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Colectomía laparoscópica asistida vs. Colectomía abierta.
Efectividad de técnicas quirúrgicas para el cáncer de colon.
Dres. Lacy A, Delgado S, Castells A, Prins HA, Arroyo V, Ibarzabal A, Pique JM
Ann Surg. 2008; 248(1): 1-7
Introducción
Loa autores han publicado previamente los resultados de un ensayo clínico
randomizado de un único centro, comparando la eficacia de la colectomía
laparoscópica asistida (CLA) con la colectomía abierta (CA) para el cáncer de
colon sin metástasis [1]. Ese estudio, con un seguimiento alejado promedio de
43 meses, demostró que la CLA era más efectiva para el tratamiento del cáncer
de colon en términos de morbilidad, estadía hospitalaria, recidiva tumoral y
sobrevida relacionada con el cáncer.
Otros estudios randomizados mayores, como el de Clinical Outcome of Surgical
Therapy [2], el ensayo del UK Medical Research Council
comparando la
cirugía convencional con la CLA en el cáncer colorrectal [3] y el Colon Cancer
Laparoscopic or Open Resection (COLOR) [4] confirmaron los beneficios de la
CLA en relación con la morbilidad y la estadía hospitalaria.
El hallazgo sorprendente de ese trabajo fue una alta probabilidad del sobrevida
relacionada con el cáncer en el grupo de CLA y que la misma se asoció
independientemente con un riesgo reducido de recidiva tumoral y muerte por
alguna causa relacionada con el cáncer, cuando se la comparó con la CA. De
manera interesante, esas diferencias entre los grupos de CLA y CA se dio sólo
en los pacientes con cáncer avanzado no metastático (estadio III). Esta ventaja
de la CLA en relación con la CA no se reprodujo en ningún otro ensayo clínico
randomizado mayor. Aunque los datos oncológicos a largo plazo de la cirugía
convencional versus la CLA en los ensayos del UK Medical Research Council y
el COLOR ya han sido publicados en la actualidad, el estudio del Clinical
Outcome of Surgical Therapy, que es por mucho el ensayo randomizado y
controlado más grande realizado, no mostró diferencias en términos de tasa de
recurrencia y de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global entre CLA y
CA después de un seguimiento promedio de 4 años [2]. Sin embargo, hay
reportes de estudios no controlados que muestran beneficios de la CLA en la
sobrevida por cáncer en comparación con las series históricas de cirugía
abierta convencional [5-7].
Por lo tanto, fue esencial volver a rever ese estudio y evaluar el resultado
después que todos los pacientes incluidos hubieran completado un seguimiento
alejado de más de 5 años. Los autores reportan los datos oncológicos a largo
plazo comparando la CLA y la CA para el cáncer no metastático del colon.
Pacientes y métodos
Pacientes
Desde noviembre de 1993 hasta julio de 1998, todos los pacientes con un
adenocarcinoma de colon a 15 cm por encima del margen anal fueron
admitidos en la unidad de los autores para ser evaluados. Los criterios de
exclusión fueron cáncer ubicado en el colon transverso, metástasis a distancia,
invasión de órganos adyacentes, obstrucción intestinal, cirugía colónica previa
y el no consentimiento para participar en el estudio [1].
La randomización fue realizada el día antes de la operación. Los pacientes
fueron estratificados en 2 grupos de acuerdo con la ubicación del tumor (lado
derecho o izquierdo, en relación con el ángulo esplénico) y asignados
seguidamente para CLA o CA por medio de sobres opacos cerrados
conteniendo números al azar generados por computadora. El estudio fue
aprobado por el Comité institucional de Ética e Investigación y se obtuvo un
consentimiento oral de cada paciente. Ningún paciente fue excluido después de
la randomización.
Los procedimientos operatorios, procesamiento de la pieza quirúrgica, manejo
postoperatorio y tratamiento adyuvante ya han sido descritos previamente [1].
Vigilancia postoperatoria
Todos los pacientes fueron seguidos de acuerdo con un protocolo establecido
previamente, que incluyó historia médica, examen físico y estudios de
laboratorio, incluyendo niveles séricos de antígeno carcinoembrionario (CEA) 1
mes después de la cirugía y luego cada 3 meses. En cada visita, fueron
registrados los síntomas y se examinó la cicatrización de la herida en búsqueda
de metástasis subcutáneas. Se efectuó ecografía abdominal o tomografía
computada y radiografía de tórax cada 6 meses y una colonoscopía total cada
año. Cuando la colonoscopía fue incompleta, se realizó una combinación de
sigmoideoscopía y radiografía de colon por enema con bario.
Las recidivas fueron confirmadas histológicamente y clasificadas como
metástasis a distancia, recidiva locorregional (crecimiento tumoral restringido a
la anastomosis o a la región de operación primaria), siembra peritoneal y
metástasis en el sitio del trócar. El diagnóstico de la metástasis en el puerto del
trócar requirió la ausencia de carcinomatosis peritoneal.
Métodos estadísticos
El objetivo final principal del estudio fue la sobrevida relacionada con el cáncer.
Los objetivos finales secundarios fueron la probabilidad de sobrevida global y la
probabilidad de estar libre de recidiva.
Las variables categóricas fueron comparadas por medio de la prueba de X2,
aplicando la corrección de Yates cuando fue necesario. Las variables continuas
fueron comparadas por medio de la prueba de t de Student. El cálculo del
tamaño de la muestra ha sido descrito previamente [1].
Los datos fueron analizados de acuerdo con el principio de la intención de
tratamiento. La sobrevida fue calculada desde la resección quirúrgica del tumor
primario hasta el último control o la muerte. Para la sobrevida relacionada con
el cáncer, los pacientes que fallecieron por otras razones fueron censados al
momento de la muerte. Las curvas de probabilidad fueron construidas de
acuerdo con el método de Kaplan-Meier y comparadas con la prueba de logrank.
Un modelo de riesgos proporcionales con selección hacia delante fue usado
para determinar la influencia de las características basales en la sobrevida
relacionada con el cáncer y otras variables. El procedimiento quirúrgico y
cualquier variable que alcanzó un valor de P de menos de 0,10 en el análisis
univariado fue introducido en el análisis multivariado para identificar los
predictores independientes. Las variables de base predefinidas para el análisis
univariado fueron sexo, edad, período de la intervención (1993-1995 vs. 19961998), niveles de CEA preoperatorios, extensión y grado de diferenciación del
tumor primario y metástasis en los ganglios linfáticos. Para las variables
continuas, el nivel de corte elegido fue su valor medio. El estadio TNM del
tumor no fue incluido como una covariable individual, sino más bien
descompuesto en las correspondientes contrapartes originales (extensión del
tumor primario y metástasis en los ganglios linfáticos). Sin embargo, las curvas
de probabilidad fueron también construidas después de clasificar a los
pacientes de acuerdo con el sistema TNM.
Debido a que el ámbito del estudio fue el cáncer de colon sin metástasis, los
pacientes en los que se detectaron metástasis intraoperatoriamente no fueron
incluidos en el presente análisis. Finalmente, además del análisis con intención
de tratamiento, los datos fueron recalculados de acuerdo con el tratamiento que
los paciente efectivamente recibieron.
Todos los valores de P fueron de dos lados. Un valor de P menor de 0,05 fue
considerado como indicador de una diferencia estadísticamente significativa.
Todos los cálculos fueron realizados usando el paquete de programas SPSS
versión 12 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultados
Características de los pacientes
Doscientos diecinueve pacientes con cáncer de color tomaron parte en el
estudio (111 en el grupo CLA y 108 en el grupo CA). No obstante, se
detectaron metástasis intraoperatoriamente en 11 pacientes (5 del grupo CLA y
6 del grupo CA) y, consecuentemente, no fueron considerados en el presente
análisis de resultados a largo plazo.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a sus
características basales, excepto por la edad (significativamente más baja en el
grupo CLA) y concentración de CEA preoperatorio (significativamente más alto
en el grupo CLA).
La CLA fue convertida en CA en 12 pacientes (11%) como resultado de la
sospecha de invasión tumoral de órganos adyacentes. Siete de esos pacientes
tenían un tumor en estadio II y 5 en estadio III, de acuerdo con la clasificación
TNM. No hubo conversiones por problemas técnicos.
Seguimiento alejado
Un paciente de cada grupo se perdió del seguimiento a los 12 meses de la
cirugía. Todos los pacientes restantes cumplieron con el protocolo de vigilancia
postoperatoria propuesto. El seguimiento alejado promedio fue de 95 meses
(rango, 77-133) en la serie completa, de 95 meses (rango, 77-133) en el grupo
CLA y de 91 meses (rango, 80-130) en el grupo CA.
Sobrevida global
Hubo una tendencia hacia una sobrevida global más alta en el grupo CLA
cuando se lo comparó con el grupo CA, aunque la diferencia no fue
estadísticamente significativa (P = 0,06). Treinta y ocho pacientes (36%) en el
grupo CLA y 50 pacientes (49%) del grupo CA fallecieron. Similarmente, hubo
una tendencia hacia una probabilidad mayor de sobrevida global a favor del
grupo CLA comparado con el grupo CA (Fig. 1), pero la diferencia no alcanzó
significación estadística (P = 0,07). Sin embargo, el análisis de regresión de
Cox identificó al procedimiento quirúrgico (P = 0,04) junto con la presencia de
metástasis
en
los
ganglios
linfáticos
independientes de la sobrevida global .
Sobrevida relacionada con el cáncer
(P
=
0,02)
como
predictores
Hubo una tendencia hacia una sobrevida relacionada con el cáncer mayor en el
grupo CLA, pero no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Diecisiete
pacientes (16%) del grupo CLA y 28 pacientes (27%) del grupo CA fallecieron
por causas relacionadas con el cáncer. La Fig. 2 muestra la probabilidad más
alta de sobrevida relacionada con el cáncer (P = 0,02) en el grupo CLA cuando
se comparó con el CA. Además, el análisis multivariado confirmó que el
procedimiento quirúrgico (P = 0,03), la presencia de metástasis en los ganglios
linfáticos (P = 0,002) y los niveles preoperatorios de CEA (P = 0,04) fueron
predictores independientes de sobrevida relacionada con el cáncer.
Recidiva tumoral
Aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, la recidiva tumoral
tendió a ser más baja en el grupo CLA (P = 0,07). Diecinueve pacientes (18%)
del grupo CLA y 29 pacientes (28%) del grupo CA desarrollaron recidiva del
tumor. De manera importante, no hubo diferencia en el tipo de recidiva en
ambos grupos de tratamiento. Como se muestra en la Fig. 3, la probabilidad de
estar libre de recidiva fue de P = 0,054 en el grupo CLA comparado con el
grupo CA. Más aún, el procedimiento quirúrgico (P = 0,03), la presencia de
metástasis en los ganglios linfáticos (P = 0,007) y los niveles preoperatorios de
CEA fueron predictores independientes de la recidiva tumoral.
Análisis de la sobrevida y de la recidiva tumoral de acuerdo con la
clasificación TNM
Cuando los pacientes fueron estratificados de acuerdo con el estadio tumoral,
las probabilidades de sobrevida global (P = 0,048), de sobrevida relacionada
con el cáncer (P = 0,02) y de estar libre de recidiva (P = 0,048) fueron
significativamente más altas en el grupo CLA comparado con el grupo CA para
los tumores en estadio III. La superioridad de CLA sobre CA en relación con
esas variables se debió sólo a diferencias significativas entre los pacientes con
tumores en estadio III; las curvas de probabilidad en los pacientes con tumores
en estadios I y II fueron idénticas para la sobrevida global con ambos abordajes
terapéuticos, así como para la sobrevida relacionada con el cáncer y el estar
libre de recidiva (P = NS, estadio I y II).
Análisis de la sobrevida y de la recidiva tumoral de acuerdo con el
tratamiento real
Cuando se efectuó el análisis de los resultados sobre el tratamiento real, las
probabilidades de sobrevida global (P = 0,01), de sobrevida relacionada con el
cáncer (P = 0,0002) y de estar libre de recidiva (P = 0,0015) fueron
significativamente más altas en el grupo CA cuando se lo comparó con el grupo
CA .
Discusión
Este es el primer estudio controlado y randomizado con un seguimiento a largo
plazo (media de 95 meses) comparando la CLA y la CA en el cáncer de colon
sin metástasis. Las tasas de sobrevida global y de recidiva favorecen al grupo
CLA, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística. Sin embargo,
la sobrevida libre de enfermedad fue significativamente más alta en el grupo de
CLA. Esta ventaja en la sobrevida fue más pronunciada en los pacientes con
tumores en estadio III, en los que la CLA se asoció con una probabilidad
significativamente más baja de recidiva y más alta de sobrevida global y de
sobrevida libre de enfermedad, mientras que no se observaron diferencias en
pacientes con cáncer de colon en estadios I y II. Estos resultados están en
línea con el artículo original [1], con un seguimiento alejado promedio de 43
meses.
Los datos presentados hacen surgir algunas cuestiones que deben ser
evaluadas. La primera es cómo la CLA podría alcanzar una mejor tasa de
sobrevida comparada con la CA. La segunda cuestión es porqué esta ventaja
en la sobrevida está limitada a los pacientes con cáncer de colon en estadio III
y, tercero, porqué estos resultados no han sido reproducidos por otros ensayos.
La evidencia que apoya el papel beneficioso oncológico de la CLA incluye su
impacto sobre la respuesta al estrés quirúrgico, inmunidad celular, liberación de
citoquinas, manipulación tumoral intraoperatoria, tasa de complicaciones y
factores relacionados con la transfusión de sangre. La respuesta al estrés
después de la cirugía colorrectal por cáncer es menos pronunciada y
consecuentemente resulta en una mejor preservación de la función
inmunológica celular postoperatoria temprana y una alteración atenuada de los
mediadores inflamatorios cuando se elige el abordaje laparoscópico [8,9].
La interrelación entre la extensión de la respuesta al estrés después del trauma
quirúrgico y la resistencia del huésped al cáncer fue claramente descrita en un
modelo animal con infección intraperitoneal de células tumorales después de
laparotomía o una incisión en la piel. El grupo de laparotomía resultó en un
crecimiento
tumoral
aumentado
y
una
reducción
significativa
en
la
interleuquina-2 y en las células killer activadas por linfocitos, mientras que una
herida quirúrgica similar en la espalda del animal no promovió ningún
crecimiento tumoral y no tuvo esos efectos inmunomodulatorios [10]. Carter y
col. [11], demostraron que la cecostomía laparoscópicamente asistida, menos
invasiva, se asoció con una disminución en la formación de metástasis
pulmonares postoperatorias comparado con la cecostomía abierta en un
modelo murino. En un modelo similar, la inmunosupresión relacionada con la
cirugía abierta resultó en un aumento del crecimiento tumoral cuando se la
comparó con los procedimientos laparoscópicamente asistidos [12]. En ese
sentido, se ha sugerido que una disminución en la concentración plasmática del
factor de crecimiento similar a la insulina ligado a proteína-3 como se ve en la
cirugía abierta del cáncer colónico, podría ser, al menos en parte, responsable
por estos efectos de estimulación tumoral [13,14].
Un patrón similar de liberación de citoquina también se ha visto en pacientes
[9,15-17] y ha sido postulado que la respuesta menos atenuada de la citoquina
después de la cirugía laparoscópica se debe al reducido trauma quirúrgico.
Varios investigadores han estudiado la influencia de la liberación de citoquinas
atenuadas después de procedimientos laparoscópicos sobre la recidiva
tumoral. Pera y col. [18] reportaron en un ensayo controlado y randomizado la
influencia de la respuesta postoperatoria en fase aguda sobre la angiogénesis y
el crecimiento tumoral. Este grupo halló que los niveles séricos postoperatorios
de interleuquina-6 y de factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) eran
significativamente más elevados en el grupo laparotómico que en el grupo
laparoscópico. Estos niveles elevados de citoquinas sistémicas proinflamatorias
y FCEVs estuvieron asociados con aumento de la angiogénesis y del
crecimiento del tumor. En un reporte de Belizon y col. [19], se demostró que los
pacientes con cáncer de colon antes de la cirugía tenían niveles más altos de
FCEV que los pacientes sin tumores. También, que ambas resecciones
colorrectales (abiertas y cerradas) están asociadas con niveles plasmáticos
significativamente elevados de FCEV temprano después de la cirugía, pero
esta elevación está significativamente aumentada y ocurre más temprano en
los pacientes con cirugía abierta. El FCEV es el inductor más potente de la
angiogénesis, necesario para la cicatrización de las heridas, pero también
promueve el crecimiento tumoral. En un reporte reciente, Chen y col. [20]
describieron que en pacientes con cáncer gástrico, la expresión del FCEV se
correlacionaba con la infiltración del tumor, diseminación metastásica y
pronóstico. Además, en el cáncer de colon, el FCEV es el factor angiogénico
predominante y se asocia con la recidiva tumoral, formación de metástasis y
pobre pronóstico. Interesantemente, el bevacizumab (Avastatin; Genetech Inc.,
South San Francisco, CA) que es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado anti-FCEV que inhibe la angiogénesis tumoral, ha demostrado
beneficio en la sobrevida en pacientes con cáncer colorrectal metastático, no
tratado previamente, cuando se combinó con irinotecan/fluorouracilo [21]. Este
dato no sólo refuerza el rol importante del FCEV en el cáncer colorrectal, sino
que también puede explicar porqué un procedimiento menos invasivo para la
resección colorrectal puede promover un resultado mejorado.
El acceso restringido a la cavidad abdominal con el abordaje laparoscópico
aumenta la probabilidad de una mínima manipulación del tumor y asegura la
aplicación de técnicas “nontouch”, favoreciendo ambos el principio oncológico
crucial de evitar la diseminación de las células tumorales durante la operación.
En efecto, existe una gran evidencia que apoya la hipótesis de que la
manipulación quirúrgica puede promover el desprendimiento de células
tumorales y su movilización [19,22,23]. Weitz y col. [22], demostraron la
presencia de células cancerosas circulando en hasta el 20% de los pacientes
basales negativos durante la CA convencional. En la mayoría de los casos, se
trató de un fenómeno transitorio y las células neoplásicas usualmente se
vuelven indetectables poco después de la cirugía. Usando la técnica de “no
tocar”, Sales y col. [23], reportaron una tasa más baja de detección de células
tumorales en las venas de drenaje, lo que fue confirmado por Hayashi y col.
[24] quienes mostraron una tasa significativamente más baja de movilización
intraoperatoria de células cancerosas en el sistema venoso portal. Sin
embargo, se pude fácilmente argumentar que una técnica de “no tocar”,
también puede ser aplicada en la cirugía abierta y, de hecho, un estudio piloto
inicial no mostró diferencias entre los 2 abordajes quirúrgicos en relación con la
diseminación tumoral intraoperatoria, cuando se empleó esta técnica [25].
Finalmente, otra posible explicación para las ventajas oncológicas de la CLA
observadas en este estudio podría radicar posiblemente en la diferencia en las
tasas de complicación (CLA vs. CA; 12 vs. 31; P < 0,001) y de pérdida
sanguínea (CLA vs. CA; 105 vs. 193 mL; P < 0,001) [1]. La transfusión de
glóbulos rojos aumenta la angiogénesis del tumor e incrementa la recidiva [26].
No obstante, las pérdidas mínimas de sangre reportadas en ambos grupos no
condujo a diferencias en el régimen de transfusión de glóbulos rojos entre los
grupos. Además, la cirugía convencional también puede ser efectuada con
mínima morbilidad, evitando la transfusión. Aunque este objetivo puede ser
alcanzado con facilidad en la cirugía abierta, requiere una curva de aprendizaje
sustancial en la cirugía laparoscópica, más demandante técnicamente. En el
presente estudio, las diferencias en la morbilidad postoperatoria pudieron haber
contribuido a los beneficios a largo plazo de la CLA. Los hallazgos casuales no
pueden ser definitivamente excluidos.
Se podría especular sobre porqué el beneficio de la CLA se ve
predominantemente en pacientes con tumores en estadio III. Las células
efectoras de la respuesta inmunológica no específica, esto es las células killer
naturales, las que se cree que son cruciales en la inmunovigilancia de las
células tumorales, fueron suprimidas en una gran extensión en el período
postoperatorio temprano después de la CA en comparación con la CLA [9,27].
Además, ha sido demostrado que las células killer naturales son críticas para el
control del crecimiento de las metástasis tumorales en el cáncer colorrectal, por
lo que niveles bajos de citotoxicidad por éstas células in vitro, pueden identificar
un subgrupo de pacientes con alto riesgo de recidiva [28]. Consecuentemente,
puede ser que en casos con bajos niveles in vitro de citotoxicidad por células
killer naturales, esto es, en cáncer colorrectal en estadio III, el procedimiento
quirúrgico podría no deteriorar adicionalmente a esta población celular y, por lo
tanto, el abordaje laparoscópico es preferido.
Las variaciones en el volumen de casos y en la experiencia del cirujano
también podrían ser responsables de las diferencias en el resultado quirúrgico
observado entre centros exclusivamente dedicados y en grandes ensayos
multicéntricos [29]. Birkmeyer y col. [30], observaron que las asociaciones entre
el volumen de casos del hospital y la mortalidad operatoria están mediadas de
manera importante por el volumen de casos y la experiencia de los cirujanos.
Concluyeron en que los pacientes podrían mejorar sustancialmente sus
probabilidades de sobrevida, seleccionando cirujanos que realizan estas
operaciones frecuentemente, aún en hospitales con gran volumen de casos
[31]. El impacto del volumen de casos del hospital sobre los resultados a corto
plazo después de la CLA para el cáncer de colon ha sido estudiado por el
ensayo COLOR y mostró que el rendimiento de tal procedimiento en hospitales
con alto volumen de casos parece estar asociado con mejores resultados a
corto plazo [30]. Si aceptamos que el resultado quirúrgico descansa
exclusivamente en los cirujanos con un gran entrenamiento y sustancial
experiencia y el hecho de que todos los grandes ensayos randomizados fueron
efectuados en múltiples centros, con experiencia variable, debería esperarse
que un único centro devoto de la laparoscopía podría alcanzar un mejor
resultado.
En conclusión, en un centro laparoscópico dedicado, la CLA puede resultar
beneficiosa en la sobrevida a largo plazo en comparación con la CA,
particularmente en los casos avanzados. Esta ventaja oncológica puede ser
explicada por una inmunidad celular preservada, atenuado estrés y respuesta
inflamatoria, mínima manipulación del tumor y baja tasa de complicaciones en
pacientes tratados con CLA.
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