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28 agosto
Dr. Mora
Marisela Ivankovich Escoto
Quinolonas II Parte
Condrotoxicidad:
Se liga a un efecto quelante del magnesio principalmente en las hipófisis de crecimiento y
por esto las fluoroquinolonas se encuentran contraindicadas en menores de 18 años y
mujeres embarazadas. Solo hay tres indicaciones para niños o menores de 18 años,
principalmente para ciprofloxacino (son investigaciones de médicos de cuando se tiene
necesidad de tener a disposición antibióticos para niños):
-
-
Ántrax (arma biológico)
Fibrosis quística, es la principal indicación de esta excepción. Es en niños con
este padecimiento que hagan neumonías con pseudomona a repetición. Se debe
de recordar que los pacientes con fibrosis quística tienen muy mal manejo de
fluidos por lo que son pacientes muy encharcados que son propensos a
infecciones con pseudomonas. Se dan muchos casos en el hospital Nacional de
Niños los cuales llegan en condiciones muy complicadas.
Infecciones complicadas de tracto urinario o multiresistente. El pico de
infecciones de vías urinarias por grupo etario se encuentra en los 5-10 años y
entre los 18-30 años. Es muy frecuente en los niños cuando empiezan con la edad
del pañal y que empiezan a aprender a limpiarse y no lo hacen de la forma
adecuada (atrás hacia adelante).
Desgraciadamente en niños hay muchas familias de antibióticos que se encuentran
limitadas, en niños si se pueden utiliza los betalactámicos, macrólidos, cefalosporinas
tetraciclinas y trimetropin. Hay situaciones en que los niños padecen de faringo amigdalitis
y otitis a repetición, por lo cual tienen altos grados de exposición a antibióticos y generan
por lo tanto resistencia. Además las infecciones entre niños escolares o en el kínder son
muy comunes por los hábitos de los niños.
Hay un efecto condrotóxico que es muy importante tomar en cuenta, tan importante que el
año pasado la FDA exigió un black box warning que dice que todas las quinolonas tienen
riesgo de ruptura de tendones. Esto es importante para el paciente pues las quinolonas
están indicadas en adultos y muchos se usan en adulto mayor donde como no se requiere
la respuesta inmune del huésped para controlar la infección para efecto bactericida a
diferencia de darle un macrólido o un betalactámico. Probablemente un paciente con una
infección pulmonar tome esteroides, use un esteroide inhalado y sube factores de riesgo
para un ruptura de tendón que se puede dar en algún ejercicio o movimiento. Esto es un
factor a tomar en cuenta sobre todo si se toman otros medicamentos que aumenten el
riesgo,
Hepatotoxicidad:
Hay una generación de fluoroquinolonas, que se llama “la generación pérdida” antes la
moxifloxacino se lanzaron tres fluoroquinolonas… trovafloxacino, gatifloxacino (era de
Pfizer y duró en el mercado como 4 meses en Centro América y en Estados Unidos como
un año). Se producían hepatitis fulminantes con el producto y se retiró. Recientemente los
quetólidos les sucedió lo mismo (Keteck) con hepatitis fulminantes. El año pasado
moxifloxacino se vio que presenta casos de hepatotoxicidad. Pueden también aumentar
transaminasas.
Hipoglicemias:
Solo aplica a un producto, que es la gatifloxacino una molécula muy buena que no llego al
país. Daba hipoglicemias severas que no respondía a suero con glucosa. Se puede usar
en Estados Unidos bajo estricto protocolo (cuando el paciente ha probado con todos los
antibióticos y pone en riesgo su vida, también se podría con trovafloxacino) por ser muy
buen antibiótico.
Recientemente levofloxacino se han encontrado casos en los que se presentan
hipoglicemias pero es poco significativo.
Efectos en Piel y Tejidos
Como ya se mencionó puede dar fototoxicidad y se dan casos de Steven Jonhson
(lesiones en piel en áreas genitales, bucales y orales).
Lo más reciente que se tiene con fluoroquinolonas es que en la EMEA (Aplicado para toda
Europa) se aplico una estandarización para prescribir para neumonía adquirida en la
comunidad como segunda línea de tratamiento con la moxifloxacino (se exigen revisiones
totales de la seguridad del producto). Normalmente las fluoroquinolonas igual no son
primera línea.
PRECAUCIONES
En ancianos, pacientes tratados con esteroides, pacientes con deficiencia de glucosa 6fosfato deshidrogenasa, pacientes con síndromes convulsivos o con efectos en sistema
nervioso central. Siempre como cualquier antibiótico riesgo de colitis pseudomembranosa,
los brotes de clostridium como lo que se dio en el hospital San Juan de Dios. Precaución
en pacientes con alteración del intervalo QT
CONTRAINDICACIONES:
Como cualquier otro producto: alergia, embarazo y lactancia, niños y adolescentes por
tendinitis, pacientes con función hepática alterada o hemodiálisis en el caso de
insuficiencia renal.
INDICACIONES:
-
-
-
-
-
Infecciones de vías urinarias tanto simples como complicadas. Entre los agentes
causales se pueden mencionar: Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus,
Klebsiella sp, Proteus sp
Prostatitis por 4 semanas
Pielonefritis se utiliza tratamientopor 7-14 días.
Cistitis (Se llama cistitis simple a la primo infección es decir la primera vez que se
presenta se dan tres días de tratamiento. Para complicadas se trata por 7- 14 días
hay fuerte presencia de bacterias gram negativas, escherichia coli, las
fluoroquinolonas de segunda generación resuelven my bien)
Infecciones respiratorias, exacerbación aguda de bronquitis crónica es un
componente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica son pacientes con
EPOC que hacen crisis y se sobre infectan con bacterias de neumonía adquirida
en la comunidad o neumonía nosocomial, también en sinusitis u otitis media
aguda.
Según agentes Causales: Haemophilus influenza, M. catarralis, S. pneumoniae
La única quinolona que tiene indicación para otitis media aguda es levofloxacina
pero no es de primera línea. Primero se da amoxicilina.
Infecciones del tracto gastro intestinal: Diarreas bacterianas, diarreas del viajero,
fiebre tifoidea, cólera (recomienda ciprofloxacino 1 g, desde el 2007 ha venido
cambiando, ahora la recomendación más reciente dice que se reporta falla
terapéutica). Según agentes causales: salmonella, shigella, campylobacter, cólera
que son de tracto gastrointestinal.
Indicaciones osteoarticulares, principalmente osteomielitis crónica por bacterias
gram negativas. Esta es una indicación complicada y dan un mes de tratamiento,
normalmente inicia intravenoso y luego se pasa a tratamiento oral.
-
-
-
Otra indicación que se lleva un mes todos los días con el tratamiento que es para
la mayoría de los hombres es la prostatitis.
Infecciones ginecológicas. Hay indicación de mono-terapia para enfermedad
pélvica inflamatoria y se daba antes una fluoroquinolona de segunda generación
con un metronidazol por la cobertura anaeróbica. Se puede utilizar para: Anexistis,
Endometritis, Salpingitis, EPI.
Indicaciones de piel y de tejido blando que se clasifican en dos complicadas y no
complicadas. El doctor como consejo dice que se utilicen en las complicadas, pues
en las no complicadas las cefalosporinas van bien, y no es necesario su uso.
Anexitis (en trompas)
Actualmente hay indicación para infecciones intra abdominales ya como monoterapia
A pesar de que las fluoroquinolonas tienen muchísimas indicaciones, es importante tomar
en cuenta que entre más indicaciones tenga un antibiótico va a tener más riesgo de
producción de resistencia porque hay una mayor exposición. En el Sanford Guide 2009 al
Dr. le llama la atención que hay muchísimas indicaciones off label, lo cual le preocupa
pues en práctica clínica significa que están usando más aún los antibióticos de uso más
restringido.
NOTA: el uso de quinolonas como levofloxacino puede dar cristaluria por lo que se
recomienda tomar mucha agua durante la toma del antibiótico para evitarlo. Si se tiene el
riñón en buen estado no debería de ser problema, pero se recomienda por ser un
medicamento de eliminación renal. El tomar mucha agua también va a lograr mejor
concentración del medicamento en la vía urinaria.
SELECCIÓN APROPIADA DE ANTIBIÓTICOS:
Los antibióticos vamos a encontrar dos grandes familias:
1)
C
oncentración dependientes: el efecto depende de la concentración máxima
alcanzada por el fármaco y que se describe normalmente por la relación
concentración plasmática máxima sobre la concentración inhibitoria mínima
(concentración a la cual se logra inhibir el 90% de crecimiento bacteriano.
2)
T
iempo dependientes: miden su eficacia principalmente por el tiempo de exposición
del antibiótico a la bacteria. Y se describen por el porcentaje del tiempo que su
concentración es mayor a la concentración mínima inhibitoria.
Con las quinolonas se buscaron nuevas formas o indicadores de susceptibilidad
bacteriana y nuevos análisis farmacocinéticas y farmacodinámicos que permitieran alargar
el uso de los antibióticos y encontrar porque aún bien indicado el producto se desarrolla
resistencia
Algunos indicadores de susceptibilidad para quinolonas están:





Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM90
Relación Concentración máxima/ CIM90
Tiempo sobre CIM90
ABC (área bajo la curva) inhibitoria mayor uso para fluoroquinolonas
ABC / CIM90, aplicable a todos los antibióticos, no tan bien en macrólidos
Que se recomienda:
Cmax / CIM90 que sea de al menos 8 SIT
ABC 125 SIT, El motivo es porque ya se ha determinado que valores inferiores a estos
dan propensión de desarrollo de resistencias
Selección de resistencia durante la terapia 8-10
Eficacia microbiológica mayor a 25
Máxima tasa de muerte bacteriológica.
El área bajo la curva inhibitoria integra los dos principios y es aplicable a todos los
antibióticos, sin embargo donde el modelo funciona mejor es en quinolonas (no tan bien
en macrólidos por la concentración intracelular). La idea es comparar sin cometer error si
si el medicamento es tiempo dependiente. Esta ABC inhibitoria es la parte del área bajo la
curva en la que la concentración del medicamento es mayor a la CIM90 del antibiótico. Es
específico para la bacteria y para el antibiótico, siempre dice la bacteria y el antibiótico
para el cual es esta.
Se hacen curvas farmacocinéticas clásicas de concentración plasmática vrs tiempo donde
se va a ver CIM90, Cmax y ABC.
Van a afectar el ABC: el valor de la CIM90 a menor valor de esta el área bajo la curva
suele ser mayor, la vida media del antibiótico va a dar a que tiempo cae la curva, la dosis
(a mayor dosis mayor el ABC inhibitoria). Para aumentar el ABC se puede administrar la
dosis de forma de liberación controlada. Por esto es que encontramos la levofloxacino de
500 y 750 porque para aumentar la actividad y cumplir con los requerimientos
farmacocinéticos se debe de aumentar la dosis, otra alternativa es que se tenga una
liberación controlada como con un producto XR de liberación controlada para que sea una
toma diaria y cumpla con los criterios farmacocinéticos,
Para Streptococcos pneumoniae
mg
Dosis CMAX AUC
MIC90
mg/L mg.h/L mg/L
CMAX/MIC90 AUIC
Moxifloxacino
400
4.5
48
0.12-0.25
18-37.5
192-400
Gatifloxacina
400
3.8
33.5
0.5
8
67
Trovafloxacina 200
3.1
34.4
0.12-0.25
12.4-26
138-287
Levofloxacina
500
5.7
47-5
1-2
3-6
24-48
Grepafloxacina 400
1.4
11
0.25
5.6
44
debería
debería
ser >8
ser >125
El ideal es buscar una dosis adecuada donde la bacteria sea eliminada con el menor
riesgo de desarrollo de resistencia. Esto es básicamente para relacionar práctica clínica
con farmacoterapia para mejorar dosis, sistemas de liberación, etc.
CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES MPC:
Es otro parámetro, es la MIC del mutante de primer paso menos susceptible de una
población bacteriana heterogénea, más fácil es la concentración de antibiótico más baja
que previene (o bloquea) la aparición de mutantes resistentes. Es el momento en la
experimentación en que aparece el primer mutante. Valores superiores a este punto de
experimentación no deberían de dar resistencia.
Es un rango de concentraciones de antibiótico comprendido entre los siguientes límites:
 límite inferior: la concentración mínima que bloquea el crecimiento de
cepas sensibles (CIM)
 límite superior: la CIM del mutante de primer paso menos susceptible (la
MPC)
Se puede relacionar en la curva farmacocinética normal. Se va a observar lo mismo de
siempre, la curva de concentración plasmática, la CIM90 y se agrega la MPC. Se va a decir
que cualquier concentración en la ventana entre CIM90 y MPC la bacteria va a estar en
contacto con el antibiótico, va a haber una cura clínica pero el paciente puede producir
resistencia.
Por esto es que con las quinolonas que a pesar de que el producto resolvía para el
paciente, se iba a producir resistencias. Lo ideal es hacer que la ventana desaparezca y
hacer que la bacteria esté en contacto con antibiótico a concentraciones superiores a la
MPC.
La ventana de selección de mutantes ideal es una sola línea, y se logra cuando la MPC es
igual a la CIM90 pero siendo esto un ideal, pero no sucede, por esto es que se dan las
resistencias.
Este tema se viene desarrollando fuerte desde finales de los 80 hasta la fecha, pero se
dieron muchos antibióticos que se sacaron sin utilizar estos conocimientos. Solamente un
antibiótico que cumplió con estos lineamientos antes de su lanzamiento y es el Linezolid.
La imagen corresponde a estudios de farmacocinética realizados para moxifloxacino y
levofloxacino. En el caso de levo, de 500 mg el cual sube y rápidamente vuelve a caer, si
se observa donde se encuentra el MPC la dosis va a caer siempre dentro de la ventana
en la cual podría generarse resistencia, si va a ser eficaz pues se encuentra arriba de la
concentración mínima 90. En el caso de levofloxacino de 750 mg si supera por un tiempo
corto la ventana pero rápidamente vuelve a caer. Se debería de buscar como se alcanzan
concentraciones mas altas por mayor período para poder alcanzar el mejor efecto clínco.
Nota: El dr. habla sobre la importancia de tener criterio para escoger adecuadamente los
antibióticos y sobre la disminución tan importante que ha habido en la formulación de
nuevos antibióticos.