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Curiel-Valdés JJ
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Artículo Editorial
LA BIOPSIA DE CERVIX EN EL DIAGNÓSTICO DE VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
EN EL CONTEXTO DE LA VACUNA
Acad. Dr. José de Jesús Curiel-Valdés
Anatomopatólogo
Laboratorio Grupo Diagnóstico S.C. Hamburgo #304 México D. F.
Tel 52114339
Correo electrónico: [email protected]
La vacuna profiláctica para Virus del Papiloma Humano (VPH) es un instrumento que promete
de acuerdo a los resultados presentados hasta la fecha disminuir de manera importante la
incidencia de Cáncer Cérvico-uterino (CaCu)1,2,3,4. En México de acuerdo a datos la SS hasta
Julio del 2007, ocupa ya al 2º lugar de muerte, rebasado ya ligeramente por el cáncer mamario,
hasta 2002 una mujer en México moría cada 2 horas por esta enfermedad5. Es también por todos
conocido que el diagnóstico de esta enfermedad en sus etapas iniciales se realiza mediante tres
procedimientos que en orden cronológico deben utilizarse: la citología cervical (CC), la
colposcopía (CO) y la biopsia cervical dirigida por colposcopía (BC)6. De estos tres
procedimientos la BC es el patrón de referencia final o “estándar de oro” para diagnosticarla. En
el ámbito de estas tres metodologías se considera solo el VPH como una enfermedad y no el
estadio de portador, el en el cual se utilizan primordialmente dos metodologías: Reacción en
Cadena de la Polimerasa (PCR) y la Captura de Híbridos (CH2). Sin embargo fuera de este
estadio de portador, estos procedimientos (PCR y CH2) ayudan pero no hacen el diagnóstico de
NIC7. Las vacunas actuales son dos, una tetravalente que tiene 4 tipos de virus: 6, 11, 16, 18 y
otra bivalente que tiene dos tipos de virus: 16, 18, ambas contemplan como objetivo crear
anticuerpos neutralizantes en contra de una proteína de la cápside (cápsula) del virus,
denominada L18,9. Ambas vacunas mediante el desarrollo de “Partículas Semejantes al Virus”
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(VLP, siglas en ingles), que son estructuras que no son infectantes ya que no contiene DNA viral
pero que al ser idénticas a parte de esta proteína L1, logran desarrollar anticuerpos, lo que
garantiza que sean muy seguras en su aplicación y con un nivel de anticuerpos neutralizantes muy
superior al de la infección natural en una mujer8.
El nivel de prevención de la enfermedad en las mujeres vacunadas que se ha obtenido es
muy elevado, casi del 100 % contra VPH tipos 16 y 18 en ambas vacunas y en la tetravalente
también contra verrugas. Los virus 16 y 18 son los causantes de mas de la mitad de los CaCu. En
la bivalente, debido al adyuvante AS04 que contiene, de acuerdo a los estudios actuales existe
una reacción cruzada que se extiende a otros tipos de virus y se estima que puede cubrir del 70 al
80% de todos los CaCu, es decir un espectro mayor que la tetravalente y con niveles entre 15 y
17 veces superiores a la enfermedad natural7. En teoría es posible que en un esquema de
vacunación adecuado y llegando también a la población mas susceptible el efecto sea visible en
20 años ya que la población a quienes se recomienda vacunar de inicio son mujeres que no han
tenido contacto sexual, sugiriendo como edad de inicio a partir de los 11 años3, así la mortalidad
drásticamente disminuiría cuando ellas tengan mas de 35 años que es cuando comienza a
aparecer el CaCu en forma importante9. En este lapso de tiempo nos enfrentamos a la vacunación
de mujeres jóvenes primordialmente y que de cualquier manera siguen siendo vigiladas mediante
sus estudios rutinarios de CC y de ser detectada alguna anormalidad seguidas con CO y BC. La
citología tiene un promedio de 40 % de falsos negativos y positivos10. La colposcopía como
criterio diagnóstico tiene la presencia de manchas acetoblancas que no todas son por VPH y una
gran parte son debidas a metaplasia. La BC convencional con hematoxilina y eosina (HE) que es
el patrón de referencia o “estándar de oro” para el diagnóstico de enfermedad por VPH tiene un
error ya comprobado del 40 al 60 % y dista mucho de ser un instrumento que realmente sea
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reproducible tanto intra como inter-observador. Esto es un error bien documentado y que ha sido
minimizado por patólogos5,10 y mayormente desconocido por ginecólogos, el resultado de ello
son pacientes generalmente sobre tratadas y simplemente se considera que al no recurrir la
enfermedad el tratamiento aplicado es un éxito cuando en realidad nunca hubo una enfermedad;
por otro lado las metaplasia no maduran y persisten como manchas blancas considerándose como
un fracaso, cuando realmente nunca fue enfermedad. Las sub diagnosticadas, son las de mayor
riesgo ya que se consideran sin lesión y al regresar a su siguiente visita o estudio ya se detecta
una lesión mas avanzada y esto es una de la razones de la elevada mortalidad en México. En este
contexto tendríamos los falsos, falsos negativos de la citología: citología negativa, biopsia mal
interpretada como negativa.
¿Cual es el contexto de la vacuna ante estos datos?: Las mujeres ya vacunada que esperan
que no exista en ellas una displasia, eventualmente se realiza un estudio citológico que muestra la
posibilidad de VPH, es llevada a colposcopía y muestra una mancha blanca de la cual se toma
biopsia y es diagnosticada como NIC generalmente displasia de bajo grado, o aun peor NIC de
alto grado. El impacto de este diagnóstico puede ser devastador, si en las mujeres no vacunadas
esto es generalmente muy estresante, en una persona que se creía protegida aun más. ¿Cuál es la
posibilidad real de este escenario? Los estudios que demuestran que el error de la citología,
colposcopía y biopsia es importante. En el caso de la biopsia puede ser del 50%: de cada 10 casos
5 son diagnosticados erróneamente, sin que sean reales.6,10,11 En este contexto se hace no
recomendable sino indispensable el asegurar el diagnóstico en la biopsia por métodos
moleculares de inmuno histoquímica (IHQ)
6,11
. Son dos los marcadores mas usados y
recomendados para ello. El primero, que se perfila como un importante apoyo para diagnóstico
de certeza en NIC de alto grado es el p16. Es ya muy amplia la literatura que lo apoya6,11,12 y
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extenso y complicado su mecanismo, sin embargo resumiendo es una ciclinkinasa derivada del
daño del E7 del VPH al gen Rb de la célula huésped y que es detectable por IHQ y que no está
presente en el cérvix normal o inflamatorio ni en metaplasia o atrofia que son los simuladores de
NIC. Esta reacción se debe observar en el tejido tanto en el núcleo como en el citoplasma y en su
interpretación se debe reportar como esporádica si afecta a unas cuantas células, menos del 5 %,
focal si afecta del 5 al 25 % y difusa si afecta mas del 25 % y el espesor de las capas afectadas,
un tercio, dos tercios o los tres tercios. En cuanto al grado de tinción se denomina como débil,
moderada o intensa, tanto en núcleo como en citoplasma. De acuerdo a la literatura11 es sensible
y específico en un nivel de positividad focal y en grado de tinción de moderada a intensa en
núcleo y citoplasma para VPH de alto riesgo y si abarca 1/3 a los 3/3 del espesor es de NIC 1 a
NIC 3, esto se complementa con algunos parámetros de histología convencional sobre todo para
distinguir entre NIC 2 y 3. Este marcador ha sido comparado con HIS para integración de VPH al
genoma celular, saliendo mas sensible y específico12. Los reportes de la literatura lo sitúan en la
positividad mencionada como 100 % sensible y específico para VPH de alto riesgo y como un
marcador que evita la discrepancia inter e intra observador6,11,12. El segundo marcador es de
proliferación celular que es MB1 o Ki6713. Este nos indica la positividad de las células que están
en proceso de reproducción, es decir aun en la fase pre y posterior a la mitosis. El fundamento es
que el E7 del VPH al dañar al gen Rb y alterar las ciclinkinasas y desregular el ciclo la célula se
reproduce mas y este marcador es positivo. Si se aprecian positivas en la capa basal y en forma
esporádica es negativa a displasia, si están en mayor número de células y en capas no basales es
mayormente indicativo de displasia. Hay otros factores independientes del VPH que influyen en
la presencia de Ki-67 como está demostrado por su presencia aumentada en numerosas neoplasia
malignas. La combinación de estos dos marcadores es altamente recomendada para un
diagnóstico seguro de LAG, sobre todo en epitelio con atrofia en mujeres pos menopausicas.
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En este contexto y ante la posibilidad de que se pueda continuar con un error diagnóstico
en la biopsia y ante la posibilidad de 1: 1a angustia de las pacientes, 2: desprestigio de un arma
importante como es la vacuna de VPH de la que se espera protección casi total y se diagnostica
una displasia. Es posible que existan otras implicaciones, sin embargo estas dos son una razón
importante para ser mas cauteloso en el diagnóstico de esta enfermedad. La IHQ es una
herramienta cada vez mas usada para asegurar el diagnóstico correcto de las lesiones neoplásicas
y algunas no neoplásicas en los laboratorios de patología y está disponible también a manera de
maquila en laboratorios que centralizan este recurso, para los que aun no la tienen implementada.
El conocimiento de p16 como herramienta diagnóstica es actualmente ya amplio entre los
patólogos, sin embargo su difusión entre ginecólogos es todavía muy precaria y actualmente muy
pocos médicos la solicitan, esto de acuerdo a los comentarios entre los patólogos y la ausencia de
trabajos publicados al respecto en México. Existe un círculo que no se ha podido romper, la
colposcopía muestra una mancha blanca y si el resultado es NIC todos quedan contentos y
aparentemente todo correlaciona, perpetuando el error. De acuerdo a las cifras anteriormente
comentadas esto es cierto en solo el 50 %, y esto es lo que se diagnostica actualmente. Las áreas
aceto blancas en colposcopía y el error diagnóstico cito histológico son independientes de la
vacunación y siempre van a existir a menos que se cambien la rutina diagnóstica. El apoyo en
otras metodologías como PCR y CH2 podría ser una respuesta, sin embargo ayudan al
diagnóstico de NIC pero no lo hacen, ya que la presencia del virus no significa enfermedad, la
enfermedad implica tener una lesión visible al microscopio o colposcopio, como resultado de la
alteración de las células del epitelio, además en México estas pruebas moleculares son mas caras
que la realización de una biopsia con IHQ. La presencia de VPH en reposo existe en lesiones que
simulan NIC como las metaplasia y la atrofia, lo cual las hace también poco confiables como una
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prueba de diagnóstico al no distinguir cuando el virus está en una célula normal o una displásica.
No es lo mismo tener el virus que tener una enfermedad (NIC) causada por el virus. Por último
ambos tipos de vacunas seguramente serán evaluadas en un futuro en cuanto a su capacidad para
disminuir el número de displasias (NIC) y carcinomas en todo el mundo. ¿Que sucederá con los
falsos positivos en la biopsia?, sabemos las metaplasia o la atrofia no evolucionan a Cáncer, si
estos casos que ahora son considerados como NIC, al ser tratados podrían ser considerados como
un éxito en la reacción cruzada de las vacunas. Par poder precisar este concepto si existe un caso
con estudio de citología con atipias de significado incierto con posibilidad de lesión de alto grado
(ASC H), con una imagen acetoblanca en colposcopía, con una biopsia que muestra metaplasia
inmadura y que es sobre diagnosticada como NIC2, se le realiza PCR con resultado de un VPH
33, virus de alto riesgo en pocas copias. Seis meses o un año después, la metaplasia evoluciona y
el epitelio madura y la mujer deja de tener una lesión acetoblanca, la biopsia muestra ya ausencia
de la “displasia” y el PCR sigue mostrando VPH 33 igual en pocas copias. La interpretación de
esto sería que la vacuna es capaz de controlar la lesión, mas no de erradicar la persistencia del
virus, cuando en realidad se trató de un sobre diagnóstico y nunca la vacuna “curó” una
enfermedad, siempre fue un virus en reposo asociado a una metaplasia. Un algoritmo diagnóstico
ideal en mujeres ya vacunadas en nuestra realidad económica sería el uso de p16 en citología que
es capaz de detectar virus de alto riesgo, tanto en reposo como en células displásicas, es decir
enfermedad real, de manera que se selecciona a las pacientes a quienes realizar biopsia y de
nuevo corroborar el diagnóstico con p16 en el tejido, siempre puede hacerse la tipificación viral
por PCR dando el número del virus y la carga viral. Solo así se lograría tener un seguimiento
adecuado y saber que sucede con las pacientes vacunadas.
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Como conclusión es importante actuar de manera responsable y hacer diagnósticos reales y no
como ahora basar los diagnósticos exclusivamente en la interpretación ordinaria de la biopsia con
un error documentado y real del 40 al 60 % sin IHQ, es necesario incorporar los recursos
recientemente evaluados como útiles para corregir este error. Estas herramientas están
disponibles directa o indirectamente, son de costo accesible y de esta forma hacer diagnósticos
reales, confiables y reproducibles al 100 %.
Bibliografía:
1.
Wright TC, Van Dame P, Schmitt HJ, Meheus A. HPV vaccine introduction in industrialized
countries Vaccine 2006;24S3:122-131.
2.
Kane MA, Sherris J, Coursaget P, Aguado T, Cutts F. Vaccine 2006;24S3:132-139
3.
Lazcano-Ponce E, Rivera L, Arillo Santillan E, Salmeron J, Hernanadez-Avila M, Muñoz N.
Acceptability of a human papilllomavirus (HPV) trial vaccine among mothers of adolescent
in Cuernavaca, Mexico. Arch Med Res 2001;32:243-7
4.
Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like particle vaccine against infection
with human Papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase
III double blind, randomized control trial. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et. al. Lancet
2007;369:2161-70
5.
Mirella Loustalot, presentado en congreso de Acapulco 17 a 21 de julio 2007,
6. Curiel-Valdés JJ, Biopsia de cérvix: ¿Es confiable y reproducible el diagnóstico histológico?
La utilidad de p16 INK4A para logralo. Presentado en congreso regional de Ginecología y
Obstetricia, 26 a 9 de junio 2007, México D.F.
7. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa L. Updating the natural history of HPV and
anogenital cancers. Vaccine 2006;24S3:42-51
8. Stanlet M, Lowy D, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: Undelaying mechanisms. Vaccine
2006;24S3:106-113
9. Parkin DM, Bray F. The Bourden of HPV –related cancers. Vaccine 2006;24S3:11-25
10. KitchenerHC, Castle Pe, Cox t. Achievements and limitations o cervical cytology screening
Vaccine 2006;24S3:63-70
11. Klaes R, BrennerA, Friedich t, et al. P16INK4a immunohisochemestry improves interobserver
agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol. 2002;26:13891399
12. p16INK4a immunohisochemestry is superior to HPV In Situ hybridization for detection of highrisk HPV in atypical squamous metaplasia. Am J Surg Pathol 2007;31:33-42
13. Agoff SN, Lin P, Morihara J, et al. p16INK4a expression correlates with degree of cervical
neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types. Mod
Pathol. 2003;16:665-673.
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A 23 de enero de 2008
Académico Dr. Alejandro Reyes Fuentes
Editor de la Revista Cirugía y Cirujanos
Estimado Alejandro:
De acuerdo a nuestra conversación telefónica te envío las modificaciones al artículo
editorial. Anexo un CD y escrito en original y dos copias.
Atentamente
Dr. José Curiel Valdés