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LES: Es lo nuevo
siempre mejor?
Dra. Maria Jose Cuadrado
Consultant Rheumatologist
St. Thomas’ Hospital
LES: Tratamiento
• 2 Buenos: Viejo:
Nuevo:
HCQ
MMF
• 1 Regular: Mediana edad:
IVIG
• 1 Incierto: Muy nuevo:
Rituximab
LES: TRATAMIENTO
• Falta de estudios prospectivos y
randomizados
• Insuficiente tamaño de muestra
• Nuevas drogas: evidencia anecdotica de su eficacia
Hidroxicloroquina
Hidroxicloroquina
1. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort:
effects on lipids, glucose and thrombosis.
Petri M. Lupus 1996
2. Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profille in
systemic lupus erythematosus.
Tam LS. J Rheumatol 2000
3. A cross-section study of clinical thrombotic risk factors
and preventive treatments in antiphospholipid syndrome.
Erkan D. Rheumatology 2002
Hidroxicloroquina
• Afectacion articular, cutánea, serositis y
fatiga
• Metabolismo lipídico
• Metabolismo de Hidratos de Carbono
• Antiagregante
Hidroxicloroquina
• Effects of antimalarial on thrombosis
and survival on pacientes with systemic
lupus erythematosus
Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijuan JI et al. Lupus 2006
(en prensa)
Hidroxicloroquina
1. Aumento significativo de la supervivencia en
pacientes que usaban antimaláricos.
2. Ninguno de los pacientes que usaba
antimaláricos murió de eventos vasculares.
3. Papel protector prolongado de los
antimaláricos en pacientes con lupus
mediado, probablemente por la prevención de
la arteroesclerosis y la trombosis.
Hidroxicloroquina
Uso prolongado de antimaláricos en
todos los pacientes con lupus sin
contraindicaciones conocidas.
Micofenolato Mofetil
Micofenolato Mofetil
Ciclofosfamida+Prednisona
Azatioprina+Pred
Micofenolato Mofetil
+ Prednisona
Remision total:
76%
Remision parcial:
14%
Efectos secundarios:
Infecciones 33%
Amenorrea 23%
Alopecia 19%
Leucopenia 10%
Remision total: 81%
Remision parcial: 14%
Efectos secundarios:
Infecciones: 19%
Chan TM et al, N Engl J Med 2000
Micofenolato Mofetil
• Contreras et al. (N Eng J Med 2004)
En pacientes con LN, bolos de ciclofosfamida por 6
meses mas mantenimiento con MMF o AZA
paraecen mas eficaces y seguros que tratamiento
prolongao con Ciclofosfamida.
• Ginzler et al. (N Eng J Med 2005)
En este ensayo de 24-semanas, MMF fue mas
effectivo que la Ciclofosfamida intravenosa en
inducir la remision de la nefropatia lupica y tuvo
menos efectos secundarios.
MMF: Nuestra experiencia
• Numero pacientes:
-Nefropatia:
-Actividad:
• Edad media:
• Duracion del
tratamiento:
86
57
29
35.7 years
16.5±12.3mths
(1-53)
MMF: Nuestra experiencia
1. Eficacia:
Nefropatia:
Actividad:
2. Poca respuesta: Piel:
Articular:
76%
62%
3.5%
2.8%
Efectos Secundarios
•
•
•
•
Gastrointestinal
12 (24.5%)
Infeciones
11 (22.4%)
Haematologicos
2
(4.2%)
Otros
5
(6.9%)
(acne, inestabilidad, depresion, aumento de
peso, lesiones cutaneas)
• Total
30 (41.6%)
Interrupcion del Tratamiento
14
12
10
8
6
4
2
0
Total
Effectos secundarios
Embarazo
Infeccion
Ineficacia
Decision propia
Conclusiones
• Util en el tratamiento de la nefropatia
lupica y de la actividad de la enfermedad
• Generalmente bien tolerado
• Por razones economicas, usado solo en
casos resistentes a otros inmunosupresores
Immunoglobulinas
Intravenosas
IVIG en LES : Limitaciones
• No hay ensayos clinicos controlados ni
randomizados
• Casos clinicos dificiles de interpretar
• IVIG son caras y no exentas de riesgo
Lupus Unit: Experiencia
• 2000-2005: 68 patients treated (49 analysed)
• Underlying disease:
-SLE:
26
-Vasculitis:
9
-PM:
6
-APS:
5
-Miscelanea: 3
• Standard dose: 0.4 g/kg x 5 days
IVIG and SLE
Revision de la literatura: casos clinicos
•
•
•
•
•
•
•
•
Autoimmune hemolytic anaemia
Thrombocytopenia
Pneumonitis
Myocarditis
Nephritis
Neuropsychiatric lupus
Peripheral neuropathy
Vasculitis.
IVIG and SLE: Lupus Unit
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Severe skin disease:
SLE + Infection:
Cytopenia:
Active SLE:
Haemolitic Anemia:
Peripheral Neuropathy:
Myocarditis:
Retinal Vasculits:
Necrotising Pancreatitis:
9
6
4
2
1
1
1
1
1
IVIG and SLE: Outcome
Indication
Total
Partial
No response
Skin
SLE+Inf.
Cytopenia
Active SLE
H.Anemia
Periph. Neu
Myocarditis
Retinal Vas
0
2
3
0
1
0
1
1
7
2
1
0
0
1
0
0
2
2
0
2
0
0
0
0
IVIG and SLE
• Trombocitopenia y miositis pueden ser las
indicaciones mas claras
• Infeccion y brote de la enfermedad: ganar
tiempo
• Coste y variabilidad de respuesta,
limtaciones mas importantes
Rituximab
•
•
•
CD20: Marcador específico de células B
Presente en células B inmaduras y maduras
No en células madres hematopoyéticas ni en
células plasmáticas.
• Anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20
• Consta de una región kappa, constante humana
(IgG1) y una región variable murina.
A. Situación normal
CD/Mo
T nativas
CD/Mo
T memoria
T efectoras
B memoria
B memoria
Pl.Vida corta Pl.Vida larga
B. Después de Rituximab
CD/Mo
T nativas
CD/Mo
T memoria
Pl.Vida larga
T efectoras
Beneficios en LES
• Reducción en la producción de anticuerpos
• Reducción en la producción de citoquinas
• Cambios en las señales entre células T y B
Datos de la literatura
•No ensayos clínicos controlados
•Series pequeñas (6-22pacientes)
•Descripción de casos aislados
•Un ensayo en fase I/II comparando
diferentes dosis
Experiencia de la Lupus Unit
• 14 pacientes (2004-2005)
• Diagnósticos: 9 LES
2 S Sjogren
2 APS
1 Schonlein-Henoch
• Rituximab 375mg/m2 x 2
• Ciclofosfamida 500mg x 2
• Prednisolona 10mg/dia
Lewis MJ et al. Lupus Unit 2005
Experiencia de la Lupus Unit
•
•
•
•
•
•
Deplección de células B en 11/13
Seguimiento de 5-15 meses
8/9 con LES buena respuesta clínica
4/9 descenso de anti-DNA. C3 estable
Recaida de 3 a los 3,4, 9 meses
Replección de células B en todas (7.2
rango 3-9 meses)
Lewis MJ et al. Lupus Unit 2005
Experiencia de la Lupus Unit
•
•
•
1 reacción adversa durante la infusión
1 infección severa por SAMR
1 muerte por embolismo pulmonar en
paciente anticoagulada
Lewis MJ et al. Lupus Unit 2005
Porqué respuestas diferentes?
• A. Genéticas: Polimorfismo de los receptores Fcγ
-Alelo FcγIIIa (baja afinidad) se correlaciona
con unos niveles plasmáticos de Rituximab
mas bajos y menor deplección de células B.
-FcγIIIa mas común en Afro-americanos
Anolik et al. Arthritis Rheum 2003; 48: 455
• B. Interacción con células T: Descenso de la
expresión de CD40L-CD40
Sifikakis PP et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 501
Conclusiones de las series
• Respuesta clínica y serológica muy variable
• Consistente mejoria de la actividad de la
enfermedad y del estado general del paciente
• Deplección de células B variable en intensidad
y duración
• Escasos efectos secundarios
Cuestiones a resolver
• Regimen terapeútico:
Monoterapia?
+ inmunosupresores?
• Evitara la terapia combinada la aparición de
anticuerpos anti-CD20?
• El desarrollo de estos anticuerpos, impide
definitivamente el tratamiento con Rituximab?
Cuestiones a resolver
• La reaparición de células B, es una indicación
para re-tratar al paciente?
• Durante cuanto tiempo, con que frecuencia y
a que dosis?
• La permanente supresión de células B,
supondrá un aumento de las infecciones?
Resumen
• Mìnimo tratamiento capaz de controlar
la enfermedad
• Evitar, en lo posible, la iatrogenia
• Los “viejos” medicamentos siguen siendo
ùtiles en el tratamiento del LES
• Estar abierto y actualizado respecto a las
nuevas terapeúticas