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BELIMUMAB
Tratamiento de lupus eritematoso sistémico
activo refractario
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital General Universitario
Gregorio Marañon)
Junio 2013
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Belimumab
Indicación clínica solicitada: Tratamiento adyuvante en adultos con lupus eritematoso
sistémico activo con anticuerpos positivos, con una alto grado de actividad de la enfermedad a
pesar de tratamiento estándar.
Autores / Revisores: Almudena Ribed Sánchez, Álvaro Giménez Manzorro (Servicio de
Farmacia)
Tipo informe: Original
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio: Servicio de Reumatología y Servicio de Medicina Interna
Justificación de la solicitud: No existen medicamentos autorizados dirigidos específicamente
al tratamiento del lupus.
Fecha recepción de la solicitud: 13/02/2012
Petición a título: Ha sido consensuada y además, tiene el visto bueno del Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Belimumab
Nombre comercial: Benlysta
Laboratorio: Glaxo Group Limited
Grupo terapéutico. Denominación: Inmunosupresor selectivo
Vía de administración: perfusión intravenosa
Tipo de dispensación: uso hospitalario (H)
Vía de registro: centralizado
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Vial 5mL. 120mg polvo para
concentrado para solución para
perfusión
Vial 20mL. 400mg polvo para
concentrado para solución para
perfusión
Código ATC: L04AA26
Envase de x
unidades
Código
1
683044
Coste por unidad PVL
con IVA y descuento
7,5%
145,60
1
683043
484,38
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Benlysta es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ que se une específicamente a la
forma soluble de la proteína Estimuladora de Linfocitos B humanos (BLyS, también conocido
como BAFF y TNFSF13B). Benlysta bloquea la unión de BLyS soluble, un factor de
supervivencia de la célula B, a sus receptores en las células B. Benlysta no se une a las células
B directamente, pero mediante su unión a BLyS, inhibe la supervivencia de las células B,
incluyendo células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células
plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.1
1
Los niveles de BLyS se encuentran elevados en pacientes con LES y otras enfermedades
autouinmunes. Existe una asociación entre niveles plasmáticos de BLyS y la actividad de la
enfermedad de LES.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS: 11/08/2011: Tratamiento adyuvante en adultos con lupus eritematoso sistémico
activo con anticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad a pesar de
tratamiento estándar2
EMA: 13/07/2011: “Add-on therapy in adult patients with active autoantibody-positive systemic
lupus erythematosus (SLE) with a high degree of disease activity (e.g. positive anti-dsDNA and
low complement) despite standard therapy” 2
FDA: 10/03/2011: “treatment of adult patients with active, autoantibody-positive, systemic lupus
erythematosus who are receiving standard therapy”3
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
El tratamiento con Benlysta debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con
experiencia en el diagnóstico y tratamiento de LES. Las perfusiones de Benlysta deben
administrarse por un profesional sanitario cualificado con experiencia en la administración de
tratamientos por perfusión.
Posología
La dosis recomendada de Benlysta es 10 mg/kg los Días 0, 14 y 28, y posteriormente en
intervalos de 4 semanas. La condición del paciente debe evaluarse continuamente. La
interrupción del tratamiento con Benlysta debe valorarse si no existe mejoría en el control de la
enfermedad tras 6 meses de tratamiento.
Forma de administración
Antes de la perfusión con Benlysta puede administrarse premedicación incluyendo un
antihistamínico, acompañado o no de un antipirético.
Benlysta se administra por perfusión intravenosa, y debe ser reconstituido y diluido antes de la
administración. Benlysta debe administrarse por perfusión durante 1 hora, no debe
administrarse como un bolo intravenoso.
4.4 Farmacocinética.
Absorción
Benlysta se administra por perfusión intravenosa. Las concentraciones máximas de belimumab
en suero se observaron generalmente al final de la perfusión, o poco después de la misma.
Distribución
Belimumab se distribuyó a los tejidos con un volumen global de distribución de 5,29 litros.
Biotransformación
Belimumab es una proteína cuya vía de metabolización esperada es la degradación a péptidos
de pequeño tamaño y a aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas que se
distribuyen ampliamente.
Eliminación
Las concentraciones de belimumab en suero disminuyeron de manera biexponencial, con una
vida media de distribución de 1,75 días y semivida de eliminación de 19,4 días. El aclaramiento
sistémico fue de 215 ml/día.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Posología
Características diferenciales
MICOFENOLATO
Cell-cept
Myfortic
500-1000mg/12h
360-720mg/12h
Facilidad de administración (vía oral) y
menores costes.
Uso en pacientes con nefropatía lúpica
2
RITUXIMAB
Mabthera
1000mg a las 0, 2 semanas y retratar en
caso de nuevo brote
Fuera de indicación
Mayor experiencia de uso
Menor coste anual
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMA (2010) y del informe CEDER de la FDA (2010).3,4 En
los mismos se describen 1 ensayo fase II (LBSL02) y 2 ensayos pivotales fase III (BLISS-52 y
BLISS-76).
En fecha 10/04/2012 se realizaron búsquedas bibliográficas en Medline ((Therapy/Broad[filter])
AND (belimumab)) y ("lupus erythematosus, systemic"[MeSH Terms] AND belimumab) y en
Embase.
De los ensayos encontrados, todos comparan el fármaco evaluado con placebo.
El nº ensayos clínicos considerados para realizar la evaluación son los 3 ensayos citados
anteriormente. El resto de ensayos no se han tenido en cuenta para realizar la evaluación ya
que no son ensayos clínicos aleatorizados.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Tabla 1. LBSL025
EL principal objetivo es valorar la seguridad, tolerabilidad y eficacia.
-Nº de pacientes: 449
-Diseño: Fase II, multicéntrico, randomizado, doble ciego de 52 semanas con extensión opcional de 24 semanas
-Tratamiento grupo activo :belimumab 1mg/kg, 4mg/kg y 10mgkg día 0, 14, 28 y cada 28 días y tratamiento grupo
control: placebo
-Criterios de inclusión: mayores de 18 años, SLENA-SLEDAI ≥ 4 e historia de auto-anticuerpos positivos
-Pérdidas: 85 (19%)
Resultados
Variable
evaluada en el Belimumab Belimumab Belimumab Placebo
Diferencia de medias NNT
estudio
1mg/kg
4mg/kg
10mg/kg
113
114
111
111
porcentaje
de
cambio 23%
11%
23%
17%
1=-6% (-19;7)
(disminución) en el índice
4=6% (-8;20)
NS
SLENA-SLEDAI en la semana
10= 6% (-20;7)
24 respecto al basal
Tiempo mediano hasta nuevo 67 días
brote (hasta la semana 52)
83 días
3
15 días
NP
Tabla 2. BLISS-76 (protocolo: HGS1006-C1056)6
El objetivo del ensayo es medir la eficacia, seguridad, tolerabilidad e impacto en la calidad de vida
-Nº de pacientes: 819 (93% mujeres, 68% caucásicas, media de edad de 40 años, peso 73kg)
-Diseño: Fase III, multricéntrico, randomizado, doble ciego. Estudio de superioridad
- Randomización 1:1:1 a los 3 tratamientos estratificados por SLENA-SLEDAI (6-9 vs ≥10), proteinuria y raza.
-Tratamiento grupo activo: belimumab 1mg/kg y 10 mg/kg día 0,14,28 durante 72 semanas
Tratamiento grupo control: placebo
-Criterios de inclusión: mayores de 18 años, SLENA-SLEDAI ≥ 6, Ac ANA/antiDNA + (> 30UI/mL 2 veces o título 1:80),
régimen de tratamiento estable 30 días antes del inicio.
-Criterios de exclusión: Lupus nefrótico severo, CNS lupus, Abatacept en el último año, ciclofosfamida intravenosa 6
meses antes, uso previo de terapias anti-TNF, tratamiento previo con terapia anti-células B, IG, prednisona a dosis >
100mg/día, plasmaféresis los últimos 3 meses, vacunas atenuadas en el último mes.
-Pérdidas: 189 (23%): 1mg/kg-26.5%; 10mg/kg-30%; placebo-32%
- Localización: Europa y América del Norte/Central
-Tipo de análisis: intención de tratar modificado en la semana 52 y 76
Resultados
Variable
evaluada
estudio
el Belimumab
1mg/kg
271
%
pacientes
q
alcanzan 41%
repuesta (SRI) en la semana 52
-
-
-
-
-
en
Belimumab
10mg/kg
273
43%
Placebo
275**
RAR (IC95%)
NNT
(IC 95%)
34 %
RAR 1= 7% (15%;1%)
RAR
10=
9%
(18%;1%)
RAR1= 7%(15%;-1%)
RAR10=
6%(14%;2%)
RAR 1= 7%(15%;1%)
RAR
10=
11%
(19%;3%)
NS
% Pacientes q alcanzan 39%
respuesta SRI (semana
76)
% de pacientes que 43%
alcanzan reducción en
SLENE- SLEDAI ≥ 4
puntos (semana 52)
39%
32%
47%
36%
Media del cambio en PGA - 0,48 (0,05)
(semana
24):
media
cuadrática (EE)
-0,49(0,06)
cambio en SF-36 (semana 6,16(0.75)
24) media (DE)
5,36(0,72)
%
pacientes
con 19%
disminución de la dosis de
prednisona en 25% desde
el basal a < 7,5mg/día de
la semana 40 a la 52
17%
-0,49(0,05)
5,63(0.74)
13%
Dif de medias
1=-0,01(0,002;0,018)
10=0,00(0,009;0,009)
Diferencia de medias
1= 0,53(0,405;0,655)
P=0,38
10=-0,27(-0,39;0,147) p= 0,66
RAR1= 7%
RAR 10= 4%
11 (6;77)
NS
NS
9(5;33)
NP
NP
NS
% de respuesta del índice SRI (SLE responder index)
- reducción ≥ 4 puntos respecto al SLENA SLEDAI basal
- no empeoramiento en el PGA ( Physician’s Global Assessment)
- No aparición de un nuevo BILAG A o 2 BILAG B respecto al basal
Incluye la erupción cutánea, lesiones de membranas ya alopecia. Consiste en una tabla
actualmente con 24 dominios, que van desde una puntuación 0-105, la cual se debe valorar a
modo de promedio y por sistemas.
- inactividad 0-2
- recaída: aumento >3
- leve 2-4
- Mejoría: reducción >3
- moderada 4-8
- Remisión =0
- severa ≥ 8
- Persistencia actividad cambios +/- 3
SELENA-SLEDAI: condiciones del paciente en los últimos 10 días. Va de 0 a 105 (0= no
actividad de la enfermedad, >20= muy alta actividad). Una reducción de 4 puntos supone la
eliminación de una manifestación de la enfermedad o demostración de un beneficio clínico.
BILAG: cambios en la actividad de la enfermedad en los últimos 28 días (A= alta actividad, E=
el órgano no se ha visto envuelto). A supone por lo tanto un aumento de actividad que lleva a
un cambio en la terapia y B un problema reversible en un órgano.
4
PGA: escala visual de 0 a 3 (10cm). 1= lupus “mild”; 2-2,5= lupus moderado; 3= severo.
Si aumenta en 1 punto o llega a 2,5 se considera un brote moderado. Si supera el 2,5 se
considera un brote grave.
Tabla 3 BLISS-52 (protocolo: HGS1006-C1057)7
El objetivo del ensayo es medir la eficacia, seguridad, tolerabilidad e impacto en la calidad de vida
-Nº de pacientes: 865 (95% mujeres, 27% caucásicas, media de edad de 36 años, peso 61kg)
-Diseño: Fase III, multricéntrico, randomizado, doble ciego.
-Tratamiento grupo activo: belimumab 1mg/kg y 10 mg/kg día 0,14,28 durante 48 semanas
Tratamiento grupo control: placebo
-Criterios de inclusión: mayores de 18 años, SLENA-SLEDAI ≥ 6, Ac ANA/antiDNA + (> 30UI/mL2 veces o título 1:80),
regimen de tratamiento estable 30 días antes del inicio
-Criterios de exclusión: Lupus nefrótico severo, CNS lupus, Abatacept en el último año, ciclofosfamida inrtavenosa 6
meses antes, uso previo de terapias anti-TNF, tratamiento previo con terapia anti-células B, IG, prednisona a dosis >
100mg/día, plasmaféresis los últimos 3 meses, vacunas atenuadas el último mes
-Pérdidas: 158 (18%) :1mg/kg-16.6%; 10mg/kg-16.9%; placebo- 21,2%.
- Localización: Latinoamércia, Asia-Pacífico, Euopa del Este
-Tipo de análisis: intención de tratar modificado
Resultados
Variable
evaluada
estudio
el Belimumab
1mg/kg
288
% de pacientes que alcanzan 51%
respuesta (SRI) en la semana
52
-
en
Belimumab
10mg/kg
290
58%
Placebo
287**
RAR (IC 95%)
NNT
44%
RAR1
8%(16%;0%)
RAR10
14%(22%;6%)
RAR1=7%(15%;1%)
RAR10=12%(20%;
4%)
Dif de medias
1=--0.04(-0,05;0,03)
10=-0,15(-0,16;0,14)
DIf
de
medias
1=0,13(-0,95;1,21)
10=0,08(-1;1,15)
RAR1= 9%(19;-1%)
RAR10=7%
13
%
pacientes
con 53%
reducción en SLENESLEDAI ≥ 4 puntos
(semana 52)
cambio en PGA (semana -0,39(0,04)
24) media (DE)
58%
-0,50(0,04)
-0,35(0,04)
-
cambio en SF-36 (semana 3,39(0.53)
24)
3.34(0.55)
3,26(0,54)
-
disminución de la dosis de 21%
prednisona en 25% o <
7,5mg/día de la semana
40 a la 52
19%
12%
-
46%
7 (5;17)
NS
8(5;24)
NP
NP
NP
NS
Se presentan los datos para el subgrupo de pacientes con alta actividad (SLEDAI score
>10, Positive Anti-dsDNA and low C3/C4, and Low C3/C4 and steroid requirement at
baseline)
El mayor efecto en la variable principal en este subgrupo se vio reforzado por resultados
significativos en las variables secundarias (reducción de esteroides y tiempo hasta un nuevo
brote).
5
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Los pacientes que requirieron cambio
en su medicación base y discontinuaciones previas a la semana 52 se trataron como fallos en
la medicación. El porcentaje de fallos de medicación fue superior en el grupo placebo,
provocando un aumento de respuesta en el grupo del Belimumab.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: La población más cercana a la española es
la del estudio BLISS-76, estudio con resultados menos consistentes. El índice SELENASLEDAI no se mide en la práctica habitual.5,8
No obstante los criterios de selección de los pacientes son adecuados y el comparador, el
placebo, es adecuado ya que no hay un tratamiento para los pacientes refractarios (a
excepción del rituximab fuera de indicación, que no ha sido comparado respecto a belimumab)
-Relevancia clínica de los resultados:
En cuanto a la relevancia clínica preocupa la falta de consistencia en el efecto dosis-respuesta
y falta de significación estadística en el índice SRI en la semana 76. La eficacia de belimumab
es moderada en el estudio BLISS 52 respecto a la variable principal aunque parece relevante
únicamente para el grupo de pacientes con un alto grado de actividad de LES, siendo el único
fármaco dirigido específicamente a esta enfermedad.9
En cuanto a la relevancia estadística, el tiempo hasta un nuevo brote y el cambio en la calidad
de vida no fueron significativos.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
Thanou-Stavraki and Sácala10 publican la combinación de los datos de los dos estudios BLISS:
Con esta combinación de datos se consigue tener diferencia estadísticamente significativas
frente a placebo en las variables de mejora en el número de brotes graves y en porcentaje de
pacientes con reducción de dosis de prednisona.
En pacientes tratados con belimumab se han experimentado significativas reducciones
sostenidas de IgG y la mejora en los niveles de C3/C4, resultando en mayores tasas de
conversión positivo a negativo para IgG anti-dsDNA, anti-Sm, anticardiolipina, y anticuerpos
anti-ribosomales P y la normalización de hipergammaglobulinemia y bajos niveles C3/C4.
Experimentaron además una reducción significativa en el número de células B de memoria y
células T no disminuyeron. El análisis post hoc mostró una mayor reducción en la actividad del
LES y el riesgo de brotes graves en pacientes tratados con belimumab 10 mg/Kg (P ≤ 0,01) que
eran anti-dsDNA positivo y tenían bajos niveles C3/C4 al inicio del estudio. La normalización de
6
la C3 o nivel de anti-dsDNA por 8 semanas, independientemente de la terapia, era predictivo
de un riesgo reducido de brote grave en 52 semanas11.
En una revisión, según los estudios BLISS, indican que belimumab parece ser eficaz y
generalmente bien tolerado en el tratamiento del LES que no sea nefritis lúpica o lupus
neuropsiquiátrico. Estudios clínicos adicionales y económicos son necesarios para determinar
el lugar más apropiado para belimumab en el tratamiento de LES12.
Tras los resultados negativos del EC Fase II y los EC Fase III que cumplieron con sus puntos
iniciales y finales, algunos pacientes con LES siguen siendo refractarios a largo plazo al SCO
y/o tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, algunos expertos todavía creen que el efecto de
belimumab puede no ser clínicamente relevante debido al uso de un nuevo índice de respuesta
del LES, así como las discrepancias entre ambos estudios y la no inclusión de las
manifestaciones graves como la nefritis o lupus del SNC 13. Aún así posicionan el tratamiento en
diferentes situaciones:
1) Pacientes con manifestaciones graves (nefritis o SNC): belimumab no debe ser utilizado
porque no hay datos disponibles en cuanto a estos pacientes y debido al lento inicio de
belimumab podría no ser compatible con el rápido control necesario para un ataque grave.
2) Pacientes con brotes leves (seropositivos en los EE.UU. o seropositivos, anti-dsDNA
positivos y niveles bajos de complemento en Europa): belimumab podría iniciarse en pacientes
refractarios al SCO. Sin embargo, debido al efecto leve, especialmente en el uso de esteroides
y alguno inevitables efectos secundarios, los pacientes de raza negra no deberían no recibir
belimumab hasta que los datos adicionales estén disponibles y sólo los pacientes de otras
razas con enfermedad refractaria real (biológicamente activo, alta dosis de esteroides y buena
adhesión al SCO, incluyendo antimaláricos) podría ser propuesto para esta nueva bioterapia.
En los casos de intolerancia/contraindicación a los antimaláricos, belimumab podría también
ser una alternativa útil27.
Bazalel et al. publicaron una revisión donde presentaban otras alternativas para los pacientes
que no puedan ser tratados con belimumab: rituximab (nefritis lúpica grave), infliximab
(manifestaciones articulares), anakinra (manifestaciones musculoesqueléticas) y memantina
(en pacientes con deterioro cognitivo)14.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
Se realizó una búsqueda en Medline y Md-Consult para encontrar las guías de práctica clínica.
- Recommendations for the Management of Systemic Lupus Erythematosus
- 2007
European League Against Rheumatism (EULAR)
- Guidelines for Referral and Management of Systemic Lupus Erythematosus in Adults
2005. American College of Rheumatology
- Rituximab (MabThera) therapy and safety management. Clinical tool guide. Pham T, 2008
Jun;75 Suppl 1:S1-99.
- European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with
systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies. Mosca M.2010
Jul;69(7):1269-74. Epub 2009 Nov 5.
El tratamiento estándar del LES comienza con el uso de antimaláricos y /o glucocorticoides. En
pacientes no respondedores o incapaces de disminuir las dosis de esteroides se considera el
uso de un inmunosupresor tal como azatioprina, micofenolato de mofetilo o metotrexato (a
evitar en el embarazo). En las manifestaciones neuropsiquiátricas también se usan
inmunosupresores. En cuanto a lupus nefrótico, se recomienda el uso de glucocorticoides
asociados a inmunosupresor. Se ha demostrado la eficacia a largo plazo de ciclofosfamida, sin
embargo, debido a sus graves efectos adversos, se prefiere el uso de micofenolato de mofetilo.
No se encontraron evaluaciones de organismos independientes internacionales y nacionales, ni
una evaluación por el CAT. El SMC (Scottish Medicines Consortium) ha rechazado el uso de
belimumab asociado a la terapia estándar.
7
El NICE (Nacional Institute for Health and Clinical Excellence) advierte de la poca evidencia en
la eficacia clínica de Belimumab en el BLISS 76, cuya población se podría aproximar a la
población inglesa. No hay consistencia en la dosis-respuesta ya que para muchas variables
secundarias parece q la dosis de 1mg/kg es superior a la de 10mg/kg. Por último, recalca el
criterio de exclusión en pacientes con lupus nefrótico o con afectación del SNC.
RITUXIMAB
- Ensayo EXPLORER: 257 pacientes con afectación grave de lupus refractaria: no hay
diferencias significativas respecto a placebo
- Estudio LUNAR: pacientes con afectación grave de lupus neuropático: no hay diferencias
significativas respecto a placebo
- Metaanálisis. 188 pacientes con lupus refracatario tratatados con Rituximab. Se describe
una respuesta del 90% y reacídas del 27% con una media a los 12 meses.
 A pesar del resultado ineficaz de los ensayos, la respuesta en los registros nacionales y
europeos es buena.
La Guía de Practica Clínica de la Sociedad Española de Medicina Interna establece las
Recomendaciones sobre el uso de belimumab en LES: hace referencia a la indicaciones en
cuanto a la selección de pacientes, de manera que, por norma general, se pueden emplear en
pacientes:
o >18 años.
o Perfil inmunológico de ANA ≥1:80 y/o anti-DNAn ≥30 IU/mL (en 2 ocasiones previas, al
menos un marcador positivo al tratamiento y especial atención si además
hipocomplementación).
o
-SLEDAI),
o No respuesta a tratamiento estándar, necesidad diaria de corticoides 7.5-15 mg/día,
antipalúdico e inmunosupresor oral o intolerancia a tratamiento estándar.
Y en las siguientes situaciones especificas: afección mucocutánea grave refractaria, artritis
grave refractaria, serositis grave refractaria, trombopenia <30.000 refractaria o recidivante,
vasculitis cutánea refractaria, nefritis clase III, IV ó V no grave con recidiva en fase de
mantenimiento y afección multisistémica refractaria15.
-Evaluaciones previas por organismos independientes
EMA: la incertidumbre sobre la solidez de los resultados para el criterio de valoración principal
fue resuelto por análisis adicionales y un efecto que fue demostrado en pacientes con la
enfermedad actividad alta que era considerada clínicamente relevante.
NHS (NICE)16: La evaluación del NICE está en fase preliminar (borrador), no es definitiva, y
está en fase de contestación pública, en la que pueden responder asociaciones de pacientes,
asociaciones profesionales de médicos y compañías farmacéuticas. En la actualidad el informe
borrador publicado del NICE no recomienda su uso: “En adición a la terapia estándar mejora
modestamente el control de la enfermedad. La compañía no justifica el coste en relación con el
beneficio clínico.”
CDER Canadá17: Aunque belimumab tiene la aprobación de comercialización, el informe de
evaluación publicado en abril de 2012 no recomienda su inclusión: Las razones para la NO
recomendación:
1. En dos ensayos controlados aleatorios revisados por CDEC (c1056 y C1057), la proporción
de respondedores fue significativamente mayor en los grupos con belimumab que para el
placebo a las 52 semanas, pero no a las 76 semanas. El Comité examinó el beneficio clínico de
belimumab siendo incierto, basado en la variabilidad de los resultados entre los ensayos, y la
falta de diferencias entre los tratamientos en resultados importantes para los pacientes (calidad
de vida y reducción de la dosis de prednisona).
2. Dado el incierto beneficio clínico de belimumab, el Comité no pudo evaluar adecuadamente
la relación coste-eficacia de belimumab, pero consideró que el costo incremental ajustado por
calidad de vida al año (AVAC) podría ser mayor que el reportado 112.883 dólares por el
fabricante.
8
El Comité examinó los datos revisados de los dos ensayos de fase 3 (BLISS-52 y BLISS-76) y
los consideró inadecuados. El Comité también señaló la ausencia de beneficio en el subgrupo
de América del Norte en el estudio BLISS-76.
Hospital Universitario Virgen del Rocío: no incluye belimumab en su GFT por escasa evidencia
de la existencia de una mejor relación eficacia/efectividad. Los motivos considerados se
exponen a continuación: belimumab ha demostrado diferencias claras frente a placebo en
variables bioquímicas asociadas al lupus. Para las variables basadas en el índice de la
enfermedad, cuando éstas no están estandarizadas (BLISS-52) se encuentran más diferencias
frente a placebo que cuando sí lo están (BLISS-76). Para la principal variable estandarizada de
actividad (SRI), belimumab encuentra diferencias frente a placebo sólo a las 52 semanas, pero
no posteriormente. Así mismo no se encuentran diferencias para el % de pacientes y el número
de brotes que se producen en el periodo del estudio. Tampoco hay diferencias en calidad de
vida18.
-Opiniones de expertos asesores de la EMA
Se observa un efecto más pronunciado en el subgrupo de pacientes con enfermedad de alta
actividad (puntuación de SELENA-SLEDAI >10, antidsDNA positivo, bajo C3/C4) y la medida
de los mismos puede ser suficiente para determinar la actividad de la enfermedad, ya que, los
cuestionarios de BILAG y PGA no son muy utilizados en la práctica clínica. Destacaron
igualmente la importancia de la mejora de las puntuaciones de los índices de calidad de vida
(SF-36 y FACIT). Apoyaron que la variabilidad de la respuesta en función de la raza puede
producirse con otros tratamientos para el LES y que la variabilidad del uso de corticosteroides
no es una limitación en su aplicabilidad. Así mismo recomiendan suspender el tratamiento con
belimumab en pacientes que no muestran una mejora en el control de la enfermedad a los 6
meses1.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son
dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio alto y del tracto urinario, artralgia, náuseas y
diarreas. Los efectos adversos más graves son muerte, tumores, infecciones y lupus nefrótico.
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos
descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco belimumab en 1.458 pacientes para la
indicación de lupus eritematoso activo al menos expuestos durante 3 meses (media de
exposición al fármaco de 18 meses) en estudios controlados. Entre ellos se presentan
diferencias significativas, en los casos siguientes: diarrea y reacciones de infusión.1314
La tasa de muerte respecto a 100 sujetos año es 0.43 (0.009;1.27) para placebo y 0.79
(0.41;1.38) para belimumab.
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
No se encontraron evaluaciones de organismos independientes internacionales y nacionales.
Tampoco una evaluación por el CAT ni alertas de los centro de farmacovigilancia.
El NICE afirma que los datos de seguridad entre placebo y belimumab son prácticamente
iguales. Sin embargo, el ratio de muertes por paciente por año de exposición se duplica en el
grupo de belimumab, sin llegar a ser estadísticamente significativo.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes de edad avanzada (>65 años)
No se ha establecido la eficacia y seguridad de Benlysta en pacientes de edad avanzada. Los datos en
pacientes >65 años se limitan a <1,6% de la población de estudio. Por tanto, no se recomienda el uso de
Benlysta en pacientes de edad avanzada a menos que los beneficios esperados superen los riesgos.
Insuficiencia renal
9
Belimumab ha sido estudiado en un número limitado de pacientes con LES con insuficiencia renal. En
base a la información disponible, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve,
moderada o grave. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal
grave debido a la ausencia de datos.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios específicos con Benlysta en pacientes con insuficiencia hepática. Es poco
probable que los pacientes con insuficiencia hepática requieran un ajuste de dosis
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Benlysta en niños (menores de 18 años). No hay datos
disponibles.
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con
Benlysta y al menos durante 4 meses tras finalizar el último tratamiento.
Embarazo
Existen datos limitados relativos al uso de Benlysta en mujeres embarazadas. No se han realizado
estudios formales. Los estudios animales en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos
en términos de toxicidad para la reproducción, aparte del efecto farmacológico esperado, como es la
reducción de células B.
No debe utilizarse Benlysta durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si Benlysta se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras la ingestión.
Sin embargo, belimumab fue detectado en la leche de las hembras mono a las que se les administró 150
mg/kg cada 2 semanas.
Fertilidad
No hay datos sobre los efectos de Benlysta en la fertilidad humana. Los efectos en la fertilidad masculina
y femenina no han sido evaluados formalmente en estudios animales.
-Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
-Interacciones:
No se han realizado estudios de interacción.
10
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
medicamento
RITUXIMAB*
Mabthera®
1.197 (500mg)
BELIMUMAB
Benlysta®*
Precio unitario
484 (vial 400mg)
146 (vial 120mg)
Posología
1000mg x 2 (por brote). 10mg/kg
Dosis repetible a las 24 14/año (1er)
semanas.
12/año
Coste
tratamiento 4.786 por brote
10.858**(1er)
completo
9.573
(Si
se
repite
dosis
en
9.307
o tratamiento/año
el año)
1mg/kg
14/año (1er)
12/año
2.038***
1.747
Coste
incremental
ANUAL
DE
ADQUISICIÓN
Costes asociados a
-
1.285
4.521
-7.538
-3.039
249€/infusión
498-996
249€/infusión
3.486 (1er año)
2.988
249€/infusión
3.486 (1er año)
2.988
Coste global
o
coste
global
tratamiento/año
Coste
incremental
(diferencial) respecto a
la terapia de referencia
5.284€/brote****
10.569
14.344 (1er)
12.295
5.524 (1er)
4.735
-
7.681(1brote)
3.755
-549 (1 brote)
- 5.045
*descuento 7,5% e IVA 4%
El coste de cada infusión intravenosa en hospital de día, para abatacept, infliximab y rituximab (según la base de datos
SOIKOS 249 € por infusión).
**se supone un peso de un paciente de 64 kg, por lo que utiliza un vial de 400mg y 2 de
120mg
***Se supone un peso de 64kg tb, por lo que se utiliza un vial de 120mg y se deshecha lo
que sobra. Si la posología se ajustara a 60kg (60mg), un vial se podría utilizar para 2
pacientes reduciendo los costes a la mitad.
La infusión de rituximab es superior ya que se administra en 3-4 horas y belimumab en una
hora pero no se disponen de datos.
****Para calcular el coste incremental tengo en cuenta un brote al año del LES lo que
supone el tratamiento con un ciclo de rituximab. En caso de LES controlado las diferencias
en el coste serían mayores puesto que no se utilizaría rituximab.
11
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Variables binarias
Referencia
BLISS 76
BLISS 52
Tipo
de VARIABLE
evaluada
resultado
Medicamento NNT (IC 95%)
con que se *
compara
Principal
% pacientes que placebo
11 (6;77)
Belimumab alcanzan
10mg/kg
respuesta en la
semana 52 (SRI)
Coste
incremental
(A-B)
14344 €uros
CEI (IC95%)
Principal
% pacientes que placebo
Belimumab alcanzan
10mg/kg
respuesta en la
semana 52 (SRI)
Slena% pacientes que placebo
sledai>10
alcanzan
10mg/kg
respuesta en la
semana 52 (SRI)
Slena% pacientes que placebo
sledai>10
alcanzan
1mg/Kg
respuesta en la
semana 52 (SRI)
7 (5:17)
14.344
100.408
71.720
243.848
5(3;9)
14.344
71.720
43.032
129.096
6(4;16)
5.524
33.144
22.096
88.384
157.784
86.064
1.104.488
Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo BLISS 76, para que un paciente
alacance una respuesta SRI adecuada en la semana 52, el coste adicional estimado es de
157.784 €, aunque también es compatible con un CEI de 86.064 € y 1.104.488€.
Otros subgrupos de interés son los pacientes con mayor SLENA-SLEDAI ya que responden
mejor.
Se han realizado los cálculos para la dosis de 1mg/kg ya que no hay diferencias
estadísticamente significativas entre la dosis de 10 y 1 mg/kg.
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
Se dispone de un estudio farmacoeconómico publicado que compara el fármaco evaluado
(belimumab a 10mg/kg) con placebo. Es estudio de coste-utilidad realizado por el laboratorio y
analizado posteriormente por el NICE.
Describe un coste eficacia incremental de 65.530 libras por QUALY. Según el NICE el coste
mínimo por QUALY es de 68.766 libras y varía en función de los datos de eficacia así como de
los costes de enfermería y hospital de día.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
Nº anual de pacientes
10-12
Impacto
anual
157.784
Coste incremental por NNT
paciente
157.784
11
económico Unidades de eficacia
anuales
1
Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados en nuestro hospital un total de 1012 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de 157.784
euros. El número estimado de pacientes que obtendrán beneficio durante el periodo de un año
será de 1.
12
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Belimumab es el primer fármaco biológico comercializado para tratamiento del lupus
eritematoso sistémico. Se han ensayado dosis de 1 mg/Kg y 10 mg/Kg, siendo esta última la
aprobado en ficha técnica.
Eficacia:
Preocupa la falta de consistencia en el efecto dosis-respuesta y falta de significación
estadística en el índice SRI en la semana 76. El tiempo hasta un nuevo brote y el cambio en la
calidad de vida en la semana 24 no fueron significativos.
La eficacia de belimumab es moderada en el estudio BLISS 52 respecto a la variable principal
aunque parece relevante únicamente para el grupo de pacientes con un alto grado de actividad
de LES (bajos niveles de complemento, anti-dsADN positivo y puntuación SELENASLEDAI≥10)9.Hay que tener en cuenta que se excluyeron a los pacientes con lupus nefrótico o
con afectación del SNC.
Seguridad:
El tratamiento parece bien tolerado, presentado deferencias significativas en los casos de
diarrea y reaccio9nes de infusión.17 Sin embargo se desconocen los efectos adversos a largo
plazo. Preocupa en concreto el posible aumento de tumores y muertes.
Beneficio-riesgo:
En personas con Lupus activo (Slena Sledai≥ 10, anti.dsDNA +, bajo C3yC4 y uso de
corticoides) parece tener mayor beneficio sin suponer efectos adversos superiores a la terapia
estándar por lo que podría ser de utilidad en pacientes refractarios a la misma.8
El coste por paciente y año es de 14.344 el primer año y posteriormente 12.295 euros. El coste
de tratamiento de cada brote con rituximab es 5.284 €, con un máximo de tratamiento de dos
brotes anuales, 10.569 €.
PROPUESTA
B-1- NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor
relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el
hospital
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
TRATAMIENTO DEL LUPUS 27,28
Tratamiento de inducción:
- Ciclofosfamida IV
- Plasmaféresis Ig iv en las fases agudas
- Corticoides
- Micofenolato: nefropatía lúpica
Tratamiento de mantenimiento:
- AINEs: síntomas leves
- Hidroxicloroquina: síntomas leves-moderados
- Corticoides: síntomas graves
- Inmunosupresores: metotrexato, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida oral.
Pacientes refractarios a
inmunosupresores clásicos
- micofenolato de mofetilo
- rituximab 29,30
corticoides,
hidroxicloroquina
13
y
al
menos
dos
-
Slena Sledai≥ 10, anti.dsDNA +, bajo C3yC4 y uso de corticoides Belimumab (tras
fracaso a los dos anteriores)
Nefritis lúpica refractaria a corticoides, hidroxicloroquina, al menos dos inmunosupresores
clásicos y a micofenolato  Rituximab
Con respecto a belimumab, en los informes de la EMA y FDA exponen los resultados utilizando
una variable de eficacia más estricta: Reducción de 6 puntos en SRI o puntuación menor a 2 en
el componente SLEDAI.
Los resultados fueron similares o más pronunciados por lo que se podría considerar
para algún paciente para el que no exista alternativa Belimumab, de acuerdo con los
siguientes criterios:
 Pacientes con Slena Sledai≥ 10, anti.dsDNA +, bajo C3yC4 y uso de corticoides
refractarios a corticoides, hidroxicloroquina y 2 inmunosupresores clásicos,
micofenolato mofetilo y rituximab. La valoración de la respuesta debe ser:
- Respuesta tras 1 año (reducción >6 o SLEDAI <2)
- No hay respuesta en 6 meses: retirada
Condiciones de uso: Uso hospitalario
Condicionalidad a un protocolo: Sí
Seguimiento de los pacientes por el Servicio de Reumatología.
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
NO
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico).
NO
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Último Acceso 18/10/2012: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13307/59022/59022.pdf
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(30) Bhat P, Radhakrishnan J. B lymphocytes and lupus nephritis: new insights into
pathogenesis and targeted therapies. Kidney Int 2008 Feb;73(3):261-268.
16
ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo completo
DECLARACIÓN
DE
CONFLICTO
DE
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
INTERESES
DE
LOS
Texto provisional pendiente de revisión
Los autores/revisores de este informe, Almudena Ribed y Álvaro Giménez declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con
el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma: Almudena Ribed Sánchez, Álvaro Giménez
07/06/2013
17
ANEXO
APARTADO 5.2.b del informe modelo base
Referencia del ensayo evaluado:
a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad
5.2.b Tabla 1
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
PUNTUACIÓN
1
1
1
1
1
5
b) Asnalisis de Aplicabilidad
5.2.b Tabla 3
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es SI
No hay tratamientos específicos frente a LES. Se compara
el tratamiento control adecuado en nuestro
con la terapia estándar.
medio?
¿Son
importantes
resultados?
clínicamente
los .
Los resultados no demuestran una gran evidencia en la
eficacia clínica
¿Considera adecuada la variable de medida si
utilizada?
El índice SRI es un índice que mide las variables más
importantes de LES.
¿Considera adecuados los criterios de .
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
Se han excluido a los pacientes con Lupus nefrótico y CNS
lupus, que son los pacientes más graves.
¿Cree que los resultados pueden ser SI
aplicados directamente a la práctica
clínica?
Principalmente del BLISS 76 por la población estudiada.
Otros sesgos o limitaciones encontradas en el
estudio
18