Download TEÓRICO 9

UNIVERSIDAD JUAN AGUSTÍN MAZA
FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS Y AMBIENTALES
CÁTEDRA DE VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA VETERINARIA
CÁTEDRA DE VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA
VIROLOGÍA
TEORICO Nº 9
Temario: Virus a DNA de doble cadena. Familia Herpesviridae (Alphaherpesvirus)
Poxviridae, Adenoviridae, Parvoviridae. Virus oncogénicos DNA: familia papovaviridae: polioma y
papiloma.
HERPESVIRIDAE
Los herpesvirus han sido descriptos en insectos, reptiles, anfibios y moluscos, como así también en
cada especie de aves o mamíferos que han sido investigados. Al menos una de las principales
enfermedades que afectan a las especies de animales domésticos, excepto a la oveja, es causada por un
herpesvirus, incluyendo enfermedades infecciosas importantes como la rinotraqueítis infecciosa bovina
(IBR), pseudorabia y enfermedad de Marek.
Los viriones de los herpesvirus son frágiles y no sobreviven fuera del organismo hospedador. En
general, la transmisión requiere de un estrecho contacto, especialmente un contacto entre mucosas (por
ejemplo el coito, el lamido y acicalamiento de la madre a la cría, etc.). La infección se restringe
generalmente a poblaciones animales confinadas, tales como los feedlots bovinos, los galpones de cría
intensiva de porcinos, criaderos de aves, etc. La transmisión se realiza principalmente a través del
estornudo y de la vehiculización del virus en las pequeñas gotitas que se diseminan a cortas distancias.
Los herpesvirus sobreviven entre generaciones animales mediante su estrategia de persistencia,
frecuentemente mediante latencia viral, mediante la cual el virus se reactiva periódicamente y se libera.
En algunas infecciones, la liberación puede ser virtualmente continua.
Propiedades de los herpesvirus
Clasificación
La familia Herpesviridae se divide en 4 subfamilias: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae,
Gammaherpesvirinae y una subfamilia no clasificada. Esta división es fundamentada en las propiedades
biológicas, pero en general, ha sido acordada de acuerdo a su caracterización molecular, incluyendo la
secuenciación del genoma y posterior análisis filogenético. Las subfamilias han sido divididas en géneros,
pero este nivel de clasificación es incompleto por lo que un gran número de virus, incluyendo los
principales patógenos animales, han sido sólo clasificados a nivel de sub-familia.
Las interacciones antigénicas de los herpesvirus son complejas. Si bien existen algunos antígenos
que se comparten entre los integrantes de la familia, las diferentes especies virales poseen glicoproteínas
de superficie específicas.
Subfamilia Alphaherpesvirinae. Dentro de esta subfamilia se clasifican los géneros Simplexvirus,
Varicellovirus y un género sin nombre. El virus de la Pseudorabia, los herpesvirus bovino 1, equino 1 y 4
se clasifican en el género Varicellovirus; mientras que el herpesvirus bovino 2 pertenece al género
Simplexvirus. El virus de la enfermedad de Marek de los pollos, herpesvirus equino tipo 3 (virus del
exantema coital), herpesvirus canino y el herpesvirus felino (virus de la rinotraqueítis infecciosa felina)
perteneden al género sin nombre. La mayoría de los alphaherpesvirus tienen un crecimiento rápido, lisan a
las células infectadas y generan infecciones latentes en los ganglios sensoriales.
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Subfamilia Gammaherpesvirinae. Esta subfamilia incluye el género Rhadinovirus donde están incluidos
los herpesvirus equinos tipo 2 y 5.
Propiedades de los viriones
Los viriones de los herpesvirus son envueltos y contienen una nucleocápside icosaédrica,
compuesta por más de 160 capsómeros: 150 hexámeros y 12 pentámeros (Figura 1).
Figura 1. Viriones de herpesvirus envueltos con nucleocápside icosaédrica.
El genoma ADN se encuentra rodeado de una cobertura fibrosa. La cápside está rodeada de una
capa de material globular, conocido como tegumento, la cual se encuentra rodeada por una envoltura
lipoproteica típica, con numerosos peplómeros glicoproteicos pequeños.
El genoma consiste de una molécula lineal de ADN de doble cadena. Este ADN posee genes que
se incluyen en alguna de estas tres categorías: 1) aquellos genes que codifican proteínas relacionadas a la
replicación viral (genes iniciales) (Figura 2), 2) aquellos genes que codifican para proteínas estructurales
(genes tardíos) (Figura 2) y 3) un grupo heterogéneo de genes que no se encuentran en todos los
herpesvirus y no son esenciales para la replicación en los cultivos celulares.
Los herpesvirus poseen 30 proteínas estructurales, algunas presentes en la nucleocápside y en la
envoltura viral y otras asociadas al ADN. Las glicoproteínas se localizan como peplómeros en la envoltura
viral. Una de estas glicoproteínas (gE) funciona como receptor de la fracción Fc de los anticuerpos y une
IgG. Las proteínas codificadas por el virus juegan un rol importante en la patogénesis de la infección. El
ADN de los herpesvirus que hacen latencia, se mantienen fuera de los cromosomas de la célula
hospedadora (es decir, no se integra al ADN celular).
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Replicación viral
El primer paso de la replicación viral consiste en la unión de las glicoproteínas del virus a sus
correspondientes receptores celulares específicos. Esto permite la adherencia del virus a la superficie de
la célula, para luego generar la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula hospedadora. El
ingreso del virus al interior del citoplasma de la célula también puede ocurrir por endocitosis. Al ingresar en
el espacio citoplasmático, la nucleocápside viral es destruida y esto permite la liberación del complejo ADN
viral-proteínas virales asociadas. Este complejo se dirige al núcleo celular e inhibe rápidamente la síntesis
de macromoléculas proteicas propias de la célula hospedadora.
A partir del ADN viral se transcriben secuencialmente tres tipos de ARNm (α, β y ɣ), utilizando la
ARN polimerasa de la célula hospedadora. Los ARNm α y β se traducen en proteínas virales α y β, las
cuales son enzimas que participan en la replicación del ADN viral junto a otras enzimas celulares. Las
proteínas virales ɣ, traducidas a partir del ARNm ɣ, son estructurales. El ADN viral se replica en el núcleo
celular y rápidamente es empaquetado en nucleocápsides inmaduras.
La maduración de las partículas virales involucra la encapsidación completa del ADN viral y la
posterior asociación de la nucleocápside con la membrana interna de la envoltura nuclear celular, seguida
de la posterior gemación del virión a través de la membrana nuclear, a partir de la cual los viriones
adquieren la envoltura viral. Los viriones maduros se acumulan dentro de vacuolas en el citoplasma y son
liberados mediante exocitosis o lisis celular (Figura 2).
Herpesvirus
Envoltura
Cápside
Tegumento
Espacio extracelular
Receptor
para
linfocitos T
Membrana
celular
Adherencia
Linfocitos T
Denudación
Liberación
viral
CITOPLASMA
Núcleo
Liberación
ADN
Virión maduro
GENES TARDÍOS
GENES
HETEROGENEOS
GENES
TEMPRANOS
Encapsidación
Virión inmaduro
Ensamblaje
Figura 2. Ciclo viral completo de los herpesvirus.
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Los cuerpos de inclusión intranucleares son característicos de la infección por herpesvirus y
pueden ser detectados a partir de los cortes histológicos de los tejidos de los animales infectados (Figura
3).
Figura 3. Inclusión viral intranuclear típica (ojo de lechuza) de los herpesvirus.
Patogenia y características comunes de la infección por herpesvirus
La transmisión de los herpesvirus se asocia al estrecho contacto entre mucosas, pero también
puede ocurrir a través de pequeñas gotitas que se diseminan a cortas distancias. La mayoría de los
alphaherpesvirus producen lesiones localizadas en la piel o en la mucosa de los tractos respiratorio y
genital. Las infecciones generalizadas por alphaherpesvirus, caracterizadas por focos de necrosis en algún
órgano o tejido, se observan comúnmente en los animales menores de 3 meses de edad desprovistos de
la protección otorgada por los anticuerpos maternos. En los animales preñados, la viremia asociada a
células mononucleares puede generar la transferencia del virus a través de la placenta, generando aborto
con aparición de lesiones necróticas focales en los tejidos fetales. El virus de la enfermedad de Marek
causa un tumor de linfocitos T policlonales, debido a que el virus transporta genes potencialmente
oncogénicos. Los gammaherpesvirus no generan lisis de las células infectadas y causan infecciones
crónicas con largos periodos de recuperación.
La infección persistente, con liberación periódica o continua de viriones, es característico de todos
los herpesvirus. En las infecciones por alphaherpesvirus, múltiples copias del ADN viral se localizan dentro
y/o fuera de los cromosomas de las neuronas infectadas persistentemente, donde el virus sobrevive por
latencia. Los mecanismos de establecimiento, mantenimiento y reactivación de la latencia son
desconocidos. La reactivación de la infección latente se asocia con el stress causado por infecciones
simultáneas con otros patógenos, por el transporte inapropiado de los animales, por el frío o por el
hacinamiento de los animales. La liberación del virus mediante secreciones nasales, orales o genitales
provee de una fuente de infección para otros animales, incluyendo la transferencia de la madre a su cría.
En los animales domésticos, la reactivación viral luego de la latencia pasa desapercibida, debido a que las
lesiones de la mucosa nasal o genital no son observadas.
RINOTRAQUEITIS INFECCIOSA BOVINA (IBR)
El herpesvirus bovino tipo 1 (virus de la rinotraqueítis infecciosa bovina) causa una variedad de
enfermedades en los bovinos, incluyendo rinotraqueítis, vaginitis pustular, balanopostitis, conjuntivitis,
enteritis y aborto. Además produce una enfermedad generalizada en los terneros recién nacidos,
frecuentemente asociada a encefalitis.
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Presentaciones clínicas
Enfermedad genital
La vulvovaginitis pustular infecciosa es reconocida en la mayoría de las vacas lecheras. Las vacas
afectadas desarrollan fiebre, depresión, anorexia, dolor y mantienen la cola en estrecho contacto con la
vulva. Los labios vulvares se observan inflamados, con una leve descarga vulvar y la mucosa vestibular se
observa enrojecida con pequeñas pústulas (Figura 4). Las pústulas adyacentes se fusionan para formar
una pseudomembrana fibrinosa que cubre la mucosa ulcerada. El estadio agudo de la enfermedad se
extiende por 4 a 5 días y si las lesiones no se contaminan se solucionan en los siguientes 10 a 14 días. La
mayoría de los casos son subclinicos o pasan desapercibidos.
A
B
Figura 4. A) Vulvovaginitis pustular infecciosa. Los labios vulvares se observan inflamados, con una leve
descarga vulvar y la mucosa vestibular se observa enrojecida con pequeñas pústulas. B) Balanopostitis pustular
infecciosa. La mucosa peneana se observa se observa enrojecida con pequeñas pústulas.
Las lesiones de la balanopostitis infecciosa en los toros tienen un curso similar (Figura 4). Cuando
las lesiones son agudas y extensas el toro se reúsa a dar servicio. Durante el periodo de convalecencia, el
semen de los toros puede estar contaminado con virus. Sin embargo, las vacas pueden recibir servicio,
concebir y adquieren la vulvovaginitis pustular infecciosa. Las hembras preñadas que desarrollan esta
infección rara vez abortan.
Enfermedad respiratoria
La rinotraqueítis infecciosa bovina se presenta como una enfermedad sub-clínica, moderada o
severa. La morbilidad alcanza el 100% y la mortalidad apenas supera el 10%. Los signos iniciales incluyen
fiebre, depresión, anorexia y una descarga nasal profusa, inicialmente serosa para luego transformarse en
mucopurulenta. La mucosa nasal se observa hiperémica y las lesiones dentro de la cavidad nasal pueden
pasar desapercibidas. Estas lesiones progresan desde una necrosis pustular local a grandes áreas
inflamadas, hemorrágicas y ulceradas. La mucosa ulcerada suele cubrirse con una membrana diftérica
color blanquecino. El aire expulsado por la nariz puede tener olor fétido. La disnea, salivación y tos son
comunes. Los casos agudos, sin complicaciones, se extienden por 5 a 10 días.
La conjuntivitis unilateral o bilateral, con lagrimeo profuso, es un signo común en las vacas
afectadas por la rinotraqueítis infecciosa bovina, e incluso puede ser el único signo clínico en el rodeo. La
gastroenteritis puede ocurrir en la vaca adulta, pero es una manifestación común en los terneros neonatos
que desarrollan una infección generalizada. Esta gastroenteritis puede resultar fatal. El aborto puede
ocurrir entre el 4 al 7º mes de gestación y se han reportado algunos casos de mastitis.
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Patogénesis, patología e inmunidad
La enfermedad genital puede resultar del coito o de la inseminación artificial, aunque algunos casos
pueden presentarse en ausencia de coito, especialmente cuando los animales permanecen hacinados. La
enfermedad respiratoria y conjuntival genera la liberación del virus mediante pequeñas gotitas expulsadas.
La diseminación del virus por el organismo animal sucede mediante una viremia asociada a células.
Las infecciones latentes prolongadas con liberación de virus se presentan en la infección con el
herpesvirus bovino tipo 1. El nervio ciático o el ganglio trigémino son los sitios de latencia y luego de la
reactivación viral, los virus pueden liberarse desde aquí y provocar la enfermedad genital y respiratoria,
respectivamente. La administración de corticoides resulta en la reactivación viral.
Tanto en la enfermedad genital como respiratoria, las áreas locales lesionadas están constituidas
por células epiteliales necróticas. Estas células se observan tumefactas y con la presencia de cuerpos de
inclusión intranucleares típicos de los herpesvirus. Se observa además una intensa respuesta inflamatoria.
No se observan lesiones importantes en los fetos abortados, pero existen focos necróticos microscópicos
en la mayoría de los tejidos, pero fundamentalmente en el hígado.
PARVOVIRIDAE
Propiedades de los Parvovirus
Clasificación
La familia Parvoviridae comprende dos sub-familias: la subfamilia Parvovirinae, en la cual se
incluye virus que afectan a los vertebrados y la subfamilia Densovirinae, que contiene virus que afectan a
los insectos. La subfamilia Parvovirinae incluye tres géneros: Parvovirus, Erythrovirus y Dependovirus. Los
miembros del género Parvovirus causan importantes enfermedades en los cerdos, gatos, perros, ratones,
patos y hamsters. El virus canino original, denominado parvovirus canino tipo 1 es taxonómicamente
particular. El otro virus canino, llamado parvovirus canino tipo 2 se relaciona estrechamente con el virus
felino (virus de la panleucopenia felina) en los siguientes aspectos: 1) El virus canino puede replicar tanto
en células felinas como caninas, mientras que el virus de la panleucopenia felina sólo replica en células
felinas; 2) el virus de la panleucopenia felina se puede identificar antigénicamente mediante pruebas de
inhibición de la hemaglutinación y sero-neutralización (el parvovirus canino 2 no se puede identificar por
estas pruebas); y 3) los dos virus pueden distinguirse mediante la secuenciación de su genoma. Mediante
la secuenciación del ADN del parvovirus canino tipo 2 se pudo identificar dos subtipos de este virus: subtipo 2a y 2b. Estos subtipos han sufrido mutaciones que afectaron sus propiedades genéticas y
antigénicas. Estas mutaciones justificaron su división en dos sub-tipos diferentes.
Propiedades de los viriones
Los viriones de los parvovirus son desnudos (carecen de envoltura viral) y tienen simetría
icosaédrica. La superficie de la nucleocápside posee un “hueco cilíndrico” en cada eje de simetría de 5
planos, rodeado por una depresión circular denominada “canyon”, protrusiones prominentes en cada eje
de simetría de 3 planos denominadas “espigas o spike” y depresiones en cada eje de simetría de 2 planos
llamadas “hoyuelos o dimple” (Figura 5). Estas estructuras, principalmente las espigas, han sido mapeadas
genéticamente y permiten diferenciar los virus felino y canino tipo 2.
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Hueco cilindríco
Figura 5. Determinantes de superficie de la nucleocápside de los parvovirus.
El genoma consiste en una molécula lineal de ADN de cadena simple. El parvovirus canino tipo 2
posee una cadena simple de ADN de sentido negativo. Las proteínas virales de la nucleocápside han sido
identificadas como VP1, 2 y 3. La proteína VP2 de la nucleocápside posee una estructura secundaria
particular que es responsable por la gran estabilidad ambiental que poseen los viriones. Debido a esta
estabilidad, los parvovirus son extremadamente resistentes a condiciones de temperatura y pH extremos,
e incluso a los agentes desinfectantes utilizados más comúnmente.
Replicación viral
La replicación viral sucede en el nucleo y requiere de células hospedadoras que se encuentren en
la fase S del ciclo de división celular. Este requerimiento de células en división para la replicación viral es
la base de muchos de los aspectos de la patogénesis de la infección por parvovirus. En la infección fetal
(cerdos o gatos) o de animales recién nacidos (perros o gatos), donde existe una considerable división
celular en muchos órganos, la infección viral sucede habitualmente. Mientras que en los animales de
mayor edad se limita el espectro de tejidos infectados. En consecuencia, el cerebelo de los fetos felinos o
cachorros felinos es selectivamente destruido por el virus en el periodo perinatal y el miocardio es afectado
en los cachorros caninos. En los animales de todas las edades, la destrucción de las células en división
continua del tejido linfoide y del epitelio intestinal, genera la aparición de leucopenia y enteritis
hemorrágica.
El requisito de células en división para la replicación viral indica que el virus requiere de la
maquinaria de replicación del ADN de la célula hospedadora (Figura 6). El virus no posee polimerasas y el
genoma del virus no codifica para estas enzimas. En su lugar, se emplean ADN polimerasas celulares
para la transcripción del ADN viral (de cadena simple) en un ADN intermedio de doble cadena, el cual es
utilizado luego como molde para la transcripción de ARNm viral. Este ARNm dirige la síntesis de proteínas
virales estructurales (VP1, 2 y 3) y de proteínas no-estructurales (NS1) (Figura 6). Las proteínas
estructurales le otorgan al virus una gran estabilidad ambiental, resistiendo la exposición a 60 ºC durante
60 minutos y a un pH entre 3 y 9. Las proteínas NS1 se producen en grandes cantidades y se utilizan en
las siguientes funciones: 1) proteínas que se unen al ADN y son requeridas para la replicación del ADN
viral, 2) proteínas del tipo helicasas, 3) proteínas del tipo endonucleasas y 4) proteínas que interfieren con
la replicación del ADN celular. Esta última función de las proteínas virales es responsable por el
detenimiento de las células hospedadoras en la fase S del ciclo celular.
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Lisis por
degeneración de
la membrana
citoplasmática y
nuclear
Ensamblaje
Proteínas
estructurales
y no
estructurales
Transcripción
Denudación
Núcleo
Internalización viral
mediante vesículas
cubiertas con clatrina
Los viriones
infectan a
células
precursoras de
la línea eritroide,
mitóticamente
activas (fase S)
Figura 6. Ciclo viral completo de los parvovirus.
PARVOVIRUS CANINO
A mediados de 1978, se describió por primera vez en varios países la enfermedad producida por el
parvovirus canino tipo 2. La estabilidad del virus, su eficiente transmisión fecal-oral y la gran
susceptibilidad universal de la población canina permitió el establecimiento de importantes pandemias.
Todos los miembros de la familia canidae (perros, lobos, coyotes) son susceptibles a la infección natural.
El parvovirus canino tipo 2 es genéticamente diferente al parvovirus canino tipo 1.
Presentación clínica
Se reconocen en el perro 3 tipos de síndromes asociados a la edad en la que los caninos se
infectan con el parvovirus. El síndrome de enfermedad neonatal generalizada es raro. El síndrome de
miocarditis se reconoce en los cachorros, debido a la muerte súbita de los animales, sin signos clínicos
que precedan a la muerte. Cuando el daño del miocardio no es tan grave, algunos cachorros pueden
sobrevivir, pero manifiestan problemas cardiacos de por vida. Este síndrome se observa en cachorros de 4
a 8 semanas de vida y fue una manifestación clínica muy común cuando el virus emergió en 1978.
Actualmente, el amplio uso de vacunas y la utilización de anticuerpos maternos han permitido la menor
prevalencia de ambos síndromes.
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El síndrome de leucopenia y enteritis se presenta habitualmente en cachorros de 8 a 12
semanas de vida y se caracteriza por un periodo de incubación de aproximadamente 5 días. En esta etapa
de ausencia de signos clínicos, se evidencia una severa panleucopenia (menos de 100 glóbulos blanco/
ml), cuya intensidad se relaciona con el mal pronóstico de la enfermedad. Los signos clínicos incluyen:
fiebre (superior a 40ºC), la cual persiste por 24 hs. Durante este periodo febril puede ocurrir la muerte
súbita de los cachorros. Posteriormente, la temperatura retorna a su valor normal y vuelve a elevarse
transcurridos los primeros 4 a 5 días desde la infección inicial. En este segundo periodo febril, los
cachorros presentan decaimiento, inapetencia y vómitos repetitivos. Hacia el 3º o 4º día se presenta una
diarrea profusa, persistente y con frecuencia hemorrágica (eliminación de sangre fresca). La
deshidratación resultante de esta enteritis severa es el principal factor que contribuye al desenlace fatal de
la enfermedad.
Patogénesis, patología e inmunidad
Luego del ingreso del virus vía orofaríngea, sucede una primera replicación viral en el tejido linfoide
faríngeo. Desde aquí el virus se distribuye a otros órganos a través de la circulación sanguínea. Las
células que expresan los receptores apropiados y que se encuentran en la fase S del ciclo celular son
infectadas. La panleucopenia severa que se desarrolla involucra todas las células blancas sanguíneas:
linfocitos, neutrófilos, monocitos y plaquetas. Son destruidos los glóbulos blancos presentes en la
circulación así como también aquellos localizados en los órganos linfoides (timo, medula ósea, bazo,
linfonódulos y placas de Peyer). Los leucocitos en reposo (fases G del ciclo celular), pueden ser
estimulados y proliferan, transformándose en un nuevo blanco para los viriones infectantes. Los virus
adheridos a la superficie celular se transforman en un blanco para la lisis citotóxica.
Las células epiteliales intestinales, de rápida división celular, que recubren las criptas de
Lieberkühn son muy susceptibles a la infección. La perdida de las células de la cima de las vellosidades
sucede normalmente, pero ocurre una falla en su reposición y las vellosidades intestinales tienden a
acortarse y a perder sus funciones absortivas, generando diarrea. Durante la necropsia, se puede apreciar
una atrofia completa de las vellosidades y el adelgazamiento evidente de la pared intestinal.
Histologicamente, se observa una distención de las criptas intestinales con presencia de células
desprendidas desde el epitelio y abundante moco. Rara vez se observan cuerpos de inclusión en las
células adyacentes a la base de las criptas intestinales. Los linfonódulos se encuentran aumentados de
tamaño y edematosos y la medula ósea se aprecia pálida. Histológicamente, se observa una amplia
destrucción de las células linfoides y una infiltración masiva de neutrofilos en los tejidos linfáticos.
Luego de la infección natural, se instala una rápida respuesta inmune. Los anticuerpos
neutralizantes pueden detectarse en el animal a los 3 a 5 días post-infección y su titulo aumenta
rápidamente. La inmunidad luego de la infección natural se mantiene de por vida. Algunos anticuerpos
maternos pueden ser transferidos transplacentariamente, pero la mayoría se transfieren en el calostro. Los
anticuerpos maternos proveen una protección variable. Los cachorros pueden estar protegidos durante las
2 primeras semanas de vida hasta, en algunos casos, las 22 semanas de vida. Las células T citotóxicas se
reclutan en respuesta a la infección natural y a la vacunación.
BIBLIOGRAFÍA:
 Murphy FA, Gibbs EP, Horzinek MC, Studdert MJ. (1999). Veterinary Virology. Third
Edition, Elsevier Ed., U.S.A. Traducción realizada por el Dr. Cs. Vet. Diego Grilli (Octubre,
2013).