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Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Octubre
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Artículo: Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic Anemia: Diagnosis and Management. Hematol Oncol Clin North Am
2014 Aug;28(4):653-670 PM: 25064706
Queridos amigos, en la página 2 figuran una aclaración de la relación genotipo/fenotipo en la anemia sideroblástica
ligada al X y dos diapositivas con la clasificación de las anemias sideroblásticas que proponen los autores del artículo de
este mes. En la página 3 están las cuatro preguntas referentes a este artículo. Las respuestas correctas serán
incorporadas en las páginas 4, 5 y 6 a partir del lunes 3 de noviembre. El presente archivo, el artículo a leer y los tres
archivos con las respuestas del mes de septiembre (quinto y último módulo de CADAE14 con puntaje para
recertificación) se pueden bajar desde la sección Subcomisiones/Eritropatías de la página WEB de la SAH, de acceso
restringido, por lo que hay que recordar el nombre de usuario y la clave (o pedirlos por Secretaría), o desde las
siguientes direcciones:
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1409A.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1409B.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1409C.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1410.pdf
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1410.doc
Genotipo: ALAS2
ALAS2x
ALAS20
Normal
Mutación con sentido equivocado que determina síntesis de una proteína con estructura primaria
anormal (Ej.: reemplazo de un aminoácido por otro).
Mutación sin sentido, deleción o inserción de un número de nucleótidos no múltiplo de 3 (con
alteración del encuadre) que determinan ausencia de síntesis de proteína a partir de ese alelo.
Cuadro clínico
Genotipo ALAS2x
Varón hemicigota
ASLX variable
microcitosis
Genotipo ALAS20
inviable
Mujer heterocigota
ASLX leve
doble población
micro y macrocítica
ASLX severa
macrocitosis
Mujer homocigota
ASLX severa
inviable
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2014 - Octubre
Preguntas
Artículo: Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic Anemia: Diagnosis and Management. Hematol Oncol Clin North Am
2014 Aug;28(4):653-670 PM: 25064706
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Un defecto en la exportación del complejo Fe4-S4 sería un mecanismo de sideroblastosis común en la anemia
sideroblástica ligada al X con ataxia y en los sindromes mielodisplásicos.
b) Paciente varón con diagnóstico de anemia sideroblástica ligada al X que responde al fosfato de piridoxal y con
sobrecarga de hierro secundaria a transfusiones de glóbulos rojos e incremento de la absorción intestinal de hierro,
sin mutaciones detectables en el gen HFE. Tiene indicación de tratamiento quelante con deferasirox de por vida.
c) Bebé de sexo masculino de dos meses de edad con anemia sideroblástica transfusión dependiente desde el
nacimiento sin otra manifestación clínica. El diagnóstico más probable es de anemia sideroblástica ligada al X por
mutaciones en el gen ALAS2.
d) La presencia de una doble población eritrocitaria en paciente con anemia sideroblástica es indicador categórico de la
presencia de componente mielodisplásico uni o multilinaje.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Además del etanol y de algunos fármacos (cloramfenicol, isoniacida, etc.) otra causa de anemia sideroblástica
adquirida metabólica es la deficiencia de zinc.
b) Mujer con anemia sideroblástica ligada al X con anemia macrocítica severa y padre normal. Tiene dos hijos
adolescentes varones. Estadísticamente lo más probable es que uno sea portador de una anemia sideroblástica
ligada al X y el otro normal (OJO: esta pregunta no es fácil).
c) Distintas formas de anemia megaloblástica (hereditarias o adquiridas) responden terapéuticamente a la
administración de vitaminas del complejo B: anemia perniciosa (cobalamina), anemia sideroblástica ligada al X
(fosfato de piridoxal), anemia megaloblástica respondedora a tiamina (tiamina).
d) Hoy por hoy frente a un paciente con anemia sideroblástica hereditaria es tan probable que se detecte una mutación
en el gen ALAS2 como que no se encuentre ninguna mutación en los genes involucrados en este tipo de patología.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) En la anemia sideroblástica ligada al X con ataxia la deficiencia del complejo Fe 4-S4 es sólo citoplasmática, por lo
que le impide integrarse como grupo prostético a la aconitasa, mientras que en la anemia sideroblástica por
deficiencia de glutarredoxina la deficiencia del complejo Fe4-S4 es tanto mitocondrial como citoplasmática, por lo que
le impide integrarse como grupo prostético tanto a la ferroquelatasa como a la aconitasa.
b) Dentro de las anemias sideroblásticas adquiridas metabólicas, las debidas a etanol pueden mejorar con la
administración de fosfato de piridoxal y las debidas a isoniazida con la administración de ácido fólico.
c) En general se puede decir que una mutación en el gen ALAS2 depara consecuencias más severas que una
mutación en el gen SLC25A38.
d) El sindrome médulo pancreático de Pearson y la anemia sideroblástica con miopatía y acidosis láctica (MLASA) se
deben a defectos (deleciones, rearreglos, duplicaciones) del ADN mitocondrial y a defectos del ARN mitocondrial
respectivamente, por lo que ambas entidades se heredan por línea materna.
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Debido al exceso de hierro mitocondrial disponible, la protoporfirina eritrocitaria libre está disminuída en los
pacientes con anemias sideroblásticas adquiridas clonales.
b) En mujeres con mutaciones en el gen ALAS2 en condición heterocigota el sesgo de inactivación del cromosoma X
no varía a lo largo de la vida.
c) La anemia sideroblástica ligada al X con ataxia se diferencia clínicamente de la anemia sideroblástica ligada al X (sin
ataxia) no sólo por la presencia del cuadro neurológico (retraso motor y cognitivo, incoordinación e hipoplasia
cerebelosa) sino también por la marcada vacuolización de los precursores eritroides en médula ósea.
d) En por lo menos el 55 % de las anemias sideroblásticas congénitas hay una síntesis deficiente de ácido δaminolevulínico.
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Respuestas
Artículo: Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic Anemia: Diagnosis and Management. Hematol Oncol Clin North Am
2014 Aug;28(4):653-670 PM: 25064706
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Un defecto en la exportación del complejo Fe4-S4 sería un mecanismo de sideroblastosis común en la anemia
sideroblástica ligada al X con ataxia y en los sindromes mielodisplásicos. Correcto Se postula que la proteína
ABCB7 (Adenosine triphosphate-Binding Cassette transporter B7), deficiente en la anemia sideroblástica ligada al X
con ataxia, participa de la exportación del complejo Fe4-S4 desde la mitocondria hacia el citoplasma (660-8), y que
en los pacientes con sindromes mielodisplásicos hay mutaciones en proteínas constituyentes del "spliceosoma" (por
ejemplo SF3B1: Splicing Factor 3B subunidad 1) que afectan el procesamiento (eliminación de intrones) de
múltiples ARNm, entre otros el de ABCB7 (628-7). En ambos casos la falta de Fe4-S4 a nivel citoplasmático impide
la síntesis de aconitasa, quedando mayor cantidad de IRP1 (Iron Regulatory Protein 1) libre (IRP1 + Fe4-S4 =
aconitasa) que se va a unir al IRE (Iron Responsive Element) presente a 3' del ARNm de ALAS2 bloqueando su
traducción a nivel ribosómico (diapositiva 1 en la página 2 de este archivo, donde se aprecia la "vecindad"
fisiopatogénica de "B1" y "SMD" en rojo, así como la "proximidad" de "A3", tema de la aseveración 3a). Al
bloquearse la síntesis de ALA-sintetasa 2 disminuye la cantidad de protoporfirina libre disponible para unirse al
hierro, que queda depositado a nivel mitocondrial sin usarse (sideroblastosis).
b) Paciente varón con diagnóstico de anemia sideroblástica ligada al X que responde al fosfato de piridoxal y con
sobrecarga de hierro secundaria a transfusiones de glóbulos rojos e incremento de la absorción intestinal de hierro,
sin mutaciones detectables en el gen HFE. Tiene indicación de tratamiento quelante con deferasirox de por vida.
Incorrecto En los pacientes con anemia sideroblástica ligada al X hay habitualmente una sobrecarga de hierro
debida tanto al incremento de la absorción intestinal de hierro por la hipohepcidinemia inducida por la eritroferrona
(Erfe), el regulador hematopoyético recientemente descripto, como al hierro aportado por las transfusiones recibidas
(663-4). Según el grado de anemia (los autores postulan un límite de 9 g/dL de hemoglobina, pero en la práctica
solemos manejarnos con límites más elevados) el tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro puede hacerse
con sangrías o con drogas quelantes (deferasirox o deferoxamina). Pero si un paciente con anemia sideroblástica
ligada al X responde terapéuticamente al fosfato de piridoxal (seguramente por tener mutaciones en la ALAsintetasa 2 en la vecindad del sitio de unión del fosfato de piridoxal), sus valores hematimétricos pueden mejorar
sensiblemente o incluso normalizarse, como ocurre en un tercio de los respondedores (661-9), por lo que ya no va a
tener más requerimiento transfusional ni eritropoyesis inefectiva (663-7), pudiendo suspender el tratamiento
quelante si el perfil de hierro y la concentración hepática de hierro (LIC) medida por resonancia nuclear magnética
T2* lo permiten.
c) Bebé de sexo masculino de dos meses de edad con anemia sideroblástica transfusión dependiente desde el
nacimiento sin otra manifestación clínica. El diagnóstico más probable es de anemia sideroblástica ligada al X por
mutaciones en el gen ALAS2. Incorrecto Frecuentemente la anemia sideroblástica ligada al sexo (A1) es leve o
asintomática en la niñez, pudiendo llegar a ser descubierta sólo en la juventud o en la adultez. Sólo ocasionalmente
determina cuadro clínico severo en la infancia o niñez (654-9). Por el contrario, la anemia sideroblástica por
deficiencia del importador de glicina (SLC25A38 = SoLute Carrier family 25, member 38), responsable del 15 % de
las anemias sideroblásticas congénitas, determina una anemia microcítica hipocrómica severa transfusión
dependiente desde etapas tempranas de la vida (655-7), por lo que es por frecuencia el primer diagnóstico a
sospechar en este caso.
d) La presencia de una doble población eritrocitaria en paciente con anemia sideroblástica es indicador categórico de la
presencia de componente mielodisplásico uni o multilinaje. Incorrecto La presencia de una doble población
eritrocitaria es signo de clonalidad, sea ésta hereditaria (anemias sideroblásticas congénitas) o adquirida (anemias
sideroblásticas adquiridas clonales). La aseveración sería correcta en caso de un paciente varón, ya que los
pacientes varones con anemia sideroblástica congénita carecen en casi todos los casos de alelos normales, por
tener patología ya sea ligada al X o autosómica recesiva, por lo que una doble población eritrocitaria sólo podría
atribuirse a una clonalidad adquirida, o sea a un sindrome mielodisplásico (660-2). Pero la doble población
eritrocitaria en una paciente mujer con anemia sideroblástica no permite distinguir entre una anemia sideroblástica
ligada al X (genotipo ALAS2x) y un sindrome mielodisplásico (661-1), por lo que, según los autores, corresponde en
estos casos la investigación de mutaciones en el gen ALAS2 para asegurar el diagnóstico diferencial.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Además del etanol y de algunos fármacos (cloramfenicol, isoniacida, etc.) otra causa de anemia sideroblástica
adquirida metabólica es la deficiencia de zinc. Incorrecto Otra causa de anemia sideroblástica adquirida metabólica
es la deficiencia de cobre (no de zinc) atribuída a: a) una deficiencia de aporte en caso de paciente con nutrición
parenteral, b) cirugía bariática o c) ingestión prolongada de zinc, con la consiguiente inducción de la síntesis de
metalotioneínas que van a secuestrar, por unión a sus múltiples cisteínas, tanto al zinc como al cobre, interfiriendo
con su absorción (661-6).
b) Mujer con anemia sideroblástica ligada al X con anemia macrocítica severa y padre normal. Tiene dos hijos
adolescentes varones. Estadísticamente lo más probable es que uno sea portador de una anemia sideroblástica
ligada al X y el otro normal (OJO: esta pregunta no es fácil). Incorrecto La aseveración sería correcta si se tratara de
una mujer con anemia sideroblástica ligada al X con anemia leve y doble población eritrocitaria micro y macrocítica
que ha recibido el gen ALAS2 mutado de su madre (dado que el padre es normal), por lo que, como heterocigota,
puede transmitirles a sus hijos tanto el alelo normal como el mutado. Pero la paciente presenta una anemia
sideroblástica ligada al X severa. Puede tratarse tanto de una condición heterocigota para un genotipo ALAS2 0 (6583) o de una condición homocigota o doble heterocigota para genotipos ALAS2 X. Esta última posibilidad queda
descartada porque el padre es normal. Queda, como única posibilidad, que la paciente sea heterocigota para un
genotipo ALAS20, con macrocitosis por reticulocitosis del clon eritroide normal y ausencia de microcitosis (y, por
ende, de doble población) por el no desarrollo del clon mutado. A sus descendientes les puede transmitir el alelo
normal (ALAS2) o el mutado (ALAS20). Los descendientes que reciban el alelo normal van a ser, obviamente,
normales. Las hijas mujeres que reciban el alelo mutado van a desarrollar una anemia sideroblástica ligada al X
semejante en severidad a la de la propósito, con posible agravación progresiva a lo largo de los años por un sesgo
adquirido en la inactivación del cromosoma X portador del gen mutado. Los embriones masculinos que reciban el
alelo mutado van a ser inviables, por lo que uno puede concluir que sus dos hijos varones (tuvo la suerte de no
engendrar hijas mujeres) son normales, portadores del alelo ALAS2 heredado de algún abuelo materno.
c) Distintas formas de anemia megaloblástica (hereditarias o adquiridas) responden terapéuticamente a la
administración de vitaminas del complejo B: anemia perniciosa (cobalamina), anemia sideroblástica ligada al X
(fosfato de piridoxal), anemia megaloblástica respondedora a tiamina (tiamina). Incorrecto La anemia perniciosa
corrige con cobalaminoterapia adecuada, hasta dos tercios de los pacientes con anemia sideroblástica ligada al X
mejoran (y un tercio de los respondedores corrigen) el cuadro clínico con fosfato de piridoxal, si la mutación en el
gen ALAS2 es vecina a su sitio de unión (661-8), y en la anemia megaloblástica respondedora a tiamina el
tratamiento con tiamina a dosis farmacológicas mejora la anemia y la diabetes, al menos durante la niñez (662-6),
pero la anemia sideroblástica ligada al X no es una anemia megaloblástica, ni siquiera macrocítica, ya que cursa
con microcitosis.
d) Hoy por hoy frente a un paciente con anemia sideroblástica hereditaria es tan probable que se detecte una mutación
en el gen ALAS2 como que no se encuentre ninguna mutación en los genes involucrados en este tipo de patología.
Correcto Hoy por hoy un 40 % de pacientes con anemia sideroblástica hereditaria presentan una mutación en el gen
ALAS2 (A1) (654-8) y en otro 40 % no se logra identificar la causa de la anemia sideroblástica (B6) (659-8). Tres
cuartas partes del resto de las anemias sideroblásticas hereditarias (15 %) son debidas a mutaciones en el gen
SLC25A38 (SoLute Carrier family 25, member 38) que codifica para la proteína importadora de glicina a la
mitocondria (A2) (655-7), mientras que todas las demás anemias sideroblásticas hereditarias representan sólo el 5
% del total.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) En la anemia sideroblástica ligada al X con ataxia la deficiencia del complejo Fe4-S4 es sólo citoplasmática, por lo
que le impide integrarse como grupo prostético a la aconitasa, mientras que en la anemia sideroblástica por
deficiencia de glutarredoxina la deficiencia del complejo Fe4-S4 es tanto mitocondrial como citoplasmática, por lo que
le impide integrarse como grupo prostético tanto a la ferroquelatasa como a la aconitasa. Correcto El complejo Fe4S4 actúa como grupo prostético tanto de la ferroquelatasa a nivel mitocondrial como de la aconitasa a nivel
citoplasmático (IRP1 + Fe4-S4 = aconitasa). Tanto en la anemia sideroblástica por deficiencia de glutarredoxina
(658-1) como en la anemia sideroblástica ligada al X con ataxia (658-8) hay una entrega disminuída del complejo
Fe4-S4 al citoplasma, ya sea por defecto de síntesis (anemia sideroblástica por deficiencia de glutarredoxina) o de
exportación (anemia sideroblástica ligada al X con ataxia), con el consiguiente defecto en la síntesis de aconitasa,
aumento del IRP1 libre, con unión del mismo al IRE a 3' del ARNm de ALAS2, con bloqueo de su traducción a nivel
ribosómico (defecto de la síntesis del hem en su primera etapa). Pero en la anemia sideroblástica por deficiencia de
glutarredoxina el defecto es de síntesis del complejo Fe4-S4, no de exportación, por lo que también se ve afectada la
participación del complejo Fe4-S4 a nivel mitocondrial como grupo prostético de la ferroquelatasa (defecto de la
síntesis del hem en su última etapa) (diapositiva 1 en la página 2 de este archivo, flechas blancas y comentario en
blanco).
b) Dentro de las anemias sideroblásticas adquiridas metabólicas, las debidas a etanol pueden mejorar con la
administración de fosfato de piridoxal y las debidas a isoniazida con la administración de ácido fólico. Incorrecto Al
revés. El ácido fólico está indicado en los pacientes etílicos con anemia sideroblástica, ya que la folatopenia, tan
común en estos pacientes, puede potenciar el cuadro sideroblástico (661-4). La isoniazida interfiere el metabolismo
del fosfato de piridoxal, por lo que su administración mejora el componente sideroblástico (661-5).
c) En general se puede decir que una mutación en el gen ALAS2 depara consecuencias más severas que una
mutación en el gen SLC25A38. Incorrecto La anemia sideroblástica por mutaciones en el gen ALAS2 es de herencia
ligada al X, mientras que la anemia sideroblástica por mutaciones en el transportador de glicina (SLC25A38) es de
herencia autosómica recesiva (Tabla 1). Si bien los portadores heterocigotas de una mutación en un alelo del gen
SLC25A38 son asintomáticos mientras que las mujeres portadoras heterocigotas de una mutación en un alelo del
gen ALAS2 suelen presentar un cuadro clínico leve, el cuadro clínico de los pacientes homocigotas o doble
heterocigotas para mutaciones del gen SLC25A38 es uniformemente severo, transfusión dependiente desde la
primera infancia y con eventual requerimiento de trasplante de células madre hematopoyéticas (662-2), mientras
que el cuadro clínico de los pacientes varones hemicigotas para mutaciones del gen ALAS2 (genotipo ALAS2X) es
de severidad variable entre leve y moderada, rara vez severa (661-8).
d) El sindrome médulo pancreático de Pearson y la anemia sideroblástica con miopatía y acidosis láctica (MLASA) se
deben a defectos (deleciones, rearreglos, duplicaciones) del ADN mitocondrial y a defectos del ARN mitocondrial
respectivamente, por lo que ambas entidades se heredan por línea materna. Incorrecto Como patología del ADN
mitocondrial (deleciones, rearreglos, duplicaciones), el sindrome médulo pancreático de Pearson se hereda por
línea materna (Tabla 1), pero la anemia sideroblástica con miopatía y acidosis láctica (MLASA) se debe a defectos
del ARN mitocondrial por mutaciones en genes del ADN nuclear (PUS1: 12q24.33; YARS2: 12p11.21), por lo que la
herencia es autosómica recesiva (659-4).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Debido al exceso de hierro mitocondrial disponible, la protoporfirina eritrocitaria libre está disminuída en los
pacientes con anemias sideroblásticas adquiridas clonales. Incorrecto Como se explicó en la respuesta a la
pregunta 1a, en los pacientes con sindromes mielodisplásicos hay mutaciones en proteínas constituyentes del
"spliceosoma" (por ejemplo SF3B1: Splicing Factor 3B subunidad 1) que afectan el procesamiento (eliminación de
intrones) de múltiples ARNm, entre otros el de ABCB7 (628-7), con una mayor cantidad de IRP1 libre y el
consecuente bloqueo en la traducción del ARNm de ALAS2 a nivel ribosómico, con una síntesis disminuída de
protorfirina IX. Sin embargo un dato constante en los pacientes con anemias sideroblásticas adquiridas clonales es
una elevación leve a moderada de la protoporfirina eritrocitaria libre (660-5), atribuíble a que en aproximadamente la
mitad de los pacientes con sindromes mielodisplásicos hay una actividad enzimática medular disminuída de la
ferroquelatasa.
b) En mujeres con mutaciones en el gen ALAS2 en condición heterocigota el sesgo de inactivación del cromosoma X
no varía a lo largo de la vida. Incorrecto Es excepcional que una mujer portadora heterocigota de un alelo mutado
del gen ALAS2 (genotipo ALAS2X) tenga manifestaciones clínicas en la infancia como consecuencia de una
inactivación constitucional francamente sesgada del cromosoma X, pero no es infrecuente que mujeres
heterocigotas vayan aumentando el sesgo de inactivación adquirida del cromosoma X portador del gen mutado a lo
largo de la vida, con un incremento progresivo de la severidad del cuadro clínico (655-6).
c) La anemia sideroblástica ligada al X con ataxia se diferencia clínicamente de la anemia sideroblástica ligada al X (sin
ataxia) no sólo por la presencia del cuadro neurológico (retraso motor y cognitivo, incoordinación e hipoplasia
cerebelosa) sino también por la marcada vacuolización de los precursores eritroides en médula ósea. Incorrecto La
anemia sideroblástica ligada al X con ataxia ha sido descrita hasta ahora sólo en 4 familias, y el dato clínico
diferencial más importante con la anemia sideroblástica ligada al X por mutaciones en el gen ALAS2 es,
precisamente, el cuadro neurológico, que incluso puede faltar en las mujeres portadoras heterocigotas (658-7), pero
no se ha descrito vacuolización de los precursores eritroides en médula ósea, que sí se encuentra en pacientes con
el sindrome médulo pancreático de Pearson (659-2), con anemia sideroblástica con miopatía y acidosis láctica
(MLASA) (659-5) y también en pacientes con anemia sideroblástica adquirida metabólica por etanol (661-4).
d) En por lo menos el 55 % de las anemias sideroblásticas congénitas hay una síntesis deficiente de ácido δaminolevulínico. Correcto Hay una síntesis defectuosa de ácido δ-aminolevulínico a) directa en la anemia
sideroblástica ligada al X por mutaciones en el gen ALAS2 (654-9) y en la anemia sideroblástica por mutaciones en
el gen SLC25A38 (transportador de glicina) (655-8) y b) indirecta en la anemia sideroblástica por deficiencia de
glutarredoxina (658-1) y en la anemia sideroblástica ligada al X con ataxia por mutaciones en el gen ABCB7 que
codifica para el exportador del complejo Fe4-S4 (658-8), en estos dos últimos casos por bloqueo a nivel ribosómico
de la traducción del ARNm de ALAS2 por el aumento del IRP1 libre.