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Protoporfirina
Eritropoyética
Protoporfiria Eritropoyética
Definición:
 Fotodermatosis dolorosa sin ampollas
 Causada por errores en la vía biosintética
de hemo
 ALAS (aminolevulínico sintetasa) es la primera
enzima de la vía de síntesis del hemo.
 Se sintetiza por dos genes diferentes:
ALAS 1 (hígado y
tejidos) localizado
en cromosoma 3
ALAS 2 (tejido
eritroide) localizado
en el cromosoma X
 FECH es la última de las ocho enzimas de la vía
biosintética del hemo.
 Su gen FECH se localiza en el cromosoma 18
FECH
 En la mayoría de los pacientes, se debe a una
actividad deficiente de la enzima
ferroquelatasa (FECH).
 En el 2% de los pacientes, es causada por un
aumento de la actividad de la enzima ALAS 2
Protoporfiria Dominante ligada al cromosoma X
Manifestaciones Clínicas
Fotosensibilidad cutánea
La PPE pertenece a este grupo
Porfirias cutáneas
Síntomas agudos neuro-viscerales
Porfirias agudas
Epidemiología
 La PPE se ha descrito en pacientes en
todo el mundo.
 Hombres y mujeres son igualmente
afectados.
Descripción clínica
Síntomas en la piel
 La PPE se manifiesta por síntomas en la piel de
fotosensibilidad dolorosa inmediata sin ampollas.
 Se inicia generalmente en la primera infancia o la
niñez, en las primeras exposiciones al sol.
 Síntomas: picazón en la piel, y ardor en las áreas
expuestas.
Pueden tener duración variable
Síntomas de la piel
 Si la exposición ha sido el
tiempo suficiente, pueden
aparecer eritema y edema,
junto con petequias en algunos
casos.
 Las zonas más afectadas son la
cara y el dorso de las manos.
 Las reacciones pueden
persistir durante horas hasta
varios días
 Repetidos episodios de fotosensibilidad resultan en una
apariencia de la piel alterada, con cambios permanentes, como
engrosamiento de la piel y con áreas de hiperqueratosis.
 Los labios muestran surcos lineales
 Hiperpigmentación sólo puede aparecer en pacientes con
afectación hepática grave que presentan colestasis, prurito e
ictericia.
Compromiso Hepático
• El grado de severidad es variable.
• La enfermedad
hepática puede incluir:
-colelitiasis con posibles
episodios obstructivos
-enfermedad hepática
crónica en evolución
rápida a insuficiencia
hepática aguda
 La enfermedad hepática está relacionada con el
exceso de protoporfirina transportada por la
circulación entero-hepática que conduce al
depósito de protoporfirina en los hepatocitos y a
la precipitación en el canalículo biliar, saturando la
capacidad de excreción.
La progresión del deterioro hepático
lleva a esplenomegalia y y aumento
de hemólisis por secuestro de GR en
Bazo. Esto hace aumentar la
eritropoyesis, y la generación de
protoporfirina, terminando en
insuficiencia hepática fulminante
Características patológicas de la PPE
 Las lesiones cutáneas resultan de la presencia de
protoporfirina en los hematíes y en el plasma de la
vasculatura de la piel.
Fig. Depósito de material PAS positivo
en torno a los capilares sanguíneos
 En el tejido hepático puede observarse: depósito
de protoporfirina en los hepatocitos y en trombos
dentro de los canalículos biliares.
Alteraciones bioquímicas y hematológica
La deficiencia parcial de la FECH produce
acumulación de protoporfirina IX libre, se puede
detectar en GR circulantes, en reticulocitos y en
eritroblastos de médula ósea.
Los glóbulos rojos son fluorescentes bajo la lámpara
de Wood.
El 20-60%
La
protoporfirina
también puede
detectarse en
el plasma.
A menudo se
excreta en las
heces, y la
orina suele ser
normal.
La deficiencia de
la FECH puede
ser detectada en
diferentes
tejidos.
de los
pacientes
presenta
anemia
microcítica.
Etiopatogenia
Manifestaciones clínicas de la PPE son consecuencia de la
acumulación de protoporfirina en diversos tejidos.
• La protoporfirina es una molécula hidrofóbica y tiende
a acumularse en las membranas celulares.
• Tras
la irradiación con las longitudes de onda
específicas (320 a 595 nm) aumenta el contenido de
energía de la molécula de protoporfirina y permite que
el exceso de energía se transfiera al oxígeno, dando
lugar a oxígeno reactivo que puede interactuar con
muchas moléculas biológicas, se lleva a cabo una
reacción fotodinámica, y las membranas celulares se
dañan debido a la peroxidación de lípidos de membrana.
La generación de especies de oxígeno
también puede dañar los tejidos por la
activación del complemento y la
degranulación de mastocitos fenómeno que
explica la vasodilatación y el edema de las
reacciones de fotosensibilidad cutánea en
pacientes con PPE.
Protoporfirina es altamente
tóxica, con independencia de
las reacciones fotosensible.
Genética
La PPE es un trastorno hereditario
 En los pacientes con una mutación en el gen FECH:
tienen disminuída o suprimida la actividad de la enzima
que puede ser identificada en un solo alelo
La manifestación clínica requiere un
alelo hipomórfico FECH IVS3-48C trans a la
mutación.
 Mutaciones FECH en ambos alelos son una causa
infrecuente de PPE.
Análisis moleculares muestran que la mayoría de
pacientes son heterocigotos compuestos
 La herencia recesiva con dos alelos mutados FECH
también se ha descrito.
 Los pacientes en los que PPE se hereda con un
patrón de herencia dominante ligado al
cromosoma X tienen actividades normales de
FECH, pero mayores concentraciones de
protoporfirina eritrocítica total que otros tipos
de PPE de los cuales alrededor del 40% es de zincprotoporfirina
La elevada proporción de ZnProtoporfirina sugiere que la
protoporfirina se acumula porque
el suministro de Fe2+ se convierte
en limitante, lo que indica que el
defecto no está en la falta de
quelación de la protoporfirina IX,
sino que existe un incremento de
su síntesis.
Dos mutaciones
de cambio han
sido
identificadas que
aumentan la
actividad del
ALAS 2
Correlaciones Genotipo /
fenotipo
 Las características cutáneas de PPE,
aunque varían en gravedad son
notablemente uniformes.
 No existe correlación entre los índices de
severidad de la fotosensibilidad, y el
genotipo.
Estudios basados en pacientes con una
sola mutación FECH sugieren que las
mutaciones de cambio de sentido
pueden llevar a un menor riesgo de
enfermedad hepática que las
mutaciones nulas (defecto en el
splicing, mutaciones nonsense o de
cambio de marco de lectura).
Sin embargo, las mutaciones "nulas"
asociadas con la enfermedad
hepática se encuentran con mayor
frecuencia en pacientes sin
enfermedad hepática, esto indica la
importancia de los factores
genéticos fuera del locus FECH y
los factores adquiridos en la
patogénesis de la enfermedad
hepática protoporfirínica.
D
I
A
G
N
O
S
T
I
C
O
Fotosensibilidad dolorosa en la piel expuesta al sol, con eritema, edema, petequias,
ardor y picazón
sin ampollas
Prueba de fluorescencia máxima plasmática a 634 nm
Si es positiva


Concentración de protoporfirina eritrocítica libre en el plasma
concentración de protoporfirina fecal
Si están incrementadas
DIAGNÓSTICO: PPE
O Protoporfiria Dominante Ligada al X
(si % Zn-Protoporfirina está incrementada + + +)
Determinación del nivel de actividad de FECH
Si está disponible
EXAMEN DE HÍGADO
Pruebas de función hepática, serología de
HEPATITIS VIRAL, prueba de la
hemocromatosis,
Marcadores séricos de la Fibrosis
Hepática,
Hígado Imageing coproporfirina en orina
ESTUDIO GENÉTICO DE LA FAMILIA
Mutación FECH + determinación alelo
IVS3-48C
Mutaciones ALAS2
Diagnostico diferencial
La EPP debe diferenciarse de:
 Reacciones fototóxicas
 Hidroa Vacciniforme
 Urticaria solar
 Dermatitis por contacto
 Angioedema
 Las lesiones crónicas se deben diferenciar de las
proteinosis lipoides.
Consejo Genético
 La probabilidad de que la descendencia de un
paciente con PPE (con la mutación de un alelo
FECH y un alelo Hipomórfico FECH IVS3-48C)
tenga una descendencia que presente la
enfermedad es menos de 1:40.
 La detección de la presencia del alelo hipomórfico
FECH IVS3-48C en la pareja del paciente con PPE
permite la estimación mas precisa.
Profilaxis de la fotosensibilidad
 Evitar la exposición al sol.
 Uso de ropa adecuada y de protectores solares.
 Uso de paños húmedos fríos, aplicadas en las
zonas afectadas.
 Se ha utilizado B-caroteno para mejorar la
tolerancia a la luz solar.
 La duración de los tratamientos dirigidos a
mejorar la fotosensibilidad se relaciona con la
relación riesgo/beneficio obtenido por los
pacientes de forma individual.
 UBV/NBUVB fototerapia PUVA pueden ser
utilizadas para inducir el bronceado y mejorar
la tolerancia a la luz del sol
Reducción de los niveles de
protoporfirina
 Reducción de la eritropoyesis: mediante la
transfusión de intercambio o hipertransfusión
 La colestiramina: para aumentar la eliminación del
exceso de protoporfirina a través del sistema
biliar.
Tratamiento de anemia microcítica
 En pacientes PPE con
anemia leve: la fuente
de hierro por vía oral
es ineficiente y no se
recomienda
 Los pacientes PPE con
anemia pronunciada:
debe ser considerado
el aporte de hierro por
vía intravenosa o la
transfusión de sangre
Manejo de la enfermedad hepática
 El transplante hepático es el tratamiento para la




enfermedad hepática terminal.
Debe ser considerado el transplante de médula ósea.
Se puede establecer el momento adecuado y el tipo de
paciente al cual se le indica el transplante de médula
ósea o hígado.
Se debe indicar la biopsia hepática a pacientes con
mutaciones nulas o enfermedad de herencia recesiva,
también a pacientes de familias con casos previos de
PPE con enfermedad hepática.
Prestar especial atención a pacientes con cambios en
la fotosensibilidad
Control de los pacientes con PPE
 Pruebas de función hepática.
 Serología de hepatitis viral.
 Pruebas de la hemocromatosis.
 Análisis de marcadores sericos de fibrosis
hepática.
 Exploración del hígado para la detección e
cálculos, TC y RM del hígado.
Pronóstico
 EPP es una enfermedad crónica cuyo pronostico
depende de la evolución de la enfermedad
hepática que pueda conducir a insuficiencia
hepática potencialmente mortal.
 La fotosensibilidad puede modificar
significativamente la vida de los pacientes con
EPP, con un marcado impacto en la calidad de vida
y con demandas mas altas en los pacientes con PPE
comparado con las enfermedades de la piel que se
consideren graves.