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Liceo Nº 1 Javiera Carrera
Dpto. de Biología
4º Diferenciado
C.G.B.T. / M.R.C
Coordinadora de nivel: Jessica Contreras D.
DIFERENCIACIÓN CELULAR Y GENES HOMEÓTICOS
Aprendizaje esperado:
Conocer los fundamentos moleculares del funcionamiento integrado y coordinado de los millones de células
que componen un organismo multicelular.
DIFERENCIACIÓN CELULAR
La diferenciación celular comienza en el estado de gástrula; células situadas en el ecuador del embrión forman
una capa llamada mesoblasto, la cual, junto con el endoblasto - que se forma en el hemisferio vegetativo - y el
ectoblasto - que proviene del hemisferio animal - constituyen las tres capas embrionarias; de ellas derivarán
los más de doscientos diferentes tejidos del individuo adulto.
Una cuestión fundamental de la embriogénesis es por qué y cómo un conjunto de células, que inicialmente
parecían iguales, a medida que el embrión se desarrolla generan otras no sólo nuevas sino distintas entre sí. Se
conocen dos mecanismos generales para explicarlo: la acción de los determinantes citoplasmáticos y las
interacciones inductivas.
Los determinantes citoplasmáticos son proteínas y ácidos ribonucleicos que, luego de la fecundación, quedan
sólo en determinados lugares del óvulo fecundado y, por ello, se distribuyen de manera desigual entre las
células hijas que resultan de las sucesivas divisiones de este, tal distribución desigual afecta el destino de cada
célula o grupo de células.
En el caso de las interacciones inductivas, un grupo de células inductoras emite una señal química, captada
por las células receptoras, que por ello generan otras cuyas formas y funciones se diferencian de las de las
células originales. Durante los estadios de gástrula inicial, las interacciones inductivas provocan la aparición de
mesoblasto; durante los estadios de gástrula media y final, el mesoblasto emite señales químicas que inducen a
las células ectoblásticas que forman el techo del blastocele a diferenciarse en tejido nervioso. Acontecidas esas
diferenciaciones básicas, ocurre una secuencia de inducciones relacionadas con el movimiento coordinado de
los distintos grupos celulares.
Aparte de las diferenciaciones, durante el desarrollo embrionario se produce también el traslado de células o
de grupos de ellas, para que puedan ocupar sus lugares en los distintos tejidos y órganos. La mayoría de las
células de organismos multicelulares están en contacto entre sí mediante una compleja red de macromoléculas
que esas mismas células secretan al espacio extracelular. Tal trama es conocida por matriz extracelular y,
durante el crecimiento embrionario, condiciona el desplazamiento ordenado (o migración) de los distintos
grupos celulares. Cuando esas células diferenciadas cambian de sitio, promueven a su vez diferenciaciones en
sus nuevas vecinas. Los movimientos de las células dependen de las propiedades de sus superficies y de la
composición de la matriz extracelular o, más precisamente, de las proteínas de la membrana plasmática y de
sus interacciones con los componentes de dicha matriz.
Las migraciones de células que ocurren durante la gastrulación (o invaginación del mesoblasto) se
manifiestan externamente por la aparición de una hendidura, ubicada entre los hemisferios animal y vegetativo,
llamada labio dorsal del blastóporo. A principios de este siglo, Hans Spemann y su colaboradora Hilde Mangold
descubrieron que poseía propiedades inductoras; transplantaron el labio dorsal de un embrión a otro y el
resultado fue un embrión doble ("El experimento de Spemann"), indicación de que la zona transplantada era
capaz de influir a las células del huésped para que cooperasen en la construcción de un segundo embrión
completo, unido al primero. Por tal motivo se llamó a la zona transplantada organizador primario o de Spemann
. Hoy se sabe que el organizador de Spemann, la pieza fundamental de la construcción del eje céfalo-caudal del
embrión, es el mesodermo dorsal, previamente inducido por células dorsales del hemisferio vegetativo.
Estos trabajos conmocionaron el mundo científico y, en 1935, le valieron a Spemann el premio Nobel.
Estimulados por el descubrimiento, se realizaron numerosos estudios orientados a encontrar las moléculas
responsables de organizar un ser vivo a partir de una masa de células no diferenciadas. Es un problema cuya
importancia excede en mucho lo académico, ya que abre la posibilidad de controlar la proliferación celular
caótica en los proceso s cancerosos y sujeta a una estricta regulación temporal y espacial en el crecimiento
embrionario, si bien, en ambos, es muy veloz.
A pesar del tiempo transcurrido y de los innumerables esfuerzos realizados, la pregunta continúa sin
respuesta: no ha sido aún posible identificar la (o las) moléculas responsables de la inducción primaria. Sin
embargo, se ha avanzado significativamente en el conocimiento de algunos aspectos del proceso. Se sabe, por
ejemplo, que la inducción no requiere del contacto directo entre la célula inductora y la receptora: se sabe,
también, que depende de la capacidad de respuesta (o competencia) de la célula receptora, la cual no se
mantiene indefinidamente en el tiempo y es independiente de la duración de la señal inductora.
Si bien la diferenciación celular depende de factores citoplasmáticos y de las interacciones inductivas, en
última instancia, las características de cada tipo celular resultan de la activación y expresión de ciertos genes,
que lo hacen de una manera específica para el tipo celular. De allí la importancia de conocer los procesos que
regulan la expresión de los genes durante el desarrollo embrionario, y la secuencia de pasos que tienen lugar
entre la recepción de una señal inductora y la consiguiente diferenciación celular
GENES HOMÉOTICOS
Dentro de cada especie, las etapas de la construcción del embrión se suceden siguiendo un escenario
constante. El programa genético dirige las etapas del desarrollo, la estructuración del embrión y la
diferenciación de los distintos órganos, cuyas células (musculares, células nerviosas) expresan sólo una parte
del programa genético completo.
Dos tipos de genes definen la localización y el tipo de órgano en cada especie. Ciertos genes definen la
naturaleza del órgano (pata, oído, ojo, etc.) mientras que otro tipo de genes determinan la localización. Antes
que la mayoría de las células comience a especializarse, se establece un plan corporal que define la ubicación
de las principales regiones del cuerpo: cabeza, tronco, cola, etc.
Aquellos genes que controlan el desarrollo de un plan corporal en el eje antero-posterior, dorso-ventral,
derecha-izquierda y la posición de los órganos que se desarrollan a lo largo de estos ejes se denominan genes
homeóticos y un cambio mínimo en estos genes específicos (mutación homéotica) puede determinar enormes
cambios fenotípicos, como el desarrollo de órganos en sitios donde no corresponde.
Un buen ejemplo es el desarrollo de la Drosophila melanogaster. En la figura se muestran etapas de su
desarrollo que dura sólo unos días
luego de la fertilización. Se ilustra
también un mutante que tiene dos
pares de alas en vez de una, ambos
pares totalmente funcionales. Las
anomalías que se muestran en las
drosófilas mutantes afectan sólo a los
genes que determinan la localización
de las alas (mutante bitorax) y las
patas (mutantes Antennapedia).
Figura 1: Etapas en el desarrollo de la
mosca y efecto de mutaciones en
genes que controlan la localización
de estructuras a lo largo del eje
cabeza-cola (genes homeóticos).
Las anomalías que se muestran en las drosófilas mutantes afectan sólo a los genes que determinan la
localización de las alas (mutante bitorax) y las patas (mutantes Antennapedia). Estos genes se llaman genes
homeóticos y sus mutaciones son mutaciones homeóticas.
Los genes homeóticos constituyen una familia de genes que determina la forma del cuerpo. Son genes de
posición o selectores de posición de las estructuras que se desarrollan. Expresan su actividad en regiones
diferentes del embrión, subdividiendo al embrión a lo largo del eje cabeza-cola en campos celulares con
diferentes potenciales de desarrollo, que se transformarán en miembros y otras estructuras. Esta subdivisión del
cuerpo embrionario precede a la formación de órganos o estructuras específicos.
Una mutación homeótica provoca la sustitución de una parte del cuerpo por una estructura cuya ubicación
normal correspondería a otro sitio. En la figura, las moscas mutantes bitorax tienen un par de alas adicionales
en el sitio donde normalmente debería estar unos pequeños apéndices llamados estabilizadores; las mutantes
Antennapedia tienen patas adicionales en el lugar donde deberían tener antenas.
¿Cómo es posible que la mutación de uno o dos genes produzca una transformación fenotípica tan notable
como la aparición de un órgano completo en un sitio que no corresponde?
Se necesitan cientos de genes activos para crear las alas y patas con ubicación normal. Los genes homeóticos
actúan como genes “rectores” o “maestros”, ya que dirigen la actividad de varios genes subordinados. Por
ejemplo, en la drosófila existe un gen homeótico que dirige la formación del ojo, para lo cual debe regular la
expresión de alrededor de los 2500 genes que codifican a las proteínas que dan estructura y función al ojo. De
esta manera un solo gen homeótico funciona como un gen maestro capaz de controlar toda la cascada de
eventos necesarios para el desarrollo de una estructura tan compleja como el ojo. Otro ejemplo es el gen myoD
que tiene las instrucciones para fabricar la proteína MyoD. Esta proteína permite la transcripción de secuencias
de ADN que codifican para proteínas musculares (actina, miosina, tropomiosina y troponina), es decir, activa a
cada unos de dichos genes. Si la proteína MyoD no está presente en la célula, estos genes permanecen
“apagados” y no se desarrollarán las características de las células musculares.
De la misma manera, existen otros genes homeóticos que determinan la diferenciación hacia otros tipos
celulares.
Figura 2
Los genes homeóticos controlan la actividad de otros genes
Dentro del genoma de la célula, existen ciertos genes llamados homeóticos, que codifican para proteínas que
tienen la capacidad de controlar la actividad de otros genes y son denominadas proteínas homéoticas.
Los genes homeóticos, a través de sus proteínas homeóticas, son los encargados de prender o apagar a otros
genes
¿Qué tipo de proteínas codifican los genes homeóticos? El producto de los genes homeóticos son proteínas
reguladoras de genes. Los genes homeóticos tienen una secuencia muy conservada llamada caja homeótica,
que en la proteína da origen a una región llamada homeodominio, cuya función consiste en reconocer y unirse a
secuencias de DNA en los genes subordinados. Las proteínas con homeodominios activan o reprimen la
expresión de los genes subordinados.
De tal manera, el ADN contiene la codificación de los genes homeóticos, estos codifican proteínas
homeóticas las cuales contienen los códigos del gen homeótico (HOMEODOMINIO), y controlan a los genes
subordinados, los cuales ubican a los órganos según pautas de los genes homeóticos.
Los genes homeóticos inicialmente identificados en la drosófila han sido encontrados posteriormente en
vertebrados y en numerosos otros invertebrados. Cuando se comparan los genes homeóticos de la mosca con
los del ratón se encuentran grandes homologías de secuencias. Esto hace pensar que durante la evolución los
insectos y los vertebrados heredaron genes homeóticos desde un ancestro común. Esto explicaría el patrón de
organización ampliamente difundido que se observa en un gran número de especies, donde los órganos y los
aparatos principales aparecen distribuidos en tres ejes de polaridad: el eje antero-posterior, el eje dorso-ventral
y el eje derecha izquierda. Esta organización es compartida por todos los vertebrados: aves, anfibios, reptiles, y
mamíferos. El hecho que estos genes compartan una secuencia llamada caja homeótica (homeobox) sugiere
que el mecanismo que determina la cabeza, el tronco y la cola pueden haber surgido una sola vez en la
evolución.
Los genes homeóticos se agrupan en complejos o grupos dentro de un cromosoma. La ubicación de uno de
estos genes en un cromosoma tiene una correspondencia con el lugar donde se expresa en el cuerpo. En el
diagrama se han marcado los genes con caja homeótica de drosófila y ratón y las regiones del plano corporal
que estos genes controlan. En la molécula lineal del DNA, estos genes con cajas homeóticas están dispuestos
en un orden preciso de izquierda a derecha. Los genes con cajas homeóticas situados a la izquierda de un
complejo de estos genes se expresan en las regiones posteriores del cuerpo mientras que los genes situados
más hacia la derecha se expresan más cerca de la cabeza. Este es un principio general. Se observa en
vertebrados y en la mosca de la fruta. Es decir, en el DNA cromosómico, los genes con cajas homeóticas se
disponen en el mismo orden en el que se expresan a lo largo del eje antero-posterior del cuerpo.
Figura 3: Los genes homéoticos definen el plan
corporal en el eje anteroposterior (cabeza-cola)
Los Biólogos del Desarrollo intentan comprender como surge el plan corporal a partir de la expresión génica
diferencial.
En resumen podemos decir:
• Existen genes reguladores o selectores (caja de herramientas) que asignan identidad específica a las
regiones/segmentos del cuerpo.
• Estos genes están conservados estructural y funcionalmente en el reino animal.
• Los genes reguladores o selectores, surgieron en un antecesor común a todos los animales.
• La diversidad morfológica que se encuentra entre las especies animales se puede explicar por cambios de
expresión de los genes de la caja de herramientas.
PREGUNTAS
1. Investiga en qué momento del desarrollo embrionario humano se desarrolla el estado de
Gástrula.
2. ¿Qué otros estados embrionarios anteceden a la Gástrula?
3. Nombre la capas embrionarias. ¿Cuál es su importancia?
4. Nombra y explica los mecanismos que operan durante le diferenciación celular.
5. Investiga a qué se llama el Polo animal y el polo vegetativo del ovocito.
6. ¿Qué importancia tiene la migración de células en el proceso de diferenciación?
7. ¿Cuál es la relevancia del Experimento de Spemann para la biología del desarrollo?
8. ¿Qué son los genes homéoticos?
9. ¿Qué importancia ha tenido la especie Drosophila en el estudio de los genes homéoticos?
10. ¿Por qué se afirma que los genes homéoticos actúan como “rectores” o “maestros”?
11. Indica qué relación existe entre los genes homéoticos y las proteínas homeóticas.
12. ¿Qué relación se ha encontrado entre los genes homéoticos y el estudio de la evolución?