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Insomnio
Objetivos
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Fisiología del sueño
Insomnio
Farmacoterapia
Fisiología del sueño
Uno inicialmente se encuentra despierto y empieza a dar vueltas hasta encontrar la posición ideal. Una
vez que uno encuentra la posición ideal, la primera fase del sueño es la no REM. En un ciclo ideal, el sueño
no REM involucra cuatro etapas, en cada etapa varía el trazado en el electroencefalograma, la
profundidad del sueño, pero para efectos prácticos se cae en un estado de inconciencia. En el sueño no
REM no ocurre un fenómeno muy interesante que ocurre a nivel de tallo, pero que algunos autores
denominan “bloqueo mesencefálico”, en el que este se bloquea. Pero para mayor simplicidad, la
diferencia entre el sueño no REM y REM, es que en el REM nos encontramos bloqueados, por ejemplo si
uno agarra a un paciente en sueño REM y lo tira a una piscina se muere, porque del tallo para abajo no
presenta ninguna función motora, se sigue respirando por pura función autonómica y del centro
cardiorespiratorio, es decir “como estar muerto, sin estarlo”. Por ejemplo, el paciente que se encuentra en
sueño REM es aquel que llega la mamá a despertarlo y no se despierta.
Como en el sueño no REM, no hay bloqueo del tallo es en esta fase en la que nos movemos. Los cambios
de posición que experimentamos al dormir ocurren en esta fase. Hay otras formas de saber si el paciente
se encuentra en sueño REM, por ejemplo desciende la frecuencia respiratoria y cardíaca por el bloqueo a
nivel del tallo alto, ya que se maneja la frecuencia basal del centro cardiorespiratorio. Otra forma práctica,
pero un tanto morbosa, es que en el sueño REM tiende a haber estímulo parasimpático por lo que se
presentan erecciones, de hecho este el parámetro que emplean los estudios clínicos para saber si un
paciente está en REM.
Normalmente, uno no pasa por las etapas I, II, III, IV y cae en REM, sino que un ciclo normal del sueño
implica estar en el “awake” y caer al III-IV, y se brinca del II-III al REM y se sigue en esa “jugadera”. Luego
si por alguna razón se despiertan vuelven a caer al III-IV y de ahí al REM. Es interesante, que conforme va
pasando el periodo de sueño son cada vez más cortos los periodos en los que pasan en no REM. Luego van
alternando periodos IV, III y II con REM, y cuando llegan al II se despiertan.
De los bebés, podemos recordar que comen y se duermen, repitiendo este ciclo todo el día. Lo que es
hacen es brincar de “awake” a IV, REM, II y se despiertan. Generalmente lo que hacen es pasar de “awake”
a no REM profundo y de nuevo a “awake”, y alternan muy pocas veces con sueño REM.
Los adultos mayores no alcanzan fases profundas, es decir nunca descansan, lo que hacen es dormir más.
No descansan debido a que la reparación muscular ocurre en las fases profundas del sueño. El paciente
adulto mayor tiende a tener muchos despertares. Pasa de “awake” a fase II y casi no hace REM.
La fisiología del sueño es importante porque hay pacientes que tienen muchos problemas para bajar, les
cuesta mucho pasar de la I a la IV, y pasan siempre entre I y II. Por ejemplo, cuando están muy nerviosos
por algún examen y no se logran dormir, lo que hacen es pasar a fase I, luego II y se despiertan. Hay otros
que por el contrario no tienen ese tipo de problemas, por ejemplo cuando uno se duerme en clase cae a
una fase profunda (III-IV), es decir que en un
ciclo de sueño si uno se encuentra cansado va a
descansar.
Todo lo anterior, realmente es una balanza de
neurotransmisores, sitio específicos, que es
importante que conozcan. El locus coeruleus
(LC) cuyo neurotransmisor es la norepinefrina, a
nivel de los pedúnculos tenemos núcleos cuyo
principal neurotransmisor es la acetilcolina
(LDT, PPT), en el área ventral periacueductal
(vPAG) tenemos dopamina, en los núcleos del
rafé serotonina, en el núcleo tuberomamilar
(TMN) que es de los más importantes en el sueño
tenemos histamina. El núcleo preóptico
ventrolateral (VLPO) tiene neurotransmisores
que son inhibidores como GABA, y que además
está ubicado cerca del sistema orexígeno.
Las neuronas de Von Economo se encuentran a nivel talámico, reciben este nombre por el científico que
a inicios del siglo XX describió la encefalitis letárgica. Sus hallazgos fueron los primeros en proponer que
los trastornos del sueño se encontraban relacionados con estas zonas. Lo más interesante que descubrió
von Economo es que mientras más anterior (VLPO) la lesión los pacientes no dormían, y si era posterior
pasaban dormidos.
GABA es el neurotransmisor principal en no REM. Vean que la adenosina también participa en el no REM,
pero está más implicado con el despertar. La histamina se entra muy relacionado con el REM y el
despertar, por lo que si uno usa un antihistamínico podría tener como efecto secundario la somnolencia.
La acetilcolina también está muy implicada con el despertar por lo que anticolinérgicos también pueden
dar somnolencia. La norepinefrina también esta muy relacionada con el “awake”, por lo que por ejemplo
la clonidina que es alfa-2, pero que posee un efecto inhibitorio Gi, puede inhibir el locus coeruleus y
causar somnolencia. Cuando se utilizan inhibidores de la recaptura de serotonina aumenta la
disponibilidad del neurotransmisor para su receptor, por lo que ocasionan despertar lo que es favorables
en depresión porque la somnolencia es de sus síntomas principales. Las orexinas tienen que ver mucho
con la alimentación y para poder comer hay que estar despiertos.
Mecanismo de Flip-Flop
En el mecanismo de Flip Flop si se inhibe el VLPO, los pacientes
tienden a estar despiertos, es decir que cuando predominen el LC, el
TNM y los núcleos del rafe el paciente va a estar despierto. Mientras
que si el VLPO inhibe a estas otras zonas y además inhibe al centro
orexígeno, el paciente va estar dormido.
Vean que la fisiología del sueño se tiene bastante clara, y se pueden
modular
farmacológicamente
prácticamente
todos
los
neurotransmisores involucrados.
Además existe un control fisiológico del ciclo del sueño que depende
de la glándula pineal, que depende de la melatonina, que es un
derivado del ciclo de la tirosina y posee tres tipos de receptores:
MT1, MT2, MT3, de cuales el único que esta involucrado en el ciclo del sueño, y para efectos prácticos en
la inducción del sueño es el MT1 y que además es el objetivo farmacéutico que vamos a ver más adelante.
Recuerden que cuando no hay luz, hay melatonina. Si uno se acostara a las 8 de la noche, la melatonina
iría haciendo un pico alrededor de las 3-4 de la mañana, que además es importante para el fenómeno de
recuperación.
A partir de todo lo anterior, se puede deducir que para modular el
sueño en pacientes con insomnio se pueden dar benzodiacepinas,
anticolinérgicos, antihistamínicos, etc. Si le doy al paciente un agonista
de GABA voy a inhibir el flip-flop, si le doy un antihistamínico voy a
bloquear al tuberomamilar y su efecto inhibidor del sueño, si le doy
melatonina más bien lo despierto.
Hay algunas condiciones que pueden alterar la producción de
melatonina, dentro de los fármacos que disminuyen su producción se
encuentran los ß1-bloqueadores, α2-agonistas y las benzodiacepinas
que favorecen el sueño.
Insomnio
El insomnio es todo un tema y existe un consenso americano de manejo
de insomnio que define sus criterios diagnósticos. Lo importante del
insomnio es que uno lo puede clasificar como un problema de inicio del
sueño, es decir la gente que no logra quedarse dormida, pero que si
eventualmente se durmió se queda dormida (sleep onset). Otro tipo de
insomnio sería el paciente que se logra dormir, pero no logra mantener
el sueño, que cae como a I-II y vuelve a regresar (sleep maintenance). El
otro tipo de paciente que no logra ni siquiera llegar a I-II y nunca se va a dormir.
Farmacoterapia
Dependiendo del tipo de paciente puede manejarse
diferente. Por ejemplo, si yo tengo un paciente que le
cuesta dormirse puedo usar un medicamento de vida media corta, nada más para que se duerma y ya. Si
tengo un paciente que no puede quedarse dormido tengo que utilizar medicamentos de vida media más
larga.
Dentro de los fármacos tenemos al ramelteon, que es un modulador de la melatonina, agonista del MT1.
Se utiliza nada más para el onset, ya que la melatonina no mantiene el sueño. Los derivados purificados
de melatonina no sirven para nada.
Luego tenemos algunas benzodiacepinas, que modulan la interacción del flip flop con el VLPO. Con las
benzodiacepinas pueden variar la vida media. Por ejemplo pueden dar lorazepam, que tiene una vida
media muy prolongada, por lo que el paciente duerme, con un mantenimiento adecuado, pero se levanta
muy somnoliento.
Los agonistas del receptor de benzodiacepinas, básicamente son benzodiacepinas de acción corta, que se
han encasillado en otro grupo por razones comerciales. El Zolpidem y el Zaleplon son de vida media muy
corta (1-3 h) por lo que sirven para el sleep onset. La Eszopiclona que tiene una vida media un poco más
larga de 5 a 7 horas, se ha propuesto que sirve para mantenimiento.
Los antidepresivos tricíclicos, que tienen efecto anticolinérgico, pueden utilizarse, por ejemplo los
pacientes que usan amitriptilina para dormirse.
También los antihistamínicos como la difenhidramina y hidroxizina pueden utilizarse en insomnio.
Los antipsicóticos no tienen ninguna indicación en insomnio, no están aprobados para insomnio y no
tienen ninguna validez en estos pacientes. Tampoco la gabapentina, ni la tiagabina deben utilizarse en
pacientes con insomnio. Por lo que en síntesis para insomnio sólo se utilizan benzodiacepinas de acción
corta, ramelteon y eventualmente benzodiacepinas de acción más larga con el inconveniente de la
somnolencia.
El alcohol no se recomienda para manejo de insomnio, sin embargo se usa mucho en bebés. Tampoco se
recomienda el hidrato de cloral, ni los barbitúricos. La quetiapina y la olanzapina no tienen evidencia
suficiente para recomendarlas.
La valeriana si tiene un efecto en el sueño, pero para efectos prácticos no se compara con los fármacos
citados anteriormente y no se debe recomendar. El problema más que todo es la dosis, porque no se
puede controlar.