Download Genes Homeóticos

Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Morfogénesis y Genes Homeóticos.
Se conoce como morfogénesis al proceso mediante el cual un embrión determina el desarrollo de los órganos,
tejidos o células individuales de su organismo, así como también las características y funciones particulares de
cada uno de esos componentes.
Figura 1: Estadios iniciales de desarrollo embrionario de un organismo.
Desde el punto de vista de la biología molecular, el genoma siempre se mantiene constante, por lo que todas
las células de un mismo organismo (y especie), debiesen contener el mismo número de cromosomas y genes
(Valores de “n” y “C”); sin embargo no todas expresan todos los genes o bien no todas expresan los mismos
genes a la vez, por lo que se deduce que el control de la diferenciación ocurre a nivel de la transcripción, así
que la diferenciación celular es el resultado de la actividad diferencial del mismo grupo de genes en células
diferentes.
Producto de la mitosis, cada célula contiene una copia de genes iguales a las demás que constituyen ese
mismo organismo sin embargo en el caso de los organismos multicelulares, existen notorias diferencias
cuantitativas y cualitativas respecto de la batería enzimática contenida en un determinado tipo celular
comparado con otro, por lo que las diferencias deben encontrarse por “grupos de células”.
De lo anterior, se deduce que, a pesar de que durante el desarrollo y en la etapa adulta el genoma permanece
constante, la diferencia de la síntesis de distintas proteínas en distintos tipos celulares debe ser regulada en
algún punto en la transcripción, porque cada célula es capaz de sintetizar distintos tipos de ARNm, los que una
vez utilizados son degradados y sustituidos por otros. De esta forma, al crear nuevos ARNm’s que reemplacen
a los anteriores dependiendo de estímulos exógenos (externos), las células producen otras proteínas.
La expresión diferencial de genes explica las diferencias cualitativas entre grupos de células. Dicho “programa
genético” dirige:
- Las etapas del desarrollo.
- La estructuración del embrión.
- La diferenciación de distintos órganos.
Existen dos tipos de genes que “codifican” para los distintos órganos. Los primeros codifican para la naturaleza
del órgano (ojo, corazón, oído, etc…), mientras que otros, los genes homeóticos, determinan su localización en
el diseño corporal, ya que antes de que las células comiencen con su especialización, se establece un plan
corporal que define las regiones corporales (cabeza, tórax, abdomen, apéndices, etc…) La interacción de
ambos tipos de genes da como resultado el fenotipo característico de cada individuo.
Aquellos genes que controlan el desarrollo de un plan corporal en el eje antero-posterior, dorso-ventral y
derecha-izquierda y la posición de los órganos que se desarrollan a lo largo de estos ejes se denominan genes
homeóticos y un cambio mínimo en estos genes específicos (mutación homéotica) puede determinar enormes
cambios fenotípicos, como el desarrollo de órganos en sitios donde no corresponde.
Un buen ejemplo es el desarrollo de la Drosophila melanogaster. En la figura 2 se muestran etapas de
su desarrollo que dura sólo unos días luego de la fertilización. Se ilustra también un mutante que tiene dos
pares de alas en vez de una, ambos pares totalmente funcionales. Las anomalías que se muestran en las
drosófilas mutantes afectan sólo a los genes que determinan la localización de las alas (mutante bitorax) y las
patas (mutantes Antennapedia).
Los genes homeóticos expresan su actividad en regiones diferentes del embrión, subdividiendo al
embrión a lo largo de distintos ejes en campos celulares con diferentes potenciales de desarrollo, que se
transformarán en miembros y otras estructuras. Esta subdivisión del cuerpo embrionario precede a la formación
de órganos o estructuras específicos. Una mutación homeótica provoca la sustitución de una parte del cuerpo
por una estructura cuya ubicación normal correspondería a otro sitio. En la figura, las moscas mutantes bitorax
tienen un par de alas adicionales en el sitio donde normalmente deberían estar unos pequeños apéndices
llamados estabilizadores, salterios o balancines; las mutantes Antennapedia tienen patas adicionales en el lugar
donde deberían tener antenas.
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Figura 2: Etapas en el desarrollo de la mosca y efecto de mutaciones en genes que controlan la
localización de estructuras a lo largo del eje cabeza-cola (genes homeóticos)
Se necesitan cientos de genes activos para crear las alas y patas con ubicación normal. Los genes homeóticos
actúan como genes “rectores” o “maestros”, ya que dirigen la actividad de varios genes subordinados. Por
ejemplo, en la drosófila existe un gen homeótico que dirige la formación del ojo, para lo cual debe regular la
expresión de alrededor de los 2500 genes que codifican a las proteínas que dan estructura y función al ojo. De
esta manera un solo gen homeótico funciona como un gen maestro capaz de controlar toda la cascada de
eventos necesarios para el desarrollo de una estructura tan compleja como el ojo. Otro ejemplo es el gen myoD
que tiene las instrucciones para fabricar la proteína MyoD. Esta proteína permite la transcripción de secuencias
de ADN que codifican para proteínas musculares (actina, miosina, tropomiosina y troponina), es decir, activa a
cada unos de dichos genes. Si la proteína MyoD no está presente en la célula, estos genes permanecen
“apagados” y no se desarrollarán las características de las células musculares. De la misma manera, existen
otros genes homeóticos que determinan la diferenciación hacia otros tipos celulares.
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Figura 3: Los genes homeóticos controlan la actividad de otros genes.
Dentro del genoma de la célula, existen ciertos genes llamados homeóticos, que codifican para
proteínas que tienen la capacidad de controlar la actividad de otros genes y son denominadas proteínas
homéoticas. Los genes homeóticos, a través de sus proteínas homeóticas, son los encargados de “prender” o
“apagar” a otros genes
Los genes homeóticos se agrupan en complejos o grupos dentro de un cromosoma. La ubicación de
uno de estos genes en un cromosoma tiene una correspondencia con el lugar donde se expresa en el cuerpo.
En el diagrama se han marcado los genes con caja homeótica de drosófila y ratón y las regiones del plano
corporal que estos genes controlan. En la molécula lineal del DNA, estos genes con cajas homeóticas están
dispuestos en un orden preciso de izquierda a derecha. Los genes con cajas homeóticas situados a la izquierda
de un complejo de estos genes se expresan en las regiones posteriores del cuerpo mientras que los genes
situados más hacia la derecha se expresan más cerca de la cabeza. Este es un principio general. Se observa
en vertebrados y en la mosca de la fruta. Es decir, en el DNA cromosómico, los genes con cajas homeóticas se
disponen en el mismo orden en el que se expresan a lo largo del eje antero-posterior del cuerpo.
El producto de los genes homeóticos son proteínas reguladoras de genes. Los genes homeóticos tienen
una secuencia muy conservada llamada caja homeótica, que en la proteína da origen a una región llamada
homeodominio, cuya función consiste en reconocer y unirse a secuencias de DNA en los genes subordinados.
Las proteínas con homeodominios activan o reprimen la expresión de los genes subordinados. Los genes
homeóticos inicialmente identificados en la drosófila han sido encontrados posteriormente en vertebrados y en
numerosos otros invertebrados. Cuando se comparan los genes homeóticos de la mosca con los del ratón se
encuentran grandes homologías de secuencias. Esto hace pensar que durante la evolución los insectos y los
vertebrados heredaron genes homeóticos desde un ancestro común. Esto explicaría el patrón de organización
ampliamente difundido que se observa en un gran número de especies, donde los órganos y los aparatos
principales aparecen distribuidos en tres ejes de polaridad: el eje antero-posterior, el eje dorso-ventral y el eje
derecha izquierda.
Esta organización es compartida por todos los vertebrados: aves, anfibios, reptiles, peces y mamíferos.
El hecho que estos genes compartan una secuencia llamada caja homeótica (homeobox) sugiere que el
mecanismo que determina la cabeza, el tronco y la cola pueden haber surgido una sola vez en la evolución. Los
genes homeóticos se agrupan en complejos o grupos dentro de un cromosoma. La ubicación de uno de estos
genes en un cromosoma tiene una correspondencia con el lugar donde se expresa en el cuerpo. En el diagrama
(Figura 4) se han marcado los genes con caja homeótica de drosófila y ratón y las regiones del plano corporal
que estos genes controlan. En la molécula lineal del DNA, estos genes con cajas homeóticas están dispuestos
en un orden preciso de izquierda a derecha. Los genes con cajas homeóticas situados a la izquierda de un
complejo de estos genes se expresan en las regiones posteriores del cuerpo mientras que los genes situados
más hacia la derecha se expresan más cerca de la cabeza. Este es un principio general. Se observa en
vertebrados y en la mosca de la fruta. Es decir, en el DNA cromosómico, los genes con cajas homeóticas se
disponen en el mismo orden en el que se expresan a lo largo del eje antero-posterior del cuerpo.
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Figura 4
Los genes homeóticos definen el plan corporal en el eje antero-posterior (cabeza-cola)
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Diferenciación celular
La diferenciación celular comienza en el estado de gástrula, ya que las células situadas en el ecuador
del embrión forman una capa llamada mesodermo, la cual, junto con el endodermo (que se forma en el
hemisferio vegetal) y el ectodermo (que proviene del hemisferio animal) constituyen las tres capas embrionarias
de tejido embrionario. De ellas derivarán los más de doscientos diferentes tejidos del individuo adulto.
Una cuestión fundamental de la embriogénesis es por qué y cómo un conjunto de células, que
inicialmente parecían iguales, a medida que el embrión se desarrolla generan otras no sólo nuevas sino
distintas entre sí. Se conocen dos mecanismos generales para explicarlo:
-
La acción de los determinantes citoplasmáticos: Los determinantes citoplasmáticos son proteínas y
ácidos ribonucleicos que, luego de la fecundación, quedan sólo en determinados lugares del óvulo
fecundado y, por ello, se distribuyen de manera desigual entre las células hijas que resultan de las
sucesivas divisiones de este. Tal distribución desigual afecta el destino de cada célula o grupo de
células.
-
Las interacciones inductivas: En el caso de las interacciones inductivas, un grupo de células inductoras
emite una señal química, captada por las células receptoras, que por ello generan otras cuyas formas y
funciones se diferencian de las de las células originales. Durante los estadios de gástrula inicial, las
interacciones inductivas provocan la aparición de mesodermo; durante los estadios de gástrula media y
final, el mesodermo emite señales químicas que inducen a las células ectodérmicas a que forman el
techo del blastocele a diferenciarse en tejido nervioso. Acontecidas esas diferenciaciones básicas,
ocurre una secuencia de inducciones relacionadas con el movimiento coordinado de los distintos grupos
celulares.
Aparte de las diferenciaciones, durante el desarrollo embrionario se produce también el traslado de
células o de grupos de ellas, para que puedan ocupar sus lugares en los distintos tejidos y órganos. La mayoría
de las células de organismos multicelulares están en contacto entre sí mediante una compleja red de
macromoléculas que esas mismas células secretan al espacio extracelular. Tal trama es conocida por matriz
extracelular y, durante el crecimiento embrionario, condiciona el desplazamiento ordenado (o migración) de los
distintos grupos celulares. Cuando esas células diferenciadas cambian de sitio, promueven a su vez
diferenciaciones en sus nuevas vecinas. Los movimientos de las células dependen de las propiedades de sus
superficies y de la composición de la matriz extracelular o, más precisamente, de las proteínas de la membrana
plasmática y de sus interacciones con los componentes de dicha matriz.
Las migraciones de células que ocurren durante la gastrulación (o invaginación del mesodermo) se
manifiestan externamente por la aparición de una hendidura, ubicada entre los hemisferios animal y vegetal,
llamada labio dorsal del blastóporo.
A principios de este siglo, Hans Spemann y su colaboradora Hilde Mangold descubrieron que poseía
propiedades inductoras; transplantaron el labio dorsal de un embrión a otro y el resultado fue un embrión doble
("El experimento de Spemann"), indicación de que la zona transplantada era capaz de influir a las células del
huésped para que cooperasen en la construcción de un segundo embrión completo, unido al primero. Por tal
motivo se llamó a la zona transplantada organizador primario o de Spemann. Hoy se sabe que el organizador
de Spemann, la pieza fundamental de la construcción del eje céfalo-caudal del embrión, es el mesodermo
dorsal, previamente inducido por células dorsales del hemisferio vegetativo. Estimulados por el descubrimiento,
se realizaron numerosos estudios orientados a encontrar las moléculas responsables de organizar un ser vivo a
partir de una masa de células no diferenciadas, ya que abre la posibilidad de controlar la proliferación celular
caótica en procesos cancerosos y sujeta a una estricta regulación temporal y espacial en el crecimiento
embrionario, si bien, en ambos, la proliferación es muy veloz.
A pesar del tiempo transcurrido y de los innumerables esfuerzos realizados, la pregunta continúa sin
respuesta: no ha sido aún posible identificar la (o las) moléculas responsables de la inducción primaria. Sin
embargo, se ha avanzado significativamente en el conocimiento de algunos aspectos del proceso ya que se
sabe, por ejemplo, que la inducción no requiere del contacto directo entre la célula inductora y la receptora: se
sabe, también, que depende de la capacidad de respuesta (o competencia) de la célula receptora o diana, la
cual no se mantiene indefinidamente en el tiempo y es independiente de la duración de la señal inductora.
Si bien la diferenciación celular depende de factores citoplasmáticos y de las interacciones inductivas,
en última instancia, las características de cada tipo celular resultan de la activación y expresión de ciertos
genes, que lo hacen de una manera específica para el tipo celular. De allí la importancia de conocer los
procesos que regulan la expresión de los genes durante el desarrollo embrionario, y la secuencia de pasos que
tienen lugar entre la recepción de una señal inductora y la consiguiente diferenciación celular
Resumiendo, los biólogos del desarrollo intentan comprender como surge el plan corporal a partir de la
expresión génica diferencial. Hasta el momento se puede asegurar que:
- Existen genes reguladores o selectores (caja de herramientas) que asignan identidad específica a las
regiones/segmentos del cuerpo.
- Estos genes están conservados estructural y funcionalmente en el reino animal.
- Los genes reguladores o selectores, surgieron en un antecesor común a todos los animales.
- La diversidad morfológica que se encuentra entre las especies animales se puede explicar por cambios
de expresión de los genes de la caja de herramientas.
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Expresión diferencial de genes.
Como ya se ha señalado, las diferencias en la composición molecular de las células debe ser causada
por regulación de las actividades de distintos genes, proceso denominado expresión diferencial de genes.
La expresión de genes puede regularse de distintas formas y en diferentes niveles; por ejemplo, una
enzima puede sintetizarse en su forma inactiva y luego activarse mediante sucesivas represiones y/o
activaciones de diversos genes. La expresión de los genes constitutivos y activos de todas las células puede
regularse durante el desarrollo de manera que “la cantidad” de producto es variable acorde con el tipo celular
originado.
El proceso de diferenciación incluye una serie de rutas que van de célula en célula a través de los
tejidos en pos de homogeneizar el resultado a nivel tisular.
Parte fundamental de este proceso es la llamada determinación celular, ya que cada célula se
“compromete” en una determinada vía de desarrollo a seguir, limitando su expresión génica a las proteínas
“comprometidas” y limitando también el desarrollo de sus células descendientes a la misma batería de
proteínas, por lo que se puede decir que la diferenciación es producto de una sucesión de determinaciones
celulares. Una vez que la célula ha concluido este proceso de determinaciones, los cambios que adquirió
durante el proceso son irreversibles. Es en este punto cuando una célula precursora se torna estructural y
funcionalmente diferente y su patrón de actividad génica es igual al de las demás células del mismo tejido, pero
distinto al de las células que conforman cualquier otro tejido.
Durante el proceso de diferenciación las células sufren una serie de cambios en sus características y se
produce un reajuste en sus relaciones mutuas. Los cambios principales son:
-
Alteraciones en el contenido celular (organelos, proteínas y protoplasma, entre otros). Esta composición
diferencial de distintos tipos celulares implican que una célula está claramente más abocada a una
función que a otra. Por ejemplo una célula secretora debe ser rica en Aprato de Golgi, mientras que una
célula muscular debiese tener gran contenido de mitocondrias y RER.
-
Cambios en la estructura de las paredes celulares, en espesor y en composición química, o por
desaparición de porciones de la misma (formación de vasos). Cualquier modifcación implica
diferenciación.
-
Reajustes entre las células: aparición de espacios intercelulares que a veces modifican notablemente el
aspecto del tejido. Los espacios intercelulares pueden tener formación esquizógena o lisígena. En el
primer caso se disuelve la laminilla media en los ángulos y aristas de las células. Como consecuencia,
las células contiguas se separan en dichos lugares formando los espacios intercelulares o meatos, que
pueden ensancharse por división de las células contiguas y formar cámaras mayores. Cuando hay
formación lisígena los huecos en los tejidos se originan por rotura de las células o disolución de las
paredes celulares.
-
Crecimiento diferencial en células vecinas, que finalmente origina tejidos de distinta constitución.
Existen dos tipos de crecimiento tisular: simplástico e intrusivo. Se habla de crecimiento simplástico
cuando el crecimiento de una célula se produce de forma homogénea con el de las células vecinas. En
cambio, hay crecimiento intrusivo cuando no es así. Cuando el elemento se abre camino entre ellas; las
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
paredes de las células contiguas se separan como durante la formación de espacios intercelulares. Los
plasmodesmos que existían desaparecen y generalmente no se establecen nuevas conexiones
intercelulares en las porciones celulares que crecen intrusivamente.
-
Desdiferencición.
Las células adultas vivas, aunque hayan alcanzado especialización y estabilidad fisiológica, pueden
recobrar su actividad “precursora” (actuando como célula madre) cuando son adecuadamente estimuladas. Este
proceso recibe el nombre de desdiferenciación (reembrionalización). No puede ocurrir cuando ha ocurrido una
modificación muy profunda del protoplasto o su desaparición.
Este proceso ocurre habitualmente en vegetales, donde naturalmente se originan los “meristemas
secundarios”. Por ejemplo, el felógeno, meristema encargado de la formación de los tejidos de protección
secundarios, se origina por desdiferenciación de células epidérmicias y/o subepidérmicas.
Especialización celular.
La mayoría de los organismos multicelulares está construido por grupos de células que presentan
ciertas semejanzas y diferencias entre sí. A cada conjunto de células de similares características y función se le
denomina tipo celular.
Luego de la fusión del espermatozoide con el ovocito, se origina el cigoto, que luego de sucesivas
clivajes y mitosis origina un grupo de células embrionarias (células madres) que luego de sucesivas mitosis van
perdiendo su capacidad de diferenciarse en diversos tipos de tejidos. Las células madres se pueden categorizar
de la siguiente forma:
-
Totipotentes, cuando son capaces de dirigir el desarrollo de todo un organismo. Las células durante los
primeros estadíos de desarrollo son totipotentes (hasta mórula).
-
Pluripotentes: No pueden originar un organismo completo, pero si cualquier tipo de célula
correspondiente a los tres linajes embrionarios. Se pueden aislar de la masa celular interna del
blastocisto.
-
Multipotentes: Pueden generar células de su misma capa o linaje, por ejemplo una célula madre
mesenquimal de médula ósea, al tener naturaleza mesodérmica, dará origen a células de esa capa
como miocitos, adipocitos u osteocitos, entre otras. Otro ejemplo son las células madre
hematopoyéticas - células madre de la sangre que puede diferenciarse en los múltiples tipos celulares
de la sangre.
-
Unipotentes (Células progenitoras): tienen la capacidad de diferenciarse en sólo un tipo de células. Por
ejemplo las células madre musculares, también denominadas células satélite sólo pueden diferenciarse
en células musculares.
Departamento de Biología
IV Medio – Diferenciado.
Una vez desarrollado el organismo, los tejidos con capacidad de regeneración y reparación, como el
hígado y la piel, conservan un grupo de células madre o troncales a partir de las cuales se originan las células
especializadas (diferenciadas) que constituyen el tejido.