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UNIVERSIDAD JUAN AGUSTÍN MAZA
FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS Y AMBIENTALES
CÁTEDRA DE VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA VETERINARIA
CÁTEDRA DE VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA
VIROLOGÍA
TEORICO Nº 5
Temario: Interacción virus-célula. Infección en células permisivas y no permisivas.
Fenómeno de la resistencia. Efecto de los virus sobre las células: a) inducción de enzimas b)
destrucción celular c) transformación d) integración. Persistencia. Papel central del RNA
mensajero.
Interacción virus-célula
Así como el conocimiento de la naturaleza de la infección viral en el animal hospedador es
la clave para comprender el comportamiento de la infección viral en la población, el conocimiento
de la naturaleza de la infección en las células individuales es la clave para comprender la
infección en los tejidos, órganos e incluso en todo el organismo animal. Los diferentes virus
pueden inducir una gran variedad de cambios citológicos en los más de 200 tipos celulares
presentes en el animal hospedador. Los virus comúnmente codifican genes que inducen, imitan o
interrumpen funciones de la célula hospedadora para su propio beneficio y, por supuesto, el
hospedador elabora una respuesta para combatir este accionar de los virus. La consecuencia de
la infección sobre el animal puede variar desde esencialmente benigna e indetectable hasta
ocasionar la muerte del hospedador. Los factores virales y celulares que determinan esta
consecuencia se encuentran en un delicado equilibrio, que puede ser fácilmente alterado, ya sea
por la respuesta fisiológica, inmune o inflamatoria desarrollada por el hospedador como por los
factores de virulencia expresados por el virus. La interrupción de las funciones celulares, la
inducción de transformación o muerte celular y/o la activación de una respuesta inmune
inapropiada se manifiestan como “enfermedad” en el animal hospedador. Los cambios celulares,
sub-celulares y moleculares producidos por el virus sobre la célula hospedadora han sido
tradicionalmente estudiados en los cultivos celulares. Sin embargo, en los últimos años, el uso del
cultivo de órganos o de explantes de órganos y el transplante de células o tejidos infectados en
animales experimentales han generado importantes caudales de información sobre la patología
celular con una aplicación práctica inmediata en la clínica de las enfermedades virales.
Tipos de interacción virus-célula
Las infecciones virales pueden ser categorizadas como citolíticas (citopáticas) o no
citolíticas (no citopáticas). Además, las infecciones virales pueden clasificarse como
productivas, es decir, las infecciones conducen a la producción y liberación de nuevos viriones.
Sin embargo, los profundos cambios en las células hospedadoras, que conducen a la muerte
celular en algunos casos o a la transformación de las células en otros casos, pueden ocurrir
durante infecciones del tipo no productivas. Ciertos tipos de células son permisivas, es decir,
permiten replicaciones completas de las partículas virales; mientras que otras células pueden
clasificarse como no permisivas, es decir, la replicación viral puede bloquearse en algún punto
entre la adherencia del virus a la célula y los estadios finales de ensamblaje y liberación de los
viriones. Los cambios citopáticos pueden ocurrir tanto en las células permisivas como en las no
permisivas. A menudo un virus que replica perfectamente bien en un tipo particular de célula,
puede enfrentarse a una célula no permisiva. En estos casos resulta imposible evidenciar el
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efecto del virus sobre la célula. Por ejemplo, si hubo un defecto en el genoma viral, la replicación
del virus puede ser no productiva, incluso si la célula afectada es una célula permisiva.
Una de las interacciones celulares con virus no productivos más importantes son aquellas
que generan infecciones persistentes o latentes. El término infección persistente
simplemente describe una infección que se extiende durante largos períodos de tiempo. Mientras
que el término infección latente describe una infección viral que “existe pero no se evidencia”, es
decir, una infección viral en la cual no se producen viriones infecciosos. En ambos casos, los virus
o su genoma se mantienen indefinidamente en la célula, ya sea por integración del ácido nucleico
viral en el ADN de la célula hospedadora o por el transporte del ácido nucleico viral de manera
episomal. Bajo estas situaciones, la célula infectada puede sobrevivir e incluso dividirse
repetitivamente. En algunos casos estas células nunca liberan viriones y en otros casos la
infección puede transformarse en productiva cuando es inducida por un estímulo apropiado. Las
infecciones persistentes o latentes pueden asociarse con transformaciones celulares cuando
están involucrados algunos virus oncogénicos. Los diferentes tipos de interacciones virus-célula
se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Interacciones virus-célula.
Tipo de infección
Efecto sobre la
célula
Citopática
Cambios morfológicos
en la célula (efecto
citopático); inhibición
de la síntesis de ADN,
ARN y proteínas;
muerte celular.
Persistente,
productiva
No hay efecto
citopático, escasos
disturbios metabólicos
en la célula
hospedadora, las
células continúan
dividiéndose, pueden
producirse pérdida de
funciones especiales
en algunas células
diferenciadas.
Persistente, no
productiva
Ninguno
Transformación
Alteración en la
morfología de la célula;
las células pueden
dividirse
indefinidamente;
pueden producir
tumores.
Producción de viriones
infecciosos
Ejemplos
Sí
Alfaherpesvirus,
enterovirus,
reovirus
Sí
Pestivirus,
arenavirus,
virus de la
rabia, la
mayoría de los
retrovirus
No, pero la producción de
viriones puede inducirse por
co-cultivo, irradiación o
agentes mutagénicos
químicos.
Si, virus oncogénicos.
Virus del
Moquillo
Canino en el
cerebro.
Leucosis aviar,
Virus
productores de
sarcomas.
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Cambios citopáticos en las células infectadas por virus
Los virus citopáticos matan a las células en las cuales se replican. Cuando una monocapa
de células cultivadas es inoculada con un virus citopático, la primera etapa de la infección genera
una progenia de virus que se propaga al medio para infectar tanto a las células adyacentes como
a las distantes (todas las células del cultivo terminan infectadas). El daño celular resultante se
conoce como efecto citopático (ECP). El efecto citopático puede observarse en las células del
cultivo sin teñir y utilizando un microscopio óptico de bajo poder (Figura 1).
A
B
C
Figura 1. Monocapa confluente de tres tipos celulares, sin teñir y como se observan en un microscopio
óptico a través de la pared del recipiente plástico en el cuál se desarrollan las células en monocapa. (A)
Cultivo celular de hemocitos primarios en monocapa (20 ×). (B) Fibroblastos fetales de la dermis humana
(200 ×) (C) Células He-La (línea celular continua obtenida de células epiteliales malignas de un tumor de
cuello uterino obtenido de una mujer).
La naturaleza del efecto citopático suele ser característico del virus particular involucrado y
es, por lo tanto, un indicio preliminar importante en la identificación del aislamiento clínico. La
fijación y tinción de las células en monocapa infectadas puede revelar importantes detalles
diagnósticos.
Mecanismos de daño celular
Debido a que ocurren muchos cambios patofisiológicos en las células infectadas con virus
citopáticos, la muerte celular no puede ser atribuida a ningún evento en particular. En efecto, la
muerte celular puede ser el resultado final de la acción acumulada de muchas injurias celulares.
Sin embargo, en los últimos años se han descubierto varios mecanismos específicos de injuria
celular, que han sido objetivo de las drogas terapéuticas. Los virus pueden causar daños en la
célula huésped por diferentes mecanismos:

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos celulares.

Inhibición de la transcripción del ARN en la célula huésped.

Inhibición en la generación del ARN mensajero en la célula huésped.

Inhibición de la síntesis de proteínas en la célula huésped.
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
Efectos citopáticos de proteínas tóxicas producidas por los virus.
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos celulares.
La inhibición de la síntesis de ADN en la célula hospedadora es común en las infecciones
virales. Es una consecuencia inevitable de la inhibición viral sobre la síntesis de proteínas en la
célula hospedadora y de su efecto sobre la maquinaria de replicación del ADN, aunque algunos
virus emplean mecanismos más específicos. Por ejemplo, los poxvirus producen una ADNasa
que degrada el ADN celular y los herpesvirus desplazan específicamente la síntesis de ADN en la
célula hospedadora hacia la síntesis de su propio ADN.
Inhibición de la transcripción del ARN en la célula huésped.
Muchos virus, incluyendo los poxvirus, rhabdovirus, reovirus, paramyxovirus y picornavirus
inhiben la transcripción del ARN en la célula hospedadora. En algunas situaciones, esta inhibición
puede ser la consecuencia indirecta de los efectos virales sobre la síntesis de proteínas de la
célula hospedadora, la cual disminuye la disponibilidad de los factores de transcripción requeridos
para la actividad de la enzima ARN polimerasa. En otras situaciones, los virus codifican factores
de transcripción específicos con el propósito de regular la expresión de sus propios genes y, en
algunos casos, estos factores modulan la expresión de los genes celulares. Por ejemplo, los
herpesvirus codifican proteínas que se unen directamente a secuencias específicas del ADN viral
y de esta manera regulan la transcripción de los genes propios del virus.
Inhibición en la generación del ARN mensajero (ARNm) en la célula huésped.
Muchos virus, incluyendo los virus de la estomatitis vesicular, virus Influenza y los
herpesvirus interfieren con la fusión (splicing) de los transcriptos primarios del ARNm de la célula
hospedadora. Esta fusión es requerida para la formación de la molécula madura de ARNm. Por
ejemplo, una proteína sintetizada en las células infectadas con herpesvirus suprime la fusión de
los ARNm primarios y tiende a reducirse la cantidad de ARNm celular y la acumulación de los
transcriptos primarios del ARNm en la célula hospedadora.
Inhibición de la síntesis de proteínas en la célula huésped.
La interrupción en la síntesis de proteínas de la célula hospedadora, mientras se prioriza la
síntesis de proteínas virales, es una característica común de muchas infecciones virales. Esta
inhibición en la síntesis proteica es particularmente rápida en las infecciones producidas por los
picornavirus, pero también se ha evidenciado en las infecciones con togavirus, virus Influenza,
rhabdovirus, poxvirus y herpesvirus. En el caso de otros virus, esta inhibición sucede en un
estadio tardío del curso de la infección y es más gradual, mientras que en los virus no citopáticos
(pestivirus, arenavirus y retrovirus) no se genera esta inhibición y no hay muerte celular. Los
mecanismos que explican la inhibición de la síntesis proteica en las células infectadas son muy
variados:
1) Producción de enzimas virales que degradan los ARNm celulares.
2) Producción de proteínas que se unen a los ribosomas e inhiben la traducción del ARNm
celular.
3) Alteración del ambiente iónico intracelular que favorece la traducción del ARNm viral sobre los
ARNm celulares.
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En la mayoría de los casos, el ARNm viral simplemente supera en número al ARNm de la
célula y compite por la utilización de la maquinaria celular necesaria para la traducción del ARNm.
Las proteínas virales pueden inhibir el procesamiento y transporte de las proteínas celulares en el
retículo endoplasmático y esta inhibición genera la degradación de las proteínas de la célula
hospedadora. Este efecto ha sido observado en las infecciones producidas por lentivirus y
adenovirus.
Efectos citopáticos de proteínas tóxicas producidas por los virus.
Grandes cantidades de componentes virales se acumulan en las células durante la
infección viral. Hace años atrás se pensaba que el efecto citopático era simplemente la
consecuencia de la toxicidad intrínseca de estas proteínas, pero recientemente se ha reconocido
que la mayor parte del daño celular deriva de los eventos de la replicación viral que predominan
sobre los eventos de la célula hospedadora. En efecto, la lista de “proteínas virales tóxicas” se ha
reducido, pero aún permanece parte de este concepto. Por ejemplo, la toxicidad celular de los
pentones que componen la nucleocápside de los adenovirus.
Cambios citopáticos que involucran a las membranas celulares
Las membranas celulares participan en muchas de las fases de la replicación viral: desde
la adherencia y entrada del virus a la célula hasta el ensamblaje de los viriones. Los virus pueden
alterar la permeabilidad de la membrana plasmática, afectar el intercambio de iones y el potencial
de membrana, inducir la síntesis de nuevas membranas intracelulares e inducir la reorganización
de membranas previamente existentes. Un incremento generalizado en la permeabilidad de
membrana, detectado por la entrada a la célula de macromoléculas normalmente excluías o el
escape de moléculas intracelulares, sucede durante los primeros estadios de la infección por
picornavirus, alfavirus, reovirus, rhabdovirus y adenovirus. Los virus envueltos también dirigen la
inserción de sus propias glicoproteínas de superficie en la membrana citoplasmática de las
células hospedadoras durante el proceso de gemación, lo que frecuentemente puede generar
fusión de membranas y formación de sincitios.
Fusión de membranas celulares y formación de sincitios.
Una característica particular de la infección de células en monocapa por los lentivirus,
paramyxovirus, morbillivirus, pneumovirus y algunos herpesvirus es la producción de sincitios
(Figura 2). Estos resultan de la fusión de una célula infectada con sus células vecinas infectadas
o no infectadas. Los sincitios multinucleados pueden ser observados en los tejidos de los
animales infectados con estos virus; por ejemplo: en los caballos fatalmente infectados con el
morbillivirus equino australiano, que cursan con una neumonía intersticial, se han observado
sincitios alveolares epiteliales (también llamadas células gigantes).
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Figura 2. Sincitios. Citopatología típica de los paramyxovirus: agrupación focal de células fusionadas
formando un sincitio (flecha).
Los sincitios representan un importante mecanismo de difusión viral en los tejidos: la fusión
de las células permite que las entidades subvirales, como las nucleocapsides o ácidos nucleicos
virales, escapen a las defensas del huésped. La fusión de las membranas celulares es mediada
por las proteínas de fusión o dominios de fusión sobre la superficie viral (Figura 3).
Células no
infectadas
Receptor
celular
Glicoproteínas
virales
Sincitio
Célula
infectada
Núcleo
Figura 3. Formación de sincitio. Las células infectadas con determinados virus expresan proteínas de
fusión viral en la superficie de su membrana plasmática. Estas proteínas fusionan las membranas de las
células adyacentes, infectadas o no infectadas, generando una célula gigante multinucleada o sincitio.
Por ejemplo, la fusión que generan los virus de la Influenza es determinada por sus
peplómeros de superficie denominados “hemaglutininas”, mientras que la fusión generada por
muchos paramyxovirus, como el virus parainfluenza 3, es determinada por otros peplómeros
denominados “proteínas F de fusión”.
Los paramyxovirus pueden causar una rápida fusión de las células de un cultivo sin realizar
replicación de los viriones. Esto ocurre simplemente como resultado de la acción de las proteínas
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de fusión generadas por los viriones que intentan salir de las células e interactúan con la
membrana citoplasmática.
Hemoadsorción y Hemoaglutinación
Las células cultivadas en monocapa e infectadas con orthomyxovirus, paramyxovirus y
togavirus (virus que geman desde la membrana plasmática de la célula hospedadora), adquieren
la habilidad de adsorber eritrocitos. Este fenómeno conocido como hemoadsorción (Figura 4), se
debe a la incorporación de glicoproteínas virales en la membrana citoplasmática de las células
infectadas. En esta membrana, dichas glicoproteínas funcionan como receptores para los
ligandos de la superficie de los eritrocitos.
Figura 4. Hemoadsorción. Es un fenómeno que sucede al aplicar glóbulos rojos a una monocapa de
células de un cultivo previamente infectado con un virus con capacidad hemoaglutinante. La
hemoadsorción se debe a la expresión de hemaglutininas específicas en la membrana plasmática de la
célula infectada, donde se produce la adsorción de los glóbulos rojos.
Las mismas glicoproteínas son responsables por la hemaglutinación in vitro, es decir, la
aglutinación de eritrocitos. En este caso, los viriones agregados a una suspensión de eritrocitos
forman puentes célula- virus- célula que involucran un gran número de eritrocitos (Figura 5).
HEMAGLUTINACIÓN
Virus hemaglutinante
Eritrocitos
Aglutinación
Figura 5. Hemoaglutinación. Los virus Influenza poseen espículas de hemaglutinina, que aglutinan
glóbulos rojos de diferentes especies animales.
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Aunque la hemoadsorción y la hemaglutinación no juegan un rol conocido en la
patogénesis de la enfermedad viral, estos fenómenos son utilizados con fines diagnósticos.
Citólisis por mecanismos inmunológicos
Las proteínas virales (antígenos) insertadas en la membrana plasmática de la célula
huésped pueden constituir un blanco para la respuesta inmune del tipo celular y humoral, lo que
puede generar lisis de la célula (Figura 6). Esto sucede cuando se produce una cantidad
significativa de progenia viral en la célula hospedadora, retardando o deteniendo el progreso de la
infección y acelerando la recuperación. Alternativamente, en algunos casos la respuesta inmune
puede desencadenar una enfermedad inmunológica, ocasionando la lisis de células infectadas y
de aquellas no infectadas.
Las células natural killer (NK) reconocen los
complejos mayores de histocompatibilidad
tipo I (MHC I)
Células NK
Células sanas
Las células infectadas que no
expresan MHC I son asesinadas
A
Células NK
Célula infectada
VIRUS
MHC I
Linfocito T
B
Célula infectada
Célula infectada
Figura 6. Citólisis por dos mecanismos inmunológicos. A. Las células infectadas con virus pueden no
expresar los antígenos virales en los complejos MHC I. Estas células sin MHC I pueden ser reconocidas y
eliminadas por las células NK. B. Las proteínas virales insertadas en la membrana plasmática (expresadas
en los MHC I) de la célula huésped pueden constituir un blanco para la respuesta inmune del tipo celular y
humoral, lo que puede generar lisis de la célula.
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Cambios citopáticos que involucran el citoesqueleto.
Los cambios en la forma celular es una característica común de observar en la infección
viral de las células cultivadas. Tales cambios son causados por daño al citoesqueleto, el cual se
compone de varios sistemas filamentosos tales como microfilamentos (actina), filamentos
intermedios (vimentina) y microtúbulos (tubulina) (Figura 7).
Membrana
nuclear
Retículo
endoplasmático
MICROTÚBULOS
(tubulina)
Mitocondrias
Ribosomas
MICROFILAMENTOS
(actina) y FILAMENTOS
INTERMEDIOS
(vimentina)
Figura 7. Citoesqueleto. Compuesto de varios sistemas filamentosos tales como microfilamentos (actina),
filamentos intermedios (vimentina) y microtúbulos (tubulina).
El citoesqueleto es responsable de la integridad estructural de la célula, del transporte de
las organelas dentro de la célula y de la motilidad de la célula. Algunos virus dañan
específicamente este sistema filamentoso, por ejemplo: el virus del Moquillo Canino, virus de la
estomatitis vesicular porcina y los herpesvirus causan despolimerización de los microfilamentos
de actina y los enterovirus ocasionan daños en los microtúbulos. Tales lesiones contribuyen a los
cambios citopáticos drásticos que preceden a la lisis celular en la mayoría de las infecciones
(Figura 8).
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Figura 8. Cambios citopáticos relacionados al citoesqueleto en las células cultivadas. Células
adherentes en un cultivo celular sin infectar (t= 0 min) y 10 minutos luego de la infección (t=10 min) con un
virus que genera alteraciones en el citoesqueleto, ocasionado la perdida de los elementos del
citoesqueleto que participan en la adhesión de la célula al fondo de la placa de cultivo.
Los elementos del citoesqueleto son utilizados por muchos virus durante su ciclo
replicativo: en la entrada viral, para la formación de los complejos de replicación y los sitios de
ensamblaje y en la salida viral.
Cambios no-citopáticos en las células infectadas por virus
Los virus no citopáticos normalmente no matan las células en las cuales se replican. Por el
contrario, ellos causan infecciones persistentes durante las cuales se producen y liberan viriones,
sin afectar demasiado el metabolismo celular. En la mayoría de los casos, las células continúan
creciendo y dividiéndose. Este tipo de interacción virus-célula es una hallazgo común en las
células infectadas con varios tipos de virus ARN: pestivirus, retrovirus y algunos paramyxovirus.
Sin embargo, en la infección con retrovirus se producen cambios progresivos que conducen a la
muerte celular. En el animal hospedador, el reemplazo celular ocurre muy rápidamente en la
mayoría de los órganos y tejidos, de manera que las lentas consecuencias de la infección
persistente sobre las células suelen no afectar sus funciones celulares. Sin embargo, las
neuronas, una vez destruídas, no son reemplazadas y estas células diferenciadas,
persistentemente infectadas, pueden perder su capacidad para desarrollar sus funciones
especializadas.
Efectos de las infecciones virales no-citopáticos sobre las funciones de las células
especializadas.
Algunos virus, como los pestivirus y los retrovirus, no afectan la síntesis de ADN, ARN o
proteínas y no matan a su célula hospedadora, pero producen importantes cambios
patofisiológicos en sus hospedadores afectando las funciones vitales que no se relacionan con la
integridad o con las funciones internas de las células. El daño a las funciones especializadas de
las células diferenciadas puede afectar las funciones reguladoras y homeostáticas de los órganos
endocrinos, las funciones digestivas y metabólicas de los órganos exocrinos, las funciones
locomotoras y circulatorias de los músculos, las funciones comportamentales de “lucha o huida”
mediadas por los sistemas simpático y parasimpático y las funciones protectoras del sistema
inmunitario. Los efectos de las infecciones virales sobre estos órganos o tejidos afectan los
niveles hormonales, las actividades enzimáticas, las funciones de los neurotransmisores químicos
o eléctricos y otras funciones que aún deben ser investigadas.
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En la actualidad, la mayoría de la información básica que permite la comprensión de estos
efectos proviene de modelos experimentales en ratones de laboratorio. Por ejemplo, el virus de la
coriomeningitis linfocitica que replica en las células somáticas de la hipófisis en los ratones
infectados persistentemente, disminuye la producción de ARNm para la síntesis de hormona del
crecimiento (GH) en las células infectadas, impidiendo el crecimiento y desarrollo de los animales
infectados. Además, este virus replica en las células β de los islotes de Langerhans en el
páncreas de los ratones y puede inducir hiperglucemia, similar a la diabetes insulino-dependiente
de los perros y humanos. Se pueden observar efectos neuropsiquiatricos en las infecciones
virales persistentes del SNC, por ejemplo: el virus de la enfermedad de Borna induce cambios de
comportamiento en las ratas, gatos y caballos. Actualmente, se están estudiando los efectos de
los virus que afectan el SNC como una posible causa de depresión y otros desordenes
neuropsiquiátricos de bipolaridad en los humanos.
Cuando los efectos patofisiológicos de las infecciones virales persistentes se estudian en el
sistema inmunitario, no se piensa que este efecto se produce sólo sobre las células inmunitarias
individuales, sino en una infección del órgano linfoide completo en el animal hospedador. Los
virus que afectan los linfocitos pueden inducir una inmunodepresión generalizada o disfunciones
sutiles de una respuesta inmunitaria en particular. La compleja infección causada por el virus de
la inmunodeficiencia felina es un ejemplo de esto. De manera similar, cuando las infecciones
virales persistentes afectan a las células musculares, nos focalizamos en las disfunciones
observadas en este sistema, como pueden ser cambios en la capacidad cardiaca o en la
motilidad gastrointestinal. Cuando las infecciones persistentes involucran a las células del epitelio
respiratorio, no nos centramos en estas células, sino en la consecuencia como sería la parálisis
del árbol ciliar respiratorio, la congestión de las vías aéreas y en la probabilidad de una
sobreinfección bacteriana que genera una neumonía secundaria (Figura 9).
A
B
Figura 9. Efecto in vitro de los rinovirus sobre el crecimiento del epitelio traqueal bovino observado sobre
un cultivo de explante de órgano, evaluado mediante microscopia electrónica. A. Células epiteliales
ciliadas normales. B. Seis días después de la infección las células se redondean o se descaman hacia la
luz traqueal.
Cuerpos de inclusión
Un cambio morfológico característico de las células infectadas por ciertos virus es la
formación de cuerpos de inclusión (o inclusiones virales), los cuales pueden reconocerse en las
células observadas en un microscópico óptico, luego de ser fijadas y teñidas (Figura 10).
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Figura 10. Secciones histológicas del cerebro y vejiga urinaria de un cánido infectado con el virus del
Moquillo Canino, teñidas con HE. (a) Sustancia blanca cerebral: se observa gliosis con formación de
sincitios. (b) Un mayor aumento de (a). Se identifica un sincitio (flecha). (c) Hipotálamo. Se identifican
microgliosis (puntas de flecha) y manguitos perivasculares (flechas). (d) Tálamo. Se identifican cuerpos de
inclusión intracitoplasmáticos eosinofílicos en la astroglía (flecha pequeña) y en una neurona (punta de
flecha). Se identifica un cuerpo de inclusión intranuclear eosinófillico en la neurona (flecha grande). (e)
Necrosis y degeneración del estrato granuloso en la circunvolución dentada. (f) Epitelio transicional de la
vejiga urinaria. Se identifican numerosos cuerpos de inclusión intranucleares / intracitoplasmáticos
(flechas).
Dependiendo del tipo de virus, los cuerpos de inclusión pueden ser intranucleares o
intracitoplasmáticos, simples o múltiples, grandes o pequeños, de forma redondeada o irregular y
eosinofílicos (rosados, teñidos con eosina) o basofílicos (azules, teñidos con hematoxilina).
La mayoría de los cuerpos de inclusión se observan como inclusiones intracitoplasmáticas
en las células infectadas con reovirus, paramyxovirus y rhabdovirus (virus ARN) y como
inclusiones intranucleares en las células infectadas por herpesvirus, adenovirus y parvovirus
(virus ADN). Algunos virus, como el virus del moquillo canino o el citomegalovirus porcino pueden
producir cuerpos de inclusión tanto intranucleares como intracitoplasmáticos en la misma célula.
Los cuerpos de inclusión se componen de diversas estructuras: algunas de estas
inclusiones son acumulaciones de los componentes virales. Por ejemplo: las inclusiones
intracitoplasmáticas en las células infectadas con el virus de la rabia, reconocidos como
corpúsculos de Negri, son nucleocápsides virales acumuladas. Mientras que las inclusiones
intracitoplasmáticas encontradas en las células infectadas con poxvirus se consideran sitios de
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síntesis viral (denominados “viroplasmas” o sitios de fabricación de virus). Otros cuerpos de
inclusión se componen de agregados cristalizados de viriones. Por ejemplo: las inclusiones
generadas por los adenovrius en el núcleo celular o las inclusiones producidas por los reovirus en
el citoplasma de las células infectadas representan grandes acumulaciones de viriones. Por otra
parte, los cuerpos de inclusión pueden resultar de cambios degenerativos en la célula
hospedadora. Los llamativos cuerpos de inclusión intranucleares observados en las células
infectadas por herpesvirus se asemejan a los “ojos de una lechuza”. Estos están constituídos por
la condensación viral de la cromatina y por un artefacto ocurrido durante la fijación de las células,
que resulta en la formación de zonas claras alrededor de la cromatina condensada (Figura 11).
Figura 11. Inclusión viral intranuclear típica (ojo de lechuza) de los herpesvirus.
Polaridad de la gemación viral
Durante la replicación viral, los virus envueltos insertan sus glicoproteínas en la membrana
citoplasmática de las células que los hospedan. Esta inserción no ocurre aleatoriamente. Los
virus que geman en la superficie apical de las células epiteliales pueden ser expulsados al
ambiente extracelular, mientras que los que geman en la superficie basolateral son liberados
hacia otros sitios del organismo que los alberga, ingresando en la circulación y generando
infecciones sistémicas (Figura 12). Los virus que no abandonan la célula por gemación,
normalmente generan lisis celular.
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Superficie
APICAL
Superficie
BASAL
Figura 12. Sitios de gemación de varios virus. Los virus que geman en la superficie apical de las células
epiteliales que recubren las superficies corporales son liberados con los contenidos del sistema
respiratorio (moco), secreciones genitales o el contenido intestinal (heces). Los virus que geman a través
de la superficie basal son liberados al torrente circulatorio o linfático.
Por ejemplo, en las especies hospedadoras que funcionan como reservorio del virus de la
rabia, éste es liberado a través de la superficie apical de las células epiteliales de las glándulas
salivales, ingresando en la saliva y transmitiéndose a través de la mordedura. Sin embargo, los
lentivirus geman a través de la membrana plasmática basolateral y acceden directamente a la
célula vecina o se diseminan en el espacio intersticial y luego acceden a la circulación sistémica.
El virus tipo salvaje de la parainfluenza 1 (virus Sendai), el cual genera enfermedad respiratoria
en varias especies animales, gema a través de la superficie apical, ingresando a las vías aéreas y
transmitiéndose mediante aerosoles, mientras que una variante de este virus genera una
enfermedad más generalizada ya que gema a través de la superficie basolateral y se disemina al
resto del organismo.
Cambios ultraestructurales en las células infectadas por virus
Como se observa en las microfotografías de alta resolución logradas mediante microscopia
electrónica, los cambios específicos y no específicos observados en las células infectadas por
virus suelen ser bastante variados y dramáticos (Figura 13).
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Figura 13. Muestras del cerebro de hámsters infectados por el virus Nipah. (A) El examen de la
corteza ventral reveló la inflamación perivascular con extravasación de células plasmáticas y monocitos.
(B) Degeneración de neuronas (n) con distención mitocondrial (asterisco negro), dilatación de retículo
endoplasmático rugoso (RER; flecha negra) en una célula plasmática adyacente y degradación de la
mielina axonal (punta de flecha negra). (C) Vacuolización en neuronas. (D) Agregaciones de
nucleocápsides. (E, F) También se observaron agregados de nucleoproteínas en los axones, algunos de
los cuales mostraron degradación de la mielina (F). Para comparar, se indican las mitocondrias (asterisco
blanco) y el RER (flecha blanca) "normales" y las puntas de flechas blancas indican los axones que no
muestran ninguna patología en este plano de corte.
Los primeros cambios observados en la estructura de las células se caracterizan por la
proliferación de diversas membranas celulares, por ejemplo: los herpesvirus causan un
incremento en la síntesis de las membranas nucleares; los flavivirus causan proliferación del
retículo endoplasmático; los picornavirus y calicivirus causan una proliferación característica de
las vesículas intracitoplasmáicas y los retrovirus pueden generar fusiones de las membranas
citoplasmáticas. Otros cambios ultraestructurales que predominan en muchas de las infecciones
virales incluyen: disrupción de los elementos del citoesqueleto, daños en las mitocondrias y
cambios en la densidad del citoplasma. En etapas avanzadas de la infección viral, la mayoría de
los virus citolíticos causan destrucción y/o condensación nuclear, citoplasmática o de las
organelas, lo que resulta en la pérdida final de la integridad de la membrana citoplasmática de la
célula hospedadora. En estos casos, la muerte celular es una consecuencia inevitable, pero en
otros casos se produce sólo una sutil pérdida de las funciones de la célula hospedadora y no
puede ser atribuida a los cambios ultraestructurales patológicos observado en tales células. En
las infecciones no-citolíticas, la mayoría de las pérdidas funcionales celulares no pueden ser
atribuidas al daño celular que es morfológicamente evidente.
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Además de los cambios atribuidos directamente a la replicación viral, la mayoría de las
células infectadas con virus también evidencian cambios no específicos, muchos de ellos
inducidos por daños químicos o físicos a la célula hospedadora. El más común de estos cambios,
y que además es reversible, es el denominado “degeneración hidrópica”. Este cambio está
asociado a un incremento en la permeabilidad de la membrana plasmática. Los estudios con
microscopia electrónica revelan que estas células presentan un aumento de tamaño de sus
núcleos, distención del retículo endoplásmico y de las mitocondrias (Figura 13.B) y rarefacción del
citoplasma. En estadios avanzados de la infección viral, los núcleos se condensan y disminuyen
su tamaño y se incrementa la densidad del citoplasma. La destrucción celular resulta como
consecuencia de la perdida de la integridad osmótica y el escape de las enzimas lisosomales al
interior del citoplasma. Esta progresión de eventos es denominada por los patólogos como la “vía
común terminal” que conduce a la muerte celular.
Virus inductores de muerte celular: apoptosis versus necrosis
Durante mucho tiempo se pensó que los virus mataban a las células de una manera
directa, ya sea usurpando la maquinaria celular, irrumpiendo la integridad de las membranas, etc.
Sin embargo, en los últimos años se ha encontrado que aunque algunos virus causan necrosis
de su célula hospedadora, otros virus asesinan a las células mediante la activación del sistema
que genera muerte celular programada. Las células que han activado este sistema sufren
cambios morfológicos característicos que se conocen como apoptosis. Los cambios morfológicos
más llamativos que ocurren durante la apoptosis se pueden distinguir de los cambios ocurridos
durante la necrosis celular (Figura 14).
Figura 14. Cambios celulares que diferencian la muerte celular ocurrida por apoptosis de la muerte celular
por necrosis.
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Las células que mueren por apoptosis exhiben condensación de la cromatina, así como
también, marginación y eventualmente ruptura (fragmentación) de estructuras membranosas que
contienen restos celulares y nucleares. Además, durante la apoptosis se activa una endonucleasa
celular que fragmenta el ADN. Esta endonucleasa no ha sido descripta en la necrosis celular.
Existen varios mecanismos por los cuales las células son inducidas a activar la vía
apoptótica. Algunos virus inducen apoptosis por la acción directa de proteínas específicas. Los
adenovirus, alfavirus y circovirus poseen proteínas que inducen por sí mismas la muerte celular
por apoptosis. En otros casos, los virus inducen la apoptosis indirectamente a través de sus
efectos sobre los procesos celulares. Por el contrario, algunos virus han adquirido algunos genes
anti-apoptóticos, cuyo efecto es prolongar la supervivencia celular hasta que se complete el ciclo
viral y se libere una o más progenia de viriones.
La muerte celular programada aparenta ser un importante mecanismo de defensa del
hospedador. Cuando los virus inducen muerte celular por necrosis, y si no es demasiado tarde, se
produce la liberación de una progenie completa de virus. Por ejemplo, en los picornavirus la lisis
de la célula hospedadora por necrosis es parte de la estrategia viral para liberar miles de viriones
infectivos. Sin embargo, cuando las células inducen su propia muerte (apoptosis), esta sucede
antes que la progenie viral pueda ser liberada. Paradójicamente, esta eliminación temprana de las
células infectadas con virus, que ocurre antes de la liberación de los viriones, puede detener o al
menos frenar la propagación del virus hacia el resto del organismo hasta que se active cualquier
otro tipo de defensa del hospedador.
Interferones
La denominada interferencia viral sucede cuando las células infectadas con un
determinado virus resisten la superinfección con el mismo virus o con otro virus diferente. Los
virus inteferentes no necesariamente deben replicarse en la célula para generar interferencia y la
habilidad del nuevo virus infectante para replicarse puede ser inhibida parcial o completamente.
Dos mecanismos han sido demostrados: 1) interferencia mediada por virus mutantes defectuosos
que actúan como interferentes, pero sólo para virus homólogos y 2) interferencia mediada por
interferones.
Propiedades de los interferones
En 1957 Isaacs y Lindenmann reportaron que las células de la membrana corioalantoidea
de los embriones de huevos infectados con el virus influenza liberan al medio una proteína no
viral denominada interferón que protege a las células no infectadas de la infección por el mismo
virus o virus relacionados. Este descubrimiento generó esperanzas sobre la capacidad de esta
sustancia para ser utilizada como un agente terapéutico antiviral de amplio espectro, seguro y no
toxico. A pesar que desde entonces se realizaron un enorme listado de trabajos científicos, la
utilidad de este agente terapéutico para el tratamiento de las enfermedades virales continúa
siendo aún un sueño sin concretar.
Actualmente se han caracterizado 24 interferones humanos y unos pocos interferones
animales, probablemente debido a la falta de investigaciones en este último grupo. Se conoce
que los interferones pertenecen a una gran familia de proteínas que regulan las células normales,
conocidas como citoquinas. Los interferones se dividen en 3 tipos diferentes de proteínas con
diferencias químicas, conocidas como interferón α (del cual se conocen 22 subtipos diferentes
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en humanos), interferón β e interferón ɣ. Algunas de las propiedades de estas 3 proteínas
diferentes se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2. Propiedades de los interferones.
Interferón α
Interferón β
Interferón ɣ
Fuente principal
Leucocitos y muchas
otras células.
Fibroblastos
Linfocitos T
Células epiteliales
Células NK
Agente inductor
Infección viral
Infección viral
Antígenos (o
mitógenos)
Numero de subtipos
Al menos 22
identificados en
humanos y unos pocos
en animales.
1
1
Glicosilación
No, en la mayoría de
los subtipos.
Si.
Si.
Forma funcional
Monómero
Dímero
Tetrámero
Principal actividad
Antiviral
Antiviral
Inmunomodulante
Propiedad
Mecanismo de
acción
Inhibición de la
síntesis proteica.
Inhibición de la síntesis
proteica.
Mejora la
expresión de los
antígenos en los
MHC; activa las
células T
citotoxicas,
macrófagos y
células NK.
Los interferones no son sintetizados constitutivamente por las células, por el contrario son
producidos y liberados transitoriamente en respuesta a estímulos externos, tales como las
infecciones virales (Figura 15). Cualquier virus (pero especialmente los virus ARN) que se
multiplica en cualquier tipo celular, en cualquier especie de vertebrado, induce la producción de
interferón α y β.
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Virus
Célula hospedadora
Multiplicación viral
Célula no infectada
Producción de Interferón α y β
Interferón α y β
Célula resistente al
ataque de futuros virus
Figura 15. Interferón α y β. Estos interferones son producidos y liberados transitoriamente en respuesta a
una infección viral.
El interferón ɣ es producido sólo por los linfocitos T y las células NK por la estimulación de
un complejo antígeno-anticuerpo o una sustancia mitogénica (que induce mitosis) conocida como
linfoquina, que posee propiedades inmunoregulatorias (Figura 16).
Activación de granulocitos
Secreción
de
Interferón
ɣ
Activación de células
epiteliales
Aumenta la actividad de
las células NK
Activación de
Macrófagos
Pico de actividad antiviral y
cese de la división celular
en muchos tipos celulares.
Cese de la hematopoiesis.
Activación de
Linfocitos T
Diferenciación de
los linfocitos B
Induce la expresión de los
MHC tipo I y II en muchos
tipos de células
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Figura 16. Interferón ɣ. El interferón ɣ es producido sólo por los linfocitos T y las células NK y genera una
amplia respuesta inmunológica.
Algunos interferones, especialmente los ɣ y β, tienen especificidad de especies; en algunos
casos se ha observado que los interferones del ratón son inefectivos en humanos y viceversa. Sin
embargo, es poca o nula la especificidad viral que poseen estas sustancias. Por ejemplo: los
interferones α, β ó ɣ inducidos por la infección con paramyxovirus son totalmente efectivos para
prevenir la infección por togavirus. Los interferones secretados son distribuídos localmente o
transportados por la circulación al resto del organismo. Normalmente, los interferones inducidos
por virus son producidos al comienzo del ciclo de infección, de manera tan temprana que coincide
con la liberación de la primera progenie de viriones por la célula infectada (Figura 15). Por esto,
tienen un efecto muy importante sobre la protección de las células vecinas, sobre la inhibición de
la propagación local de los virus al inicio de la infección y sobre la diseminación temprana de los
virus a través de todo el organismo.
El importante rol que desempeñan los interferones como mecanismo de defensa ha sido
documentado en 3 tipos de observaciones clínicas y experimentales: 1) En la mayoría de las
infecciones virales, la producción de interferón se correlaciona con la recuperación del animal, 2)
la inhibición de la producción de interferón aumenta la severidad de las lesiones y 3) el
tratamiento con interferón protege contra las infecciones.
Acción antiviral de los interferones.
Luego de la inducción de la infección viral, los interferones son liberados desde las células
infectadas y se unen a receptores específicos ubicados en la membrana citoplasmática de otras
células. Existe un receptor para el interferón α y β y otro receptor para el interferón ɣ. La unión del
interferón α y β a su receptor activa una compleja cascada de señales transcripcionales, la cual
genera la síntesis de una gran cantidad de proteínas celulares. La unión del interferón ɣ a su
receptor dispara una cascada de eventos diferentes que genera un grupo diferente de proteínas.
Muchas de estas proteínas inhiben (directa o indirectamente) la replicación del virus, por
diferentes mecanismos (Figura 17).
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1) Interferón
2) Señales
3) Activación de genes
transcripcionales
4) ARNm
7)
Bloqueo de
síntesis proteica
viral
6) Proteínas
Inhibitorias de la
Transducción
Viral (PITV)
5) Traducción
del gen
Figura 17. Uno de los mecanismos de acción antiviral del interferón. La unión del interferón a su
receptor (1) activa una compleja cascada de señales transcripcionales (2) que genera la activación de
genes específicos en la célula (3). Estos genes son transcriptos a ARNm (4) para luego ser traducidos a
proteínas en el ribosoma de la célula (5). Estas proteínas conocidas como proteínas inhibitorias de la
traducción viral (PITV) (6), impiden la traducción de las proteínas virales en los ribosomas de la célula (7).
De esta manera se bloquea la síntesis de nuevos viriones en la célula.
Interferones y la resistencia/sensibilidad a las infecciones virales
Es muy difícil establecer que tipos celulares son los responsables de la producción de
interferón frente a una infección viral en particular en los animales. Ciertamente, los interferones
pueden ser encontrados en multiples sitios de infección, por ejemplo: en el moco secretado en la
superficie del epitelio respiratorio durante una infección viral de las vías aéreas o en la sangre en
el caso de las infecciones virales sistémicas. Además, los interferones son producidos por las
células epiteliales o mesenquimáticas, así como también por los linfocitos T, células NK y
macrófagos en los sitios de la infección. Aunque se conoce que los interferones desempeñan un
importante rol en la recuperación de los animales que padecen una infección viral, poco se
conoce acerca de los mecanismos que participan en esta recuperación. El principal efecto
antiviral de los interferones parece ser local, protegiendo a las células en la vecindad inmediata al
sitio de infección, disminuyendo el movimiento de los virus durante los estadios iniciales de la
infección.
Acción de los virus para combatir el efecto de los interferones
Debido a la inducción temprana y ampliamente eficiente de los interferones, muchos virus
han evolucionado sus mecanismos de defensa para evadir la acción del interferón producido por
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el animal hospedador. Por ejemplo, los adenovirus y los reovirus codifican ARNs que se unen a
las proteinas que bloquean la síntesis de proteinas virales (PITV), ejerciendo una acción
inhibitoria sobre el accionar de estas proteínas. Esto permite la replicación viral, incluso en las
células influenciadas por el interferón.
BIBLIOGRAFÍA:
 Murphy FA, Gibbs EP, Horzinek MC, Studdert MJ. (1999). Veterinary Virology. Third
Edition, Elsevier Ed., U.S.A. Traducción realizada por el Dr. Cs. Vet. Diego Grilli (Octubre,
2013).
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VIROLOGÍA
TEORICO Nº 6
Temario: Interacción virus-organismo del huésped. Patogenia: rutas de entrada,
mecanismo de diseminación en el cuerpo y eliminación viral. Tipos de infección: aguda, latente,
crónica y lenta. Epidemiología y su aplicación a infecciones virales de importancia veterinaria.
Interacción virus-organismo del huésped.
De manera similar a lo que sucede con otros microorganismos, los virus pueden acceder a
un organismo animal, replicar, diseminarse (tanto local como sistémicamente) y, en el caso de las
infecciones generalizadas, dirigirse hacia los órganos blanco. Además, para que los virus puedan
sobrevivir en la naturaleza deben ser transmitidos, es decir; deben abandonar el animal
hospedador utilizando sus secreciones o excreciones para eliminarse al ambiente, luego ser
incorporado en otro animal hospedador o vector y/o transmitirse congénitamente desde la madre
a la cría (Tabla 1).
Tabla 1. Pasos de las infecciones virales.
Pasos del proceso de infección viral.
Requisitos para la supervivencia
viral y progresión de la infección
Entrada al huésped y replicación viral
primaria
Evasión de las barreras de protección natural
del animal hospedador.
Diseminación local o general en el
hospedador, Tropismo celular o tisular y
Replicación viral secundaria
Evasión de la respuesta inmunitaria inmediata
del animal hospedador y de las barreras
naturales para diseminarse. A nivel celular, los
virus aprovechan las funciones celulares
normales para garantizar su propia replicación.
Evasión de las defensas inmunes e
inflamatorias del hospedador
Evasión de la respuesta inmune, fagocítica e
inflamatoria del animal hospedador para
completar el ciclo de transmisión viral.
Salida del hospedador
Salida del virus, en cantidad suficiente y por
sitios determinados del organismo que
permitan la infección de otro animal
hospedador.
Vías o rutas de entrada de los virus.
Para infectar al animal hospedador, los virus deben primero atacar e infectar a las células
de las superficies corporales. Aunque también, los virus pueden ingresar al animal hospedador
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por inoculación parenteral directa: a través de heridas, transmisión por agujas contaminadas o
mediante la picadura de un artrópodo o la mordedura de un vertebrado. Una buena
representación esquemática de las vías o rutas de entrada de los virus se observa en la Figura 1,
propuesta por Cedric Mims.
NARIZ
BOCA
CONJUNTIVA
HERIDAS
MORDEDURAS
PULMONES
PIEL
CAPILARES
TRACTO
UROGENITAL
ANO
Figura 1. Representación esquemática de las principales rutas de entrada a las superficies corporales
(Cortesía de Cedric Mims).
La piel, una de las principales estructuras que recubren las superficies corporales, se
compone de células queratinizadas, dispuestas en varias capas, que garantizan cierta
impermeabilidad al ingreso de agentes extraños al organismo. La superficie del aparato
respiratorio y digestivo, está formada por una o más capas de células no queratinizadas que
constituye una barrera corporal importante. El tracto urogenital, donde se producen los fluidos
sexuales y la orina, constituye otra de las superficies corporales más importantes, al igual que la
conjuntiva ocular y la córnea. Cada una de estas superficies puede ser invadida por uno o más
virus.
Vía de entrada: Aparato respiratorio.
La mucosa del tracto respiratorio está recubierta de células que permiten la replicación de
muchos agentes virales. El tracto respiratorio es protegido por dos sistemas efectivos de
limpieza: 1) una barrera de moco producido por las células caliciformes, la cual se mantiene en
constante movimiento debido a la acción coordinada de 2) las cilias presentes en las células
cilíndricas que cubren la mucosa respiratoria. La mayoría de los viriones inhalados son atrapados
en esta barrera mucosa y transportados por la acción de las cilias hacia la faringe, para luego ser
deglutidos o eliminados al exterior mediante el reflejo de la tos o estornudo.
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Neutrófilos
TOS
Macrófagos
Limpieza mucociliar
Señales quimiotáctiles
Citocinas
Neutrófilos
Linfocitos B
Figura 2. Barreras naturales y mecanismos de defensa del tracto respiratorio. 1) Células epiteliales
cilíndricas ciliadas, 2) Células caliciformes, 3) Células precursoras, 4) Células secretoras de IgA.
Las partículas con un tamaño mayor a 10 µm de diámetro son normalmente atrapadas por
la mucosa de la cavidad nasal. Las partículas cuyo diámetro oscila entre 5 a 10 µm pueden
atravesar la mucosa nasal y quedar atrapadas en la barrera de moco producido por la mucosa de
la tráquea o bronquiolos. Las partículas con un diámetro menor a 5 µm son inhaladas hasta los
pulmones y pueden alcanzar los alveolos pulmonares donde son fagocitadas por los macrófagos
alveolares.
Los virus que infectan las células de la mucosa del tracto respiratorio (Tabla 2)
probablemente poseen glicoproteínas de superficie que se unen específicamente a los receptores
localizados en la membrana citoplasmática de las células que recubren la mucosa respiratoria.
Tabla 2. Virus que inician la infección ingresando por el tracto respiratorio
Virus que afectan localmente el
aparato respiratorio
Herpesvirus
Adenovirus
Virus Parainfluenza y Sincitial Respiratorio
Virus Influenza de Cerdos y Caballos
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Rinovirus
Virus de la Fiebre Aftosa
Virus productores de enfermedad
sistémica, que ingresan por el tracto
respiratorio
Virus de la Pseudorabia
Virus de la enfermedad de Marek
Virus Distemper
Virus de la Peste Bovina
Virus Influenza de Aves
Vías de entrada: orofaringe y aparato digestivo.
Muchos virus pueden ser incorporados al organismo animal mediante la ingestión de las
partículas virales. Los virus pueden ser deglutidos y alcanzar directamente la mucosa gástrica y/o
intestinal. También pueden infectar las células de la orofaringe y la progenie viral generada en
este tejido, puede transportarse luego al tracto gastrointestinal. El esófago es raramente
infectado, probablemente debido a la velocidad de pasaje del material deglutido sobre la
superficie del esófago y a las características del epitelio que recubre la superficie mucosa del
esófago (epitelio escamoso estratificado). El tracto digestivo está recubierto por un moco
protectivo, el cual contiene anticuerpos IgA secretorios específicos. Sin embargo, los movimientos
peristálticos del contenido digestivo proporcionan a los viriones la oportunidad de evitar estos
anticuerpos y contactar las células epiteliales que recubren la mucosa gastrointestinal. Los
viriones que pudieron atravesar el epitelio intestinal pueden ser “detenidos” por las células M que
recubren las placas de Peyer en el íleon, y luego, pasar de estas células a las células
mononucleares adyacentes, donde los viriones pueden replicar.
La secreción ácida del estomago y la bilis, así como las enzimas proteolíticas liberadas a la
luz del intestino delgado, son mecanismos de protección del aparato digestivo que pueden
inactivar a los virus. Sin embargo, algunos virus que causan infecciones digestivas (rotavirus,
calicivirus y enterovirus) son resistentes a la acidez de las secreciones gástricas y biliares. Los
coronavirus porcino, bovino y canino, que afectan a los animales jóvenes (lactantes) y que son
lábiles a las secreciones gástricas y biliares, pueden atravesar el estómago y protegerse de estas
secreciones debido a la acción buffer de la leche ingerida por estos animales. Los rotavirus y
algunos coronavirus no sólo son resistentes a la acción proteolítica de las enzimas liberadas a la
luz intestinal, sino que además suelen requerir de la presencia de estas enzimas para la
incrementar su infectividad. Las glicoproteínas de superficie de estos virus requieren de ciertas
modificaciones estructurales generadas por estas proteasas digestivas para luego transformarse
en eficientes ligandos de los receptores de las células intestinales.
Los rotavirus son uno de los principales virus reconocidos por generar diarrea en los
animales, mientras que la gran mayoría de las infecciones intestinales causadas por los
enterovirus y adenovirus son asintomáticas. Los parvovirus realizan primero un estadio de viremia
en el animal afectado para luego causar diarrea por destrucción de las células que recubren las
vellosidades intestinales.
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Vía de entrada: Piel.
La piel es el órgano más extenso del cuerpo y debido la composición de su estructura
histológica (varias capas de células queratinizadas), provee una protección efectiva e
impermeable frente al avance de las partículas virales. La interrupción de la integridad cutánea
producida por cortes, punciones, abrasiones o heridas genera la exposición de las capas
epidérmicas más profundas que contiene vasos sanguíneos y linfáticos. Los papilomavirus logran
ingresar a estas capas profundas e inducen patología local. Los traumatismos más profundos
pueden generar la introducción de virus a la dermis, la cual se encuentra densamente poblada por
vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Incluso los traumatismos profundos pueden generar la
exposición de los virus a los tejidos subcutáneos y musculares. Estos tejidos proveen de un
ambiente propicio para la replicación viral y posterior diseminación de los virus al resto del
organismo. Las infecciones generalizadas de la piel, con formación de exantemas, se producen
por la llegada de los virus a este tejido mediante viremia. Tal es el caso de los virus que producen
viruela en la oveja o el virus de la enfermedad vesicular porcina.
Una de las vías más eficientes por medio de la cual los virus pueden introducirse en la piel
es a través de las picaduras de los artrópodos (mosquitos o garrapatas). Los insectos,
especialmente los mosquitos, pueden actuar como simples vectores mecánicos. Por ejemplo, el
virus de la anemia infecciosa equina se disemina entre los caballos mediante estos insectos. Sin
embargo, muchos virus que se diseminan por artrópodos pueden replicarse en estos vectores.
Los virus que se transmiten por artrópodos y replican en ellos se denominan: arbovirus.
El virus de la rabia puede ser adquirido mediante la mordedura de un animal infectado por
este virus. Además, la introducción de un virus por penetración cutánea puede suceder de
manera iatrogénica, es decir, resultante de una mala maniobra del veterinario al manipular agujas
infectadas con virus animales. Por ejemplo, el virus de la anemia infecciosa equina puede ser
transmitido por agujas o harneses contaminados.
Otras vías de infección viral
El tracto urogenital es la vía de entrada de varios patógenos virales importantes
(herpesvirus equino y bovino o papilomavirus porcino). Pueden generarse pequeñas heridas
abrasivas en la mucosa peneana o en el epitelio vaginal durante la actividad sexual de los
animales y de esta forma producirse la entrada de virus. La conjuntiva ocular, mucho menos
resistente a la invasión viral que la piel, es permanentemente enjuagada por las lágrimas y la
acción de los parpados. Sin embargo, es la principal vía de entrada de los adenovirus y
enterovirus.
Especificidad de hospedador y tropismo tisular.
La capacidad de los virus para infectar selectivamente a las células de un órgano en
particular se conoce con el término de tropismo. El tropismo viral depende de factores del virus y
del animal hospedador. A nivel celular, existen interacciones entre las proteínas de superficie del
virus y los receptores celulares. Estas interacciones sólo se han estudiado en condiciones in vitro.
Los receptores celulares para un virus en particular están restringidos a ciertos tipos celulares
contenidos en ciertos órganos, de manera que sólo estas células pueden ser infectadas. Sin
embargo, la presencia del receptor celular no es el único factor que determina la infección de esa
célula en particular. Otros factores “potenciadores” de la infección son requeridos para facilitar la
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replicación celular del virus. Estos potenciadores son secuencias de nucleótidos repetitivas
incorporadas en el genoma viral que pueden regular la transcripción de proteínas virales en un
tipo específico de célula hospedadora. El ADN de los papilomavirus contiene estos potenciadores,
los cuales sólo se activan en las células epiteliales queratinizadas de la piel. Las secuencias
potenciadoras también han sido reportadas en el genoma de los retrovirus y herpesvirus y
aparentan influir en el tropismo celular, regulando la expresión de genes virales en tipos
específicos de células hospedadoras. Por ejemplo, algunas cepas del virus de la leucosis aviar
inducen linfomas mientras que otras cepas generan osteoporosis.
Mecanismos de diseminación viral
Los virus pueden replicar cerca de la superficie corporal a través de la cual ingresaron al
organismo hospedador. Esta superficie puede estar representada por el epitelio del tracto
respiratorio, digestivo, genitourinario, de la piel o conjuntiva ocular. Alternativamente, los virus
pueden causar infecciones generalizadas o infecciones en órganos específicos, diseminándose
mediante la vía sanguínea o linfática desde el sitio de entrada.
Diseminación local sobre las superficies epiteliales.
Muchos virus pueden replicar en las células epiteliales del sitio de entrada y producir una
infección localizada en el epitelio o diseminarse a través de él. Además, algunos virus pueden
eliminarse al ambiente desde estos sitios. La diseminación de la infección a lo largo de las
superficies epiteliales sucede por infección secuencial de las células vecinas. Muchos poxvirus
producen infección en la piel, pero además de diseminarse célula a célula, pueden diseminarse a
través de la vía linfática o generar una infección subepitelial localizada. Los myxovirus que
infectan a los conejos, pueden infectar las células epiteliales diseminándose célula a célula,
principalmente, a través de la epidermis. Posteriormente, estos virus pueden diseminarse hacia
los linfonódulos regionales. A nivel cutáneo, los papilomavirus inician la infección en las células
basales de la epidermis, pero la diseminación de los viriones ocurre hacia aquellas células que se
queratinizan y alcanzan la superficie de la epidermis. Debido a este lento proceso de
diseminación del virus es que los papilomas crecen muy lentamente sobre la superficie cutánea
(Figura 3).
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Liberación del
virus
Papilomavirus
Células
basales
Figura 3. Diseminación local sobre las superficies epiteliales. Los papilomavirus inician la infección en las
células basales de la epidermis, pero la diseminación de los viriones ocurre hacia aquellas células que se
queratinizan y alcanzan la superficie de la epidermis.
Los virus que ingresan a través del tracto respiratorio o digestivo pueden diseminarse
rápidamente a través de la capa fluida que recubre estas superficies epiteliales y en consecuencia
la infección progresa rápidamente y estos virus tienen un periodo de incubación muy breve.
Luego que los paramyxovirus o los virus Influenza infectan el epitelio del tracto respiratorio y los
rotavirus o coronavirus infectan el epitelio del tracto digestivo, ninguno de ellos genera la invasión
de los tejidos subepiteliales. Aunque estos virus ingresan en el sistema linfático, y por lo tanto,
tienen la posibilidad de diseminarse, no tienen la capacidad de replicarse en tejidos profundos
(Figura 4). Probablemente esto se debe a que los receptores celulares para las proteínas virales o
las modificaciones realizadas por las proteasas epiteliales para la lograr la activación de estas
proteínas se encuentren sólo a nivel de las células que forman parte del epitelio de superficie del
tracto digestivo o respiratorio. Otra hipótesis afirma que la temperatura de los tejidos más
profundos es mayor a la temperatura requerida por el virus para lograr la replicación.
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Lumen
Intestinal
Ingreso del
virus
Barrera
epitelial
Destrucción
de la barrera
epitelial
Células
endoteliales
Incapacidad
de los virus
para replicar
en tejidos
profundos
Vasos
Linfáticos
Figura 4. Diseminación local de los virus sobre las superficies epiteliales. Muchos virus pueden replicar en
las células epiteliales del sitio de entrada y producir una infección localizada en el epitelio o diseminarse a
través de él. Además, algunos virus pueden eliminarse al ambiente desde estos sitios. La diseminación de
la infección a lo largo de las superficies epiteliales sucede por infección secuencial de las células vecinas.
Aunque algunos virus pueden ingresar en el sistema linfático, y por lo tanto, tienen la posibilidad de
diseminarse, no tienen la capacidad de replicarse en tejidos profundos.
La restricción de la infección a la superficie epitelial no implica que la infección sea leve.
Los rotavirus y coronavirus pueden lesionar grandes áreas del epitelio intestinal, causando una
diarrea grave. La severidad de las infecciones limitadas al tracto respiratorio depende de la
localización del virus: la infección de las vías respiratorias superiores pueden producir una rinitis
severa pero sin mayores complicaciones, mientras que las infecciones de los bronquiolos o
alveolos pueden producir una afección respiratoria grave. Los virus parainfluenza e influenza
pueden generar destrucción completa del epitelio traqueal o del árbol bronquial, causando
extravasación de fluidos a la luz de estos órganos, lo cual se asocia con la aparición de hipoxia
(principalmente en los animales jóvenes). La acumulación de fluidos en las vías aéreas puede
predisponer a una infección bacteriana secundaria. Es común que los bovinos infectados con el
virus parainfluenza 3, desarrollen infecciones secundarias con la bacteria Pasteurella hemolítica.
Los signos de enfermedad generalizada, tales como fiebre, fatiga, anorexia y malestar que
acompañan a las infecciones respiratorias localizadas son el resultado de las citocinas circulantes
inducidas por la infección viral.
Invasión subepitelial y diseminación linfática.
Los factores que inducen a algunos virus a invadir los tejidos subepiteliales son aún
desconocidos. Además de la teoría de distribución específica de receptores celulares para los
virus o las diferencias entre la temperatura interna corporal y la temperatura de las superficies
corporales, como se explicó anteriormente, existe la hipótesis de la liberación direccional de los
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virus desde las capas epiteliales infectadas. La liberación de los virus hacia el lumen del tracto
respiratorio o digestivo facilita la liberación inmediata del virus hacia el medio ambiente. Sin
embargo, esto no favorece la invasión viral subepitelial. Por el contrario, la liberación viral desde
la superficie basolateral de las células epiteliales facilita la invasión del virus hacia los tejidos
subepiteliales y la subsecuente diseminación del mismo hacia los vasos sanguíneos, linfáticos e
incluso el tejido nervioso.
Los paramyxovirus y ortomyxovirus son liberados hacia la superficie luminal del epitelio
respiratorio, mientras que los rhabdovirus (con excepción del virus de la rabia) son liberados
desde la superficie basolateral de las células hacia el espacio subepitelial (Figura 5).
Superficie
APICAL
Superficie
BASAL
Figura 5. Sitios celulares de liberación viral. Los virus que geman en la superficie apical de las células
epiteliales que recubren las superficies corporales son liberados con los contenidos del sistema
respiratorio (moco), secreciones genitales o el contenido intestinal (heces). Los virus que geman a través
de la superficie basal son liberados al torrente circulatorio o linfático.
Este patrón de liberación es determinado por la localización de las glicoproteínas virales
insertadas en la membrana plasmática de la célula hospedadora.
Luego de atravesar el epitelio y su membrana basal, los viriones alcanzan los tejidos
subepiteliales y pueden ingresar en los vasos linfáticos que forman una red por debajo de la
epidermis o la mucosa. Los viriones que ingresan al sistema linfático son transportados hacia los
lifonódulos locales. Al ingresar en estos, los viriones son reconocidos por los macrófagos
localizados marginalmente en los sinusoides (Figura 6). Los viriones pueden ser inactivados y
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procesados por los macrófagos y las células dendríticas de manera que sus componentes
antigénicos son presentados a los linfocitos adyacentes y de este modo se inicia la respuesta
inmune (Figura 6). Sin embargo, algunos virus (virus del moquillo canino, virus de la peritonitis
infecciosa felina, retrovirus y algunos herpesvirus) pueden replicarse en los macrófagos, mientras
que otros son capaces de replicarse en los linfocitos o células dendríticas. Algunos viriones
pueden directamente atravesar los linfonódulos e ingresar en la circulación sanguínea (Figura 6).
Los monocitos y linfocitos que circulan en los vasos sanguíneos, linfáticos y en los linfonodulos
también pueden diseminar los virus a todo el organismo.
Superficie corporal
Sinusoide linfático
rodeado de macrófagos
Capilar
linfático
Capilar
sanguíneo
Histiocito
Tejido
linfoide
Grandes
venas
Vs. Linfático
aferente
Matriz de tejido conectivo
Vs. Linfático
eferente
Conducto
torácico
Figura 6. Invasión subepitelial y diseminación linfática de la infección viral.
Normalmente se produce una respuesta inflamatoria local en el sitio de invasión viral cuya
intensidad depende del daño tisular efectuado por el virus. Los vasos sanguíneos locales se
dilatan y se tornan permeables de manera que los monocitos, linfocitos, citoquinas,
inmunoglobulinas y componentes del sistema del complemento pueden ser transportados
directamente al sitio de infección viral (Figura 7). Estos eventos son importantes para frenar el
avance viral hasta que se inicie la respuesta inmunitaria específica.
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Respuesta inmune humoral
Respuesta inmune celular
Linfocito B
Virus
Célula Dendrítica o Macrófago tisular
Célula
Plasmática
Linfocito
Th activado
Linfocito
Th
ELIMINACION
VIRAL
Linfocito T
citotóxico activado
Linfocito T citotóxico
DESTRUCCIÓN DE
CÉLULA INFECTADA
Citoquinas
Célula Epitelial
Infectada
Figura 7. Respuesta inflamatoria local en el sitio de invasión viral. Los viriones pueden ser inactivados y
procesados por las células dendríticas de manera que sus componentes antigénicos son presentados a los
linfocitos adyacentes y de este modo se inicia la respuesta inmune.
Diseminación sanguínea de los virus: viremia
En medicina veterinaria es rara la inoculación de un virus directamente al sistema
circulatorio, pero puede ocurrir durante las transfusiones sanguíneas (por ejemplo, virus de la
inmunodeficiencia felina) o por el uso de instrumental no estéril en maniobras médicas invasivas
(por ejemplo, transmisión de muchos virus por la re-utilización de jeringas o agujas con las que se
inyecto a animales infectados). La picadura de los artrópodos vectores también puede ingresar al
virus al torrente circulatorio.
La sangre es el vehículo más rápido y efectivo para diseminar un virus al resto del
organismo. Los virus pueden alcanzar la circulación sanguínea a través de la circulación linfática
y localizarse en minutos en cualquier parte del organismo (Figura 8).
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Infección
viral
Paramyxovirus
Rotavirus
Papilomavirus
Superficie
corporal
Linfonódulo
Movimiento de virus
Liberación viral
Sin liberación viral
VIREMIA
PRIMARIA
Sitios de replicación
Endotelio vascular
Médula
ósea
Hígado
Bazo
VIREMIA
SECUNDARIA
Vectores de arbovirus
Mucosa del aparato
respiratorio
Piel
Distemper Canino
Peste bovina
Poxvirus
Glándulas
salivales
Cerebro
Distemper Canino
Arbovirus
Virus de la rabia
Figura 8. Rol de la viremia en la diseminación de los virus a través del organismo. Se indican los sitios de
replicación y liberación de varios tipos de virus.
La primera entrada del virus al torrente sanguíneo se denomina viremia primaria. Esta
viremia inicial puede ser clínicamente silente. El virus se disemina y logra la invasión de órganos
distantes. La replicación del virus en los principales órganos blanco del ataque viral genera la
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producción de una gran cantidad de viriones, generando la denominada viremia secundaria, la
cual permite el establecimiento de la infección en otras partes del organismo.
En la circulación sanguínea, los viriones pueden transportarse libres en el plasma o pueden
ser adsorbidos o estar contenidos dentro de los leucocitos, plaquetas o eritrocitos. Los parvovirus,
enterovirus, togavirus y flavivirus circulan libres en el plasma sanguíneo. Los virus que se
transportan en la circulación sanguínea dentro de los leucocitos (principalmente en linfocitos o
monocitos) evaden la respuesta inmunitaria, ya que permanecen protegidos de los anticuerpos y
de otros componentes plasmáticos (sistema del complemento) y de esta manera pueden
diseminarse a diversos sitios del organismo. La viremia asociada a monocitos es típica de la
infección por el virus del moquillo canino, leucemia felina y algunos herpesvirus; mientras que la
viremia asociada a linfocitos es típica del virus de la enfermedad de Marek y el virus de la
inmunodeficiencia felina. En la infección causada por el virus de la fiebre del valle de Rift y el virus
de la Lengua Azul, los viriones se asocian a los eritrocitos. Los virus replican en los precursores
eritrocitarios de la médula osea, generando una viremia que disminuye la vida media de los
globulos rojos.
Los virus que circulan en el plasma encuentran muchos tipos celulares, pero sólo dos de
ellos juegan un rol especial en permitir el avance de la infección: los macrófagos y las células
endoteliales.
 Interacción de los virus con los macrófagos: los macrófagos son eficientes fagocitos y
se encuentran presentes en todos los compartimentos corporales: libres en el plasma, en los
alveolos pulmonares, en el tejido subepitelial y en los capilares sinusoides de los linfonódulos y
del hígado, bazo y médula ósea. Junto con las células dendríticas y los linfocitos B, los
macrófagos son células presentadoras y procesadoras de los antígenos virales y desempeñan un
rol crucial en el inicio de la respuesta inmune (Figura 6). Si bien la acción antiviral del macrófago
depende de la edad y genética del animal hospedador, el principal factor que determina la acción
antiviral de los macrófagos es el sitio de origen de los mismos. Existen subpoblaciones de
macrófagos que difieren en su capacidad fagocítica y en la susceptibilidad a infectarse por virus
de acuerdo al sitio corporal del que provengan. El estado de activación de los macrófagos es
también un factor importante. Los diferentes tipos de interacciones que pueden ocurrir entre los
macrófagos y los viriones pueden describirse en relación a lo que sucede con las células de
Kupffer, los macrófagos que disponen marginalmente alrededor de los sinusoides hepáticos
(Figura 9).
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Hepatocito
Inactivación viral en las
células de Kupffer
Pasaje a través de las células
de Kupffer
± replicación en hepatocitos
± excreción por la bilis
+ liberación a la circulación
Células de
Kupffer
Replicación viral en las
células de Kupffer
Replicación en las células de
Kupffer
± replicación en hepatocitos
± excreción por la bilis
+ liberación a la circulación
Figura 9. Tipos de interacción entre los viriones y los macrófagos, ejemplificados mediante las células de
Kupffer (macrófagos que disponen marginalmente alrededor de los sinusoides hepáticos). 1) Los
macrófagos pueden fallar en la fagocitosis de las partículas virales (en el caso del virus de la encefalitis
equina venezolana este es una de los principales factores que prolongan la viremia). 2) Los viriones
pueden ser fagocitados y destruidos: debido a que los macrófagos suelen ser muy eficientes, la viremia
sólo puede ser mantenida si los viriones ingresan a la circulación en mayor número del que pueden ser
removidos. 3) Los viriones pueden ser fagocitados y luego transferidos pasivamente a los hepatocitos
adyacentes. 4A) Los viriones pueden ser fagocitados por los macrófagos y luego se replican en ellos. 4B)
En la infección con el virus de la hepatitis infecciosa canina, los virus se replican tanto en los macrófagos
como en los hepatocitos adyacentes, produciendo una hepatitis severa.
Las diferencias en la interaccion virus-macrofagos pueden deberse a las diferentes
virulencias de las diversas cepas virales y a las diferentes capacidades de respuesta del animal
hospedador. Debido a que los macrófagos son fagocitos innatamente eficientes, esta capacidad
aumenta enormemente durante la respuesta inmune debido a la notable liberación de citocinas
por parte de los Linfocitos T helper (Figura 6). Los macrófagos también poseen en su membrana
plasmática receptores para la fracción Fc de los anticuerpos y receptores para la fracción C3 del
sistema del complemento, lo cual mejora su habilidad para ingerir viriones especialmente cuando
estos se encuentran recubiertos de anticuerpos o complemento. Los togavirus, flavivirus,
coronavirus, reovirus y especialmente los retrovirus son capaces de replicarse en los macrófagos.
 Interacción de los virus con las células endoteliales: el endotelio vascular y su
membrana basal junto a sus herméticas uniones celulares constituyen la denominada interface
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sangre-tejido. Esta interface constituye una importante barrera para el avance de los viriones. La
invasión tisular de los viriones circulantes depende de la capacidad de los mismos para atravesar
esta barrera (Figura 10). Esto suele suceder en los capilares o las vénulas, donde el flujo es más
lento y esta barrera es más inestable.
INTERFACE
SANGRE- TEJIDO
Vasos
sanguíneos
Figura 10. Interface sangre-tejido. Esta interface constituye una importante barrera para el avance de los
viriones. La invasión parenquimal de los viriones circulantes depende de la capacidad de los mismos para
atravesar esta barrera.
Los viriones pueden moverse pasivamente entre las células endoteliales y su membrana
basal o pueden infectar a estas células y replicarse en ellas y de esta manera pueden atravesar
esta barrera.
 Mantenimiento de la viremia: Debido a que los viriones son continuamente removidos de
la circulación por los macrófagos, la viremia suele mantenerse solamente si existe un ingreso
continuo de viriones en la circulación sanguínea desde los tejidos infectados o si los macrófagos
dejan de funcionar. Aunque los leucocitos circulantes pueden constituir un sitio de replicación
viral, la viremia es mantenida por infección de las células parenquimales de los órganos blanco
tales como el hígado, bazo, linfonodulos y medula osea. Las células musculares y estriadas
pueden ser un sitio importante de replicación para los enterovirus, rhabdovirus y togavirus y los
viriones pueden alcanzar la circulación sanguínea mediante la circulación linfática de estos
tejidos.
Diseminación nerviosa.
Una ruta importante de infección del sistema nervioso central es a través de los nervios
periféricos, como sucede en el caso del virus de la rabia. Las cápsides de los herpesvirus pueden
viajar al SNC a través de los axones y simultáneamente infectar a las células de Schwann
asociadas a las vainas nerviosas. El virus de la rabia también viaja al SNC a través de los axones
pero no infecta a las células de Schwann.
Mecanismos de infección de los principales tejidos y órganos blanco
Infección del tracto respiratorio
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Se estima que los virus son responsables de más del 90% de las infecciones respiratorias
de tracto superior y son factores predisponentes para la mayoría de las infecciones mixtas que
afectan el tracto respiratorio inferior. Los virus influenza afectan principalmente la mucosa
traqueal y bronquial y en menor medida descienden hasta los alveolos generando cuadros de
neumonía, mientras que el virus sincitial respiratorio bovino directamente afecta el árbol
bronquiolar y los alveolos pulmonares. Independientemente de la porción afectada del tracto
respiratorio las infecciones virales generan: 1) cese local del movimiento ciliar, 2) pérdida local de
la integridad de la capa mucosa que tapiza el tracto respiratorio y 3) destrucción multifocal de una
pequeña cantidad de células epiteliales (Figura 11). Se produce una infección progresiva de las
células epiteliales de manera que cada vez más células son invadidas por los virus hasta generar
zonas localizadas de pérdida celular “en parches”. En el sitio de infección, se produce
simultáneamente una gran migración de células inflamatorias, que junto al acúmulo de grandes
cantidades de trasudado inflamatorio en la luz del tracto respiratorio, genera una gran pérdida del
mucus protector, mayor pérdida de células epiteliales y un edema tisular grave. La acumulación
de trasudado/exudado inflamatorio y de células epiteliales necróticas desbridadas en la luz del
tracto respiratorio, genera obstrucción de la vía respiratoria (Figura 11). Esta suele ser grave en
los animales jóvenes, generando anoxia y distress respiratorio. Los animales que sobreviven a la
infección viral, reemplazan las células epiteliales debridadas por células epiteliales basales no
diferenciadas que son resistentes a la futura progresión de la infección. Estas células carecen de
receptores para las proteínas virales de superficie y se encuentran protegidas por interferones
producidos localmente. Durante la recuperación del animal, estas células se diferencian en
células epiteliales cilíndricas productoras de mucus y con presencia de cilias, protegiendo
nuevamente al tracto respiratorio de otro posible ataque viral.
2)Pérdida
de
la
integridad de la capa
mucosa que tapiza el
tracto respiratorio.
3)Destrucción multifocal
de células epiteliales.
1) Cese del movimiento ciliar
4) Migración local de células
inflamatorias.
5)Acumulación de trasudado
/exudado inflamatorio y de
células epiteliales necróticas.
6) Obstrucción de la vía área.
Figura 11. Infección viral del aparato respiratorio.
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Infección del tracto gastrointestinal
El epitelio intestinal es afectado directamente por los viriones ingeridos, aunque en algunas
oportunidades, los viriones llegan al epitelio intestinal luego de una viremia, también generando
enteritis y diarrea. Los efectos patofisiológicos de la diarrea viral son una consecuencia directa de
la rápida destrucción de las células epiteliales y de su reemplazo por células inmaduras y
transitorias que no cumplen las funciones absortivas y secretorias. El transporte de glucosa-sodio
se detiene, la actividad disacaridasa (lactasa, sucrasa) disminuye (Figura 12) y en algunos casos
los niveles del AMP cíclico incrementa, causando la hipersecreción de agua y cloro. El disturbio
en el equilibrio osmótico generado es muy severo, sobre todo en los animales jóvenes, debido a
la presencia normal de grandes cantidades de lactosa (proveniente de la leche ingerida) en el
lumen intestinal. El equilibrio osmótico retorna cuando el epitelio intestinal madura lo suficiente
como para volver a producir lactasas que absorban las hexosas resultantes de la degradación
enzimática de la lactosa contenida en la leche.
Enterocito
Figura 12. Infección viral del epitelio intestinal. El transporte de glucosa-sodio se detiene, la actividad
disacaridasa (lactasa, sucrasa) disminuye.
Aunque los mecanismos patofisiológicos de la diarrea son similares entre los agentes
etiológicos, existen diferencias en las manifestaciones clínicas y en la epidemiologia de las
diarreas causadas por rotavirus, parvovirus, coronavirus, etc. En las infecciones causadas por la
mayoría de estos virus, se afectan las células diferenciadas, tanto de la parte superior como de la
base de la vellosidad intestinal. En la enteritis producida por el parvovirus canino y felino, se
destruyen las células en las criptas intestinales que se encuentran en la fase S del ciclo celular
(células con elevada tasa de mitosis). La destrucción de las células que recubren las criptas y la
consecuente falla del proceso de reemplazo de estas células perdidas por desprendimiento desde
la parte superior de la vellosidad, genera el mismo desbalance en las funciones absortivas y
secretorias del epitelio intestinal descripto anteriormente (Figura 13). La reparación suele demorar
aproximadamente 8 horas, tiempo calculado para el ciclo de división celular de las células
epiteliales que recubren la vellosidad. En todos los casos, la vellosidad las vellosidades tienden a
aplanarse y sufre un progresiva necrosis epitelial y descamación.
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Figura 13. Infección viral del epitelio intestinal. Destrucción de las células que recubren las criptas y la
consecuente falla del proceso de reemplazo de estas células perdidas por desprendimiento desde la parte
superior de la vellosidad, genera el mismo desbalance en las funciones absortivas y secretorias del epitelio
intestinal
La mayoría de las infecciones virales intestinales se localizan en el epitelio intestinal y muy
pocas veces suelen extenderse hasta las células de la lámina propia. Las fallas para penetrar los
tejidos a mayor profundidad radica en que los virus priorizan la liberación de las partículas virales
infectivas a la luz intestinal sin afectar demasiado la viabilidad del animal hospedador.
Infección de la piel
La piel puede ser invadida por los virus al inicio de la infección, pero también puede ser
invadida secundariamente a través de la circulación sanguínea, produciendo en ambos casos
eritema (inflamación). La infección puede ser generalizada, pero más frecuentemente se produce
una infección local en las áreas sin pelo, no pigmentadas y más expuestas como son el hocico,
orejas, escroto, garras y piel que recubre la glándula mamaria. La infección viral de la piel puede
generar una erupción cutánea caracterizada por la presencia de máculas, pápulas, vesículas y
pústulas (Figura 14). Cuando la infección se perpetúa en la piel se produce dilatación de los
vasos sanguíneos de la dermis generando máculas. Las máculas se transforman en pápulas si se
produce un edema localizado con infiltración de células inflamatorias en el área afectada. La
infección primaria de la epidermis o la separación de la epidermis de la dermis por la presión de
los fluidos inflamatorios localizados resulta en la formación de vesículas. La erosión cutánea
localizada o el desprendimiento del epitelio genera ulceración y costras, pero previamente las
vesículas pueden transformarse en pústulas si se produce infiltración de neutrófilos. La afección
severa de los vasos sanguíneos dérmicos puede generar petequias o lesiones hemorrágicas,
aunque los defectos en la coagulación y la trombocitopenia pueden ser factores importantes en el
desarrollo de estas lesiones.
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Mácula
Pápula
Vesícula
Ampolla
Nódulo
Pústula
Figura 14. Lesiones cutáneas comunes desarrolladas frente a las infecciones virales.
Los exantemas virales, como los producidos por los poxvirus en varias especies animales,
presentan esta progresión de lesiones y en la mayoría de los casos terminan con la resolución de
las lesiones o progresan hacia la enfermedad sistémica grave.
Infección del sistema nervioso central
Las infecciones virales del sistema nervioso central tienen siempre serias consecuencias.
Esto se debe a la importancia fisiológica que ejerce el SNC sobre los procesos vitales y a la
vulnerabilidad del mismo al daño frente cualquier proceso que involucre daño directo o indirecto
de las neuronas. Los virus pueden diseminarse desde sitios distales al cerebro a través de los
nervios periféricos, como así también pueden llegar a través de la circulación sanguínea. Aunque
para ingresar por esta vía, los virus deben atravesar la barrera hemato-encefálica. Esta barrera
anatómica y funcional está formada por las células endoteliales de los capilares que poseen
estrechas uniones intercelulares, una lámina basal vascular y el epitelio del plexo coroide y
ependimal, que también posee estrecha uniones intercelulares (Figura 15).
Epitelio Plexo Coroide
TRANSPORTE SELECTIVO DE PARTICULAS INTRACAPILARES
Endotelio capilar
Capilar
Lámina basal vascular
Epitelio
Ependimal
ULTRAFILTRACION SANGUINEA GENERA
FLUIDO CEREBROESPINAL
Uniones intercelulares
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Figura 15. Barrera hemato-encefálica.
No existe demasiada información que detalle el mecanismo utilizado por los virus para
poder atravesar esta importante barrera y poder acceder al parénquima del SNC. Algunos virus
son capaces de infectar el endotelio de los capilares profundos y replicarse en el interior de esta
barrera, otros se localizan en los vasos sanguíneos de las meninges e invaden el SNC
progresivamente desde este punto. Algunos virus pueden infectar las células del plexo coroides y
ependimal, invadiendo el SNC a través del fluido cerebro-espinal. Muy rara vez, los virus pueden
ingresar al parénquima cerebral transportándose en leucocitos infectados (Figura 16).
VASO
SANGUINEO
CEREBRAL
VASO
SANGUÍNEO
DEL PLEXO
COROIDE
DISEMINACION DIRECTA
DESDE LAS
ESTRUCTURAS
ADYACENTES
PIAMADRE
PARENQUIMA
CEREBRAL
NERVIO
EPENDIMO
DISEMINACION DIRECTA
DESDE LOS NERVIOS
PERIFERICOS O MUCOSA
NASAL
VENTRICULO
VASO
SANGUÍNEO
MENINGEO
Figura 16. Rutas de invasión viral del SNC.
La diseminación viral subsecuente en el SNC puede suceder a través de los espacios
intercelulares o por la infección secuencial de las neuronas. Las infecciones virales líticas,
producidas por togavirus, herpesvirus y otros virus conduce a tres lesiones histológicas típicas de
la encefalitis: necrosis neuronal, fagocitosis de neuronas (neuronofagia) e infiltración perivascular
de células mononucleares (manguitos perivasculares), siendo los dos últimos un reflejo de la
respuesta inmune frente a la infección viral. En muchas infecciones virales no se observan estos
hallazgos histológicos e incluso la sintomatología clínica neurológica es bastante poco evidente.
El virus de la rabia no genera citólisis y produce una escasa reacción inflamatoria en el SNC, sin
embargo, es una infección letal para la mayoría de los mamíferos.
En la mayoría de los casos, las infecciones virales del SNC conducen a la muerte final de
los virus, ya que la transmisión y liberación de los virus no sucede y no depende de los eventos
patológicos que suceden en el SNC. Por ejemplo, la encefalitis causada por el virus del moquillo
canino (encefalitis del perro viejo) el virus no puede recuperarse del cerebro después de la fase
aguda de infección y por lo tanto no se libera al ambiente.
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Las encefalitis generadas por las infecciones con togavirus y flavivirus también mantienen
secuestrados los virus en el SNC. Sin embargo, en estas infecciones, los virus pueden abandonar
el SNC, realizar viremia y son “tomados” desde la circulación por los artrópodos hematófagos,
permitiendo así la liberación y transmisión de los virus.
Infección de los sistemas hematopoyéticos y linforeticular.
La mayoría de las células que conforman los sistemas hematopoyético y linforeticular son
víctimas de uno o más patógenos virales. En cada caso, la interacción entre las células y los virus
es compleja y se relaciona con la respuesta inmune. La infección y el daño a los tejidos linfoides y
reticuloendotelial aseguran al virus invasor una eficiente protección contra su eliminación
fagocítica e inmunológica. Algunos ejemplos de estos virus letales y destructivos son: virus de la
fiebre amarilla, virus de la encefalitis equina venezolana, hantavirus, etc. Normalmente, la
invasión comienza luego de la ingesta fagocítica de los virus por los macrófagos (Figura 17). Esto
ocurre en las zonas marginales de los linfonódulos, timo, médula ósea, placas de Peyer y en la
pulpa blanca del bazo. Posteriormente, los virus se liberan de estas células e infectan a los
linfocitos adyacentes generando la disfunción y destrucción del tejido linfoide (Figura 17). Durante
el desarrollo de estos eventos destructivos, las células hematopoyéticas cercanas también son
invadidas y destruidas por el virus. Estos eventos han sido recientemente reconocidos como parte
de los eventos patogénicos desarrollados por varios retrovirus (virus de la leucemia felina).
TRANSMISION
VIRAL A LOS
LINFOCITOS
ADYACENTES
INFECCIÓN
VIRAL DEL
MACRÓFAGO
Macrófago
Virus
PRODUCCION
DE
ANTICUERPOS
INEFECTIVA
Linfocito B
Figura 17. Infección viral de linfocitos y macrófagos.
Infección del feto
La mayoría de las infecciones virales que afectan a las madres no tienen efectos
perjudiciales para el feto. Sin embargo, algunos virus pueden atravesar la placenta y llegar a la
circulación fetal, luego de establecer un foco infeccioso en el tejido placentario.
Las infecciones citóliticas del feto causan muerte fetal, resorción fetal y/o aborto. Estas
manifestaciones son comunes en el caso del virus de la pseudorrabia y los parvovirus del
porcino. También revisten mucha importancia los efectos teratogénicos de los virus no letales,
como el virus de la diarrea viral bovina.
Las consecuencias de la infección con virus teratogénicos en las hembras preñadas están
muy influenciadas por la edad gestacional. Generalmente, la infección viral en los estadios
iniciales de la gestación es muy grave, generando muerte fetal y aborto. La infección materna con
desarrollo de viremia (sin manifestaciones clínicas) conduce al subsecuente pasaje
transplacentario del virus. En los estadios finales de la gestación, las consecuencias de la
infección viral dependen del desarrollo de la respuesta inmunitaria del feto. Por ejemplo, la
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FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS Y AMBIENTALES
CÁTEDRA DE VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA VETERINARIA
infección de los lechones con el parvovirus porcino después de los 65 a 70 días de gestación no
resulta en muerte fetal debido a la producción fetal de anticuerpos. Cuando el virus de la diarrea
viral bovina infecta a los fetos en la primera mitad del periodo gestacional genera
inmunotolerancia. Esto genera la persistencia del virus en el animal durante largos periodos de
tiempo y la generación de una enfermedad crónica. Cuando la infección ocurre al finalizar la
gestación la efectiva respuesta inmune del feto elimina la infección y no se genera la enfermedad
(Figura 17). Si la replicación viral sucede rápidamente durante las infecciones por
alphaherpesvirus en equinos, bovinos, porcinos y perros; ocurre muerte fetal y aborto durante el
último trimestre gestacional.
RUTA MÁS COMÚN
(Más del 90%)
RUTA MENOS COMÚN
(Menos del 10%)
Hembra preñada susceptible (no
infectada persistentemente), adquiere
DVB entre el 1º y 4º mes de gestación
Hembra infectada persistentemente,
con DVB, se preña.
Virus de la
Diarrea Viral
Bovina (DVB)
Nace un ternero infectado
persistentemente con DVB
Ternero Infectado
Persistentemente
Figura 17. Infección con el virus de la diarrea viral bovina. Las hembras no infectadas que adquieren la
infección en el primer tercio de la gestación o aquellas hembras infectadas persistentemente, generan
terneros infectados persistentemente que desarrollan la enfermedad.
Mecanismos de liberación viral
La liberación de los viriones infecciosos es fundamental para mantener la infección en la
población. La salida viral sucede a través de una de las superficies que probablemente estuvieron
involucradas en el ingreso de las partículas virales (epitelio respiratorio e intestinal, Figura 1). En
las infecciones generalizadas, se reconocen una gran cantidad de posibles sitios de liberación
viral. La cantidad de virus liberados con las secreciones o excreciones se relaciona con el
mecanismo de transmisión del virus.
Liberación viral desde el tracto respiratorio
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La mayoría de los virus que causan enfermedad localizada en el tracto respiratorio son
liberados a través del moco o saliva y son expulsados del aparato respiratorio mediante el reflejo
de la tos y el estornudo y durante la ingesta de agua y comida, ya que el herpesvirus bovino tipo
1, paramyxovirus y coronavirus son eliminados por las secreciones nasales y orales.
Liberación viral desde la orofaringe y tracto intestinal
Los virus entéricos son liberados a través de las heces, eliminando un gran volumen de
material orgánico contaminado con millones de partículas infecciosas virales hacia el ambiente.
Los virus entéricos son más resistentes a la inactivación frente a condiciones ambientales
adversas que los virus respiratorios, especialmente cuando los virus encuentran ambientes
húmedos donde permanecer durante su paso por el ambiente. Unos pocos virus son eliminados
desde la cavidad oral a partir de la secreción de las glándulas salivales infectadas (virus de la
rabia) o de las secreciones pulmonares o nasales eliminadas por la boca. La diseminación a
través de la saliva depende de los comportamientos de la especie animal infectada
(comportamiento de lamer, hocicar, acicalar o morder). La eliminación viral a través de la saliva
suele continuar durante el periodo de convalecencia o suceder recurrentemente luego de la
infección por herpesvirus.
Liberación viral desde la piel
La piel es una fuente importante de eliminación viral, sobre todo en aquellas enfermedades
que se transmiten por contacto directo o por pequeñas abrasiones cutáneas, como por ejemplo:
poxvirus, herpesvirus y papilomavirus. Aunque las lesiones cutáneas se producen en las
infecciones virales generalizadas, sólo unos pocos virus pueden liberarse desde la piel. Sin
embrago, el virus de la fiebre aftosa o la estomatitis vesicular producen múltiples lesiones
vesiculares en las mucosas y las partículas virales se liberan luego de la ruptura de etas
vesículas.
Liberación viral desde la orina
La orina, como las heces, contaminan el ambiente y en algunos casos hasta el alimento
que ingieren los animales. Algunos virus (virus de la peste bovina, virus de la hepatitis infecciosa
canina y virus de la fiebre aftosa), pueden replicar en las células epiteliales de los túbulos renales
y pueden ser eliminados a través de la orina.
Liberación viral desde el tracto genital
Varios virus que afectan a los bovinos, equinos y ovinos son eliminados a través del semen
y son transmitidos mediante el coito. Por ejemplo, el virus de la arteritis equina persiste durante
largos periodos en las glándulas sexuales accesorias de los padrillos.
Liberación viral a través de la leche
Varios virus replican en la glándula mamaria y son eliminados a través de la leche, lo cual
constituye una efectiva vía de transmisión. Por ejemplo, el virus de la artritis-encefalitis caprina.
Liberación viral desde la sangre y los tejidos
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Este concepto se aplica para describir la contaminación viral ambiental cuando la sangre y
tejidos de los animales muertos por una infección viral se derraman en el ambiente. Además, la
sangre es una fuente de transmisión de virus para los artrópodos hematófagos que participan en
el ciclo de infección de, por ejemplo, el virus de la anemia infecciosa equina.
BIBLIOGRAFÍA:
 Murphy FA, Gibbs EP, Horzinek MC, Studdert MJ. (1999). Veterinary Virology. Third
Edition, Elsevier Ed., U.S.A. Traducción realizada por el Dr. Cs. Vet. Diego Grilli (Agosto
2013).