Download Antibióticos I Dr. Villalobos A nivel de la ONU y de la OMS, se habla

Antibióticos I
Dr. Villalobos
A nivel de la ONU y de la OMS, se habla de que el mayor problema médico en unos
años va a ser la resistencia a antibióticos, que se ha ido originando por el uso
indiscriminado de los mismos. Un ejemplo clásico se da en pacientes con sonda
Foley, los cuales conforme pasan los días, van a tener bacterias en la orina, y para el
7° día, prácticamente el 100% van a presentarlas, y aunque no hay que tratarlo sin
que el paciente esté sintomático, en muchos casos se hace “por si acaso”. Incluso a
nivel veterinario, se les da antibióticos a los animales, los cuales después hacen sus
necesidades, esto eventualmente llega a un desague y luego hay concentraciones
detectables de antibióticos en fuentes de agua en lugares cercanos adonde están
estos animales y se expone innecesariamente a la población a estas sustancias. Se
cree que de esta forma los enterococos comenzaron a tener resistencia a la
Vancomicina.
Otro factor de resistencia se puede originar en personas que viajan a otros países y viene con microorganismos con mayor
capacidad de resistencia que los que encontramos acá. Por último, está el factor industrial. Incluso personas que botan a la
basura medicamentos que le sobran contribuyen en este proceso de facilitar el acceso innecesario a los antibióticos y que se
genere resistencia.
Frente a esto se da la paradoja de que aunque aumenta la resistencia a los ATB convencionales, cada vez hay menos nuevos.
Esto porque es muy caro desarrollar moléculas nuevas y las ganancias son bajas porque los ATB, a diferencia de las estatinas o
los anti HIV por ejemplo, no son de uso diario, sino por períodos cortos.
La OMS estableció estas 4 estrategias para evitar el desarrollo de la resistencia:
 Uso racional: hay que evaluar bien cada caso y si en realidad necesita el ATB.
 Prevención y Control de Infecciones:
 Innovación: en muchos casos se les dice a los pacientes que se tomen el antibiótico aunque ya se sientan mejor, pero
por ejemplo en el caso de un paciente que lo tomó y ya al día siguiente está bien, ¿qué significa eso? Que
probablemente no lo ocupaba. Entonces en estos casos, en países de Europa si se le ha dado al paciente poder en las
decisiones. O bien lo el médico si sospecha que se trate de una infección viral le puede decir al paciente que si en 3
días no se siente mejor, ahí sí que reconsulte y se le da ATB.
 Vigilancia: “no se puede controlar algo que no se sabe que existe”.
Clínicamente esto es importante porque puede abarcar MO comunes que
causan infecciones severas, TB, HIV, HBV, TB y CMV y con esto puede
significar retardo al iniciar tx, falla tx, mayor mortalidad, morbilidad y
costo social. Ejemplo: si llega un paciente a Emergencias con un ITU por S.
Aureus y se le da Gentamicina, es muy probable que este tratamiento
falle, se van a gastar más recursos y esta persona va a durar más tiempo
en reincorporarse a su trabajo.
En el gráfico de la derecha, se observa un gráfico acerca del desarrollo de
resistencia en diferentes países. La dosis diaria definida (DDD) es una
mediada estándar internacional para reflejar el consumo de ATB en 1000
por día para cada medicamento, y así poder comparar la cantidad que se
utiliza en cada país. En este gráfico se refleja cómo a mayor DDD, mayor
resistencia, es una relación prácticamente lineal. Se puede observar cómo países como España, Francia, USA, Portugal y Grecia
tienen un gran consumo y una gran resistencia. Según el Dr., CR se encuentra parecido a Reino Unido en el gráfico.
Pregunta: ¿Por qué si el uso en Bélgica es mayor que en Grecia por ejemplo, éste país tiene menor resistencia? R/
Probablemente es por el ATB que utilizan, si hay ciertas excepciones donde la relación no es tan lineal ya que intervienen otros
factores, pero por lo general si se cumple.
Para evitar la presión selectiva, se debe elegir bien el antibiótico a utilizar. Las bacterias pueden adquirir resistencia por dos
formas: por mutaciones al azar o porque adquiere material genético de otra bacteria. En una población siempre va a haber
individuos con una mayor resistencia y si se utiliza mal un antibiótico, con un espectro innecesario, se van a eliminar todas las
bacterias que no necesariamente estaban causando enfermedad y dejan las bacterias que no son sensibles al antibiótico, las
cuales luego se reproducen y pueden llegar a enfermar al paciente. Esto sucede mucho a nivel nosocomial, en que se dan
incluso varios ciclos de antibióticos, se crea resistencia y luego casi que no hay opciones terapéuticas que ofrecerle al
paciente. Por eso lo mejor siempre es utilizar el espectro más reducido según la sensibilidad del microorganismo.
Dos ejemplos en los cuales se utilizan mal los antibióticos muy frecuentemente son en los casos de diarreas agudas e
infecciones respiratorias (faringitis, bronquitis), donde se sabe que la mayoría de los casos se deben a virus, y aun así se
prescriben ATB porque “hay que hacer algo”. El Dr muestra 2 gráficos en los cuales se ve cómo en uno inclusive en algunas
ocasiones es mayor el uso de ATB en diarreas que el uso de suero, lo cual es innecesario; y en otro, como durante el brote de
Clostridium difficile del 2009, hubo pacientes que utilizaron ATB por más de 3 semanas e incluso algunos hasta 80 días, lo cual
habla posiblemente de un mal uso de los recursos ya que son muy pocas las patologías que ameritan un período de
tratamiento tan largo (osteomielitis, endocarditis).
Entonces a la hora de abordar un caso, nos debemos preguntar:




¿Este proceso febril es infeccioso?
¿Dónde se ubica?
¿Cuál es el germen más probable? Siempre tratar de cultivar.
¿Por qué le ocurrió esta infección a éste paciente? En algunas veces es obvio, pero siempre debemos descartar que
tenga algo de fondo: inmunosupresión, cuerpo extraño, etc.
Y si ya tenemos respuestas a estas preguntas, se inicia el tratamiento.
TIPOS DE PRESCRIPCIÓN




Empírica: toman cultivos y se inicia tratamiento guiado por sospecha clínica, y una vez que se tienen los resultados se
puede desescalar u orientar mejor el espectro del tx dependiendo del agente.
Profilaxis: principalmente a nivel de cirugía o procesos odontológicos
Documentada: una vez que se hizo el trabajo diagnóstico y se tiene definido cuál es el patógeno, se ajusta el
esquema.
Errónea
En muchas ocasiones una prescripción inadecuada genera el concepto erróneo en los pacientes de que los ATB siempre son
necesarios o genera la idea de un falso poder curativo de los mismos (un caso viral que al día siguiente está mejor y que se le
atribuya a los ATB). En muchos casos es más fácil recetar un ATB que dedicar tiempo a explicarle al paciente porque no es
necesario, pero eso sería lo ideal para evitar reconsultas futuras por cuadros similares.
PRINCIPIOS DE LA PRESCRIPCIÓN



En general escoger el ATB de menor espectro (excepción paciente crítico) y el menor tiempo posible, pero que sea
adecuado
Cultivar si es necesario, y si tiene ampollas o pus la lesión lo ideal es el cultivo.
Escoger la vía de administración, dosis, duración propuesta



Tomar en cuenta características del paciente, del fármaco, de la infección y la PK/PD
Desescalar
Marcar la infección para Dx y seguimiento (PCR, PCT, IL-6, endotoxina, etc.)
FALLA TERAPÉUTICA
En muchos casos, la falla se debe a que la enfermedad no era de carácter infeccioso sino de otra etiología. También puede
suceder que la infección no bacteriana o más bien era polimicrobiana. Otros casos en que se puede dar falla terapéutica son:
-
Resistencia bacteriana: usualmente sucede con BGN.
Mala penetración al sitio de infección o subdosificación
Tejido necrótico (mala penetrancia), colecciones (hay que drenarlas primero), cuerpos extraños, reservorios no
controlados (catéteres).
Sobreinfección
Tener en cuenta que la fiebre por medicamentos es rara, siempre hay que buscar que no tenga otro posible foco
infeccioso de fondo si ésta persiste.
Siempre vigilar la respuesta principalmente con la clínica, y apoyándonos en marcadores o estudios complementarios (TAC,
US) si es necesario.
¿CÓMO PREVENIR LA RESISTENCIA?
La OMS propuso varios “mandamientos” para prevenir la resistencia:
-
-
-
Vacunar: así si se previene la infección, no hay uso de ATB.
Desescalar si ya se identificó el agente
Consultar a expertos
Usar datos locales: ejemplo, en CR el 90% de los casos de ITU van a ser resistentes a TMP/SMX, por lo que acá no se
utiliza aunque en otros lugares sí.
Administrar ATB: no empezar con ATB de amplio espectro o que son de última línea si no se necesita.
No tratar contaminación ni la colonización: por ejemplo si una prueba de orina se deja mucho rato antes de ser
llevada al laboratorio, va a haber un crecimiento bacteriano que se va a reportar con valores mayores a los que
hubiera tenido.
s/s Catéteres: todos los días revisar si realmente el paciente lo ocupa o no, y si se puede, retirarlo. Aplica con sonda
Foley también.
Lavado de manos
s/s ATB si hay curación: para esto hay que informarse bien y seguir protocolos, pero si se ve que ya tuvo respuesta
clínica y está bien se puede suspender. Por ejemplo una meningitis por meningococo en África se puede tratar con
Penicilina por 2 días y es suficiente porque son muy sensibles los MO, mientras que acá se trata por 5-7 días; depende
entonces del contexto y la respuesta que presente el paciente.
Aislar patógeno
Romper cadena de transmisión
Cuidar la Vancomicina: gran parte de los S. Aureus ya son meticilino-resistente y hay pocas opciones de tratamiento;
en una infección grave posiblemente nada se le va a comparar a la Vancomicina. Existen otras opciones como
Daptomicina y Linezolid, pero la Vancomicina sigue siendo el pilar del tratamiento, ya que el 100% de los S. Aureus
siguen siendo sensibles. Si se desarrollara resistencia sería un gran problema puesto que el S. Aureus es una bacteria
muy peligrosa y que puede generar muchas complicaciones a nivel nosocomial.
En este gráfico de derecha se observa una curva PK/PD, en la
cual se mide concentración por tiempo y se añade otra línea
horizontal que es la MIC para ese antibiótico de la bacteria que
se está atacando. Entonces dependiendo de cómo se comporta
la concentración con respecto a la MIC va a ser un agente
bacteriostático o bactericida.
Hay tres modelos clásicos:
Concentración dependiente: dependen de la concentración del
fármaco que se alcance sobre la MIC, o que tanto se eleva la
curva. Matan bacterias cuando se alcanza la concentración
máxima, pero tienen también un efecto post antibiótico, que es
la capacidad de suprimir el nuevo crecimiento bacteriano pese a
que su concentración sérica cae por debajo de la MIC. Su acción es concentración--‐dependiente pero su toxicidad es tiempodependiente entonces si se da más veces al día se afecta más al riñón. Ej.: Aminoglucósidos, Macrólidos, Quinolonas (algunas),
Metronidazol. Esto explica que una sola dosis de Aminoglucósido al día sea capaz de mantener el efecto bactericida.
Tiempo- dependiente: en este tipo de ATB lo que importa es el área bajo la curva, una mayor cantidad de tiempo sobre la
MIC, y no cuál es la concentración máxima que alcanzan. Lo ideal para que tengan efecto es que estén 4x por arriba de la MIC
y en esa cantidad en un 50% del tiempo entre dosis y dosis. Ej.: beta- lactámicos, carbapenémicos, Linezolid. Lo ideal también
sería pasarlos en infusión continua, de forma que la concentración no caería con el tiempo, sin embargo son preparados que
se pueden inestabilizar cada cierto tiempo, según el fármaco. Algunos ejemplos son las cefalosporinas, que en 2h en la bolsa,
ya no sirven, Meropenem en 3-4h y por el contrario, tenemos la Piperacilina, que sí se puede pasar en infusión continua.
AUC/ MIC: Dependen del área bajo la curva, el ejemplo clásico es la Vancomicina. Esta también sirve mantenerla en infusión
continua.
Los cambios en dosis y tiempo entre dosis van a depender del paciente; así por ejemplo, un paciente neutropénico sería ideal
que pasara el 100% del tiempo cubierto con concentraciones superiores a la MIC entre dosis.
Por otro lado está la farmacodinamia (qué es lo que hace el AB en el cuerpo), si es bacteriostático (inhibe crecimiento) o
bactericida (produce la muerte del MO en 24h en una placa). Tener en cuenta que hay algunas excepciones en las que un ATB
puede ser bacteriostático para unas bacterias y para otras bactericida. Ej: macrólidos son bacteriostáticos para la gran mayoría
de gérmenes, pero para el neumococo multisensible es bactericida.
Bactericidas
β-lactámicos
Glucopéptidos
Aminoglucósidos
Quinolonas
Metronidazol
Rifampicina
Bacteriostáticos
Macrólidos
Sulfas
Tetraciclinas
Glicilciclinas
Clindamicina
Oxazolidinonas
En una infección grave (endocarditis, meningitis, neumonía), en pacientes neutropénicos o en sepsis por lo general se van a
preferir bactericidas. En cuanto a pacientes críticos, hay que tener en cuenta algunos factores:
-
-
Son pacientes que por lo general van a tener un volumen de distribución amplio (por suero administrado, la existencia
de un tercer espacio o por aumento de la permeabilidad capilar), lo que aumenta el VD de ATB hidrofílicos, como por
ejemplo Aminoglucósidos, por lo que se van a requerir dosis más altas.
Siempre usar ATB de forma IV
Usar dosis de carga: en cuanto a esto es importantes que no se le da una dosis más alta, sino que cuando se ve al
pacientes, se le da esa primera dosis ya en ese momento, para disminuir el tiempo en el que el px pasa sin ATB.
El Dr. recomienda que en las primeras 48h se usen dosis completas, independientemente del aclaramiento renal (en
estos pacientes críticos). Quizá la excepción serían los aminoglucósidos si el paciente ya tiene creatininas elevadas
porque aumentaría más la nefrotoxicidad. Con el resto, si es mejor aplicar las dosis completas.
TIPOS DE ATB
AMINOGLUCÓSIDOS
Inhiben la síntesis de proteínas al unirse al fragmento
16S de la subunidad 30S, pero al ser un catión
hidrosoluble, también desplaza a otros cationes (Mg++
y Ca++) que están adyacentes al lipopolisacárido,
provoca cierta lesión en la membrana y de esta manera
crea un trastorno osmótico en la célula. Este paso a
través de la pared va a depender del transporte de
electrones. En conjunto estas acciones hacen que sea
un antibiótico bactericida, aunque lo que hace
fundamentalmente es la inhibición de la síntesis de
proteínas.
Tiene un efecto post ATB prolongado, esto en parte
porque tiene un metabolismo más lento que la
población bacteriana. Entonces aunque baje por debajo
de la MIC, conserva su acción bactericida. Por esto se
utilizan 1 vez al día aunque la vida media sea de 6h.
RESISTENCIA:
Intrínseca
-
Anaerobios: si no hay cadena de electrones en la membrana, no va a penetrar.
M. tuberculosis y estreptomicina: en CR, hasta un 20% de estas bacterias tiene genes de resistencia contra la
estreptomicina. (la estreptomicina es de 5ta línea en el tratamiento de M. tuberculosis)
Adquirida
-
Bombas de eflujo: se encuentran en la pared y sacan ATB.
Modificación enzimática: lo fosforilan o acetilan, y el aminoglucósido no funciona.
Disminución de la captación
Cambios en la estructura ribosomal
Por último un factor importante a tener en cuenta es que al ser un catión hidrosoluble, se incorpora mucho menos a la
membrana de la bacteria cuando el pH es bajo; es por esta razón que no tienen buen efecto con abscesos (donde también hay
metabolismo anaerobio). Otro lugar con pH bajo es pulmón, y aunque teóricamente si pueden penetrar (hasta un 50%
dependiendo de la literatura), esta es la razón por la cual una neumonía no se trata con aminoglucósidos.
ESPECTRO




Bacilos Gram – principalmente: Enterobacterias, Pseudomonas son muy sensibles y también funciona con otros no
fermentadores, Brucella spp. El dr mencionó dos excepciones, pero no se escucha bien en el audio y no las encontré
:/. Casi siempre se utiliza de forma combinada, muy pocas indicaciones como monoterapia.
CG + SAMR y SAMS: no es tratamiento de primera línea, pero tiene actividad contra Staphylococcus y casi siempre se
utilizan para atacar Enterococos en sinergismo con otro ATB (ampicilina, Vancomicina por ejemplo).
BG + Listeria (como coadyuvante)
Micobacterias: Amikacina es uno de los ATB que tienen más actividad contra micobacterias no tuberculosas como M.
abscessus, para las tuberculosas, estreptomicina.
Un elemento muy importante es la nefrotoxicidad. Principalmente lo que genera es una necrosis tubular aguda, ya que tiene
afinidad por receptores y transportadores, según sus cargas moleculares, y van a ser incorporados a la membrana del túbulo
contorneado proximal y de ahí al citoplasma. Gentamicina es de los que más se incorporan y la Amikacina de los que menos.
Principalmente afecta a nivel del aparato de Golgi y termina generando la apoptosis de las células y así la necrosis tubular.
Esto sucede en un 5 – 25 % de los casos. A nivel glomerular, lo que genera es contracción y proliferación mesangial. Estos son
cambios reversibles, pero ¿qué pasa? Que son células que se recambian maso menos cada 10 semanas, por lo que el fallo
renal puede durar este tiempo.
Para disminuir el riesgo, se puede:






utilizar Amikacina
optimizar el volumen intravascular
corregir hipocalemias e hipomagnesemias
evitar otros nefrotóxicos
medir niveles
minimizar el tiempo de exposición. En algunas ocasiones el Dr. dice que se utilizan por 1-3 días en dosis altas con
cefalosforinas si lo que se desea es el efecto bactericida. Lo máximo son 10 días. Tener presente que si se utiliza en
forma conjunta con Vancomicina, se aumenta el riesgo.
En cuanta a la ototoxicidad, se puede presentar en un 3 – 14 % de los casos, con mayor daño a nivel coclear (tinnitus) que
vestibular (vértigo). Sin embargo, algo que es muy importante es que son cambios irreversibles. Por último se puede dar
bloqueo neuromuscular, pero esto es raro, pero si hay un paciente con Guillain Barré, en el que no quiero que se lesione la
placa neuromuscular, voy a evitar este ATB.
-
Es un medicamento hidrofílico, que se usa mucho en bacteremias, ITUs y endocarditis (se utiliza durante la primera
semana). No penetran bien vía biliar, SNC o pulmón.
-
En una traqueobronquitis, para aumentar la captación de ATB de células que nos interesan, se puede dar de forma
nebulizada. Ej: pacientes con fibrosis quística. Esto se inventó con la Tobramicina, pero acá no la tenemos.
-
En general, sólo se da como monoterapia en ITUs, las demás indicaciones se dan de forma combinada con ATB que
atacan la pared celular (beta lactámicos). En casos de peste y tularemia sí se puede utilizar como monoterapia, pero
en nuestro país casi que la única indicación de monoterapia es en una ITU.
-
Dosis única siempre, las dosis fragmentadas son más tóxicas.
-
Generalmente se usan 15mg/kg de Amikacina, pero hoy en día se aceptan dosis más altas en pacientes críticos (hasta
25 mg/kg) con lo cual se le llegan a dar hasta 2-3g / día, sin embargo esto no ha reportado mayor toxicidad y sí una
serie de beneficios como sobreponerse a un mayor volumen de distribución y una mayor capacidad bactericida.