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Servicio de Farmacia
Hospital G.U. Gregorio Marañón
INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
BORTEZOMIB
Autor: Eva González-Haba Peña
Fecha: Enero 2005
Servicio peticionario: Dr.
. Servicio Oncología Médica
Indicación para la que se solicita: Tratamiento de los pacientes con mieloma
múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan
progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos.
AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Denominación común internacional: Bortezomib
Grupo terapéutico: L01XX32. Otros agentes antineoplásicos.
Nombre comercial: Velcade®. Laboratorios Janssen-Cilag Internacional NV.
Presentaciones solicitadas: Velcade 3,5mg polvo para solución inyectable.
Medicamento de la guía al que podría sustituir: Ninguno
ACCION FARMACOLÓGICA (1)
1. Indicaciones clínicas aprobadas en España: Tratamiento de los pacientes
con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos
y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de
estos tratamientos.
2. Mecanismo de acción: Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha
diseñado
específicamente
para
inhibir
la
actividad
quimiotripsina
del
proteosoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un complejo
proteico de gran tamaño que degrada las proteinas ubiquitinadas. La vía
ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del
recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el
interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteolisis
dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares.
3. Posología:
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La dosis inicial recomendada de bortezomib es 1,3 mg/m2, dos veces a la
semana durante dos semanas (días 1,4,8 y 11), seguidos de un período de
descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera
un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas
entre dosis consecutivas de bortezomib.
En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se
aconseja la administración de dos ciclos adicionales de bortezomib después de
la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero
que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de
tratamiento con bortezomib.
El tratamiento deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no
hematológica de grado 3 ó de toxicidad hematológica de grado 4, excluyendo la
neuropatía. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el
tratamiento con una reducción de dosis del 25% (1,3 mg/m2 deben reducirse a
1 mg/m2; 1 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o
si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del
tratamiento con bortezomib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho
tratamiento superen claramente los riesgos.
En los pacientes que presentan dolor neuropático o neuropatía periférica
relacionados con bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la tabla
1. los pacientes con neuropatía severa preexistente, solo podrán ser tratados
con bortezomib tras una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo.
Tabla 1. Modificaciones de la posología recomendadas en caso de dolor neuropático neuropatía
sensorial periférica relacionados con bortezomib.
Gravedad de la neuropatía periférica
Grado 1 sin dolor
Grado 1 con dolor o grado 2
Grado 2 con dolor o grado 3
Grado 4
Modificación de la posología y de la dosis
Ninguna
Reducir a 1,0mg/m2
Interrumpir el tratamiento con bortezomib hasta la resolución
de los síntomas. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar
la administración a dosis reducida de 0,7 mg/m 2 y modificar
la pauta de tratamiento a una administración a la semana
Suspender bortezomib
4. Advertencias y precauciones especiales de empleo(1,2):
Bortezomib puede producir neuropatía periférica (usualmente sensorial pero
también puede ser mixta). El riesgo está aumentado con el uso previo de agentes
neurotóxicos o si hay una neuropatía periférica preexistente.
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También puede producir hipotensión ortostática, usar con precaución en
deshidratación, historias de síncopes o junto con otros medicamentos que
produzcan hipotensión.
Bortezomib se ha asociado con desarrollo o exacerbación de insuficiencia cardiaca
congestiva. Usar con precaución en pacientes con riesgo o enfermedad cardiaca.
Se han descrito casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes que tienen una
carga tumoral elevada antes del tratamiento.
Puede tener lugar una severa toxicidad hematológica con severa trombocitopenia,
el riesgo es mayor en pacientes con recuento de plaquetas < 75.000 µL. Hay que
monitorizar estrechamente a lo largo del tratamiento.
Utilizar con precaución en caso de insuficiencia renal o hepático.
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta Enero del 2005 de
los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con bortezomib y de las guías de
práctica clínica de mieloma múltiple publicados.
Resultados: Hay únicamente publicado dos ensayos clínicos fase II. Uno de ellos es
multicéntrico, abierto, no randomizado en 202 pacientes con mieloma múltiple
refractario(3). Los pacientes recibieron 1,3 mg/m2 dos veces por semana durante dos
semanas, seguido de 1 semana sin tratamiento, hasta completar 8 ciclos (24
semanas). En pacientes con una respuesta subóptima, se añadió 20 mg/día
de
dexametasona oral el día de la administración de bortezomib y el día siguiente. De los
193 pacientes que fueron evaluados, el 92% fue tratado con 3 ó más líneas de
tratamiento y en el 91% eran refractarios al tratamiento que recibían actualmente. La
tasa global de respuestas con bortezomib fue del 35%, la mediana de supervivencia
global fue 16 meses, con una mediana de duración de la respuesta de 12 meses.
En el otro ensayo abierto fase II abierto y randomizado se compararon dos dosis de
bortezomib, 1 mg/m2 vs 1,3mg/m2 dos veces a la semana durante dos semanas , cada
3 semanas hasta un máximo de 8 ciclos(4). Los pacientes eran refractarios o habían
recaído tras el tratamiento de primera línea. Se permitió la utilización de
dexametasona en pacientes con enfermedad progresiva o estable, después de 2 ó 4
ciclos respectivamente. Las respuestas se determinaron usando los criterios
“European Group for blood and Marrow Transplantation”. Los resultados se muestran
en las tablas 2 y 3.
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Tabla 2. Respuestas a bortezomib (población evaluada, n=53)
Grupos de bortezomib según dosis
1.0 mg/m2 (n=27)*
1,3 mg/m2 (n=26)
Respuesta global (RC + RP+ MR)
33 (18,6-50,9)
Bortezomib
Bortezomib±dex (%)
solo(%)
(IC 90%)
(IC 90%)
44 (28,0-61,8)
50 (32,7-67,3)
RC + RP
30 (15,7-47,1)
37 (21,7-54,7)
38 (22,6-56,4)
50 (32,7-67,3)
11 (3,1-26,3)
19 (7,6-35,1)
4 (0,2-17,0)
4 (0,2-17,0)
Bortezomib solo(%)
(IC 90%)
RC


Bortezomib±dex
(%)
(IC 90%)
62 (43,6-77,4)
(*)un
paciente con mieloma múltiple no secretor no se evaluó.
RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; MR: mínima respuesta; dex: dexametasona; IC:
Intervalo de confianza.
Tabla 3. Otras variables de eficacia
Bortezomib 1.0 mg/m2 (n=27)
Bortezomib 1,3 mg/m2 (n=26)
1,3 meses
1,5 meses
7 meses
11 meses
26,7 meses
No alcanzado
Mediana tiempo a la respuesta
Duracion de la respuesta (RC, RP MR)
Supervivencia global
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
En el ensayo de Richardson et al(3). los efectos adversos grado 3 fueron
trombocitopenia (28%), fatiga (12%), neuropatía periférica (12%) y netropenia (11%).
Efectos adversos grado 4 tuvieron lugar en el 14% de los pacientes.
En el ensayo de Jagannath et al(4). los efectos adversos de grado 3 que aparecieron
más frecuentemente fueron: trombocitopenia (24%), neutropenia (17%), linfopenia
(11%), y neuropatía periférica (9%). Efectos adversos grado 4 aparecieron en 9% de
los pacientes (9/54).
ÁREA ECONÓMICA
Medicamento
Dosis
Velcade 3,5 mg vial
1,3
mg/m2/día
2
veces/semana (1,4,8 y
11)cada 21 días
Coste (PVL+4%
IVA) de
tratamiento/día
1188,86€
Coste (PVL+4% IVA)
de tratamiento/ciclo
4755,44€
Coste (PVL+4%
IVA) de tratamiento
completo (8 ciclos)
38043,52€
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CONCLUSIONES
Bortezomib parece que es una alternativa para los pacientes con mieloma múltiple
refractario o que han recaído tras el tratamiento con quimioterapia convencional y con
talidomida. No obstante no se han ensayado ensayos clínicos fase III que realmente
avalen esta eficacia.
RECOMENDACIONES
Se recomienda incluir bortezomib únicamente para aquellos pacientes que hayan
recaído o sean refractarios tras el tratamiento con quimioterapia y posteriormente al
tratamiento con talidomida.
BIBLIOGRAFIA
(1) Ficha técnica Velcade®. Laboratorios Janssen-Cilag Internacional NV. Septiembre
2004.
(2) Bortezomib, Lexi-Drugs On -line® 1978-2005. Disponible en htpp://www.lexi.com
(3) Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of bortezomib in
relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348 (26): 2609-17.
(4) Jaganath S,
Barlogie B, Berenson D et al. A phase 2 study of two doses of
bortezomib in relapsed or refractory myeloma, BJH 2004;127: 165-172.
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