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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO:
Nuevas terapias contra la hepatitis C:
Viekirax y Exviera
Autores: Eugenia Aitana Fernández Fernández
Estefanía Pizarro Pizarroso
D.N.I.: 46915984D; 88497794Z
Tutor: Ana Fernández Ruiz-Morón.
Convocatoria: Junio 2015
1. Resumen
Debido a la rapidez con la que el virus muta y se replica, el tratamiento de la
hepatitis C es complejo. Teniendo en cuenta la cantidad de personas afectadas por el
VHC que hay en nuestro país, la aprobación de medicamentos sin interferón como
Viekirax y Exviera abre una oportunidad para alcanzar altas tasas de curación con baja
incidencia de fracaso, incluso en los casos con mayor complicación. Se trata del primer
medicamento para la hepatitis C crónica que combina tres antivirales de acción directa
que actúan contra el virus de la hepatitis C en diferentes etapas de su ciclo de vida.
2. Introducción
Hoy en día las infecciones causadas por el virus de la hepatitis C son un
problema de primera magnitud en España, presentan una prevalencia aproximada del
1,5%. La infección crónica es responsable de unas 4000 muertes al año y supone la
primera causa de trasplante hepático a nivel mundial. A menudo esta infección es
asintomática, más del 90% de las personas infectadas por este virus no han sido
diagnosticadas, por lo que no son conscientes de su situación 1.
La evolución de la hepatitis C crónica es variable, ya que algunos factores
virológicos, metabólicos e inmunológicos pueden modificar su historia natural. Muchos
pacientes con infecciones crónicas tienen riesgo de desarrollar complicaciones como
cirrosis y carcinoma hepatocelular, por esto, es primordial que el tratamiento sea
efectivo. La variabilidad genética que presenta este virus como resultado de la elevada
tasa de mutación y elevados niveles de replicación, son los causantes de la elevada
prevalencia, rápida evolución y poder de adaptación del virus.
La determinación previa del genotipo del VHC es decisiva a la hora de tomar
decisiones referentes a la duración del tratamiento. Además, según el genotipo
responsable de la infección la tasa de respuesta a la terapia será diferente, así como la
duración y la dosis en casos de terapias combinadas.
Este virus está dividido en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el más
frecuente en nuestro país el 1b (44%), seguido por 1a ( 26%), 3 (20%), 4(8%) y 2 (3%).
Aunque el genotipo no influirá decisivamente en la progresión de la enfermedad sí que
supone un factor de respuesta con los regímenes terapéuticos 2.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 1
3. Antecedentes
El tratamiento del virus C ha estado basado en el uso del interferón y ribavirina
pero esta terapia presentaba una alta morbilidad e incidencia de efectos adversos,
además de que presentaban una eficacia y tolerabilidad limitada. En pacientes con
cirrosis la exposición a efectos adversos graves es mayor, incluso causando la muerte de
los mismos. Debido a esto, se han desarrollado los denominados antivirales de acción
directa (AAD) que actúan inhibiendo las proteínas que participan en la replicación del
virus. Los primeros fármacos de este tipo en aparecer fueron los inhibidores de la
proteasas NS3/4A como el boceprevir y telaprevir.
En los últimos años, con estos nuevos tratamientos la perspectiva de la infección
ha cambiado ya que los AAD tienen mejor perfil de seguridad, tolerabilidad y sufren
menos resistencias. Todos los regímenes orales están mostrando ser tratamientos de
menor duración y presentan efectos secundarios más manejables. Se prevé que estos
nuevos antivirales de acción directa alcancen tasas de carga viral sostenida de al menos
el 90% o mayor en los pacientes que no han recibido tratamiento previo o no
respondedores a la terapia anterior 3.
Dentro de las nuevas terapias basadas en AAD nos centraremos en 2 nuevos
fármacos de reciente comercialización conocidos como Viekirax y Exviera.
4. Objetivos
Revisar la eficacia de los nuevos tratamientos empleados para la hepatitis C;
Viekirax y Exviera, según los estudios realizados de eficacia y seguridad. Así como
estudiar los beneficios que estos fármacos presentan frente a terapias anteriores.
5. Material y métodos
La elección del estudio de la combinación de Viekirax y Exviera se debe a su
reciente aprobación en España, además de ser el primer tratamiento para la hepatitis C
que combina tres antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción que
actúan sobre distintas etapas de ciclo de vida del virus.
Las búsquedas bibliográficas se realizaron en MEDLINE y en PubMed, donde
podemos destacar artículos de revistas como Annals of Pharmacotherapy y Expert
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 2
Opinion on Pharmacother. Otras fuentes de información utilizadas han sido la Agencia
Española del Medicamento (AEMPS), Agencia Europea del Medicamento (AEM) y la
FDA (Food and Drugs Administration). Las fichas técnicas publicadas por el
laboratorio Abbvie y los estudios a los que se hacen referencia en ellas, tanto de
Viekirax como de Exviera también han formado parte de las referencias bibliográficas
de este trabajo.
6. Mecanismo de Acción
Viekirax está compuesto por ombitasvir, paritaprevir y ritonavir, y Exviera
contiene dasabuvir. Cuando paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir se combinaron in vitro,
se observaron interacciones sinérgicas significativas en la reducción de la replicación
del ARN del VHC, lo que sugirió que esta combinación de fármacos podría ser eficaz
en la disminución del RNA del virus in vivo. Cada principio activo tiene un mecanismo
de acción diferente que en conjunto inhiben el crecimiento del virus 4.
El virus de la hepatitis C presenta un genoma de ARN de polaridad positiva que
codifica solamente una poliproteína. Esta es fraccionada por enzimas virales (proteasas
NS2/3 y NS3/4A) y celulares, en 10 proteínas estructurales y no estructurales. La
replicación viral es llevada a cabo por las proteínas no estructurales: NS3, NS4A,
NS4B, NS5A y NS5B; que forman un complejo de replicación asociado con
membranas intracelulares. Este complejo de replicación se encarga de producir una
copia de ARN de polaridad negativa, con la cual se puede formar un ARN de polaridad
positiva durante la replicación 5.
Los principios activos de Viekirax y Exviera son agentes antivirales de acción
directa, es decir, están diseñados para inhibir las proteínas virales involucradas en el
ciclo de replicación del VHC. Viekirax combina dos antivirales con mecanismos de
acción diferenciados y perfiles de resistencia no solapados, actuando contra diferentes
puntos del ciclo replicación de los genotipos 1 y 4 del virus C (en lo referente a los
genotipos 2 y 3 no han demostrado eficacia o no han sido suficientemente estudiados).
Este efecto se ve potenciado por la asociación, en algunos pacientes, con DSV.
Dasabuvir actúa como inhibidor de la polimerasa NS5B no análogo a
nucleósidos. El dominio NS5B también se cree que desempeñan un papel en el
complejo de replicación, pero se conoce como un importante sitio de unión al retículo.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 3
Paritaprevir y ritonavir actúan como inhibidores de la proteasa. El beneficio
clave de paritaprevir es su capacidad capaz para lograr la supresión de VHC sin el uso
de interferón o ribavirina, lo que permite una duración menor del tratamiento, y los
efectos secundarios más tolerables en comparación con anteriores tratamientos. Otros
beneficios importantes incluyen una alta eficacia y que la dosificación sea una vez al
día.
Paritaprevir es una acilsulfonamida, potente inhibidor de las proteasas NS3/4A
contra el VHC genotipo 1a y 1b del virus. NS4A sirve como un cofactor para la NS3,
cuya serina proteasa juega un papel esencial en la escisión y activación de la unión
NS4B y 5A. NS3 también contiene actividad helicasa necesaria para desenrollar el
material genético, lo que es necesario para la replicación. NS3, por otro lado, puede
estar implicada en otras enfermedades que se derivan de este virus.
Paritaprevir se combina con ritonavir para aumentar su eficacia. Combinados
suprimen la aparición de resistencias, aumentando la actividad antiviral, haciendo así la
dosis más óptima. Ritonavir fue desarrollado originalmente para tratar el VIH, inhibe la
VIH-1 aspartil proteasa, mientras que el paritaprevir inhibe la serina proteasa del VHC.
Ritonavir tiene una vida media de 3 - 5 h y es capaz de alcanzar 98 - 99% la capacidad
de unión de proteínas. Se utiliza en combinación con otros medicamentos porque inhibe
el citocromo P450-3A4 o CYP3A4, que metaboliza otros inhibidores de la proteasa. La
inhibición del CYP3A4 reduce el metabolismo del fármaco activo y permite una mayor
concentración plasmática de paritapevir. Por tanto, con dosis más bajas y menor
frecuencia de administración del fármaco se mejora la eficacia clínica de la medicación.
Ombitasvir es un inhibidor de la proteína NS5A no estructural del VHC. Tiene
una estereoquímica 2S, 5S alrededor del anillo de pirrolidina, que actúa con mayor
potencia en el genotipo 1, en comparación con anteriores análogos que tenían distinta
estereoquímica 2R, 5R. Ombitasvir también tiene una sustitución de grupo terc-butilo
adicional, que mejora la farmacocinética 6.
7. Estudios. Eficacia y Seguridad
En estudios in vitro se ha demostrado que se necesita la combinación de
Paritaprevir, Ombitasvir y Dasabuvir para eliminar completamente el crecimiento de
colonias. El desarrollo clínico de estos fármacos consta de múltiples estudios que
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 4
incluyen un gran número de pacientes infectados por el VHC. A continuación se
resumen los más relevantes.
7.1. Fase I
Los estudios de fase I de ensayos clínicos con ombitasvir, paritaprevir/ritonavir y
dasabuvir evalúan los parámetros farmacocinéticos de los fármacos solos y en diversas
combinaciones entre sí.
Los resultados de eficacia iniciales de un estudio de búsqueda del rango de dosis
con la monoterapia paritaprevir/ritonavir, seguida de la terapia de combinación con
peginterferón y ribavirina durante 24 a 48 semanas, demostró tasas de respuesta viral
sostenida (RVS) a las 12 semanas tras la finalización de la terapia (RVS12) del 63% al
88% de los pacientes que recibieron peginterferón/ribavirina con paritaprevir /ritonavir,
en comparación con el 18% de los pacientes que recibieron peginterferón/ribavirina y
placebo.
En ensayos usando ombitasvir con peginterferón y ribavirina, mostró que el
ARN del VHC disminuyó una media de 3,1 log10 UI/mL, mientras que usando la
combinación de dasabuvir con peginterferon y ribavirina el ARN del virus disminuyo
3,7 log10 UI / ml durante el estudio.
Estos datos de fase I mostraron que paritaprevir / ritonavir, ombitasvir, y
dasabuvir eran potentes en la disminución de los niveles de ARN del VHC causando
mínimos efectos adversos, lo que llevó a continuar con el desarrollo de estos fármacos 7.
7.2. Fase II
Dentro de los estudios de fase II cabe destacar los ensayos Co-Pilot, Aviator y
Pearl-I. En esta fase se evaluó la seguridad y eficacia de cada uno de los fármacos
(ombitasvir / paritaprevir / ritonavir y dasabuvir) usando varias dosis, pero no siempre
utilizándolos todos juntos. Los resultados más relevantes obtenidos en esta fase se
describen a continuación.
En pacientes con genotipo 1 no cirróticos cuando se les administró la
combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir y con o sin
ribavirina, demostraron que en la mayoría de los casos (93-95% de los pacientes) se
obtuvo una RVS a las 12 semanas en pacientes que no habían sido tratados con
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 5
anterioridad. Por otro lado, en personas infectadas con genotipo 1b no cirróticos con un
historial de respuesta parcial o nula a terapias anteriores con peginterferon/ribavirina el
90% alcanzaron la RVS12 al administrar la misma combinación pero sin dasabuvir y
ribavirina.
El porcentaje de pacientes que obtuvo una RVS a las 12 semanas fue menor
(47%) cuando paritaprevir/ritonavir fueron administrados con dasabuvir y ribavirina,
pero sin ombitasvir, en aquellos que eran genotipo 1, no cirróticos y que no habían
respondido a los tratamientos anteriores de peginterferon /ribavirina.
Los datos de la fase II también sugieren que extender el tratamiento de 8 a 12
semanas mejora las tasa de respuesta sin incrementar el riesgo de efectos adversos. pero
extendiendo el tratamiento durante 24 semanas no aumenta la probabilidad de respuesta
en la mayoría de los pacientes 7.
7.3.
Fase III
Dentro de la fase III, existen principalmente 6 estudios que evalúan la eficacia y
seguridad de Viekirax y Exviera estos incluyen alrededor de 2300 pacientes con
genotipo 1. Sapphire-I, Pearl-III y Pearl-IV son estudios en pacientes sin tratamiento
previo y sin cirrosis, Sapphire-II y Pearl-II se realizaron a en pacientes pretratados con
PEG/RBV sin cirrosis y por último Turquoise-II fue realizado tanto en pacientes sin
tratamiento previo como en aquellos que habían sido tratados anteriormente con
PEG/RBV.
La variable principal fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 (RVS12),
esta se define como ARN VHC indetectable o incuantificable 12 semanas después de
finalizar el tratamiento. Se les administraron dosis de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
de 25/150/100 mg y dasabuvir 250 mg, una vez al día y dos veces al día,
respectivamente, en todos los ensayos de fase III. Algunos estudios incluyen ribavirina
en el tratamiento y la dosis de esta se basa en el peso del paciente. Los diferentes
estudios se resumen en la siguiente tabla.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 6
Estudio
G
Población
Cirrosis
±
Régimen
N
Fase III
M11-646
(SAPPHIREI)
M13-098
(SAPPHIREII)
M13-389
(PEARL-II)
M13-961
(PEARL-III)
M14-002
(PEARL-IV)
M13-099
(TURQUOISE-II)
1
Naïve
-
1
Pretratados
-
1b
Pretratados
-
1b
Naïve
-
1a
Naïve
-
1
Naïve/pretratados
+
3AAD+RBV
frente a placebo
x 12sem
3AAD+RBV
frente a placebo
x 12sem
3AAD+/RBVx12 sem
3AAD+/RBVx12 sem
3AAD+/RBVx12 sem
3AAD+/RBVx12 ó24sem
631
394
179
419
305
380
En los estudios Sapphire I y II existía un brazo placebo que tenía como finalidad
valorar los efectos adversos, presentando una tasa de 0 en RVS. Sin embargo, en todos
los estudios, la eficacia se comparó con tasas de controles históricos (telaprevir más
interferón más ribavirina) (tasas entre 47-78%), realizando un primer análisis de no
inferioridad y, si esta se demostraba, se realizaba un análisis de superioridad.
Los estudios Pearl-II, III y IV fueron diseñados para evaluar la eficacia de la
pauta 3AAD con o sin RBV. El objetivo principal es establecer la no inferioridad frente
a un control histórico y, entre los objetivos secundarios, evaluaron la menor o mayor
eficacia que supone añadir o no RBV a la pauta del tratamiento. En los estudios que
incluían pacientes no respondedores a tratamiento previo con PEG y RBV se utilizaron
los criterios habituales de estratificación de no respuesta (recaedores, parciales, nulos);
no se incluyeron pacientes sin respuesta a telaprevir o boceprevir ni a cualquier otro
AAD.
En todos los estudios, entre el 60-70% de los pacientes tenían grado de fibrosis
F0-F1, un 15-20% F2 y 8-18% F3 según el estudio. Sólo se incluyeron pacientes con
grado de fibrosis F4 en el estudio Turquoise-II, donde todos los pacientes eran cirróticos
compensados. La existencia o no de cirrosis se estableció según biopsia hepática o
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 7
elastometría. La cifra mínima aceptable de plaquetas era, en cirrosis compensada, de
60.000/mL y, en no cirróticos, 120.000/mL. No se admitieron pacientes con
descompensación previa.
SAPPHIREI G1
3AAD+RBV
(N=473)
(%)
Hombres
Caucásicos
Edad
media±DS
≥65 años
IL28B CC
Fibrosis F0F1
Fibrosis F2
Fibrosis F3
Viremia
(log10)
PEARL-IV
G1a
3AAD±RBV
(N=305)
PEARL-III
G1b
3AAD±RB
V (N=419)
SAPPHIR
E-II (G1)
3AAD±RB
V (N=297)
PEARL-II
(G1b)
3AAD
±RBV
(N=186)
12 semanas de tratamiento
TURQUOIS
E-II (G1)
3AAD+RB
V (N=380)
12/24
semanas
267(70.3)
360(94.7)
58
271 (57.3)
428 (90.5)
49
199(65.2)
257(84.3)
54
192(45.8)
394(94.3)
167(56.2)
269(90.6)
102(54.8)
170(91.4)
50
54
54
19(4)
144(30.4)
363(76.7)
23(7.5)
94(30.8)
195(63.9)
33(7.9)
88(21)
31(16.7)
17(9.1)
291(69.6)
20(6.7)
44(21)
202(68)
125(67.2)
49(12.9)
69(18.2)
Todos F4
70(14.8)
40(8.5)
6.42
56(18.4)
54(17.7)
6.57
85(20.3)
42(10)
6.31
53(17.8)
42(14.1)
6.55
34(18.3)
27(14.5)
6.52
6.47
Plaq<60000/ml
60-90000
90-120000
Naïve
Pretratados
Respuesta
previa
Nula
Parcial
Recaída
NA
Todos
Ninguno
Ninguno
Todos
5(1.3)
51(13.4)
82(21.6)
160(42.1)
220(57.9)
NA
193(49)
86(21.8)
115(29.2)
53(28.5)
68(36.6)
65(34.9)
137(36.1)
31(8.2)
52(13.7)
7.3.1. Adultos sin tratamiento previo y sin Cirrosis
o
SAPPHIRE I
Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, donde
se evalúa la eficacia y seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv y DSV con RBV
durante 12 semanas en adultos con HVC genotipo 1. 631 pacientes recibieron al menos
una dosis de los fármacos del estudio. Se asignó a los pacientes de manera aleatoria, en
proporción 3: 1, a un tratamiento activo (grupo A) o a placebo (grupo B). Los pacientes
del grupo A recibieron tratamiento durante 12 semanas, mientras que el grupo B recibió
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 8
placebo. Tras las 12 semanas la tasa de RVS12 global fue del 96,2%. Por subgenotipos,
los resultados fueron 95,3% en G1a y 98% en G1b.
Siete pacientes presentaron recaída post-tratamiento, uno fallo virológico y el
resto de no respondedores se deben a pérdida de datos en semana 12 post-tratamiento o
suspensión precoz de éste 8.
o PEARL-IV
Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo donde
se evalúa la eficacia y seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv y DSV con y sin
RBV durante 12 semanas en adultos con HVC genotipo 1a. Los pacientes se
aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD, con o sin RBV. El
porcentaje global de RVS12 fue del 93% (97% con RBV, 90,2% sin RBV). La no
respuesta al tratamiento se debe a la recaída post-tratamiento y al fallo virológico
durante el tratamiento 9.
o
PEARL-III
Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, donde se evalúa la eficacia y
seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv y DSV con y sin RBV durante 12 semanas
en adultos con VHC genotipo 1b. Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante
12 semanas con 3AAD, con o sin RBV. La RVS12 global fue del 99,3% (99,5% con
RBV, 99% sin RBV). Dos de los tres pacientes no respondedores lo fueron por pérdida
de datos. Hubo un fallo virológico durante el tratamiento, en el grupo de los pacientes
tratados con RBV 9.
7.3.2 Adultos previamente tratados sin cirrosis
o
SAPPHIRE II
Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo donde
se evalúa la eficacia y seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv y DSV con RBV
durante 12 semanas en adultos con previamente tratados con PEG/RBV con VHC
genotipo 1 (59% G1a; 41% G1b).
Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD +
RBV o placebo (3:1). Los pacientes en el brazo placebo fueron posteriormente tratados
de forma abierta. De los 7 pacientes con recaída post-tratamiento, 6 eran IL28B CT/TT
y 3 presentaban un estadio 3 de fibrosis 10.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 9
o
PEARL II
Estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, donde se evalúa la eficacia y
seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv y DSV con y sin RBV durante 12 semanas
en adultos previamente tratados con HCC genotipo 1b.
Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD con
o sin RBV. La RVS12 global fue 98,3% (97,7% con RBV, 100% sin RBV). Las causas
de no respuesta fueron pérdida de seguimiento y suspensión prematura del tratamiento.
Esta combinación sólo se estudió en G1b, debido a los resultados del ensayo
Aviator, ya que la eficacia del tratamiento con 3ADD sin RBV resultó inferior en G1a 1.
7.3.3 Adultos con cirrosis compensada G1
o
TURQUOISE II
Estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, donde se evalúa la eficacia y
seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 12 ó 24 semanas
en adultos con VHC genotipo 1 y cirrosis compensada. No se admitieron pacientes con
descompensación previa. En este estudio, se buscaban diferentes objetivos, como no
establecer inferioridad frente a un control histórico, y comparar las distintas duraciones
del tratamiento. Constituye el primer estudio de registro en el campo de la hepatitis C
dedicado exclusivamente a pacientes con cirrosis compensada. Se incluyeron pacientes
G1a y G1b, naïve o no respondedores a tratamiento previo.
La RVS en los pacientes tratados durante 12 y 24 semanas fue de 91,8% y
95,9%, respectivamente. En pacientes G1b, la RVS fue alta independientemente de la
duración del tratamiento. En pacientes G1a, la RVS fue >90% en todos los subgrupos
tratados durante 12 y 24 semanas, exceptuando el caso de pacientes respondedores
nulos tratados 12 semanas, en los que la tasa de RVS12 fue del 80%. El fallo virológico
durante el tratamiento sólo se produjo en 4 pacientes, todos ellos G1a.
En cuanto a las recaídas post-tratamiento, las tasas de recaída fueron superiores
en las pautas de 12 semanas. En G1a hubo 8% en el grupo de 12 semanas de tratamiento
y 1% en el de 24. En un intento de identificar a los pacientes G1a candidatos a
tratamiento con 12 ó 24 semanas, se estudiaron los factores de riesgo de recaída tras 12
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 10
semanas de tratamiento, identificándose: sexo masculino, IL28B- TT y datos sugerentes
de una cirrosis más avanzada. Refiriéndonos específicamente al recuento de plaquetas,
los pacientes con cifras menores (60.000-90.000/mL) presentaron peores resultados con
12 semanas de tratamiento (83,3%) que con 24 (96,2%); este efecto de la trombopenia
no se observó cuando el recuento de plaquetas fue menor de 90.000 plaquetas/mL
(93,3% frente a 95,9%, respectivamente)11.
7.4.
Estudios adicionales
A su vez, existen otros cuatro estudios, estos fueron realizados en pacientes
especiales; uno en pacientes transplantados con fibrosis no avanzada con genotipo 1, y
tres en pacientes sin tratamiento previo y pretratados de genotipo 4, genotipo 1 en
tratamiento con agonistas opiáceos y coinfectados con VIH.
M12-999
(CORAL-I)
M14-103
Estudios adicionales
PostTOH^
-
1
1
Opiáceos
naïve/pretratados
Naïve/pretratados
M13-393
4
(PEARL-I)
M14-004
1
VIHnaÏve/pretratad
(TURQUOIS
os
E-I
^Transplantados hepáticos
±
3AAD+RBVx1
2 sem
3AAD+RBVx1
2 sem
2AAD +/- RBV
x12sem
3AAD+RBVx1
2 ó 24 sem
34
38
135
63
7.4.1. Trasplante Hepático
o
CORAL I
Este estudio fase II que incluye 34 pacientes G1 trasplantados hepáticos con
fibrosis estadio ≤ 2 (56% F0-F1; 44% F2). Los pacientes no habían recibido tratamiento
postrasplante frente al virus C pero sí podían haberlo recibido previamente (IFN,
pegilado o no, con o sin RBV).
La pauta de tratamiento fue, en todos los casos, 3AAD y RBV 24 semanas. La
dosis inicial de RBV, así como sus posibles modificaciones durante el período de
tratamiento, se decidieron según criterio del investigador. El ajuste de dosis de
tacrolimus y ciclosporina estaba preestablecido.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 11
Un total de 33/34 pacientes lograron RVS24 (97%): 5/5 en G1b, 28/29 en G1a.
El paciente G1a no respondedor presentó una recaída post-tratamiento y había sido
previamente tratado con PEG y RBV, con respuesta nula 12,13.
7.4.2. Adultos sin cirrosis, G4
o
PEARL I
Estudio fase IIb, multicéntrico, abierto, aleatorizado, donde se evalúa la eficacia
y seguridad de la combinación OBV/PTV/rtv con y sin RBV, durante 12 y 24 semanas,
en un total de 8 grupos (pacientes con genotipo 4 y 1b, naive y pretratados con
biterapia). Los grupos que incluyeron pacientes con genotipo 4 fueron tratados con
OBV/PTV/rtv 12 semanas en pacientes naïve, OBV/PTV/rtv con RBV 12 semanas en
pacientes naïve y OBV/PTV/rtv con RBV 12 semanas en pacientes pretratados. Todos
ellos de pacientes no cirróticos. Por otro lado, únicamente se incluyeron pacientes con
cirrosis compensada genotipo 1b, tratados con OBV/PTV/rtv sin RBV, naïve o
previamente tratados.
Tanto los pacientes G4 naïve (42/42) como los no respondedores previamente a
PegIFN/RBV (49/49) tratados con OBV/PTV/rtv con RBV durante 12 semanas
alcanzaron RVS12 del 100%. Por otro lado, 96/99 (97%) de los pacientes con G1b y
cirrosis compensada consiguieron una RVS12 12, 13.
7.4.3. Pacientes tratados con agonistas opiáceos
o ESTUDIO M14-103
Se trata de un estudio de fase II, multicéntrico, abierto, de un solo brazo, donde
se evalúa la eficacia y seguridad de la combinación de los nuevos fármacos de la
hepatitis C junto con agonistas opiáceos.Se realiza el estudio con pacientes infectados
por VHC genotipo 1 tratados con OBV/PTV/rtv y DSV con RBV recibiendo terapia con
metadona o buprenorfina.
OBV/PTV/rtv aumenta la concentración de buprenorfina en un 60%, bajando al
40% si se administra con DSV. Su efecto sobre la metadona es mínimo. Existían dudas
sobre la influencia que metadona y buprenorfina pudieran tener en la exposición a los
AAD, sobre todo en lo que respecta a OBV. 38 pacientes no cirróticos G1 en
tratamiento estable desde, al menos, 6 meses con metadona o buprenorfina ± naloxona
fueron tratados durante 12 semanas con 3AAD + RBV. Los sujetos tratados tenían una
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 12
edad promedio de 51 años; el 65,8% eran varones y el 5,3 % de raza negra. Una
mayoría de los sujetos (86,8 %) tenía niveles basales en ARN VHC de, al menos,
800.000 UI/mL y una mayoría de ellos (84,2 %) tenía infección por genotipo 1a; el 68,4
% tenía el genotipo no-CC para la IL28B; el 15,8 % tenía una fibrosis portal (F2) y el
5,3 % tenía fibrosis avanzada (F3). El 94,7 % eran naïve al tratamiento para el VHC. La
RVS12 fue 97% lo que indica que la administración de los opiáceos no influye en la
eficacia del tratamiento 12, 13.
7.4.4. Coinfectados VIH/VHC
o
TURQUOISE I
Se trata de un estudio multicéntrico, de fase II aleatorizado, abierto, en el cual
intervinieron 63 pacientes coinfectados con VIH infectados con VHC genotipo 1 y sin
tratamiento previo con AAD. Estos fueron tratados con ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + ribavirina durante 12 ó 24 semanas.
Los regímenes antirretrovirales estaban basados en atazanavir y raltegravir. La
cifra media de CD4 era 629 células/mL, por lo que nos encontramos con un sistema
inmunitario débil. La RVS12 fue del 93,5% y 90,6% en los grupos de 12 y 24 semanas.
El tratamiento fue bien tolerado y ninguno de los pacientes dejo el tratamiento por los
efectos adversos. Por subgenotipos, las curaciones fueron 100% en G1b y 91,1% en
G1a. Las causas de no respuesta en el grupo de 12 semanas fueron la retirada del
consentimiento en la semana 10 de tratamiento y recaída post-tratamiento; en el grupo
de 24 semanas las causas fueron fallo virológico durante el tratamiento en un paciente y
reinfección post- tratamiento en dos 12, 13.
8. Indicaciones y posología
Viekirax y Exviera están indicados para administrarse en combinación para el
tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos, no deben utilizarse en monoterapia.
Viekirax está formulado en dos comprimidos diarios. Cada comprimido contiene
150mg de paritaprevir, 100 mg ritonavir y 25 mg de ombitasvir. Mientras que el
comprimido de Exviera contiene 250 mg de dasabuvir.
La dosis diaria general para el tratamiento es de 1 comprimido de Exviera 2
veces al día y 2 comprimidos de Viekirax una vez al día. Ambos se deben consumir
acompañados de alimentos por eso se indica que se administren en el desayuno los 2
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 13
comprimidos de Viekirax y el primer comprimido de Exviera, y por la noche el
comprimido restante de Exviera 14, 15.
Aunque dasabuvir fue originalmente estudiado como un comprimido de 400 mg
en los estudios de farmacocinética, la formulación optimizada contiene 250 mg de
dasabuvir y proporciona la misma exposición que las drogas como la formulación de
400 mg.
La ribavirina se debe agregar a ombitasvir / paritaprevir /ritonavir y dasabuvir
para los pacientes con VHC de genotipo 1a (con o sin cirrosis) y los pacientes con VHC
de genotipo 1b con cirrosis. La adición de ribavirina no es necesario para pacientes con
VHC de genotipo 1b sin cirrosis. Cuándo la ribavirina se añade al régimen terapéutico,
debe dosificarse basándose en el peso (1,000 mg al día si es <75 kg, 1,200 mg al día si
es ≥75 kg), y la dosis diaria debe dividirse en dos veces al día.
La duración recomendada del tratamiento es de 12 semanas para pacientes no
cirróticos con VHC genotipo 1a o 1b y cirrótico pacientes con VHC de genotipo 1b.
Pacientes cirróticos con el VHC genotipo 1a deben recibir 24 semanas de tratamiento,
aunque puede ser de 12 semanas en pacientes no tratados previamente 7.
Población de pacientes
Tratamiento *
Duración
Pacientes con genotipo 1b,
sin cirrosis
Pacientes con genotipo 1b,
con cirrosis compensada
Pacientes con genotipo 1a, sin
cirrosis
Pacientes con genotipo 1a,
con cirrosis compensada
Pacientes con genotipo 4, sin
cirrosis
Pacientes con genotipo 4, con
cirrosis compensada
Viekirax + dasavubir
12 semanas
Viekirax + dasabuvir+ ribavirina
12 semanas
Viekirax+dasavubir+ribavirina *
12 semanas
Viekirax+ dasavubir + rivabirina *
24 semanas
Viekirax + ribavirina
12 semanas
Viekirax + ribavirina
24 semanas
*NOTA: Para aquellos pacientes con genotipo 1 de subtipo desconocido
genotipo 1 mixto, seguir las recomendaciones para pacientes con genotipo 1a.
9. Reacciones adversas
Los datos de los ensayos de fase II y III con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir y
dasabuvir ± ribavirina sugieren que generalmente es bien tolerado, la mayoría de los
efectos adversos son de gravedad leve.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 14
De 2.887 pacientes en el análisis conjunto, los acontecimientos adversos que
ocurrieron en más del 20% de los pacientes en el ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y
dasabuvir + ribavirina, o ombitasvir/paritaprevir /ritonavir y dasabuvir solo, o los
grupos con placebo fueron fatiga (32,3%, 25,7% y 26,3%) y cefalea (28,9%, 24,5% y
29,8%). Paritaprevir puede inhibir los transportadores de bilirrubina, y por tanto, dar
lugar a elevaciones de bilirrubina que fueron raras (≤4.5%) en los estudios fueron
transitorios, generalmente alcanzó su punto máximo en la semana 1, no se asociaron a
las elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) y no dio lugar a ningún tipo de
tratamiento interrupciones. El perfil de seguridad de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
con ribavirina en pacientes con cirrosis fue similar a la de sujetos sin cirrosis, pero con
mayores tasas de hiperbilirrubinemia transitoria 7.
Las elevaciones en los niveles de ALT también fueron raras (≤1.2%) y
transitorias, 1 a 2 semanas en la mayoría de los pacientes, que disminuyeron sin
interrupción del fármaco de estudio, y eran asociados con el uso concurrente de
estrógenos sistémicos, dado que la incidencia de este aumento fue del 26 % entre las
mujeres que toman un medicamento con etinilestradiol. Con otros tipos de estrógenos
para la terapia hormonal sustitutiva no se observó ningún aumento en la incidencia de
aumento de los niveles de la ALT. Estos aumentos fueron asintomáticos, generalmente
se produjeron durante las 4 primeras semanas de tratamiento y se resolvieron sin
suspender el tratamiento. No se observó ninguna relación entre la cirrosis y los niveles
de ALT elevados.
Se vio también una disminución de la hemoglobina a menos de 10 g/ dl que se
dio en menos del 6% de pacientes, principalmente cuando ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir y dasabuvir se administraron con ribavirina. Para gestionar la anemia hubo
modificaciones de la dosis de ribavirina, la utilización de otras medidas para tratar la
anemia fueron poco comunes, menos del 0,5% de los pacientes requirió eritropoyetina o
transfusiones de glóbulos rojos. Las tasas de RVS fueron altas (98.5%) en aquellos
pacientes que tuvieron modificaciones de dosis de RBV. De los 2.632 pacientes que
recibieron ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, solo 27
(1%) suspendieron el tratamiento como resultado de los efectos adversos 14,15.
Finalmente podemos decir que, ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir y dasabuvir
presentan un buen perfil de seguridad y una buena tolerancia, con interrupciones
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 15
excepcionales del tratamiento debidas a acontecimientos adversos y una incidencia baja
de acontecimientos adversos graves.
10. Interacciones
Esta asociación de fármacos presenta un perfil de interacciones complejo debido
fundamentalmente a la presencia de ritonavir ya que este afecta a multitud de enzimas y
transportadores. Se desaconseja el uso de OBV/PTV/rtv y DSV con o sin RBV,
concominantemente con inductores de CYP3A4 y CYP2C8, sustratos de CYP3A e
inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8. Su administración con etinilestradiol supone un
aumento del riesgo de hepatotoxicidad. En pacientes transplantados es relevante resaltar
que el uso concomitante de estos AAD con ciclosporina o tacrolimus afecta sus niveles
plasmáticos y requiere un ajuste de dosis y una monotorización estrecha 14, 15.
11. Conclusiones
La combinación de OBV/ PTV/rtv y DSV es el primer régimen que se autoriza
sin interferón, que combina antivirales y que no incluye a sofobuvir como parte del
régimen. Marca un aumento elevado de las tasas de respuesta y una disminución de los
efectos adversos, en una única terapia oral. Tanto la duración del tratamiento como la
administración o no de ribavirina depende de cada paciente, por lo tanto cada paciente
obtendrá una terapia personalizada.
Se ha demostrado la eficacia de la combinación Viekirax y Exviera para
genotipo 1. Por tanto, en estos pacientes el régimen OBV/PTV/rtv y DSV con ribavirina
durante 12 semanas es una alternativa terapéutica a otras combinaciones de
antiretrovirales de acción directa, tanto en mono como coinfectados por VIH, con o sin
cirrosis.

En pacientes con genotipo 1b no cirróticos se puede prescindir de la ribavirina.

En pacientes con genotipo 1a y cirrosis compensada, sin respuesta a tratamiento
previo o factores predictores de mala respuesta, se recomienda el tratamiento de
24 semanas.
En pacientes con genotipo 4, el régimen OBV/PTV/rtv con RBV administrado
durante 12 semanas es una alternativa terapéutica. Sin embargo, en pacientes cirróticos
se recomienda emplear LDV/SOF o SMV/SOF, ambos durante 12 semanas.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 16
En el contexto del post-transplante, se debe de tener en cuenta el perfil de
interacciones de esta combinación, que complica el manejo de la inmunosupresión. En
la actualidad, existen otras combinaciones que con tratamientos de 12 semanas obtienen
resultados similares.
No se disponen de datos del uso de esta combinación en pacientes con VHC G1
con fracaso en el tratamiento con inhibidores de la proteasa ni en pacientes con cirrosis
descompensada. No hay datos en niños, pacientes con insuficiencia renal y
trasplantados hepáticos con fibrosis avanzada.
El uso en pacientes con Child-Pugh C e infectados con genotipo 2 y 3 está
contraindicado. En los pacientes con fibrosis avanzada y/o descompensados, la ausencia
de datos con esta combinación hace preferible el uso de otras alternativas terapéuticas.
Nuevas terapias contra la hepatitis C: Viekirax y Exviera | 17
12. Bibliografía
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http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf
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