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Hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio El cáncer de endometrio es la enfermedad maligna más frecuente del aparato genitourinario femenino, es la cuarta causa más frecuente de cáncer (detrás del de mama, pulmón, intestinales) y es la octava causa de muerte por enfermedad maligna en la mujer. De 2-3% de las mujeres desarrollan cáncer de endometrio a lo largo de su vida. Aparece sobretodo en mujeres post menopáusicas y su gravedad aumenta con la edad. La mayoría de factores de riesgo se relacionan con una estimulación prolongada por estrógenos sin contrarrestar. Tipos: Tipo I: 75-85% de los casos, aparece en mujeres perimenopáusicas, más jóvenes, con antecedentes de exposición a estrógenos sin contrarrestar, endógenos o exógenos. Comienzan como un endometrio hiperplásico que evoluciona a carcinoma. Tienden a ser más diferenciados y de buen pronóstico. Tipo II: Aparece en mujeres sin una fuente de estimulación de estrógenos, suelen surgir de un endometrio atrófico, son menos diferenciados, con peor pronóstico. Aparecen en mujeres mayores, post menopáusicas y delgadas. Su incidencia en más alta en afroamericanas y asiáticas. Factores de riesgo para CA endometrio Factores Riesgo relativo Nuliparidad 2-3 Menopausia tardía (52 años) 2,4 Obesidad 9,5-22,5 kg de sobrepeso 3 >22,5 kg de sobrepeso 10 Diabetes mellitus 2,8 Tratamiento con estrógenos no contrarrestados 4-8 Tratamiento con tamoxifeno 2-3 Hiperplasia endometrial atípica 8-29 Síndrome de Lynch II 20 La esterilidad e historia de menstruaciones irregulares anovulatorias incrementan el riesgo, en las obesas el riesgo aumenta por el exceso de estrona como resultado de la conversión periférica por aromatización en la grasa, de la androstenediona derivada de las suprarrenales. El síndrome de ovario poliquístico y los tumores ováricos funcionales provocan exposición a estrógenos a largo plazo por lo que se asocia a un mayor riesgo. Con el uso de tamoxifeno, hay confusión ya que hay un mayor riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres con cáncer de mama con o sin tratamiento con tamoxifeno. Las mujeres con el síndrome de Lynch II tienen una susceptibilidad al cáncer por mutaciones en los genes reparadores de errores de ADN MLH1, MSH2 y MSH6, con un riesgo a lo largo de la vida del 40 al 60% de presentar cáncer de endometrio y colon. Hiperplasia endometrial Representa un espectro de alteraciones morfológicas y biológicas de las glándulas y el estroma endometrial que varía desde una exageración de los estadios fisiológicos hasta carcinoma in situ. Surgen de un ambiente endometrial proliferativo consecuencia de la estimulación prolongada con estrógenos en ausencia de progesterona. Pueden provocar sangrado anómalo, asociarse a tumores ováricos productores de estrógenos, ser la consecuencia del tratamiento hormonal o proceder o coexistir con el cáncer de endometrio. Clasificación Hiperplasia simple: se caracteriza por glándulas dilatadas o quísticas con formas redondeadas o irregulares y un incremento de la relación glándulas-estroma sin aumento de la confluencia glandular ni atipias. Hiperplasia compleja: glándulas complejas, ramificadas y plegadas con menos estroma entre ellas y sin atipia. Hiperplasia atípica: se refiere a atipias citológicas y puede clasificarse como simple o compleja. Criterios de atipia: núcleos grandes, tamaño y forma variable, pérdida de la polaridad, aumento de la relación núcleo-citoplasma, nucleólos prominentes y grumos irregulares de cromatina con paracromatina. Riesgo de progresión a carcinoma se relaciona con la presencia y gravedad de las atipias. En hiperplasia simple 1%, en hiperplasia compleja 3%, en atípica simple 8% y en atípica compleja 29% de progresión a cáncer. La mayoría se mantienen estables 18% o desparecen 74%. De un 25 a 43% de las pacientes con hiperplasia atípica descubierta en una biopsia de endometrio o en un legrado tendrán carcinoma de endometrio, normalmente bien diferenciado en la pieza de histerectomía. Tratamiento preservador de la fecundidad Las mujeres jóvenes con cáncer de endometrio a menudo tienen síndrome de ovario poliquístico, anovulación crónica e esterilidad que indican exposición prolongada a os estrógenos. Tienen lesiones bien diferenciadas y del subtipo endometriode, con el potencial de regresión al tratarse con progesterona. El tratamiento médico con progestágenos es una opción para pacientes que desean conservar la fecundidad y sean seleccionadas de manera apropiada. En estos casos, para la estadificación pueden usarse técnicas de imagen para evaluar la invasión miometrial o identificar la enfermedad extrauterina, sin embargo puede ser infradiagnosticada. Aún falta definir los criterios para seleccionar y excluir apropiadamente a las pacientes. El tratamiento continuo con acetato de megestrol (40-160 mg/día) es el más fiable para revertir la hiperplasia compleja o atípica. Se debe seguir por 2-3 meses y repetir biopsia endometrial a las 3-4 semanas para observar la respuesta. Existe en un 25% de los casos la presencia de cáncer oculto, un 29% de progresión a cáncer y alto índice de recurrencia por lo que se recomienda realizar biopsias o ecografías periódicas. En mujeres con hiperplasia endometrial compleja con atipias que no quieran tener hijos se recomienda la histerectomía. Tamizaje de cáncer de endometrio en la población general. En la actualidad no debe realizarse un cribado o tamizaje de cáncer de endometrio, ya que no existe ninguna prueba adecuada, rentable y aceptable, que reduzca la mortalidad. La evaluación de la citología con Papanicolau sistemática no es adecuada para el estudio citológico del endometrio porque es muy poco sensible y específica para utilizarla en el tamizaje del ca de endometrio, incluso en la población de alto riesgo. Aunque se han identificado muchos factores de riesgo de cáncer de endometrio, la identificación de los sujetos de alto riesgo puede detectar, como mucho, la mitad de los casos. Puede estar justificado en las mujeres sometidas a tratamiento de estrógenos sin progesterona, posmenopáusicas y los miembros de familia con cáncer de colon hereditario no polipósico (sind. De Lynch II). Las mujeres con cáncer de endometrio tienen metrorragia anómala perimenopáusica o posmenopáusica precoz en el desarrollo del cáncer, cuando el tumor todavía está confinado al útero. Por lo que, realizar exámenes diagnósticos de manera habitual conlleva al diagnóstico precoz, el tratamiento a tiempo y un alto índice de curación. Vigilancia y prevención en pacientes de alto riesgo. La mayoría de los carcinomas de endometrio son esporádicos, pero el 10% de los casos tienen una base hereditaria. Se han descrito dos modelos genéticos en el desarrollo del cáncer familiar endometrial: cáncer de colon hereditario no polipósico o síndrome de Lynch II, y una predisposición para el cáncer de endometrio por sí sola, ambas con herencia autosómica dominante. El síndrome de Lynch II s causado por una mutación heredada en uno de los siguientes genes de reparación: hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, o hMSH6. Se caracteriza por un establecimiento de lesiones neoplásicas a edades tempranas (menores de 45 años en promedio) en varios tejidos, incluyendo el colon, el útero, el estómago, los uréteres, los ovarios y la piel. El riesgo de cáncer endometrial en mujeres con síndrome de Lynch II es de 32-60% y para cáncer de ovario de 10-12%. En un taller de expertos de cáncer gastrointestinal, se recomendó realizar las siguientes estrategias de vigilancia en pacientes con síndrome de Lynch II: revisión pélvica anual, ecografía transvaginal y biopsia de endometrio entre los 30 y 35 años. Una alternativa interesante para el diagnóstico precoz es realizar cirugía profiláctica: histerectomía con ovarisalpingectomía bilateral tras completar la paridad deseada. Hay pocas comunicaciones de genealogías en las cuales los miembros de las familias estaban afectados sólo por cáncer de endometrio y los estudios genéticos no encontraron mutaciones en la línea germinal asociadas a cáncer de endometrio específicas de sitio. Cáncer de endometrio SÍNTOMAS Aparece con más frecuencia entre los 60-70 años, siendo el 75% de los casos en mujeres mayores de 50 años. Alrededor del 90% de las mujeres con CA de endometrio presentan sólo sangrado o secreción vaginal. Algunas mujeres tienen presión o molestias pélvicas indicativas del aumento del tamaño del útero o de la diseminación extrauterina de la enfermedad. El sangrado puede que no aparezca por estenosis cervical, sobretodo en pacientes mayores y puede estar asociado a hematómetra o piometra que provocan secreción vaginal maloliente. Menos del 5% de las mujeres diagnosticadas son asintomáticas. El sangrado anómalo, perimenopáusico o posmenopáusico, siempre debe considerarse importante y estudiarse de forma adecuada, con independencia de que sea mínimo o no persistente. Las causas pueden ser no genitales, genitales extrauterinas o uterinas. Debe realizarse bien la historia clínica y la exploración clínica, incluyendo exámenes de sangre oculta en orina y heces. Los tumores invasivos del cuello uterino, vagina o vulva son evidentes en la exploración y cualquier tumoración debe biopsiarse. El sangrado traumático como consecuencia de la atrofia vaginal puede ser responsable de hasta el 15% de todos los casos de metrorragia posmenopáusica, en la exploración se observa una pared vaginal fina y friable, pero primero debe descartarse el sangrando uterino. Causas de sangrado uterino posmenopáusico Atrofia endometrial Tratamiento restitutivo con estrógenos Pólipos endometriales Hiperplasia endometrial Cáncer de endometrio Porcentaje 60-80 15-25 2-12 5-10 10 Los miomas uterinos nunca deben aceptarse como causa de sangrado posmenopáusico. Las mujeres que presentan sangrado endometrial por atrofia suelen ser menopáusicas desde hace 10 años. El riesgo de CA de endometrio en de 4 a 8 veces mayor en mujeres postmenopáusicas en tratamiento con estrógenos no contrarrestados, el riesgo aumenta con el tiempo y con la dosis de estrógenos y puede reducirse con la adición de un progestágeno cíclico o continuo. Debería realizarse una biopsia para estudiar la metrorragia irregular o de forma anual en las mujeres son progestágenos. Las mujeres premenopáusicas con cáncer de endometrio invariablemente tendrán metrorragia anómala, de manera habitual caracterizada por menorragia, oligomenorrea o sangrado cíclico que continúe más allá de la edad habitual de la menopausia. Debe considerarse el diagnóstico de cáncer de endometrio si la metrorragia es persistente o recurrente o si esta presenta la obesidad o la anovulación crónica. SIGNOS La exploración física rara vez muestra algún indicio de CA de endometrio, aunque la obesidad y la hipertensión son factores constitucionales con frecuencia asociados. Debe examinarse ganglios linfáticos periféricos y mamas. Inspeccionar introito vaginal, región suburetral, vagina en general y cérvix. Debe realizarse un tacto vaginal bimanual para determinar el tamaño y la movilidad del útero, palpar anexos en busca de tumoraciones y buscar induraciones en los parametrios y nódulos en el fondo de saco de Douglas. DIAGNÓSTICO Primer paso para realizar el diagnóstico: biopsia por aspiración en consulta, (precisión de 90-98%). Si hay estenosis cervical se puede realizar un bloqueo paracervical y dilatar el cuello. Las complicaciones tras la biopsia son muy raras: perforación uterina en 1 a 2 de cada 100 casos. La histeroscopia y el legrado se realizan cuando la estenosis cervical o la tolerancia de la paciente no permitan el estudio adecuado mediante biopsia, recurra la metrorragia tras una biopsia negativa o la muestra obtenida no sea adecuada para explicar la metrorragia. La ecografía vaginal puede ser un complemento útil a la biopsia endometrial. La ecografía transvaginal con o sin instilación de líquido, puede diferenciar las pacientes cuya metrorragia se deba a anovulación perimenopaúsica o atrofia posmenopáusica, con poco tejido, de las que poseen una cantidad importante de tejido endometrial. El hallazgo de un grosor endometrial mayor de 4mm, de una formación polipoidea o de una colección líquida dentro del útero requerirá estudios posteriores. Clasificación de los carcinomas de endometrio Adenocarcinoma endometrioide Variantes: Papilar o villoglandular Secretor Con diferenciación escamosa Carcinoma mucinoso Carcinoma papilar seroso Carcinoma de células claras Carcinoma escamoso Carcinoma indiferenciado Carcinoma mixto ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE Es el responsable del 80% de los carcinomas de endometrio. Estos tumores están formados por glándulas con células cilíndricas con núcleos orientados hacia la capa basal, poca o ninguna mucina intraplasmática y superficie luminal lisa. Según van siendo menos diferenciados poseerán más áreas sólidas, menos formaciones glandulares y más atipias citológicas. Las lesiones bien diferenciadas puede que sean difíciles de diferenciar de la hiperplasia atípica. Criterios que indican presencia de invasión: Estroma desmoplásica Glándulas agolpadas sin estroma que las separe Patrón papilar difuso Diferenciación epitelial escamosa La diferenciación de un carcinoma expresada como su grado, se determina por el patrón estructural de crecimiento y las características nucleares. Definición de la FIGO de los grados del carcinoma de endometrio Grado 1: <5% del tumor muestra un patrón de crecimiento sólido (no escamoso o no morular) Grado 2: entre 6-50% del tumor muestra patrón de crecimiento sólido (no escamoso o no morular) Grado 3: >50% del tumor muestra patrón de de crecimiento sólido (no escamoso o no morular) Notas: La atipia nuclear marcada no concordante con el grado estructural, eleva un grado los tumores de grado 1 o grado 2 En los adenocarcinomas serosos, en los de células claras y en los de células escamosas, tiene prioridad el grado nuclear Los adenocarcinomas con diferenciación escamosa se clasifican según el grado nuclear de los componentes glandulares. Entre el 15-25% de los carcinomas endometrioides tienen zonas de diferenciación escamosa. Previamente los tumores con zonas escamosas de apariencia benigna se denominaban adenoacantomas y los tumores con elementos escamosos de apariencia maligna se llamaron carcinomas escamosos, ahora se prefiere utilizar el término carcinoma de endometrio con diferenciación escamosa, puesto que el grado de diferenciación del componente escamoso va en paralelo con el componente glandular y el comportamiento del tumor pende del componente glandular. Cerca de un 2% de los carcinomas endometrioides tienen un patrón villoglandular (papilar). Tienen células distribuidas a lo largo de unos tallos fibrovasculares, que dan una apariencia papilar, pero mantienen las características endometrioides de las células. Las variantes del villoglandular siempre son bien diferenciadas. El carcinoma secretor aparece en 1% de los casos, habitualmente se observa en los primeros años de menopausia. Posee glándulas bien diferenciadas con vacuolas intracitoplasmáticas similares al endometrio secretor precoz. Se comportan como bien diferenciados y tienen un pronóstico excelente. Tienen una estructura glandular uniforme, una citología uniforme y un grado nuclear bajo, por otro lado los de células claras tienen más de un patrón estructural y un grado nuclear alto, para que no sean confundidos. CARCINOMA MUCINOSO Cerca del 5% de los carcinomas de endometrio tienen un patrón mucinoso predominante en el cual la mitad del tumor está compuesto de células con mucina en su citoplasma. La mayoría de estos tumores tienen una estructura glandular bien diferenciada y su comportamiento es similar al de los carcinomas endometrioides, con un pronóstico bueno. CARCINOMA SEROSO Cerca del 3-4% de los carcinomas de endometrio se parecen al carcinoma seroso del ovario y de la trompa uterina. Están compuestos por tallos fibrovasculares recubiertas de células muy atípicas formando penachos y con frecuencia se observan cuerpos de psamoma. También se conoce como carcinoma papilar seroso y es una lesión de alto grado. Tiene una naturaleza agresiva y mal pronóstico. Con frecuencia están mezclados con otros patrones histológicos, pero son igual de agresivos. Suelen asociar una invasión del espacio linfovascular y miometrial profundo. Incluso cuando estos tumores parecen estar confinados al endometrio o a pólipos endometriales sin invasión miometrial o vascular, se comportan de forma más agresiva que los carcinomas endometrioides y tienen propensión a diseminarse de manera intraabdominal. Para estas pacientes se podría considerar la quimioterapia a base de platino y la braquiterapia vaginal. En la actualidad se están realizando estudios para evaluar el papel de la quimioterapia sola para estos tumores, en especial por el alto índice de diseminación peritoneal y la recurrencia. Aún no se sabe si la radioterapia mejora la supervivencia al añadirse a la quimioterapia. En pacientes con comorbilidades se recomienda la quimioterapia sola. CARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS Responsable de menos de 5% de todos los carcinomas de endometrio. Tiene un patrón histológico mixto, incluyendo tipos papilares, tubuloquísticos, gladulares y sólidos. Las células tienen núcleos muy atípicos y citoplasma abundante, claro o eosinófilo. A menudo tienen forma de tachuela, organizadas en papilas con tallos hialinizados. Aparece en mujeres mayores y es muy agresivo, siendo el pronóstico similar o peor que el carcinoma seroso. Índice de supervivencia 33-64%. La estadificación quirúrgica es importante debido a que el 52% de las pacientes en estadio I poseen metástasis. CARCINOMA ESCAMOSO Es muy raro. Algunos son puros, pero la mayoría tienen pocas glándulas. Para establecer el origen primario en el endometrio, no debe haber conexión ni diseminación desde el epitelio escamoso del cérvix. Se asocia a estenosis cervical, inflamación crónica y piometra. Tiene mal pronóstico con un índice de supervivencia estimada de 36%. TUMORES SIMULTÁNEOS DEL ENDOMETRIO Y OVARIO Los cánceres de endometrio y ovario sincrónicos son las enfermedades malignas simultáneas del aparato genitourinario más frecuentes, incidencia del 1,4-3,8%. Lo más habitual es que ambos sean adenocarcinomas endometrioides bien diferenciados de bajo estadío con un pronóstico excelente. Las pacientes con frecuencia son premenopáusicas y debutan con metrorragia anómala. Hasta el 29% de las pacientes con adenocarcinoma endometrioide de ovario tienen cáncer de endometrio asociado. Si son diferentes los patrones histológicos del ovario y el útero, si están peor diferenciados o si hay subtipos histológicos no endometrioides tienen peor pronóstico. ESTUDIOS PRETRATAMIENTO La exploración física debe buscar ganglios linfáticos aumentados de tamaño o sospechosos de estar afectados, tumoraciones abdominales y posibles zonas de diseminación dentro de la pelvis. Se realiza una radiografía de tórax (para excluir metástasis pulmonares), un hemograma, un electrocardiograma, pruebas de función hepática y renal, bioquímica en general, grupo sanguíneo y análisis de orina. Exámenes como TAC abdominopélvico, colonoscopia, enema de bario, pielografía intravenosa, cistoscopía, sólo se realizan si se encuentran ciertos hallazgos físicos, para observar invasión en estadíos avanzados o para decidir sobre ciertos tratamientos. El CA125 y el determinante antígeno sérico están elevados en el 80% de las pacientes con cáncer de ovario avanzado y en la mayoría con cáncer de endometrio en estadios avanzados o metastásico. Además, se puede utilizar como marcador tumoral para estudiar la respuesta al tratamiento. ESTADIFICACIÓN CLÍNICA Es la clasificación de FIGO de 1971, debe realizarse sólo en pacientes en las cuales no se les pueda realizar tratamiento quirúrgico, debido a su mala situación médica o su extensión de la enfermedad. ESTADIFICACIÓN QUIRÚRGICA El tratamiento más aceptado es la histerectomía, la resección de las estructuras anexas y una adecuada estadificación quirúrgica en pacientes consideradas en riesgo de diseminación extrauterina. Además, la linfoadenectomía pélvica y paraaórtica sistemática sigue siendo uno de los pasos más importantes durante la cirugía para determinar la presencia de una enfermedad extrauterina y dirigir el tratamiento postoperatorio. Sin embargo, en ciertas pacientes la linfoadenectomía puede aumentar el riesgo de complicaciones quirúrgicas sin producir beneficios en concreto, por lo que el diámetro de un tumor, la invasión miometrial, el grado histológico y el subtipo ayudan a decidir si realizar la linfoadenectomía o no. La estadificación quirúrgica debería identificar a las pacientes con enfermedad diseminada que tienen alto riesgo de recurrencia, orientar el tratamiento postoperatorio, reducir el número de pacientes que potencialmente podrían requerir un tratamiento postoperatorio cuando la información proporcionada se usa de forma apropiada y posiblemente erradicar la enfermedad linfática. Estadío I* IA IB Estadío II Carcinoma de endometrio (2008) Tumor confinado al cuerpo del útero Sin invasión o invasión a menos de la mitad del grosor del miometrio Invasión igual o mayor a la mitad del grosor del miometrio Tumor que invade el estroma del cuello uterino, pero no se extiende más allá del útero** Estadío III Extensión local y/o regional del tumor IIIA Tumor que invade la serosa del cuerpo del útero y/o los anexos# IIIB Afecta a la vagina y/o los parametrios IIIC Metástasis a la pelvis y/o ganglios paraaórticos IIIC1 Ganglios pélvicos positivos IIIC2 Ganglios paraaórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos Estadío IV Tumor que invade vejiga y/o mucosa intestinal, y/o metástasis a distancia IVA Invasión del tumor hacia la vejiga y/o mucosa intestinal IVB Metástasis a distancia, incluyendo metástasis intraabdominales y/o a ganglios inguinales. * Cualquier G1,G2, G3 ** La afección de glándulas endocervicales sólo se considera estadío I, ya no estadío II. # La citología positiva debe reportarse por aparte, sin cambiar la estadificación. VARIABLES PRONOSTICAS Edad: En general, las mujeres más jóvenes tienen un mejor pronóstico que las mayores. Índice de supervivencia a los 5 años de 60,9% en mujeres mayores de 70 años y 92,1% en mujeres menores de 50 años. Además, la edad se relaciona con la probabilidad de recurrencia, por cada año de edad, el índice de recurrencia estimado aumento en un 7%. Tipo histológico: Los subtipos histológicos no endometrioides (adenoescamoso, papilar seroso, células claras e indiferenciados) aparecen en cerca del 10% de los ca de endometrio, y tienen un incremento del riesgo de recurrencia y de diseminación a distancia, siendo más agresivos y con peor pronóstico. Grado histológico: Las pacientes con tumores de grado 3 tienen una probabilidad cinco veces mayor de recurrencia en comparación con las de grado 1 y 2. Los índices de supervivencia a los 5 años en las de grado 1 y 2 es de 92% y 86% respectivamente, en las de grado 3 de 64%. Tamaño del tumor: Hay metástasis a ganglios en el 4% de las pacientes con tumores menores a 2cm, en el 15% de las que eran mayores a 2 cm y 35% en los que afectaban toda la cavidad uterina. Los índices de supervivencia a 5 años fueron del 98% para pacientes con tumores de hasta 2 cm, del 84% en aquellos mayores a 2 cm, y del 64% en pacientes con tumores que afectaban toda la cavidad uterina. Estado de los receptores hormonales: Los pacientes con tumores positivos para uno o ambos receptores tienen una supervivencia más larga en comparación con los que no lo tienen. Incluso en pacientes con metástasis tienen mejor pronóstico si son positivos para esos receptores. La concentración de receptores de progesterona parece ser el pronóstico más fuerte de supervivencia y cuánto más alta la concentración absoluta de los receptores mejor el pronóstico. Ploidía del ADN e índice de proliferación: La proporción de tumores no diploides se incrementa con el estadío, la falta de diferenciación del tumor y la profundidad de la invasión tumoral. El contenido de ADN se relacionó con el curso clínico de la enfermedad, hay índices de muerte más altos en mujeres cuyos tumores tenían poblaciones aneuploides de células. El índice proliferativo se relaciona con el pronóstico. Invasión miometrial: la profundidad de la invasión se ha asociado a un aumento de la probabilidad de diseminación extrauterina y de recurrencia, además de a un índice de supervivencia menor. Invasión del espacio linfovascular: tiene una incidencia del 15% y parece ser un factor de riesgo de recurrencia y de mortalidad independiente en todos los tipos de cáncer de endometrio. Extensión ítsmica y cervical: se asocia a un incremento del riesgo de enfermedad extrauterina y metástasis en ganglios linfáticos, así como de recurrencia. Las pacientes con afectación cervical tienden a tener tumores más grandes, de mayor grado y más profundamente invasivos. Citología peritoneal: Parece tener un efecto adverso sobre la supervivencia sólo si el cáncer de endometrio se ha diseminado a los anexos, peritoneo o ganglios linfáticos, no si la enfermedad está confinada al útero. Por lo que no es un factor que impacte en la estadificación. Cuando está positiva y se asocia a otros factores de riesgo de mal pronóstico o a enfermedad extrauterina, aumenta la probabilidad de metástasis a distancia, así como de recurrencia intraabdominal de la enfermedad. Metástasis a ganglios linfáticos: Es el factor pronóstico más importante en estadio clínico precoz. En estadío clínico 1, cerca del 10% tendrán metástasis a ganglios pélvicos y 6% a paraaórticos. Las pacientes con metástasis a ganglios tienen 6 veces más de probabilidad de presentar recurrencia y un peor índice de supervivencia a 5 años (54%). Metástasis intraperitoneales: sucede entre el 4-6% de las pacientes en estadío clínico 1. La diseminación extrauterina se asocia a metástasis a ganglios, a mayor recurrencia y menor índice de supervivencia (50%). CARCINOMA DE ENDOMETRIO TIPO I Y II: ABERRACIONES MOLECULARES El tipo I (histología endometrioide) tiene cambios genéticos que incluyen mutaciones en PTEN, inestabilidad microsatélite, mutaciones en K-ras y metilación anómala de MLH1 o en los genes Bcatenina. Tiene mejor pronóstico. El tipo II (seroso, células claras), muestra alteraciones en los genes HER-2/neu, p53, p16, E-cadherina y una pérdida de heterocigosidad. Es más agresivo y con peor pronóstico. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO El protocolo más usado en la actualidad para el tratamiento de CA de endometrio incluye la citología peritoneal, la histerectomía, la ovariosalpingectomía bilateral (OSB) y la estadificación quirúrgica. En pacientes con cáncer no endometrioide incluye la omentectomía con apenditectomía y las biopsias peritoneales. Se realiza linfoadenectomía pélvica bilateral y paraaórtica si la paciente tiene: indicios de enfermedad extrauterina, tumor en estadio 3 de FIGO, tipo no endometrioide o pruebas de invasión tumoral mayor al 50% del grosor del miometrio. En ausencia de estos factores se realiza cuando el tumor es mayor de 2 cm y la paraaórtica sólo si los ganglios pélvicos fueron positivos. La histerectomía y la ovariosalpingectomía bilateral son las intervenciones quirúrgicas son las intervenciones quirúrgicas iniciales del tratamiento del CA de endometrio. Laparatomía exploratoria Biopsia de cualquier lesión sospechosa HAT-OSB Citología peritoneal Extirpar cualquier ganglio aumentado de tamaño Linfoadencectomía selectiva pélvica y paraaórtica Grado 1,2 Invasión miometrial ausente o mínima G2, invasión miometrial superficial G3, cualqueir invasión miometrial G3, no invasión miometrial Invasión miometrial profunda Extensión al cuello uterino Diseminación anexa Citología peritoneal positiva Enfermedad intraperitoneal completamente resecada Ganglios liinfáticos positivos Observar Radioterapia vaginal Radioterapia pélvica y potenciación vaginal (extender el campo si hay ganglios paraórticos positivos) Radioterapia abdominal total o quimioterapia Observar o progestágenos Histerectomía vaginal: en pacientes obesas en extremo, en situaciones médicas desfavorables, aquellas con una gran prolapso uterovaginal, con tumores de bajo riesgo (endometrioide, grados 1 y 2, menos del 50% de invasión miometrial y diámetro del tumor menor a 2 cm. Tratamiento laparoscópico: Se ha demostrado la factibilidad de la histerectomía vaginal asistida por laparoscopía con anexectomía bilateral y el muestreo de los ganglios linfáticos retroperitoneales para la clasificación y el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio. Histerectomía radical: con extirpación de parametrios y la porción superior de la vagina, así como con linfoadenectomía bilateral pélvica no debe realizarse en pacientes de estadío I, ya que incrementa la morbilidad intraquirpurgica y postquirúrgica. Radioterapia como tratamiento primario: Actualmente se recomienda cirugía inicial seguida de la radioterapia individualizada. Sin embargo, existen pacientes que por sus comorbilidades no se pueden operar, y se ha demostrado que la radioterapia es efectiva. Y sólo debe considerarse como tratamiento inicial si los riesgos quirúrgicos exceden al riesgo esperado de 10-15% de recurrencia uterina con radioterapia sola. PATRONES DE DISEMINACIÓN METASTÁSICA La historia natural del CA de endometrio incluye cuatro rutas potenciales de metástasis y se han indentificado factores de riesgo predictivos para cada ruta: 1) Extensión continua: un grado histológico 3 e invasión a espacio linfovascular son factores pronósticos comprobados para recaída a nivel vaginal en pacientes con CA de endometrio en estadío I. 2) Hematógena: la invasión miometrial profunda es el pronóstico más fuerte de recurrencia hematógena (> 50% para todos los estadios y ≥ 66% para el estadío I) 3) Linfática: la recurrencia a nivel linfático es más probable cuando existe invasión al estroma cervical o ganglios linfáticos positivos. 4) Peritoneal: los pronósticos para la recurrencia peritoneal son: estadío IV de la enfermedad o estadío II o III con dos o más de los siguientes factores de riesgo: invasión miometrial cervical, citología peritoneal positiva, ganglios linfáticos positivos y hallazgos histológicos no endometrioides. Las pacientes con riesgo de recurrencia hematógeno o peritoneal podrían verse beneficiadas de tratamiento sistémico citotóxico, mientras las que tengan recurrencia vaginal o linfática podrían beneficiarse de radioterapia dirigida. MODALIDADES DE TRATAMIENTO POSTOPERATORIO Observación: Las pacientes con tumores de grado 1 y 2, sin invasión miometrial o sin cualquiera de los factores de riesgo mencionados antes tienen un pronóstico excelente y no requieren tratamiento tras la cirugía. Radiación de la cúpula vaginal: El grado histológico 3 y la invasión al espacio linfovascular son pronósticos comprobados para la recurrencia vaginal en el CA de endometrio en estadío I, estas pacientes son las que se benefician con mayor probabilidad de la braquiterapia en la cúpula vaginal, ya que puede reducir el riesgo de recurrencias y a altas dosis se tolera sin complicaciones graves. Radioterapia pélvica externa: no parece mejorar la supervivencia en pacientes con CA de endometrio estadío I de alto riesgo. Las pacientes con enfermedad pélvica extrauterina, incluyendo la diseminación anexa, a los parametrios y metástasis a ganglios linfáticos, en ausencia de enfermedad extrapélvica, se podrían beneficiar de la radioterapia. Radioterapia de campo ampliado: Parece mejor la supervivencia en pacientes con ganglios paraaórticos positivos. Radioterapia abdominal total: Suele reservarse para las pacientes con Ca de estadío III y IV. También puede considerarse en pacientes con tumores papilares serosos o de Muller mixtos que son propensos a la recurrencia en el abdomen superior, sin embargo ya no se utiliza ya que la quimioterapia presenta mejores resultados. Progestágenos: no se ha encontrado ningún beneficio en su uso. Quimioterapia: en casos de enfermedad avanzada, es el tratamiento estándar. Actualmente se está investigando la combinación de quimioterapia y radiación, que ha demostrado mejorías en la supervivencia. ESTADÍO CLÍNICO II Tiene peor pronóstico que el estadío I. Se ha utilizado dos abordajes terapéuticos: 1) histerectomía radical, doble anexectomía y linfoadenectomía pélvica y paraaórtica. 2) Radioterapia y cirugía combinadas (radiación pélvica externa y radio o cesio intracavitarios seguidos de histerectomía abdominal total con doble anexectomía). El abordaje quirúrgico inicial tiene la ventaja de que aporta información quirúrgica-patológica. Con el segundo esquema de tratamiento (radioterapia y luego cirugía) se tienen índices de supervivencia a 5 años del 60-80% y complicaciones gastrointestinales y urinarias en el 10%. Otra forma de tratamiento que está siendo probada es cirugía inicial y luego radioterapia, con resultados excelentes. ESTADÍOS CLÍNICOS III Y IV El tratamiento del carcinoma de endometrio de estadio III, debe individualizarse, pero ha de considerarse la evaluación y el tratamiento quirúrgico inicial por el alto riesgo de metástasis ocultas en los ganglios linfáticos y de diseminación intraperitoneal de la enfermedad, cuando se sabe que la enfermedad se ha extendido fuera del útero a la pelvis. El objetivo de la misma es extirpar la mayor cantidad de tumor visible y determinar la extensión de la enfermedad. En el estadío IV, el tratamiento es individualizado pero de manera habitual implica una combinación de cirugía, radioterapia y tratamiento hormonal sistémico o quimioterapia. ENFERMEDAD RECURRENTE Cerca de una cuarta parte de las pacientes tratadas con CA de endometrio precoz desarrollan enfermedad recurrente y más de la mitad de las recurrencias aparecen en los primero dos años (y ¾ en los primeros 3 años) del tratamiento inicial. Las localizaciones más habituales de metástasis a distancia son: pulmones, abdomen, ganglios (aórticos, supraclaviculares, inguinales), hígado, cerebro y huesos. La hemorragia vaginal es el síntoma más asociado a recurrencia vaginal y el dolor pélvico a recurrencia pélvica. Hemoptisis, fue el síntoma principal para metástasis en pulmones, pero casi la mitad son asintomáticas. El mejor índice de supervivencia lo obtienen las que presentan recurrencia a nivel vaginal. El tratamiento de la enfermedad recurrente puede realizarse con cirugía, radioterapia, tratamiento hormonal y/o quimioterapia. En la actualidad se recomienda los progestágenos como tratamiento inicial en todas las pacientes con tumores endometrioides recurrentes con receptores hormonales positivos. La radioterapia, la cirugía, o ambas, deben utilizarse siempre sea posible para tratar cánceres recurrentes localizados (vaginal, pélvico, óseo y de los ganglios linfáticos periféricos), pero estas pacientes también deben recibir tratamiento con progestágenos a largo plazo a no ser que se sepa que tienen tumores con receptores de progesterona negativos. Aquellas con tumores recurrentes no localizados, sobre todo si tienen receptores positivos, son candidatas al tratamiento con progestágenos, en dosis de 80 mg dos veces al día de acetato de megestrol, o de 50 mg a 100 mg de acetato de medroxiprogesterona tres veces al día. El tratamiento con progestágenos debe continuar al menos durante 2 a 3 meses antes de valorar respuesta. Si se obtiene alguna debe continuarse administrando mientas la enfermedad permanezca estática o en remisión. Si hay alguna contraindicación relativa al tratamiento con progestágenos en altas dosis, como trombosis previa o actual, enfermedad cardíaca grave o intolerancia al tratamiento, se recomienda administrar 20 mg de tamoxifeno dos veces al día. El fracaso en la respuesta hormonal es una indicación para iniciar la quimioterapia. SEGUIMIENTO TRAS EL TRATAMIENTO Debe revisarse a la paciente cada 3-4 meses durante los primeros dos años y después cada 6 meses. Importante realizar radiografía de tórax ya que casi la mitad de las recurrencias asintomáticas se detectan en la radiografía de tórax. Debe valorarse en pacientes a las que se le preservaron los ovarios la adición de estrógenos exógenos, pero como el CA en un inicio se pudo deber a un exceso de estrógenos, es recomendable para tratar la resequedad vaginal y la dispareunia aplicar estrógenos tópicos y para el alivio de los sofocos acetato de medroxiprogesterona. Sarcoma uterino Son tumores relativamente raros, de origen mesodérmico, que constituyen del 2-6% de las afecciones malignas del útero. Hay un incremento de la incidencia de sarcoma uterino tras la radioterapia pélvica. Son en general el grupo de tumores uterinos más malignos. CLASIFICACIÓN Y ESTADÍOS Variantes más habituales: sarcoma estromal endometrial (SEE), leiomiosarcoma y el carcinosarcoma (tumor de Muller mixto maligno o TMMM) de tipo homólogo o heterólogo. Leiomiosarcoma y el TMMM son los responsables del 40% de los tumores, luego el SEE (15%) y los otros 5%. Clasificación de sarcomas uterinos I. Tumores no epiteliales puros A. Homólogos 1. Tumores estromales endometriales a. Sarcoma estromal de bajo grado b. Sarcoma estromal indiferenciado o de alto grado. 2. Tumores de músculo liso a. Leiomiosarcoma b. Variantes del leiomioma 1. Leiomioma celular 2. Leiomioblastoma (leiomioma epitelioide) c. Tumores benignos metastizantes 1. Leiomiomatosis intravenosa 2. Leiomioma benigno metastizante 3. Leiomiomatosis peritoneal diseminada B. Heterólogos 1. Rabdomiosarcoma 2. Condrosarcoma 3. Osteosarcoma 4. Liposarcoma II. Tumores mixtos epiteliales-no epiteliales A. Tumor de Müller mixto maligno 1. Homólogo (carcinosarcoma) 2. Heterólogo B. Adenosarcoma Tumor estromal: aparecen sobretodo en mujeres perimenopáusicas cerca de los 45-50 años y un tercio en posmenopáusicas. Se divide según su actividad mitótica: o nódulo estromal, no invade no asocia recurrencia ni muerte o sarcoma estromal, poca metástasis, recurrencia tardía o sarcoma indiferenciado, lesión muy maligna Leiomiosarcoma: pronóstico depende de actividad mitótica. Leiomiosarcoma mixoide, leiomioblastoma, leiomiomatosis intravenoso, leiomioma uterino metastasico benigno, leiomioma peritoneal diseminado, en general buen pronostico. Tumores mullerianos maligno mixto: mezcla de carcinoma y sarcoma. En post menopáusicas. Pronostico depende de extensión del tumor, fuera de útero mal pronóstico. Recurrencia en casi la mitad de casos, entonces se recomienda histerectomía, salpingoooforectomia, irradiación o cirugía linfática pélvica. Resumen La mayoría de los factores de riesgo del cáncer de endometrio se relaciona con una estimulación prolongada por estrógenos sin contrarrestar. El primer paso aceptado para el diagnóstico de una mujer con metrorragia anómala o sospecha de alteración endometrial es la biopsia por aspiración en consulta Los carcinomas endometriales papilares serosos y los de células claras representan en total, menos del 10% de todos los cánceres de endometrio, pero aun así son los responsables de más de la mitad de todas las muertes por este tipo de cáncer. Debe realizarse una estadificación quirúrgica en la mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio, que incluya una exploración abdominal, citología peritoneal, una histerectomía con doble anexectomía, y una linfoadenectomía pélvica y paraaórtica. Puede omitirse la linfoadenectomía en pacientes con un riesgo mínimo de diseminación linfática. Las variables de mal pronóstico más importantes en el cáncer de endometrio son: la edad avanzada, la histología no endometrioide o de grado 3, la invasión miometrial profunda, la invasión del espacio linfovascular, el gran tamaño tumoral, la extensión cervical, las metástasis en los ganglios linfáticos y la diseminación intraperitoneal. La radioterapia adyuvante postoperatoria en determinadas pacientes con cáncer de endometrio disminuye los riesgos de recurrencia local vaginal/pélvica y mejora la supervivencia libre de enfermedad. El índice de supervivencia general a los 5 años tras un cáncer de endometrio es de aproximadamente el 75%. Los sarcomas uterinos son, en general, el grupo de tumores uterinos más malignos y se diferencian de los cánceres de endometrio en su diagnóstico, comportamiento clínico, patrón de diseminación y tratamiento.