animal de laboratorio en forma repetitiva y no
invasiva. Por esta razón, los principales obstáculos en el uso de PETs para estudios
con animales de laboratorio han sido su baja resolución espacial aunada a su alto
costo (Hume SP, Myers R., 2002). Por otro lado, los criterios de calidad de un PET
para uso en animales como son su resolución espacial, eficiencia geométrica,
eficiencia de detección y técnicas de corrección por dispersión interna no están tan
estandarizados como en el caso de PETs para uso en humanos. Esto ha contribuido
a una proliferación de equipos que no satisfacen las necesidades específicas para la
aplicación efectiva de las técnicas PET en animales. La resolución espacial típica de
los PETs para animales disponibles comercialmente es de 2 mm (Weber S. and
Bauer A., 2004). El problema de la baja resolución en PETs para animales está
ligado al menor diámetro del anillo donde se posicionan las cámaras gama,
con lo que se incrementa la probabilidad de que el fotón gama penetre por la
cara frontal de un cristal centellador pero interactúe en un cristal vecino,
conduciendo a una línea de detección errónea. Este problema, conocido como
profundidad de la interacción (DOI) se incrementa a medida que la longitud de los
5
cristales centelladores se aumenta para aumentar la probabilidad de detección de los
fotones gama. En general los PETs comerciales para animales tienen la
deficiencia de no permitir correcciones al problema DOI mientras que el PET de
alta resolución propuesto permitirá tal corrección a través del uso de una
combinación en serie de dos tipos de cristales centelladores con diferente
luminosidad por unidad de energía absorbida, por ejemplo, el LuAP emite
11400 fotones por MeV mientras que el LSO emite 27000, de modo que al
digitalizar el pulso del detector de luz asociado con los cristales se obtiene una
mayor amplitud para el caso en que el fotón gama se absorbe en el LSO con
respecto al LuAP.
En particular, en México no existe aún ningún PET para estudios con
animales. Esto se debe en parte al alto costo de los PETs comerciales que los hacen
prohibitivos en laboratorios de investigación. Por otro lado, el desarrollo de los
PETs más modernos descansa en el uso de las mismas técnicas que se
requieren para desarrollar los detectores de frontera que se usan en la física de
partículas elementales, a saber: cristales centelladores de alto Zef4 con
tiempos de respuesta de decenas de nanosegundos, como los que se
requieren el los calorímetros electromagnéticos del LHC en el Laboratorio
CERN ubicado en Europa; arreglos compactos de detectores de luz con alta
eficiencia cuántica como los PMTs de multiánodo, disponibles comercialmente,
o los arreglos de fotodiodos (PD) y de diodos de avalancha (APDs) que se
desarrollan actualmente en algunas universidades y laboratorios de
investigación; electrónica rápida y de bajo ruido, similar a la que requieren los
mismos detectores en física de altas energías; adquisición de datos con
velocidades de centenas de KHz para detectores con decenas o centenas de
miles de canales, exactamente como se requiere para los sub-detectores de un
detector moderno como el CMS o el ALICE del CERN; software de simulación,
similar al paquete GEANT que se usa en física de altas energías y software
poderoso de reconstrucción y de análisis de datos como el paquete Root que
también es una herramienta común entre los físicos de altas energías.
Asimismo, existe en México un núcleo de investigadores consolidados
que poseen amplia experiencia en el uso de estas técnicas ya que algunos de
ellos han participado y/o participan actualmente en forma activa en grupos
experimentales en física de altas energías, y que a su vez están interesados en
el desarrollo y la investigación en instrumentación y en su aplicación en física
médica en nuestro país. El Dr. Francisco Javier Ramírez, del ININ, posee
reconocida experiencia en el uso de detectores de radiación y en el diseño y
construcción de la electrónica asociada. El Juan Jose Alvarado Gil, del CINVESTAVMérida, tiene experiencia en la aplicación de técnicas de espectroscopia fotoacústica
al estudio de sistemas biológicos y en el diseño y aplicación de sensores para
estudiar propiedades del latido cardiaco, los Drs. Humberto Salazar y Oscar
Martínez, de la FCFM-BUAP, tienen amplia experiencia en el uso de detectores de
rayos cósmicos por radiación Cherenkov y por fluorescencia, ambos miembros del
Grupo Auger y el Dr. Salazar también miembro de la Colaboración CMS del LHCCERN. El responsable de este proyecto ha trabajado desde 1985 con varios tipos de
detectores de radiación ionizante, es miembro de la Colaboración Auger y de la
Colaboración ALICE del LHC-CERN y ha sido el principal promotor de la creación del
6
primer Centro ICFA de Instrumentación a nivel mundial, junto con otro en Estambul,
apoyado por el Comité Internacional para Aceleradores Futuros (ICFA, formado por
los directores de los laboratorios de física de partículas elementales más importantes
del mundo) con sede en Morelia (ver, http://www.ifm.umich.mx/school/). En
contraparte, existe también en México una componente de investigadores
consolidados en el área de ciencias médicas y biológicas que se verán
ampliamente beneficiados de complementar sus investigaciones en fisiología
animal mediante imágenes de un PET experimental para animales. Esta
componente está representada en este proyecto por el Dr. Elías Manjarez, del
Instituto de Fisiología-BUAP y el Dr. Jorge Noel Quevedo Durán del Departamento
de Fisiología, Biofísica y Neurociencias del CINVESTAV en el DF. Ambos tienen
amplia experiencia en el estudio de neuronales espinales relacionadas con la
actividad espontánea basal, y con los circuitos neuronales generadores de la
locomoción.
ORIGINALIDAD




El presente proyecto es original ya que se desarrollará un PET de alta
resolución espacial para uso con animales con características superiores a
los que existen actualmente en forma comercial para resolver un problema
importante en neurociencias, ya que, respecto a la organización de las
neuronas que generan actividad eléctrica basal espontánea, sólo se conoce su
distribución bi-dimensional topográfica obtenida por métodos electrofisiológicos.
El PET que se construirá en el presente proyecto permitirá explorar la localización
tridimensional de neuronas espinales con actividad espontánea, en relación a la
localización de aquellas neuronas que responden a la aplicación de estímulos
sensoriales.
Desde el punto de vista tecnológico, este proyecto es original debido a que
el PET para uso animal que proponemos construir usará cristales de alta
densidad como los que se desarrollaron recientemente para la Colaboración
CMS del LHC-CERN pero además usando dos diferentes tipos de cristales
de dimensiones 2x2x10 mm3 posicionados enfrente de los pixeles de cada
uno de los PMTs de multiánodo con el propósito de reducir la contribución
del problema de la profundidad de la interacción, mencionado en la sección
de antecedentes.
El diseño del PET se orientará hacia la obtención de una resolución
espacial de 1.5 mm; esto representa un avance significativo hacia una
resolución espacial cada vez más cercana a la impuesta por los límites físicos
como mencionamos en la sección anterior.
Desde el punto de vista del diseño y construcción de la electrónica requerida,
este proyecto es original ya que hasta donde sabemos no se han llevado a
cabo en México implementaciones de sistemas electrónicos para
procesamiento y adquisición de datos para un número de canales tan alto
como el propuesto, 2304, leídos a una velocidad de adquisición tan alta
como la que se requiere en este proyecto de alrededor de 300 KHz.
7



Este proyecto tiene potencial de ser original en el desarrollo de nuevos
métodos de reconstrucción de las imágenes debido a la posibilidad de
compararlos con los métodos ya propuestos usando datos reales en vez de
simulaciones como hacen la mayoría de grupos de investigación en esta área
que no cuentan con acceso a un equipo experimental.
El PET propuesto, en su condición de experimental, tendrá la ventaja
adicional con respecto a un equipo comercial de que será modular y su
configuración flexible, ya que el radio del anillo se podrá adaptar al tamaño
del objeto biológico bajo estudio para optimizar la razón de señal a ruido.
Asimismo, en caso de apoyarse este proyecto, en el futuro próximo se le
podrán incorporar cámaras gama adicionales dentro del anillo para
incrementar su eficiencia geométrica. Esto se haría usando otras
tecnologías a modo de convertirlo en uno de los primeros PETs híbridos
donde se podrían comparar las ventajas de las nuevas tecnologías que
apenas se están desarrollando en base a fotodiodos PIN y a arreglos de
diodos de avalancha (APD), como se menciona en la sección de Metodología.
Finalmente, esta propuesta multidisciplinaria es original porque
contribuirá de manera significativa al desarrollo de la investigación y a la
formación de recursos humanos en las áreas de fisiología del sistema
nervioso en animales, y de instrumentación en el área de tomografía por
emisión de positrones. De este modo se pretende crear en México un grupo
actualmente inexistente que será capaz de realizar contribuciones científicas y
tecnológicas innovadoras en el área de diseño, construcción y usos científicos de
los tomógrafos por emisión de positrones tanto de los modelos actuales como de
los que surgirán en el futuro próximo.
2. OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GENERAL
Diseñar y construir un PET de alta resolución espacial para investigar la
localización tridimensional de neuronas espinales con actividad espontánea,
en relación a la localización de aquellas neuronas que responden a la
aplicación de estímulos sensoriales. Este conocimiento a su vez ayudará a
entender, desde un punto de vista de poblaciones, la organización compleja de las
redes de neuronas con actividad eléctrica basal de la médula espinal. Los resultados
que se obtengan del presente proyecto podrán ser útiles en el diagnóstico y
evolución de lesiones espinales en humanos producidas por traumatismos, tumores,
o problemas degenerativos; así como para el desarrollo y optimización de terapias de
rehabilitación, farmacológicas o fisioterapéuticas.
Otro objetivo general del presente proyecto es contribuir al desarrollo de
la investigación y a la formación de recursos humanos en las áreas de
fisiología del sistema nervioso en animales, y de instrumentación en el área de
tomografía por emisión de positrones a través de la creación en México de un
grupo capaz de realizar contribuciones científicas y tecnológicas innovadoras en el
8
área de diseño, construcción y usos científicos de los tomógrafos por emisión de
positrones.
2.2 OBJETIVOS PARTICULARES
2.2.1 OBJETIVOS PARTICULARES DEL PROBLEMA CIENTÍFICO






Determinar la localización tridimensional precisa de neuronas espinales que
responden a la aplicación de estímulos táctiles. Para ello se empleará el
tomógrafo por emisión de positrones.
Determinar la localización tridimensional precisa de neuronas espinales que con
actividad basal. Para ello se empleará el tomógrafo por emisión de positrones.
Comparar los resultados del objetivo 2 con los resultados obtenidos en trabajos
previos (Manjarrez y cols., 2000; Vazquez y cols., 2004).
Caracterizar los cambios en la localización de las zonas de activación espinal en
condiciones de reposo y durante la aplicación de estímulos táctiles o eléctricos a
los nervios SU o SP.
Examinar la localización tridimensional de las diferentes poblaciones de
interneuronas y motoneuronas a nivel lumbo-sacro durante la locomoción y
rascado ficticios.
Investigar los cambios en la organización de los generadores del patrón de la
locomoción y rascado producidos por la activación de vías sensoriales
específicas.
2.2.2 OBJETIVOS PARTICULARES EN RELACION AL PET




Diseñar y construir un PET experimental de alta resolución con 4 cámaras gama
colocadas a ángulos equidistantes de 90° sobre un anillo de 20 cm de diámetro.
Cada cámara gama constará de 9x64 canales de detección con cada canal
abarcando un área activa de 2x2 mm2. Este PET se usará para investigación
con animales.
Diseñar y construir la electrónica de adquisición de las señales de los 2304
canales.
Diseñar y escribir el software dedicado para la adquisición de las señales a una
frecuencia de adquisición de alrededor de 300 KHz.
Desarrollar experiencia con los métodos matemáticos existentes para la
reconstrucción de las imágenes y experimentar con nuevos métodos que se
desarrollen dentro del grupo de trabajo.
3. METAS
En este proyecto multidisciplinario las metas son de dos tipos, primero la
construcción del PET de alta resolución y segundo su uso específico en investigación
para obtener imágenes que aporten información clave sobre la localización de
neuronas espinales con actividad eléctrica basal espontánea y de neuronas
9
espinales que responden a estímulos táctiles o eléctricos a los nervios SU o SP, así
como la localización de neuronas espinales involucradas en la generación del patrón
de la locomoción y del rascado ficticios.
3.1 METAS DEL PROBLEMA CIENTÍFICO



Tercer año. Investigar la localización tridimensional de las neuronas espinales
con actividad basal y la localización de las neuronas que responden a estímulos
sensoriales, así como la localización de neuronas espinales involucradas en la
generación del patrón de la locomoción y del rascado ficticios.
Tercer año. Medir la actividad neuronal de manera directa y tridimensional
durante la actividad eléctrica basal espontánea, la locomoción y el rascado
ficticios mediante imágenes de PET.
Tercer año. Examinar a nivel poblacional la organización de los circuitos
neuronales implicados en la generación de patrones (CPGs) motores. Esto se
logrará analizando los efectos producidos por la estimulación sensorial específica,
capaces de producir cambios en la amplitud y temporalidad de la actividad flexora
y extensora y comparándolos con las imágenes PET respectivas.
3.2 METAS EN RELACION AL PET





Primer año. Diseñar y construir un PET experimental de 1.5 mm de resolución
espacial durante los tres primeros semestres del proyecto, incluyendo la
electrónica asociada y el software de adquisición de los datos.
Segundo año. Caracterizar el PET y realizar las actividades de integración
durante el tercer y cuarto semestre.
Tercer año. Desarrollar nuevos métodos matemáticos para la reconstrucción de
las imágenes y comparar los resultados con los métodos existentes durante los
dos últimos semestres.
Tercer año. En su carácter de experimental, buscar implementar nuevas
tecnologías al PET para tener una arena de comparación de las ventajas y
desventajas entre estas tecnologías.
Tercer año. Consolidar un equipo multidisciplinario de investigadores en ciencias
físicas, electrónica, computación y ciencias médicas y biológicas para llevar a
cabo futuras extensiones y aplicaciones del PET.
3.3 METAS DE FORMACION DE RECURSOS HUMANOS




Graduar 1 estudiante de Doctorado en Optoelectrónica de la FCFM-BUAP
Graduar 3 estudiantes de maestría en ciencias (uno en Optoelectrónica de la
FCFM-BUAP y dos de Física del IFM-UMSNH)
Graduar a 2 estudiantes de Licenciatura en Biomedicina de la BUAP.
A medida que este proyecto se desarrolle incorporaremos más estudiantes. En
particular este proyecto permite la formación a corto plazo de estudiantes en el
área de métodos de reconstrucción de imágenes PET.
10
4. METODOLOGIA CIENTIFICA
4.1 METODOLOGIA
CIENTÍFICO
CIENTIFICA
EN
RELACION
CON
EL
PROBLEMA
Una vez que se termine el tomógrafo al final del tercer semestre se usará para
obtener visualizaciones precisas de zonas de activación eléctrica basal o provocada
por estímulos sensoriales en la médula espinal del gato anestesiado o despierto. El
PET se trasladará al laboratorio de Dr. Manjares en la BUAP o al del Dr. Quevedo en
el CINVESTAV para hacer los experimentos con gatos. Ambos lugares tienen
avanzado el trámite para obtener los permisos reglamentarios para el manejo de
sustancias radioactivas. El radio-fármaco que se utilizará será FDG que se comprará
a la UNAM en donde se produce en base al isótopo Flúor 18 (vida media de 110
minutos) en el acelerador del PET que se tiene ahí en base a las demandas diarias.
Se emplearán gatos adultos (entre 2.0 y 3.5 Kg de peso) anestesiados con
pentobarbital sódico a una dosis de 35 mg/Kg i.p. La presión arterial se medirá
mediante un catéter colocado en la arteria femoral derecha conectada a un
transductor de presión. La temperatura se mantendrá a 37°C, irradiando luz
infrarroja. La médula espinal a nivel lumbosacro y toráxico bajo se expondrá
mediante una laminectomía de las vértebras correspondientes. Las raíces ventrales
L5, L6, L7, y S1 se seccionarán y se realizará una disección de los nervios sural (SU)
y peroneo superficial (PS) en la extremidad posterior izquierda. Los nervios
disecados se montarán en electrodos de plata clorurada con la finalidad de realizar
registros y estimulaciones respectivamente. También se aplicarán estímulos táctiles
en la extremidad posterior por medio de estimulador mecánico acoplado a un
transductor de posición y fuerza.
En algunos experimentos se colocará un sistema de multielectrodos para el
registro de la actividad eléctrica neuronal en condiciones de reposo y durante
locomoción y el rascado ficticios. Esto con el fin de verificar que las zonas de
activación que reporta el PET sean las correctas.
Los experimentos sobre locomoción y rascado ficticios serán realizados en
gatos adultos descerebrados a nivel precolicular posmamilar, paralizados y
desnervados en ambas extremidades posteriores. Previamente a la descerebración,
los animales serán anestesiados con halotano (1-2%) en una mezcla de O2 (30%) y
NO2 (70%). La locomoción ficticia será producida por la estimulación eléctrica de la
región locomotora mesencefálica, y el rascado a través de la aplicación de dtubocurarina en la médula espinal cervical y de la estimulación del campo receptivo
apropiado (pabellón auricular y cuello ipsilaterales). La descarga rítmica y alternada
de las motoneuronas será monitorizada mediante el registro de electroneurogramas,
rectificados e integrados, en nervios musculares flexores, extensores y bifuncionales
de ambas extremidades (ver Quevedo et al. 2000). La modulación de circuitos
generadores del patrón de la locomoción o rascado (CPGs) por la información
sensorial se explorará mediante la estimulación de nervios cutáneos y musculares
con trenes de pulsos eléctricos, aplicados durante las fases de flexión o extensión a
través un programa diseñado para éste propósito.
11
La captura y análisis de datos electromiográficos serán efectuados mediante
un paquete de programas diseñado para estudios de locomoción y desarrollado en el
“Spinal Cord Research Centre” de la Universidad Manitota, Canadá, que corre bajo el
ambiente operativo Linux. Al final de cada experimento los animales se sacrificarán
con una sobredosis de pentobarbital sódico.
Las imágenes del PET se compararán detalladamente con los datos
electromiográficos para obtener información cruzada sobre la localización de las
diferentes zonas de activación para las diferentes condiciones de estimulaciones.
4.2 METODOLOGIA CIENTIFICA EN RELACION CON EL PET
El tomógrafo será diseñado con una simetría cilíndrica, adecuada para la
obtención de imágenes de zonas de activación en la médula espinal del gato, la cual
tiene un diámetro promedio de sustancia gris de 5 a 6 mm. Constará de cuatro
cámaras gama construidas con 9 PMTs de multi-ánodo de 8x8 ánodos cada una;
cada cámara contará con 9x64 canales para un total de 2304 canales del tomógrafo.
Cada PMT multi-ánodo tiene un área de 3x3 cm2, de modo que el área activa del
PET será de 324 cm2.
El grupo tiene experiencia en el uso PMTs similares a los propuestos (Cordero
A et al. 2003; Salazar H. et al. 2001) para uso en cámaras para telescopios de
fluorescencia en relación con la detección de rayos cósmicos. La figura 1a muestra
un PMT multi-ánodo del tipo que se propone para el PET situado sobre una paleta
centelladora. La Fig. 1b muestra el pulso del dinodo-12 del PMT en coincidencia con
el pulso del PMT de la paleta centelladora. Ambos pulsos son inducidos en
coincidencia por el paso de un muón de la radiación cósmica. La Fig. 1c muestra en
detalle el PMT HAMAMATSU R7600-00-M64 y el bloque de plástico centellador que
se usaron. Estas fotografías se tomaron en el Laboratorio de Física Médica de la
FCFM-BUAP.
Figura1a (Izquieda). PMT multi-ánodo del tipo que se propone para el PET situado
sobre una paleta centelladora.
Figura 1b (Derecha). Pulso del dinodo-12 del PMT (pulso superior) en coincidencia
con el pulso del PMT de la paleta centelladora (pulso superior) producidos por el
paso de un muón de la radiación cósmica. La escala vertical del canal superior es de
10 mV/div y del inferior de 20 mV/div; la escala temporal es de 25 ns/div
12
Figura 2. Detalle el PMT Hamamatsu R7600-00-M64 de 8x8 ánodos. El bloque de
plástico centellador que se muestra se colocó sobre el PMT para producir el pulso de
la figura 1b.
Las cuatro cámaras gama estarán situadas sobre un anillo giratorio de
20 cm de diámetro. Enfrente de cada PMT de multi-ánodo se colocarán los cristales
centelladores cortados de modo que por cada píxel del PMT de 2x2mm 2 de área se
colocarán dos barritas de los dos tipos de cristales cortados en dimensiones de
2x2x10 mm3. La decisión sobre los dos tipos específicos de cristales centelladores la
haremos en base a los materiales que se hayan desarrollado en el momento de la
toma de la decisión principalmente por los equipos de desarrollo de nuevos cristales
de centelleo de las colaboraciones Cristal Clear y CMS del CERN con quienes
mantendremos estrecha comunicación, esto se debe a que actualmente existe una
rápida evolución de nuevos centelladores. Cabe mencionar que el estudiante Juan
de Dios Alvarez, participante en el presente proyecto, realizó en el pasado reciente
una estancia de 3 meses en la Colaboración Cristal Clear en Lausana Suiza.
Contrariamente a los PETs comerciales para animales, el uso de dos tipos de
cristales con propiedades de centelleo diferentes permite mejorar la resolución
espacial debido a que se puede determinar si el fotón gama interactúa en el cristal
más cercano o en el más alejado del PMT. Esta información permitirá reducir el error
por DOI como se mencionó en la sección 1.
La electrónica de lectura será desarrollada por nuestro equipo de trabajo, que
cuenta con experiencia en este tipo de desarrollos (Garipov et al. 2001; Ramirez F.J.
et al. 2003a; 2003b; 2003c). La electrónica consistirá en un discriminador por cada
uno de los 2304 canales y un moldeador y ADC por cada dinodo-12 de cada unos de
los 36 PMTs. El ADC (Analog to Digital Convertir) proveerá información sobre la
energía del pulso para desechar los fotones de menor debido a interacciones
Compton. La información de cada evento se procesará mediante FPGAs (Fast
Programmable Gate Arrays): Específicamente, usaremos amplificadores operacional
13
de Analog Devices (OMP AD 8004), ADCs de 40 MHz también de Analog Devices y
FPGAs del tipo spartan II producidos por Xilinx. Las pruebas para determinar el
funcionamiento del PET y para medir la resolución espacial las haremos en el ININ
usando fotones de 22Na que emite positrones pero que tiene una vida media de 2.6
años. Es importante mencionar que el ININ cuenta con todos los permisos para
el manejo de material radioactivo y con las medidas de seguridad
reglamentadas por la Comisión Nacional de Seguridad Nuclear y Salvaguarda.
5. GRUPO DE TRABAJO
5.1 INSTITUCIONES PARTICIPANTES








Instituto Nacional de Investigación Nuclear (ININ): 1 investigador.
Departamento de Física, CINVESTAV-Mérida: 1 investigador.
Instituto De Fisiología. Benemérita Universidad Autónoma De Puebla: 1
investigador y 2 estudiantes de Licenciatura
Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias del CINVESTAV del I.P.N.:
1 investigador.
Facultad de Ciencias Físico-Matemáticas, BUAP:
3 investigadores (uno de ellos también en la UMSNH pero haciendo estancia de
año sabático en la BUAP), 1 estudiante de doctorado y 1 estudiante de maestría.
Instituto de Física y Matemáticas, UMSNH: 1 investigador (también en la BUAP
como año sabático), 2 estudiantes de maestría.
Se cuenta con el apoyo de expertos en sistemas de detección de rayos gama del
tipo de los que se proponen en este proyecto por parte de las Colaboraciones
Crystal Clear, CMS y ALICE del CERN en Ginebra Suiza.
5.2 INTEGRANTES
5.2.1 Personal académico (entre paréntesis se indica el nivel en el SNI)
1. Dr. Luis Manuel Villaseñor Cendejas, FCFM-BUAP (en permiso sabático del IFMUMSNH) (Nivel II)
2. Dr. Juan José Alvarado Gil, Depto. de Física, CINVESTAV-Mérida (Nivel III)
3. Dr. Elias Manjarrez López , Instituto de Fisiología de la BUAP (NIVEL I)
4. Dr. Jorge Noel Quevedo Durán, Dpto. de Fisiología, Biofísica y Neurociencias
del CINVESTAV del I.P.N. (NIVEL I)
5. Dr. Francisco Javier Ramírez Jiménez, ININ (np)
6. Dr. Oscar Martínez Bravo, FCFM-BUAP (Candidato)
7. Dr. Humberto Salazar Ibarguen, FCFM-BUAP (Nivel II)
5.2.2 Estudiantes
1) Fernando Moreno Barbosa, FCFM-BUAP (Doctorado).
2) Enrique Varela Carlos, FCFM (Maestría).
3) Ix-Berenice García Ferreira, Instituto de Física de la UMSNH (Maestría).
4) Juan de Dios Alvarez Romero, Instituto de Física de la UMSNH (Maestría).
14
5) Edna Estelí Vásquez Domínguez, Instituto de Fisiología BUAP (Licenciatura en
Biomedicina).
6) Carlos Alberto Cuellar Ramos, Instituto de Fisiología BUAP (Licenciatura en
Biomedicina).
5.2.3 Técnicos
1) José Bante Guerra, Departamento de Física, CINVESTAV-Mérida
6. INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE
Instituto de Fisiología-BUAP
 Centro de Cómputo.
 Laboratorio de Neurofisiología Integrativa equipado con PCs, Amplificadores de
AC y DC, un Electroencefalógrafo de 32 canales, una tarjeta digitalizadora
DIGIDATA, estimulador MASTER 8, Unidades de aislamiento, 2 osciloscopios, 2
micromanipuladores y un sistema estereotáxico para gato.
 Bibliotecas Institucionales y conexiones al Internet
 Computadoras personales y equipo periférico
Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias del CINVESTAV del
I.P.N.
 Centro de Cómputo.
 Laboratorio de electrofisiología equipado con PCs, Amplificadores de AC y DC,
un sistema de anestesia, un sistema de adquisición de señales eléctricas
apropiado para experimentos de locomoción ficticia, estimulador MASTER 8,
Unidades de aislamiento, osciloscopios, micromanipuladores y un sistema
estereotáxico para gato.
 Bibliotecas Institucionales y conexiones al Internet
 Computadoras personales y equipo periférico
Facultad de Ciencias Físico-Matemáticas-BUAP
 Centro de Cómputo con un cluster de 104 procesadores. Computadoras
personales y equipo periférico
 Laboratorio de Astropartículas y Física Medica equipado con PCs, detectores de
centelleo, de silicio y de luz Cherenkov y camaras de fluorescencia, para el
estudio de partículas ionizantes, electrónica comercial NIM y CAMAC para
instrumentación nuclear. Programas de adquisición de datos e interfases para
conectar PCs a equipo de medición.
 Laboratorio de Electrónica equipado con fuentes de alto voltaje, fuentes de bajo
voltaje, generadores de pulsos. También cuenta con electrónica diseñada y
construida en el mismo laboratorio. Equipo para hacer tarjetas impresas
electrónicas.
 Bibliotecas Institucionales y conexiones al Internet
Instituto de Física y Matemáticas de la UMSNH
 Centro de Cómputo con 20 PCs.
 Centro Regional de Instrumentación en Física Médica, Física Nuclear, Física de
Rayos Cósmicos y Física de Altas Energías apoyado con equipo por la UMSNH y
por el ICFA (Internacional Comité For Future Accelerators. Cuenta con con PCs,
osciloscopios digitales, generadores de pulsos, fuentes de alto voltaje, fuentes de
15





bajo voltaje, detectores de centelleo, gaseosos, de silicio y de luz Cherenkov para
el estudio partículas ionizantes. Cuenta también con electrónica comercial NIM y
CAMAC para instrumentación nuclear y con electrónica construida en forma
casera.
Programas de adquisición de datos e interfases para conectar PCs a equipo de
medición e Infraestructura para el desarrollo de nuevos sistemas de adquisición
de datos.
Laboratorio de Fotoacústica equipado con Lock-in, PCs, fuentes de luz, chopper,
equipo óptico.
Laboratorio de Espectroscopia de Impedancia equipado con PCs, espectroscopio
de impedancia.
Bibliotecas Institucionales y conexiones al Internet
Computadoras personales y equipo periférico
Dpto. de Física del CINVESTAV Unidad Mérida
 Centro de Cómputo.
 Laboratorio de espectroscopia fototérmica equipado con 4 espectrómetros, dos
fotoacústicos, uno de radiometría y uno piroeléctrico.
 Bibliotecas Institucional y acceso en línea a más de 200 revistas especializadas.
 Infraestructura para el desarrollo de sistemas de adquisición de datos y de control
automático.
 Sistemas de medición de latido de corazón por láser.
 10 Computadoras personales y equipo periférico
ININ
 Centro de Cómputo.
 Laboratorio de de detectores de radiación, con osciloscopios digitales, fuentes de
alto voltaje, fuentes de bajo voltaje, detectores de centelleo, gaseosos, de silicio y
de germanio, para el estudio de partículas ionizantes y radiación gama. Cuenta
también con electrónica comercial NIM para instrumentación nuclear y con
electrónica construida en forma casera.
 Bibliotecas Institucionales y conexiones al Internet
 Computadoras personales y equipo periférico
 Fuentes radioactivas y la posibilidad de producir radio-fármacos como a base de
isótopos de I y Tc.
7. PROGRAMA DE ACTIVIDADES
Primer año
1) Estudiar comparativamente las propiedades de los diferentes cristales
centelladores que estén potencialmente a nuestra disposición para escoger el par
de tipos de cristales a usar. Contactar para ello a nuestros contactos en la Crystal
Clear Collaboration del CERN.
2) Conseguir los cristales a través de nuestras colegas de las colaboraciones CMS,
ALICE y Cristal Clear; cortarlos en dimensiones de 2x2x10 mm3.
16
3)
4)
5)
6)
7)
Diseñar las estructuras mecánicas que soportarán las 2 cámaras gama.
Comprar los 40 PMTs de multi-ánodo del tipo Hamamatsu R7600-00-M64.
Diseñar y construir los receptáculos de los cristales centelladores.
Diseñar y construir la electrónica de procesamiento de las señales.
Construir la parte de los detectores de las cuatro cámaras gama que consistirán
de 9 PMTs multi-ánodo de 64 pixeles cada una. Para un total de 2304 canales.
8) Caracterizar la electrónica para discriminar los 2304 canales por las cámaras y
para digitalizar mediante un ADC las señales de los dinodos-12 de cada uno de
los 36 PMTs de multi-ánodo. Esta actividad se llevará a cabo en la FCFM-BUAP,
el CINVESTAV-Mérida, IFM-UMSNH y el ININ.
9) Escribir los programas de adquisición de datos, para esto usaremos el paquete
gráfico llamado LabView (producido por Nacional Instruments). Esta actividad se
llevará a cabo en la FCFM-BUAP y en el IFM-UMSNH donde nuestros
estudiantes cuentan con experiencia en el uso de este tipo de software.
Segundo año
1) Realizar pruebas en el ININ con cada una de las cámaras gama mediante sodio
22 (22Na) radiactivo que emite positrones pero que tiene una vida media de 2.6
años. Estas pruebas se harán en las instalaciones del ININ que cuenta con
todos los permisos para el manejo de material radioactivo y con la medidas
de seguridad reglamentadas por la Comisión Nacional de Seguridad Nuclear
y Salvaguarda.
2) Integrar los sistemas de detección con las tarjetas electrónicas en la FCFMBUAP, el CINVESTAV-Mérida, IFM-UMSNH y el ININ.
3) Realizar pruebas en el ININ del sistema PET ya integrado usando 22Na.
4) Medir la resolución espacial obtenida usando 18F FDG. El FDG para estas
pruebas y para las mediciones experimentales durante las investigaciones se
obtendrá a través del sistema de producción de radio-fármacos que está en
funcionamiento en la UNAM junto a las instalaciones del PET que poseen.
Tercer año
1) Uso del PET para obtener imágenes precisas de zonas de activación eléctrica
basal o provocada por estímulos sensoriales en la médula espinal del gato
anestesiado o despierto. El PET se trasladará al laboratorio de Dr. Manjares en la
BUAP o al del Dr. Quevedo en el CINVESTAV para hacer los experimentos con
gatos.
2) Realizar experimentos híbridos mediante PET + sistema de multielectrodos para
el registro de la actividad eléctrica neuronal en condiciones de reposo y durante
locomoción y el rascado ficticios.
3) Comparar detalladamente con los datos electromiográficos para obtener
información cruzada sobre la localización de las diferentes zonas de activación
para las diferentes condiciones de estimulaciones.
4) Analizar los efectos producidos por la estimulación sensorial específica, capaces
de producir cambios en la amplitud y temporalidad de la actividad flexora y
extensora y comparándolos con las imágenes PET respectivas.
17
5) Realizar una búsqueda crítica en la literatura de los métodos existentes para
reconstrucción de imágenes PET. Proponer nuevos métodos y comparar los
resultados con los métodos convencionales.
6) Establecer contacto con investigadores en el medio académico que estén
desarrollando arreglos de APDs y de diodos PIN para conseguir algunos
prototipos y usarlos para construir cámaras gama y adicionarlas al PET ysobre el
mismo anillo giratorio.
7) Establecer contacto con más investigadores en México interesados en colaborar
en desarrollos posteriores al PET construido y/o en nuevas aplicaciones.
8) Incorporar a mas estudiantes al proyecto.
9) Hacer un análisis, evaluación y comparación de las dinámicas cardiacas
obtenidas usando el sistema láser por reflexión con mediciones hecha usando el
PET por parte del Dr. Juan José Alvarado. En esta etapa se realizarán también
estudios de gasto energético en corazón de animales pequeños usando
imágenes PET.
8. PRESUPUESTO
8.1 GASTO CORRIENTE
Pasajes para apoyo parcial de una visita al CERN y apoyo parcial para
participar en un congreso internacional por semestre al CERN: 15,000.00 pesos.
Pasajes para viajes en México entre las ciudades de los colaboradores:
5,000.00 pesos
Viáticos para apoyo parcial de visita al CERN por semestre: 10,000.00 pesos.
Viáticos para viajes en México entre las ciudades de los colaboradores:
10,000.00 pesos
Subtotal: 40,000.00 por semestre = 240,000.00 pesos.
Consumibles de las estructuras mecánicas de sopote de la electrónica y de
las cámaras gama y consumibles para hacer los circuitos impresos de la electrónica.
Subtotal: 60,000.00 pesos a ejercer durante el primer semestre.
Pago de servicios externos por la construcción de las estructuras mecánicas y
por el corte de los cristales centelladores.
Subtotal: 35,000.00 pesos a ejercer durante el primer semestre.
Consumibles de las radio-fármaco FDG para los experimentos biológicos.
Subtotal: 100,000.00 pesos a ejercer durante el quinto y sexto semestres.
SUBTOTAL DE GASTO CORRIENTE: 435,000.00 pesos.
8.2 GASTO DE INVERSION
Compra de 40 foto-multiplicadores de multi-ánodo marca Hamamatsu, modelo
R7600-00-M64 a un precio unitario de 1700 USD + 15% aduana + 15 IVA = 2250
USD para un sub-total de 90,000 USD. Al tipo de cambio de 11.6.
18
Subtotal: 1, 044, 000.00 pesos durante el primer semestre.
Compra de los 2304 amplificadores operacionales para armar la electrónica
de discriminación a razón de 10 USD por canal por 2304 canales = 23,040.00 USD.
Al tipo de cambio de 11.6.
Subtotal: 267,264.00 pesos a ejercer durante el primer semestre.
Compra de 40 ADCs para armar la electrónica de digitalización de los
dinodos de los 36 PMTs, dejando 4 como repuesto. A razón de 20 USD c/u. Al tipo
de cambio de 11.6.
Subtotal: 9,280.00 pesos a ejercer durante el primer semestre.
Compra de 40 FPGAs para armar la electrónica de procesamiento de las
señales de los 36 PMTs del PET dejando 4 como repuesto a 50 USD c/u = 2000.00
USD. Al tipo de cambio de 11.6.
Subtotal: 23,200.00 pesos a ejercer durante el primer semestre.
SUBTOTAL DE GASTO DE INVERSION: 1, 343, 744.00 pesos.
EQUIPO DE COMPUTO
Compra de una PC equipada con memoria y discos duros adicionales para
dedicarla a la toma de datos.
Subtotal: 17,000.00 pesos a ejercer durante el cuarto semestre.
TOTAL SOLICITADO: 1, 795, 744.00 pesos.
9. CONSISTENCIA CON LOS PROGRAMAS DE DESARROLLO DE LAS
INSTITUCIONES PARTICIPANTES
Los programas del PIFI y PIFOP de la BUAP y de la UMSNH contemplan el
desarrollo de investigación en neurociencias por parte del Instituto de FisiologíaBUAP y del desarrollo de instrumentación para detectores de radiación ionizante y
física médica por parte de la FCFM-BUAP.
Los programas del PIFI y PIFOP de la UMSNH contemplan el desarrollo de
investigación en instrumentación para detectores de radiación ionizante y
aplicaciones de la misma en el área de Física Médica.
El Instituto de Investigaciones Nucleares contempla dentro de sus programas
de desarrollo la investigación en desarrollo de electrónica para detectores de
radiación ionizante y de instrumentación para física médica.
Asimismo, dentro del programa de desarrollo del Departamento de Fisiología,
Biofísica y Neurociencias del CINVESTAV se contempla la investigación en
neurociencias.
El Departamento de Física del CINVESTAV-Mérida contempla dentro de sus
programas de desarrollo la investigación en instrumentación para física médica.
19
10. RESULTADOS ENTREGABLES









Producir 4-6 artículos en revistas científicas internacionales con arbitraje estricto.
Producir al menos un capítulo en un libro.
Producir al menos 3 artículos en extenso en memorias de conferencias
internacionales.
Graduar 1 estudiante de doctorado, 3 estudiantes de maestría en ciencias y dos
estudiantes de Licenciatura en Biomedicina.
Producir al menos 4 artículos de divulgación científica.
Presentar al menos 3 trabajos en el Congreso Nacional de Física del 2005, 3 en
el del 2006 y 3 en el del 2007.
Presentar al menos 2 trabajos en el Ninth Mexican Symposium on Medical
Physics del 2005 y en el del 2006.
Presentar al menos 3 trabajos en el Congreso Nacional de Fisiología del 2007.
Proponer que el Tenth Mexican Symposium on Medical Physics en el 2006 se
realice en la Cd. de Puebla. En caso de aceptarse esta propuesta, organizar y
publicar las memorias del mismo.
REFERENCIAS
Arieli, A., Sterkin, A., Grinvald, A., Aertsen, A. (1996) Dynamics of ongoing activity: explanation of the
large variability in evoked cortical responses. Science 273: 1868-1871.
Bindman, L., Lippold, O., Redfearn, J. (1964) Relation between the size and form of potentials evoked
by sensory stimulation and the background electrical activity in the cerebral cortex of the rat. J
Physiol. 171: 1-25.
Cordero A., C. Robledo, Cotzomi, E. Moreno, H. Salazar, O. Saavedra, L. Villasenor, A. Zepeda, B.
Khrenov, G. Garipov, Prototype of a Space Fluorescence Detector at Cerro la Negra Mountain
Site, Proceedings of the 28th International Cosmic Ray Conference, T. Kajita, Y. Asaoka, A.
Kawachi, Y. Matsubara and M. Sasaki (eds.), Vol. 2, HE Sessions, p. 1009-1012, Universal
Academy
Press,
Inc.,
Tokyo,
Japan,
2003,
http://www-rccn.icrr.utokyo.ac.jp/icrc2003/PROCEEDINGS/PDF/253.pdf.
Garipov G.K., Alexandrov V.V., Bugrov D.I., Cordero A, Cuautle M.Khrenov B.A, Linsley J., Martinez
O., Moreno E.B, Panasyuk M.I, Salazar H., Saprykin O.A, Silaev A.A, Syromyatnikov V.S,
Villasenor L. and Zepeda A., Electronics for the Klypve Detector, International Workshop On
Observing Ultra High Energy Cosmic Rays From Space And Earth, Metepec, Puebla. (Mexico)
August 9-12, 2000, H. Salazar, L. Villaseñor and A. Zepeda (eds), International Workshop On
Observing Ultra High Energy Cosmic Rays From Space And Earth, Metepec, Puebla. (Mexico)
from August 9-12, 2000, AIP Conf. Proceedings 566, American Institute of Physics, Melville NY,
2001 p. 76-90.
Graham Brown T. (1911). The intrinsic factors in the act of progression in the mammal. Proc. R. Soc.
Lond. B. Sci. 84:308-319.
Grillner S, Wallen P. (1985). Central pattern generators for locomotion, with special reference to
vertebrates. Annu Rev Neurosci. 8:233-61.
Grillner S, Zangger P. (1984). The effect of dorsal root transection on the efferent motor pattern in the
cat's hindlimb during locomotion. Acta Physiol Scand. 120(3):393-405.
Hume SP, Myers R. Dedicated small animal scanners: a new tool for drug development? Curr. Pharm
Design 2002;8:1497–511.
Humm J.L. et al. (2003), From PET detectors to Scanners, Europ. J. of Nucl. Medicine and Molec.
Imaging, 30 (11): 1574-1597.
20
Jankowska E, Jukes MG, Lund S, Lundberg A. (1967). The effect of DOPA on the spinal cord. 5.
Reciprocal organization of pathways transmitting excitatory action to alpha motoneurones of
flexors and extensors. Acta Physiol Scand. 70(3):369-88.
Kiehn O, Kjaerulff O. (1998). Distribution of central pattern generators for rhythmic motor outputs in the
spinal cord of limbed vertebrates. Ann N Y Acad Sci. Nov 16;860:110-29.
Kjaerulff O, Barajon I, Kiehn O. (1994). Sulphorhodamine-labelled cells in the neonatal rat spinal cord
following chemically induced locomotor activity in vitro. J Physiol. 478:265-73.
Lange K and Carson R., "EM reconstruction algorithms for emission and transmission tomography," J.
Comput. Assist. Tomog., vol. 8, pp. 306-316, 1984.
Manjarrez E, Jiménez I, Rudomin P (2003a) Intersegmental synchronization of spontaneous activity of
dorsal horn neurons in the cat spinal cord. Exp Brain Res 148:401-413.
Manjarrez E, Perez H, Rojas-Piloni G, Vélez D, Martínez L, Flores A (2002c) Absence of coherence
between cervical and lumbar spinal cord dorsal surface potentials in the anaesthetized cat.
Neurosci Lett 328:37-40.
Manjarrez E, Rojas-Piloni G, Martínez L, Vázquez D, Vélez D, Méndez I, Flores A (2002b) Amplitude
of somatosensory cortical evoked potentials is correlated with spontaneous activity of spinal
neurones in the cat. Neurosci Lett 323:187-190.
Manjarrez E, Rojas-Piloni G, Méndez I, Flores A (2003b) Stochastic resonance within the
somatosensory system: effects of noise on evoked field potentials elicited by tactile stimuli. J
Neurosci 23:1997-2001.
Manjarrez E, Rojas-Piloni G, Vázquez D, Flores A (2002a) Cortical neuronal ensembles driven by
dorsal horn spinal neurones with spontaneous activity in the cat. Neurosci Lett 318:145-148.
Manjarrez E, Rojas-Piloni JG, Jiménez I, Rudomin P (2000) Modulation of synaptic transmission from
segmental afferents by spontaneous activity of dorsal horn neurones. J Physiol 529:445-460.
Méndez I, Flores A (2001) Nitric oxide modulates spontaneous cord dorsum potentials in the cat spinal
cord. Neurosci Lett 309:5-8.
Quevedo J, Fedirchuk B, Gosgnach S, and McCrea D. (2000). Group I disynaptic excitation of cat
hindlimb flexor and bifunctional motoneurones during fictive locomotion. J Physiol-London
525:549-564.
Ramírez-Jiménez F.J. et al. “PIN diode-preamplifier set for the measurement of low energy  and Xrays”. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 497(2003b) 557-583.
Ramírez F.J., S. Galindo U. “An Instrument for Measuring the Thickness of Gamma Irradiated
Xenografts”. Conference Record, N36-130, NSS-MIC 2003, Portland Oregon, U.S.A., oct. 2003.
ISBN: 0-7803-8257-9, ISSN 1082-3654,:
“Radiation Detectors of PIN type for X-Rays” American Institute of Physics, Conference proceedings,
Vol. 674, (2003c)
Rybak I.A., Lafreniere-Roula M., Shevtsova N.A. and McCrea. D.A. (2004). A two layer model of the
spinal locomotor CPG: insights from deletions of activity during fictive locomotion. Soc. Neurosci.
Abtr. 883.3
Salazar H., M. Cuautle, J. Cotzomi, E. Moreno, S. Aguilar, E. Ponce, O. Martinez and L. Villaseñor,
Photomultiplier Camera for Fluorescence Detection of Cosmic-Ray Induced Showers,
Proceedings of the First ICFA Instrumentation School at the ICFA Instrumentation Center in
Morelia, eds. V. Villanueva and L. Villaseñor, AIP Conf. Proceedings Volumen 674, pp. 296304, 2003, http:/proceedings.aip.org/proceedings/confproceed/674.jsp.
Shepp, L.A., Vardi, Y., "Maximum likelihood reconstruction for emission tomography", IEEE Trans.
Medical Imaging, 1, 113-121 (1982)
Vázquez, D., Rojas-Piloni, G., Martínez, L., Hernández-Paxtián, Z., Manjarrez, E. (2004) Twodimensional mapping of background neuronal activity in the cat spinal cord. Abs. Soc. Neurosci.
639.14
Vanderhorst VG, Holstege G. (1997). Organization of lumbosacral motoneuronal cell groups
innervating hindlimb, pelvic floor, and axial muscles in the cat. J Comp Neurol. 26;382(1):46-76.
Weber, S., Bauer, A. (2004) Small animal PET: aspects of performance assessment. European
Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 31: 1545-1555.
Yakovenko S, Mushahwar V, VanderHorst V, Holstege G, Prochazka A. (2002). Spatiotemporal
activation of lumbosacral motoneurons in the locomotor step cycle. J Neurophysiol. 87(3):1542-53.
21