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INTRODUCCIÓN A LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES Las enfermedades de almacenamiento lisosomal (EAL) conforman una familia de más de 40 enfermedades hereditarias, cada una de
las cuales es causada por un error innato del metabolismo, específicamente, por un defecto genético que produce una deficiencia
particular en la función de una enzima o enzimas lisosomales.
El concepto original de EAL establecía que debía ser deficitaria una enzima implicada en el proceso degradativo del sustrato que se
acumulaba en el lisosoma. Efectivamente, la mayoría de las enfermedades lisosomales son consecuencia de mutaciones diversas en los
genes estructurales codificadores de las hidrolasas lisosomales, pero también se han demostrado defectos genéticamente determinados
que conciernen a las proteínas que intervienen en el proceso de postraducción, localización en el orgánulo, y maduración de las
hidrolasas, cuya consecuencia es igualmente el acúmulo intralisosomal de sustrato.
Los lisosomas son organelos citosólicos que contienen numerosas hidrolasas ácidas, en donde se catabolizan los “residuos”, moléculas
complejas de proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y carbohidratos, producidos por el metabolismo. Cada enzima lisosomal es parte de una
vía metabólica compleja que transforma las macromoléculas en componentes más pequeños, que serán reutilizados por la célula o
eliminados del cuerpo. La ausencia o defecto de una enzima causa un “cuello de botella” en la vía catabólica, produciendo acúmulo
progresivo dentro de los organelos de productos metabólicos intermedios.
Las hidrolasas ácidas implicadas en las enfermedades por depósito lisosomal, en general, existen en dos o más formas moleculares
(isoenzimas), aunque generalmente solo una de ellas es responsable de su patogénesis.
El proceso de acumulación del sustrato en los lisosomas comienza en el período fetal, pero muchas enfermedades no darán síntomas
clínicos hasta el primer año de vida, mientras que en las formas juveniles y adultas los síntomas se presentan mucho más tardíamente. El
espectro de síntomas es amplio y la variación de fenotipos clínicos también. No obstante la mayoría de los pacientes muestran un
desarrollo fatal con cuadros neurodegenerativos severos y en algunos casos dismorfias, alteraciones óseas diversas, afectación ocular,
anomalías cutáneas y organomegalias (hepato y esplenomegalia). Factores como la variación en la expresión de una enzima según el tipo
de célula, o de tejido, o los cambios evolutivos, contribuyen a la variabilidad clínica y bioquímica de estos trastornos.
La mayoría de estos desórdenes congénitos se caracterizan por un curso progresivo, con severa morbilidad y aumento de la
mortalidad, si bien hay variaciones notables entre las diferentes enfermedades y entre pacientes con la misma enfermedad. El tratamiento
de estas entidades es muy limitado y usualmente se restringe al alivio de los síntomas más que a la causa originaria. El transplante de
médula ósea ha sido intentado en varios desórdenes lisosomales, basado en el axioma de que las células transplantadas provenientes de
individuos sanos estarían habilitadas para producir la enzima deficiente en algunos o en todos los tejidos del cuerpo en forma
permanente. Sin embargo, los ensayos realizados hasta el momento no han mostrado resultados concluyentes. Actualmente se
encuentran disponibles tratamientos específicos (terapia de reemplazo enzimático) para las enfermedades de Gaucher, Fabry, Pompe y
Mucopolisacaridosis tipos I, II y VI. Así mismo, se encuentra en etapa de investigación otras terapias tales como la terapia génica, la
inhibición del sustrato y chaperones que modifican la estructura molecular espacial de ciertas hidrolasas, posibilitando su acción
degradataria sobre los sustratos específicos.
El mecanismo de herencia para la mayoría de las EAL es autonómico recesivo, con la excepción de los síndromes de Fabry y Hunter
(mucopolisacaridosis II), que muestran transmisión hereditaria ligada al cromosoma X. La incidencia de las enfermedades lisosomales
varía en las diferentes poblaciones, pero se estima que como grupo estaría en un caso cada 8.000 nacimientos.
BREVE DESCRIPCIÓN E HISTORIA La enfermedad de Fabry (EF) o Anderson – Fabry es una consecuencia de deficiencia en la actividad de la hidrolasa ácida lisosomal: αgalactosidasa A (α-GAL o ceramida trihexosidasa). La falta de la α-galactosidasa A o la disminución significativa en su actividad de α-GAL
produce una incapacidad para catabolizar los lípidos con residuos terminales α-galactosil. Estos glucoesfingolípidos neutros y otros
productos de degradación se acumulan de forma progresiva en el endotelio vascular y en los tejidos viscerales de todo el cuerpo de los
varones afectados, y en menor grado, en mujeres portadoras del defecto genético. El gen que codifica la enzima está localizado en el
brazo largo (q) del cromosoma X.
El acúmulo conlleva la destrucción selectiva de glomérulos y túbulos renales, de células epiteliales, células del miocardio, fibrocitos
valvulares, neuronas ganglionares de las raíces dorsales y del SNA, y en los endotelios, peritelios y músculo liso de las células de los vasos
sanguíneos.
La sustancia acumulada predominantemente es la globotriaosilceramida (Gb3 o ceramidotrihexosido), y en menor medida la
galabiosilceramida, las cuales normalmente se degradan por acción de la en α-GAL, produciendo galactosa y lactosilceramida. Se ha
propuesto que la fuente primaria de Gb3 es la membrana de los eritrocitos senescentes, que contienen globósido, molécula precursora de
los glucoesfingolípidos. El acumulo de Gb3 produce una variedad de síntomas, caracterizados inicialmente como dolor y de signos como
angioqueratomas, siendo éstos lesiones dermatológicas distintivas que usualmente aparecen en la niñez y en la adolescencia.
Con el progreso de la enfermedad aparecen compromiso cardíaco, cerebral y vascular, y los pacientes sufren eventualmente
insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares.
La mayoría de los pacientes afectados por la EF clásica tienen una esperanza de vida notablemente reducida. La muerte ocurre en la
cuarta o quinta década de la vida y es causada por las complicaciones renales, cardíacas y cerebrales mencionadas. Antes del desarrollo de
la diálisis renal y los transplantes, la edad promedio de muerte para los pacientes con la forma clásica era de 41 años.
En dos estudios de incidencia de enfermedades lisosomales, la de Fabry se estimó en un caso cada 117.000 nacimientos para Australia y
de un caso cada 476.000 nacimientos en Holanda. La mayoría de los pacientes eran caucásicos, aunque la enfermedad ha sido encontrada
en muchos otros grupos étnicos (Desnik y Bishop, 1989). Actualmente se estima que la incidencia de la enfermedad es de 1:40.000
hombres (Desnik, 2001). En Uruguay se desconoce la incidencia y prevalencia; no obstante a partir de casos índices con EF, varones
adultos jóvenes, se efectuaron los encare genéticos de la patología, se armaron las genealogías y se detectaron individuos de ambos sexos
en situación de alto riesgo, valorándose la actividad de la α-galactosidasa A en leucocitos en varios de ellos.
La EF fue descrita casi simultáneamente por dos dermatólogos independientes: Johannes Fabry (1860-1930) en Alemania, y William
Anderson (1842-1900) en Inglaterra.
En 1898, Fabry describió un paciente de trece años con púrpura nodularis, quién luego desarrolló albuminuria, y clasificó el caso como
“angioqueratoma corporis diffusum”. El mismo año, Anderson describió el caso de un hombre de treinta y nueve años de edad con
angioqueratomas, proteinuira, deformidad en los dedos, venas varicosas y linfoedemas, y sospechó un desorden general (Anderson
1898).
Más adelante, descripciones que datan de la primer parte del siglo XX documentaron anhidrosis, acroparestesias y defectos oculares en
asociación con el desorden. En 1947 Pompen reportó vacuolas anormales en los vasos sanguíneos y sugirió que la enfermedad en
cuestión era un trastorno de depósito generalizado (desorden sistémico).
En 1950, Scriba estableció definitivamente la naturaleza lipídica del material acumulable, y en 1953 confirmó el diagnóstico por biopsia
de piel. En 1965, Optiz describió la transmisión de la enfermedad como carácter recesivo ligado al sexo.
La enfermedad fue clasificada como una esfingolipidosis en 1963, cuando Klionsky y Sweeley aislaron glucoesfingolípidos neutros, de
los cuales el predominante era la Gb3. En 1967, Brady demostró el defecto específico de la α-galactosidasa A, y en 1970 Klint identificó a
ésta como la enzima defectuosa. Estos descubrimientos hicieron posible el diagnóstico de la enfermedad mediante la medición de la
actividad de la α-GAL en leucocitos, plasma o suero, lágrimas, tejidos obtenidos por biopsia o fibroblastos cutáneos en cultivo, todos
éstos obtenidos de pacientes afectados.
Más adelante se demostró que la deficiencia de la α-galactosidasa A conduce a la enfermedad de Fabry, mientras que la deficiencia de la
α-galactosidasa B produce la enfermedad de Schindler. En 1989, Kornreich estableció la secuencia génica completa de la α-galactosidasa
A, lo que permitió producirla in vitro y considerar la posibilidad de terapia de reemplazo enzimático.
SIGNOS, SÍNTOMAS Y PRESENTACIÓN CLÍNICA La edad de presentación de la EF es variable, al igual que los síntomas iniciales y el curso clínico. La EF clásica, se presenta usualmente
en la niñez, con dolor, fiebre, hipohidrosis, fatiga e intolerancia al ejercicio por dolor. Sin embargo, en muchos casos, los síntomas pasan
desapercibidos hasta la edad adulta (Shelley, 1995; Menkes, 1997) cuando ha ocurrido un daño en cualesquiera de los sistemas orgánicos
y los pacientes han pasado años luchando contra síntomas debilitantes que parecen no tener explicación. En promedio, los casos índice
no son diagnosticados antes de los 29 años de edad (Morgan y Crawford, 1988).
Debido a que la enfermedad afecta muchos sistemas orgánicos y puede presentarse de varias formas, el diagnóstico y tratamiento de la
enfermedad de Fabry requiere de la colaboración y comunicación entre las distintas disciplinas médicas, con el fin de detectar, prevenir o
detener su progreso, por lo que el diagnóstico precoz adquiere una fundamental importancia.
Presentación clínica desde la perspectiva de cada especialista
Especialista
Característica de presentación
Pediatra
Crisis dolorosas de Fabry, acroparestesia, intolerancia al ejercicio, telangiectasias,
angioqueratomas, fiebre con velocidad de sedimentación globular aumentada.
Médico general
Dolor agudo y crónico, fatiga, debilidad, intolerancia al calor, al frío y al ejercicio,
hipohidrosis y fiebre.
Genetista
Historia familiar de ciertos síntomas, especialmente problemas renales entre los parientes
varones por vía materna.
Nefrólogo
Proteinuira, disfunción tubular (poliuria, polidipsia), síntomas sugestivos de síndrome de
Fanconi.
Cardiólogo
Enfermedad arterial coronaria prematura, angina, infarto miocárdico, arritmias.
Gastroenterólogo
Diarrea episódica, dolor post-prandial.
Oftalmólogo
Cataratas, opacidades corneales y lenticulares espiraladas, anormalidades retinianas y
lenticulares.
Dermatólogo
Angioqueratomas, hipohidrosis.
Reumatólogo
Dolor articular, fiebre, aumento de la velocidad de sedimentación globular.
Urólogo
Neurólogo
Uroanálisis anormal: proteinuira, hematuria y lipiduria.
Acroparestesias, accidentes isquémicos transitorios, infarto cerebral, debilidad muscular,
hemiparesias, vértigo, mareo, nistagmo, cefalea, hemiataxia, marcha atáxica, cambios de
personalidad.
Se considera, en general, que la gravedad de la enfermedad en los varones es inversamente proporcional a la actividad enzimática, y
puede dividirse en tres categorías:
 Hemicigotos (y algunas heterocigotas) con EF clásica de inicio en la niñez, quienes tienen una afección
multisistémica y como consecuencia reducción considerable de la esperanza de vida.
 Heterocigotos con enfermedad leve, moderada o severa confinada a un sólo sistema orgánico.
 Hemicigotos con actividad enzimática residual, diagnosticados en la cuarta, quinta o sexta década de la vida,
cuando presentan problemas cardíacos o renales.
Enfermedad de Fabry clásica
Las características principales de presentación son las acroparestesias intermitentes y las crisis dolorosas episódicas, junto con lesiones
dermatológicas como angioqueratomas y angiomas, las cuales son muy a menudo las manifestaciones más tempranas en la niñez, y
linfoedemas en brazos y piernas (Gemignani, 1979). También se destaca hipohidrosis y opacidades corneales o lenticulares.
Muchos varones hemicigotos muestran un retardo de crecimiento o pubertad retrasada y alteraciones en el cabello. Otros afectados
tienen una apariencia facial particular (exceso de crecimiento facial, prognatismo mandibular, etc.) y también se evidencian defectos
musculoesqueléticos y cambios en las articulaciones interfalángicas de los dedos que provocan limitaciones en la extensión de los
mismos.
El depósito progresivo de glucoesfingolípidos en el endotelio vascular y en otros tejidos conduce a las manifestaciones clínicas
observadas en la edad adulta, comprometiendo el corazón, los riñones y el SNC.
La progresión de la enfermedad de Fabry suele ser lenta a lo largo de la vida, y los signos y síntomas cambian con la edad.
La situación en mujeres portadoras es compleja por la inactivación del cromosoma X (Lyonización).
Manifestaciones clínicas
Órgano
Signos y síntomas
 Riñón
Cambios en la composición de la orina
Proteinuira
Disfunción tubular
Insuficiencia renal terminal
 Corazón
Cardiomiopatía
Enfermedad coronaria prematura
Angina de pecho, isquemia e infarto
Hipertensión arterial
Hipertrofia ventricular izquierda
Anormalidades electrocardiográficas
Lesiones valvulares
Anormalidades en el flujo aórtico
 Neurológicas
Crisis de dolor
Acroparestesias
Hipohidrosis y con reducción de la salivación y lagrimeo
Trastornos motores
Tinnitus, vértigo y cefaleas
Trastornos vasomotores que pueden llegar a hipertensión arterial
Accidentes cerebrovasculares
Trastornos psicosociales y psiquiátricos (incluyendo suicidio)
 Cutáneos
Angioqueratomas
Edemas
 Oculares
Distrofia corneal
Tortuosidades vasculares
 Gastrointestinales
Dismotilidad intestinal
Cólicos, náuseas y vómitos
 Sistémicas
Fiebre
Intolerancia al calor y al ejercicio
Edad
Cambios sintomatológicos
durante la vida
Síntomas
 Niñez
Dolor y acroparestesias
Angioqueratomas
Vasoespasmo periférico
Anormalidades oftalmológicas
Edema palpebral
 Adolescencia
Angioqueratomas extensos
Proteinuira, lipiduria, hematuria
Edemas
Fiebre, golpes de calor
Anhidrosis
Linfodenopatías
Distermia
 De 30 a 40 años
Dolor abdominal
Cardiopatías
Insuficiencia renal
Accidentes cerebrovasculares
Síntomas neurológicos que
esclerosis múltiple
sugieren
Dolor
Episodios de crisis de dolor crónico que se describen como acroparestesias y aparecen, entre un 80 y 90% de los casos, en la primera
década de vida. Las crisis consisten en dolores quemantes con sensación de hormigueo en las palmas de las manos y plantas de los pies,
con irradiación frecuente hacia las zonas proximales. Con frecuencia estas crisis son desencadenadas por ejercicio, fiebre, fatiga, estrés o
cambios climáticos.
El dolor puede extenderse a los músculos del abdomen, pudiendo ser confundidos con apendicitis o cólicos renales.
Como resultado de la naturaleza crónica del dolor, estos pacientes experimentan una notoria disminución en su calidad de vida, con
sensaciones de desesperanza, depresión y falta absoluta de motivaciones. En algunos casos, la severidad del dolor lleva a los pacientes al
suicidio. Las algias persisten durante la vida adulta, pero se tornan menos intensos y en muchos enfermos desaparecen durante la
segunda y tercera décadas de vida.
En cuanto al alivio del dolor, la mayoría de los pacientes no responde a los analgésicos convencionales sino a los analgésicos mayores a
dosis bajas (Gordon, 1994). La primera línea de defensa es evitar los estímulos desencadenantes del dolor ya mencionados. El tomar
grandes cantidades de líquido, especialmente en climas cálidos, antes y durante el ejercicio puede ayudar a prevenir las crisis de Fabry
(Kolodny, 1995).
El tratamiento con drogas anticonvulsivantes (difenilhidantoína y carbamacepina), así como antidepresivos (amitriptilina) y la
gabapentina o pregabalina pueden ser útiles para los pacientes con ataques dolorosos severos y frecuentes. Cuando es necesario, dicho
tratamiento puede ser complementado con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o derivados opiáceos. Los efectos secundarios de
estas drogas pueden ser preocupantes pues deben ser tomadas todos los días. Los efectos colaterales asociados a ellas incluyen trastornos
gastrointestinales, mareos, somnolencia y ataxia.
Piel
El daño ocasionado en las células de los vasos endoteliales de
la piel conduce a edema y aumento de la presión local. Cuando
se ha producido suficiente daño, se observan angiomas o
angioqueratomas superficiales, que son la característica clínica
más obvia, encontrada de forma casi universal entre los
hemicigotos afectados por la forma clásica. Estos son pequeñas
elevaciones moradas, aisladas o agrupadas, cuyo tamaño oscila
desde pequeños puntos hasta de varios milímetros, y que a
veces cubren una zona extensa, detectándose por el simple
examen de la piel. Se extienden habitualmente hacia los muslos,
a la región glútea, el vientre y zona genital. Una inspección
cuidadosa puede revelar lesiones aisladas alrededor del ombligo
y del escroto. También pueden aparecer en mucosas como la
conjuntiva, la boca, las fosas nasales y los tractos
gastrointestinal y genitourinario.
Debido a la acumulación progresiva en los vasos de la piel se
produce un crecimiento también progresivo de las lesiones con
la edad.
Los angioqueratomas pueden ser removidos, con una cicatrización
1987).
Angioqueratoma en la enfermedad de Fabry
Grupos de estas angiectasias características cuyo color oscila entre rojo y azul
oscuro. Las lesiones no blanquean y con la edad se hacen más numerosas y más
grandes. Su tamaño oscila desde pequeños puntos hasta 4 mm.
mínima, mediante tratamiento con láser de argón (Hobbs y Ratz,
La hipohidrosis o anhidrosis usualmente se presenta en la niñez o adolescencia y ha sido atribuida a un daño selectivo en los nervios
periféricos (Ohnishi y Dyck, 1974; Desnik, 1998) o al depósito intracitoplasmático de lípidos en los vasos capilares que rodean a las
glándulas sudoríparas. Un impedimento en la capacidad de sudar produce sequedad en la piel, que se traduce en intolerancia al calor, al
frío y al ejercicio, pudiendo sufrir náuseas, disnea, intolerancia a la luz, jaquecas o pérdidas de conciencia provocadas por el calor. Esta
hipohidrosis puede estar acompañada con una reducción en la producción de saliva y lágrimas (Cable, 1982).
Ojos
Las anormalidades oculares se presentan en casi todos los hombres con enfermedad de Fabry, y por ende es imperativo realizar un
examen oftalmológico. Cabe destacar que no se produce una pérdida de la vista, sin embargo, una oclusión unilateral de la arteria central
de la retina puede derivar en una pérdida aguda de la visión.
Una de las características halladas en forma casi universal en los hemicigotos con la forma clásica de la enfermedad y en una alta
proporción de las mujeres heterocigotas, es la córnea verticilada, a consecuencia de la acumulación de Gb3 en las células epiteliales
basales, manifestándose como una opacidad corneal que comienza con un patrón difuso en forma de una película color crema, y
progresa hasta adquirir un patrón “espiralado”. Este signo sólo es visible mediante lámpara de hendidura.
Opacidad corneal distintiva en la enfermedad de Fabry
Esta opacidad corneal, característica de la enfermedad de Fabry es visible
únicamente mediante lámpara de hendidura. Note los rayos corneales en
espiral que emanan de un mismo vértice. Esto no afecta la visión pero es un
indicador diagnóstico útil, estando presente en los hemicigotos y en un 7090% de heterocigotas.
Otro efecto de la EF en el ojo es la catarata subcapsular, tanto en la parte anterior del cristalino como en la posterior, de las cuales las
anteriores han sido registradas en por lo menos un tercio de los varones hemicigotos, pero son raras en las mujeres, mientras que las
posteriores se hallan tanto en hombres como en mujeres, siendo la primer anormalidad oftalmológica que se evidencia. Las cataratas
posteriores de Fabry se encuentran en un 37% de los hemicigotos y en un 14% de los heterocigotos, y se observan mejor utilizando la
retroiluminación (Sher, 1979).
Si bien los glucoesfingolípidos no se acumulan en las células o capa
ganglionar de la retina, ésta también se halla afectada. Pueden observarse
lesiones vasculares, con vasos sanguíneos reflejando distintos grados de
tortuosidad y una notable dilatación (ver figura). También pueden aparecer
en el ojo cambios secundarios, como consecuencia de complicaciones renales
que conducen al desarrollo de hipertensión arterial y uremia. En los estadios
avanzados puede presentarse también edema palpebral.
Manifestaciones gastrointestinales
Entre los síntomas se encuentra la diarrea episódica, dolor y sensación de plenitud postprandial, saciedad temprana, pérdida de peso y,
en menor proporción, constipación, náusea y vómito. En los pacientes sintomáticos se ha documentado la existencia de anormalidades
radiográficas del tracto gastrointestinal, vaciamiento gástrico anormal, al igual que anormalidades histológicas (Argoff, 1998). Se cree que
los síntomas gastrointestinales se deben al depósito de glucoesfingolípidos en los vasos sanguíneos mesentéricos y ganglios autónomos
(Sheth, 1981).
Una dieta baja en grasa, asociada con pancreolipasa, metoclopramida o domperidona tomadas antes de las comidas, pueden mejorar
temporalmente los síntomas gastrointestinales (Argoff, 1998).
Corazón
En lo referente a las lesiones de las células del músculo cardíaco, son muy diversas y están provocadas por la acumulación de Gb3 en
las mismas. Dependen de la edad, del sexo y del mismo paciente, y estudios electromicroscópicos del miocardio muestran depósitos de
glucoesfingolípidos intracitoplasmáticos, que también aparecen en los vasos pulmonares, lo que conlleva una carga indirecta al músculo
cardíaco.
Se ha demostrado que el marcapaso cardíaco suele ser afectado por los depósitos: nódulos sinoauricular y auriculoventricular, haz de
His y las dos ramas de éste. Por lo tanto, estas alteraciones suelen ocasionar arritmias cardíacas, con predisposición a la fibrilación
auricular, taquicardias supraventriculares, acortamiento del intervalo PR o a extrasístoles ventriculares. Los cambios en el intervalo PR
pueden ser muy profundos y provocar un bloqueo auriculoventricular completo. Se pueden ver a su vez, una prolongación del complejo
QRS.
Estudios ecocardiográficos revelan una alta incidencia de prolapso de la válvula mitral, auriculomegalia izquierda y una hipertrofia
ventricular izquierda por aumento del septum y pared posterior, que habitualmente se asocia con disfunciones diastólicas restrictivas.
Las manifestaciones cardíacas tardías incluyen angina de pecho, isquemia del miocardio e infarto, insuficiencia cardíaca congestiva e
insuficiencia mitral severa.
La angina puede tratarse mediante la cirugía de puentes coronarios (bypass) y las anormalidades de conducción con el uso marcapasos.
Los pacientes con prolapso de la válvula mitral deben tomar antibióticos profilácticos cuando son sometidos a procedimientos dentales
o cirugías.
Riñón
El riñón es quizás el órgano más afectado en la enfermedad de Fabry, alterándose en la niñez y antes de la pubertad, y ya en esta etapa
el examen de orina se caracteriza por presentar proteinuira, hematuria y lipiduria. Al observar la orina o el sedimento urinario mediante
microscopio de luz polarizada se observan glóbulos lipídicos birrefringentes con un aspecto característico de “cruz de Malta” (Desnik,
1995).
Algunos experimentan una enfermedad leve mientras otros padecen una insuficiencia severa. La hipertensión arterial es una
complicación que se da tanto en las formas leves como en las severas.
Enfermedad renal terminal en Fabry
Apariencia macroscópica de un riñón
terminal con cicatrización y formación de
quistes. Vista externa (izquierda), superficie
cortada (a la derecha)
Los depósitos de lípidos en el riñón empiezan en el glomérulo: los podocitos se agrandan y vacuolizan, revelándose cuerpos mieloides
laminares en diferentes partes del ovillo glomerular. Los depósitos de lípidos en las células endoteliales y epiteliales de la cápsula de
Bowman pueden conducir a una expansión del mesangio y de la matriz extracelular. Hay también depósitos en los vasos sanguíneos y en
los túbulos renales, similar a lo que ocurre en la nefropatía diabética.
Células renales agrandadas por glucoesfingolípidos
Microscopía de luz del endotelio de los capilares renales
Micrografía de luz en la enfermedad renal terminal
en un paciente con enfermedad de Fabry
Note que los glomérulos se encuentran atrofiados y
hialinizados, típicos de enfermedad terminal
El aumento del daño se manifiesta por proteinuria y reducción de la filtración glomerular. El acúmulo de Gb 3 en las células
endoteliales, podocitarias y de los túbulos distales conducen a una pérdida gradual de la estructura y función renal
Generalmente las complicaciones renales anuncian la etapa terminal de la enfermedad y son la causa de muerte más frecuente entre los
hemicigotos afectados por la forma clásica. Usualmente la azoemia ocurre entre la tercera y la quinta década de la vida, sin embargo se ha
reportado falla renal en pacientes muy jóvenes de 16 años de edad.
En Uruguay se llevó a cabo un estudio clínico, histológico y bioquímico de tres pacientes enviados al nefrólogo ante la presencia de
edemas no oncóticos y proteinuira no nefrótica de difícil interpretación. Se trató de tres hombres de 24, 35 y 37 años de edad al
momento de la consulta. Uno de ellos con función renal normal y los otros dos con compromiso funcional leve-moderado. Se efectuó
biopsia renal en todos los pacientes, y la actividad enzimática se evaluó por método fluorométrico en leucocitos. En lo referente a los
resultados, en dos de los pacientes se demostró glomerulopatía no proliferativa y vacuolización lipídica de células epiteliales, sin depósito
de inmunoglobulinas ni complemento. Un paciente mostró perlas hialinas y fibrosis túbulo-intersticial inespecíficas. Dos casos
presentaron angioqueratomas aislados y angiomas palmares. En un paciente miocardiopatía. El dosaje de actividad enzimática confirmó
el diagnóstico en dos de los pacientes y en el tercero se estableció por deducción clínica y antecedentes familiares. Esta presentación
clínica de edemas asimétricos importantes no explicables por una proteinuira en un varón joven debe plantear la posibilidad de confirmar
la enfermedad de Fabry a través de la dosificación de la actividad enzimática evitando la biopsia renal. Su diagnóstico desencadenará el
enfoque genético familiar para la detección de hemicigotos y portadoras y establecer las pautas de evaluación multidisciplinarias y
discusión de opciones terapéuticas (comunicación personal: Dra. Aída Lemes).
El deterioro de la función renal ocurre entre los 20 y los 40 años, y la progresión al estadio terminal de insuficiencia es la primera causa
de muerte en pacientes con esta enfermedad, por tanto, la diálisis o el transplante renal pueden prolongar la vida. El tratamiento con
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAII) está indicado
ante la presencia de proteinuira significativa persistente, ya que pueden disminuir el grado de progresión de la insuficiencia renal. Ante la
instauración de una insuficiencia renal terminal, el tratamiento de elección es el trasplante renal. Generalmente, el injerto renal permanece
libre de depósitos anormales de glucoesfingolípidos (no deben utilizarse donantes heterocigotas). Se ha desvirtuado la esperanza de que
el transplante pueda servir como una forma de terapia de reemplazo enzimático a consecuencia de la producción de α-GAL en el tejido
transplantado (Desnik, 1995). Aunque los riñones transplantados generalmente se mantienen libres de la enfermedad, el daño a otros
sistemas orgánicos continúa, si bien los niveles plasmáticos de α-GAL y los daños ocasionados por la enfermedad han mejorado en
algunos pacientes, pero en otros no, después del transplante.
Cabe destacar que con una dieta baja en sodio y proteínas se pueden manejar parcialmente las reducciones leves de la función renal.
Manifestaciones neurológicas
El compromiso del SNC es menos prominente en las primeras etapas del curso de la
EF que en la mayoría de las otras enfermedades por depósito lisosomal. Sin embargo
son comunes las anormalidades neurológicas. La resonancia magnética con
espectroscopia de protones demuestra un compromiso neuronal difuso de localización
cortical y subcortical en los pacientes con la enfermedad de Fabry (Tedeschi, 1999). Se
ha documentado la degeneración de pequeñas fibras mielínicas y amielínicas, descritas
por Desnik en 1995, que puede relacionarse al dolor y a la hipohidrosis asociada a la
EF. La pérdida de pequeñas neuronas sensoriales periféricas en los ganglios de las
raíces dorsales y la disfunción de pequeñas fibras pueden relacionarse con el dolor y la
sensibilidad a la temperatura.
Fabry disease: Peripheral nerve
Loss of unmyelinated axons
En cuanto a las manifestaciones cerebrovasculares, incluyen infartos cerebrales tempranos, trombosis, accidentes isquémicos transitorios,
hemiparesia, vértigo/mareo, diplopía, disartria, nistagmo, náusea/vómito, cefalea, hemiataxia, demencia y ataxia de la marcha (Desnik,
1995; Levine y Mitsias, 1996; Mendez, 1997).
Los pacientes con EF son vulnerables a los infartos cerebrales precoces, causados por trombosis de pequeñas arterias engrosadas por
la acumulación vascular de lípidos. En esta enfermedad la formación de trombos puede verse favorecida por la adhesión de neutrófilos y
monocitos a las células de la pared endotelial. El riesgo de infarto hemorrágico también aumenta en los pacientes por causa de la
hipertensión originada en la falla renal.
En un estudio reciente se utilizó la RM para cuantificar la vasculopatía cerebral en 50 pacientes con EF clásica, con edades que
oscilaban entre 6 y 63 años (edad promedio 33 años). El paciente más joven que presentaba una lesión cerebral detectable tenía 27 años y
la edad promedio en que se detectó la primera lesión en RM fue de 43 años. La presencia de lesiones cerebrales se correlacionó con los
síntomas neurológicos en sólo un 38% de los pacientes. El compromiso de la enfermedad aumentaba con la edad; todos los pacientes
mayores de 54 años tenían compromiso vascular cerebral (Crutchfield, 1998).
Al igual que las complicaciones cardiovasculares, las complicaciones vasculares cerebrales en EF son manejadas con las modalidades
convencionales de tratamiento, a pesar de la diferencia en la patología subyacente. Como el infarto cerebral es una amenaza para la vida y
puede causar daños cerebrales permanentes, es importante tomar medidas preventivas como la utilización de agentes antiagregantes,
hipolipemiantes como las estatinas y anticoagulantes.
Pulmón
No es raro encontrar bronquitis, disnea y sibilancias entre los hemicigotos. Aunque no se considera la obstrucción de la vía aérea como
una característica principal de la EF, esta es común y puede deberse a un estrechamiento fijo de la vía aérea ocasionado por el depósito
de esfingolípidos. Los síntomas respiratorios y la prevalencia de compromiso obstructivo están relacionados con el aumento de la edad.
Las manifestaciones pulmonares sólo se encontraron en pacientes con mutaciones de corrimiento del marco de lectura o de cambio de
sentido D264V, lo que sugiere una posible correlación fenotipo-genotipo (Brown, 1997).
Anormalidades musculoesqueléticas y de crecimiento
Los hemicigotos pueden desarrollar una deformidad permanente en la articulación interfalángica distal de los dedos que limita la
extensión de las articulaciones terminales. También se ha reportado retraso en el crecimiento, pubertad tardía y presencia escasa de vello
facial.
Enfermedad de Fabry en las mujeres
La EF en heterocigotas ha tomado últimamente mayor interés dado el número de pacientes sintomáticos y a un espectro
extremadamente amplio de sintomatologías. Los niveles de α-GAL en los heterocigotos están entre cero y el límite inferior de los niveles
considerados como normales.
La mayoría de las heterocigotas tienen una esperanza de vida normal con pocos síntomas y pueden presentar problemas cardíacos o
renales de intensidad leve o moderada en las etapas tardías de la vida. Muchas heterocigotas padecen formas leves con acroparestesias
desencadenadas por fiebre o ejercicio al igual que los hemicigotos durante la niñez. Sin embargo, las heterocigotas pueden presentar la
enfermedad de Fabry clásica, o una enfermedad seria confinada a un solo sistema orgánico. Esto último se debería a la inactivación del
cromosoma X, que puede bloquear la expresión del gen funcional de la α-GAL en todas o en algunas partes del cuerpo. Se han reportado
casos de heterocigotos con compromiso severo del SNC (Lagunoff, 1978) y con enfermedad vascular cerebral severa (Grewal y
McLatchkey, 1992). Por lo tanto, es importante que los heterocigotos sean observados cuidadosamente, incluso si parecen encontrarse
bien de salud.
Además, en un escaso porcentaje de heterocigotas se observó parestesias en las manos, pies y abdomen inferior (10%), y
angioqueratomas (30%) (Desnik, 1995).
La distrofia corneal (córnea verticilada) es un hallazgo frecuente en los heterocigotos y se observa en el 70 al 90% de los casos (Desnik,
1995; Kolodny, 1995). Algunas veces se observa proteinuira leve durante la edad adulta. En los heterocigotos se ha encontrado
manifestaciones cardíacas como el prolapso de la válvula mitral, intervalo PR corto y un aumento en el grosor del tabique interventricular
y pared posterior del ventrículo izquierdo a medida que aumenta la edad. Las manifestaciones cerebro vasculares reportadas incluyen
pérdida de la memoria, mareo, ataxia, hemiparesia, pérdida de la conciencia y síntomas sensoriales. Se ha observado en los heterocigotos
asintomáticos la presencia de sensaciones térmicas cutáneas anormales, particularmente un aumento de la sensibilidad al frío, atribuida a
la disfunción de pequeñas fibras nerviosas.
La “variante cardíaca”
Se han descrito hemicigotos de diferente ascendencia con EF leve o de aparición tardía. Estos hombres hemicigotos aparentemente
asintomáticos a edades en que la mayoría de los pacientes con enfermedad de Fabry clásica están severamente afectados, tienen
generalmente una actividad residual de la α-galactosidasa A, diagnosticándose esta variante cardíaca recién cuando aparecen síntomas
cardiovasculares idénticos a los vistos en pacientes clásicos (cardiomegalia o miocardiopatía). Con frecuencia también se observa una
proteinuira leve.
Estos hallazgos estimularon una investigación prospectiva reciente en pacientes no-seleccionados con hipertrofia ventricular izquierda
(Nakao, 1995). De los 230 pacientes estudiados de forma consecutiva, 7 hombres (3%) tenían una actividad baja de la α-GAL en plasma.
Ninguno de los siete tenía alguna de las manifestaciones típicas de la enfermedad de Fabry, sin embargo, se encontró que dos de ellos
presentaban nuevas mutaciones de cambio de sentido en el gen de la α-GAL y los cinco restantes presentaban niveles muy disminuidos
del ARN mensajero que codifica para la α-GAL.
Estos resultados sugieren que la enfermedad de Fabry atípica puede ser mucho más común de lo que se sospechaba anteriormente y
que la enfermedad debe considerarse en el diagnóstico diferencial de hombres con hipertrofia ventricular izquierda de etiología no
establecida.
Otros casos atípicos presentan acroparestesias pero no angioqueratomas, hipohidrosis, compromiso corneal, y también hay pacientes
sin síntomas aparentes.
GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE FABRY Herencia
Como se ha descrito, la EF es consecuencia de un defecto o
mutación en el gen de la α-galactosidasa A, localizado en el
cromosoma X. Por lo tanto, la enfermedad tiene un patrón de
herencia recesiva ligada al X, lo que significa que es heredada
por medio de la madre. Respecto al riesgo de ocurrencia, en
promedio, en cada concepción las mujeres “portadoras” tienen
una posibilidad del 50% de transmitir el gen defectuoso a toda
su descendencia, sean hombres o mujeres. Los hijos varones
que hereden el gen serán afectados por la enfermedad de Fabry;
las hijas que lo hereden serán heterocigotas con distintas
posibilidades de desarrollar la enfermedad. Un padre afectado
tendrá todos sus hijos varones sanos, mientras que sus hijas
serán todas “portadoras”.
Padre
Afectado
Madre
Normal
Masculino
25%
25%
25%
25%
Femenino
Hombre afectado
Mujer portadora
50% 50%
Padre
Normal
Hija
Portadora
(25%)
Hijo
Normal
(25%)
Hija
Portadora
(25%)
Hijo
Normal
(25%)
Hija
Normal
(25%)
Padre
Madre
XY
XX
Gametos
X
Fertilización
XX
Embrión femenino
Hijo
Normal
(25%)
Hija
Portadora
(25%)
Hijo
Afectado
(25%)
Segregación de una característica Recesiva
Ligada a X (Madre Portadora)
Segregación de una característica Recesiva
Ligada a X (Padre Afectado)
X
Madre
Portadora
Inactivación al azar
de uno de los
cromosomas X en
cada célula
Las “portadoras” mujeres tienen un solo cromosoma X
defectuoso. De acuerdo con la hipótesis de Lyon (Lyon,
1961), un cromosoma X de cada célula es inactivado. La
inactivación tiene lugar al azar, y por lo tanto en cada
mujer el número de cromosomas X defectuosos activos
determinará en gran medida cómo o de qué manera ella
presentará los signos y síntomas de la condición. Debido a
esta “inactivación” del cromosoma X, algunas
heterocigotas presentan EF leve, moderada o clásica.
División celular
Cromosoma X inactivado
Genética molecular
El gen denominado α-galactosidasa A reside en la región (locus) Xq22.1 del cromosoma X. Tiene una longitud de 12 kb y está
compuesto por siete exones. El gen codifica un precursor de la glucoproteína de 55 kDa (429 aminoácidos, incluyendo un péptido señal
de 31 aminoácidos), el cual es procesado para producir la enzima madura con 51 kDa y 398 aminoácidos (Lemansky, 1987).
El defecto que causa la enfermedad de Fabry es muy heterogéneo; según la base de datos de mutaciones humanas (Human Mutation
Database) se han registrado numerosas mutaciones en el gen de la α-GAL (www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search/119272.html). En una
de las familias uruguayas se identificó la mutación: R220X (comunicación personal: Dra. Aída Lemes). El 75% de todas las mutaciones
que causan EF se deben a cambios en una única base en la región codificante (Desnik, 1975), o en sustituciones de nucleótidos de
cambio de sentido o mutaciones sin sentido, sin embargo, se han encontrado mutaciones de empalme, pequeñas y grandes supresiones e
inserciones, inserciones o supresiones contiguas, duplicaciones y reordenaciones complejas. Generalmente, cada mutación ha sido
detectada en una sola familia, aunque cambios similares han sido observados en varias familias de distintos grupos étnicos (Davies, 1993).
En enfermos que presentan variantes atípicas de la enfermedad, se han demostrado mutaciones subvaloradas que llevan a una
reducción, pero no ausencia total, de la actividad de la α-galactosidasa A (Desnik, 1995).
Correlación genotipo-fenotipo
Las correlaciones genotipo-fenotipo son complejas en esta enfermedad: una misma mutación puede determinar una variante clásica o
atípica, o aún ambas en la misma familia. También puede influir en la severidad de la enfermedad la acumulación de glucolípidos de
grupos sanguíneos AB, B, B1, y P1, y si estos enfermos son o no secretores. El Gb3, así como el galabiosilceramida y las sustancias del
grupo sanguíneo B se depositan en todo el cuerpo de los enfermos. El acúmulo es especialmente prominente en los lisosomas de las
células endoteliales, periteliales y células musculares lisas de los vasos sanguíneos, en donde protruyen hacia la luz, causando un
estrechamiento y dilatación de los vasos que progresa a isquemia e infarto (Desnik, 1995).
DIAGNÓSTICO Diagnóstico en hemicigotos
La enfermedad se identifica sobre la base de los síntomas descritos anteriormente. Tomando como referencia dichos síntomas y
resultados de laboratorio, puede realizarse un diagnóstico presuntivo de la EF, para cuya valoración deberá buscarse una sintomatología
similar en otros miembros de la familia. Sin embargo, debido a la ocurrencia de mutaciones de novo, la ausencia de historia familiar no
descarta el diagnóstico de la enfermedad. Todos los pacientes con signos clínicos de la enfermedad de Fabry tienen valores de actividad
de α-GAL no detectables o inferiores a los valores normales. Esta prueba no siempre identifica a los portadores heterocigotos. Es de
fundamental importancia el papel del asesor genético en el desarrollo de un árbol genealógico de la familia (ya que el diagnóstico en un
miembro de una familia debe conducir a la evaluación y diagnóstico de la enfermedad en otros familiares) y en la orientación hacia los
servicios médicos y de apoyo.
Los signos y síntomas de la EF varían ampliamente haciendo que el diagnóstico sea un verdadero reto. Muchos síntomas pueden
confundirse en la niñez y en la edad adulta con diversas patologías más comunes, o ser mal interpretados. En los niños, especialmente en
lo referente al dolor, muchas veces se ignoran, haciendo que los pacientes sean dados de alta por fingir una enfermedad (Desnik, 1995),
por lo que la presunción diagnóstica de la enfermedad de Fabry debe estar seguida por un examen físico cuidadoso, una historia familiar
rigurosa y una evaluación de laboratorio que puede incluir biopsia de piel, examen microscópico de orina, rayos X de tórax,
electrocardiograma, ecocardiograma o estudios de conducción nerviosa.
Los angioqueratomas son comunes entre los hemicigotos y requieren una investigación cuidadosa si se encuentran asociados con otros
hallazgos que sugieran la enfermedad de Fabry, sin embargo, su presencia no es patognomónica. En pacientes con otras enfermedades de
depósito lisosomal pueden observarse lesiones idénticas; también se observan en pacientes con niveles normales de enzimas lisosomales,
incluyendo la α-GAL (Desnik, 1995). Además, los angioqueratomas de la enfermedad de Fabry deben diferenciarse de los de Fordyce o
Mibelli y del angioqueratoma circunscriptum, ninguno de los cuales tiene la histología o distribución de las lesiones de Fabry.
Las opacidades corneales son un hallazgo casi universal en los hemicigotos afectados por la forma clásica.
Dentro de las evaluaciones de laboratorio, la anatomía patológica tiene una gran importancia. Los compuestos que se acumulan en los
lisosomas, por sus propiedades fisicoquímicas, dan lugar a estructuras observables mediante técnicas de microscopia. De hecho, las
primeras descripciones de enfermedades lisosomales fueron realizadas por clínicos y anatomopatólogos, y precedieron en general varios
años a la identificación bioquímica de los sustratos y a la demostración de los defectos enzimáticos que los causaban, contribuyendo a la
comprensión de esta patología. Las biopsias de tejidos de hemicigotos afectados por la forma clásica también revelarán los glóbulos
lipídicos birrefringentes característicos, que también se observan en el sedimento urinario.
De forma adicional puede determinarse la concentración de Gb3 en orina. Cuando los sustratos no degradados se excretan en orina,
su estudio es muy revelante y por razones de estrategia bioquímica pueden ser el punto de partida previo a los estudios enzimáticos. El
examen microscópico del sedimento de orina puede poner de manifiesto la presencia de lípidos birrefringentes en forma de cruz de
Malta y células epiteliales tubulares descamadas cargadas de lípidos. La presencia de proteinuira significativa asociada o no a insuficiencia
renal puede conducir a la realización de una biopsia renal, en cuyo estudio microscópico podrán apreciarse células cargadas de lípidos
(células espumosas).
El diagnóstico definitivo se confirma mediante la valoración de la actividad de la α-GAL en leucocitos, plasma, fibroblastos en cultivo
o en tejidos obtenidos de biopsia de piel. Los valores de actividad enzimática obtenidos en mujeres portadoras puede solaparse con
valores controles, por lo que es preciso realizar estudio molecular para determinar el defecto genético.
El diagnóstico exacto puede realizarse mediante técnicas habituales de biología molecular (polimorfismos, reacción en cadena de la
polimerasa [PCR], técnicas de hibridación, secuenciación).
El diagnóstico precoz de la EF puede permitir un manejo sintomático más efectivo, así como brindar una mejor calidad de vida a los
que la padecen. Los signos y síntomas de la Enfermedad de Fabry no son ampliamente reconocidos a causa de que la enfermedad es tan
rara que la mayor parte de los médicos no han visto nunca a un paciente afectado. Desgraciadamente, esta falta de conocimiento puede
originar que sean necesarios muchos años hasta que la Enfermedad de Fabry se diagnostique correctamente. Actualmente, por lo general,
el diagnóstico preciso se establece en la edad adulta, cuando la enfermedad ya ha progresado y el paciente presenta alguna falla o
disfunción en órganos vitales.
Diagnóstico en portadoras heterocigotas
El diagnóstico en las mujeres afectadas por la enfermedad de Fabry, al igual que en los varones, puede establecerse demostrando la
ausencia o muy baja actividad de la α-GAL, por el depósito de lípidos en tejidos obtenidos por biopsia o mediante la observación del
sedimento urinario. La mayoría de heterocigotos (con o sin síntomas) tienen niveles de actividad de la α-GAL inferiores a los normales,
que pueden o no estar acompañados por las opacidades en espiral de la córnea. Sin embargo, la ausencia de estos indicadores no excluye
el estado de portador de la enfermedad de Fabry, pues algunos heterocigotos tienen actividades de α-GAL dentro de los rangos normales
inferiores. El análisis de mutaciones es la manera definitiva de identificar a las mujeres portadoras en los linajes afectados por la
enfermedad de Fabry en que se ha identificado una mutación.
Es posible que las mujeres que ignoran ser portadoras de una mutación en el gen de Fabry no reconozcan los indicadores importantes
de la enfermedad y como consecuencia de esto se retrase el diagnóstico hasta que la enfermedad haya avanzado.
El conocimiento del estado de portador le suministra a estas mujeres información clave respecto a su descendencia actual o potencial,
la mitad de los cuales pueden heredar el gen defectuoso. Un genetista puede, con la ayuda de un árbol genealógico, determinar con
facilidad a los heterocigotos obligados (hijas de un padre con enfermedad de Fabry), al igual que advertir de antemano a los padres
potenciales sobre la posibilidad de transmitir el gen defectuoso a alguno de sus hijos.
Por último puede determinarse la existencia de la enfermedad en personas portadoras a través de un estudio genético del DNA,
detectando si ha existido un cambio específico o mutación en el gen de Fabry.
Diagnóstico prenatal
Los hemicigotos pueden ser identificados antes de nacer haciendo ensayos para establecer un fenotipo XY y mediante la
determinación de la actividad de la α-GAL en muestras obtenidas de vellosidad coriónica (entre la novena y décima semana de gestación)
o en amniocitos obtenidos por amniocentesis a las quince semanas de gestación. Si se conoce la mutación familiar puede identificarse a
los fetos femeninos heterocigotos antes del nacimiento.
El estudio debe acompañarse siempre de un cariotipo para la determinación de los cromosomas y determinación del sexo.
TERAPIAS EMERGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY Hasta hace algunos años, cuando no existía un tratamiento específico para la EF, la terapia a aplicar sólo podía ser sintomática,
destinada solamente al alivio de las diversas dolencias; en otras palabras, se trataban las consecuencias de la enfermedad y no su origen.
En casos extremos, cuando algunos pacientes presentan fallo renal, problemas de infarto o angina de pecho, debe recurrirse a la diálisis o
a soluciones quirúrgicas como el transplante de riñón o revascularización coronaria.
Diversos intentos terapéuticos se han realizado para corregir la lesión en todas las enfermedades de origen lisosomal. El trasplante de
médula ósea (TMO) ha sido considerado beneficioso por lo menos en algunas de estas enfermedades; inicialmente se ensayó este
procedimiento de 2 pacientes con MPS, los cuales tuvieron mejoría de la opacidad corneal y de la visceromegalia, aunque no modificó las
anomalías óseas (Bordigoni, 1989). El TMO se puede considerar el preludio para la terapia génica, dado que suministra un nivel de
enzima que se ve continuamente incrementado, lo que de llegar a una mejoría clínica, facilitaría el desarrollo de nuevas tecnologías que
permitirían la introducción del gen deficitario en las propias células del paciente.
El objetivo final del tratamiento de la EF es desarrollar una terapia que disminuya o evite la acumulación del sustrato. Esta terapia
tiene el potencial de reprimir el progreso de la enfermedad en todos los sistemas orgánicos afectados. Una forma consiste en suministrar
la enzima deficiente de manera exógena, mediante terapia de reemplazo enzimático, o endógena al administrar al paciente un gen
funcional de la α-GAL. Un abordaje distinto, conocido como terapia de deprivación del sustrato, se basa en el desarrollo de una molécula
pequeña que reduzca la síntesis de glucoesfingolípidos dentro de la célula.
Reemplazo enzimático
A partir de 1970 se iniciaron los estudios de tratamiento enzimático con α-galactosidasa A, demostrándose entonces una efectividad
transitoria, de unas 72 hs, con lo que se precisaban grandes cantidades de enzima humana purificada. Recientemente, gracias a la
tecnología de ingeniería genética, se ha producido una enzima con una vida media más prolongada y, a partir de abril de 2003, los
médicos tratantes y los pacientes con la EF cuentan con la única terapia de reemplazo enzimático aprobada por la FDA “Fabrazyme”
(agalsidase beta) del laboratorio Genzyme. “Fabrazyme” está indicado para la terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes
con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry. Se produce por medio de tecnología de ADN recombinante utilizando cultivo de
células de Ovario de Hámster Chino (CHO). Le enzima exógena facilita la descomposición de la trihexosilceramida (Gb3) y otros
glucoesfingolípidos en células de todo el cuerpo.
Se espera que la depuración de la Gb3 del endotelio vascular de muchos tejidos y órganos dé como resultado una ralentización o una
detención de las progresivas y graves consecuencias de la acumulación de Gb 3 en esta rara alteración de almacenamiento lisosomal.
“Fabrazyme” es un polvo estéril liofilizado para solución e infusión que se suministra en viales de cristal de 20 ml de uso único que
contienen 35 mg de agalsidasa beta por vial. El fármaco tiene que ser reconstituido mediante dilución y posteriormente administrado
mediante infusión intravenosa. La dosis recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal, administrado cada 2 semanas.
Fuera de EEUU y aprobada por la EMEA, se comercializa “Replagal” (agalsidasa alfa) del Laboratorio Shire Human Genetic
Therapies) enzyma obtenida de cultivos celulares de fibroblastos humanos a la dosis de 0.2mgrs/kg.peso intravenosa cada 2 semanas.
Terapia génica
La terapia génica para la enfermedad de Fabry se encuentra en las primeras etapas de investigación y los estudios clínicos se realizarán
en pocos años. Se están tomando dos aproximaciones diferentes. La primera implica el suministro directo del gen de la α-GAL utilizando
vectores adenovirales y adeno-asociados (Ohsugi, 2000). El objetivo de este abordaje es modificar genéticamente el hígado, pulmón o
músculo del paciente y utilizar estos órganos como fuentes internas de α-GAL (Ziegler, 1999). Un segundo abordaje consiste en alterar
genéticamente las células madre hematopoyéticas de los pacientes con la enfermedad de Fabry para que produzcan α-GAL y
posteriormente devolver al paciente las células modificadas mediante transplante de médula ósea (Takiyama, 1999). Los dos métodos han
dado como resultado una terapia génica exitosa en ratones de Fabry (Ziegler, 1999; Takenaka, 2000; Ohsima, 1999).
Métodos de moléculas pequeñas
Dos métodos que utilizan “moléculas pequeñas” se encuentran en las primeras etapas de experimentación (la deprivación de sustrato y
la potenciación competitiva de la actividad de la α-GAL). Para que estas técnicas sean efectivas requieren cierta actividad residual de la αGAL. Cualquiera de estos métodos puede ser utilizado de forma potencial, en conjunto con la terapia génica o con la terapia de
reemplazo enzimático. Los métodos de moléculas pequeñas parecen tener las ventajas potenciales de facilitar la captación por parte de las
células, administración oral, baja antigenicidad y la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica.
Las terapias de inhibición de sustrato intentan reducir la síntesis de glucoesfingolípidos en la célula (Platt, 1998). A diferencia de la
terapia de reemplazo enzimático o terapia génica, este abordaje no es específico para la EF, pero se dirige a todas las enfermedades de
depósito lisosomal que involucran la acumulación de glucoesfingolípidos basados en glucosa. Dos “moléculas pequeñas” que muestran
algún potencial en los estudios animales son la N-butildeoxinojirimicina (Platt, 1998) y el D-treo-1-etilendioxifenil-2-palmitoilamino-3
pirrolidino propanol (D-t-EtDO-P4) (Abe, 2000).
Un segundo abordaje se basa en el uso de un inhibidor competitivo de la α-GAL para aumentar la actividad de la enzima residual. En
los estudios animales, la administración oral de pequeñas dosis de un iminoazúcar, el 1-deoxi-galactonojirimicina (DGJ), un inhibidor
competitivo de la α-GAL, aumentó el transporte y la maduración de la α-GAL mutante y la actividad de la α-GAL en algunos órganos
(Fan, 1999).
Actualmente se proyecta estudio en fase III con este producto DGJ- AT1001-Migalastat de Amicus Therapeutics.
La EF es un trastorno genético progresivo y fatal, causado por la acumulación de glucoesfingolípidos prácticamente en todas las
células del cuerpo, produciendo daños en varios sistemas orgánicos. Se desarrolla habitualmente durante la infancia o la adolescencia con
crisis de dolor recurrentes, angioqueratomas, distrofia corneal, proteinuira, edemas, hipohidrosis y trastornos gastrointestinales, que se
hacen progresivos con el paso de los años. Las manifestaciones más graves como son insuficiencia renal, afectación cardíaca y
cerebrovascular, que por lo general se presentan de la cuarta a la quinta década de la vida.
Debido a la variabilidad de presentación clínica, con frecuencia se subestima o retrasa el diagnóstico de la enfermedad aumentando el
sufrimiento de los pacientes. En promedio, el diagnóstico de la enfermedad se realiza alrededor de los 20 años y, por lo tanto, con unos
8-10 años de retraso sobre el desarrollo del dolor neuropático o del angioqueratoma. Este retraso repercute de manera muy importante
sobre la calidad de vida de los pacientes y puede crear antagonismo hacia los médicos y graves consecuencias psicosociales. La principal
razón para este retraso es la falta de conocimiento de la enfermedad, el patrón inhabitual del dolor, como puede ser la intolerancia al
calor o un exantema indoloro en el área genital o periumbilical que pasa desapercibido. Es imperativo que la enfermedad de Fabry sea
diagnosticada lo más temprano posible y que todos los pacientes reciban la atención más efectiva y cuidadosa disponible para aprovechar
el conocimiento y las terapias existentes cada vez más efectivas.
El diagnóstico precoz ofrece un gran interés, sobre todo en el momento actual en el que el desarrollo del tratamiento enzimático
sustitutivo puede permitir un tratamiento precoz para evitar el depósito de glucoesfingolípidos (Gb 3) y, de esta forma, evitar lesiones
tisulares irreversibles.
En la actualidad, todas las especialidades médicas deben ser conscientes de los síntomas clínicos y de la presentación de esta
enfermedad devastadora y progresiva. Por medio de la colaboración y comunicación entre todos los especialistas, pueden ahorrarse
sufrimientos innecesarios a los pacientes con EF y sus familias, de manera que los pacientes puedan vivir más tiempo, con mejor salud y
calidad de vida.
Es de prioridad inmediata establecer medios para la ampliación de estudios relacionados con los defectos lisosomales, con el fin de
lograr la colaboración mutua entre universidades, asociaciones y profesionales de las diversas áreas científicas, para el desarrollo en la
materia.
Los médicos deben ser sensibles del costo psicosocial de una enfermedad rara y progresiva con gran impacto en los pacientes y sus
familias. Las asesorías individuales y familiares son recursos importantes que deben ofrecerse a las familias con enfermos de Fabry.
Muchos pacientes experimentan depresión clínica que puede terminar en suicidio (Desnik, 1995). También es común la negación, al igual
que la culpa por haber transmitido, con o sin conocimiento, el gen defectuoso a alguno de sus hijos. El contacto con otros pacientes y
familias que luchan con enfermedades similares junto con la obtención de información respecto a la investigación científica puede ayudar
a disminuir los sentimientos de aislamiento, soledad y desesperación.